CN102766088A - 一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺。由2,2'-联吡啶经氧化得到N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，经硝化反应得到4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，经溴化反应得到4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，经还原得到4,4'-二溴-2,2'-联吡啶。该方法制得产品的纯度高、收率高，易于工业化生产，降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，属于有机合成技术领域。
背景技术
4,4'-二溴-2,2'-联吡啶是一种重要的医药中间体。其CAS NO 18511-71-2，化学结构式如下：
目前有合成路线报道如下：
1．Garcia-Lago, Ramon等人（Heterocycles，75（1），57-64，2008），报道的是以4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶（A）为底物一步反应直接制备得到4,4'-二溴-2,2'-联吡啶（C）：
文献具体工艺是以4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶作为底物，与26.88w/w醋酸、55.5eq乙酰溴，在较高温130℃下，反应10.0h，反应结束后，入水，用碳酸钠调节pH=9，萃取，浓缩后，通过柱层析，以达到产品与杂质分离的目的，得到纯品，其收率为70.0% 。该4,4'-二溴-2,2'-联吡啶（C）制备方法存在如下缺点：
（1）此工艺乙酰溴的当量是55.5，用量很大，且乙酰溴容易挥发，酸气很重，气味刺鼻，如果放大生产，对人与工厂设备都有很大伤害。
（2）此工艺采用大量的醋酸与乙酰溴作为溶剂与反应剂，不仅成本过高，而且回收困难，在后处理时产生大量的废酸与废气，因此在工业生产中，不能达到最优化。
（3）此工艺所采用的柱层析进行纯化分离方法，只适合于实验室小量制备，不适合于放量生产。
2．Holger Staats等人（European Journal of Organic Chemistry，28，4777-4792，2009），报道的是以4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶（B）为底物制备4,4'-二溴-2,2'-联吡啶：
文献具体工艺是以4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶作为底物与103.0w/w乙腈、23.7eq三溴化磷，82℃回流反应，反应结束后，入冰水，6mol/LNaOH调节pH=11，萃取，浓缩，浓缩残余物通过1:1的乙醇与水重结晶，以达到产品与杂质分离的目的，其收率76%。
以上所述的4,4'-二溴-2,2'-联吡啶制备方法存在如下缺点：
（1）三溴化磷比较贵而且用量大
（2）三溴化磷为发烟液体，有刺激性臭味，对人与工厂设备都有很大伤害
（3）反应对温度有一定的要求 ，无法再降低温度反应
（4）后处理入水会带来大量的废酸、废气。
（5）纯化产品采用大量乙醇，不仅增加成本并且回收困难，因此在工业生产中，不能达到最优化。
发明内容
鉴于上述情况，本发明的目的在于提供成本消耗低，操作简便，收率高，纯度高，危害小，污染小的便于工业生产的合成新工艺。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案为：以2,2'-联吡啶起始原料，经氧化得到N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，经硝化反应得到4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，经溴化反应得到4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，经还原得到4,4'-二溴-2,2'-联吡啶。其合成方法包括以下四步：
1）. N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成：将2,2'-联吡啶溶于适量醋酸中，滴加双氧水，氧化得到N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶。
2）. 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成：将N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶溶于浓硫酸中，加入发烟硝酸，硝化得到4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶。
3）. 4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成：将4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶溶于醋酸（醋酸与4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的重量比为10 ~ 16）中，加入乙酰溴（与4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶摩尔比为8~20：1），取代得到4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶。
