KR102001910B1 - 항암제의 나이트로벤질 유도체 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 화합물:
Figure 112017090022320-pct00072

여기서 변수는 본 발명에서 정의되며, 이를 제조하는 방법, 및 이런 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 암을 치료하는 방법이 본 발명에 제공된다.

Description

항암제의 나이트로벤질 유도체
본 발명은 치료제 및 이의 중간체로서 적합한 화합물, 이런 화합물의 약학 조성물 및 암 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 따라서 생물학, 화학 및 약학 분야에 관한 것이다.
암은 인간의 이환율과 사망률의 주요 원인 중 하나이다. 정상 세포를 손상시키거나 죽이지 않고 암세포를 죽이는 것은 어렵기 때문에 암 치료는 어렵다. 암 치료 중 정상 세포를 손상시키거나 죽이는 것은 환자의 나쁜 부작용의 원인이며 암 환자에게 투여되는 항암 약물의 양을 제한할 수 있다.
알도-케토 환원효소(Aldo-keto reductase) 패밀리 1 구성원 C3는 인간에서 AKR1C3 유전자에 의해 암호화되는 효소이다. 이 유전자는 40개 이상의 알려진 효소와 단백질로 구성되는 알도/케토 환원효소 슈퍼패밀리의 구성원을 암호화한다. 이들 효소는 보조 인자로서 NADH 및/또는 NADPH를 이용함으로써 알데하이드 및 케톤을 상응하는 알코올로의 전환에 촉매작용을 한다.
여러 암 세포는 정상 세포에 대해 AKR1C3 환원효소를 과다발현한다(Cancer Res 2010; 70:1573-1584, Cancer Res 2010; 66:2815-2825 참조).
PR 104:
Figure 112017090022320-pct00001
PR 104는 AKR1C3에 대한 약한 기질인 것으로 밝혀졌으며 수용성 포스페이트 프로드럭 PR 104P로서 임상 시험에서 테스트되었다. 이 화합물은 선택적 AKR1C3 활성화된 프로드럭이 아닌데 이는 저산소 상태에서도 활성화될 수 있기 때문이다. PR l04는 임상 테스트에서 효과가 없었다.
암 환자를 치료하기 위한 선택적 AKR1C3 환원효소 활성화된 프로드럭을 포함하여, 암 환자를 치료하기에 적합한 화합물에 대한 필요가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물:
Figure 112017090022320-pct00002
이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 용매화물이 본 발명에 제공되며, 여기서
X10은 O, S, SO 또는 SO2이고;
A는 C6-C10 아릴, 5-15원 헤테로아릴, 또는 -N=CR1R2 이고;
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 에터, -CONR13R14 또는 -NR13COR14 이고;
각각의 X, Y 및 Z는 독립적으로 수소, CN, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 에터, -CONR13R14 또는 -NR13COR14 이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 에터, -CONR13R14 또는 -NR13COR14 이고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클, 5-15원 헤테로아릴, 또는 에터이고;
여기서 L1 및 D는 다음과 같이 정의된다:
L1은 다음으로부터 선택된다:
Figure 112017090022320-pct00003
R40 및 R41은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알카인일, C3-C8 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 4-15원 헤테로사이클 또는 5-15원 헤테로아릴이고,
R42는 1-3개의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환된 C2-C3 알킬렌 또는 헤테로 알킬렌이고,
V(-)는 임의의 음이온, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 음이온이고,
D는 D-OH가 항암제인 모이어티이며 OH는 지방족 또는 페놀성 하이드록시기 이며 또는 본 발명에 제공된 바와 같이 인 원자에 부착된 OH 모이어티이다; 또는
L1은
Figure 112017090022320-pct00004
이고,
R40은 위와 같이 정의되며, R43은 수소이거나 또는 D와 함께 헤테로사이클 고리를 형성하고, 페닐렌 모이어티는 선택적으로 치환되고,
D는 D-NR43H가 항암제인 모이어티이고; 또는
L1은 결합, -O-CR40R41 2-, -O-C(R40R41)-NR40R41(+)-C(R40R41)-이고, 또는
Figure 112017090022320-pct00005
R40 및 R41은 위와 같이 정의되며,
D는 3차 또는 2차 질소 원자를 함유하는 항암제이며, 3차 또는 2차 질소 원자는 L1에 결합되고,
여기서 알킬, 알켄일, 알카인일, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 에터 기는 선택적으로 치환된다.
다른 실시태양에서, 화학식 I-A의 화합물이 제공된다.
Figure 112017090022320-pct00006
다른 실시태양에서, X10은 S이다.
D의 예시적이고 비 제한적인 예 및 어떻게 D가 L1에 결합되는지가 본 발명에 제공된다. 이 정보에 기초하여, 본 발명에 따른 다른 D 유용한 모이어티 및 L1에 대한 결합은 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, D는 -P(Z1)(NR30CH2CH2X1)2, -P(Z1)(NR30 2)(N(CH2CH2X1)2), -P(Z1)(N(CH2CH2))2, 또는 -P(Z1)(N(CH2CH2X1)2)2와 같은 포스포르아미데이트 알킬화제를 배제하며, 각각의 R30은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고 또는 2개의 R30은 질소 원자와 함께 결합하여 5-7원 헤테로사이클일기를 형성하며, Z1은 O 또는 S이며, X1은 Cl, Br 또는 OMs 또는 다른 이탈기이다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물은 본 발명에 사용된 바와 같이 상응하는 항암제: DOH, DNH2 등의 적어도 절반, 적어도 20%, 적어도 10%, 적어도 5%, 적어도 1% 또는 적어도 0.1%인 항암세포 세포독성 또는 항 증식 효과를 가진다. 화합물의 세포독성 또는 항 증식 효과를 측정하는 방법은 당업자에게 주지되어 있으며 본 발명에 기술되어 있다. 일부 실시태양에서, 항암제의 하이드록시 및 아미노(2차 및 3차 아미노기를 포함)기는 본 발명에 제공된 바와 같이 유도체화되어 본 발명의 화합물의 유도체화 및 형성시, 유도체(즉, 본 발명에 제공된 화합물)의 세포독성 또는 항 증식 효과는 사용된 상응하는 항암제의 적어도 절반, 적어도 20%, 적어도 10%, 적어도 5%, 적어도 1% 또는 적어도 0.1%이다. 당업자는 항암제의 어느 하이드록시 및/또는 아미노기(2차 및 3차 아미노기를 포함)가 그 약제의 항암 활성의 적어도 일부 또는 상당 부분의 원인이 된다는 것을 인지하고 있다. 예를 들어, 제한 없이, 본 발명에서 제공된 바와 같이 안트라사이클린에서 아미노기를 마스킹하는 것은 안트라사이클린의 세포독성을 감소시키는 것으로 고려된다.
