JP2002535276A

JP2002535276A - ４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体、その使用及び調製

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Publication number: JP2002535276A
Application number: JP2000594464A
Authority: JP
Inventors: エフストラックロバート
Original assignee: サザン・リサーチ・インスティテュート
Priority date: 1999-01-21
Filing date: 2000-01-21
Publication date: 2002-10-22
Anticipated expiration: 2020-01-21
Also published as: JP4709387B2; AU2620100A; US6376518B1; HK1041648A1; US6495571B1; DE60044804D1; WO2000043010A1; HK1041648B; EP1150676B1; PT1150676E; EP1150676A4; US6391893B1; EP1150676A1; ATE476980T1; ES2348973T3

Abstract

(57)【要約】４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体が、それを含有する医薬組成物及びガン治療への使用とともに提供される。その誘導体の調製方法も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野本発明は、４−デメチルペンクロメジン（４−ｄｅｍｅｔｈｙｌｐｅｎｃｌｏｍ
ｅｄｉｎｅ）（明細書中、ＤＭ−ＰＥＮとも称する）の一定の誘導体、特にＤＭ
−ＰＥＮのアシル誘導体に関する。本発明は、本発明のアシル誘導体からなる医
薬組成物、及び、哺乳類中のガン治療にその化合物を使用する方法にも関する。
本発明は、本発明の化合物を製造する方法にも関する。

【０００２】発明の背景ガン治療においてかなりの進歩が起きているが、それは未だ主要な健康上の懸念
である。ガンは全アメリカ人の４人に１人の死因であると報告されている。既知の化学療法薬の内、少しだけ名前を挙げると、カーマスチン（ｃａｒｍｕｓ
ｔｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、メソトレキザート（
ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、窒素マスタード（ｍｕ
ｓｔａｒｄ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）及びビンブラスチ
ン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）が挙げられる。しかしながら、多くの化学療法薬
は、患者に望ましくない副作用も生じる。例えば、米国特許４，７１７，７２６
は、哺乳類中の一定の種類の悪性腫瘍の成長を阻害するのに適した化合物を報告
し開示している。Ｐｌｏｗｍａｎら、ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，４９（１９８９
），１９０９−１９１５も参照。しかしながら、ペンクロメジンとしても知られ
る開示された化合物、３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロ
ロメチル）ピリジンは、特に中枢神経系中で一定の望ましくない副作用が生じる
ことが知られているので、化学療法薬として満足するものでない。

【０００３】例えば、ペンクロメジンの神経学及び血液学的毒性は、臨床前及び臨床試験で報
告されてきた。筋肉震顫、協働不能、痙攣及び活動低下からなる投薬に関連する
神経毒がラットで観察された。神経毒は、注入の間又は直後に進行し、薬投与の
割合を減少することにより改善できるので、ピーク血漿薬濃度に関連することが
明らかである。犬では、約３０μＭの血漿ペンクロメジン濃度で、激しい嘔吐及
び発作が付随する。ディスメトリア、運動失調及び目眩からなる神経毒は、進行
固形腫瘍を有する患者へ、５連続日の間、１時間注入して投与されるペンクロメ
ジンの投薬量を制限する主要な毒性である。前臨床試験で報告されたものと比較
して、はるかに低いピーク血漿濃度で、このような毒性が存在するので、高投薬
量のペンクロメジン投与及び最適な抗腫瘍活性を伴う濃度の達成を阻むかもしれ
ない。Ｂｅｒｌｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．ＣａｎｃｅｒＲｅ
ｓ．，３６，２３８（１００５）；Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．
Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１４，４７１（１９９５）。

【０００４】ある関連従来技術を、Ｏ’Ｒｅｉｌｌｅｙら、ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２（１９９６年３月）、５４１−５４８で見いだすこと
ができる。この引例は、腫瘍含有ラットの組織及び腫瘍中にある^１４Ｃ−ペンク
ロメジンの分散を評価する試験を記載している。その試験により脳中の主要な放
射活性種がペンクロメジンであることが見いだされ、観察された薬の神経毒が説
明できた。また最近、３，５−ジクロロ−２−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−（トリクロ
ロメチル）ピリジン又は４−デメチルペンクロメジンが、ガン治療のための化合
物として提唱された。参照、ＷＯ９７／４６５３１，Ｈａｒｔｍａｎら。ガン治療の進展がなされてきたにもかかわらず、有害な副作用の減少を示す一方
でガン治療に効果的な薬を改善させる余地が未だある。

【０００５】発明の要約本発明の化合物は、以下の式Ｉ：

【０００６】

【化２】

【０００７】で表される４−デメチルペンクロメジンの新規アシル誘導体、及び、その薬事上
許容される塩に関する。本発明の別の一面は、上記開示した化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明は、哺乳類のガン治療において本発明の化合物を使用する方法にも関連す
る。本発明は、本発明の上記開示した化合物を調製する方法にも関連する。特に、本発明のアシル化合物は、アシルクロライド又はアシル無水物等のアシル
化剤で４−デメチルペンクロメジンを反応させることにより製造されうる。要求される場合、このような反応は、塩基存在下で行われる。

【０００８】本発明のさらなる目的及び利点は、以下の詳細な記載より当業者により容易に明
らかとなるが、それは単に本発明の実施を企図した最良実施形態を例証する手段
により本発明の好ましい実施形態のみを示し、記載するものである。実現される
ように、本発明は他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの細目は、本
発明を損なうことなく、様々な明白な側面において改良が可能である。従って、
記載は本来例示的なものであり、制限的でないと見なされるべきである。

