CN101812078A - 杂环并二氢吡啶化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种杂环并二氢吡啶化合物及其合成方法。合成方法是：用式II结构的三氟乙酰乙酸乙酯、式III结构原甲酸乙酯与式IV结构的杂环烯酮缩胺或N，O缩醛或N，S缩醛在无溶剂条件下或非质子性溶剂中加热，得式I结构的杂环并二氢吡啶化合物。
Description
技术领域
本发明涉及杂环并二氢吡啶化合物及其合成方法。
背景技术
二氢吡啶及其衍生物是生物碱类似物，具有广泛的生物活性。药理学研究表明：这类化合物在抗菌、抗肿瘤、消炎、抗痛风、抗兴奋剂、抗过敏剂、抗心血管疾病、抗支气管炎、杀虫剂、植调、抗叶酸、抗组胺、抗病毒等方面具有十分优良的抑制作用(Paul，B.；Lee，E.E.WO 0153273，2001；Nakayama，K.；Kawato，H.；Watanabe，J.；Ohtsuka，M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，475；Guo，Z.Z.；Yue，M.；Lee，C.H.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，3041；Gregory，A.G.；Erol，K.B.；Marlon，C.E.J.Med.Chem.2003，38，245.)。其中部分化合物已商品化，如镇静剂(pirenperone)、抗过敏剂(barmastine和pemirolast)及抗溃疡药物。杂环并吡啶化合物尤以其抗肿瘤和杀菌活性而受到人们广泛关注，这类化合物可用于治疗各种类型的肿瘤、癌症、白血病、艾滋病及其他神经性疾病。合成杂环并吡啶类化合物的方法很多，早期人们主要是用2-氨基甲基吡啶衍生物与羧酸等缩合成环而得。后来，亚胺、2-氰基吡啶、苯并三唑(Bower，J.D.；Ramage，G.R.J.Chem.Soc.1955，2834；Krapcho，A.P.；Powell，J.R.Tetrahedron Lett.1986，27(32)，3713；Palacios，F.；Alonso，C.；Rubiales，G.Tetrahedron 1995，51，3683；Katritzky，A.R.；Qiu，G.J.Org.Chem.2001，66(8)，2862.)等都用于制备该类化合物，但这些方法大部分使用了对空气或水较敏感的试剂，且多步合成，所合成化合物的分子多样性有限。因此简洁、高效合成新的杂环并吡啶化合物具有重要意义。
由廉价易得的原料通过多组分反应来合成有机化合物库的研究近年来已经成为有机合成的主题之一。多组分反应(MCRs)由于其高度的原子经济性、良好的产率等特性在新药的研究中具有重要应用价值。
本发明采用多组分一锅煮的方法，实现了一步法平行、高效地合成具有分子多样性的杂环并二氢吡啶类化合物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一类杂环并二氢吡啶化合物及其合成方法。
本发明所提供的杂环并二氢吡啶化合物，结构如式I所示，
n＝0，1，2；Z＝NH，O，S
R为芳酰基、杂芳酰基、稠芳酰基、稠和杂芳酰基、硝基、酯基、烷酰基；Z为NH、O、S；n为0，1，2。
本发明杂环并二氢吡啶化合物的合成方法如下：
将式II、式III结构的化合物、在加热条件下与式IV结构的化合物一锅法合成式I结构的杂环并二氢吡啶化合物。
本发明利用简单易得的原料(式II)、(式III)、(式IV)出发通过多组分反应(一锅法)得到目标化合物(式I)。该发明的合成工艺简单，条件温和，产物稳定，产率高。更为重要的是，该发明实现了一锅法平行高效合成杂环化合物库，真正实现了一步法合成具有分子多样性的化合物。
具体实施方式：
合成本发明的杂环并二氢吡啶化合物方法如下：
用式II结构的三氟乙酰乙酸乙酯、式III结构原甲酸乙酯与式IV结构的杂环烯酮缩胺或N，O缩醛或N，S缩醛在无溶剂条件下或非质子性溶剂中加热，TCL检测反应完全后，经柱层析即得到式I结构的杂环并二氢吡啶化合物。
具体反应式如下：
(式II) (式III) (式IV) (式I)
在式I中，R为芳酰基、杂芳酰基、稠芳酰基、稠和杂芳酰基、硝基、酯基、烷酰基；Z为NH、O、S；n为0，1，2。
反应中，可以不加任何溶剂(即无溶剂)，也可以使用非质子性溶剂，使用溶剂可按需选择，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚等；溶剂用量不做明确规定，一般是一份式II化合物用0-10份溶剂；反应温度不作具体规定，一般为70～120℃；反应时间不作具体规定，常为0.5～1小时。反应过程采用TLC检测跟踪，反应完全后停止加热。反应物经柱色谱分离纯化得纯净的固体化合物。反应原料比不作具体规定，通常对于1摩尔的式II化合物，式III化合物的用量为1～10摩尔，式IV化合物用量为0.5～1摩尔。反应的收率一般在56～92％。
所合成的杂环并二氢吡啶化合物结构通式为(式I)：
(式I)
n＝0，1，2；Z＝NH，O，S
本发明从易得原料三氟乙酰乙酸乙酯、原甲酸乙酯出发、杂环烯酮缩胺或N，O缩醛或N，S缩醛在加热条件下的一锅法合成一系列新型1，3-二氮杂环并二氢吡啶化合物。在整个合成过程中，具有原料易得、合成路线简洁、操作简便、产率高等优点。
下面结合具体实施例对本发明进行详述。
