JP2019178172A - 抗がん剤のニトロベンジル誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】がん患者を治療するための選択的ＡＫＲ１Ｃ３還元酵素活性化プロドラッグを含む、がん患者を治療するために好適な化合物の必要性が依然としてある。
【解決手段】本発明は、式Ｉ：
Figure 2019178172

I
（式中、変数は、本明細書において定義されている）
の化合物、それらを製造する方法、およびこうした化合物を投与することを含むがんを治療する方法を提供する。

Description

本発明は、治療薬およびそれへの中間体として好適な化合物、こうした化合物の医薬組成物、およびがん患者におけるがんを治療する方法を提供し、そのため、生物学、化学および薬学の分野に関する。
がんは、ヒトの罹患率および死亡率の主な原因の１つである。がんの治療は、正常な細胞を損傷するまたは殺すことなしにがん細胞を殺すことが難しいため、挑戦的である。がんの治療の間に正常な細胞を損傷するまたは殺すことは、患者における有害な副作用の原因であり、がん患者へ投与される抗がん剤の量を制限することになりうる。
アルドケト還元酵素１ファミリーＣ３メンバーは、ヒトにおいてＡＫＲ１Ｃ３遺伝子によってコードされる酵素である。この遺伝子は、アルド／ケト還元酵素スーパーファミリーのメンバーをコードし、これは、４０種を超える既知の酵素およびタンパク質からなる。これらの酵素は、共同因子としてＮＡＤＨおよび／またはＮＡＤＰＨを利用することによって、アルデヒドおよびケトンの、対応するそれらのアルコールへの転換を触媒する。
多くのがん細胞は、ＡＫＲ１Ｃ３還元酵素を、正常な細胞と比べて過剰発現させる（Cancer Res 2010; 70:1573-1584、Cancer Res 2010; 66: 2815-2825を参照されたい）。ＰＲ１０４：
Figure 2019178172
 PR 104P
は、ＡＫＲ１Ｃ３のための弱い基質であることが示されており、水溶性ホスフェートのプロドラッグＰＲ１０４Ｐとして、臨床試験で試験された。この化合物は、低酸素条件下でも活性化されうるため、選択的ＡＫＲ１Ｃ３活性化プロドラッグではない。ＰＲ１０４は、臨床試験において効果がなかった。
がん患者を治療するための選択的ＡＫＲ１Ｃ３還元酵素活性化プロドラッグを含む、がん患者を治療するために好適な化合物の必要性が依然としてある。本発明はこの必要性を満たしている。
一態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩およびそれぞれの溶媒和物である：
Figure 2019178172
 I
［式中、
Ｘ10は、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ａは、Ｃ6−Ｃ10アリール、５〜１５員ヘテロアリール、または−Ｎ＝ＣＲ1Ｒ2であり；
各Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１５員複素環、５〜１５員ヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、または−ＮＲ13ＣＯＲ14であり；
各Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、水素、ＣＮ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１５員複素環、５〜１５員ヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、または−ＮＲ13ＣＯＲ14であり；
各Ｒは、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１５員複素環、５〜１５員ヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、または−ＮＲ13ＣＯＲ14であり；
各Ｒ13およびＲ14は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１５員複素環、５〜１５員ヘテロアリール、またはエーテルであり；
式中、
Ｌ1およびＤは、以下のように定義され：
Ｌ1は、
Figure 2019178172
 （Ｒ40およびＲ41は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１５員複素環、または５〜１５員ヘテロアリールであり；
Ｒ42は、１〜３つのＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ3アルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
Ｖ（−）は、任意の陰イオン、好ましくは、薬学的に許容される陰イオンである）
から選択され、
Ｄは、Ｄ−ＯＨ（式中、ＯＨは、脂肪族またはフェノールのヒドロキシ基であり、または本明細書で提供されているリン原子に結合するＯＨ部分である）が抗がん剤であるような部分である；
または、
Ｌ1は、
Figure 2019178172
 （Ｒ40は、上に定義されたものであり、Ｒ43は、水素であり、またはＤと一緒に複素環を形成し、かつフェニレン部分は置換されていてもよい）
であり、かつ
Ｄは、Ｄ−ＮＲ43Ｈが抗がん剤であるような部分である；
または、
Ｌ1は、結合、−Ｏ−ＣＲ40Ｒ41 2−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ40Ｒ41）−ＮＲ40Ｒ41（＋）−Ｃ（Ｒ40Ｒ41）−、もしくは
Figure 2019178172
 （式中、Ｒ40およびＲ41は、上に定義されたものである）
であり、かつ
Ｄは、第三級もしくは第二級窒素原子を含有する抗がん剤（第三級または第二級窒素原子は、Ｌ1に結合している）である；
かつ、
式中、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、およびエーテルの各基は、置換されていてもよい］。
別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式Ｉ−Ａ：
Figure 2019178172
 I-A
の化合物である。
別の実施形態では、Ｘ10は、Ｓである。
Ｄの例示的かつ非限定的な例、およびＤがいかにしてＬ1に結合しているかは、本明細書で提供される。この情報に基づき、本発明による、他のＤの有用な部分およびそれらのＬ1への結合は、当業者には明らかとなろう。
本発明で使用されるとき、Ｄには、Ｐ（Ｚ1）（ＮＲ30ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2、−Ｐ（Ｚ1）（ＮＲ30 2）（Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2）、−Ｐ（Ｚ1）（Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2））2、または−Ｐ（Ｚ1）（Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2Ｘ1）2）2（式中、各Ｒ30は、独立に、水素、もしくはＣ1−Ｃ6アルキルもしくは２Ｒ30であり、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員複素環基を形成し、Ｚ1は、ＯもしくはＳであり、Ｘ1は、Ｃｌ、ＢｒもしくはＯＭｓもしくは別の脱離基である）等のホスホルアミデートアルキル化剤が除かれる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、本明細書で利用される、対応する抗がん剤：ＤＯＨ、ＤＮＨ2等の少なくとも半分、少なくとも２０％、少なくとも１０％、少なくとも５％、少なくとも１％または少なくとも０．１％である、抗がん細胞の細胞毒性または抗増殖効果を有する。化合物の細胞毒性または抗増殖効果を決定する方法は、当業者には周知であり、かつさらに本明細書にも記載されている。いくつかの実施形態では、抗がん剤中のこれらのヒドロキシ基およびアミノ基（第二級および第三級アミノ基を含む）は、本発明の化合物を誘導体化して形成する際に、誘導体（すなわち本明細書で提供される化合物）の細胞毒性または抗増殖効果が、利用される対応する抗がん剤の、少なくとも半分、少なくとも２０％、少なくとも１０％、少なくとも５％、少なくとも１％または少なくとも０．１％であるように、本明細書で提供されるように誘導体化される。当業者であれば、抗がん剤の、いずれのヒドロキシ基および／またはアミノ基（第二級および第三級アミノ基を含む）が、その作用剤の抗がん活性の少なくとも一部または実質的な部分の原因となるかを認識している。例えば、かつ限定されずに、本明細書で提供されるアントラサイクリン中でのアミノ基のマスキングがアントラサイクリンの細胞毒性を低減することが想定される。
