CN111269236B - 一种氟普唑仑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种氟普唑仑的制备方法，涉及药物合成技术领域。所述氟普唑仑的制备方法包括以下步骤：以五硫化二磷为硫化试剂，使7‑氯‑1，3‑二氢‑5‑(2‑氟苯基)‑3H‑1，4‑苯并二氮卓‑2‑酮的羰基硫化以得到中间体；将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑。本发明提供的合成方法只需要两步且操作简单，大大缩短了反应时间，降低了反应成本，提高了反应效率，而且反应过程条件温和，试剂毒性小，合成过程安全环保。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种氟普唑仑的制备方法。
背景技术
氟普唑仑(Flualprazolam)的化学名为8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3，α]苯并二氮杂卓，具有如下结构式(Ⅰ)。
氟普唑仑是一种中枢神经系统抑制药，具有选择性抑制、镇静和催眠作用，不良反应少，常用于治疗各种原因引起的睡眠障碍、焦虑、忧郁等精神神经症状。目前，氟普唑仑多是按照如下合成路线进行生产：
然而，四氯化钛极易水解，导致反应过程比较剧烈，放大生产时往往难以控制；亚硝酸钠毒性较高，不利于安全环保。这就使得上述合成路线不仅步骤较多，而且在用于工业化生产时成本较高且安全性较低。
发明内容
本发明的主要目的是提出一种氟普唑仑的制备方法，旨在提供一种步骤简单且适合工业化生产的氟普唑仑的制备方法。
为实现上述目的，本发明提出一种氟普唑仑的制备方法，所述氟普唑仑的制备方法，包括以下步骤：
以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化以得到中间体；
将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑。
可选地，以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化以得到中间体的步骤中，所述中间体包括具有如下结构通式(V)的化合物。
可选地，以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化以得到中间体的步骤包括：
将7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠以及乙二醇二甲醚混合，在80～90℃温度下进行反应，得到包含中间体的混合溶液；
对所述混合溶液进行分离提纯以获得中间体。
可选地，将7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠以及乙二醇二甲醚混合，在80～90℃温度下进行反应，得到包含中间体的混合溶液的步骤中，所述7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮和所述五硫化二磷的重量比为14～15:9。
可选地，将7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠以及乙二醇二甲醚混合，在80～90℃温度下进行反应，得到包含中间体的混合溶液的步骤中，在进行反应时，通过TLC跟踪检测7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮以确定反应结束时间。
可选地，对所述混合溶液进行分离提纯以获得中间体的步骤包括：
对所述混合溶液进行旋蒸以除去溶剂后，向残留物中加入碳酸钠水溶液和石油醚打浆0.5～2h，抽滤并收集沉淀，然后用石油醚对所述沉淀进行洗涤，得中间体。
可选地，将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑的步骤中，所述有机溶剂包括正丁醇。
可选地，将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑的步骤中，所述中间体与所述乙酰肼的重量比为20～30:9。
可选地，将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑的步骤包括：
将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中，加热至110～130℃进行反应，得到反应液；
对所述反应液进行旋蒸以除去溶剂后，向剩余物中加入乙醇，搅拌使所述剩余物溶解，然后加水使析出固体物；
向所述固体物中加入水和石油醚打浆0.5～2h，经抽滤、石油醚洗涤后，干燥得氟普唑仑。
可选地，将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中，加热至110～130℃进行反应，得到反应液的步骤中，在进行反应时，通过TLC跟踪检测所述中间体以确定反应结束时间。
本发明提供的技术方案中，以7-氯-1,3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1,4-苯并二氮卓-2-酮为起始原料，以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化生成中间体，再将中间体与乙酰肼反应关环即可得到氟普唑仑，这种合成方法只需要两步且操作简单，大大缩短了反应时间，降低了反应成本，提高了反应效率，而且反应过程条件温和，试剂毒性小，合成过程安全环保。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅为本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明提出的氟普唑仑的制备方法的一实施例的流程示意图；
图2为图1所示制备方法制得的氟普唑仑的核磁氢谱图。