实施例1：6-乙氧羰基-5-羟基-8-硝基-5-三氟甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶(I-A)的合成：在25毫升圆底烧瓶中，加入三氟乙酰乙酸乙酯0.44毫升(3毫摩尔)、原甲酸乙酯0.5毫升(3毫摩尔)和2-硝基亚甲基咪唑啉啶0.32g(2.5毫摩尔)，充分搅拌后，加热回流0.5小时，反应混合物由无色浑浊状变为透明棕黄色的透明液体，TLC检测原料2-硝基亚甲基咪唑啉啶完全消失后，停止加热。冷却后，反应物加入60毫升水洗涤，用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥后，减压除去乙酸乙酯，用丙酮溶解拌硅胶、干法上柱，用洗脱剂(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)洗脱得黄色晶体，产率89％，熔点：188～192℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.35(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.92-4.16(m，4H，CH2)，4.28-4.30(m，2H，OCH2)，7.74(s，1H，CH)，8.32(br，1H，OH)，8.36(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.5，43.9，44.8，62.2，84.5(d，J＝35.0Hz)，101.5，108.9，124.4(d，J＝292.5Hz)，135.6，155.2，168.2。
实施例2：6-乙氧羰基-8-乙酰基-5-羟基-5-三氟甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶(I-B)的合成：在25毫升圆底烧瓶中，加入三氟乙酰乙酸乙酯0.44毫升(3毫摩尔)、原甲酸乙酯0.5毫升(3毫摩尔)和2-乙酰基亚甲基咪唑啉啶0.32g(2.5毫摩尔)，1，4-二氧六环12毫升，充分搅拌后，加热至90℃反应2小时，反应混合物由无色浑浊状变为透明棕黄色的透明液体，TLC检测原料2-乙酰基亚甲基咪唑啉啶完全消失后，停止加热。冷却后，反应物加入60毫升水洗涤，用乙酸乙酯萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥后，减压除去乙酸乙酯，用丙酮溶解拌硅胶、干法上柱，用洗脱剂(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)洗脱得白色晶体，产率56％，熔点：107～108℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.35(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.25(s，3H，COCH3)，3.81-4.00(m，4H，CH2)，4.26-4.28(m，2H，OCH2)，7.81(s，1H，CH)，7.95(s，1H，OH)，9.05(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.7，25.4，43.6，61.2，84.3(d，J＝32.5Hz)，92.4，96.9，125.0(d，J＝293.8Hz)，141.9，159.3，168.8，192.6。
实施例3：6，8-二乙氧羰基-5-羟基-5-三氟甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶(I-C)的合成：用2-乙氧羰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-C)，白色晶体，产率63％，熔点：146～149℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.31-1.36(m，J＝7.2Hz，6H，CH3)，3.74-3.80(m，1H，CH2)，3.84-3.90(m，1H，CH2)，3.92-3.98(m，1H，CH2)，4.00-4.05(m，1H，CH2)，4.20-4.28(m，4H，OCH2)，7.83(s，1H，CH)，7.91(br，1H，OH)，8.02(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，BrukerAM 500仪)：δ＝14.7，15.0，43.5，44.1，60.0，61.0，80.5，84.7(d，J＝33.8Hz)，96.2，125.2(d，J＝295.0Hz)，141.5，159.4，166.8，169.0。
实施例4：6-乙氧羰基-8-苯甲酰基-5-羟基-5-三氟甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶(I-D)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-D)，白色晶体，产率92％，熔点：163～166℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.21(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，3.80-3.86(m，1H，CH2)，3.88-4.02(m，2H，CH2)，4.04-4.12(m，1H，CH2)，4.15-4.17(m，2H，OCH2)，7.43-7.54(m，5H，PhH)，7.84(s，1H，CH)，7.92(br，1H，OH)，9.33(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.5，43.8，44.2，61.2，84.2(d，J＝33.8Hz)，91.7，97.3，125.1(d，J＝295.0Hz)，128.6，128.7，131.0，139.7，143.6，160.3，168.8，191.0。