본 발명에 제공된 화합물은 개별적인 부분 입체 이성질체 및 기타 기하 이성질체, 및 거울상 이성질체, 및 부분 입체 이성질체 이외의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 기하 이성질체의 혼합물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명에 제공된 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본 발명에 제공된다. 다른 양태에서, 본 발명에 제공된 단위 투여량의 약학적 조성물이 본 발명에 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명에 제공된 치료적 유효량의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시태양에서, 암은 AKR1C3 환원효소 수준이 높거나 그러한 암에서 통상적인 것보다 높은 것이다. 한 실시태양에서, 암은 간암이다. 한 실시태양에서, 암은 비-소세포 폐암 또는 흑색종이다. 추가의 양태에서, 상기 방법은 AKR1C3 항체를 사용하는 방법에 의해 암의 AKR1C3 환원효소 수준을 결정하는 단계, 및 상기 수준이 소정 값과 동일하거나 큰 경우 환자에게 본 발명에 제공된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 한 양태에서, 상기 방법은 투여 전에, 환자로부터 분리된 샘플에서 종양 내 AKR1C3 환원효소 수준을 측정하는 단계 및 상기 수준이 소정 수준과 동일하거나 큰 경우 치료를 위한 환자를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 실시태양에서, 본 발명에 제공된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 투여를 포함하는 치료 이외의 암 치료제의 치료적 유효량은 상기 수준이 상기 소정 값을 초과하지 않거나 미만이면 투여된다. 본 발명에 제공된 화합물 및 조성물의 치료적 유효량, 적절한 투여 방식을 결정하는 방법은 당업자가 본 명세서를 읽고 이들에 공지된 다른 방법에 기초하여 당업자에게 명백해질 것이다. AKR1C3 수준은 당업자에게 주지된 일상적인 방법을 따라 측정된다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
정의
독자를 돕기 위해 다음 정의가 제공된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에 사용된 모든 기술, 표기법 및 기타 과학적 또는 의학적 용어 또는 전문 용어는 화학 및 의학 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 몇몇 경우에, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명확성 및/또는 용이한 참조를 위해 본 발명에서 정의되며, 본 발명의 정의를 포함하는 것은 당업계에서 일반적으로 이해되는 용어의 정의에 대한 실질적인 차이를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
모든 수치 표기, 예를 들어, 각각의 범위를 포함하는 pH, 온도, 시간, 농도 및 중량은 적절한 경우 일반적으로 0.1, 1.0 또는 10.0의 증분에 의해 (+) 또는 (-) 변화될 수 있는 근사치이다. 모든 수치 표기는 "약"이라는 용어가 선행된 것으로 이해될 수 있다. 본 발명에 기술된 시약은 예시적이고 이의 등가물은 당업계에게 공지될 수 있다.
"A", "an" 및 "the"는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 화합물에 대한 언급은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이와 같이, 용어 "하나" (또는 "하나"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 발명에서 상호교환적으로 사용된다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, "포함하는"이라는 용어는 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하나 다른 요소를 배제하지 않는다는 것을 의미한다. 조성물 및 방법을 정의하는데 사용되는 경우 "필수적으로 이루어진"은 조성물 또는 방법에 대해 임의의 필수적으로 중요 것의 다른 요소를 배제하는 것을 의미한다. "이루어진"은 청구된 조성물 및 실질적인 방법 단계를 위한 다른 성분의 미량 초과의 성분을 배제하는 것을 의미한다. 이들 변이 용어들 각각에 의해 정의된 실시태양은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 상기 방법 및 조성물은 추가의 단계 및 구성요소를 포함하거나(포함하는) 또는 선택적으로 중요하지 않은 단계 및 조성물을 포함하거나(필수적으로 이루어진) 또는 선택적으로 단지 언급된 방법 단계 또는 조성물을 포함할 수 있다(이루어진).
그룹 앞의 "Cx-Cy" 또는 "Cx -y"는 그 그룹에 존재하는 탄소 원자의 수의 범위를 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 적어도 1개 및 최대 6개 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다.
"알콕시"는 -O-알킬을 의미한다.
"아미노"는 NRpRq를 의미하며, 여기서 Rp 및 Rq는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 Rp 및 Rq는 질소 원자와 함께 결합되어 4-15원 헤테로사이클을 형성한다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시태양에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화 지방족 하이드로카빌기를 의미한다. "Cx -y 알킬"은 x 내지 y 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 이 용어는, 예를 들어, 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 아이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 아이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)과 같은 직선형 및 가지형 하이드로카빌기를 포함한다.
"알킬렌"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시 양태에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 포화 지방족 하이드로카빌기를 의미한다. "Cu-v 알킬렌"은 u 내지 v 탄소 원자를 갖는 알킬렌기를 의미한다. 알킬리덴 및 알킬렌기는 가지형 및 직선형 하이드로카빌기를 포함한다. 예를 들어, "C1-6 알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함한다. "헤테로알킬렌"은 사슬 탄소 원자가 O, S, N 또는 P와 같은 헤테로 원자 또는 치환기를 함유하는 헤테로 원자로 치환된 알킬렌을 의미한다.
"알켄일"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시태양에서 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 적어도 하나의 바이닐 불포화(>C=C<) 부위를 갖는 직선형 또는 가지형 하이드로카빌기를 의미한다. 예를 들어, Cx -y 알켄일은 x 내지 y 탄소 원자를 갖는 알켄일기를 의미하며, 예를 들어, 에텐일, 프로펜일, 1,3-부타다이엔일 등을 포함하는 것을 의미한다. "알켄일렌"은 적절한 수소 함량을 갖는 2가 알켄일 라디칼을 말한다. "헤테로알켄일렌"은 사슬 탄소 원자가 O, S, N 또는 P와 같은 헤테로 원자 또는 치환기를 함유하는 헤테로 원자로 치환된 알켄일렌을 의미한다.
