ES2348973T3

ES2348973T3 - Derivados aciclicos de 4-desmetilpenclomedina, utilizacion y preparacion de los mismos.

Info

Publication number: ES2348973T3
Application number: ES00904441T
Authority: ES
Inventors: Robert F. Struck
Original assignee: Southern Research Institute
Current assignee: Southern Research Institute
Priority date: 1999-01-21
Filing date: 2000-01-21
Publication date: 2010-12-20
Anticipated expiration: 2020-01-21
Also published as: HK1041648A1; EP1150676B1; ATE476980T1; US6376518B1; PT1150676E; EP1150676A1; AU2620100A; HK1041648B; US6391893B1; US6495571B1; WO2000043010A1; DE60044804D1; JP4709387B2; EP1150676A4; JP2002535276A

Abstract

Derivado acílico de 4-desmetilpenclomedina representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** y sus sales de adición, en la que el grupo acilo se selecciona de entre el grupo constituido por formilo, acetilo, metoxiacetilo, furoilo, benzoilo, octanoilo, nitrofuroilo, pivaloilo, triclorobenzoilo, tiofenacetilo, carbometoxipropionilo, tiofencarbonilo, cloroacetilo, clorometilbenzoilo, dicloroacetilo, bromoacetilo, acetoxiacetilo, nitrobenzoilo yodoacetilo, acriloilo, e isonicotinoilo.

Description

Derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina, utilización y preparación de los mismos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a determinados derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina (también denominada en la presente memoria DM PEN) y en particular a derivados acílicos de DM-PEN. La presente invención se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados acílicos de la presente invención, así como a compuestos para su utilización como un medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un mamífero. La presente invención se refiere asimismo a un método destinado a producir los compuestos de la presente invención.

Antecedentes de la invención

Incluso aunque se han producido avances significativos en el tratamiento del cáncer, todavía sigue siendo un problema sanitario importante. Se ha dado a conocer que el cáncer es la causa de muerte de uno de cada cuatro norteamericanos.

Entre los fármacos quimioterapéuticos conocidos, se incluyen carmustina, doxorrubicina, metotrexato, TAXOL®, mostaza de nitrógeno, procarbacina, y vinblastina, por citar sólo unos pocos. Sin embargo, muchos fármacos quimioterapéuticos también producen en el paciente efectos secundarios indeseables. Por ejemplo, la patente US nº 4.717.726 describe un compuesto adecuado para inhibir el crecimiento de ciertos tipos de neoplasmas malignos en mamíferos. Véase también Plowman et al., Cancer Res., 49 (1989), 1909-1915. Sin embargo, el compuesto descrito, 3,5-dicloro-2,4-dimetoxi-6-(triclorometil)piridina, también conocido como penclomedina, no es satisfactorio como un fármaco quimioterapéutico, debido a que se sabe que produce ciertos efectos secundarios indeseables, especialmente en el sistema nervioso central.

Por ejemplo, se han dado a conocer toxicidades neurológicas y hematológicas de penclomedina en estudios preclínicos y clínicos tempranos. Se ha observado en ratas neurotoxicidad relacionada con la dosis, que consiste en temblores musculares, falta de coordinación, convulsiones y actividad reducida. Parece que la neurotoxicidad está relacionada con concentraciones pico del fármaco en plasma, puesto que se desarrolla durante o inmediatamente después de la infusión y se podía mejorar disminuyendo la velocidad de administración del fármaco. En perros, se ha asociado una grave emesis y ataques con niveles plasmáticos de penclomedina por encima de 30 \muM. La neurotoxicidad, que consiste en dismetría, ataxia, y vértigo, también fue la principal toxicidad limitante de la dosis de penclomedina administrada como una infusión de una hora durante 5 días consecutivos en pacientes con tumores sólidos avanzados. La presencia de estas toxicidades, a concentraciones pico plasmáticas mucho menores en comparación con las dadas a conocer en estudios preclínicos, puede impedir la administración de dosis más elevadas de penclomedina y el logro de concentraciones asociadas con una actividad antitumoral óptima. Berlin et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., 36, 238 (1005); O'Reilly et al., Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol., 14, 471 (1995).

En O'Reilley et al., Clinical Cancer Research, 2 (marzo de 1996), 541-548, se pueden encontrar algunos antecedentes relevantes de la técnica. Esta referencia describe un estudio para evaluar la distribución de ^{14}C-penclomedina en los tejidos y tumores de ratas que poseen tumores. El estudio encontró que la especie radiactiva predominante en el cerebro fue penclomedina, lo que puede explicar la neurotoxicidad observada del fármaco.

Más recientemente, la 3,5-dicloro-2-metoxi-4-hidroxi-6-(triclorometil)piridina o 4-desmetilpenclomedina se ha sugerido como un compuesto para tratar el cáncer. Véase el documento WO 97/46531 de Hartman et al.

