ES2348973T3 - Derivados aciclicos de 4-desmetilpenclomedina, utilizacion y preparacion de los mismos. - Google Patents
Derivados aciclicos de 4-desmetilpenclomedina, utilizacion y preparacion de los mismos. Download PDFInfo
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Abstract
Derivado acílico de 4-desmetilpenclomedina representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** y sus sales de adición, en la que el grupo acilo se selecciona de entre el grupo constituido por formilo, acetilo, metoxiacetilo, furoilo, benzoilo, octanoilo, nitrofuroilo, pivaloilo, triclorobenzoilo, tiofenacetilo, carbometoxipropionilo, tiofencarbonilo, cloroacetilo, clorometilbenzoilo, dicloroacetilo, bromoacetilo, acetoxiacetilo, nitrobenzoilo yodoacetilo, acriloilo, e isonicotinoilo.
Description
Derivados acílicos de
4-desmetilpenclomedina, utilización y preparación de
los mismos.
La presente invención se refiere a determinados
derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina
(también denominada en la presente memoria DM PEN) y en particular
a derivados acílicos de DM-PEN. La presente
invención se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que
comprenden derivados acílicos de la presente invención, así como a
compuestos para su utilización como un medicamento destinado al
tratamiento del cáncer en un mamífero. La presente invención se
refiere asimismo a un método destinado a producir los compuestos de
la presente invención.
Incluso aunque se han producido avances
significativos en el tratamiento del cáncer, todavía sigue siendo
un problema sanitario importante. Se ha dado a conocer que el cáncer
es la causa de muerte de uno de cada cuatro norteamericanos.
Entre los fármacos quimioterapéuticos conocidos,
se incluyen carmustina, doxorrubicina, metotrexato, TAXOL®, mostaza
de nitrógeno, procarbacina, y vinblastina, por citar sólo unos
pocos. Sin embargo, muchos fármacos quimioterapéuticos también
producen en el paciente efectos secundarios indeseables. Por
ejemplo, la patente US nº 4.717.726 describe un compuesto adecuado
para inhibir el crecimiento de ciertos tipos de neoplasmas malignos
en mamíferos. Véase también Plowman et al., Cancer Res., 49
(1989), 1909-1915. Sin embargo, el compuesto
descrito,
3,5-dicloro-2,4-dimetoxi-6-(triclorometil)piridina,
también conocido como penclomedina, no es satisfactorio como un
fármaco quimioterapéutico, debido a que se sabe que produce ciertos
efectos secundarios indeseables, especialmente en el sistema
nervioso central.
Por ejemplo, se han dado a conocer toxicidades
neurológicas y hematológicas de penclomedina en estudios preclínicos
y clínicos tempranos. Se ha observado en ratas neurotoxicidad
relacionada con la dosis, que consiste en temblores musculares,
falta de coordinación, convulsiones y actividad reducida. Parece que
la neurotoxicidad está relacionada con concentraciones pico del
fármaco en plasma, puesto que se desarrolla durante o inmediatamente
después de la infusión y se podía mejorar disminuyendo la velocidad
de administración del fármaco. En perros, se ha asociado una grave
emesis y ataques con niveles plasmáticos de penclomedina por encima
de 30 \muM. La neurotoxicidad, que consiste en dismetría, ataxia,
y vértigo, también fue la principal toxicidad limitante de la dosis
de penclomedina administrada como una infusión de una hora durante
5 días consecutivos en pacientes con tumores sólidos avanzados. La
presencia de estas toxicidades, a concentraciones pico plasmáticas
mucho menores en comparación con las dadas a conocer en estudios
preclínicos, puede impedir la administración de dosis más elevadas
de penclomedina y el logro de concentraciones asociadas con una
actividad antitumoral óptima. Berlin et al., Proc. Amer.
Assoc. Cancer Res., 36, 238 (1005); O'Reilly et al., Proc.
Amer. Soc. Clin. Oncol., 14, 471 (1995).
En O'Reilley et al., Clinical Cancer
Research, 2 (marzo de 1996), 541-548, se pueden
encontrar algunos antecedentes relevantes de la técnica. Esta
referencia describe un estudio para evaluar la distribución de
^{14}C-penclomedina en los tejidos y tumores de
ratas que poseen tumores. El estudio encontró que la especie
radiactiva predominante en el cerebro fue penclomedina, lo que puede
explicar la neurotoxicidad observada del fármaco.
Más recientemente, la
3,5-dicloro-2-metoxi-4-hidroxi-6-(triclorometil)piridina
o 4-desmetilpenclomedina se ha sugerido como un
compuesto para tratar el cáncer. Véase el documento WO 97/46531 de
Hartman et al.
A pesar de los avances que se han hecho en el
tratamiento del cáncer, todavía hay posibilidades de mejora de
fármacos que sean eficaces en el tratamiento del cáncer, mientras
que al mismo tiempo muestran efectos secundarios adversos
reducidos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos tal como se define en la reivindicación 1.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos dados a
conocer anteriormente.