实施例5：6-乙氧羰基-5-羟基-8-对甲基苯甲酰基-5-三氟甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶(I-E)的合成：用2-对甲基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-E)，白色晶体，产率71％，熔点：167～171℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.25(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，2.44(s，3H，PhCH3)，3.86-3.92(m，1H，CH2)，3.94-4.01(m，2H，CH2)，4.02-4.09(m，1H，CH2)，4.19-4.21(m，2H，OCH2)，7.27(t，J＝8.4Hz，2H，PhH)，7.47(d，J＝7.6Hz，2H，PhH)，7.90(s，1H，CH)，7.97(br，1H，OH)，9.34(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.6，21.9，43.8，44.6，61.2，84.3(d，J＝33.8Hz)，91.7，97.1，125.2(d，J＝295.0Hz)，128.9，129.3，136.9，141.4，143.7，160.5，168.9，191.0。
实施例6：6-乙氧羰基-5-羟基-8-对甲氧基苯甲酰基-5-三氟甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶(I-F)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基咪唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-F)，白色晶体，产率60％，熔点：181～185℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.24(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.84-3.92(m，3H，OCH3)，3.93-4.07(m，4H，CH2)，4.16-4.21(m，2H，OCH2)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H，PhH)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H，PhH)，7.88(s，1H，CH)，7.97(br，1H，OH)，9.28(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.6，43.5，43.8，55.8，61.1，84.2(d，J＝33.8Hz)，91.6，96.8，113.9，125.2(d，J＝293.8Hz)，130.8，132.2，143.8，160.4，162.1，168.9，190.3。
实施例7：7-乙氧羰基-6-羟基-9-硝基-6-三氟甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]嘧啶(I-G)的合成：用2-硝基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-G)，黄色晶体，产率83％，熔点：147～152℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.31(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.95-1.98(m，1H，CH2)，2.09-2.13(m，1H，CH2)，3.46-3.54(m，2H，CH2)，3.62-3.65(m，1H，CH2)，3.96(d，J＝13.8Hz，1H，CH2)，4.22-4.27(m，2H，OCH2)，8.40(s，1H，CH)，8.42(br，1H，OH)，10.70(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.5，19.7，39.7，40.5，62.2，84.5(d，J＝33.8Hz)，100.2，111.3，124.5(d，J＝293.8Hz)，135.9，151.8，168.5。
实施例8：7-乙氧羰基-9-苯甲酰基-6-羟基-6-三氟甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]嘧啶(I-H)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-H)，黄色晶体，产率81％，熔点：148.5～151.5℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.20(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.99-2.08(m，2H，CH2)，3.42(d，J＝6.1Hz，1H，CH2)，3.57(d，J＝9.9Hz，2H，CH2)，3.96-3.99(m，1H，CH2)，4.14-4.18(m，2H，OCH2)，7.43-7.50(m，5H，PhH)，7.78(s，1H，CH)，8.66(br，1H，OH)，11.88(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.5，20.2，39.2，39.9，61.1，84.1(d，J＝33.8Hz)，94.2，95.0，125.4(d，J＝295.0Hz)，128.4，128.7，129.0，130.6，140.7，144.3，156.6，169.1，191.8。