"포스포르아미데이트 알킬화제"는 -O-P(Z1) 모이어티에 결합된 하나 이상의 Z5-X5-Y5 모이어티를 포함하는 알킬화제를 의미하며, Z5는 질소, 황 또는 산소와 같은 헤테로 원자이고, X5는 선택적으로 치환된 에틸렌이며, Y5는 할로 또는 다른 이탈기이거나 또는 Z5-X5-Y5는 함께 아지리딘일(NCH2CH2) 모이어티를 형성하고, Z1은 상기 정의된 바와 같다. 이러한 알킬화제는 DNA 또는 다른 핵산, 또는 단백질과 반응할 수 있다. 일부 경우에는 알킬화제가 DNA와 교차결합할 수 있다.
"알카인일"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 일부 실시 양태에서 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 가지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알카인일"은 또한 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 갖는 하이드로카빌기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, C2-6 알카인일은 에타인일, 프로파인일 등을 포함한다. "알카인일렌"은 적절한 수소 함량을 갖는 2가 알카인일 라디칼을 의미한다. "헤테로알카인일렌"은 사슬 탄소 원자가 O, S, N 또는 P와 같은 헤테로 원자 또는 치환기를 함유하는 헤테로 원자로 치환된 알카인일렌을 말한다.
"아릴"은 6 내지 14개 탄소 원자이고 고리 헤테로 원자가 없고 단일 고리 (예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합(접합) 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 방향족기를 의미한다. 고리 헤테로 원자가 없는 방향족 및 비 방향족 고리를 갖는 접합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템의 경우, 부착 지점이 방향족 탄소 원자에 있는 경우 "아릴" 또는 "Ar"이라는 용어가 적용된다 (예를 들어, 5, 6, 7, 8 테트라하이드로나프탈렌-2-일은 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치에 있기 때문에 아릴기이다). "아릴렌"은 적절한 수소 함량을 갖는 2가 아릴 라디칼을 의미한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 14개 탄소 원자이며 고리 헤테로 원자가 없고 단일 고리 또는 접합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 포화 고리기를 의미한다. 고리 헤테로 원자가 없는 방향족 및 비 방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템의 경우, 결합 지점이 비 방향족 탄소 원자(예를 들어, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-5-일)에 있을 때 "사이클로알킬"이란 용어가 적용된다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알켄일기를 포함한다. 사이클로알킬기의 예는, 예를 들어, 아다만틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 및 사이클로헥센일을 포함한다. "사이클로알킬렌"은 적절한 수소 함량을 갖는 2가 사이클로알릴 라디칼을 의미한다.
"에터"는 1 내지 3개의 C1-C6 알콕시기로 치환된 C1-C6 알킬기를 의미하며, 여기서 알콕시는 -O-알킬을 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 중 하나 이상을 의미한다.
"헤테로아릴"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자의 방향족기를 의미하고 단일 고리(예를 들어, 이미다졸일-2-일 및 이미다졸-5-일) 및 다중 고리 시스템(예를 들어, 이미다조피리딜, 벤조트라이아졸일, 벤즈이미다졸-2-일 및 벤즈이미다졸-6-일)을 포함한다. 방향족 및 비 방향족 고리를 갖는 접합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템의 경우, 적어도 하나의 고리 헤테로 원자가 존재하고, 부착 지점이 방향족 고리의 원자에 있는 경우(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일) "헤테로 아릴"이란 용어가 적용된다. 일부 실시태양에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 설핀일 또는 설폰일 모이어티를 제공한다. 헤테로아릴이란 용어는 아크리딘일, 아조신일, 벤즈이미다졸일, 벤조푸란일, 벤조티오푸란일, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조트라이아졸일, 벤조테트라졸일, 벤즈아이소옥사졸일, 벤즈아이소티아졸일, 벤조티엔일, 벤즈이미다졸린일, 카바졸일, NH-카바졸일, 카보린일, 크로만일, 크로멘일, 시놀린일, 다이티아진일, 푸란일, 푸라잔일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다조피리딜, 이미다졸일, 인다졸일, 인돌렌일, 인돌린일, 인돌리진일, 인돌일, 아이소벤조푸란일, 아이소크로만일, 아이소인다졸일, 아이소인돌린일, 아이소인돌일, 아이소퀴놀린일, 아이소퀴놀일, 아이소티아졸일, 아이소옥사졸일, 나프티리딘일, 옥타하이드로아이소퀴놀린일, 옥사다이아졸일, 옥사졸리딘일, 옥사졸일, 피리미딘일, 페난트리딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사틴일, 페녹사진일, 프탈라진일, 피페라진일, 프테리딘일, 푸린일, 피란일, 피라진일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피라졸일, 피리다진일, 피리도옥사졸일, 피리도이미다졸일, 피리도티아졸, 피리딘일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤일, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 퀴녹사린일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라졸일, 티아다이아진일, 티아다이아졸일, 티안트렌일, 티아졸일, 티엔일, 티에노티아졸일, 티에노옥사졸일, 티에노이미다졸일, 티오페닐, 트라이아진일 및 잔텐일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "헤테로아릴렌"은 적절한 수소 함량을 갖는 2가 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클일"은 1 내지 14개의 탄소 원자 및 질소, 황 또는 산소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로 원자를 가진 포화 또는 부분 포화 사이클릭기를 의미하며 단일 고리 및 접합, 가교 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 다중 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비 방향족 고리를 갖는 다중 고리 시스템의 경우, "헤테로사이클릭", "헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클 일"이란 용어는 적어도 하나 이상의 고리에 헤테로 원자가 존재하고 부착 지점이 비-방향족 고리의 원자에 있는 경우(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일 및 데카하이드로퀴놀린-6-일) 적용된다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 헤테로사이클릭기는 3 내지 15원, 4 내지 14원, 5 내지 13원, 7 내지 12원 또는 5 내지 7원 헤테로사이클이다. 일부 다른 실시태양에서, 헤테로사이클은 4개의 헤테로 원자를 함유한다. 일부 다른 실시태양에서, 헤테로사이클은 3개의 헤테로 원자를 함유한다. 다른 실시태양에서, 헤테로사이클은 2개 이하의 헤테로 원자를 함유한다. 일부 실시태양에서, 헤테로사이클릭기의 질소 및/또는 황 원자(들)는 임의로 산화되어 N-옥사이드, 설핀일, 설폰일 모이어티를 제공한다. 헤테로사이클은 테트라하이드로피란일, 피페리딘일, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라진일, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리딘일, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴린일 및 피롤리딘일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 탄소 원자의 수를 나타내는 접두사(예를 들어, C3-10)는 헤테로사이클일기의 부분에서 헤테로 원자의 수를 제외한 탄소 원자의 총수를 의미한다. 2가 헤테로사이클릭 라디칼은 적절하게 조절된 수소 함량을 가질 것이다.