La presente invención se refiere asimismo a los
compuestos de la presente invención para su utilización como un
medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un mamífero.
Todavía otro aspecto de la presente invención se
refiere a un método para la preparación de los compuestos dados a
conocer anteriormente de la presente invención.
En particular, los compuestos acílicos de la
presente invención se pueden producir mediante la reacción de
4-desmetilpenclomedina con un agente acilante tal
como un cloruro de acilo o un anhídrido de acilo.
Si se desea, dicha reacción se puede llevar a
cabo en presencia de una base.
Todavía otros objetos y ventajas de la presente
invención se pondrán más claramente de manifiesto para los expertos
en la materia a partir de la siguiente descripción detallada, en la
que se muestran y describen sólo las formas de realización
preferidas de la invención, simplemente a título ilustrativo del
mejor modo contemplado para llevar a cabo la invención. Tal como se
llevará a cabo, la invención puede poner en práctica otras formas
de realización así como diferentes formas de realización, y sus
diversos detalles pueden sufrir modificaciones en varios aspectos
evidentes, sin apartarse, por ello, de la invención. En
consecuencia, la descripción se ha de considerar como de naturaleza
ilustrativa, y no limitativa.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos
nuevos según la reivindicación 1.
Los grupos acilo R_{2} pueden ser de cadena
lineal o ramificada, pueden estar no sustituidos o sustituidos, tal
como con halógeno, tal como Cl, Br y I, y/o incluir anillos de 5 y 6
miembros. El resto anular puede ser un carbociclo o un heterociclo,
que incluye un heteroátomo tal como O, S o N. Típicamente, el grupo
acilo contiene 1-12 átomos de carbono.
Los ejemplos de tales grupos acilo adecuados son
los siguientes, cada uno de los cuales se ha evaluado en busca de
la actividad según la presente invención, y cada uno de los cuales
se ha caracterizado mediante espectroscopía de masas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos
minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como
ácido tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico,
benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico, por
ejemplo p-toluenosulfónico.
Se ha encontrado según la presente invención,
que los compuestos acílicos de la presente invención son
sorprendente y ventajosamente útiles tratando cáncer de mamífero,
especialmente cáncer humano. Se ha mostrado que los compuestos de
la presente invención presentan una actividad generalmente superior
en comparación con 4-desmetilpenclomedina y
penclomedina. Además, se cree que los compuestos de la presente
invención poseen toxicidad reducida, en comparación con tanto
desmetilpenclomedina como penclomedina (PEN).
Se señala además, tal como se explicará a
continuación, que los compuestos acílicos de la presente invención
no se consideran formas profarmacéuticas de DM-PEN.
Tanto penclomedina (PEN) como DM-PEN son inactivas
como agentes citotóxicos in vitro, y deben de ser
metabolizadas para producir citotoxicidad, según se demuestra
mediante su actividad anticancerígena in vivo, lo que indica
que DM-PEN, así como PEN, es un profármaco del
metabolito activado último. El mecanismo propuesto mediante el cual
PEN como DM-PEN muestran citotoxicidad in
vivo se muestra en el Esquema 1, e indica que PEN y
DM-PEN están en la misma ruta de activación
metabólica, que incluye un radical libre no acilado, activado para
la reticulación del ADN. Por el contrario, se cree (Esquema 2) que
los derivados acílicos (DM-ACIL-PEN)
se convierten, vía el hígado, en un radical libre acilado (en lugar
de un radical libre no acilado) y, como tales, no son activados
completamente para la reticulación del ADN, sino que permanecen en
una forma de profármaco a medida que salen del hígado y entran en la
circulación. El radical libre acilado parcialmente activado es
transportado a las células vía la circulación y forma un aducto con
ADN nuclear. Subsiguientemente, el aducto es desacetilado por
esterasas celulares generales, particularmente en la célula
tumoral, lo que permite la activación completa in situ y
posiblemente la toxicidad del hospedante generalizada reducida en
comparación con PEN y DM-PEN, las cuales son
activadas completamente en el hígado para la formación de aductos y
la reticulación con el ADN antes de ser transportadas, vía la
circulación, a células tumorales y no tumorales. La desacetilación
genera un resto 4-hidroxi en el núcleo de piridina,
que entonces se tautomeriza vía el mecanismo
ceto-enólico para producir un resto
alfa-haloceto en las posiciones 4,5, en las que la
función 5-cloro es activada para desplazamiento
mediante un resto nucleófilo en el ADN para la terminación de una
reticulación con el ADN, como se muestra en el Esquema 2. Este
mecanismo es apoyado además por la actividad generalmente superior
de los derivados acílicos en comparación con DM-PEN
frente a xenoinjerto de tumor mamario MX-1 humano
implantado tanto subcutáneamente (s.c.) como intracerebralmente
(i.c.), xenoinjerto de tumor del SNC U251 humano implantado s.c., y
tanto estirpes de leucemia P388 parentales como particularmente
resistentes a ciclofosfamida (CPA), como se muestra en las Tablas
1-4 a continuación.
