CN115232133A - D3-氟阿普唑仑及其制备方法 - Google Patents

D3-氟阿普唑仑及其制备方法 Download PDF

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任昕昕
董颖
姚伊人
栾玉静
宋歌
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赵建强
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Abstract

本发明公开了一种D3‑氟阿普唑仑及其制备方法，属于有机合成以及化学分析检测领域，其制备方法包括如下步骤：（1）以苯二氮卓Ⅰ为原料，通过氧硫交换反应，得到硫代苯二氮卓Ⅱ；（2）硫代苯二氮卓Ⅱ与氘代乙酰肼发生缩合环化反应，经分离纯化得到D3‑氟阿普唑仑；本发明合成方法简短，操作简便，收率高；通过本方法制备的D3‑氟阿普唑仑，化学纯度高，化学性质稳定，可方便用于分析用标准品的配制；本发明制备方法可制得用于生产分析检测氟阿普唑仑时使用的氘代内标物。

Description

D3-氟阿普唑仑及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成以及化学分析检测领域，尤其涉及一种D3-氟阿普唑仑及其制备方法。
背景技术
氟阿普唑仑，CAS登录号：28910-91-0，化学名为8-氯-6-(2-氟苯基)-1- 甲基-4H-[1,2,4]三唑并[1,4]苯并二氮卓，是一种新型苯二氮卓类化合物。
该药物目前并非临床使用，但是经常被在网上公开贩卖，公然标注“无法检测、放心使用”字样。由于这些新型策划药缺少对照品和氘代物，且无有效检验确认的相应检测方法，给法医毒物鉴定带来极大挑战。
现有对其检测的方法，一般需要对含有氟阿普唑仑的混合物进行分离纯化，然后再通过GC-MS、LC-QTOF、1H-NMR等方法进行结构确认，比如文献“新型苯二氮卓类策划药氟阿普唑仑的检验，蔡玉刚，等，中国法医学杂志， 2020,35,4”，可见目前的这些检测方法，存在步骤复杂、耗时长效率低、对检测设备要求高等问题。另外，本申请的申请人于2013年申请了氘代阿普唑仑的专利，该专利申请的氘代位置为三氮唑旁的亚甲基，使用时该位置容易与水交换导致导致氘原子丢失，稳定性差,使得应用受限。
在科学毒物分析领域，国际上普遍采用利用被测目标物的氘代物作内标的内标检测法，内标法比外标法具有更好的准确度和更高精确度。针对当前新型苯二氮卓策划药氟阿普唑仑在我国各地滥用严重，未被我国发布的《麻醉药品和精神药品目录》、《非药用类麻醉药品和精神药品》等收录，结合国际国内市场尚无该类策划药的氘代物，亟需合成氟阿普唑仑氘代物。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，包括如下合成路线：
Figure RE-GDA0003856896170000021
具体合成步骤如下：
(1)以苯二氮卓(Ⅰ)为原料，加入溶剂和氧硫交换试剂，进行氧硫交换反应，得到硫代苯二氮卓(Ⅱ)；
(2)步骤(1)所得硫代苯二氮卓(Ⅱ)与氘代乙酰肼发生缩合环化反应，得到D3-氟阿普唑仑(Ⅲ)。
采用本发明的方法，制得的氘代物的氘代位置是三氮唑旁的甲基，该位置的氘原子不会因为与水交换而失氘，解决了氘代阿普唑仑稳定性差的问题。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述氧硫交换试剂选自劳森试剂 (Lawessonreagent、LR，CAS号：19172-47-5)，Japansese试剂(双(苯基硫基)二硫二磷杂环丁烷二硫化物，JR)，五硫化二磷中的一种。
作为进一步优选的技术方案，所述氧硫交换试剂为劳森试剂，因为收率更高。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，甲基叔丁基醚，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺中的一种，优选THF，因为价格更便宜，同时收率更高。
作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述的苯二氮卓(Ⅰ)和氧硫交换试剂的摩尔比例为1:1-1:5。
作为进一步优选的技术方案，步骤(1)中，所述的苯二氮卓(Ⅰ)和氧硫交换试剂的摩尔比例为1:1.5，因为收率更高，成本更低。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，所述的反应溶剂为甲苯，正丁醇，叔丁醇，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等，进一步优选正丁醇，因为收率更高，成本更低。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，硫代苯二氮卓(Ⅱ)和氘代乙酰肼摩尔比为1:1-1:3，进一步优选1:1.3，因为成本更低，收率更高。
作为优选的技术方案，步骤(2)中，反应的温度为100-200℃，进一步优选120℃，因为收率更高，能耗更低。