【０００９】本発明実施の最良かつ様々な実施形態本発明の化合物は、式：

【００１０】

【化３】

【００１１】で表される４−デメチルペンクロメジンの新規アシル誘導体、及び、その薬事上
許容される塩に関する。アシル基は、直鎖又は分岐鎖でよく、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲンなどで不置
換又は置換されてよく、並びに／又は、５員環及び６員環を含有してよい。環基
は、炭素環、又は、Ｏ、Ｓ若しくはＮ等のヘテロ原子を含有する複素環でよい。
アシル基は、一般的には１〜１２の炭素原子を含有する。このような適したアシル基の例は以下のものであり、各例は本発明の活性に関し
評価され、質量スペクトル分析により特徴付けられた：

【００１２】

【化４】

【００１３】

【化５】

【００１４】

【化６】

【００１５】薬事上許容される酸付加塩の例として、塩酸、塩化臭素、リン酸、メタリン酸、
硝酸及び硫酸等の鉱酸、並びに、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フ
マル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸及びアリールスルホン
酸等の有機酸から誘導されるものが挙げられる。本発明に従って、本発明のアシル化合物は、哺乳類のガン、特にヒトのガン治療
において驚くべく且つ好適に有用であることが見いだされた。本発明の化合物は
、４−デメチルペンクロメジン及びペンクロメジンと比べて、一般に優れた活性
を示すことが示されていた。その上、これはデメチルペンクロメジン及びペンク
ロメジン（ＰＥＮ）の両方と比べて、低い毒性を有するものと考えられる。

【００１６】以下に記載するように、本発明のアシル化合物は、ＤＭ−ＰＥＮのプロドラック
型であると考えられないことが、更に着目される。ペンクロメジン（ＰＥＮ）及
びＤＭ−ＰＥＮの両方は、試験管内で細胞毒性剤として不活性であるが、生体内
におけるその抗ガン活性により実証されるように、代謝されて細胞毒性を生じる
ものであり、このことは、ＤＭ−ＰＥＮが、ＰＥＮと同様、最終活性化代謝産物
のプロドラックであることを示す。ＰＥＮ及びＤＭ−ＰＥＮが生体内で細胞毒性
を示すと提唱される機構は、スキーム１で示され、ＰＥＮ及びＤＭ−ＰＥＮが、
非アシル化、遊離ラジカル活性化して、ＤＮＡ架橋することを伴う同様の代謝活
性化経路上にあることを示している。逆に、アシル誘導体（ＤＭ−ＡＣＹＬ−Ｐ
ＥＮ）は、肝臓を経由して（非アシル化遊離ラジカルよりむしろ）アシル化遊離
ラジカルに変換され、充分活性化されず、そのままＤＮＡ架橋されるが、肝臓に
存在しているようなプロドラック型のまま循環されると考えられている（スキー
ム２）。部分的に活性化したアシル化遊離ラジカルは、循環により細胞へ輸送さ
れ、核酸ＤＮＡと付加物を形成する。続いて、付加物は、特に腫瘍細胞中で一般
的な細胞エステラーゼで脱アシル化され、その位置で充分に活性化され、その両
方が腫瘍細胞及び非腫瘍細胞の循環により運搬される前に肝臓内で充分活性化さ
れＤＮＡ内転及び架橋するＰＥＮ及びＤＭ−ＰＥＮと比較して、おそらく全身性
宿主毒性が低減される。脱アシル化により、ピリジン環上に４−水酸基が生じ、
エノール−ケト機構により互変異性化され、４，５−位でα−ハロケト基が生じ
、スキーム２で示すように、そこで５−塩素基が活性化され、ＤＮＡ上で求核基
により置換されてＤＮＡ架橋が完了する。本機構は、皮下（ｓ．ｃ．）及び大脳
内（ｉ．ｃ．）両方を移植したヒトＭＸ−１乳腺腫瘍異種移植片、ｓ．ｃ．移植
したヒトＵ２５１ＣＮＳ腫瘍異種移植片及び両方の母体、並びに、特にＰ３８８
白血病のシクロフォスファミド（ＣＰＡ）耐性種に対して、下記の表１〜４に示
されるように、ＤＭ−ＰＥＮと比較してアシル誘導体の活性が一般に高いことか
ら、さらに支持される。

【００１７】

【化７】

【００１８】

【化８】

【００１９】ＤＭ−ＰＥＮのアシル誘導体の一般的な実験用調製方法は、以下の通りである：
１５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中のＤＭ−ＰＥＮ（１ｇ）を０．５ｍｌのトリエ
チルアミンで処理して、続いて５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中にある１等量のア
シルクロライドを室温で滴下する。溶液を室温で３０分間攪拌して、ウォーター
・アスピレーターで蒸発乾燥させる。残渣を５ｍｌアセトンで粉砕させて、濾過
してトリエチルアミン塩酸を除去する。アセトン濾液を１ｍｌに濃縮して、螢光
指示薬を含有する８インチ、２ｍｍのシリカゲルプレートで分離する。主要なＵ
Ｖ−可視帯をアセトンで溶出して、溶液を蒸発させ、ＤＭ−ＡＣＹＬ−ＰＥＮ生
成物を高収率で得る。予想した構造に相当する適当な質量数＋１を明らかにする
高速原子衝突質量分析（ＦＡＢＭＳ）、及び、単一ＵＶ−可視成分を生じさせる
薄相クロマトグラフィーで特徴付けを行う。ＤＭ−ＰＥＮは、４−アシル誘導体の為の開始物質として使用されうるものであ
るが、ＤＭ−Ａ−ＰＥＮ合成は、中間体としてＤＭ−ＰＥＮを含有しない以下の
経路：及び、その開示全体が参照により本明細書に含まれる、１９９９年１月２
１日に出願された「ピリジン化合物、その使用及び調製」という標題の米国特許
出願Ｓ．Ｎ．６０／１１６，６７５で開示された方法で達成することもできる。

