CN101544636A - 多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法 - Google Patents
多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101544636A CN101544636A CN200810233711A CN200810233711A CN101544636A CN 101544636 A CN101544636 A CN 101544636A CN 200810233711 A CN200810233711 A CN 200810233711A CN 200810233711 A CN200810233711 A CN 200810233711A CN 101544636 A CN101544636 A CN 101544636A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aryl
- formula
- halogen atom
- alkyl
- polyhalogenated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新的多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法。本发明所提供的多卤代异喹啉类衍生物，结构如式I，在式I中，Z＝NH，NR’，O，S；n＝1，2，3；R’为烷基、芳基；R为烷基、芳基、杂芳基、稠芳基、烷氧基、烷硫基；R1为卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；R2为氰基、硝基、酯基、卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；X1为卤原子；X2为卤原子。本发明用多卤代苯甲腈与杂环烯酮缩胺衍生物在研钵中研细并加热。待原料基本消失后用溶剂全部转移到圆底烧瓶中，并加入催化剂进行反应，合成具有潜在药物活性的式I多卤代异喹啉类衍生物。该发明的合成工艺简单，产率高，产物稳定。该发明实现了平行高效合成杂环化合物库，而且真正实现了分子多样性。且具有产率高，路线简单、快速等特点。
Description
技术领域
本发明涉及具有潜在药物活性的多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法。
背景技术
异喹啉类生物碱具有抗肿瘤、抗HIV、抗白血病、抗菌、抗氧化、抗疟疾、镇痛、抗心律失常、抗血小板聚集、降压、调节免疫等较广泛的生理活性，但由于其在植物中的含量十分低，从植物中分离提取难于满足现代药物发展的需要。近年来合成结构新颖的异喹啉类衍生物成为药物研究的热点之一。
异喹啉衍生物的合成方法通常具有路线长且总的收率不高，底物范围局限性较大或使用昂贵有毒的重金属催化剂等，因此建立一条简洁、高效构建异喹啉骨架的方法在开发研究高效、低毒的抗肿瘤药物方面具有重要的意义。在异喹啉衍生物合成中，利用生物电子等排原理设计合成其多卤代类似物特别是多氟代类似物在药物研发方法具有重要的意义。其原因在于：一方面，由于氟原子的模拟效应、电子效应、渗透效应等特殊性质，氟元素的引入会使化合物的生物活性倍增。另一方面，是由于含氟有机物是被公认为环境友好化合物。合成新的异喹啉衍生物，有望获得具有抗肿瘤活性优良的药物及药物前体。
本发明将催化环合法用于本发明化合物的合成。同时用多卤代苯甲睛与杂环烯酮缩胺衍生物合成多卤代异喹啉类衍生物为本发明创新内容。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有潜在药物活性的多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法。
本发明所提供的多卤代异喹啉类衍生物，结构如式I所示
(式I)
Z＝NH，NR’，O，S；n＝1，2，3；R’为烷基、芳基；R为烷基、芳基、杂芳基、稠芳基、烷氧基、烷硫基；R1为卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；R2为氰基、硝基、酯基、卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；X1为卤原子；X2为卤原子。
本发明多卤代异喹啉类衍生物的合成方法如下：
用式II结构的多卤代苯甲腈与式III结构的化合物在研钵中研细并加热。待原料基本消失后用溶剂全部转移到圆底烧瓶中，加入催化剂再进行反应得式I结构的多卤代吖啶亚胺类化合物。
本发明利用简单易得的原料(式II)与(式III)出发通过两步反应得到具有潜在药物活性的目标化合物(式I)。该发明的合成工艺简单，产率高，产物稳定。该法使用的催化剂催化环合具有独创性。该发明实现了平行高效合成杂环化合物库，而且真正实现了分子多样性。且具有产率高，路线简单、快速等特点。
附图说明
图1为化合物I-L的单晶结构图。
具体实施方式
合成本发明的多卤代异喹啉类衍生物方法如下：
用式II结构的多卤代苯甲腈与式III结构的杂环烯酮缩胺衍生物在研钵中研细并加热。TLC检测反应，待原料基本消失后用溶剂全部转移到圆底烧瓶中，并加入催化剂进行反应。TLC检测中间体完全消失后，停止反应，柱色谱分离得到所述式I结构的多卤代异喹啉类衍生物，具体反应式如下：
在式II中，R1为卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；R2为氰基、硝基、酯基、卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；X1为卤原子；X2为卤原子；X3为卤原子。
在式III中Z＝NH，NR’，O，S；n＝1，2，3；R’为烷基、芳基；R为烷基、芳基、杂芳基、稠芳基、烷氧基、烷硫基。
在式I中Z＝NH，NR’，O，S；n＝1，2，3；R’为烷基、芳基；R为烷基、芳基、杂芳基、稠芳基、烷氧基、烷硫基；R1为卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；R2为氰基、硝基、酯基、卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；X1为卤原子；X2为卤原子。
催化剂包括：叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、DBU、吡啶、4-甲胺基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、KHMDS、氢化钠。
反应中，第一步无溶剂反应温度常为90-180℃，但不作具体规定；加热方式可以是加热套、烘箱、油浴、微波炉；反应时间不作具体规定，常为10-120分钟。反应过程采用TLC检测跟踪，反应完全后停止加热，直接用于下一步反应。反应中，对于1摩尔的式II化合物，路易斯酸用量为1-3摩尔。反应的收率一般在60-90％左右。
反应中，第二步反应温度常为20-60℃，但不作具体规定；反应时间不作具体规定，常为30-120分钟；催化剂包括：叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、DBU、吡啶、4-甲胺基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、KHMDS、氢化钠；反应过程采用TLC检测跟踪，反应完全后停止加热，柱色谱分离得产物(式I)。