4）. 4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成：将4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶溶于盐酸中，加入氯化亚锡，还原得到4,4'-二溴-2,2'-联吡啶。
采用本发明的技术方案所达到的有益效果：
本发明将文献报道的一锅反应，分为两步完成：
第一步得到中间产物B，此步方法，降低了乙酰溴与醋酸用量，乙酰溴由最初的55.5eq降到10.0eq、醋酸与4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的重量比由26.88降到10~ 16，反应温度只需105℃，可以回收套用醋酸、乙酰溴，收率较高，达到88%以上，并且不用纯化直接用于下一步反应。
第二步再经还原得到产物C。此步方法，避免了European Journal of Organic Chemistry，28，4777-4792，2009中报道的乙腈、三溴化磷方法，而用盐酸与氯化亚锡反应，其反应温度在50℃，就可反应，降低了能耗，同时此方法产品收率高，达到82%以上，避免难除杂质的生成，无需纯化，纯度就达99%（HPLC），降低生产成本，便于工业生产。
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案作进一步的说明：
实施例1：
1）.N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
250mL反应瓶，机械搅拌，回流冷凝器，将30.0g 2,2'-联吡啶投入反应瓶中，加入200.0mL 冰乙酸搅拌溶解，油浴升温至内温75℃，滴加65.33g 30.0%双氧水，反应放热，内温有升高，需外浴降温，以控制滴加温度在70～80℃。双氧水滴毕，75℃保温反应16h，HPLC检测2,2'-联吡啶消失、中间体含量小于0.7%。反应液降温冷却至8℃，滴加二甲硫醚，淬灭过量的双氧水，反应放热明显，控制滴加温度不超过20℃。淀粉碘化钾试纸指示淬灭终点。滴加完毕，将反应液浓缩蒸除溶剂，残留物用35.0g×3无水乙醇打浆，固体室温下晾干，得到类白色晶体粉末31.93g，HPLC纯度：99.1%（HPLC），收率：88.3%。
2）.4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
1.0L反应瓶，安装尾气吸收装置，将480.0mL 浓硫酸投入反应瓶中，外浴冷却内温至10℃，分批加入100.0g N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，溶解放热,控制加料速度,使加入温度在20～25℃间，加毕，搅拌使固体完全溶解。外浴冷却内温降至-2℃，滴加167.0mL 95%发烟硝酸，反应放热，控制滴加温度在5～8℃之间，滴加完毕后，保温继续搅拌20min，随后油浴升温,内温在95～100℃之间保温反应。反应24h后，HPLC检测N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶含量小于1.0%。降温冷却，内温降至-5℃。在5.0L烧杯中加入1.13Kg冰水混合物，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，倒入时放热剧烈，并有大量红棕色气体放出，控制内温不超过5℃。反应液冰解完毕后，-5～0℃保温搅拌4h，随后过滤，滤饼依次用90.0g饱和Na2CO3溶液、90.0g×3 冰水和90.0g无水乙醇洗涤，30℃真空干燥，得到黄色固体粉末67.11g，HPLC纯度：89.2%（HPLC），收率：46.4%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
3）.4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
500.0mL反应瓶，冰水冷凝器，安装尾气吸收装置，将150.0mL 冰乙酸抽入反应瓶中，室温搅拌下加入10.0g 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶、54.3mL 乙酰溴，油浴升温，固体搅拌20min后全部溶解，接近回流时，反应液中固体重新析出。保持回流反应2.0h后， TLC中控4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失。降温冷却至内温50℃，将反应液浓缩除去乙酰溴/冰乙酸。浓缩完毕，加入到存有20.0g 碎冰水烧杯中，并外浴冷却内温至10℃，用32%NaOH调节pH值至10-11，调节温度不超过20℃，过滤，滤饼依次用55.0g冰水和30.0g无水乙醇打浆洗涤。滤饼30-50℃真空干燥，得到土黄色固体11.25g，收率：88.6%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
4）.4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成
250.0mL反应瓶，回流冷凝管，机械搅拌，将100.0mL浓盐酸投入烧瓶中，室温下加入10.0g 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，分批投入13.04g氯化亚锡，投料温度不超过30℃，加毕后，油浴加热内温至50℃，保温反应4h，TLC跟踪反应至原料4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失，反应结束。冷却，用NaOH调节PH=8-10，乙酸乙酯萃取，分层，水洗，干燥，旋蒸浓缩，控制水浴温度在30-50℃，得到类白色晶体粉末6.82g，纯度：98.7%（HPLC），收率：75.1%。