\newpage
Esquema
1
Mecanismo propuesto de acción de
PEN y 4-desmetilpenclomedina
(DM-PEN)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
2
Mecanismo propuesto de acción de
4-desmetil-4-acil-penclomedina
(DM-ACIL-PEN)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un procedimiento experimental general destinado
a la preparación de derivados acílicos de DM-PEN es
el siguiente: DM-PEN (1g) en 15 ml de diclorometano
seco se trata con 0,5 ml de trietilamina seguido de un equivalente
de un cloruro de acilo añadido gota a gota a temperatura ambiente
en 5 ml de diclorometano seco. La solución se agita durante 30
minutos a temperatura ambiente y se evapora hasta alcanzar la
sequedad a través de un aspirador de agua. El residuo se tritura
con 5 ml de acetona y se filtra para eliminar el hidrocloruro de
trietilamina. El filtrado de acetona está concentrado en 1 ml y está
separado en una placa de gel de sílice de 2 mm, 8 pulgadas que
contiene un indicador fluorescente. La banda
UV-visible principal se eluye con acetona y el
disolvente se evapora, proporcionando el producto
DM-ACYL-PEN en elevado rendimiento.
La caracterización es proporcionada por una espectrometría de masas
de bombardeo rápido de átomos (FABMS), que da a conocer el número
de masa apropiado +1 correspondiente a la estructura prevista, y
cromatografía de capa delgada, que proporciona un único componente
UV-visible.
Aunque DM-PEN se puede utilizar
como material de partida para los derivados de
4-acilo, la síntesis de
DM-A-PEN también se consigue
mediante la siguiente ruta que no incluye DM-PEN
como producto intermedio: y métodos dados a conocer en la solicitud
de patente U.S. S.N. 60/116.676 titulada "Pyridine Compounds, Use
and Preparation Thereof", presentada simultáneamente, siendo
incorporada toda la exposición a la presente memoria como
referencia.
Como se ilustra anteriormente, los compuestos
acílicos de la presente invención se pueden producir haciendo
reaccionar
3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina
con un alcohol en presencia de una base para producir la
3,5-dicloro-4,6-dialcoxi-2-(triclorometil)piridina,
que a su vez se hace reaccionar con un agente desalquilante, tal
como cloruro de aluminio anhidro, para producir
didesmetilpenclomedina.
Por supuesto, si se desea, se pueden usar otros
agentes desalquilantes. La didesmetilpenclomedina se hace
reaccionar entonces con un agente acilante para formar
4-acil-6-desmetilpenclomedina
correspondiente, que a su vez, se hace reaccionar con un agente
alquilante tal como (trimetilsilil)diazometano para producir
el derivado acílico deseado.
Se entiende que se pueden usar otros agentes
acilantes y alquilantes. Además, los expertos en la técnica pueden
seleccionar diversos parámetros de reacción, tales como temperatura,
cantidades relativas, y presión, una vez estén advertidos de la
presente descripción.
Nuevos precursores para producir los derivados
acílicos de la presente invención están representados mediante las
siguientes fórmulas:
y
\newpage
en las
que
- cada R_{1} es independientemente un grupo alquilo, con la condición de que al menos un R_{1} sea un grupo alquilo que contiene al menos dos átomos de carbono; y
- cada R_{2} es independientemente H o acilo.
El grupo alquilo contiene típicamente 1 a 22
átomos de carbono, y preferentemente 2 a 22 átomos de carbono.
Los grupos acilo R_{2} pueden ser de cadena
lineal o ramificada, pueden estar no sustituidos o sustituidos,
tales como con halógeno, tal como Cl, Br e I, y/o incluyen anillos
de 5 y 6 miembros.
El resto anular puede ser un carbociclo o un
heterociclo, que incluye un heteroátomo tal como O, S o N.
Típicamente, el grupo acilo contiene 1-12 átomos de
carbono.
Aunque muchos de los compuestos precursores
anteriores no muestran ninguna actividad anticancerígena apreciable,
se ha observado que al menos unos pocos de los compuestos
precursores muestran actividad anticancerígena. Estos compuestos
tienen la estructura en la que al menos el grupo R_{1} situado en
la posición 4 es etilo, e incluyen
3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina
y
3,5-dicloro-4-etoxi-6-metoxi-2-(triclorometil)
piridina. Por lo tanto, aquellos compuestos en los que al menos el
grupo R_{1} en la posición 4 es etilo, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, se pueden usar para tratar cáncer en
un mamífero. Sin embargo, estos compuestos precursores no son tan
activos como los compuestos acílicos de la presente invención, y
también muestran una mayor toxicidad en comparación con los
compuestos acílicos de la presente invención.
Los siguientes ejemplos no limitativos se
presentan para ilustrar adicionalmente la presente invención.