所合成的多卤代异喹啉类衍生物结构通式(式I)：
(式I)
本发明从多卤代苯甲腈出发，通过两步(不需分离提纯中间体)合成一系列新型多卤代异喹啉类衍生物。在整个合成过程中，具有原料易得、合成路线简洁、操作简便、产率高等优点。
下面结合具体实施方案对本发明进行详述。
实施例1：10-苯甲酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-A)的合成：在研钵中加入0.53克(2毫摩尔)2，4，5，6-四氯-1，3-苯二腈和0.38克(2毫摩尔)2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶，充分研细后，于加热套上边研边加热至140℃下反应30分钟，反应的混合物由无色变成深黄色，TLC显示原料完全消失后，用25毫升1，4-二氧六环转移到50毫升圆底烧瓶中，并加入0.22克(2毫摩尔)叔丁醇钾室温下反应30分钟，TLC显示中间体反应完全，停止反应。柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝2:1)得产品10-苯甲酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉。黄色固体，产率80％。其熔点为：216-219℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝9.35(br，1H，NH)，8.70(br，1H，NH)，7.51-7.31(m，5H，PhH)4.05-3.80(m，4H，CH2)。
高分辨质谱C19H12Cl3N4O[M+]，理论值417.0071；实测值，417.0069。
实施例2：10-苯甲酰基-6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-B)的合成：在研钵中加入0.43克(2毫摩尔)2，4，6-三氟-5-氯-1，3-苯二腈和0.38克(2毫摩尔)2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶，充分研细后，于加热套上边研边加热至120℃下反应15分钟，反应的混合物由无色变成深黄色，TLC显示原料完全消失后，用25毫升1，4-二氧六环转移到50毫升圆底烧瓶中，并加入0.22克(2毫摩尔)叔丁醇钾室温下反应30分钟，TLC显示中间体反应完全，停止反应。柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝2:1)得黄色固体，产率87％。其熔点为：260-262℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝8.64(br，2H，NH2)，7.56-7.34(m，5H，PhH)4.05-3.78(m，4H，CH2)。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ 190.5，162.8，162.4-160.3，156.2，149.3，143.6，141.1，132.3，128.8，128.2，109.9，109.5，106.4，88.9，84.7，44.9，43.2。
核磁共振氟谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝-101.8(s，1F)，-111.5(s，1F)。
高分辨质谱C19H10ClF2N4O[M-]，理论值383.0517；实测值，383.0520。
实施例3：10-苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-C)的合成：在研钵中加入0.40克(2毫摩尔)2，4，5，6-四氟-1，3-苯二腈和0.38克(2毫摩尔)2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶，充分研细后，于加热套上边研边加热至90℃下反应10分钟，反应的混合物由无色变成深黄色，TLC显示原料完全消失后，用25毫升1，4-二氧六环转移到50毫升圆底烧瓶中，并加入0.22克(2毫摩尔)叔丁醇钾室温下反应30分钟，TLC显示中间体反应完全，停止反应。柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝2:1)得黄色固体，产率94％。其熔点为：257-259℃。
核磁共振氟谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝-114.9(s，1F)，-129.8(s，1F)，-138.9(s，1F)。
高分辨质谱C19H10F3N4O[M-]，理论值367.0812；实测值，367.0814。
实施例4：10-对氯苯甲酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-D)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-D)。产率80％。其熔点：235-236℃。
核磁共振碳谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝188.3，157.2，152.0，143.1，140.0，137.6，136.7，134.7，129.8，128.8，125.6，118.0，114.7，108.6，88.8，45.4，43.6。
实施例5：10-对氯苯甲酰基-6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-E)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例2中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-E)。产率84％。其熔点：244-245℃。
核磁共振氟谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝-101.3(s，1F)，-111.5(s，1F)。
实施例6：10-对氯苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-F)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例3中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-F)。产率91％。其熔点：243-244℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝8.88(br，1H，NH)，8.64(br，1H，NH)，7.58-7.44(m，4H，PhH)，4.07-3.80(m，4H，CH2)。
实施例7：10-对甲氧基苯甲酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-G)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-G)。产率77％。其熔点：223-225℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝9.33(br，1H，NH)，8.57(br，1H，NH)，7.48-6.86(m，4H，PhH)，4.04-3.77(m，7H，CH2，CH3)。