本明細書で提供される化合物は、個々のジアステレオマーおよび他の幾何異性体、およびエナンチオマー、ならびにエナンチオマーとジアステレオマーと幾何異性体（ジアステレオマー以外）との混合物を含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される医薬組成物の単位用量である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、患者においてがんを治療する方法であり、該方法は、患者へ、本明細書で提供される治療有効量の化合物または薬学的に許容される組成物を投与することを含む。一実施形態では、がんは、ＡＫＲ１Ｃ３還元酵素レベルが、こうしたがんにおいて、高いか、通常よりも高いものである。一実施形態では、がんは、肝がんである。一実施形態では、がんは、非小細胞肺がんまたは黒色腫である。さらなる態様では、該方法は、ＡＫＲ１Ｃ３抗体を使用する方法によってがんのＡＫＲ１Ｃ３還元酵素レベルを決定すること、および前記レベルが所定の値に等しいかそれを超える場合に、本明細書で提供される治療有効量の化合物または薬学的に許容される組成物を前記患者へ投与することを含む。一態様では、該方法は、投与の前に、患者から分離された検体における腫瘍内ＡＫＲ１Ｃ３還元酵素レベルを決定すること、および該レベルが所定のレベルに等しいかまたはそれを超える場合に治療のための患者を選択することを含む。いくつかの実施形態では、該レベルが前記所定の値を超えないまたはそれ未満である場合に、本明細書で提供される化合物または薬学的に許容される組成物の投与を含む治療以外で、治療有効量のがん治療剤が投与される。治療有効量を決定する方法、本明細書で提供される化合物および組成物の適当な投与方法は、当業者には、この開示を読めば、かつ当業者に既知の他の方法に基づけば、明らかとなろう。ＡＫＲ１Ｃ３レベルは、当業者に周知の常法に従って測定される。
定義
以下の定義は、読む人を助けるために付与される。別の定義がなされない限り、技術分野、表記法、および本明細書で使用される他の科学的または医学的な専門語または述語の、すべての用語は、化学的および医学的な技術における当業者によって通常理解される意味を有すると企図される。いくつかの事例では、通常理解される意味を有する用語は、明快さのためおよび／または手早い参照のために本明細書において定義され、こうした定義を本明細書に含めることは、当技術分野において一般に理解されている用語の定義についての本質的な相違を表していると解釈されるべきではない。
すべての数値的な呼称、例えばｐＨ、温度、時間、濃度および質量は、それらのそれぞれの範囲を含んで、典型的には、適当な場合に、０．１、１．０または１０．０の単位で（＋）または（−）に変化してもよい近似値である。すべての数の呼称は、用語「約」が前に付くと理解されうる。本明細書で記載される試薬は、例示的なものであり、このようなものの等価物が、当技術分野において既知でありうる。
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを述べているのでない限り、複数の言及を含む。そのため、例えば、１種の化合物という言及は、１種もしくは複数の化合物、または少なくとも１種の化合物を指す。このように、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたは複数」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において交換可能で使用される。
本明細書で使用されるとき、用語「含む」は、組成物および方法が、引用された要素を含むが他を排除しないことを意味すると企図される。「から本質的になる」は、組成物および方法を定義するために使用されるとき、組成物または方法への基本的に重要な任意の他の要素を排除することを意味することになる。「からなる」は、特許請求されている組成物および実体的な方法ステップのための他の成分の微量元素を超えるものを排除することを意味することになる。これらの移りゆく用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。したがって、方法および組成物が、付加的なステップおよび構成要素を含むことができる（含む）、あるいは重要ではないステップおよび組成物も含む（から本質的になる）、あるいは述べられた方法ステップまたは組成物のみを企図する（からなる）ことが企図される。
基の前の「Ｃx−Ｃy」または「Ｃx-y」は、その基の中に存在する炭素原子の数の範囲を指す。例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、少なくとも１個であって６個までである炭素原子を有するアルキル基を指す。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。
「アミノ」は、ＮＲpＲq（式中、ＲpおよびＲqは、独立に、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、またはＲpおよびＲqは、それらが結合している窒素原子と一緒に４〜１５員複素環を形成する）を指す。
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃx-yアルキル」は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、例を介して、直鎖状および分枝状のヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ3−）、エチル（ＣＨ3ＣＨ2−）、ｎ−プロピル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2−）、イソプロピル（（ＣＨ3）2ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、イソブチル（（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ3）（ＣＨ3ＣＨ2）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ3）3Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）およびネオペンチル（（ＣＨ3）3ＣＣＨ2−））を含む。
「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では１〜６個の炭素原子を有する二価の飽和の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「Ｃu-vアルキレン」は、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキリデン基およびアルキレン基は、分枝鎖および直鎖のヒドロカルビル基を含む。例えば、「Ｃ1-6アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を含む。「ヘテロアルキレン」は、鎖炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰ等のヘテロ原子、または置換基を含有するヘテロ原子で置き換えられているアルキレンを指す。
「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、かつビニル不飽和（＞Ｃ＝Ｃ＜）の少なくとも１つの部位を有する、直鎖状または分枝状のヒドロカルビル基を指す。例えば、Ｃx-yアルケニルは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、１，３−ブタジエニル等を含むことが意味される。「アルキレン」は、適当な水素含有量を有する二価アルケニル基を指す。「ヘテロアルケニレン」は、鎖炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰ等のヘテロ原子、または置換基を含有するヘテロ原子で置き換えられているアルケニレンを指す。
「ホスホルアミデートアルキル化剤」は、−Ｏ−Ｐ（Ｚ1）部分に結合されている１つまたは複数のＺ5−Ｘ5−Ｙ5部分（式中、Ｚ5は、窒素、硫黄または酸素等のヘテロ原子であり、Ｘ5は、場合によって置換されているエチレンであり、Ｙ5は、ハロまたは別の脱離基であり、またはＺ5−Ｘ5−Ｙ5は、一緒にアジリジニル（ＮＣＨ2ＣＨ2）部分を形成し、Ｚ1は、上記のように定義される）を含むアルキル化剤を指す。こうしたアルキル化剤は、ＤＮＡもしくは別の核酸、またはタンパク質と反応することができる。いくつかの事例では、アルキル化剤は、ＤＮＡを架橋結合することができる。
「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子、いくつかの実施形態では２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの三重結合を含有する、直鎖状の一価炭化水素基、または分枝状の一価炭化水素基を指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有するこれらのヒドロカルビル基を含むことも意味される。例えば、Ｃ2-6アルキニルは、エチニル、プロピニル等を含む。「アルキニレン」は、適当な水素含有量を有する二価アルキニル基を指す。「ヘテロアルキニレン」は、鎖炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＰ等のヘテロ原子、または置換基を含有するヘテロ原子で置き換えられているアルキニレンを指す。