实施例9：7-乙氧羰基-9-对甲基苯甲酰基-6-羟基-6-三氟甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]嘧啶(I-I)的合成：用2-对甲基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-I)，黄色晶体，产率86％，熔点：164～169℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.20(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.79-2.08(m，2H，CH2)，2.42(s，3H，PhCH3)，3.53-3.92(m，4H，CH2)，4.14-4.17(m，2H，OCH2)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H，PhH)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H，PhH)，7.81(s，1H，CH)，8.68(br，1H，OH)，11.91(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.6，20.2，21.9，39.2，39.9，61.1，84.1(d，J＝32.5Hz)，94.2，94.7，125.4(d，J＝293.8Hz)，129.1，129.2，137.9，141.0，144.5，156.6，169.1，191.7。
实施例10：7-乙氧羰基-9-对甲氧基苯甲酰基-6-羟基-6-三氟甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]嘧啶(I-J)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-J)，黄色晶体，产率85％，熔点：148～150℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.22(s，3H，CH3)，1.99-2.08(m，2H，CH2)，3.41(s，1H，CH2)，3.55(s，2H，CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，3.95(s，1H，CH2)，4.17(s，2H，OCH2)，6.95(d，J＝5.0Hz，2H，PhH)，7.49(d，J＝6.5Hz，2H，PhH)，7.83(s，1H，CH)，8.71(br，1H，OH)，11.88(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.6，20.2，21.9，39.2，40.0，55.8，61.0，84.1(d，J＝32.5Hz)，94.1，94.4，113.7，125.5(d，J＝295.0Hz)，131.1，133.2，144.5.，156.5，161.9，169.1，191.1。
实施例11：7-乙氧羰基-9-对氯苯甲酰基-6-羟基-6-三氟甲基-2，3，4，6-四氢-1H-吡啶并[1，2-a]嘧啶(I-K)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基六氢嘧啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-K)，黄色晶体，产率88％，熔点：169～173℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.21(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.99-2.08(m，2H，CH2)，3.41(s，1H，CH2)，3.56(d，J＝10.7Hz，2H，CH2)，3.96(d，J＝13.3Hz，1H，CH2)，4.15-4.19(m，2H，OCH2)，7.39-7.44(m，4H，PhH)，7.70(s，1H，CH)，8.63(br，1H，OH)，11.79(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，BrukerAM 500仪)：δ＝14.6，20.1，39.2，39.9，61.2，84.0(d，J＝32.5Hz)，94.1，95.5，125.3(d，J＝295.0Hz)，128.7，130.5，136.7，139.0，143.7，156.5，169.0，190.1。
实施例12：8-乙氧羰基-10-苯甲酰基-7-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，4，5，7，8，9-八氢吡啶并[1，2-a][1，3]二氮杂卓(I-L)的合成：用2-苯甲酰基亚甲基-1，3-二氮杂卓代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-L)，白色晶体，产率60％，熔点：119～121℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.18(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.80-1.88(m，2H，CH2)，2.02-2.07(m，2H，CH2)，3.49-3.54(m，2H，CH2)，3.70(t，J＝9.0Hz，1H，CH2)，4.11-4.16(m，2H，OCH2)，4.48(t，J＝10.9Hz，1H，CH2)，7.40-7.50(m，5H，PhH)，7.73(s，1H，CH)，9.06(br，1H，OH)，11.66(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.5，25.4，25.5，43.4，45.2，61.2，84.3(d，J＝32.5Hz)，96.2，96.6，125.1(d，J＝292.5Hz)，128.4，129.2，130.9，140.6，144.6，163.2，169.3，192.2。