实施例2：
1）.N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
250mL反应瓶，机械搅拌，回流冷凝器，将30.0g 2,2'-联吡啶投入反应瓶中，加入200.0mL 冰乙酸搅拌溶解，油浴升温至内温75℃，滴加109.0g 30.0%双氧水，反应放热，内温有升高，需外浴降温，以控制滴加温度在70～80℃。双氧水滴毕，75℃保温反应16h，HPLC检测2,2'-联吡啶消失、中间体含量小于0.7%。反应液降温冷却至8℃，滴加二甲硫醚，淬灭过量的双氧水，反应放热明显，控制滴加温度不超过20℃。淀粉碘化钾试纸指示淬灭终点。滴加完毕，将反应液浓缩蒸除溶剂，残留物用35.0g×3无水乙醇打浆，固体室温下晾干，得到类白色晶体粉末34.1g，HPLC纯度：98.4%（HPLC），收率：94%。
2）.4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
1.0L反应瓶，安装尾气吸收装置，将480.0mL 浓硫酸投入反应瓶中，外浴冷却内温至10℃，分批加入100.0g N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，溶解放热,控制加料速度,使加入温度在20～25℃间，加毕，搅拌使固体完全溶解。外浴冷却内温降至-2℃，滴加167.0mL 95%发烟硝酸，反应放热，控制滴加温度在5～8℃之间，滴加完毕后，保温继续搅拌20min，随后油浴升温,内温在95～100℃之间保温反应。反应24h后，HPLC检测N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶含量小于1.0%。降温冷却，内温降至-5℃。在5.0L烧杯中加入1.13Kg冰水混合物，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，倒入时放热剧烈，并有大量红棕色气体放出，控制内温不超过5℃。反应液冰解完毕后，-5～0℃保温搅拌4h，随后过滤，滤饼依次用90.0g饱和Na2CO3溶液、90.0g×3 冰水和90.0g无水乙醇洗涤，30℃真空干燥，得到黄色固体粉末67.11g，HPLC纯度：89.2%（HPLC），收率：46.4%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
3）.4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
500.0mL反应瓶，冰水冷凝器，安装尾气吸收装置，将150.0mL 冰乙酸抽入反应瓶中，室温搅拌下加入10.0g 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶、21.3mL 乙酰溴，油浴升温，固体搅拌20min后全部溶解，接近回流时，反应液中固体重新析出。保持回流反应2.0h后， TLC中控4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失。降温冷却至内温50℃，将反应液浓缩除去乙酰溴/冰乙酸。浓缩完毕，加入到存有20.0g 碎冰水烧杯中，并外浴冷却内温至10℃，用32%NaOH调节pH值至10-11，调节温度不超过20℃，过滤，滤饼依次用55.0g冰水和30.0g无水乙醇打浆洗涤。滤饼30-50℃真空干燥，得到土黄色固体11.55g，收率：91.0%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
4）.4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成
250.0mL反应瓶，回流冷凝管，机械搅拌，将100.0mL浓盐酸投入烧瓶中，室温下加入10.0g 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，分批投入19.57g氯化亚锡，投料温度不超过30℃，加毕后，油浴加热内温至50℃，保温反应4h，TLC跟踪反应至原料4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失，反应结束。冷却，用NaOH调节PH=8-10，乙酸乙酯萃取，分层，水洗，干燥，旋蒸浓缩，控制水浴温度在30-50℃，得到类白色晶体粉末7.47g，纯度：99.2%（HPLC），收率：82.0%。
实施例3：
1）.N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
250mL反应瓶，机械搅拌，回流冷凝器，将30.0g 2,2'-联吡啶投入反应瓶中，加入200.0mL 冰乙酸搅拌溶解，油浴升温至内温75℃，滴加130.66g 30.0%双氧水，反应放热，内温有升高，需外浴降温，以控制滴加温度在70～80℃。双氧水滴毕，75℃保温反应16h，HPLC检测2,2'-联吡啶消失、中间体含量小于0.7%。反应液降温冷却至8℃，滴加二甲硫醚，淬灭过量的双氧水，反应放热明显，控制滴加温度不超过20℃。淀粉碘化钾试纸指示淬灭终点。滴加完毕，将反应液浓缩蒸除溶剂，残留物用35.0g×3无水乙醇打浆，固体室温下晾干，得到类白色晶体粉末33.5g，HPLC纯度：98.7%（HPLC），收率：92.7%。
2）.4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