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有して環ヘテロ原子を有さず、かつ単環（例えばフェニル）または複数の縮合環（例えばナフチルもしくはアントリル）を有する芳香族基を指す。環ヘテロ原子を有していない芳香族および非芳香族の環を有する、縮合した、架橋した、かつスピロの環系を含む複数の環系では、結合点が芳香族炭素原子にあるときに、用語「アリール」または「Ａｒ」が当てはまる（例えば５，６，７，８テトラヒドロナフタレン−２−イルは、その結合点が芳香族フェニル環の２位にあるので、アリール基である）。「アリーレン」は、適当な水素含有量を有する二価アリール基を指す。
「シクロアルキル」は、３〜１４個の炭素原子を有して環ヘテロ原子を含まず、かつ単環、または縮合した、架橋した、スピロの環系を含む複数の環を有する、飽和のまたは部分的に飽和の環状基を指す。環ヘテロ原子を有していない芳香族および非芳香族の環を有する複数の環系では、結合点が非芳香族炭素原子にあるときに、用語「シクロアルキル」が当てはまる（例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−５−イル）。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基を含む。シクロアルキル基の例には、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。「シクロアルキレン」は、適当な水素含有量を有する二価シクロアリール基を指す。
「エーテル」は、１〜３つのＣ1−Ｃ6アルコキシ基（式中、アルコキシは、−Ｏ−アルキルを指す）で置換されているＣ1−Ｃ6アルキル基を指す。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのうちの１種または複数を指す。
「ヘテロアリール」は、１〜１４個の炭素原子、および酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を有して単環（例えばイミダゾリル−２−イルおよびイミダゾール５−イル）ならびに複数の環系（例えばイミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾール−２−イルおよびベンズイミダゾール−６−イル）を含む芳香族基を指す。芳香族および非芳香族の環を有する、縮合した、架橋した、スピロの環系を含む複数の環系では、少なくとも１つの環ヘテロ原子があってその結合点が芳香族環の原子にある場合に、用語「ヘテロアリール」が当てはまる（例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基の、窒素および／または硫黄の環原子は、酸化されてＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル部分を付与してもよい。用語ヘテロアリールには、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾピリジル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびキサンテニルが挙げられるがこれらに限定されない。「ヘテロアリーレン」は、適当な水素含有量を有する二価ヘテロアリール基を指す。
「複素環の」または「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１〜１４個の炭素原子、および窒素、硫黄または酸素からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を有し、かつ単環、および縮合した、架橋した、およびスピロの環系を含む複数の環系を含む、飽和のまたは部分的に飽和の環状基を指す。芳香族および／または非芳香族の環を有する複数の環系では、少なくとも１つの環ヘテロ原子があってその結合点が非芳香族環の原子にあるときに、用語「複素環の」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」が当てはまる（例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−６−イル、およびデカヒドロキノリン−６−イル）。いくつかの実施形態では、本明細書における複素環基は、３〜１５員、４〜１４員、５〜１３員、７〜１２員または５〜７員複素環である。いくつかの実施形態では、複素環は、４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの他の実施形態では、複素環は、３個のヘテロ原子を含有する。別の実施形態では、複素環は、２個までのヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、複素環基の窒素原子および／または硫黄原子は、場合によって酸化されてＮ−オキシド、スルフィニル、スルホニル部分を付与する。ヘテロシクリルには、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジニル、２−ピロリドン−ｌ−イル、モルホリニルおよびピロリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。炭素原子の数を示す接頭辞（例えばＣ3-10）は、ヘテロシクリル基の部分における炭素原子の総数を指し、ヘテロ原子の数は除く。二価複素環基は、適当に調整された水素含有量を有する。
「脱離基」は、当業者に周知の求核置換条件下で変位されうる部分を指す。脱離基には、ハロおよび−ＯＳＯ2−Ｒ20（式中、Ｒ20は、置換されていてもよい、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである）が挙げられるがこれらに限定されない。
用語「場合によって置換されている」は、置換されているまたは置換されていない基を指す。基は、１つまたは複数の置換基、例えば１、２、３、４または５つの置換基で置換されてもよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ2、−Ｎ2＋、−ＣＯ2Ｒ100、−ＯＲ100、−ＳＲ100、−ＳＯＲ100、−ＳＯ2Ｒ100、−ＮＲ100ＳＯ2Ｒ100、−ＮＲ101Ｒ102、−ＣＯＮＲ101Ｒ102、−ＳＯ2ＮＲ101Ｒ102、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＣＲ100＝Ｃ（Ｒ100）2、−ＣＣＲ100、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘテロシクリル、Ｃ6−Ｃ12アリールおよびＣ2−Ｃ12ヘテロアリール、または−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−、およびそれらの１〜４個のメチル置換型等の二価置換基からからなる群から選択され、式中、各Ｒ100、Ｒ101およびＲ102は、独立に、水素、またはＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘテロシクリル、Ｃ6−Ｃ12アリールもしくはＣ2−Ｃ12ヘテロアリールであり、またはＲ101およびＲ102は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、式中、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールは、１〜３つのハロ基、１〜３つのＣ1−Ｃ6アルキル基、１〜３つのＣ1−Ｃ6ハロアルキル基もしくは１〜３つのＣ1−Ｃ6アルコキシ基で置換されていてもよい。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ3、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、−ＣＯ2Ｈおよび塩、ならびにそれらのＣ1−Ｃ6アルキルエステル、ＣＯＮＭｅ2、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ2、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＭｅ2、−ＳＯ2ＮＨＭｅ、−ＮＨＳＯ2Ｍｅ、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、−ＮＨＳＯ2ＣＨ2Ｃｌ、−ＮＨ2、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3および−ＯＣＨＦ2からなる群から選択される。
薬剤を患者へ「投与する」、または薬剤の患者へ「の投与」（およびこの句の文法的同義語）は、医療専門家による患者への投与であってもよくまたは自己投与であってもよい直接的投与、および／または薬剤の処方行動であってもよい非直接的投与を指す。例えば、患者に薬剤を自己投与することを指導する、および／または患者に薬剤についての処方を提供する内科医が、薬剤を患者に投与している。