本发明还提供了采用上述的方法制得的D3-氟阿普唑仑。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明的制备方法简短，操作简便，收率高；通过本方法制备的D3-氟阿普唑仑，化学纯度高，化学性质稳定，可方便用于分析用标准品的配制；本发明制备的氟阿普唑仑氘代物具有非常重要的应用价值：可用于生产分析检测氟阿普唑仑时使用的氘代内标物，从而不仅提升我国法庭科学毒物分析的规范化、科学化水平，而且能够提供侦查破案诉讼证据，提高有效打击犯罪的能力。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的D3-氟阿普唑仑的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例1制得的D3-氟阿普唑仑的核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例1制得的D3-氟阿普唑仑的质谱图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1：
一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，其步骤为：
(1)：硫代苯二氮卓Ⅱ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000041
将原料苯二氮卓Ⅰ(10.00mmol，2.88g)置于50mL圆底烧瓶中，加入 THF(20mL)，冰浴降温至0℃，随后加劳森试剂(15.00mmol，即1.5当量)；将反应混合液在室温下搅拌反应约30分钟；反应完全后，加入10％次氯酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯20mL萃取，合并有机相后用无水硫酸钠(30g)干燥，过滤后，减压浓缩，得到硫代苯二氮卓Ⅱ粗品，直接用于下一步反应；
(2)D3-氟阿普唑仑Ⅲ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000051
将步骤(1)中得到的硫代苯二氮卓Ⅱ粗品置于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL正丁醇和氘代乙酰肼(13mmol,即1.3当量)反应体系加热升温至 120℃，TLC监测，约8小时反应完全，直接减压浓缩回收正丁醇；残留物直接柱层析纯化，得产品D3-氟阿普唑仑Ⅲ(3.0g,收率91％)。
实施例2：
一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，其步骤为
(1)：硫代苯二氮卓Ⅱ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000052
将原料苯二氮卓Ⅰ(10.00mmol，2.88g)置于50mL圆底烧瓶中，加入 CH2Cl2(20mL)，冰浴降温至0℃，随后加劳森试剂(15.00mmol，1.5当量)；将反应混合液在室温下搅拌反应约30分钟。反应完全后，加入10％次氯酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，每次用二氯甲烷20mL萃取，合并有机相后用无水硫酸钠(30g)干燥，过滤后，减压浓缩，得到硫代苯二氮卓Ⅱ粗品，直接用于下一步反应；
(2)：D3-氟阿普唑仑Ⅲ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000061
将步骤(1)中得到的硫代苯二氮卓Ⅱ粗品置于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL正丁醇和氘代乙酰肼(13mmol,1.3当量)反应体系加热升温至120℃， TLC监测，约8小时反应完全，直接减压浓缩回收正丁醇；残留物直接柱层析纯化，得产品D3-氟阿普唑仑Ⅲ(2.8g,收率85％)。
实施例3：
一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，其步骤为：
(1)：硫代苯二氮卓Ⅱ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000062
将原料苯二氮卓Ⅰ(10.00mmol，2.88g)置于50mL圆底烧瓶中，加入 THF(20mL)，冰浴降温至0℃，随后加劳森试剂(15.00mmol，1.5当量)。将反应混合液在室温下搅拌反应约30分钟。反应完全后，加入10％次氯酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯20mL萃取，合并有机相后用无水硫酸钠(30g)干燥，过滤后，减压浓缩，得到硫代苯二氮卓Ⅱ粗品，直接用于下一步反应；
(2)：D3-氟阿普唑仑Ⅲ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000071
将步骤(1)中得到的硫代苯二氮卓Ⅱ粗品置于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL叔丁醇和氘代乙酰肼(11mmol,1.1equiv)反应体系加热升温至 120℃，TLC监测，约8小时反应完全，直接减压浓缩回收叔丁醇。残留物直接柱层析纯化，得产品D3-氟阿普唑仑Ⅲ(2.5g,收率76％)。
实施例4：
一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，其步骤为：
(1)：硫代苯二氮卓Ⅱ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000072