Ejemplo
1
El procedimiento es como sigue: se ponen a
reflujo durante 1-1/2 h
3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina
(4,00 g; 11,96 mm), hidróxido sódico (1,92 g; 48 mm) y etanol
anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad,
y el residuo se extrae dos veces con cloruro de metileno (2 x 60
ml). El extracto se lava con agua, y la capa orgánica, tras secar
sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra hasta sequedad. El
producto bruto resultante se purifica mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (malla 230-400) y se
eluye con hexanos. Las fracciones se recogen y se analizan mediante
TLC, y aquellas que contienen el producto se combinan y se
evaporan. El residuo se seca sobre P_{2}O_{5} a vacío:
rendimiento: 3,18 g (75%); sólido blanco; p.f.
27-28ºC,
3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina.
Este producto (1 g) se disuelve en 20 ml de cloruro de metileno
anhidro. A esta disolución se añade cloruro de aluminio anhidro (1,0
g), y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a
vacío, y el producto bruto se purifica mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (malla 230-400) con
elución con cloroformo:metanol 5:1. Las fracciones se recogen y se
analizan mediante TLC, y aquellas que contienen el producto se
combinan y se evaporan. El residuo se seca a vacío sobre
P_{2}O_{5}: rendimiento: 818 mg (97%), didesmetilpenclomedina.
Este producto (100 mg) se disuelve en 2 ml de piridina anhidra. A
esta disolución se añade gota a gota anhídrido acético (0,03 ml). La
mezcla de reacción se agita durante 6 h a temperatura ambiente y se
concentra hasta sequedad a vacío. El producto bruto se purifica
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla
230-400) mediante elución con
cloroformo-metanol 95:5. Las fracciones deseadas se
combinan basándose en análisis cromatográfico de capa fina, se
concentran hasta sequedad y se secan a vacío sobre P_{2}O_{5}.
Rendimiento: 8 mg (7%); análisis FABMS, m/z 338 (5 Cl),
4-desmetil-4-acetil-6-desmetilpenclomedina.
Este producto (8 mg) se disuelve en 1 ml de metanol y se trata con
diazometano en exceso o (trimetilsilil)diazometano. Después
de 30 min. a temperatura ambiente, la disolución se analizó
mediante TLC, que indicó conversión cuantitativa en
DM-A-PEN, y se evaporó hasta
sequedad a vacío, produciendo la estructura diana.
Ejemplo
2
Como se muestra en el esquema de reacción más
abajo, el análogo etílico de DM-PEN,
DM-E-PEN, se prepara a partir de
3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina
mediante un procedimiento idéntico al usado para
DM-PEN, y su estructura se confirma mediante
análisis espectral de masas, y su pureza mediante análisis de TLC.
Se trata DM-E-PEN en acetona con
exceso de (trimetilsilil)diazometano, y se agita durante 45
min. a temperatura ambiente. La evaporación da un residuo que se
purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice,
dando
6-desmetil-6-etil-PEN
(6-DM-6-E-PEN),
cuya estructura se confirma mediante FABMS.
Las siguientes estructuras se preparan a partir
de
3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina
mediante reacción con hidróxido sódico en metanol a reflujo. La
evaporación, la extracción del residuo con diclorometano, el lavado
del extracto con agua, el secado sobre sulfato de magnesio y la
evaporación dan un residuo que se separa mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice en hexano. El análisis de TLC de las
fracciones de la columna, combinando las fracciones apropiadas, y
la evaporación dan dos productos,
6-desmetoxi-6-cloro-PEN
(6-DMO-6-C-PEN)
y
4-desmetoxi-4-cloro-PEN
(4-DMO-4-C-PEN)
en una relación de 9:1. Las estructuras se confirman mediante
análisis de RMN-^{1}H y FABMS, y se muestran a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
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4-DMO-4-C-PEN
se convierte en
4-DM-4-E-PEN
mediante reflujo en una disolución de hidróxido sódico en etanol,
lográndose la purificación mediante cromatografía en columna sobre
gel de sílice en hexano y caracterización subsiguiente mediante
análisis de RMN-^{1}H y FABMS:
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Ejemplo
3
Aproximadamente 950 mg de didesmetilpenclomedina
(DDM-PEN), preparada a partir de
didesmetil-dietil-PEN en la manera
descrita anteriormente en el Ejemplo 1, se disuelven en 2 ml de
anhídrido acético y 2 gotas de piridina, y se calientan durante
alrededor de 10 min. a un ajuste bajo en una plancha caliente y se
dejan reposar durante alrededor de 30 min. a temperatura ambiente.
El anhídrido acético en exceso se elimina mediante evaporación a
vacío, y el residuo se cristaliza en hexano, produciendo alrededor
de 600 mg de DDM-DA-PEN como
cristales blancos.