「がん」は、浸潤により局所的に、かつ転移により全身的に拡大しうる、潜在的に無制限に増殖する、白血病、リンパ腫、がん腫、および他の悪性腫瘍を指し、固形腫瘍を含む。がんの例には、副腎、骨、脳、胸部、気管支、結腸および／または直腸、胆嚢、頭頸部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、神経組織、膵臓、前立腺、上皮小体、皮膚、胃ならびに甲状腺のがんが挙げられるがこれらに限定されない。がんの特定の他の例には、急性および慢性のリンパ性および顆粒球の腫瘍、腺がん、腺腫、基底細胞がん、子宮頸部異形成および上皮内がん、ユーイング肉腫、類表皮がん、巨細胞腫、多形神経膠芽細胞腫、有毛細胞腫瘍、腸神経節細胞腫、過形成性角膜神経腫瘍、島細胞がん、カポジ肉腫、平滑筋腫、白血病、リンパ腫、悪性カルチノイド、悪性黒色腫、悪性カルシウム過剰血、マルファン症候群様体質腫瘍、髄様がん、転移性皮膚がん、粘膜神経腫、骨髄腫、菌状息肉腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、骨肉腫および他の肉腫、卵巣腫瘍、褐色細胞腫、真性赤血球増多症、原発性脳腫瘍、小細胞型肺腫瘍、潰瘍性型および乳頭状型の双方の扁平上皮がん、過形成、精上皮腫、軟部組織肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、腎細胞腫瘍、局所的な皮膚病変、細網肉腫（ｖｅｔｉｃｕｌｕｍ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
Ｄ部分の一部として本明細書において利用される「薬剤」には、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔｉｂｉｎｅ）、エルロチニブ、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、イマチニブ、トリエチレンメラミン、トリメチロロメラミン、クロラムブシル、クロルナファジン、エストラムスチン、ゲフィチニブ、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−ｌ−ノルロイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキセート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン、５−フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アスパラギナーゼ、プルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、デフォファミド、デメコルシン、ジアジクォン、エルフォニチン、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、フルタミド、ヒドロキシウレア、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン−２、レンチナン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、パクリタキセル、タモキシフェン、エルロトニブ、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジクオン、２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンが挙げられるがこれらに限定されない。
「患者」および「被験者」は、交換可能で使用されて、がん治療を必要とする哺乳動物を指す。一般に、患者は、ヒトである。一般に、患者は、がんと診断されたヒトである。特定の実施形態では、「患者」または「被験者」は、薬剤および治療法をスクリーニングする、特徴づけるおよび評価することにおいて使用されるヒトではない哺乳動物、例えばヒトではない霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、マウスまたはラットを指すことができる。
「プロドラッグ」は、投与後に、代謝される、またはそうでなければ少なくとも１つの特性に関して生物学的に活性なもしくはより活発な化合物（もしくは薬剤）に転換される、化合物を指す。プロドラッグは、薬剤に対して、それを薬剤に対して低活性または不活性にするように化学的に変性されるが、この化学的変性は、対応する薬剤が、プロドラッグが投与された後の代謝のまたは他の生物学的方法によって発生されるようなものである。プロドラッグは、活性な薬剤と比較して、変更された代謝的安定性もしくは輸送特性、より少ない副作用もしくはより低い毒性、または改善された芳香を有することができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれている参照文献、Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-39
2を参照されたい）。プロドラッグは、対応する薬剤以外の反応物質を使用して合成されてもよい。
「固形腫瘍」は、骨、脳、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、前立腺、皮膚および軟部組織（肉腫）における転移性腫瘍が挙げられるがこれらに限定されない固形腫瘍を指す。
薬剤の「治療有効量」は、がん患者に投与されるときに、企図された治療効果、例えば、患者におけるがんの１つまたは複数の症状発現の、緩和、改善、寛解または除去の効果を有することになる薬剤の量を指す。治療効果は、必ずしも１回の用量の投与によって起こるものではなく、一連の用量の投与後にのみ起こることがある。このため、治療有効量は、１回または複数回の投与において投与されうる。
症状または患者を「治療する」、症状または患者「の治療」、または症状または患者「の治療法」は、臨床結果を含む、有益なまたは望ましい結果を得るためのステップを取ることを指す。本発明の目的では、有益なまたは望ましい臨床結果には、がんの１つもしくは複数の徴候の緩和もしくは改善；疾患の程度の軽減；疾患進行の遅延もしくは緩慢化；疾患の状態の改善、寛解もしくは安定化；または他の有益な結果が挙げられるがこれらに限定されない。がん治療は、いくつかの事例では、部分的応答または安定な疾患に帰着することがある。
「腫瘍細胞」は、任意の適当な種、例えば、ネズミ科、イヌ科、ネコ科、馬またはヒト等の哺乳動物の腫瘍細胞を指す。
実施形態の説明
本明細書で提供されるのは、本明細書で上に開示されている式Ｉ：
Figure 2019178172
 I
の化合物である。
一実施形態では、Ｚは、水素である。別の実施形態では、Ｘは、水素である。別の実施形態では、Ｙは、水素である。別の実施形態では、Ｙは、ハロである。
いくつかの実施形態では、各Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、１つのＲは水素であり、別のＲは本明細書で提供されている非水素置換基である。いくつかの実施形態では、各Ｒは、本明細書で提供されている非水素置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ40、Ｒ41およびＲ43は、独立に、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ40、Ｒ41およびＲ43は、独立に、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ42は、−ＣＨ2−ＣＨ2−である。いくつかの実施形態では、Ｒ42は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｍｅ）2−である。一実施形態では、ジメチル基を含有する炭素原子は、残りのリンカーＬ1に結合されており、次いでそれは、薬剤部分Ｄへ結合される。
別の実施形態では、Ａは、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールである。別の実施形態では、Ａは、任意に置換されているフェニルである。別の実施形態では、フェニルは、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ2、−ＣＯＲ100、−ＣＯ2Ｒ100、−ＯＲ100、−ＳＲ100、−ＳＯＲ100、−ＳＯ2Ｒ100、−ＮＲ100ＳＯ2Ｒ100、−ＮＲ101Ｒ102、−ＣＯＮＲ101Ｒ102、−ＳＯ2ＮＲ101Ｒ102、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘテロシクリル、Ｃ6−Ｃ12アリールおよびＣ2−Ｃ12ヘテロアリールから選択される１〜３つ、１〜２つもしくは１つの置換基、または−Ｏ−（ＣＨ2）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（式中、各Ｒ100、Ｒ101およびＲ102は、独立に、水素、またはＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10ヘテロシクリル、Ｃ6−Ｃ12アリール、もしくはＣ2−Ｃ12ヘテロアリールであり、またはＲ101およびＲ102は、それらが結合している窒素原子と一緒に５〜７員複素環を形成し、式中、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールは、１〜３つのハロ基、１〜３つのＣ1−Ｃ6アルキル基、１〜３つのＣ1−Ｃ6ハロアルキル基もしくは１〜３つのＣ1−Ｃ6アルコキシ基で置換されていてもよい）等の二価置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、Ａは、ビフェニルである。
別の実施形態では、Ａは、置換されていてもよい５〜１５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ａは、置換されていてもよいピリジルである。別の実施形態では、Ａは、場合によって置換されているベンゾチアゾリルである。別の実施形態では、Ａは、キノリニルである。