实施例14：8-乙氧羰基-10-对甲基苯甲酰基-7-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，4，5，7，8，9-八氢吡啶并[1，2-a][1，3]二氮杂卓(I-M)的合成：用2-对甲基苯甲酰基亚甲基-1，3-二氮杂卓代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-M)，白色晶体，产率88％，熔点：138～139.5℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.20(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.81-1.88(m，2H，CH2)，2.02(d，J＝7.0Hz，2H，CH2)，2.41(s，3H，PhCH3)，3.47-3.52(m，2H，CH2)，3.68(d，J＝9.1Hz，1H，CH2)，4.16(t，J＝6.8Hz，2H，CH2)，4.50(d，J＝14.6Hz，1H，OCH2)，7.22(d，J＝7.5Hz，2H，PhH)，7.40(d，J＝7.5Hz，2H，PhH)，7.76(s，1H，CH)，9.09(br，1H，OH)，11.65(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.6，21.9，25.4，25.6，43.5，45.3，61.2，84.4(d，J＝33.8Hz)，96.0，96.6，126.6(d，J＝292.5Hz)，129.1，129.4，137.9，141.3，144.7，163.3，169.3，192.2。
实施例14：8-乙氧羰基-10-对甲氧基苯甲酰基-7-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，4，5，7，8，9-八氢吡啶并[1，2-a][1，3]二氮杂卓(I-N)的合成：用2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基-1，3-二氮杂卓代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-N)，白色晶体，产率77％，熔点：139～140.5℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.21(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.79-1.86(m，2H，CH2)，2.02(t，J＝8.1Hz，2H，CH2)，3.46(d，J＝12.2Hz，2H，CH2)，3.69(s，1H，CH2)，3.86(s，3H，OCH3)，4.17(t，J＝7.5Hz，2H，OCH2)，4.50(d，J＝14.7Hz，1H，CH2)，6.93(d，J＝8.3Hz，2H，PhH)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H，PhH)，7.77(s，1H，CH)，9.11(br，1H，OH)，11.59(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，BrukerAM 500仪)：δ＝14.6，25.4，25.6，43.4，45.3，55.8，61.2，84.2-84.5(d，J＝32.5Hz)，95.7，96.6，113.7，124.0-126.3(d，J＝293.8Hz)，131.4，133.2，144.8，162.1，163.2，169.3，191.5。
实施例15：8-乙氧羰基-10-对氯苯甲酰基-7-羟基-7-三氟甲基-1，2，3，4，5，7，8，9-八氢吡啶并[1，2-a][1，3]二氮杂卓(I-O)的合成：用2-对氯苯甲酰基亚甲基-1，3-二氮杂卓代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-O)，白色晶体，产率66％，熔点：145～146℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.21(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，1.81-1.90(m，2H，CH2)，2.04(d，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.52(t，J＝11.6Hz，2H，CH2)，3.71(t，J＝11.6Hz，1H，CH2)，4.15-4.20(m，2H，OCH2)，4.49(t，J＝14.7Hz，1H，CH2)，7.39-7.45(m，4H，PhH)，7.66(s，1H，CH)，9.05(br，1H，OH)，11.59(br，1H，NH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.6，25.4，25.5，43.5，45.2，61.4，84.4(d，J＝32.5Hz)，96.4，96.7，125.1(d，J＝292.5Hz)，128.7，130.7，137.0，139.1，144.0，163.1，169.1，190.6。