\newpage
Ejemplo
4
DDM-DA-PEN
preparado según el procedimiento del Ejemplo 4 (20 mg) en 2 ml de
una disolución de 0,1 ml de ácido clorhídrico concentrado en 10 ml
de metanol se agita durante alrededor de 2 horas a temperatura
ambiente y se evapora hasta sequedad a vacío. El residuo se
trata con (trimetilsilil)diazometano en exceso, y la
disolución se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas y
se evapora a vacío. El residuo se separa mediante cromatografía de
capa fina preparativa (TLC) sobre una placa de gel de sílice
analítica de 4'' en hexano:diclorometano (1:1). La banda
UV-visible principal (R_{f} 0,9) se eluye con
acetona, y la evaporación da 9 mg de un producto que es idéntico a
la DM-A-PEN auténtica al usar
co-TLC en hexano-diclorometano
(1:1). El rendimiento es 49%.
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En la Tabla 1 a continuación se muestran los
datos de actividad antitumoral de los derivados acílicos de la
presente invención frente a xenoinjerto de tumor mamario humano
MX-1 implantado s.c. o i.c. con tratamiento
farmacéutico intraperitoneal (i.p.) u oral. Para ciertos derivados
lipófilos, tales como DM-B-PEN, el
derivado benzoílico, es manifiesto a partir de los resultados que
la absorción oral fue mala, produciendo una baja actividad
antitumoral, mientras que se observó actividad elevada tras la
administración i.p.
Otros derivados, tales como
DM-MA-PEN (metoxiacetilo),
DM-O-PEN (octanoilo),
DM-F-PEN (2-furoilo)
y DM-TC-PEN
(2-tiofencarbonilo), demostraron una actividad
significativa frente al tumor implantado i.c., en comparación con
PEN y DM-PEN, como se muestra en la Tabla 2,
observándose curas para dos de los derivados acilados, pero no para
PEN ni DM-PEN.
Un derivado,
DM-A-PEN (cetilo), se evaluó frente
a otros xenoinjertos de tumor humano implantados s.c., como se
muestra en la Tabla 3, observándose actividad moderada a modesta
frente al tumor de SNC humano U251, los tumores mamarios humanos
ZR-75-1 y MCF7, el tumor renal
humano CAKI-1, el tumor pulmonar de células
microcíticas NCI-H82, y el tumor de colon humano
HT29. La actividad de DM-A-PEN se
comparó con la actividad de PEN y DM-PEN frente a
leucemia murina P388 (P388/0) y tres estirpes resistentes
(P388/L-PAM, P388/CPA y P388/BCNU; melfalán,
ciclofosfamida y carmustina, respectivamente), como se muestra en la
Tabla 4.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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A las dosis no tóxicas más elevadas evaluadas,
se observó que DM-A-PEN era más
eficaz de DM-PEN frente a P388/0 (en un 1,9 log de
muerte celular), P388/CPA (en un impresionante 4,6 log de muerte
celular) y P388/BCNU (en un 1,5 log de muerte celular). Aunque
DM-A-PEN fue sólo ligeramente más
activa que PEN frente a P388/0 (en un 0,4 log de muerte celular),
fue mucho más activa que PEN frente a P388/CPA (en un 7,4 log de
muerte celular) y más activa frente a P388/BCNU (en un 3,5 log de
muerte celular). La actividad mucho más elevada de
DM-A-PEN frente a P388/CPA sugiere
que este agente puede ser activo frente a otros tumores resistentes
a CPA, y la actividad consistentemente mayor de
DM-A-PEN frente a P388/0, P388/CPA y
P388/BCNU también sugiere que no es un profármaco de
DM-PEN. Aunque
DM-A-PEN fue ligeramente más activa
que PEN o DM-PEN frente a P388/L-PAM
(en un 0,2-0,3 log de muerte celular), ninguna de
las tres mostró actividad significativa en este modelo de tumor.
En la presente invención, los derivados acílicos
de 4-desmetilpenclomedina se pueden usar solos o en
asociación apropiada, y también se pueden usar en combinación con
vehículos farmacéuticamente aceptables y otros compuestos
farmacéuticamente activos, tales como otros fármacos para el
tratamiento del cáncer. Los derivados acílicos de
4-desmetilpenclomedina también se pueden usar como
sus sales de adición de ácidos. El agente activo puede estar
presente en la composición farmacéutica en cualquier cantidad
adecuada.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables
descritos aquí, por ejemplo vehículos, adyuvantes, excipientes, o
diluyentes, son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Típicamente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es
químicamente inerte a los compuestos activos y no tiene efectos
secundarios perjudiciales ni toxicidad en las condiciones de uso.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden incluir polímeros
y matrices de polímeros.
La elección del vehículo se determinará en parte
mediante el método particular usado para administrar la composición.