別の実施形態では、Ａは、−Ｎ＝ＣＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2は、本明細書で定義されている）である。
特定の実施形態では、Ａのための特定の好適な置換基は、本明細書で以下に提供される特定の化合物の一部として開示されている。
いくつかの実施形態では、Ｖ（−）の非限定的な例には、ハロゲン化物イオン、アルキルまたはアリールスルホン酸イオン、カルボン酸イオン等が挙げられる。アルキルまたはアリールスルホン酸イオンには、ＭｅＳＯ3−またはＴｓＯ−が挙げられるがこれらに限定されない。カルボン酸イオンには、酢酸イオンまたはギ酸イオンが挙げられるがこれらに限定されない。
一実施形態では、Ｄ部分は、ＳＮ−３８、イリノテカン、トポテカン、カンプトセシン、またはこうした他のキノリニルトポイソメラーゼ１阻害薬；ベンダムスチン；脈管構造破壊剤；ドキソルビシン、ダウノルビシン、または別のアントラサイクリン；ペメトレキセド；ボリノスタット；レナリドマイドまたは別のサリドマイド誘導体；ガネテスピブ；ドセタキセル、パクリタキセル、または別のタキソイド；１７−ＡＡＧ；５−ＦＵ、ゲムシタビン、メルカプトプリン（６−ＭＰ、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ、Ａｄｒｕｃｉｌ）、チオグアニン（６−ＴＧ、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ、ＤｅｐｏＣｙｔ）、フロキシウリジン（ＦＵＤＲ）、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ）、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ、２−ＣｄＡ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、およびカペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、ならびにこうした他のヌクレオシド誘導体；アビラテロン；イマチニブ、ニロチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、イブルチニブ、アファチニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、レゴラフェニブ、パゾパニブ、アキシチニブ、ルキソリチニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、バンデタニブの一部である。特定の実施形態では、Ｄ部分は、本明細書で以下に例示される特定の薬剤の一部である。
一実施形態では、Ｌ1は、
Figure 2019178172
 である。
別の実施形態では、Ｌ1は、
Figure 2019178172
 である。
別の実施形態では、Ｌ1は、
Figure 2019178172
 である。
別の実施形態では、Ｌ1は、
Figure 2019178172
 である。
別の実施形態では、Ｌ1は、
Figure 2019178172
 である。
別の実施形態では、Ｌ1は、
Figure 2019178172
 である。
別の実施形態では、Ｌ1は、
Figure 2019178172
 である。
別の実施形態では、Ｌ1は、
Figure 2019178172
 である。
別の実施形態では、Ｌ1は、
Figure 2019178172
 である。
別の実施形態では、Ｌ1は、結合である。別の実施形態では、Ｌ1は、−Ｏ−Ｃ（Ｒ40Ｒ41）2−である。別の実施形態では、Ｌ1は、
Figure 2019178172
 である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式１Ａ−１：
Figure 2019178172
 1A-1
（式中、変数は、上の任意の態様および実施形態において定義されている。Ｄに関して、ＨＮＲ43−Ｄは、第一級または第二級アミノ基を含有する細胞毒性薬である）
の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式１Ａ−２：
Figure 2019178172
 1A-2
（式中、変数は、上の任意の態様および実施形態において定義されている。Ｄに関して、ＨＯ−Ｄは、少なくとも１つのヒドロキシル基を含有する細胞毒性薬である）
の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式１Ａ−３：
Figure 2019178172
 1A-3
（式中、変数は、上の任意の態様および実施形態において定義されている。Ｄに関して、ＨＯ−Ｄは、少なくとも１つのヒドロキシル基を含有する細胞毒性薬である）
の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式１Ａ−４：
Figure 2019178172
 1A-4
（式中、変数は、上の任意の態様および実施形態において定義されており、Ｄに関して、ＨＯ−Ｄは、少なくとも１つのヒドロキシル基を含有する細胞毒性薬である）
の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式１Ａ−５：
Figure 2019178172
 1A-5
（式中、変数は、上の任意の態様および実施形態において定義されている）
の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式１Ａ−６：
Figure 2019178172
 1A-6
（式中、変数は、上の任意の態様および実施形態において定義されており、かつＤは、第二級窒素原子を含有する薬剤（第二級窒素原子は、上に示すメチレン基に結合されている）である）
の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式１Ａ−７：
Figure 2019178172
 1A-7
（式中、変数は、上の任意の態様および実施形態において定義されており、かつＤは、第二級窒素原子を含有する薬剤（第二級窒素原子は、上に示すメチレン基に結合されている）である）
の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式１Ａ−８：
Figure 2019178172
 1A-8
（式中、変数は、上の任意の態様および実施形態において定義されており、かつＤは、それに結合されているピリジン部分と一緒に、薬剤であり、式中、窒素原子は、上に示すメチレン基に結合されている）
の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式１Ａ−９：
Figure 2019178172
 IA-9
（式中、変数は、上の任意の態様および実施形態において定義されており、かつＤは、ヒドロキシル基を含有する薬剤である）
の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式１Ａ−１０：
Figure 2019178172
 1A-10
（式中、変数は、上の任意の態様および実施形態において定義されている。Ｄに関しては、ＨＮＲ43−Ｄは、第一級または第二級アミノ基を含有する細胞毒性薬である）
の化合物である。
別の実施形態では、本明細書で上に示す−Ｏ−Ａ部分は、本明細書で提供されている別の−Ｘ10−Ａ部分で置き換えられる。
特定の実施形態では、Ｄ部分は、本明細書で以下に例示される特定の薬剤の一部である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式：
Figure 2019178172
 （式中、各Ｒ60は、独立に、ハロ、または置換されていてもよいスルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリールであり、Ｒ65は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、好ましくはメチルである）の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供されるのは、式：
Figure 2019178172
 の化合物である。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式：
Figure 2019178172
 のものである。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式：
Figure 2019178172
 のものである。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式：
Figure 2019178172
 のものである。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式：
Figure 2019178172
 のものである。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、式：
Figure 2019178172
 のものである。
別の実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下に開示される化合物またはそれらのそれぞれの薬学的に許容される塩または溶媒和物である。一実施形態では、化合物には、抗がん剤としてタキソイド：
Figure 2019178172
Figure 2019178172