实施例16：6-乙氧羰基-5-羟基-8-对甲基苯甲酰基-5-三氟甲基-3，5-二氢-2H-噁唑并[3，2-a]吡啶(I-P)的合成：用(Z)-2-对甲基苯甲酰基亚甲基噁唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-P)，白色晶体，产率89％，熔点：164～168℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.29(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，2.39(s，3H，PhCH3)，4.01(t，J＝8.5Hz，2H，CH2)，4.24(d，J＝6.5Hz，2H，OCH2)，4.62-4.68(m，2H，CH2)，7.19(d，J＝7.5Hz，2H，PhH)，7.46(d，J＝7.5Hz，2H，PhH)，7.94(s，1H，CH)，8.14(br，1H，OH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.5，22.0，43.5，61.7，70.3，85.9(t，J＝32.5，Hz)，91.4，99.2，124.9(d，J＝293.8Hz)，129.0，129.1，137.7，142.1，143.4，163.8，168.9，189.2。
实施例17：6-乙氧羰基-5-羟基-8-对甲氧基苯甲酰基-5-三氟甲基-3，5-二氢-2H-噁唑并[3，2-a]吡啶(I-Q)的合成：用(Z)-2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基噁唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-Q)，白色晶体，产率90％，熔点：169～171℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.31(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.01-4.06(m，2H，CH2)，4.23-4.28(m，2H，OCH2)，4.63-4.70(m，2H，CH2)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H，PhH)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H，PhH)，7.95(s，1H，CH)，8.14(br，1H，OH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.6，43.5，55.7，61.7，70.2，85.9(t，J＝33.8Hz)，91.3，99.0，113.6，124.9(d，J＝292.5Hz)，131.1，132.9，143.5，162.6，163.6，168.8，188.3。
实施例18：6-乙氧羰基-5-羟基-8-对氯苯甲酰基-5-三氟甲基-3，5-二氢-2H-噁唑并[3，2-a]吡啶(I-R)的合成：用(Z)-2-对氯苯甲酰基亚甲基噁唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-R)，白色晶体，产率87％，熔点：156～158℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.32(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，4.03-4.08(m，2H，CH2)，4.25-4.29(m，2H，OCH2)，4.63-4.72(m，2H，CH2)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H，PhH)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H，PhH)，7.94(s，1H，CH)，8.13(br，1H，OH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.6，43.5，61.9，70.3，85.8(d，J＝33.8Hz)，91.2，99.9，124.6(d，J＝292.5Hz)，128.6，130.2，137.6，139.0，142.7，163.9，168.7，188.0。
实施例19：6-乙氧羰基-8-苯甲酰基-5-羟基-5-三氟甲基-3，5-二氢-2H-噻唑并[3，2-a]吡啶(I-S)的合成：用(Z)-2-苯甲酰基亚甲基噻唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-S)，黄色晶体，产率88％，熔点：129～132℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.23(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，3.21(t，J＝4.4Hz，1H，CH2)，3.31-3.37(m，1H，CH2)，3.99-4.06(m，1H，CH2)，4.19-4.23(m，2H，OCH2)，4.36(s，1H，CH2)，7.46(t，J＝7.0Hz，2H，PhH)，7.59(d，J＝7.2Hz，2H，PhH)，7.79(s，1H，CH)，8.19(br，1H，OH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，BrukerAM 500仪)：δ＝14.5，29.3，50.1，61.8，86.2(d，J＝33.8Hz)，99.9，104.1，124.8(d，J＝292.5Hz)，128..7，129.1，131.7，138.6，140.8，167.7，168.7，190.1。