实施例8：10-对甲氧基苯甲酰基-6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-H)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例2中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-H)。产率84％。其熔点：199-201℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝3.50(s，2H，CH2)，3.71(s，2H，CH2)，3.71(s，3H，OCH3)6.73-7.04(m，4H，PhH)7.12(br，1H，NH)，9.67(br，1H，NH)。
实施例9：10-对甲氧基苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-I)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例3中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-I)。产率89％。其熔点：202-204℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝8.60(br，2H，NH2)，7.56-6.90(m，4H，PhH)，4.03-3.80(m，7H，CH2，CH3)。
实施例10：10-乙氧羰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-J)的合成：用2-(乙氧羰基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例1中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-J)。产率92％。其熔点：234-236℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝9.30(br，1H，NH)，8.30(br，1H，NH)，4.18-4.15(m，2H，CH2)，3.99-3.74(m，4H，CH2)，1.22-1.19(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)。
实施例11：10-乙氧羰基-6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-K)的合成：用2-(乙氧羰基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例2中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-K)。产率94％。其熔点：226-227℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝8.24(br，2H，NH2)，4.18-4.17(m，2H，CH2)，4.00-3.75(m，4H，CH2)，1.23-1.20(t，J＝7.20Hz，3H，CH3)。
实施例12：10-乙氧羰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-L)的合成：用2-(乙氧羰基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例3中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-L)。产率91％。其熔点：218-219℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：8.45(br，1H，NH)，8.31(br，1H，NH)，4.21-4.17(m，2H，CH2)，3.99-3.75(m，4H，CH2)，1.25-1.22(t，J＝7.05Hz，3H，CH3)。
该化合物的单晶结构如图1所示。
实施例13：10-乙酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-M)的合成：用2-(乙酰基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例1中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-M)。产率90％。其熔点：197-199℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝9.32(br，1H，NH)，8.73(br，1H，NH)，4.05-3.75(m，4H，CH2)，2.07(br，3H，CH3)。
实施例14：10-乙酰基-6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-N)的合成：用2-(乙酰基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例2中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-N)。产率88％。其熔点：198-220℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝8.69-8.62(br，2H，NH2)，4.00-3.75(m，4H，CH2)，2.10(br，3H，CH3)。
实施例15：10-乙酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-1，2，3，5-四氢咪唑[1，2-b]异喹啉(I-O)的合成：用2-(乙酰基亚甲基)咪唑啉啶代替实施例3中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-O)。产率96％。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝8.69-8.62(br，2H，NH2)，4.00-3.75(m，4H，CH2)，2.10(br，3H，CH3)。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)::δ＝8.93(br，1H，NH)，8.60(br，1H，NH)，4.00-3.76(m，4H，CH2)，2.11-2.09(br，3H，CH3)。
实施例16：11-苯甲酰基-7，9，10-三氯-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6-四氢-1H-嘧啶[1，2-b]异喹啉(I-P)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-P)。产率82％。其熔点：194-197℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：)：δ＝10.24(br，1H，NH)，9.90(br，1H，NH)，7.43-7.29(m，5H，PhH)，3.89-3.46(m，4H，CH2)，2.09(br，2H，CH2)。