"이탈기"는 당업자에게 공지된 친핵성 치환 조건하에서 치환될 수 있는 모이어티를 의미한다. 이탈기는 할로 및 -OSO2-R20(여기서, R20은 임의로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일 또는 헤테로아릴이다)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "선택적으로 치환된"은 치환 또는 비치환된 기를 의미한다. 상기 기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 치환기는 옥소, 할로, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR100SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클일, C6-C12 아릴 및 C2-C12 헤테로아릴 또는 -O-(CH2)-O-, -O-(CH2)2-O-와 같은 2가 치환기 및 이의 1-4 메틸 치환 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R100, R101, 및 R102는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클일; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴; 또는 R101 및 R102는 질소 원자와 함께 결합되어 5-7원 헤테로사이클을 형성하며; 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴은 1-3 할로, 1-3 C1-C6 알킬, 1-3 C1-C6 할로알킬 또는 1-3 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는 치환기는 클로로, 플루오로, -OCH3, 메틸, 에틸, 아이소-프로필, 사이클로프로필, -CO2H 및 그의 염 및 C1-C6 알킬 에스테르, CONMe2, CONHMe, CONH2, -SO2Me, -SO2NH2, -SO2NMe2, -SO2NHMe, -NHSO2Me, -NHSO2CF3, -NHSO2CH2Cl, -NH2, -OCF3, -CF3 및 -OCHF2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
환자에 약물을 "투여" 또는 환자에 대한 약물의 "투여"(및 이 구의 문법적 등가물)는 직접 투여를 말하며, 이것은 의료 전문가가 환자에게 투여하거나 자체 투여 및/또는 간접 투여일 수 있으며, 이는 약물을 처방하는 행위일 수 있다. 예를 들어, 환자에게 약물을 스스로 투여하도록 지시하거나 환자에게 약물 처방을 제공하는 의사가 약물을 환자에게 투여할 것이다.
"암"은 침입에 국소적으로 그리고 전이에 의해 전신적으로 확장될 수 있는 잠재적으로 비 제한적인 성장의 백혈병, 림프종, 암종 및 고형 종양을 포함하는 기타 악성 종양을 의미한다. 암의 예는 부신, 뼈, 뇌, 유방, 기관지, 결장 및/또는 직장, 담낭, 두경부, 신장, 후두, 간, 폐, 신경 조직, 췌장, 전립선, 부갑상선, 피부, 위, 갑상선을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암의 특정 다른 예는 급성 및 만성 림프구 및 과립구 종양, 선암종, 선종, 기저 세포 암종, 자궁 경부 형성 및 원위부 암종, 유잉 육종, 표피 암종, 거대 세포종, 다형성 교모세포종, 털모양 세포 종양, 장신경절신경종, 과형성성 각막 신경 종양, 카포시 육종, 자궁근종, 백혈병, 림프종, 악성 유암종, 악성 흑색종, 악성 고칼슘혈증, 마르파노이드 습관성 종양, 수질 암종, 전이성 피부 암종, 점막 신경종, 골수종, 균상 식육종, 신경아세포종, 골육종, 골원성 및 다른 육종, 난소종양, 갈색세포종, 적혈구 증가증, 원발성 뇌종양, 소세포 폐 종양, 궤양성 및 유두형 편평 상피 세포 암종, 과형성증, 정상피종, 연조직 육종, 위장관 육종, 위암, 망막 모세포종, 횡문근 육종, 신장 세포 종양, 국소 피부 병변, 육아 세포 육종 및 윌름 종양을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 D 모이어티의 일부로서 사용된 "약물"은 젬시타빈, 에르로티닙, 메트레데파, 우레데파, 알트레타민, 이마티닙, 트라이에틸렌멜라민, 트라이메틸올멜라민, 클로르암부실, 클로르나파진, 에스트라무스틴, 게피티닙, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜파란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파아마이드, 우라실 머스타드, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 데카르바진, 만노무스틴, 미토브로니톨, 미토락톨, 피포브로만, 아클라시노마이신, 액티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵틴노마이신, 카루비신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 다우노마이신, 6-다이아조-5-옥소-1-노르루신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 포피로마이신, 푸로마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜버시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신, 데노프테린, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트, 플루다라빈, 6-머캡토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 다이데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 5-플루오로우라실, 테가푸르, L-아스파라기나제, 플모자임, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미노레불린산, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 데포프아마이드, 데메콜신, 다이아지퀴온, 엘포르니틴, 엘리프티니움 아세테이트, 에토글루시드, 플루트아마이드, 하이드록시우레아, 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터루킨-2, 렌티난, 미토구아존, 미토잔트론, 모피다몰, 니트라크린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 포도필린산, 2-에틸하이드라지드, 프로카바진, 라조세인, 시조피란, 스피로게르마늄, 파클리탁셀, 타목시펜, 에르로토닙, 테니포시드, 테누아존산, 트라이아지퀴온, 2, 2', 2"-트라이클로로트라이에틸아민, 우레탄, 빈블라스틴 및 빈크리스틴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
"환자" 및 "대상"은 암 치료를 필요로 하는 포유 동물을 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 일반적으로 환자는 인간이다. 일반적으로 환자는 암 진단을받은 사람이다. 특정 실시태양에서, "환자" 또는 "대상"은 비인간 영장류, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 생쥐 또는 쥐와 같은 약물 및 치료제의 스크리닝, 특징화 및 평가에 사용되는 비인간 포유 동물을 의미할 수 있다.
"전구 약물"은 투여 후 적어도 하나의 특성에 대해 대사되거나 다른 방식으로 생물학적으로 활성인 화합물 또는 활성 화합물(또는 약물)로 전환되는 화합물을 의미한다. 약물에 비해 전구 약물은 약물에 비해 덜 활성 또는 비활성으로 만드는 방식으로 화학적으로 변형되지만, 화학적 변형은 해당 약물이 전구 약물이 투여된 후 대사 또는 다른 생물학적 과정에 의해 생성되도록 하는 것이다. 전구 약물은 활성 약물에 비해 대사 안정성 또는 수송 특성의 변화, 부작용 감소 또는 독성 감소, 또는 향미 개선을 가질 수 있다(예를 들어, Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392 참조, 본 발명에 참조로 포함됨). 전구 약물은 상응하는 약물 이외의 반응물을 사용하여 합성될 수 있다.