A pesar de los avances que se han hecho en el tratamiento del cáncer, todavía hay posibilidades de mejora de fármacos que sean eficaces en el tratamiento del cáncer, mientras que al mismo tiempo muestran efectos secundarios adversos reducidos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos tal como se define en la reivindicación 1.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos dados a conocer anteriormente.

La presente invención se refiere asimismo a los compuestos de la presente invención para su utilización como un medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un mamífero.

Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para la preparación de los compuestos dados a conocer anteriormente de la presente invención.

En particular, los compuestos acílicos de la presente invención se pueden producir mediante la reacción de 4-desmetilpenclomedina con un agente acilante tal como un cloruro de acilo o un anhídrido de acilo.

Si se desea, dicha reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base.

Todavía otros objetos y ventajas de la presente invención se pondrán más claramente de manifiesto para los expertos en la materia a partir de la siguiente descripción detallada, en la que se muestran y describen sólo las formas de realización preferidas de la invención, simplemente a título ilustrativo del mejor modo contemplado para llevar a cabo la invención. Tal como se llevará a cabo, la invención puede poner en práctica otras formas de realización así como diferentes formas de realización, y sus diversos detalles pueden sufrir modificaciones en varios aspectos evidentes, sin apartarse, por ello, de la invención. En consecuencia, la descripción se ha de considerar como de naturaleza ilustrativa, y no limitativa.

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Mejores y diversos modos de poner en práctica la invención

La presente invención se refiere a compuestos nuevos según la reivindicación 1.

Los grupos acilo R_{2} pueden ser de cadena lineal o ramificada, pueden estar no sustituidos o sustituidos, tal como con halógeno, tal como Cl, Br y I, y/o incluir anillos de 5 y 6 miembros. El resto anular puede ser un carbociclo o un heterociclo, que incluye un heteroátomo tal como O, S o N. Típicamente, el grupo acilo contiene 1-12 átomos de carbono.

Los ejemplos de tales grupos acilo adecuados son los siguientes, cada uno de los cuales se ha evaluado en busca de la actividad según la presente invención, y cada uno de los cuales se ha caracterizado mediante espectroscopía de masas:

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Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, tales como ácido tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico, por ejemplo p-toluenosulfónico.

Se ha encontrado según la presente invención, que los compuestos acílicos de la presente invención son sorprendente y ventajosamente útiles tratando cáncer de mamífero, especialmente cáncer humano. Se ha mostrado que los compuestos de la presente invención presentan una actividad generalmente superior en comparación con 4-desmetilpenclomedina y penclomedina. Además, se cree que los compuestos de la presente invención poseen toxicidad reducida, en comparación con tanto desmetilpenclomedina como penclomedina (PEN).

Se señala además, tal como se explicará a continuación, que los compuestos acílicos de la presente invención no se consideran formas profarmacéuticas de DM-PEN. Tanto penclomedina (PEN) como DM-PEN son inactivas como agentes citotóxicos in vitro, y deben de ser metabolizadas para producir citotoxicidad, según se demuestra mediante su actividad anticancerígena in vivo, lo que indica que DM-PEN, así como PEN, es un profármaco del metabolito activado último. El mecanismo propuesto mediante el cual PEN como DM-PEN muestran citotoxicidad in vivo se muestra en el Esquema 1, e indica que PEN y DM-PEN están en la misma ruta de activación metabólica, que incluye un radical libre no acilado, activado para la reticulación del ADN. Por el contrario, se cree (Esquema 2) que los derivados acílicos (DM-ACIL-PEN) se convierten, vía el hígado, en un radical libre acilado (en lugar de un radical libre no acilado) y, como tales, no son activados completamente para la reticulación del ADN, sino que permanecen en una forma de profármaco a medida que salen del hígado y entran en la circulación. El radical libre acilado parcialmente activado es transportado a las células vía la circulación y forma un aducto con ADN nuclear. Subsiguientemente, el aducto es desacetilado por esterasas celulares generales, particularmente en la célula tumoral, lo que permite la activación completa in situ y posiblemente la toxicidad del hospedante generalizada reducida en comparación con PEN y DM-PEN, las cuales son activadas completamente en el hígado para la formación de aductos y la reticulación con el ADN antes de ser transportadas, vía la circulación, a células tumorales y no tumorales. La desacetilación genera un resto 4-hidroxi en el núcleo de piridina, que entonces se tautomeriza vía el mecanismo ceto-enólico para producir un resto alfa-haloceto en las posiciones 4,5, en las que la función 5-cloro es activada para desplazamiento mediante un resto nucleófilo en el ADN para la terminación de una reticulación con el ADN, como se muestra en el Esquema 2. Este mecanismo es apoyado además por la actividad generalmente superior de los derivados acílicos en comparación con DM-PEN frente a xenoinjerto de tumor mamario MX-1 humano implantado tanto subcutáneamente (s.c.) como intracerebralmente (i.c.), xenoinjerto de tumor del SNC U251 humano implantado s.c., y tanto estirpes de leucemia P388 parentales como particularmente resistentes a ciclofosfamida (CPA), como se muestra en las Tablas 1-4 a continuación.