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，全文中出现的“和/或”的含义，包括三个并列的方案，以“A和/或B”为例，包括A方案、或B方案、或A和B同时满足的方案。此外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
目前，氟普唑仑多是按照如下合成路线进行生产：
然而，四氯化钛极易水解，导致反应过程比较剧烈，放大生产时往往难以控制；亚硝酸钠毒性较高，不利于安全环保。这就使得上述合成路线不仅步骤较多，而且在用于工业化生产时成本较高且安全性较低。
鉴于此，本发明提出一种氟普唑仑的制备方法，该制备方法步骤少且适合工业化生产。图1为本发明提出的氟普唑仑的制备方法的一实施例。
参阅图1，本实施例氟普唑仑的制备方法包括以下步骤：
步骤S10、以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化以得到中间体；
步骤S20、将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑。
本发明提供的技术方案中，以7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮为起始原料，以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化生成中间体，再将中间体与乙酰肼反应关环即可得到氟普唑仑，这种合成方法只需要两步且操作简单，大大缩短了反应时间，降低了反应成本，提高了反应效率，而且反应过程条件温和，试剂毒性小，合成过程安全环保。
具体地，步骤S10中生成的中间体包括具有如下结构通式(V)的化合物。
基于此，本实施例按照如下合成路线制备氟普唑仑。
在上述合成路线中，(Ⅱ)为7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮；(Ⅴ)为(Ⅱ)以五硫化二磷为硫化试剂生成的中间体7-氯-1,3-二氢-5-(2-氟苯基)-2H-1,4-苯并二氮卓-2-硫酮；(Ⅰ)为合成产物氟普唑仑。
作为优选实施例，步骤S10可以包括以下步骤：
步骤S110、将7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠以及乙二醇二甲醚混合，在80～90℃温度下进行反应，得到包含中间体的混合溶液。
步骤S110为(Ⅱ)硫化生成(Ⅴ)的步骤，具体实施时，本实施例以7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮为起始原料，以五硫化二磷为硫化试剂，使其在80～90℃温度环境下进行硫化反应，从而使得(Ⅱ)的2号位上的羰基被硫化。这一过程反应温和且稳定，在工业化生产时易于控制。
其中，在投料时，7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮和五硫化二磷的重量比可以为14～15:9，优选为14.4:9，在此范围内，7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮可以被充分硫化，反应收率较高。
进一步地，影响反应收率的因素众多，发明人发现溶剂种类是影响7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮硫化反应效果的重要因素之一，因此，本实施例优选乙二醇二甲醚作为硫化反应的溶剂。经研究发现，相较其他常见溶剂，例如乙腈、甲苯等，当以乙二醇二甲醚为溶剂时，7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮硫化生成中间体这一反应过程，反应的转化率较高，副产物少，从而使得最终产品氟普唑仑的纯度和产率得以提升。
本实施例步骤S110的反应时间为3～6h，时间跨度较大，为监控反应进行程度并精确反应结束时间，从而提高反应效率，可以对反应体系中的某些成分进行鉴别或含量检测。本实施例中，优选为采用TLC(薄层色谱法)跟踪法。具体地，可以采用TLC法对反应体系中的7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的含量进行跟踪，当检测谱图显示7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的含量接近0时，说明反应结束。
步骤S120、对所述混合溶液进行分离提纯以获得中间体。
经步骤S110获得的混合溶液是包含有中间体(Ⅴ)的混合溶液，其中，可能还包含未反应完全的7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠、乙二醇二甲醚以及其他副反应产物等，因此，需要对其进行分离提纯，从而来获得高纯度的中间体，如此，在称取中间体并将其用于后续步骤时，可以进一步提高反应收率。例如，可以根据混合溶液中各组分在不同溶剂中的溶解性等来进行分离，具体地，步骤S120可以通过如下步骤S121实施。
步骤S121、对所述混合溶液进行旋蒸以除去溶剂后，向残留物中加入碳酸钠水溶液和石油醚打浆0.5～2h，抽滤并收集沉淀，然后用石油醚对所述沉淀进行洗涤，得中间体。
其中，碳酸钠水溶液优选为质量分数为5％的碳酸钠水溶液。碳酸钠水溶液和石油醚的加入体积比为1:0.8～1.2。
此外，在本发明的另一优选实施例中，步骤S20中，所述有机溶剂包括正丁醇，其作用在于为关环反应提供适宜的溶剂环境。
此外，步骤S20中，所述中间体与所述乙酰肼的重量比可以为20～30:9，优选为25:9。
此外，具体实施时，步骤S20可以包括：
步骤S210、将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中，加热至110～130℃进行反应，得到反应液；
步骤S220、对所述反应液进行旋蒸以除去溶剂后，向剩余物中加入乙醇，搅拌使所述剩余物溶解，然后加水使析出固体物；
步骤S230、向所述固体物中加入水和石油醚打浆0.5～2h，经抽滤、石油醚洗涤后，干燥得氟普唑仑。