【００２０】

【化９】

【００２１】上記で例証したように、塩基存在下で、アルコールと３，４，５，６−テトラク
ロロ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを反応させて、相当する３，５−ジク
ロロ−４，６−ジアルコキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジンを製造し、続
いて無水アルミニウムクロライド等の脱アルキル化剤でそれを反応させて、ジデ
メチルペンクロメジンを製造することにより、本発明のアシル誘導体を製造でき
る。もちろん、要求される場合、その他の脱アルキル化剤を使用できる。そして、ジ
デメチルペンクロメジンをアシル化剤と反応させ、相当する４−アシル−６−デ
メチルペンクロメジンを形成し、そして、それが（トリメチルシリル）ジアゾメ
タンなどのアルキル化剤と反応され、所望のアシル誘導体を製造する。他のアシル化剤及びアルキル化剤を使用できることも理解されている。その上、
当業者は、本開示を知った時点で、温度、相対量及び圧力などの様々な反応パラ
メータを選択できる。本発明のアシル誘導体を製造する為の新規前駆体は、以下の式：

【００２２】

【化１０】

【００２３】及び

【００２４】

【化１１】

【００２５】式中、少なくとも１つのＲ_１は少なくとも２つの炭素原子を有するアルキル基で
あるという条件で、Ｒ_１はそれぞれアルキル基である、そしてＲ_２はそれぞれＨ又はアシルであるで表される、で表される。アルキル基は、一般的には１〜２２の炭素原子、好ましくは２〜２２の炭素原子
を含有する。Ｒ_２アシル基は、直鎖又は分岐鎖でよく、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ等のハロゲンなどで
不置換又は置換されてよく、並びに／又は、５員環及び６員環を含有してよい。
環基は、炭素環、又は、Ｏ，Ｓ若しくはＮ等のヘテロ原子を含有する複素環でよ
い。アシル基は、一般的には１〜１２の炭素原子を含有する。

【００２６】上記前駆体化合物の多くは測定可能な抗ガン活性を示さないが、少なくとも少数
の前駆体化合物が活性化した抗ガン活性を示すことが観察されている。本化合物
は、少なくとも４位に位置するＲ_１がエチルである構造を有し、３，５−ジクロ
ロ−４，６−ジエトキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジン及び３，５−ジク
ロロ−４−エトキシ−６−メトキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジンなどが
挙げられる。従って、少なくとも４位でＲ_１基がエチルである本化合物又はその
薬事上許容される塩は、哺乳類中のガン治療に使用できる。しかしながら、本前
駆体化合物は、本発明のアシル化合物と同様の活性を有せず、また本発明のアシ
ル化合物と比べて毒性もより高く示す。

【００２７】以下に、本発明を更に詳しく説明するために、本発明の制限的でない実施例を記
載する。

【００２８】実施例１手順は、以下の通り：３，４，５，６−テトラクロロ−２−（トリクロロメチル
）ピリジン（４．００ｇ；１１．９６ｍｍ）、水酸化ナトリウム（１．９２ｇ；
４８ｍｍ）及び無水エタノール（６０ｍｌ）を１−１／２時間還流した。反応混
合物は濃縮乾燥し、残渣を２回、メチレンクロライド（２×６０ｍｌ）で抽出し
た。抽出物は水洗し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、濾過、濃縮
乾燥した。収拾した粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２３０−
４００メッシュ）で精製し、ヘキサンで溶出した。各フラクションを集め、ＴＬ
Ｃで分析し、生成物含有部分をまとめて、蒸発させた。残渣を五酸化リンで減圧
下に乾燥した。収量：３．１８ｇ（７５％）；白色固体；融点２７−２８℃，３
，５−ジクロロ−４，６−ジエトキシ−２−（トリクロロメチル）ピリジン。

【００２９】この生成物（１ｇ）を、２０ｍｌの無水メチレンクロライドに溶解した。この溶
液に、無水アルミニウムクロライド（１．０ｇ）を加え、反応混合物を１時間室
温で攪拌した。反応混合物は、減圧下に蒸発乾燥し、粗生成物は、５：１のクロ
ロホルム−メタノールで溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２３０−４
００メッシュ）で精製した。各フラクションを集めＴＬＣで分析し、生成物含有
部分をまとめて、蒸発した。残渣を減圧下五酸化リンで乾燥した。収量：８１８
ｍｇ（９７％）、ジデメチルペンクロメジン。この生成物（１００ｍｇ）を２ｍ
ｌの無水ピリジンに溶解した。この溶液に無水酢酸（０．０３ｍｌ）を滴下した
。反応混合物を６時間室温で攪拌し、減圧下に濃縮乾燥した。粗生成物を、９５
：５のクロロホルム−メタノールで溶出のシリカゲルカラムクロマトグラフィ（
２３０−４００メッシュ）で精製した。薄層クロマトグラフィ分析に基づいて目
的フラクションを集め、濃縮乾燥後五酸化リンで減圧下に乾燥した。収量：８ｍ
ｇ（７％）；ＦＡＢＭＳ分析、ｍ／ｚ３３８（５Ｃｌ），４−デメチル−４
−アセチル−６−デメチルペンクロメジン。この生成物（８ｍｇ）は、１ｍｌメ
タノール中に溶解し、過剰のジアゾメタン又は（トリメチルシリル）ジアゾメタ
ンで処理した。室温で３０分間放置したのち、溶液をＴＬＣで分析したところ、
ＤＭ−Ａ−ＰＥＮへの量的変換を示しており、これを減圧下に蒸発乾燥して目的
物を取得した。