"고형 종양"은 뼈, 뇌, 간, 폐, 림프절, 췌장, 전립선, 피부 및 연조직(육종)의 전이성 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는 고형 종양을 의미한다.
약물의 "치료적 유효량"은 암에 걸린 환자에게 투여될 때 의도된 치료 효과, 예를 들어, 하나 이상의 징후의 완화, 개선, 완화 또는 제거를 가질 약물의 양을 지칭한다. 치료 효과는 반드시 1회 투여량의 투여로 인해 발생하는 것은 아니며 일련의 투여량의 투여 후에만 발생할 수 있다. 따라서, 치료적 유효량은 하나 이상의 투여로 투여될 수 있다.
질환 또는 환자를 "치료하는", 질환 또는 환자의 "치료" 또는 "치료법"은 임상 결과를 포함하는 유익한 또는 바람직한 결과를 얻는 단계를 취하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상 결과는 암의 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선; 질병 범위의 감소; 질병 진행의 지연 또는 감속; 질병 상태의 개선, 완화 또는 안정화; 또는 다른 유익한 결과를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암의 치료는, 일부 경우에, 부분 반응이나 안정된 질병을 유발할 수 있다.
"종양 세포"는 임의의 적절한 종, 예를 들어 쥐, 개, 고양이, 말 또는 인간과 같은 포유동물의 종양 세포를 의미한다.
실시태양
상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물이 본 발명에 제공된다.
Figure 112017090022320-pct00007
한 실시태양에서, Z는 수소이다. 다른 실시태양에서, X는 수소이다. 다른 실시태양에서, Y는 수소이다. 다른 실시태양에서, Y는 할로이다.
일부 실시태양에서, 각각의 R은 수소이다. 일부 실시태양에서, 단일 R은 수소이고 또 다른 R은 본 발명에 제공된 바와 같은 비 수소 치환기이다. 일부 실시태양에서, 각각의 R은 본 발명에 제공된 바와 같은 비 수소 치환기이다. 일부 실시태양에서, R은 C1-C6 알킬이다. 일부 실시태양에서, R은 메틸이다.
일부 실시태양에서, R40, R41 및 R43은 독립적으로 수소이다. 일부 실시태양에서, R40, R41 및 R43은 독립적으로 메틸이다. 일부 실시태양에서, R42는 -CH2-CH2-이다. 일부 실시태양에서, R42는 -CH2-C(Me)2-이다. 한 실시태양에서, 다이메틸기를 함유하는 탄소 원자는 링커 L1의 나머지에 결합되고, L1은 약물 모이어티 D에 결합된다.
다른 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 다른 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시태양에서, 페닐은 할로, -CN, NO2, COR100, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR100SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클일, C6-C12 아릴 및 C2-C12 헤테로아릴, 또는 -O-(CH2)-O-, -O-(CH2)2-O-와 같은 2가 치환기로부터 선택된 1-3, 1-2 또는 하나의 단일 치환기로 선택적으로 치환되며, 각각의 R100, R101, 및 R102는 독립적으로 수소 C1-C8 알킬; C3-C12 사이클로알킬; C3-C10 헤테로사이클일; C6-C12 아릴; 또는 C2-C12 헤테로아릴이며; 또는 R101 및 R102는 질소 원자와 함께 결합되어 5-7원 헤테로사이클을 형성하며; 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 아릴 또는 헤테로아릴은 1-3 할로, 1-3 C1-C6 알킬, 1-3 C1-C6 할로알킬 또는 1-3 C1-C6 알콕시기로 선택적으로 치환된다. 다른 실시태양에서, A는 바이 페닐이다.
다른 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 5-15원 헤테로아릴이다. 다른 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 피리딜이다. 다른 실시태양에서, A는 선택적으로 치환된 벤조티아졸일이다. 다른 실시태양에서, A는 퀴놀린일이다.
다른 실시태양에서, A는 -N=CR1R2 이며 R1 및 R2는 본 발명에서 정의된다.
특정 실시태양에서, A에 대한 특정의 적합한 치환기는 아래 본 발명에 제공된 특정 화합물의 일부로서 개시된다.
일부 실시태양에서, V(-)의 비 제한적인 예는 헬라이드, 알킬 또는 아릴설포 네이트, 카복실레이트 등을 포함한다. 알킬 또는 아릴설포네이트는 MeSO3- 또는 TsO-를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 카복실레이트는 아세테이트 또는 포르메이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시태양에서, D 모이어티는 SN-38, 이리노테칸, 토포테칸, 캄토테신 또는 이런 다른 퀴놀린일 토포아이소머라제 1 억제제; 벤다무스틴; 혈관 교란제; 독소루비신, 다우노루비신 또는 다른 안트라사이클린; 페메트렉시드; 보리노스탯; 레날리도마이드 또는 다른 탈리도마이드 유도체; 가네테스피브; 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 다른 탁소이드; 17-AAG; 5-FU, 젬시타빈, 머캡토퓨린(6-MP, 푸리네톨), 플루오로우라실(5-FU, 아드루실), 티오구아닌, (6-TG, 티오구아닌), 시타라빈 (Cytosar-U, DepoCyt), 플록스우리딘(FUDR), 플루다라빈(Fludara), 아자시티딘 (Vidaza), 펜토스타틴(Nipent), 클라드리빈(Leustatin, 2-CdA), 젬시타빈(Gemzar) 및 카페시타빈(Xeloda); 및 이런 다른 뉴클레오시드 유도체; 아비라테론; 이마티닙, 닐로티닙, 에르로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 게피티닙, 라파티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 아파티닙, 다브라페닙, 카보잔티닙, 레고라페닙, 파조파닙, 액시티닙, 룩소리티닙, 크리조티닙, 베무라페닙, 밴데타닙의 일부이다. 특정 실시태양에서, D 모이어티는 아래에 예시된 바와 같이 특정 약물의 일부이다.
한 실시태양에서, L1은
Figure 112017090022320-pct00008
이다.
다른 실시태양에서, L1은
Figure 112017090022320-pct00009
이다.