实施例20：6-乙氧羰基-5-羟基-8-对甲基苯甲酰基-5-三氟甲基-3，5-二氢-2H-噻唑并[3，2-a]吡啶(I-T)的合成：用(Z)-2-对甲基苯甲酰基亚甲基噻唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-T)，黄色晶体，产率75％，熔点：122～123.5℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.24-1.26(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.42(s，3H，PhCH3)，3.19(d，J＝7.5Hz，1H，CH2)，3.32-3.33(m，1H，CH2)，4.00-4.04(m，1H，CH2)，4.20-4.24(m，2H，OCH2)，4.35(s，1H，CH2)，7.26(d，J＝7.5Hz，2H，PhH)，7.51(d，J＝7.4Hz，2H，PhH)，7.82(s，1H，CH)，8.21(br，1H，OH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.5，21.9，29.3，50.0，61.8，86.2(d，J＝33.8Hz)，99.7，104.1，124.9(d，J＝293.8Hz)，129.3，129.4，135.8，140.9，142.3，167.6，168.9，189.9。
实施例21：6-乙氧羰基-5-羟基-8-对甲氧基苯甲酰基-5-三氟甲基-3，5-二氢-2H-噻唑并[3，2-a]吡啶(I-U)的合成：用(Z)-2-对甲氧基苯甲酰基亚甲基噻唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-U)，黄色晶体，产率79％，熔点：135～137℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.26(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.19(t，J＝4.4Hz，1H，CH2)，3.31-3.33(m，1H，CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，3.98-4.00(m，1H，CH2)，4.20-4.25(m，2H，OCH2)，4.36(s，1H，CH2)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H，PhH)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H，PhH)，7.83(s，1H，CH)，8.23(br，1H，OH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.5，29.4，50.0，55.8，61.8，86.2(d，J＝33.8Hz)，99.5，104.1，114.0，124.9(d，J＝293.8Hz)，128.4，131.0，131.4，141.0，162.7，167.3，168.9，189.1。
实施例22：6-乙氧羰基-8-对氯苯甲酰基-5-羟基-5-三氟甲基-3，5-二氢-2H-噻唑并[3，2-a]吡啶(I-V)的合成：用(Z)-2-对氯苯甲酰基亚甲基噻唑啉啶代替实施例1中的2-硝基亚甲基咪唑啉啶进行反应可以得到化合物(I-V)，黄色晶体，产率80％，熔点：145～147.5℃。
核磁共振氢谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝1.26(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，3.20-3.24(m，1H，CH2)，3.32-3.39(m，1H，CH2)，4.00-4.06(m，1H，CH2)，4.22-4.26(m，2H，OCH2)，4.35-4.39(m，1H，CH2)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H，PhH)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H，PhH)，7.73(s，1H，CH)，8.20(br，1H，OH)。
核磁共振碳谱(氘代氯仿为溶剂，Bruker AM 500仪)：δ＝14.5，29.4，50.1，62.0，86.2(d，J＝33.8Hz)，100.2，103.8，124.8(d，J＝293.8Hz)，129.0，130.6，137.0，137.9，140.3，168.0，168.7，188.7。
Claims (6)
1.一类杂环并二氢吡啶化合物的合成方法，其特征在于结构式如下所示：
n＝0，1，2；Z＝NH，O，S
R为芳酰基、杂芳酰基、稠芳酰基、稠和杂芳酰基、硝基、酯基、烷酰基；Z为NH、O、S；n为0，1，2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物为：
3.权利要求1所述的式I化合物的合成方法，其特征在于将式II、式III结构的化合物、在加热条件下与式IV结构的化合物通过三组分反应合成杂环并二氢吡啶并类化合物(I)。
(式II) (式III) (式IV)
R为芳酰基、杂芳酰基、稠芳酰基、稠和杂芳酰基、硝基、酯基、烷酰基；Z为NH、O、S；n为0，1，2。
4.根椐权利要求3所述的合成方法，其特征在于式I化合物的合成路线为：
(式II) (式III) (式IV) (式I)。
5.根据权利要求3或4所述的合成方法，式II、式III、式IV结构的化合物在无溶剂条件或非质子溶剂中，加热反应合成式I结构的杂环并二氢吡啶类化合物。
6.根椐权利要求3或4所述的合成方法，其特征在于：反应过程不需任何溶剂，也可以使用DMF、DMSO、乙腈、DME、DMA、1，4-二氧六环等非质子性溶剂。
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