【００３０】実施例２下記反応式に示すように、ＤＭ−ＰＥＮのエチルアナローグである、ＤＭ−Ｅ−
ＰＥＮを、３，５−ジクロロ−４，６−ジエトキシ−２−（トリクロロメチル）
ピリジンから、ＤＭ−ＰＥＮのときに用いたのと同じ方法により調製し、その構
造式を質量スペクトル分析により確認し、ＴＬＣ分析により純度を確認した。ア
セトン中のＤＭ−Ｅ−ＰＥＮを過剰の（トリメチルシリル）ジアゾメタンで処理
し、４５分間室温で攪拌した。蒸発し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
で精製し、６−デメチル−６−エチル−ＰＥＮ（６−ＤＭ−６−Ｅ−ＰＥＮ）を
得、化学構造をＦＡＢＭＳで確認した。

【００３１】

【化１２】

【００３２】以下のものは、３，４，５，６−テトラクロロ−２−（トリクロロメチル）ピリ
ジンから、還流メタノール中水酸化ナトリウムとの反応により調製されたもので
ある。蒸発、残渣のジクロロメタンによる抽出、抽出物の水洗、硫酸マグネシウ
ムによる乾燥、及び蒸発により得られた残渣は、ヘキサンによるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィにより分離された。各カラムフラクションのＴＬＣ分析、適
切フラクションの収集、及び、蒸発により二つの生成物、６−デメトキシ−６−
クロロ−ＰＥＮ（６−ＤＭＯ−６−Ｃ−ＰＥＮ）、及び、４−デメトキシ−４−
クロロ−ＰＥＮ（４−ＤＭＯ−４−Ｃ−ＰＥＮ）を量比で９：１で得た。構造式
は、 1Ｈ−ＮＭＲとＦＡＢＭＳ分析で確認し、以下のようであった。

【００３３】

【化１３】

【００３４】４−ＤＭＯ−４−Ｃ−ＰＥＮは、水酸化ナトリウムのエタノール溶液中での還流
により、４−ＤＭ−４−Ｅ−ＰＥＮに変換され、ヘキサン中シリカゲルカラムク
ロマトグラフィにより精製されて、ついで、 1Ｈ−ＮＭＲとＦＡＢＭＳ分析によ
り構造決定された。

【００３５】

【化１４】

【００３６】実施例３ジデメチル−ＰＥＮ（ＤＤＭ−ＰＥＮ）からのジデメチル−ジアセチル−ＰＥＮ（ＤＤＭ−ＤＡ−ＰＥＮ）の調製方法ジデメチル−ジエチル−ＰＥＮから上記実施例１に記載の方法で調製された約９
５０ｍｇのジデメチルペンクロメジン（ＤＤＭ−ＰＥＮ）を、２ｍｌの無水酢酸
に溶解して、ピリジン２滴を加えて約１０分間、ホットプレート上で低温にて加
熱し、室温で約３０分間放置した。過剰の無水酢酸は減圧蒸発させて除き、残渣
をヘキサンから結晶化し、約６００ｍｇのＤＤＭ−ＤＡ−ＰＥＮを白色結晶とし
て得た。

【００３７】

【化１５】

【００３８】実施例４ジデメチル−ジアセチル−ＰＥＮ（ＤＤＭ−ＤＡ−ＰＥＮ）からのＤＭ−Ａ−ＰＥＮの調製方法実施例４に記載の方法により調製したＤＤＭ−ＤＡ−ＰＥＮ（２０ｍｇ）を、１
０ｍｌメタノール中に０．１ｍｌの濃塩酸を入れた溶液２ｍｌに入れ、約２時間
室温で攪拌し減圧下に蒸発乾燥した。残渣を過剰の（トリメチルシリル）ジアゾ
メタンで処理し、溶液を室温で２時間放置後に減圧下に蒸発した。残渣を、４?
分析用シリカゲルプレート上、ヘキサン−ジクロロメタン（１：１）にて予備薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分離した。主要なＵＶ−可視帯（Ｒｆ０．
９）をアセトンで溶出し、蒸発してヘキサン−ジクロロメタン（１：１）による
ｃｏ−ＴＬＣ上で標準ＤＭ−Ａ−ＰＥＮと同一の９ｍｇの生成物を得た。収量は
４９％であった。