다른 실시태양에서, L1은
Figure 112017090022320-pct00010
이다.
다른 실시태양에서, L1은
Figure 112017090022320-pct00011
이다.
다른 실시태양에서, L1은
Figure 112017090022320-pct00012
이다.
다른 실시태양에서, L1은
Figure 112017090022320-pct00013
이다.
다른 실시태양에서, L1은
Figure 112017090022320-pct00014
이다.
다른 실시태양에서, L1은
Figure 112017090022320-pct00015
이다.
다른 실시태양에서, L1은
Figure 112017090022320-pct00016
이다.
다른 실시태양에서, L1은 결합이다. 다른 실시태양에서, L1은 -O-C(R40R41)2-이다. 다른 실시태양에서, L1은
Figure 112017090022320-pct00017
이다.
한 실시태양에서, 화학식 1A-1의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00018
여기서 변수는 상기한 임의의 양태 및 실시태양에서 정의된 바와 같다. D에 관해서, HNR43-D는 1차 또는 2차 아미노기를 함유하는 세포 독성제이다.
한 실시태양에서, 화학식 1A-2의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00019
여기서 변수는 상기한 임의의 양태 및 실시태양에서 정의된 바와 같다. D에 관해서, HO-D는 적어도 하나의 하이드록실기를 함유하는 세포 독성제이다.
한 실시태양에서, 화학식 1A-3의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00020
여기서 변수는 상기한 임의의 양태 및 실시태양에서 정의된 바와 같다. D에 관해서, HO-D는 적어도 하나의 하이드록실기를 함유하는 세포 독성제이다.
한 실시태양에서, 화학식 1A-4의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112018131721086-pct00073

1A-4
여기서 변수는 상기한 임의의 양태 및 실시태양에서 정의된 바와 같다. D에 관해서, HO-D는 적어도 하나의 하이드록실기를 함유하는 세포 독성제이다.
한 실시태양에서, 화학식 1A-5의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00022
여기서 변수는 상기한 임의의 양태 및 실시태양에서 정의된 바와 같다.
한 실시태양에서, 화학식 1A-6의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00023
여기서 변수는 상기한 임의의 양태 또는 실시태양에서 정의된 바와 같으며 D는 2차 질소 원자를 함유하는 약물이며, 2차 질소 원자는 위에 도시된 바와 같이 메틸렌기에 결합된다.
한 실시태양에서, 화학식 1A-7의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00024
여기서 변수는 상기한 임의의 양태 또는 실시태양에서 정의된 바와 같으며 D는 2차 질소 원자를 함유하는 약물이며, 2차 질소 원자는 위에 도시된 바와 같이 메틸렌기에 결합된다.
한 실시태양에서, 화학식 1A-8의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00025
여기서 변수는 상기한 임의의 양태 또는 실시태양에서 정의된 바와 같으며 부착된 피리딘 모이어티와 함께 D는 약물이며, 질소 원자는 위에 도시된 바와 같이 메틸렌기에 결합된다.
한 실시태양에서, 화학식 1A-9의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00026
여기서 변수는 상기한 임의의 양태 및 실시태양에서 정의된 바와 같으며 D는 하이드록실기를 함유하는 약물이다.
한 실시태양에서, 화학식 1A-10의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00027
여기서 변수는 상기한 임의의 양태 및 실시태양에서 정의된 바와 같다. D에 관해서, HNR43-D는 1차 또는 2차 아미노기를 함유하는 세포 독성제이다.
다른 실시태양에서, 위에 도시된 바와 같이 -O-A 모이어티는 본 발명에 제공된 다른 -X10-A 모이어티로 대체된다.
특정 실시태양에서, D 모이어티는 아래 도시된 바와 같이 특정 약물의 일부이다.
한 실시태양에서, 아래 화학식의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00028
여기서 각각의 R60은 독립적으로 할로 또는 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴 설포네이트이고 R65는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
한 실시태양에서, 아래 화학식의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00029
한 실시태양에서, 아래 화학식의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00030
한 실시태양에서, 아래 화학식의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00031
한 실시태양에서, 아래 화학식의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00032
한 실시태양에서, 아래 화학식의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00033
한 실시태양에서, 아래 화학식의 화합물이 본 발명에 제공된다:
Figure 112017090022320-pct00034
다른 실시태양에서, 아래에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 발명에 제공된다. 한 실시태양에서, 화합물은 항암제로서 탁소이드를 포함한다:
Figure 112017090022320-pct00035
Figure 112017090022320-pct00036
Figure 112017090022320-pct00037
한 실시태양에서, 화합물은 뉴클레오시드 항암제를 포함한다:
Figure 112017090022320-pct00038
한 실시태양에서, 화합물은 항암제로서 아래 도시된 바와 같은 안트라사이클린 유도체를 포함한다:
Figure 112017090022320-pct00039
한 실시태양에서, 화합물은 항암제로서 SN-38과 같은 캄푸토테신 유도체 및 이런 다른 화합물을 포함한다:
Figure 112017090022320-pct00040
Figure 112017090022320-pct00041
한 실시태양에서, 화합물은 메클로르에타민과 같은 알킬화 항암제를 포함한다:
Figure 112017090022320-pct00042
한 실시태양에서, 화합물은 항암제로서 에토포시드를 포함한다:
Figure 112017090022320-pct00043
한 실시태양에서, 화합물은 항암제로서 튜블린 표적화제, 타시도틴 및 아루리스타틴을 포함한다:
Figure 112017090022320-pct00044
한 실시태양에서, 화합물은 항암제로서 키나아제 억제제를 포함한다:
Figure 112017090022320-pct00045
Figure 112017090022320-pct00046
한 실시태양에서, 화합물은 Qingsong Liu et al, Chem Biol., 2013, 20(2), page 146-159에 기술된 다른 비가역적 키나아제 억제제의 프로드럭을 포함한다.
본 발명에 제공된 화합물들의 예는 또한 아래 실시예에 개시된 화합물들을 포함한다.
다른 양태에서, 화학식 II의 화합물:
Figure 112017090022320-pct00047
여기서 L은 이탈기이다, 을 화학식 III:
Figure 112017090022320-pct00048
의 화합물 및 선택적으로 염기와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 본 발명에 제공되며, 나머지 변수는 상기한 바와 같이 임의의 양태 또는 실시태양에서 정의된다.