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Esquema 1

Mecanismo propuesto de acción de PEN y 4-desmetilpenclomedina (DM-PEN)

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Esquema 2

Mecanismo propuesto de acción de 4-desmetil-4-acil-penclomedina (DM-ACIL-PEN)

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Un procedimiento experimental general destinado a la preparación de derivados acílicos de DM-PEN es el siguiente: DM-PEN (1g) en 15 ml de diclorometano seco se trata con 0,5 ml de trietilamina seguido de un equivalente de un cloruro de acilo añadido gota a gota a temperatura ambiente en 5 ml de diclorometano seco. La solución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se evapora hasta alcanzar la sequedad a través de un aspirador de agua. El residuo se tritura con 5 ml de acetona y se filtra para eliminar el hidrocloruro de trietilamina. El filtrado de acetona está concentrado en 1 ml y está separado en una placa de gel de sílice de 2 mm, 8 pulgadas que contiene un indicador fluorescente. La banda UV-visible principal se eluye con acetona y el disolvente se evapora, proporcionando el producto DM-ACYL-PEN en elevado rendimiento. La caracterización es proporcionada por una espectrometría de masas de bombardeo rápido de átomos (FABMS), que da a conocer el número de masa apropiado +1 correspondiente a la estructura prevista, y cromatografía de capa delgada, que proporciona un único componente UV-visible.

Aunque DM-PEN se puede utilizar como material de partida para los derivados de 4-acilo, la síntesis de DM-A-PEN también se consigue mediante la siguiente ruta que no incluye DM-PEN como producto intermedio: y métodos dados a conocer en la solicitud de patente U.S. S.N. 60/116.676 titulada "Pyridine Compounds, Use and Preparation Thereof", presentada simultáneamente, siendo incorporada toda la exposición a la presente memoria como referencia.

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Como se ilustra anteriormente, los compuestos acílicos de la presente invención se pueden producir haciendo reaccionar 3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina con un alcohol en presencia de una base para producir la 3,5-dicloro-4,6-dialcoxi-2-(triclorometil)piridina, que a su vez se hace reaccionar con un agente desalquilante, tal como cloruro de aluminio anhidro, para producir didesmetilpenclomedina.

Por supuesto, si se desea, se pueden usar otros agentes desalquilantes. La didesmetilpenclomedina se hace reaccionar entonces con un agente acilante para formar 4-acil-6-desmetilpenclomedina correspondiente, que a su vez, se hace reaccionar con un agente alquilante tal como (trimetilsilil)diazometano para producir el derivado acílico deseado.

Se entiende que se pueden usar otros agentes acilantes y alquilantes. Además, los expertos en la técnica pueden seleccionar diversos parámetros de reacción, tales como temperatura, cantidades relativas, y presión, una vez estén advertidos de la presente descripción.

Nuevos precursores para producir los derivados acílicos de la presente invención están representados mediante las siguientes fórmulas:

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y

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en las que

: cada R_{1} es independientemente un grupo alquilo, con la condición de que al menos un R_{1} sea un grupo alquilo que contiene al menos dos átomos de carbono; y

: cada R_{2} es independientemente H o acilo.

El grupo alquilo contiene típicamente 1 a 22 átomos de carbono, y preferentemente 2 a 22 átomos de carbono.

Los grupos acilo R_{2} pueden ser de cadena lineal o ramificada, pueden estar no sustituidos o sustituidos, tales como con halógeno, tal como Cl, Br e I, y/o incluyen anillos de 5 y 6 miembros.

El resto anular puede ser un carbociclo o un heterociclo, que incluye un heteroátomo tal como O, S o N. Típicamente, el grupo acilo contiene 1-12 átomos de carbono.

Aunque muchos de los compuestos precursores anteriores no muestran ninguna actividad anticancerígena apreciable, se ha observado que al menos unos pocos de los compuestos precursores muestran actividad anticancerígena. Estos compuestos tienen la estructura en la que al menos el grupo R_{1} situado en la posición 4 es etilo, e incluyen 3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina y 3,5-dicloro-4-etoxi-6-metoxi-2-(triclorometil) piridina. Por lo tanto, aquellos compuestos en los que al menos el grupo R_{1} en la posición 4 es etilo, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar para tratar cáncer en un mamífero. Sin embargo, estos compuestos precursores no son tan activos como los compuestos acílicos de la presente invención, y también muestran una mayor toxicidad en comparación con los compuestos acílicos de la presente invención.