【００３９】

【化１６】

【００４０】抗腫瘍活性腹腔内（ｉ．ｐ．）または経口投与により皮下または大脳内に移植されたＭＸ−
１ヒト乳腺腫瘍キセノグラフトに対する本発明のアシル誘導体の抗腫瘍活性デー
タは、下記の表１に示した。ベンゾイル誘導体であるＤＭ−Ｂ−ＰＥＮのような
親油性誘導体については、結果より、明らかに経口吸収は少なく、抗腫瘍活性は
低いが、その後の腹腔内投与では高い活性を示していた。

【００４１】ＤＭ−ＭＡ−ＰＥＮ（メトキシアセチル）、ＤＭ−Ｏ−ＰＥＮ（オクタノイル）
、ＤＭ−Ｆ−ＰＥＮ（２−フロイル）、及び、ＤＭ−ＴＣ−ＰＥＮ（２−チオフ
ェンカルボニル）のようなその他の誘導体は、表２に示すように、ＰＥＮやＤＭ
−ＰＥＮに比較して、大脳内移植腫瘍に対する充分な活性を示し、アシル化誘導
体の二つはＰＥＮやＤＭ−ＰＥＮとは異なり、治療効果が観察された。

【００４２】誘導体の一つ、ＤＭ−Ａ−ＰＥＮ（アセチル）は、表３に示すように、他の皮下
移植ヒト腫瘍キセノグラフトに対して評価され、Ｕ２５１ヒトＣＮＳ腫瘍、ＺＲ
−７５−１及びＭＣＦ７ヒト乳腺腫瘍、ＣＡＫＩ−１ヒト腎臓腫瘍、ＮＣＩ−Ｈ
８２小細胞肺臓腫瘍、及び、ＨＴ２９ヒト結腸腫瘍に対して中程度からより控え
めな効果が観察された。ＤＭ−Ａ−ＰＥＮの活性は、表４に示すように、Ｐ３８
８ネズミ白血病（Ｐ３８８／０）、及び３種の耐性セルライン（Ｐ３８８／Ｌ−
ＰＡＭ，Ｐ３８８／ＣＰＡ，及びＰ３８８／ＢＣＮＵ；それぞれメルファラン、
シクロホスファミド、及びカルムスチン）に対するＰＥＮ及びＤＭ−ＰＥＮの活
性と比較された。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【表２】

【００４５】

【表３】

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】

【表７】

【００５０】最も高い非毒性投与量における評価では、ＤＭ−Ａ−ＰＥＮは、Ｐ３８８／Ｏ（
１．９ｌｏｇ細胞死の差）、Ｐ３８８／ＣＰＡ（驚くべきことに４．６ｌｏｇ細
胞死の差）及びＰ３８８／ＢＣＮＵ（１．５ｌｏｇ細胞死の差）に対して、ＤＭ
−ＰＥＮよりも活性があることが観察された。ＤＭ−Ａ−ＰＥＮは、Ｐ３８８／
Ｏ（０．４ｌｏｇ細胞死の差）に対してはＰＥＮよりわずかに活性が高かったが
、Ｐ３８８／ＣＰＡ（７．４ｌｏｇ細胞死の差）に対してＰＥＮより極めて強い
活性を有しており、また、Ｐ３８８／ＢＣＮＵ（３．５ｌｏｇ細胞死の差）に対
してはより強い活性を有していた。Ｐ３８８／ＣＰＡに対するＤＭ−Ａ−ＰＥＮ
の極めて高い活性は、この物質が、他のＣＰＡ耐性腫瘍に対する活性を有するこ
とを示唆し、また、ＤＭ−Ａ−ＰＥＮがＰ３８８／Ｏ、Ｐ３８８／ＣＰＡ、Ｐ３
８８／ＢＣＮＵに対して一貫して高い活性を有することは、この物質がＤＭ−Ｐ
ＥＮのプロドラッグではないことも示唆する。ＤＭ−Ａ−ＰＥＮは、Ｐ３８８／
Ｌ−ＰＡＭ（０．２−０．３ｌｏｇ細胞死の差）に対してＰＥＮやＤＭ−ＰＥＮ
よりもわずかに活性が高いが、この腫瘍モデルでは、三つのうちいずれも活性を
示さなかった。

【００５１】本発明に合致して、４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体である化学式Ｉ
の化合物は、単独で、又は、適当に組み合わせて用いることができ、また、薬学
的に許容される担体、及び、他のガン治療薬のような他の薬学的に許容される活
性物質とともに組み合わせて用いることができる。４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体はまた、その酸付加塩として用いる
ことができる。活性物質は、適切な量で医薬組成物中に存在することができる。

【００５２】薬学的に許容される担体としては、例えば、媒体、アジュバント、賦形剤、希釈
剤等が、当業者間によく知られている。典型的には、薬学的に許容される担体は
、活性化合物と化学的に不活性であり、使用時に有害な副作用又は毒性がないも
のである。薬学的に許容される担体は、ポリマーもポリマーのマトリックスも含
まれる。

【００５３】担体の選択は、ある程度該組成物が適用される使用方法によって定められる。従
って、本発明の薬学的な組成物の適切な形態としては広い範囲のものが考えられ
る。経口、アエロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、外皮
内、直腸、及び、膣投与のための以下の形態は、単に例示的なものであって限定
されるものではない。

【００５４】経口投与の適切な形態としては、（ａ）化合物の有効量が、水、食塩水、又はオ
レンジジュースのような希釈剤に溶解された液状溶液、（ｂ）有効成分の予め定
められた量が、固体又は粉末状に含有された、カプセル、分袋、錠剤、