1.0L反应瓶，安装尾气吸收装置，将480.0mL 浓硫酸投入反应瓶中，外浴冷却内温至10℃，分批加入100.0g N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，溶解放热,控制加料速度,使加入温度在20～25℃间，加毕，搅拌使固体完全溶解。外浴冷却内温降至-2℃，滴加167.0mL 95%发烟硝酸，反应放热，控制滴加温度在5～8℃之间，滴加完毕后，保温继续搅拌20min，随后油浴升温,内温在95～100℃之间保温反应。反应24h后，HPLC检测N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶含量小于1.0%。降温冷却，内温降至-5℃。在5.0L烧杯中加入1.13Kg冰水混合物，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，倒入时放热剧烈，并有大量红棕色气体放出，控制内温不超过5℃。反应液冰解完毕后，-5～0℃保温搅拌4h，随后过滤，滤饼依次用90.0g饱和Na2CO3溶液、90.0g×3 冰水和90.0g无水乙醇洗涤，30℃真空干燥，得到黄色固体粉末67.11g，HPLC纯度：89.2%（HPLC），收率：46.4%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
3）.4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
500.0mL反应瓶，冰水冷凝器，安装尾气吸收装置，将100.0mL 冰乙酸抽入反应瓶中，室温搅拌下加入10.0g 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶、54.3mL 乙酰溴，油浴升温，固体搅拌20min后全部溶解，接近回流时，反应液中固体重新析出。保持回流反应2.0h后， TLC中控4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失。降温冷却至内温50℃，将反应液浓缩除去乙酰溴/冰乙酸。浓缩完毕，加入到存有20.0g 碎冰水烧杯中，并外浴冷却内温至10℃，用32%NaOH调节pH值至10-11，调节温度不超过20℃，过滤，滤饼依次用55.0g冰水和30.0g无水乙醇打浆洗涤。滤饼30-50℃真空干燥，得到土黄色固体11.86g，收率：93.4%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
4）.4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成
250.0mL反应瓶，回流冷凝管，机械搅拌，将100.0mL浓盐酸投入烧瓶中，室温下加入10.0g 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，分批投入26.08g氯化亚锡，投料温度不超过30℃，加毕后，油浴加热内温至50℃，保温反应4h，TLC跟踪反应至原料4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失，反应结束。冷却，用NaOH调节PH=8-10，乙酸乙酯萃取，分层，水洗，干燥，旋蒸浓缩，控制水浴温度在30-50℃，得到类白色晶体粉末7.37g，纯度：99.0%（HPLC），收率：81.2%。
实施例4：
1）.N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
250mL反应瓶，机械搅拌，回流冷凝器，将30.0g 2,2'-联吡啶投入反应瓶中，加入200.0mL 冰乙酸搅拌溶解，油浴升温至内温75℃，滴加65.33g 30.0%双氧水，反应放热，内温有升高，需外浴降温，以控制滴加温度在70～80℃。双氧水滴毕，75℃保温反应16h，HPLC检测2,2'-联吡啶消失、中间体含量小于0.7%。反应液降温冷却至8℃，滴加二甲硫醚，淬灭过量的双氧水，反应放热明显，控制滴加温度不超过20℃。淀粉碘化钾试纸指示淬灭终点。滴加完毕，将反应液浓缩蒸除溶剂，残留物用35.0g×3无水乙醇打浆，固体室温下晾干，得到类白色晶体粉末31.93g，HPLC纯度：99.1%（HPLC），收率：88.3%。
2）.4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
1.0L反应瓶，安装尾气吸收装置，将480.0mL 浓硫酸投入反应瓶中，外浴冷却内温至10℃，分批加入100.0g N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，溶解放热,控制加料速度,使加入温度在20～25℃间，加毕，搅拌使固体完全溶解。外浴冷却内温降至-2℃，滴加167.0mL 95%发烟硝酸，反应放热，控制滴加温度在5～8℃之间，滴加完毕后，保温继续搅拌20min，随后油浴升温,内温在95～100℃之间保温反应。反应24h后，HPLC检测N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶含量小于1.0%。降温冷却，内温降至-5℃。在5.0L烧杯中加入1.13Kg冰水混合物，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，倒入时放热剧烈，并有大量红棕色气体放出，控制内温不超过5℃。反应液冰解完毕后，-5～0℃保温搅拌4h，随后过滤，滤饼依次用90.0g饱和Na2CO3溶液、90.0g×3 冰水和90.0g无水乙醇洗涤，30℃真空干燥，得到黄色固体粉末67.11g，HPLC纯度：89.2%（HPLC），收率：46.4%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
3）.4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