将原料苯二氮卓Ⅰ(10.00mmol，2.88g)置于50mL圆底烧瓶中，加入 THF(20mL)，冰浴降温至0℃，随后加入Japansese试剂(15.00mmol，即 1.5当量)；将反应混合液在室温下搅拌反应约30分钟；反应完全后，加入10％次氯酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯20mL 萃取，合并有机相后用无水硫酸钠(30g)干燥，过滤后，减压浓缩，得到硫代苯二氮卓Ⅱ粗品，直接用于下一步反应；
(2)D3-氟阿普唑仑Ⅲ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000081
将步骤(1)中得到的硫代苯二氮卓Ⅱ粗品置于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL正丁醇和氘代乙酰肼(13mmol,即1.3当量)反应体系加热升温至 120℃，TLC监测，约8小时反应完全，直接减压浓缩回收正丁醇；残留物直接柱层析纯化，得产品D3-氟阿普唑仑Ⅲ(2.6g,收率79％)。
实施例5：
一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，其步骤为：
(1)：硫代苯二氮卓Ⅱ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000082
将原料苯二氮卓Ⅰ(10.00mmol，2.88g)置于50mL圆底烧瓶中，加入 THF(20mL)，冰浴降温至0℃，随后加劳森试剂(10.00mmol，即1.0当量)；将反应混合液在室温下搅拌反应约30分钟；反应完全后，加入10％次氯酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯20mL萃取，合并有机相后用无水硫酸钠(30g)干燥，过滤后，减压浓缩，得到硫代苯二氮卓Ⅱ粗品，直接用于下一步反应；
(2)D3-氟阿普唑仑Ⅲ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000091
将步骤(1)中得到的硫代苯二氮卓Ⅱ粗品置于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL正丁醇和氘代乙酰肼(13mmol,即1.3当量)反应体系加热升温至 120℃，TLC监测，约8小时反应完全，直接减压浓缩回收正丁醇；残留物直接柱层析纯化，得产品D3-氟阿普唑仑Ⅲ(2.2g,收率67％)。
实施例6：
一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，其步骤为：
(1)：硫代苯二氮卓Ⅱ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000092
将原料苯二氮卓Ⅰ(10.00mmol，2.88g)置于50mL圆底烧瓶中，加入 THF(20mL)，冰浴降温至0℃，随后加劳森试剂(15.00mmol，即1.0当量)；将反应混合液在室温下搅拌反应约30分钟；反应完全后，加入10％次氯酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯20mL萃取，合并有机相后用无水硫酸钠(30g)干燥，过滤后，减压浓缩，得到硫代苯二氮卓Ⅱ粗品，直接用于下一步反应；
(2)D3-氟阿普唑仑Ⅲ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000101
将步骤(1)中得到的硫代苯二氮卓Ⅱ粗品置于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL正丁醇和氘代乙酰肼(13mmol,即1.3当量)反应体系加热升温至 100℃，TLC监测，约8小时反应完全，直接减压浓缩回收正丁醇；残留物直接柱层析纯化，得产品D3-氟阿普唑仑Ⅲ(2.0g,收率61％)。
实施例7：
一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，其步骤为：
(1)：硫代苯二氮卓Ⅱ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000102
将原料苯二氮卓Ⅰ(10.00mmol，2.88g)置于50mL圆底烧瓶中，加入 THF(20mL)，冰浴降温至0℃，随后加劳森试剂(15.00mmol，即1.0当量)；将反应混合液在室温下搅拌反应约30分钟；反应完全后，加入10％次氯酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯20mL萃取，合并有机相后用无水硫酸钠(30g)干燥，过滤后，减压浓缩，得到硫代苯二氮卓Ⅱ粗品，直接用于下一步反应；
(2)D3-氟阿普唑仑Ⅲ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000111
将步骤(1)中得到的硫代苯二氮卓Ⅱ粗品置于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL正丁醇和氘代乙酰肼(13mmol,即1.3当量)反应体系加热升温至 200℃，TLC监测，约8小时反应完全，直接减压浓缩回收正丁醇；残留物直接柱层析纯化，得产品D3-氟阿普唑仑Ⅲ(2.9g,收率88％)。
实施例8：
一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，其步骤为：