【００５５】経口投与に適した処方は、（ａ）水、塩水又はオレンジジュース等の希釈剤中に
溶解された有効量の化合物等の液体溶液；（ｂ）予め定めた量の活性成分を含有
する、固体又は顆粒としてのカプセル、分袋、錠剤、トローチ剤及びトローチ；
（ｃ）粉末；（ｄ）好適な液体中の懸濁物；並びに（ｅ）適した乳化物を有して
よい。液体処方として、薬事上許容される界面活性剤、懸濁液又は乳化剤を添加
又は添加していない水並びに例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレ
ンアルコール、グリセリン及びポリエチレンアルコール等のアルコール等の希釈
剤が挙げられる。カプセル型は、例えば、界面活性剤、滑剤、並びに、ラクトー
ス、スクロース、リン酸カルシウム及びコーン・スターチなどの不活性増量剤を
含有する通常の硬殻又は軟殻ゼラチンタイプのものでよい。錠剤型は、１つ又は
複数の以下のものが挙げられる：ラクトース、スクロース、マンニトール、コー
ン・スターチ、イモデンプン、アルギン酸、微晶質セルロース、アラビアゴム、
ゼラチン、グアールゴム、膠質二酸化シリコン、クロスカメロースナトリウム、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜
鉛、ステアリン酸、及び、その他の補形薬、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、崩壊剤
、湿潤化剤、保存料、調味剤並びに薬理学上適合性のある基剤。トローチ剤型は
、香料、通常はスクロース、及び、アラビアゴム又はトラガガントゴム中にある
活性成分、並びに、ゼラチン若しくはグリセリン等の不活性主剤中で又はスクロ
ース及びアラビアゴム中で活性成分を有する香錠、並びに、活性成分に加え、技
術上知られているような基剤を含有する乳剤及びゲルを有していてよい。

【００５６】４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体は、単独又はその他の適した成分と
合わせて、吸入による投与をする為のエアゾール処方にしてよい。本エアゾール
処方は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素などの圧力化が許容され
る高圧ガス中に設置してよい。それらは、噴霧器又はアトマイザー中等の非圧力
化調剤のための医薬品としても処方することもできる。非経口投与に適した処方として、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、及び、処方が目
的とする受容者の血液と等張性になるような溶質を含有してよい水溶性又は非水
溶性の等張性塩水注入溶液、並びに、懸濁剤、溶解剤、濃縮剤、安定化剤及び保
存料を含有してよい水溶性又は非水溶性の滅菌懸濁液が挙げられる。生理学的に
許容される希釈剤内において、水、塩水、水溶性デキストロース及び関連する糖
溶液、及び、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール、プロ
ピレングリコール若しくはポリエチレングリコール４００などのポリエチレング
リコール等のグリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタ
ノール等のグリセロールケタール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若し
くはグリセリド、又は、アセチル化脂肪酸グリセリド等の医薬基剤中、石鹸又は
洗浄剤等の薬事上許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロー
ス等の懸濁剤、又は、乳化剤等、その他の医薬補助薬を添加又は添加しないで、
化合物を投与してよい。

【００５７】非経口処方に使用してよい油として、石油、動物油、植物油又は合成油が挙げら
れる。油の特定の例として、ピーナッツ油、ダイス油、ゴマ油、綿実油、コーン
油、オリーブ油、ワセリン、及び、鉱物油が挙げられる。非経口処方に使用する
ための適した脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸等
が挙げられる。適した脂肪酸エステルの例は、オレイン酸エチル、ミスチリン酸
イソプロピルである。非経口処方に使用するのに適した石鹸として、脂肪アルカ
リ金属塩、アンモニア塩若しくはトリエタノールアミン塩、また適した洗浄剤と
して、（ａ）例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリ
ミジンハライドなどのカチオン洗浄剤、（ｂ）アルキルスルホン酸、アリールス
ルホン酸及びオレフィンスルホン酸、アルキル硫酸塩、オレフィン硫酸塩、エー
テル硫酸塩及びモノグリセリド硫酸塩、及び、スルホスクシネート等のアニオン
洗浄剤、（ｃ）例えば、酸化脂肪アミン、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオ
キシエチレンポリプロピレン共重合体等の非イオン性洗浄剤、（ｄ）例えば、ア
ルキルβ−アミノプロピオネート塩及び２−アルキルイミダゾリン４級アンモニ
ウム塩等の両性洗浄剤、並びに、（ｅ）それらの混合物が挙げられる。

【００５８】非経口処方は、一般的には溶液中、約０．５重量％〜約２５重量％の活性成分を
含有する。適した保存料及び緩衝液を、そのような処方中に使用してよい。注入
部位の刺激を最小化又は除去するために、このような組成物に親水−親油平衡（
ＨＢＬ）が約１２〜約１７の非イオン性界面活性剤を１つ又は複数含有させるこ
とができる。そのような処方中の界面活性剤量は、約５重量％〜１５重量％の範
囲にある。適した界面活性剤として、ソルビタンモノオレート、及び、プロピレ
ングリコールとプロピレンオキサイドの縮合により形成された疎水性塩基のエチ
レンオキサイド高分子量付加物等、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が
挙げられる。