Figure 2019178172
 が挙げられる。
一実施形態では、化合物には、ヌクレオシド抗がん剤：
Figure 2019178172
 が挙げられる。
一実施形態では、化合物には、抗がん剤として、以下に示すもの：
Figure 2019178172
 等のアントラサイクリン誘導体が挙げられる。
一実施形態では、化合物には、抗がん剤として、ＳＮ−３８等のカンプトセシン誘導体、およびこうした他の化合物：
Figure 2019178172
 が挙げられる。
一実施形態では、化合物には、メクロレタミン：
Figure 2019178172
 等のアルキル化抗がん剤が挙げられる。
一実施形態では、化合物には、抗がん剤として、エトポシド：
Figure 2019178172
 が挙げられる。
一実施形態では、化合物には、抗がん剤として、ツブリン標的剤、タシドチンおよびアウリスタチン：
Figure 2019178172
 が挙げられる。
一実施形態では、化合物には、抗がん剤として、キナーゼ阻害薬：
Figure 2019178172
 が挙げられる。
一実施形態では、化合物には、Qingsong Liu et al, Chem Biol., 2013, 20(2), page 146-159に記載されている、他の不可逆性キナーゼ阻害薬のプロドラッグが挙げられる。
本明細書で提供される化合物の例にはまた、以下の実施例のセクションで開示されているものも挙げられる。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、式Ｉの化合物を調製する方法であり、該方法は、式ＩＩ：
Figure 2019178172
 II
（式中、Ｌは、脱離基である）
の化合物を、式ＩＩＩ：
Figure 2019178172
 III
の化合物、および場合によって塩基と接触させて式Ｉ（式中、残りの変数は、上記のように、任意の態様または実施形態において定義されている）の化合物を付与することを含む。
一実施形態では、Ｌはハロである。別の実施形態では、ＬはＦである。別の実施形態では、Ｘ10はＯである。別の実施形態では、Ｚは水素である。別の実施形態では、Ｘは水素である。別の実施形態では、Ｙは水素である。別の実施形態では、Ｙはハロである。一実施形態では、塩基は、当業者に周知であるように、強力な非求核性塩基である。一実施形態では、塩基は、水素化物塩基である。
本明細書で提供される化合物を製造する例示的かつ非限定的な方法は、以下に示される。
Figure 2019178172
Figure 2019178172
 ２つの非水素Ｒ基または「第三級」ベンジル化合物を含有する化合物は、対応する第三級アルコールおよび／またはハロゲン化物ならびにこうした他の第三級ベンジル出発材料を利用することによって同様に調製されうる。他のリンカーを有する他の化合物および他の薬剤は、当業者にとってこの開示を読めば明らかになるこの方法を採用することによって製造されうる。
本明細書で提供される化合物を合成する特定の方法は、本明細書で提供される。本明細書で提供されるこれらのおよび他の化合物を合成する他の方法は、当業者には明らかであり、それは、当業者に周知の合成方法における試薬および反応物質の採用および置き換えに基づく。例えばHay et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 2456-2466, Hu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 3986-3991、および国際公開第２００８１５１２５３号を参照されたい。本明細書で提供される化合物を調製する上で有用な出発材料は、市販されているか、または常法に従って調製されうる。反応は、一般に不活性溶媒において実施され、必要に応じて加熱される。当業者であれば、特定の反応が、保護基の使用を必要とすることがあることを直ちに認めることになる。保護基は、当業者には周知であり、例えばGreene's Protective Groups in Organic Synthesis. Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, 4th Edition or a later edition, John Wily & Sons, Inc., 2007に記載されている。反応生成物は、結晶化、沈殿、蒸留および／またはクロマトグラフィー等の常法に従って分離されてもよい。化合物または中間体の純度は、1Ｈ−ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ等の周知の方法を用いて確認されうる。
（例１）
本明細書で提供される化合物の合成
Ａ．
Figure 2019178172
 化合物Ｂ
化合物Ａ（１１０ｍｇ）のＳＯＣｌ2５ｍｌ中溶液を、９０℃にて３時間加熱した。次いで溶媒を真空下で除去した。残渣をトルエン（５ｍｌ）中に溶解し、溶媒を再び除去して、さらなる精製なしに化合物Ｂ（１１２ｍｇ）を得た。
化合物Ｄ
化合物Ｂ（８０ｍｇ）、化合物Ｃ（２ｍＬ）のＡＣＮ（アセトニトリル、２ｍｌ）中溶液を、８０℃にて一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣の、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＝８０：２０（Ｖ／Ｖ））により、化合物Ｄ６５ｍｇを得た。
ＴＨ２９９５
化合物Ｄ（６０ｍｇ）のＳＯＣｌ2５ｍｌ中溶液を、９０℃にて４時間加熱した。次いで溶媒を真空下で除去した。残渣の、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝９０：１０（Ｖ／Ｖ））により、ＴＨ２９９５ ５０ｍｇを得た。1HNMR (CDCl3+CD3OD): 7.94(1H), 7.38(2H), 7.18(2H), 7.04(3H), 4.70(2H), 3.96(3H), 3.56(4H), 2.86(4H).
Ｂ．
Figure 2019178172
化合物１（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＳＮ−３８（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液へ、ＤＩＡＤ（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を室温まで温かくし、一晩撹拌し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物２を得た。1H NMR (DMSO - d6) δ 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.62 - 7.52 (6 H, m), 7.42 (2H, t, J = 8 Hz), 7.34 - 7.3 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.48 (1H, s), 5.49 (2H, s), 5.43 (2H, s), 5.22 (2H, s), 3.1 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.87 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.877 (3H, t, J = 7.2 Hz), m/z (ESI) 696.5 (M+ + H).
Ｃ．
Figure 2019178172
アルコール３（０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液へ、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＮＣＦ（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃にてアルゴン下で加えた。反応混合物を室温まで温かくし、一晩撹拌した。反応混合物を、水、飽和のＮａＨＣＯ3およびかん水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の炭酸ＰＮＰを生成した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の炭酸ＰＮＰへ、アミン６（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１ｇ）を加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物４を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.9 ( 1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 8.1 - 8.0 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9, 2.6 Hz ), 7.43 (1H, dd, J = 8, 4.2 Hz), 7.36 - 7.3 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, s), 5.11 (2H, s), 3.4 - 3.1 (4H, m), 3.0 - 2.7 (6H, m), 1.42 (9H, s), m/z (ESI) 511.2 (M+ + H).