한 실시태양에서, L은 할로이다. 다른 실시태양에서, L은 F이다. 다른 실시 태양에서, X10은 O이다. 다른 실시태양에서, Z는 수소이다. 또 다른 실시태양에서, X는 수소이다. 다른 실시태양에서, Y는 수소이다. 다른 태양에서, Y는 할로이다. 한 실시태양에서, 염기는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 강한 비 친핵성 염기이다. 한 실시태양에서, 염기는 수소화물 염기이다.
본 발명에 제공된 화합물을 합성하기 위한 예시적 및 비-제한적 방법이 아래 도시된다:
Figure 112017090022320-pct00049
Figure 112017090022320-pct00050
2개의 비-수소 R 기를 함유하는 화합물 또는 "3차" 벤질 화합물은 상응하는 3차 알코올 및/또는 할라이드 및 이런 다른 3차 벤질 출발 물질을 사용함으로써 유사하게 제조될 수 있다. 다른 링커 및 다른 약물을 갖는 다른 화합물은 본 발명을 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이 이 방법을 적용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 제공된 화합물을 합성하기 위한 특정 방법이 본 발명에 제공된다. 본 발명에 제공된 이들 및 다른 화합물을 합성하는 다른 방법은 당업자에게 공지된 합성 방법에서 시약 및 반응물의 적응 및 대체를 기초로 하여 당업자에게 명백해질 것이다. 예를 들어, Hay et al., J. Med . Chem . 2003, 46, 2456-2466, Hu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 3986-3991 및 WO 2008151253 참조. 본 발명에 제공된 화합물의 제조에 유용한 출발 물질은 시판되거나 또는 일상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 반응은 일반적으로 불활성 용매 중에서 수행하고 필요하면 가열한다. 당업자는 특정 반응이 보호기의 사용을 필요로 할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Edition or a later edition, John Wily & Sons, Inc., 2007에 기술되어있다. 반응 생성물은 결정화, 침전화, 증류화 및/또는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 따라 분리될 수 있다. 화합물 또는 중간체의 순도는 1H NMR, HPLC, TLC 등과 같은 주지된 방법을 사용하여 확인될 수 있다.
실시예
실시예 1: 본 발명에 제공된 화합물의 합성
A.
Figure 112017090022320-pct00051
화합물 B
5ml의 SOCl2 속 화합물 A(110mg)의 용액을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그런 후에 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(5ml)에서 용해하고, 용매를 다시 제거하여 추가 정제없이 화합물 B(112mg)를 수득하였다.
화합물 D
ACN(아세토나이트릴, 2ml) 속 화합물 B(80mg), 화합물 C(2mL)의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(ACN: H2O = 80:20(V/V))하여 65mg의 화합물 D를 수득하였다.
TH2995
5ml의 SOCl2 속 화합물 D(60mg)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그런 후에 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (AcOEt : MeOH = 90:10(V/V))하여 50mg의 TH2995를 수득하였다. 1HNMR(CDCl3+ CD3OD): 7.94(1H), 7.38(2H), 7.18(2H), 7.04(3H), 4.70(2H), 3.96(3H), 3.56(4H), 2.86(4H).
B.
Figure 112017090022320-pct00052
THF(5mL) 속 화합물 1(0.16g, 0.5mmol), SN-38(0.23g, 0.6mmol) 및 PPh3(0.26g, 1mmol)의 현탁액에 0℃에서 DIAD(0.2g, 1mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하고, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다. 1H NMR(DMSO - d6) δ 8.16(1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.62 - 7.52(6 H, m), 7.42(2H, t, J = 8 Hz), 7.34 - 7.3(2H, m), 7.27(1H, s), 7.07(2H, d, J = 8.4 Hz), 6.48(1H, s), 5.49(2H, s), 5.43(2H, s), 5.22(2H, s), 3.1(2H, q, J = 7.6 Hz), 1.87(2H, m), 1.18(3H, t, J = 7.6 Hz), 0.877(3H, t, J = 7.2 Hz), m/z(ESI) 696.5 (M+ + H).
C.
Figure 112017090022320-pct00053
DCM(10 mL) 속 알코올 3(0.6 g, 2 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 0℃에서 트라이에틸아민(0.57 mL, 4 mmol) 및 p-NCF(0.6 g, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류 물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 PNP 카보네이트를 생성하였다. THF(10 mL) 속 PNP 카보네이트에 아민 6(0.38 g, 2 mmol), DIPEA(0.5 mL, 3 mmol) 및 DMAP(0.1 g)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.9 ( 1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 8.1 - 8.0 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9, 2.6 Hz ), 7.43 (1H, dd, J = 8, 4.2 Hz), 7.36 - 7.3 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, s), 5.11 (2H, s), 3.4 - 3.1 (4H, m), 3.0 - 2.7 (6H, m), 1.42 (9H, s), m/z (ESI) 511.2 (M+ + H).
화합물 4(150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 HCl(다이옥세인 속 4 M, 1 mL)의 용액을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 아민 염을 수득하고 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다. m/z (ESI) 411.1 (M+ + H).
아민 염을 CH2Cl2(2 mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 포스겐(톨루엔 속 15%, 0.26 mL, 0.36 mmol)을 첨가한 후, 트라이에틸아민(0.14 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 파클리탁셀(0.17 g, 0.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, DMAP(0.12 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5를 얻었다. m/z (ESI) 1290.7 (M+ + H).
D.
Figure 112017090022320-pct00054
알코올 7로부터 시작하여, 화합물 9를 제조하였다. m/z (ESI) 1305.2 (M+ + H).
Figure 112017090022320-pct00055
DCM(15 mL) 속 알코올 10(0.5 g, 3 mmol)의 용액에 0℃ 아르곤 하에서 트라이에틸아민(0.85 mL, 6 mmol) 및 p-NCF (0.9 g, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류 물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 PNP 카보네이트를 제조하였다. THF(10 mL) 속 PNP 카보네이트에 아민 6(0.57 g, 3 mmol), DIPEA(0.75 mL, 4 mmol) 및 DMAP(0.1 g)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)δ 8.12-8.04 (1H, m), 7.38-7.2 (2H, m), 5.19 (2H, s), 3.5-3.3 (4H, m), 3.1-2.8 (6H, m), 1.45 (9H, s).