【００５９】薬事上許容される補形薬も、当業者に良く知られている。補形薬の選択は、特定
の化合物、及び、組成物の投与に使用される特定の方法によって部分的に決定で
きるであろう。従って、本発明の医薬組成物の適した処方は多種多様にある。以
下の方法及び補形薬は単に例示的なものにすぎず、制限する手段ではない。薬事
上許容される補形薬は、好ましくは活性成分の作用を妨げるものでなく、有害な
副作用が生じないものである。適した基剤及び補形薬として、水、アルコール、
プロピレングリコール等の溶媒、固体吸収剤、及び、希釈剤、表面活性剤、懸濁
剤、錠剤化結合剤、滑剤、調味剤及び着色剤等が挙げられる。

【００６０】処方は、アンプル及びガラス瓶等の単位投薬量又は複数投薬量で封された容器中
に提供させてよく、使用する直前に注入の為の、例えば水などの滅菌液体補形薬
の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存させてよい。即
席注入溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤などから調製してよい。注入
組成物用の有効医薬基剤に必要な条件は、通常の当業者に良く知られている。参
照、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＰｈａｒｍａｃｙＰｒａｃｔｉｃ
ｅ，Ｊ．Ｂ．ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＣｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ
，ＰＡ，ＢａｎｋｅｒａｎｄＣｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８
−２５０（１９８２）、及び、ＡＳＨＰＨａｎｄｂｏｏｋｏｎＩｎｊｅ
ｃｔａｂｌｅＤｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈｅｄ．，６２２−
６３０（１９８６）。局所投与に適した処方として、香料、通常はスクロース、及び、アラビアゴム又
はトラガガントゴム中にある活性成分を有するトローチ剤；ゼラチン若しくはグ
リセリン等の不活性主剤中の又はスクロース及びアラビアゴム中の活性成分を有
する香錠；及び、適した液体基剤中に活性成分を有する含嗽剤；並びに、活性成
分に加え、技術上知られている基剤などを含有するクリーム、乳剤及びゲルが挙
げられる。さらに、直腸投与に適した処方は、乳化主剤又は水溶性主剤等の様々な主剤と混
合した座薬として提供することができる。さらに、膣投与に適した処方は、活性
成分に加え、技術上好適と知られているような基剤を含有するペッサリー、タン
ポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー処方として提供するこ
とができる。

【００６１】当業者は、本発明の化合物を動物へ投与するのに適した方法が利用できること、
及び、１つ以上の経路を特定の化合物の投与に使用してよいが、ある特定の経路
が、別の方法より、より直接的で、より効果的な反応を提供できることを高く評
価するであろう。本発明は、哺乳類、特にヒトのガンを治療する方法を提供する。その方法は、有
効な治療量の４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体を哺乳類へ投与するこ
とからなる。これらの適用について、本発明の方法は、動物、詳しくは哺乳類、さら詳しくは
ヒトへ、腫瘍形成及び腫瘍成長の阻害に有効な化合物を治療上有効な量で投与す
ることを含む。

【００６２】本発明の化合物及び組成物は、急性リンパ球増加白血病、急性非リンパ球増加白
血病、慢性リンパ球増加白血病、慢性骨髄性白血病等の白血病及びリンパ増加症
、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、並びに、多重骨髄腫、脳腫瘍、神経芽細胞
腫、網膜芽細胞腫、ウィリムス腫瘍、骨腫瘍等の児童期の固形腫瘍、軟組織肉腫
、肺ガン、結腸及び直腸ガン、胸部ガン、前立腺ガン、膀胱ガン、子宮ガン、喉
頭ガン、膵臓ガン、メラノーマ及びその他の皮膚ガン、胃ガン、卵巣ガン、頭部
腫瘍、肝臓ガン、咽頭ガン、甲状腺ガン、食道ガン及び精巣ガン等の大人の一般
固形腫瘍等、数多くのガン治療のために投与してよい。本発明の方法は、特に頭部腫瘍、結腸腫瘍、腎腫瘍及び乳腺腫瘍の治療において
特に好適である。本発明の方法は、哺乳類、特にヒトに実施してよい。

【００６３】本発明の意図に従った動物、特にヒトへ投与すべき投薬量は、理想的な時間枠の
間にわたり、動物で治療上の応答が生じるのに充分なものにするべきである。投
薬量が動物の症状及び動物の体重、並びに、ガンの重度及び段階等の様々な要素
に依存するであろうことを、当業者は認識するであろう。適した投薬量は、所望の応答が生じると知られている腫瘍組織中での活性剤の濃
度に帰するものである。好ましい投薬量は、収拾不可能な副作用を生ずることな
くガンが最大に阻害される結果となる量である。

【００６４】一般的な治療において投与される本発明の化合物の総量は、ネズミに関して、好
ましくは約６０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、ヒトに関し
ては、好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、より好
ましくは約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この総量は、一般
的には、必要なものでないが、１日〜２４カ月の期間にわたり、好ましくは２８
日〜１２カ月の期間にわたり、連続した少なめの投薬量で投与される。

【００６５】投薬サイズも、投与の経路、時間及び頻度、並びに、化合物の投与に伴う何らか
の有害な副作用の存在、性質及び程度、並びに、所望の生理学的影響により決定
されるであろう。様々な症状又は病状、特に慢性の症状又は病状が多重投与を含
む長期治療を要求できることを、当業者は高く評価するであろう。本発明の方法は、本発明のアシル誘導体以外の化学療法剤のさらなる投与からな
る。いずれの適した化学療法剤も、本目的に使用してよい。化学療法剤は、一般
的にはアルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物質、ホルモン剤、及び、種々雑多な
ものからなる薬剤からなる群より選択される。