化合物４（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗アミン塩を得、これを、次に続く反応において直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１１．１（Ｍ+＋Ｈ）。
アミン塩をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中で懸濁させ、０℃まで冷却し、ホスゲン（トルエン中１５％、０．２６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、パクリタクセル（０．１７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物へ加え、続いてＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温かくし、一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物５を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１２９０．７（Ｍ-＋Ｈ）。
Ｄ．
Figure 2019178172
 アルコール７から出発し、化合物９を調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１３０５．２（Ｍ+＋Ｈ）。
Figure 2019178172
アルコール１０（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液へ、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＮＣＦ（０．９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃にてアルゴン下で加えた。反応混合物を、室温まで温かくし、一晩撹拌した。反応混合物を、水、飽和のＮａＨＣＯ3およびかん水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して所望の炭酸ＰＮＰを生成した。炭酸ＰＮＰのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液へ、アミン６（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１ｇ）を加え、溶液を室温にて２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物１１を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.12 - 8.04 (1H, m), 7.38 - 7.2 (2H, m), 5.19 (2H, s), 3.5 - 3.3 (4H, m), 3.1 - 2.8 (6H, m), 1.45 (9H, s).
化合物１１（０．５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）と４−フェニルフェノール（０．３８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、かん水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して化合物１２を生成した。1H NMR (CDCl3) δ 7.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 - 7.54 (4H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.6 Hz m), 7.36 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.2 - 7.15 (1H, m), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, s), 5.1 (2H, m), 3.5 - 3.2 (4H, m), 3.0 - 2.7 (6H, m), 1.42 (9H, s), m/z (ESI) 536.4 (M+ + H).
化合物１２（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）の溶液を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗アミン塩を産生し、これを、次に続く反応に直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４３５．８（Ｍ+＋Ｈ）。
アミン塩をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中で懸濁させ、０℃まで冷却し、ホスゲン（トルエン中１５％、０．２４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をピリジン（３ｍＬ）中で溶解し、ＤｉＴＢＳゲムシタビン（０．１４７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃にて一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ溶液中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物１３を得た。1H NMR (CDCl3) δ 12.8 (1H, br), 7.96 (1H, m), 7.64 - 7.56 (4H, m), 7.48 - 7.3 (4 H, m), 7.24 - 6.98 (5H, m), 6.02 (1H, m), 5.09 (2H, m), 4.49 (1H, m), 4.1 - 3.85 (3H, m), 3.8 - 3.3 (4H, m), 3.2 - 2.8 (6H, m), m/z (ESI) 725.4 (M+ + H).
Ｅ．
Figure 2019178172
（４−ブロモブチル）（エチル）アミンヒドロブロミド（０．４ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）およびＰＣｌ３（０．４ｍｍｏｌ、２００μｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液へ、ＴＥＡ（２．４ｍｍｏｌ、３４０μｌ）をゆっくりと−１０℃にて加えた。得られた溶液を室温にて１０分間撹拌した。該溶液へ、ａ（０．４ｍｍｏｌ、１３０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中懸濁液を室温にて加え、混合物を１時間撹拌し続けた。固体ｂを反応混合物へ加え、さらに１時間室温にて撹拌した。反応物を−１０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．４４ｍｍｏｌ、８８μｌ、デカン中５．５Ｍ）を加えた。室温にて１０分間撹拌した後、反応混合物を、冷却した５％のＨＣｌ中へ注入し、ＤＣＭで抽出した。有機層をかん水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル、０〜１００％）で精製して生成物１を得た。生成物１のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液へ、ＴＦＡ（１ｍｌ）を室温で加えた。得られた溶液を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中で溶解した。酢酸エチル溶液を１０％のＮａＨＣＯ3で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０〜１０％）で精製して生成物ＴＨ３０５７（１５ｍｇ）を得た。1H NMR (d4-MeOD, 400MHz) δ 8.01-8.00 (dd, 1H), 7.75-7.7 (m, 3H), 7.61 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.36-7.29 (dd, 2H), 7.18-7.14 (m, 4), 6.2-6.1 (m, 1H), 6.0-5.9 (dd, 1H), 5.1-5.01 (m, 2H), 4.3-4.14 (m, 3H), 4.1-4.0 (m, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 3.1-2.95 (m, 4H), 1.8-1.7 (m, 2H0, 1.7-1.55 (m, 2H), および1.1-1.3 (t, 3H).31P NMR (d4-MeOD, 161.9MHz) 11.93 (S)および11.56 (S).19F NMR (d4-MeOD, 376.3MHz) δ-77.35 (S).
（例２）
インビトロのヒト腫瘍細胞株の細胞毒性アッセイ
Ｈ４６０非細胞肺がんヒト腫瘍細胞株におけるインビトロの増殖データを、化合物を各種濃度への２時間の曝露により測定するＩＣ50に基づき決定し、続いて洗浄ステップ、および未使用の媒質の添加、続いて増殖率および細胞生存率の染色法を行い、媒質処置のみの対照と比較した。
具体的には、指数関数的に増殖する細胞を、９６ウェルプレート中に、１ウェル当たり４×１０3の密度にて播種し、５％のＣＯ2、９５％の空気および１００％の相対湿度において、３７℃にて２４時間インキュベートし、その後、試験化合物を加える。化合物を１００％のＤＭＳＯ中で、２００倍の所望の最終試験濃度にて溶解化させる。薬剤を添加するときに、化合物を、完了した媒質で、４倍の所望の最終濃度へさらに希釈する。特定の濃度にある化合物の一定分量５０μｌを、すでに媒質１５０μｌを含有しているマイクロタイターウェルへ加え、薬剤の最終濃度（報告するもの）を得る。薬剤を加えた後、プレートを、３７℃、５％のＣＯ２、９５％の空気および１００％の相対湿度にて、７２時間インキュベートする。このインキュベーションの終了時に、生存可能な細胞を、アラマーブルーアッセイを用いて数量化する。増殖阻害率が５０％となった（ＩＣ50）薬剤濃度を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｉｒｖｉｎｅ、ＣＡ）を用いて計算する。