其中，在进行步骤S210时，中间体与乙酰肼在有机溶剂中的反应为关环反应，其反应时间为7～10h。由于反应过程不会出现明显的沉淀或变色现象，而无法精确监控反应进行的程度，因此，为了进一步缩小反应时间的范围，从而提高反应效率，本实施例采用TLC跟踪检测的方法对反应进程进行监控，具体地，通过TLC法监控反应体系中中间体(Ⅴ)的含量，当检测显示中间体(Ⅴ)的含量接近0时，说明反应结束。
以下结合具体实施例和附图对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
往250mL圆底烧瓶中依次加入28.8g7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，18g五硫化二磷，15g碳酸氢钠，100mL乙二醇二甲醚，加热至85℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为4h，反应体系呈浅黄色。反应结束后，旋蒸除去溶剂，向残留物中加入100mL 5wt％碳酸钠水溶液和100mL石油醚打浆1h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到中间体27.7g。该中间体为淡黄色固体，收率为91.3％，熔点223-225℃。
往250mL圆底烧瓶中依次加入25g上步得到的中间体，9g乙酰肼，100mL正丁醇，加热至120℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为8h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，往剩余油状物中加入20mL乙醇搅拌使溶解，然后慢慢滴加30mL水使析出固体物。向固体物中加入100mL水和100mL石油醚打浆1h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到淡黄色固体的产品21.6g，收率为80.5％。
经核磁氢谱检测，产品的核磁氢谱为：1H NMR(400MHz，CDCl3):7.69，7.67(dd，JH-H＝7.6Hz，1H，C10H)，7.64，7.62(dd，JH-H＝8.8Hz，1H，C14H)，7.49-7.45(m，1H，C15H)，7.41(d，JH-H＝8.8Hz，1H，C11H)，7.34(d，JH-H＝2.4Hz，1H，C8H)，7.06-7.01(m，1H，C16H)，5.54(d，JH-H＝12.8Hz，1H，H1)，4.12(d，JH-H＝12.8Hz，1H，H2)，2.64(s，1H，CH3)。可知，产品为氟普唑仑。
实施例2
往250mL圆底烧瓶中依次加入28g7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，18g五硫化二磷，15g碳酸氢钠，100mL乙二醇二甲醚，加热至80℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为4h，反应体系呈浅黄色。反应结束后，旋蒸除去溶剂，向残留物中加入100mL 5wt％碳酸钠水溶液和100mL石油醚打浆1.5h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到中间体26.4g。该中间体为淡黄色固体，收率为89.3％，熔点223-225℃。
往250mL圆底烧瓶中依次加入20g上步得到的中间体，9g乙酰肼，100mL正丁醇，加热至118℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为8h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，往剩余油状物中加入20mL乙醇搅拌使溶解，然后慢慢滴加30mL水使析出固体物。向固体物中加入100mL水和100mL石油醚打浆1.5h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到淡黄色固体的产品16.9g，收率为78.6％。
经核磁氢谱检测，产品的核磁氢谱为：1H NMR(400MHz，CDCl3):7.69，7.67(dd，JH-H＝7.6Hz，1H，C10H)，7.64，7.62(dd，JH-H＝8.8Hz，1H，C14H)，7.49-7.45(m，1H，C15H)，7.41(d，JH-H＝8.8Hz，1H，C11H)，7.34(d，JH-H＝2.4Hz，1H，C8H)，7.06-7.01(m，1H，C16H)，5.54(d，JH-H＝12.8Hz，1H，H1)，4.12(d，JH-H＝12.8Hz，1H，H2)，2.64(s，1H，CH3)。可知，产品为氟普唑仑。
实施例3
往250mL圆底烧瓶中依次加入30g7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，18g五硫化二磷，15g碳酸氢钠，100mL乙二醇二甲醚，加热至83℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为4h，反应体系呈浅黄色。反应结束后，旋蒸除去溶剂，向残留物中加入100mL 5wt％碳酸钠水溶液和100mL石油醚打浆2h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到中间体28.4g。该中间体为淡黄色固体，收率为89.7％，熔点223-225℃。
往250mL圆底烧瓶中依次加入22g上步得到的中间体，9g乙酰肼，100mL正丁醇，加热至110℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为8h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，往剩余油状物中加入20mL乙醇搅拌使溶解，然后慢慢滴加30mL水使析出固体物。向固体物中加入100mL水和100mL石油醚打浆0.5h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到淡黄色固体的产品18.4g，收率为77.8％。