高分辨质谱for C20H12Cl3N4O[M-]，理论值429.0082；实测值，429.0081。
实施例17：11-苯甲酰基-7，9-二氟-10-氯-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6-四氢-1H-嘧啶[1，2-b]异喹啉(I-Q)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例2中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-Q)。产率85％。其熔点：245-246℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝10.20(br，1H，NH)，9.34(br，1H，NH)，7.48-7.28(m，5H，PhH)，3.92-3.46(m，4H，CH2)，2.07(br，2H，CH2)。
高分辨质谱C20H12ClF2N4O[M-]，理论值397.0673；实测值，397.0676。
实施例18：11-苯甲酰基-7，9，10-三氟-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6-四氢-1H-嘧啶[1，2-b]异喹啉(I-R)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例3中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-R)。产率92％。其熔点：229-231℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪δ＝9.27(br，2H，NH2)，7.50-7.33(m，5H，PhH)，3.94-3.47(m，4H，CH2)，2.09-2.07(m，2H，CH2)。
高分辨质谱C20H12F3N4O[M-]，理论值381.0969；实测值，381.0970。
实施例19：11-对甲氧基苯甲酰基-7，9，10-三氯-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6-四氢-1H-嘧啶[1，2-b]异喹啉(I-S)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-S)。产率80％。其熔点：204-206℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，BTuker AM 500仪)：)：δ＝10.14(br，1H，NH)，9.85(br，1H，NH)，7.41-6.83(m，4H，PhH)，3.89-3.45(m，6H，CH2)，2.08(s，3H，CH3)。
实施例20：11-对甲氧基苯甲酰基-7，9-二氟-10-氯-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6-四氢-1H-嘧啶[1，2-b]异喹啉(I-T)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例2中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-T)。产率85％。其熔点：242-244℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝10.03(br，1H，NH)，9.26(br，1H，NH)，7.43-6.81(m，4H，PhH)，3.91-3.44(m，6H，CH2)，2.06(s，3H，CH3)。
高分辨质谱C21H14ClF2N4O2[M-]，理论值427.0779；实测值，427.0779。
实施例21：11-对甲氧基苯甲酰基-7，9，10-三氟-8-氰基-6-亚胺基-2，3，4，6-四氢-1H-嘧啶[1，2-b]异喹啉(I-U)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例3中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-U)。产率92％。其熔点：235-238℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪δ＝10.30(br，1H，NH)，9.18(br，1H，NH)，7.49-6.87(m，4H，PhH)，3.94-3.45(m，6H，CH2)，2.06(s，3H，CH3)。
高分辨质谱C21H14F3N4O2[M-]，理论值411.1074；实测值，411.1076。
实施例22：10-苯甲酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二氢-2H-噁唑[3，2-b]异喹啉(I-V)的合成：用2-苯甲酰亚甲基噁唑啉啶代替实施例1中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-V)。产率78％。其熔点：244-246℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：)：δ＝10.38(br，1H，NH)，7.33-7.12(m，5H，PhH)，4.58-3.91(m，4H，CH2)。
高分辨质谱for C19H9Cl3N3O2[M-]，理论值415.9766；实测值，415.9765。
实施例23：10-苯甲酰基-9-氯-6，8-二氟-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二氢-2H-噁唑[3，2-b]异喹啉(I-W)的合成：用2-苯甲酰亚甲基噁唑啉啶代替实施例2中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-W)。产率83％。其熔点：238-240℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝10.48(br，1H，NH)，7.37-7.21(m，5H，PhH)，4.64-3.91(m，4H，CH2)。
高分辨质谱C19H9ClF2N3O2[M-]，理论值384.0357；实测值，384.0359。
实施例24：10-苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二氢-2H-噁唑[3，2-b]异喹啉(I-X)的合成：用2-苯甲酰亚甲基噁唑啉啶代替实施例3中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-X)。产率90％。其熔点：187-189℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪δ＝10.48(br，1H，NH)，7.37-7.21(m，5H，PhH)，4.64-3.91(m，4H，CH2)。
高分辨质谱C19H9F3N3O2[M-]，理论值368.0652；实测值，368.0656。