【００６６】アルキル化化学療法剤の例として、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチ
ン、ロムスチン、シクロホスファアミド、メルファラン、メクロレタミン、プロ
カルバシン、チオテバ、ウラシル・マスタード、トリエチレンメラミン、ブルス
ファン、ピポブロマン、ステブロゾシン、イフォスファミン、ダカルバジン、カ
ルボプラチン及びヘキサメチルメラミンなどが挙げられる。代謝拮抗物質である化学療法剤の例として、シトシン・アラビノシド、フルオロ
ウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ヒドロキシウレア、メル
カプトプリン、メトトレザート、チオグアニン、フロクリジン、フルダラビン、
クラドリビン及びＬ−アスパラギナーゼなどが挙げられる。

【００６７】天然物質である化学療法剤の例として、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、
カンプトセシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、ミトマイシン
Ｃ、タキソール（パクリタクセル）、タキソテレ、テニポサイド、ビンクリスチ
ン、ビノレルビン、ミセラマイシン、イダルビシン、ミセラシン（登録商標）（
プリカマイシン）及びデオキシコフォルマイシンなどが挙げられる。ホルモン化学療法剤の例として、タモキシフェンが挙げられる。種々雑多なもの
からなる化学療法剤の例として、ミトタン、ミトキサントロン、ビンブラスチン
、及びレバミゾールが挙げられる。

【００６８】上記本発明の記載は、本発明を例証し、記述したものである。さらに、開示は、
単に本発明の好ましい実施形態のみを示し記載したものであるが、上述したよう
に、本発明は、本明細書に記載した本発明の概念の範疇内において、様々なその
他の組み合わせ、改良及び環境で使用することが可能であり、上記教唆及び／又
は該当技術若しくは知識と同一基準の変更及び改良することが可能である。上記
記載した実施形態は、本発明の実施において既知の最良な実施形態を説明し、発
明をそのまま又は本発明の特定の適用及び使用により要求される様々な改良をし
た、その他の実施形態を利用可能にすることを意図したものである。従って、そ
の記載は、本明細書で開示した形態に制限する意図ではない。また、添付した請
求項は代替的実施形態を含有すると解釈されることを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 213/68 Ｃ０７Ｄ 213/68 213/69 213/69 // Ａ６１Ｋ 31/4412 Ａ６１Ｋ 31/4412 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA13 BA39 BA42 BB02 CA03 CA39 DA39 DA42 DA43 DB02 FA11 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 MA01 MA04 MA52 MA56 MA66 NA14 ZA01 ZA33 ZA66 ZA81 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】で表される４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体、及び、その付加塩。
【請求項２】アシル基は、任意に置換された直鎖アシル基、任意に置換された
分岐鎖アシル基、５員環化合物及び６員環化合物からなる群より選択されるもの
である請求項１記載のアシル誘導体。
【請求項３】環化合物は、炭素環、又は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群より選択さ
れるヘテロ原子を少なくとも１つ有する複素環である請求項２記載のアシル誘導
体。
【請求項４】アシル基は１〜１２の炭素原子を含有するものである請求項１記
載のアシル誘導体。
【請求項５】アシル基は、ホルミル、アセチル、メトキシアセチル、フロイル
、ベンゾイル、オクタノイル、ニトロ−フロイル、ピバロイル、トリクロロベン
ゾイル、チオフェンアセチル、カルボメトキシプロピオニル、チオフェンカルボ
ニル、クロロアセチル、クロロメチルベンゾイル、ジクロロアセチル、ブロモア
セチル、アセトキシアセチル、ニトロベンゾイル、ヨードアセチル、アクリロイ
ル及びイソニコチノイルからなる群より選択されるものである請求項１記載のア
シル誘導体。
【請求項６】アシル基はアセチルである請求項１記載の誘導体。
【請求項７】請求項１の化合物、及び、薬事上許容される基剤を含有する医薬
組成物。
【請求項８】ガン治療に有効な量の請求項１の化合物を哺乳類へ投与すること
からなる哺乳類におけるガンを治療する方法。
【請求項９】ガンは、乳腺腫瘍、脳腫瘍、結腸腫瘍、腎腫瘍、卵巣腫瘍、神経
芽細胞腫及び網膜芽細胞腫からなる群より選択される請求項８記載の方法。
【請求項１０】ガンは、乳腺腫瘍、結腸腫瘍及び脳腫瘍からなる群より選択さ
れる請求項９記載の方法。
【請求項１１】治療量は、約５ｍｇ／ｋｇ哺乳類体重〜約２００ｍｇ／ｋｇ哺
乳類体重である請求項８記載の方法。
【請求項１２】治療量は、約５ｍｇ／ｋｇ哺乳類体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺
乳類体重である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】治療が１日〜約２４カ月の期間にわたり実施されるものである
請求項８記載の方法。
【請求項１４】アシル誘導体は、経口、静脈注入又は腹膜注入して投与される
ものである請求項８記載の方法。
【請求項１５】哺乳類はヒトである請求項８記載の方法。
【請求項１６】４−デメチルペンクロメジンをアシル化剤と反応させることか
らなる請求項１のアシル誘導体を製造する方法。
【請求項１７】アシル化剤は、アシルクロライド又はアシル無水物である請求
項１６記載の方法。
【請求項１８】反応が塩基存在下で行われる請求項１７記載の方法。