En consecuencia, hay una gran variedad de formulaciones adecuadas
de la composición farmacéutica de la presente invención. Las
siguientes formulaciones para la administración oral, en aerosol,
parenteral, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular,
intraperitoneal, intratecal, rectal, y vaginal son meramente
ejemplares y de ningún modo limitantes.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral pueden consistir en (a) disolución líquidas, tales como una
cantidad eficaz del compuesto disuelto en diluyentes, tales como
agua, disolución salina, o zumo de naranja; (b) cápsulas, saquitos,
comprimidos, pastillas, y trociscos, conteniendo cada uno una
cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o
gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y
(e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir
diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol,
alcohol bencílico, propilenglicol, glicerina, y los alcoholes
polietilenados, ya sea con o sin la adición de un tensioactivo,
agente de suspensión, o agente emulsionante farmacéuticamente
aceptable. Las formas en cápsulas pueden ser del tipo normal de
gelatina con cubierta dura o blanda, que contienen, por ejemplo,
tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes, tales como lactosa,
sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz. Las formas de
comprimidos pueden incluir una o más de los siguientes: lactosa,
sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido
algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma
guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco,
estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc,
ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes,
agentes tamponantes, agentes disgregantes, agentes humectantes,
conservantes, agentes saborizantes, y vehículos farmacológicamente
compatibles. Las formas de pastillas pueden comprimir el
ingrediente activo en un sabor, habitualmente sacarosa y goma
arábiga o tragacanto, así como tabletas que comprenden el
ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y
glicerina, o sacarosa y goma arábiga, emulsiones, y geles que
contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se
conocen en la técnica.
Los derivados acílicos de
4-desmetilpenclomedina, solos o en combinación con
otros componentes adecuados, se pueden obtener en formulaciones de
aerosol para ser administrados vía inhalación. Estas formulaciones
en aerosol se pueden colocar en propelentes aceptables a presión,
tales como diclorodifluorometano, propano, y nitrógeno. También se
pueden formular como fármacos para preparaciones no presurizadas,
tales como en un nebulizador o un atomizador.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral incluyen disoluciones estériles isotónicas, acuosas y no
acuosas, para inyección, que pueden contener antioxidantes,
tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen a la formulación
isotónica con la sangre del receptor al que se destina, y
suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir
agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes,
estabilizantes, y conservantes. El compuesto se puede administrar
en un diluyente fisiológicamente aceptable en un vehículo
farmacéutico, tal como un líquido estéril o mezcla de líquidos,
incluyendo agua, disolución salina, dextrosa acuosa y disoluciones
de azúcares relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol,
o alcohol hexadecílico, glicoles, tales como propilenglicol o
polietilenglicol, tal como poli(etilenglicol) 400, cetales de
glicerol, tales como
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol,
éteres, un aceite, un ácido graso, un éster o glicérido de ácido
graso, o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición
de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o
un detergente, agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa,
o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites que se pueden usar en formulaciones
parenterales incluyen aceites de petróleo, aceites animales,
vegetales, o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites
incluyen de cacahuete, de haba de soja, de sésamo, de semilla de
algodón, de maíz, de oliva, vaselina, y mineral. Los ácidos grasos
adecuados para uso en formulaciones parenterales incluyen ácido
oleico, ácido esteárico, y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y
el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos
adecuados. Los jabones adecuados para uso en formulaciones
parenterales incluyen sales de metales alcalinos, de amonio, y de
trietanolamina grasas, y los detergentes adecuados incluyen (a)
detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de
dimetildialquilamonio, y haluros de alquilpiridinio, (b)
detergentes aniónicos, tales como, por ejemplo, sulfonatos de
alquilo, de arilo y de olefinas, sulfatos de alquilo, de olefinas,
de éteres, y de monoglicéridos, y sulfosuccinatos, (c) detergentes
no aniónicos tales como, por ejemplo, óxidos de amina grasos,
alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de polioxietileno y
polipropileno, (d) detergentes anfóteros, tales como, por ejemplo,
\beta-aminopropionatos de alquilo, y sales
cuaternarias de amonio de 2-alquilimidazolina, y (e)
sus mezclas.
Las formulaciones parenterales contienen
típicamente desde alrededor de 0,5% hasta alrededor de 25% en peso
del ingrediente activo en disolución. En tales formulaciones se
pueden usar conservantes y tampones adecuados. A fin de minimizar o
eliminar la irritación en el sitio de la inyección, tales
composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos
que tienen un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de
alrededor de 12 a alrededor de 17. La cantidad de tensioactivo en
tales formulaciones oscila desde alrededor de 5% hasta alrededor de
15% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ésteres de ácidos
grasos con polietilensorbitán, tales como monooleato de sorbitán y
los aductos de peso molecular elevado de óxido de etileno con una
base hidrófoba, formados mediante la condensación de óxido de
propileno con propilenglicol.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables son
también bien conocidos por los expertos en la técnica. La elección
del excipiente estará determinada en parte por el compuesto
particular, así como por el método particular usado para
administrar la composición. En consecuencia, hay una amplia variedad
de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la
presente invención. Los siguientes métodos y excipientes son
meramente ejemplares y de ningún modo limitantes. Los excipientes
farmacéuticamente aceptables preferentemente no interfieren con la
acción de los ingredientes activos, y no provocan efectos
secundarios adversos. Los vehículos y excipientes adecuados
incluyen disolventes tales como agua, alcohol, y propilenglicol,
absorbentes sólidos y diluyentes, agentes tensioactivos, agentes de
suspensión, aglutinantes para la formación de comprimidos,
lubricantes, sabores, y agentes
colorantes.
colorantes.