500.0mL反应瓶，冰水冷凝器，安装尾气吸收装置，将100.0mL 冰乙酸抽入反应瓶中，室温搅拌下加入10.0g 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶、27.0mL 乙酰溴，油浴升温，固体搅拌20min后全部溶解，接近回流时，反应液中固体重新析出。保持回流反应2.0h后， TLC中控4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失。降温冷却至内温50℃，将反应液浓缩除去乙酰溴/冰乙酸。浓缩完毕，加入到存有20.0g 碎冰水烧杯中，并外浴冷却内温至10℃，用32%NaOH调节pH值至10-11，调节温度不超过20℃，过滤，滤饼依次用55.0g冰水和30.0g无水乙醇打浆洗涤。滤饼30-50℃真空干燥，得到土黄色固体11.23g，收率：88.4%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
4）.4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成
250.0mL反应瓶，回流冷凝管，机械搅拌，将100.0mL醋酸投入烧瓶中，室温下加入10.0g 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，分批投入13.04g氯化亚锡，投料温度不超过30℃，加毕后，油浴加热内温至50℃，保温反应4h，TLC跟踪反应至原料4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失，反应结束。冷却，用NaOH调节pH=8-10，乙酸乙酯萃取，分层，水洗，干燥，旋蒸浓缩，控制水浴温度在30-50℃，得到类白色晶体粉末7.45g，纯度：98.5%（HPLC），收率：82%。
实施例5：
1）.N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
250mL反应瓶，机械搅拌，回流冷凝器，将30.0g 2,2'-联吡啶投入反应瓶中，加入200.0mL 冰乙酸搅拌溶解，油浴升温至内温75℃，滴加109.0g 30.0%双氧水，反应放热，内温有升高，需外浴降温，以控制滴加温度在70～80℃。双氧水滴毕，75℃保温反应16h，HPLC检测2,2'-联吡啶消失、中间体含量小于0.7%。反应液降温冷却至8℃，滴加二甲硫醚，淬灭过量的双氧水，反应放热明显，控制滴加温度不超过20℃。淀粉碘化钾试纸指示淬灭终点。滴加完毕，将反应液浓缩蒸除溶剂，残留物用35.0g×3无水乙醇打浆，固体室温下晾干，得到类白色晶体粉末34.1g，HPLC纯度：98.4%（HPLC），收率：94%。
2）.4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
1.0L反应瓶，安装尾气吸收装置，将480.0mL 浓硫酸投入反应瓶中，外浴冷却内温至10℃，分批加入100.0g N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，溶解放热,控制加料速度,使加入温度在20～25℃间，加毕，搅拌使固体完全溶解。外浴冷却内温降至-2℃，滴加167.0mL 95%发烟硝酸，反应放热，控制滴加温度在5～8℃之间，滴加完毕后，保温继续搅拌20min，随后油浴升温,内温在95～100℃之间保温反应。反应24h后，HPLC检测N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶含量小于1.0%。降温冷却，内温降至-5℃。在5.0L烧杯中加入1.13Kg冰水混合物，将反应液缓慢倒入冰水混合物中，倒入时放热剧烈，并有大量红棕色气体放出，控制内温不超过5℃。反应液冰解完毕后，-5～0℃保温搅拌4h，随后过滤，滤饼依次用90.0g饱和Na2CO3溶液、90.0g×3 冰水和90.0g无水乙醇洗涤，30℃真空干燥，得到黄色固体粉末67.11g，HPLC纯度：89.2%（HPLC），收率：46.4%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
3）.4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成
500.0mL反应瓶，冰水冷凝器，安装尾气吸收装置，将100.0mL 冰乙酸抽入反应瓶中，室温搅拌下加入10.0g 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶、21.3mL 乙酰溴，油浴升温，固体搅拌20min后全部溶解，接近回流时，反应液中固体重新析出。保持回流反应2.0h后， TLC中控4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失。降温冷却至内温50℃，将反应液浓缩除去乙酰溴/冰乙酸。浓缩完毕，加入到存有20.0g 碎冰水烧杯中，并外浴冷却内温至10℃，用32%NaOH调节pH值至10-11，调节温度不超过20℃，过滤，滤饼依次用55.0g冰水和30.0g无水乙醇打浆洗涤。滤饼30-50℃真空干燥，得到土黄色固体11.39g，收率：91.5%。该粗品不纯化，直接用于下一步反应。
4）.4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成
250.0mL反应瓶，回流冷凝管，机械搅拌，将100.0mL醋酸投入烧瓶中，室温下加入10.0g 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，分批投入26.08g氯化亚锡，投料温度不超过30℃，加毕后，油浴加热内温至50℃，保温反应4h，TLC跟踪反应至原料4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失，反应结束。冷却，用NaOH调节PH=8-10，乙酸乙酯萃取，分层，水洗，干燥，旋蒸浓缩，控制水浴温度在30-50℃，得到类白色晶体粉末7.92g，纯度：99.0%（HPLC），收率：87.2%。