DMF(5 mL) 속 화합물 11(0.58 g, 1.5 mmol), K2CO3(0.41 g, 3 mmol) 및 4-페닐페놀(0.38 g, 2.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ7.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.54 (4H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.6Hz m), 7.36 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.2-7.15 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.03 (1H, s), 5.1 (2H, m), 3.5-3.2 (4H, m), 3.0-2.7 (6H, m), 1.42 (9H, s), m/z (ESI) 536.4 (M+ + H).
화합물 12(150 mg, 0.3 mmol)의 용액에 HCl(다이옥세인 속 4 M, 1 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 미정제 아민 염을 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다. m/z (ESI) 435.8(M+ + H).
아민 염을 CH2Cl2(2 mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고 포스겐(톨루엔 속 15%, 0.24 mL, 0.36 mmol)을 첨가한 다음 트라이에틸아민(0.14 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 피리딘(3 mL)에 용해시키고, DiTBS-젬시타빈(0.147 g, 0.3 mmol) 및 DMAP(0.19 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 THF(2 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고, TBAF(THF 용액 속 1M, 1 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13을 얻었다. 1H NMR(CDCl3) δ12.8 (1H, br), 7.96 (1H, m), 7.64-7.56 (4H, m), 7.48-7.3 (4H, m), 7.24-6.98 (5H, m), 6.02 (1H, m), 5.09 (2H, m), 4.49 (1H, m), 4.1-3.85 (3H, m), 3.8-3.3 (4H, m), 3.2-2.8 (6H, m), m/z (ESI) 725.4 (M+ + H).
E.
Figure 112017090022320-pct00056
DCM (5ml) 속 (4-브로모부틸)(에틸)아민 하이드로브로마이드(0.4 mmol, 104 mg) 및 PCl3(0.4 mmol, 200㎕)의 용액에 -10℃에서 TEA(2.4 mmol, 340㎕)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM(2 ml) 속 a (0.4 mmol, 130 mg)의 현탁액을 실온에서 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체 b 를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응물을 -10℃로 냉각시키고, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드(0.44mmol, 88㎕, 데케인 속 5.5M)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각된 5% HCl에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥세인 속 에틸 아세테이트, 0 내지 100%)로 정제하여 생성물 1을 수득하였다. DCM(1 ml) 속 생성물 1의 용액에 실온에서 TFA(1 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 10% NaHCO3로 세척하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM 속 MeOH, 0 내지 10%)로 정제하여 생성물 TH 3057(15mg)을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOD, 400MHz) δ 8.01-8.00 (dd, 1H), 7.75-7.7 (m, 3H), 7.61 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.36-7.29 (dd, 2H), 7.18-7.14 (m, 4), 6.2-6.1 (m, 1H), 6.0-5.9 (dd, 1H), 5.1-5.01 (m, 2H), 4.3-4.14 (m, 3H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.1-2.95 (m, 4H), 1.8-1.7 (m, 2H0, 1.7-1.55 (m, 2H), and 1.1-1.3 (t, 3H). 31P NMR (d4-MeOD, 161.9MHz) 11.93 (S) and 11.56 (S). 19F NMR (d4-MeOD, 376.3MHz) δ-77.35 (S).
실시예 2. 시험관 내 인간 종양 세포주 세포독성 분석
H460 비 세포 폐암 인간 종양 세포주에 대한 시험관 내 증식 데이터는 다양한 농도의 화합물을 2시간 동안 노출시킨 후 세척하고 새로운 배지를 첨가한 후 성장시키고 세포 생존력 염색하고 배지로만 처리된 대조군과의 비교에 의해 측정된 IC50에 기초하여 결정된다.
구체적으로, 지수적으로 성장하는 세포를 96 웰 플레이트에 웰당 4 x 103 세포의 밀도로 접종하고, 테스트 화합물을 첨가하기 전에 37℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도에서 24시간 동안 배양한다. 화합물을 원하는 최종 테스트 농도의 200배에서 100% DMSO에 용해시킨다. 약물 첨가시, 화합물을 완전한 배지로 원하는 최종 농도의 4배까지 추가로 희석한다. 지정된 농도에서 50μl 분취량의 화합물을 이미 150μl의 배지를 함유하는 미세적정 웰에 첨가하여, 보고된 최종 약물 농도를 얻었다. 약물 첨가 후, 플레이트를 37℃, 5% CO2, 95% 공기 및 100% 상대 습도에서 72시간 동안 배양한다. 이 배양의 종료시에, 알라마블루(AlamarBlue) 분석법을 사용하여 생존가능한 세포를 정량화한다. 50%의 성장 억제(IC50)를 초래하는 약물 농도를 프리즘 소프트웨어(Irvine, CA)를 사용하여 계산한다.
세포 증식은 AKR1C3 효소의 특정 억제제의 부재(3 마이크로몰) 및 존재하에 수행하였다. 첨가된 억제제의 경우는 화합물 처리 2시간 전에 세포 배양물에 첨가하였다. 사용된 억제제는 Flanagan, et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry (2014) p962-977에서 화합물 36이었다.
특정 AKR 1C3 억제제의 존재/부재하에 H460에서 TH 화합물의 증식 데이터
Figure 112017090022320-pct00057
이 데이터는 인간 AKR 1C3에 의한 상기 화합물의 강화된 활성화를 입증한다
본 발명은 특정 양태, 실시태양, 및 선택적 특징들에 의해 구체적으로 개시되었지만, 그러한 양태, 실시태양, 및 선택적 특징들의 수정, 개선 및 변형이 당업자에 의해 참조될 수 있다는 것을 이해해야 하며, 그러한 수정, 개선 및 변형이 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 본 명세서에서 광범위하고 일반적으로 기술되었다. 일반적인 개시 내용에 속하는 더 좁은 종 및 하위 전제 군도 각각 본 발명의 일부를 형성한다. 또한, 본 발명의 특징 또는 양태가 마쿠쉬 그룹으로 설명되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 마쿠쉬 그룹의 멤버의 개별 구성원 또는 서브 그룹의 관점에서 기술됨을 인식할 것이다.

Claims (21)

  1. 다음의 화합물:
    Figure 112019061555725-pct00074
    ,
    Figure 112019061555725-pct00075
    또는
    Figure 112019061555725-pct00076
    ,
    또는 이들의 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물.
  2. 제 1 항의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 암을 치료하기 위한 약학적으로 허용가능한 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
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  10. 삭제
  11. 삭제
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