Las formulaciones se pueden presentar en
recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis cerrados
herméticamente, tales como ampollas y viales, y se pueden almacenar
en una condición liofilizada que sólo requiere la adición del
excipiente líquido estéril, por ejemplo agua, para inyecciones,
inmediatamente antes del uso. Las disoluciones y suspensiones para
inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos,
gránulos, y comprimidos estériles. Los requisitos para vehículos
farmacéuticos activos para composiciones inyectables son bien
conocidos por los expertos normales en la técnica. Véanse
Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co.,
Filadelfia, PA, Banker y Chalmers, Eds., 238-250
(1982) y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4ª ed.,
622-630 (1986).
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en
un sabor, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto;
tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte,
tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y
colutorios, que comprenden el ingrediente activo en un vehículo
líquido adecuado; así como cremas, emulsiones, y geles, que
contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se
conocen en la técnica.
Adicionalmente, las formulaciones adecuadas para
administración rectal se pueden presentar como supositorios
mezclando con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o
bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para
administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas, o fórmulas de pulverización que
contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se
conocen en la técnica como apropiados.
El experto en la materia apreciará que existen
métodos adecuados para administrar un compuesto de la presente
invención a un animal, y, aunque se puede usar más de una ruta para
administrar un compuesto particular, una ruta particular puede
proporcionar una reacción más inmediata y más eficaz que otra
ruta.
La presente invención proporciona además un
compuesto para uso como un medicamento destinado al tratamiento del
cáncer en un mamífero, especialmente seres humanos. El tratamiento
comprende la administración de una cantidad eficaz de tratamiento
de un derivado acílico de 4-desmetilpenclomedina al
mamífero.
En cuanto a estas aplicaciones, los presentes
compuestos inventivos para su utilización como un medicamento están
destinados a ser administrados a un animal, particularmente un
mamífero, y más particularmente un ser humano, de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto eficaz en la inhibición de
neoplasia y crecimiento tumoral.
El compuesto y composiciones de la presente
invención se pueden administrar para tratar un número de cánceres,
incluyendo leucemias y linfomas tales como leucemia linfocítica
aguda, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica
crónica, leucemia mielógena crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas
no de Hodgkin, y mieloma múltiple, tumores sólidos de la niñez
tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor
de Wilms, tumores óseos, y sarcomas de tejidos blandos, tumores
sólidos habituales de adultos, tales como cáncer pulmonar, cáncer
de colon y de recto, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres
urinarios, cánceres uterinos, cánceres bucales, cánceres
pancreáticos, melanoma y otros cánceres de piel, cáncer de estómago,
cáncer ovárico, tumores cerebrales, cáncer de hígado, cáncer de
laringe, cáncer de tiroides, cáncer esofágico, y cáncer
testicular.
Los compuestos de la presente invención
utilizados como un medicamento son particularmente aplicables en el
tratamiento de tumores cerebrales, del colon, renales y mamarios, y
preferentemente tumores del colon, cerebrales y mamarios. Los
compuestos de la presente invención se pueden poner en práctica en
mamíferos, particularmente en seres humanos.
La dosis administrada a un animal,
particularmente un ser humano, en el contexto de los compuestos para
su utilización como un medicamento de la presente invención debería
de ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica en el
animal a lo largo de un marco de tiempo razonable. El experto en la
materia reconocerá que la dosis dependerá de una variedad de
factores, incluyendo el estado del animal, el peso corporal del
animal, así como la gravedad y etapa del cáncer.
Una dosis adecuada es aquella que dará como
resultado una concentración del agente activo en el tejido tumoral
que se sabe que efectúa la respuesta deseada. La dosis preferida es
la cantidad que da como resultado una inhibición máxima del cáncer,
sin efectos secundarios no manejables.
La cantidad total del compuesto de la presente
invención que se debe administrar en un tratamiento típico está
preferentemente entre alrededor de 60 mg/kg y alrededor de 2000
mg/kg de peso corporal para ratones, y entre alrededor de 5 mg/kg y
alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, y más preferentemente entre
5 mg/kg y alrededor de 20 mg/kg de peso corporal para seres
humanos. Esta cantidad total que se debe administrar típicamente,
pero no necesariamente, como una serie de dosis más pequeñas durante
un período desde alrededor de 1 día hasta alrededor de 24 meses, y
preferentemente durante un período de 28 días a alrededor de 12
meses.