经核磁氢谱检测，产品的核磁氢谱为：1H NMR(400MHz，CDCl3):7.69，7.67(dd，JH-H＝7.6Hz，1H，C10H)，7.64，7.62(dd，JH-H＝8.8Hz，1H，C14H)，7.49-7.45(m，1H，C15H)，7.41(d，JH-H＝8.8Hz，1H，C11H)，7.34(d，JH-H＝2.4Hz，1H，C8H)，7.06-7.01(m，1H，C16H)，5.54(d，JH-H＝12.8Hz，1H，H1)，4.12(d，JH-H＝12.8Hz，1H，H2)，2.64(s，1H，CH3)。可知，产品为氟普唑仑。
实施例4
往250mL圆底烧瓶中依次加入28.5g7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，18g五硫化二磷，15g碳酸氢钠，100mL乙二醇二甲醚，加热至88℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为4h，反应体系呈浅黄色。反应结束后，旋蒸除去溶剂，向残留物中加入100mL 5wt％碳酸钠水溶液和100mL石油醚打浆0.5h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到中间体27.9g。该中间体为淡黄色固体，收率为92.7％，熔点223-225℃。
往250mL圆底烧瓶中依次加入28g上步得到的中间体，9g乙酰肼，100mL正丁醇，加热至125℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为8h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，往剩余油状物中加入20mL乙醇搅拌使溶解，然后慢慢滴加30mL水使析出固体物。向固体物中加入100mL水和100mL石油醚打浆2h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到淡黄色固体的产品24.4g，收率为81.2％。
经核磁氢谱检测，产品的核磁氢谱为：1H NMR(400MHz，CDCl3):7.69，7.67(dd，JH-H＝7.6Hz，1H，C10H)，7.64，7.62(dd，JH-H＝8.8Hz，1H，C14H)，7.49-7.45(m，1H，C15H)，7.41(d，JH-H＝8.8Hz，1H，C11H)，7.34(d，JH-H＝2.4Hz，1H，C8H)，7.06-7.01(m，1H，C16H)，5.54(d，JH-H＝12.8Hz，1H，H1)，4.12(d，JH-H＝12.8Hz，1H，H2)，2.64(s，1H，CH3)。可知，产品为氟普唑仑。
实施例5
往250mL圆底烧瓶中依次加入29g7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，18g五硫化二磷，15g碳酸氢钠，100mL乙二醇二甲醚，加热至90℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为4h，反应体系呈浅黄色。反应结束后，旋蒸除去溶剂，向残留物中加入100mL 5wt％碳酸钠水溶液和100mL石油醚打浆0.8h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到中间体28.2g。该中间体为淡黄色固体，收率为92.2％，熔点223-225℃。
往250mL圆底烧瓶中依次加入30g上步得到的中间体，9g乙酰肼，100mL正丁醇，加热至130℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为8h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，往剩余油状物中加入20mL乙醇搅拌使溶解，然后慢慢滴加30mL水使析出固体物。向固体物中加入100mL水和100mL石油醚打浆1.3h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到淡黄色固体的产品25.2g，收率为78.4％。
经核磁氢谱检测，产品的核磁氢谱为：1H NMR(400MHz，CDCl3):7.69，7.67(dd，JH-H＝7.6Hz，1H，C10H)，7.64，7.62(dd，JH-H＝8.8Hz，1H，C14H)，7.49-7.45(m，1H，C15H)，7.41(d，JH-H＝8.8Hz，1H，C11H)，7.34(d，JH-H＝2.4Hz，1H，C8H)，7.06-7.01(m，1H，C16H)，5.54(d，JH-H＝12.8Hz，1H，H1)，4.12(d，JH-H＝12.8Hz，1H，H2)，2.64(s，1H，CH3)。可知，产品为氟普唑仑。
对比例1
往250mL圆底烧瓶中依次加入28.8g7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，18g五硫化二磷，15g碳酸氢钠，100mL乙腈，加热至85℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为4h，反应体系呈深褐色且TLC点板显示副反应产物较多。反应结束后，旋蒸除去溶剂，向残留物中加入100mL 5wt％碳酸钠水溶液和100mL石油醚打浆1h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到中间体18.5g。该中间体为褐色固体，收率为61.9％，熔点218-223℃。