Claims (9)
1.一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，其特征在于，采用四步法，经氧化、硝化、溴化、还原反应从而得到4,4'-二溴-2,2'-联吡啶，依次包括以下步骤：
1）. N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成：将2,2'-联吡啶溶于适量醋酸中，滴加双氧水，氧化得到N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶;
2）. 4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成：将N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶溶于浓硫酸中，加入发烟硝酸，硝化得到4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶;
3）. 4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成：将4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶溶于醋酸中，其中醋酸与4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的重量比为10 ~ 16，加入乙酰溴，其中乙酰溴与4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶摩尔比为8~20，取代得到4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶;
4）. 4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成：将4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶溶于盐酸或冰乙酸中，加入氯化亚锡，还原得到4,4'-二溴-2,2'-联吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，其特征在于，步骤1）中所述双氧水与2,2'-联吡啶摩尔比为3~6。
3.根据权利要求1所述的一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，其特征在于，步骤2）中所述发烟硝酸与浓硫酸的体积比为1.5~4。
4.根据权利要求1所述的一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，其特征在于，步骤4）中所述氯化亚锡与4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶摩尔比为2~4。
5.根据权利要求1所述的一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，其特征在于，步骤3）中所述乙酰溴与4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶摩尔比为8~20。
6.根据权利要求1所述的一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，其特征在于，所述步骤3）. 4,4'-二溴-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成，其工艺如下：
将冰乙酸抽入反应容器中，室温搅拌下加入4,4’-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶和乙酰溴，油浴升温，将固体全部溶解，当接近回流时，反应液中固体重新析出；保持回流反应2.0h后， TLC中控4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失；降温冷却至内温50℃，将反应液浓缩除去乙酰溴/冰乙酸；浓缩完毕，加入到存有碎冰水烧杯中，并外浴冷却内温至10℃，用NaOH调节pH值至10-11，调节温度不超过20℃，过滤，滤饼依次用冰水和无水乙醇打浆洗涤；滤饼30-50℃真空干燥，得到土黄色固体。
7.根据权利要求1所述的一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，其特征在于，所述步骤4）4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的分离采用乙酸乙酯萃取。
8.根据权利要求7所述的一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，其特征在于，所述步骤4）4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成工艺如下：
将浓盐酸或冰乙酸投入烧瓶中，室温下加入4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶，分批投入氯化亚锡，每次0.5eq，投料温度不超过30℃，加料完毕后，油浴加热内温至50℃，保温反应4h，TLC跟踪反应至原料4,4'-二硝基-N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶消失，反应结束，冷却，用NaOH调节pH=8-10，乙酸乙酯萃取，分层，水洗，干燥，水泵减压旋蒸浓缩，旋蒸水浴温度控制在30-45℃，得到类白色晶体粉末。