細胞増殖を、ＡＫＲ１Ｃ３酵素の特定の阻害薬の存在下（３マイクロモル）および不在下で実施した。阻害薬を加えた事例を、化合物を処理する２時間前に細胞培養液へ加えた。使用した阻害薬は、Flanagan, et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry (2014), p 962-977における化合物３６とした。
特定のＡＫＲ１Ｃ３阻害薬の存在下／不在下での、Ｈ４６０におけるＴＨ化合物の増殖データ
Figure 2019178172
 このデータは、ヒトAKR1C3による上記化合物の活性が強化されたことを明示している
本発明は、特定の態様、実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されてはいるが、こうした態様、実施形態および任意選択の特徴の、改変、改善および変形が、当業者によって再整理されうること、およびこうした改変、改善および変形が本開示の範囲内にあると考えられることが理解されるべきである。
本発明は、本明細書において、広くかつ包括的に記載されてきた。包括的な開示内に落とし込まれる、より狭い種および下位概念のグループ分けのそれぞれもまた、本発明の一部を形成する。なお、本発明の特徴または態様がマーカッシュの群において記載されるところでは、当業者であれば、本発明がまた、マーカッシュの群の構成要素のうちの、任意の個々の構成要素または下位グループにおいてもそれによって説明されることを、認めることになる。

Claims (21)

  1. 式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれぞれの溶媒和物。
    Figure 2019178172
     I
    ［式中、
    Ｘ10は、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
    Ａは、Ｃ6−Ｃ10アリール、５〜１５員ヘテロアリール、または−Ｎ＝ＣＲ1Ｒ2であり；各Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１５員複素環、５〜１５員ヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、または−ＮＲ13ＣＯＲ14であり；
    各Ｘ、ＹおよびＺは、独立に、水素、ＣＮ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１５員複素環、５〜１５員ヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、または−ＮＲ13ＣＯＲ14であり；
    各Ｒは、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１５員複素環、５〜１５員ヘテロアリール、エーテル、−ＣＯＮＲ13Ｒ14、または−ＮＲ13ＣＯＲ14であり；
    各Ｒ13およびＲ14は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１５員複素環、５〜１５員ヘテロアリール、またはエーテルであり；
    式中、
    Ｌ1およびＤは、以下のように定義され：
    Ｌ1は、
    Figure 2019178172
     （Ｒ40およびＲ41は、独立に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、４〜１５員複素環、または５〜１５員ヘテロアリールであり；
    Ｒ42は、１〜３つのＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ3アルキレンまたはヘテロアルキレンであり；
    Ｖ（−）は、任意の陰イオン、好ましくは、薬学的に許容される陰イオンである）
    から選択され；
    Ｄは、Ｄ−ＯＨ（式中、ＯＨは、脂肪族もしくはフェノールのヒドロキシ基であり、または本明細書で提供されているリン原子に結合しているＯＨ部分である）が抗がん剤であるような部分である；
    または、
    Ｌ1は、
    Figure 2019178172
     （Ｒ40は、上に定義されておりであり、Ｒ43は、水素であり、またはＤと一緒に複素環を形成し、フェニレン部分は置換されていてもよい）
    であり、かつ
    Ｄは、Ｄ−ＮＲ43Ｈが抗がん剤であるような部分である；
    または、
    Ｌ1は、結合、−Ｏ−Ｃ（Ｒ40Ｒ41）2−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ40Ｒ41）−ＮＲ40Ｒ41（＋）−Ｃ（Ｒ40Ｒ41）−、もしくは
    Figure 2019178172
     （式中、Ｒ40、Ｒ41およびＶは、上に定義されたものである）
    であり、かつ
    Ｄは、第三級もしくは第二級窒素原子を含有する抗がん剤（第三級または第二級窒素原子は、Ｌ1に結合している）である；
    かつ、
    式中、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール、エーテルの各基は、置換されていてもよい］
  2. 式Ｉ−Ａの、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019178172
     I-A
    （式中、残りの変数は、請求項１で定義されている）
  3. 式１Ａ−１の、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019178172
     1A-1
    （式中、変数は、請求項１で定義されており、Ｄは、第一級または第二級アミノ基を含有する細胞毒性薬であるＨＮＲ43−Ｄの一部である）
  4. 式１Ａ−２または１Ａ−３の、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019178172
     （式中、変数は、請求項１で定義されており、Ｄは、少なくとも１つのヒドロキシル基を含有する細胞毒性薬であるＨＯ−Ｄの一部である）
  5. 式１Ａ−４、１Ａ−６または１Ａ−６−ｉの、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019178172
     （式中、変数は、請求項１で定義されており、１Ａ−４において、ＨＯ−Ｄは少なくとも１つのヒドロキシル基を含有する細胞毒性薬であり、１Ａ−６−ｉにおいて、ＤＮ40Ｒ41は薬剤であり、１Ａ−６において、Ｄは第二級窒素原子を含有する薬剤（第二級窒素原子は、上に示すメチレン基に結合している）である）
  6. 式１Ａ−５または１Ａ−７の、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2019178172
     （式中、変数は、請求項１で定義されており、１Ａ−５において、ＤＮ40Ｒ41は薬剤であり、１Ａ−７において、Ｄは第二級窒素原子を含有する薬剤（第二級窒素原子は、上に示すメチレン基に結合している）である）
  7. 式中、Ｚが、水素である、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。
  8. 式中、Ｘが、水素である、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
  9. 式中、Ｙが、水素またはハロである、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物。
  10. 式中、Ａが、置換されていてもよいＣ6−Ｃ10アリールである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
  11. 式中、Ａが、置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物。
  12. 式中、Ａが、置換されていてもよい５〜１５員ヘテロアリールである、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
  13. 式中、Ａが、置換されていてもよいピリジルである、請求項１から９までおよび１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 式中、Ａが、−Ｎ＝ＣＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１で定義されている）である、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物。
  15. 式中、各Ｒが、水素である、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の化合物。
  16. 式中、Ｒ基のうちの１つが水素であり他のＲ基がＣ1−Ｃ6アルキルであり、または式中、双方のＲ基が請求項１で定義された非水素置換基である、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の化合物。
  17. 式中、Ｒが、メチルである、請求項１から１４までおよび１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 式中、Ｒ40、Ｒ41およびＲ43のそれぞれが、独立に、水素またはメチルであり、Ｒ42が、−ＣＨ2−ＣＨ2−またはＣＨ2−Ｃ（Ｍｅ）2−である、請求項１または２に記載の化合物。
  19. 請求項１から１８までのいずれか１項に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、薬学的に許容される組成物。
  20. がんを治療する方法であって、それを必要とする患者へ、請求項１から１８までのいずれか１項に記載の治療有効量の化合物、または請求項１９に記載の組成物を投与し、それによってがんを治療することを含む、方法。
  21. 請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と接触させて、および塩基と接触させてもよく、式Ｉの化合物を付与することを含む、方法。
    Figure 2019178172
     II
    （式中、Ｌは、脱離基であり、残りの変数は、請求項１で定義されている）
    Figure 2019178172
     III
    （式中、Ｘ10は、請求項１で定義されている）
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