实施例25：10-对甲氧基苯甲酰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二氢-2H-噁唑[3，2-b]异喹啉(I-Y)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰亚甲基噁唑啉啶代替实施例1中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-Y)。产率81％。其熔点：287-289℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：)：δ＝10.29(br，1H，NH)，7.11-6.78(m，4H，PhH)，4.57-3.89(m，4H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)。
高分辨质谱for C20H11C13N3O3[M-]，理论值445.9871；实测值，445.9870。
实施例26：10-对甲氧基苯甲酰基-9-氯-6，8-二氟-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二氢-2H-噁唑[3，2-b]异喹啉(I-Z)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰亚甲基噁唑啉啶代替实施例2中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-Z)。产率86％。其熔点：220-222℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝10.35(br，1H，NH)，7.14-6.77(m，4H，PhH)，4.58-3.88(m，4H，CH2)，3.73(s，3H，CH3)。
高分辨质谱C20H11ClF2N3O3[M-]，理论值414.0462；实测值，414.0463。
实施例27：10-对甲氧基苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亚胺基-3，5-二氢-2H-噁唑[3，2-b]异喹啉(I-A’)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰亚甲基噁唑啉啶代替实施例3中的2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-A’)。产率88％。其熔点：190-192℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜为溶剂，Bruker AM 500仪δ＝10.36(br，1H，NH)，7.17-7.79(m，4H，PhH)，4.61-3.87(m，4H，CH2)，3.74(s，3H，CH3)。
高分辨质谱C20H11F3N3O3[M-]，理论值398.0758；实测值，398.0758。
Claims (7)
1、一类具有潜在药物活性的新的多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法，其特征在于结构式如下所示：
Z＝NH，NR’，O，S；n＝1，2，3；R’为烷基、芳基；R为烷基、芳基、杂芳基、稠芳基、烷氧基、烷硫基；R1为卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；R2为氰基、硝基、酯基、卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；X1为卤原子；X2为卤原子。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
3、权利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于将式II结构的化合物在无溶剂条件下与式III结构的化合物加热研磨反应，待原料基本消失后，用溶剂全部转移到圆底烧瓶中，加入催化剂再进行反应得所述式I结构的多卤代异喹啉类衍生物。
(式II) (式III)
在式II中，R1为卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；R2为氰基、硝基、酯基、卤原子、氢原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；X1为卤原子；X2为卤原子；X3为卤原子。
在式III中Z＝NH，NR’，O，S；n＝1，2，3；R’为烷基、芳基；R为烷基、芳基、杂芳基、稠芳基、烷氧基、烷硫基。
4、根椐权利要求3所述的合成方法，其特征在于式I化合物的合成路线为：
(式II) (式III) (式I)
5、根据权利要求3或4所述的合成方法，多卤代苯甲腈(式II)与(式III)进行无溶剂研磨反应后，再用催化剂处理，合成多卤代异喹啉类衍生物(式I)。
6、根据权利要求3或4所述的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为非质子性溶剂，如：乙腈、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、乙二醇二甲醚等。
7、根据权利要求3或4所述的合成方法，其特征在于：催化剂可为碱，如叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、DBU、吡啶、4-甲胺基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、KHMDS、氢化钠等。催化剂也可为路易斯酸如：氯化锌、氯化铝、氯化铁等。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810233711A CN101544636A (zh) | 2008-12-16 | 2008-12-16 | 多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810233711A CN101544636A (zh) | 2008-12-16 | 2008-12-16 | 多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101544636A true CN101544636A (zh) | 2009-09-30 |
Family
ID=41192032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200810233711A Pending CN101544636A (zh) | 2008-12-16 | 2008-12-16 | 多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101544636A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101836988A (zh) * | 2010-05-04 | 2010-09-22 | 云南大学 | 多卤代异喹啉亚胺衍生物的抗肿瘤活性 |
| CN106588920A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-04-26 | 云南大学 | 1,3‑二氮杂环并[1,2‑a]喹啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用 |