(1)：硫代苯二氮卓Ⅱ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000112
将原料苯二氮卓Ⅰ(10.00mmol，2.88g)置于50mL圆底烧瓶中，加入 THF(20mL)，冰浴降温至0℃，随后加劳森试剂(15.00mmol，即1.0当量)；将反应混合液在室温下搅拌反应约30分钟；反应完全后，加入10％次氯酸钠溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次用乙酸乙酯20mL萃取，合并有机相后用无水硫酸钠(30g)干燥，过滤后，减压浓缩，得到硫代苯二氮卓Ⅱ粗品，直接用于下一步反应；
(2)D3-氟阿普唑仑Ⅲ的制备
Figure RE-GDA0003856896170000121
将步骤(1)中得到的硫代苯二氮卓Ⅱ粗品置于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL正丁醇和氘代乙酰肼(10mmol,即1.0当量)反应体系加热升温至 120℃，TLC监测，约8小时反应完全，直接减压浓缩回收正丁醇；残留物直接柱层析纯化，得产品D3-氟阿普唑仑Ⅲ(2.7g,收率82％)。
对实施例1所制备的D3-氟阿普唑仑，分别采用核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱进行表征。具体如下：
如图1所示，核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.80(d, J＝1.5Hz,2H),7.72–7.63(m,1H),7.62–7.50(m,1H),7.39– 7.29(m,2H),7.13(dd,J＝10.8,8.4Hz,1H),5.34(d,J＝13.1Hz, 1H),4.31(d,J＝13.1Hz,1H).表明合成的化合物中只含有苯环上的7个 H和亚甲基上的2个H，三氮唑上的甲基已经完全被氘代。
如图2所示，核磁共振碳谱：13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ167.4, 161.6(d,JC-F＝250.6Hz),156.2,152.8,135.1,134.2(d,JC-F＝8.6Hz), 133.3,132.9(d,JC-F＝1.3Hz),132.4(d,JC-F＝2.2Hz),132.1,131.1 (d,JC-F＝21.8Hz),128.3(d,JC-F＝11.9Hz),126.8,125.8(d,JC-F＝3.6 Hz),124.2(d,JC-F＝9.2Hz),117.2(d,JC-F＝21.6Hz),46.8.
如图3所示，质谱：HRMS(ESI)calcd.for C17H9D3ClFN4[M+H]+330.0996, found:330.1053。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种D3-氟阿普唑仑的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线：
Figure 585095DEST_PATH_IMAGE001
具体合成步骤如下：
（1）以苯二氮卓（Ⅰ）为原料，加入溶剂和氧硫交换试剂，进行氧硫交换反应，得到硫代苯二氮卓（Ⅱ）；
（2）步骤（1）所得硫代苯二氮卓（Ⅱ）与氘代乙酰肼发生缩合环化反应，得到D3-氟阿普唑仑（Ⅲ）。
2.根据权利要求1所述的D3-氟阿普唑仑的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述氧硫交换试剂选自劳森试剂，Japansese试剂，五硫化二磷中的一种。
3.根据权利要求2所述的D3-氟阿普唑仑的制备方法，其特征在于，所述氧硫交换试剂为劳森试剂。
4.根据权利要求1所述的D3-氟阿普唑仑的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷，甲基叔丁基醚，甲苯，N, N-二甲基甲酰胺中的一种，优选THF。
5.根据权利要求1所述的D3-氟阿普唑仑的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的苯二氮卓（Ⅰ）和氧硫交换试剂的摩尔比例为1:1-1:5。
6.根据权利要求5所述的D3-氟阿普唑仑的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的苯二氮卓（Ⅰ）和氧硫交换试剂的摩尔比例为1:1.5。
7.根据权利要求1所述的D3-氟阿普唑仑的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的反应溶剂为甲苯，正丁醇，叔丁醇，N, N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等，优选正丁醇。
8.根据权利要求1所述的D3-氟阿普唑仑的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，硫代苯二氮卓（Ⅱ）和氘代乙酰肼摩尔比为1:1-1:3，优选1:1.3。
9.根据权利要求1所述的D3-氟阿普唑仑的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应的温度为100-200 ℃，优选120℃。
10.权利要求1-9任一项所述的方法制得的D3-氟阿普唑仑。
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