El tamaño de la dosis también estará determinado
por la ruta, tiempo y frecuencia de administración, así como por la
existencia, naturaleza y grado de cualesquiera efectos secundarios
adversos que puedan acompañar a la administración del compuesto, y
el efecto fisiológico deseado. El experto en la materia apreciará
que diversas afecciones o estados mórbidos, en particular
afecciones o estados mórbidos crónicos, pueden requerir un
tratamiento prolongado que implique administraciones múltiples.
La administración de los compuestos de la
presente invención comprende administrar además un agente
quimioterapéutico distinto de los derivados acílicos de la presente
invención. Para este fin se puede emplear cualquier agente
quimioterapéutico adecuado. El agente quimioterapéutico se
selecciona típicamente del grupo que consiste en agentes
alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, agentes
hormonales, y agentes misceláneos.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos
alquilantes incluyen carmustina, clorambucilo, cisplatino,
lomustina, ciclofosfamida, melfalán, mecloretamina, procarbacina,
tiotepa, mostaza de uracilo, trietilenmelamina, busulfán,
pipobromán, estreptozocina, ifosfamida, dacarbacina, carboplatino, y
hexametilmelamina.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que
son antimetabolitos incluyen arabinósido de citosina, fluorouracilo,
gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina,
floxuridina, fludarabina, cladribina y
L-asparaginasa.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que
son productos naturales incluyen actinomicina D, bleomicina,
camptotecinas, daunomicina, doxorrubicina, etopósido, mitomicina C,
TAXOL (paclitaxel), taxotere, tenipósido, vincristina,
vinorrelbina, mitramicina, idarrubicina, MITHRACIN^{TM}
(plicamicina), y desoxicoformicina.
Un ejemplo de un agente quimioterapéutico
hormonal incluye tamoxifeno. Los ejemplos de los agentes
quimioterapéuticos misceláneos mencionados anteriormente incluyen
mitotano, mitoxantrona, vinblastina, y levamisol.
La descripción anterior de la invención ilustra
y describe la presente invención. Adicionalmente, la exposición
muestra y describe únicamente las formas de realización preferidas
de la invención pero, tal como se ha mencionado anteriormente, debe
comprenderse que la invención puede ser utilizada en otras muchas
combinaciones, modificaciones y entornos y puede ser sometida a
cambios o modificaciones dentro del alcance del concepto inventivo
tal como se expresa en la presente memoria, según las enseñanzas
anteriores y/o la experiencia o conocimiento de la técnica
relevante. Las formas de realización descritas anteriormente
pretenden además explicar los mejores modos conocidos para poner en
práctica la invención y permitir que otros expertos en la materia
utilicen la invención como tal, u otras formas de realización y con
varias modificaciones requeridas por las aplicaciones o usos de la
invención. Por consiguiente, la descripción no pretende limitar la
invención a la forma dada a conocer en la presente memoria. Además,
el objetivo es que las reivindicaciones adjuntas incluyan formas de
realización alternativas.
Claims (15)
1. Derivado acílico de
4-desmetilpenclomedina representado por la
fórmula:
y sus sales de
adición,
en la que el grupo acilo se selecciona de entre
el grupo constituido por formilo, acetilo, metoxiacetilo, furoilo,
benzoilo, octanoilo, nitrofuroilo, pivaloilo, triclorobenzoilo,
tiofenacetilo, carbometoxipropionilo, tiofencarbonilo,
cloroacetilo, clorometilbenzoilo, dicloroacetilo, bromoacetilo,
acetoxiacetilo, nitrobenzoilo yodoacetilo, acriloilo, e
isonicotinoilo.
2. Derivado acílico según la reivindicación 1,
en el que el grupo acilo contiene de 1 a 12 átomos de carbono.
3. Derivado según la reivindicación 1, en el que
el grupo acilo es acetilo.
4. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
5. Compuesto según la reivindicación 1, para su
utilización como un medicamento destinado al tratamiento del cáncer
en un mamífero mediante la administración al mamífero de una
cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer de dicho
compuesto.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por
tumores mamarios, tumores cerebrales, tumores de colon, tumores
renales, tumores ováricos, neuroblastoma y retinoblastoma.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por
tumores mamarios, tumores de colon, y tumores cerebrales.
8. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que la cantidad de tratamiento está comprendida entre
aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg del peso
corporal del mamífero.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que la cantidad de tratamiento está comprendida entre
aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg del peso
corporal del mamífero.
10. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que el tratamiento se lleva a cabo en un periodo comprendido entre
un día y aproximadamente 24 meses.
11. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que el derivado acílico se debe administrar por vía oral,
intravenosa o intraperitoneal.
12. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que el mamífero es un ser humano.
13. Método para producir un derivado acílico
según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar
4-desmetilpenclomedina con un agente acilante.
14. Método según la reivindicación 13, en el que
el agente acilante es un cloruro de acilo o anhídrido de acilo.
15. Método según la reivindicación 14, en el que
la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base.
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