| CN109879875A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-06-14 | 云南大学 | 异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用 |
-
2008
- 2008-12-16 CN CN200810233711A patent/CN101544636A/zh active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101836988A (zh) * | 2010-05-04 | 2010-09-22 | 云南大学 | 多卤代异喹啉亚胺衍生物的抗肿瘤活性 |
| CN106588920A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-04-26 | 云南大学 | 1,3‑二氮杂环并[1,2‑a]喹啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用 |
| CN106588920B (zh) * | 2016-12-27 | 2018-10-30 | 云南大学 | 1,3-二氮杂环并[1,2-a]喹啉类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用 |
| CN109879875A (zh) * | 2019-04-11 | 2019-06-14 | 云南大学 | 异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用 |
| CN109879875B (zh) * | 2019-04-11 | 2021-09-03 | 云南大学 | 异喹啉类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mathew et al. | Novel pyridopyrazine and pyrimidothiazine derivatives as FtsZ inhibitors | |
| US9573932B2 (en) | Synthesis of intermediates in the preparation of ALK inhibitor | |
| Zeng et al. | 2‐substituted tricyclic oxazolo [5, 4‐d] pyrimidine library: Design, synthesis, and cytotoxicity activity | |
| CN104744334A (zh) | 维格列汀的制备方法 | |
| CN101544636A (zh) | 多卤代异喹啉类衍生物及其合成方法 | |
| CN102617586A (zh) | 地瑞那韦中间体的制备方法 | |
| Wu et al. | Tandem allylic amination/ring-opening/oxa-Michael addition reactions of chromone-derived Morita–Baylis–Hillman acetates with amines | |
| Fesenko et al. | The dramatic effect of thiophenol on the reaction pathway of ethyl 4-chloromethyl-6-methyl-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate with thiophenolates: ring expansion versus nucleophilic substitution | |
| Li et al. | Synthesis of Novel Disubstituted Pyrazolo [1, 5‐a] pyrimidines, Imidazo [1, 2‐a] pyrimidines, and Pyrimido [1, 2‐a] benzimidazoles Containing Thioether and Aryl Moieties | |
| CN109666006B (zh) | 芳基衍生联噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112457260A (zh) | N-杂环芳基喹唑啉-4-胺化合物及其制备方法 | |
| EP2351748A1 (en) | Isoquinoline derivative, and pde inhibitor comprising same as active ingredient | |
| CN103922992A (zh) | 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途 | |
| Richichi et al. | Stereoselective synthesis of new bicyclic N, O-iso-homonucleoside analogues | |
| Shutalev et al. | Unprecedented base-promoted cascade transformation of a pyrimidinone derivative into a novel tricyclic bis-diazepinone | |
| Lian et al. | Phosphine-mediated annulation of N-protected imines with DEAD | |
| CN112778347B (zh) | 一种硼氮苯并咔唑衍生物的合成方法 | |
| CN101391981A (zh) | 多卤代吖啶酮类化合物、中间体及其合成方法 | |
| Micale et al. | Synthesis and cytotoxic activity of 1, 3-benzodioxole derivatives. Note II | |
| Huang et al. | Synthesis of pyrrolobenzoxazepinones by CuI/L-proline-catalyzed intramolecular coupling reactions | |
| Wu et al. | Synthesis and activity of novel indole derivatives as inhibitors of CD38 | |
| CN102718694B (zh) | 3-氰基取代吲哚化合物及其合成方法 | |
| Bakulina et al. | Synthesis of novel peri-fused heterocyclic systems—pyrimido [4, 5, 6-de][1, 8] naphthyridines, based on interaction of 4, 6-dichloro-2-methylthiopyrimidine-5-carbaldehyde with geminal enediamines | |
| CN101220030B (zh) | 一类多环杂环化合物及其制备方法与应用 | |
| CN101812078A (zh) | 杂环并二氢吡啶化合物及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090930 |