往250mL圆底烧瓶中依次加入18.5g上步得到的中间体，9g乙酰肼，100mL正丁醇，加热至120℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为8h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，往剩余油状物中加入20mL乙醇搅拌使溶解，然后慢慢滴加30mL水使析出固体物。向固体物中加入100mL水和100mL石油醚打浆1h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到黄褐色固体的产品11.2g，收率为56.5％。
结果对比：与实施例1相比，更换硫化反应溶剂为乙腈后，副产物增多且产品纯度和收率下降。
对比例2
往250mL圆底烧瓶中依次加入28.8g7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮，18g五硫化二磷，15g碳酸氢钠，100mL甲苯，加热至85℃，TLC跟踪至反应完全，反应体系呈浅黄色，但TLC点板跟踪时，发现7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮难以反应完全，导致整个反应时间延长到6h，且仍有较多的原料。反应结束后，旋蒸除去溶剂，向残留物中加入100mL 5wt％碳酸钠水溶液和100mL石油醚打浆1h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到中间体21.9g。该中间体为黄色固体，收率为72.1％，熔点221-224℃。
往250mL圆底烧瓶中依次加入21.9g上步得到的中间体，9g乙酰肼，100mL正丁醇，加热至120℃，TLC跟踪至反应完全，整个反应时间为8h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，往剩余油状物中加入20mL乙醇搅拌使溶解，然后慢慢滴加30mL水使析出固体物。向固体物中加入100mL水和100mL石油醚打浆1h，抽滤，用石油醚洗涤沉淀后，烘干得到深黄色固体的产品21.1g，收率为79.3％。
结果对比：与实施例1相比，更换硫化反应溶剂为甲苯后，产品纯度和反应收率下降。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (9)
1.一种氟普唑仑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化以得到中间体；
将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑；
所述以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化以得到中间体的步骤包括：
将7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠以及乙二醇二甲醚混合，在80～90℃温度下进行反应，得到包含中间体的混合溶液；
对所述混合溶液进行分离提纯以获得中间体。
2.如权利要求1所述的氟普唑仑的制备方法，其特征在于，以五硫化二磷为硫化试剂，使7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮的羰基硫化以得到中间体的步骤中，所述中间体包括具有如下结构通式(V)的化合物。
3.如权利要求1所述的氟普唑仑的制备方法，其特征在于，将7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠以及乙二醇二甲醚混合，在80～90℃温度下进行反应，得到包含中间体的混合溶液的步骤中，所述7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮和所述五硫化二磷的重量比为14～15:9。
4.如权利要求1所述的氟普唑仑的制备方法，其特征在于，将7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮、五硫化二磷、碳酸氢钠以及乙二醇二甲醚混合，在80～90℃温度下进行反应，得到包含中间体的混合溶液的步骤中，在进行反应时，通过TLC跟踪检测7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-3H-1，4-苯并二氮卓-2-酮以确定反应结束时间。
5.如权利要求1所述的氟普唑仑的制备方法，其特征在于，对所述混合溶液进行分离提纯以获得中间体的步骤包括：
对所述混合溶液进行旋蒸以除去溶剂后，向残留物中加入碳酸钠水溶液和石油醚打浆0.5～2h，抽滤并收集沉淀，然后用石油醚对所述沉淀进行洗涤，得中间体。
6.如权利要求1所述的氟普唑仑的制备方法，其特征在于，将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑的步骤中，所述有机溶剂包括正丁醇。
7.如权利要求1所述的氟普唑仑的制备方法，其特征在于，将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑的步骤中，所述中间体与所述乙酰肼的重量比为20～30:9。
8.如权利要求1所述的氟普唑仑的制备方法，其特征在于，将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中进行反应，得氟普唑仑的步骤包括：
将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中，加热至110～130℃进行反应，得到反应液；
对所述反应液进行旋蒸以除去溶剂后，向剩余物中加入乙醇，搅拌使所述剩余物溶解，然后加水使析出固体物；
向所述固体物中加入水和石油醚打浆0.5～2h，经抽滤、石油醚洗涤后，干燥得氟普唑仑。
9.如权利要求8所述的氟普唑仑的制备方法，其特征在于，将所述中间体与乙酰肼加入到有机溶剂中，加热至110～130℃进行反应，得到反应液的步骤中，在进行反应时，通过TLC跟踪检测所述中间体以确定反应结束时间。
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