9. 根据权利要求1所述的一种合成4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的新工艺，其特征在于，所述步骤1）N,N'-二氧化-2,2'-联吡啶的合成工艺如下：
将2,2'-联吡啶投入反应瓶中，加入冰乙酸搅拌溶解，油浴升温，滴加双氧水，外浴降温，控制滴加温度在70～80℃，双氧水滴毕，75℃保温反应15-20h，HPLC检测2,2'-联吡啶消失，反应液降温冷却至8℃，滴加二甲硫醚，淬灭过量的双氧水，控制滴加温度不超过20℃，淀粉碘化钾试纸指示淬灭终点，滴加完毕，将反应液浓缩蒸除溶剂，残留物用无水乙醇打浆，固体室温下晾干，得到类白色晶体粉末。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103130713A (zh) * | 2012-12-25 | 2013-06-05 | 江苏中丹药物研究有限公司 | 4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成方法 |
| CN105646336A (zh) * | 2015-01-07 | 2016-06-08 | 常州百敖威生物科技有限公司 | 一种4，4`-二甲氧基-2，2`-联吡啶的制备方法 |
| CN108484493A (zh) * | 2018-02-08 | 2018-09-04 | 南昌大学 | 一种3，3’-二硝基-2，2’-联吡啶衍生物的双官能团转化法 |
| CN115417809A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-12-02 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 一种4,4-二吡咯-2,2-联吡啶的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1743313A (zh) * | 2005-07-06 | 2006-03-08 | 湛江师范学院 | 4－硝基吡啶－氮氧化物和卤代－4－硝基吡啶－氮氧化物的一步反应制备方法 |
| KR20120072787A (ko) * | 2010-12-24 | 2012-07-04 | 에스에프씨 주식회사 | 피리딘 유도체 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자 |
-
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1743313A (zh) * | 2005-07-06 | 2006-03-08 | 湛江师范学院 | 4－硝基吡啶－氮氧化物和卤代－4－硝基吡啶－氮氧化物的一步反应制备方法 |
| KR20120072787A (ko) * | 2010-12-24 | 2012-07-04 | 에스에프씨 주식회사 | 피리딘 유도체 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광소자 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BRENDEN CARISONA，等: "Organic light emitting devices based upon divalent osmium complexes. Part 1 : design, synthesis, and characterization of osmium complexes.", 《SPIE PROCEEDINGS SERIES》, vol. 4800, 31 December 2003 (2003-12-31), pages 93 - 104 * |
| LUKASZ KACZMAREK，等: "SIMPLE AND EFFICIENT EOXYGENATION OF HETROAROMATIC N-OXIDES USING TiC14/SnC12", 《BULL. SOC. CHIM. BELG.》, vol. 97, no. 10, 31 December 1988 (1988-12-31), pages 787 - 789 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103130713A (zh) * | 2012-12-25 | 2013-06-05 | 江苏中丹药物研究有限公司 | 4,4'-二溴-2,2'-联吡啶的合成方法 |
| CN105646336A (zh) * | 2015-01-07 | 2016-06-08 | 常州百敖威生物科技有限公司 | 一种4，4`-二甲氧基-2，2`-联吡啶的制备方法 |
| CN108484493A (zh) * | 2018-02-08 | 2018-09-04 | 南昌大学 | 一种3，3’-二硝基-2，2’-联吡啶衍生物的双官能团转化法 |
| CN108484493B (zh) * | 2018-02-08 | 2021-11-19 | 南昌大学 | 一种3，3’-二硝基-2，2’-联吡啶衍生物的双官能团转化法 |
| CN115417809A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-12-02 | 天津药明康德新药开发有限公司 | 一种4,4-二吡咯-2,2-联吡啶的制备方法 |
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