Los siguientes ejemplos no limitativos se presentan para ilustrar adicionalmente la presente invención.

Ejemplo 1

El procedimiento es como sigue: se ponen a reflujo durante 1-1/2 h 3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina (4,00 g; 11,96 mm), hidróxido sódico (1,92 g; 48 mm) y etanol anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad, y el residuo se extrae dos veces con cloruro de metileno (2 x 60 ml). El extracto se lava con agua, y la capa orgánica, tras secar sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto bruto resultante se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) y se eluye con hexanos. Las fracciones se recogen y se analizan mediante TLC, y aquellas que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se seca sobre P_{2}O_{5} a vacío: rendimiento: 3,18 g (75%); sólido blanco; p.f. 27-28ºC, 3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina. Este producto (1 g) se disuelve en 20 ml de cloruro de metileno anhidro. A esta disolución se añade cloruro de aluminio anhidro (1,0 g), y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad a vacío, y el producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) con elución con cloroformo:metanol 5:1. Las fracciones se recogen y se analizan mediante TLC, y aquellas que contienen el producto se combinan y se evaporan. El residuo se seca a vacío sobre P_{2}O_{5}: rendimiento: 818 mg (97%), didesmetilpenclomedina. Este producto (100 mg) se disuelve en 2 ml de piridina anhidra. A esta disolución se añade gota a gota anhídrido acético (0,03 ml). La mezcla de reacción se agita durante 6 h a temperatura ambiente y se concentra hasta sequedad a vacío. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) mediante elución con cloroformo-metanol 95:5. Las fracciones deseadas se combinan basándose en análisis cromatográfico de capa fina, se concentran hasta sequedad y se secan a vacío sobre P_{2}O_{5}. Rendimiento: 8 mg (7%); análisis FABMS, m/z 338 (5 Cl), 4-desmetil-4-acetil-6-desmetilpenclomedina. Este producto (8 mg) se disuelve en 1 ml de metanol y se trata con diazometano en exceso o (trimetilsilil)diazometano. Después de 30 min. a temperatura ambiente, la disolución se analizó mediante TLC, que indicó conversión cuantitativa en DM-A-PEN, y se evaporó hasta sequedad a vacío, produciendo la estructura diana.

Ejemplo 2

Como se muestra en el esquema de reacción más abajo, el análogo etílico de DM-PEN, DM-E-PEN, se prepara a partir de 3,5-dicloro-4,6-dietoxi-2-(triclorometil)piridina mediante un procedimiento idéntico al usado para DM-PEN, y su estructura se confirma mediante análisis espectral de masas, y su pureza mediante análisis de TLC. Se trata DM-E-PEN en acetona con exceso de (trimetilsilil)diazometano, y se agita durante 45 min. a temperatura ambiente. La evaporación da un residuo que se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, dando 6-desmetil-6-etil-PEN (6-DM-6-E-PEN), cuya estructura se confirma mediante FABMS.

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Las siguientes estructuras se preparan a partir de 3,4,5,6-tetracloro-2-(triclorometil)piridina mediante reacción con hidróxido sódico en metanol a reflujo. La evaporación, la extracción del residuo con diclorometano, el lavado del extracto con agua, el secado sobre sulfato de magnesio y la evaporación dan un residuo que se separa mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice en hexano. El análisis de TLC de las fracciones de la columna, combinando las fracciones apropiadas, y la evaporación dan dos productos, 6-desmetoxi-6-cloro-PEN (6-DMO-6-C-PEN) y 4-desmetoxi-4-cloro-PEN (4-DMO-4-C-PEN) en una relación de 9:1. Las estructuras se confirman mediante análisis de RMN-^{1}H y FABMS, y se muestran a continuación:

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4-DMO-4-C-PEN se convierte en 4-DM-4-E-PEN mediante reflujo en una disolución de hidróxido sódico en etanol, lográndose la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice en hexano y caracterización subsiguiente mediante análisis de RMN-^{1}H y FABMS:

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Ejemplo 3

Procedimiento para la preparación de didesmetil-diacetil-PEN (DDM-DA-PEN) a partir de didesmetil-PEN (DDM-PEN)

Aproximadamente 950 mg de didesmetilpenclomedina (DDM-PEN), preparada a partir de didesmetil-dietil-PEN en la manera descrita anteriormente en el Ejemplo 1, se disuelven en 2 ml de anhídrido acético y 2 gotas de piridina, y se calientan durante alrededor de 10 min. a un ajuste bajo en una plancha caliente y se dejan reposar durante alrededor de 30 min. a temperatura ambiente. El anhídrido acético en exceso se elimina mediante evaporación a vacío, y el residuo se cristaliza en hexano, produciendo alrededor de 600 mg de DDM-DA-PEN como cristales blancos.

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Ejemplo 4

Procedimiento para la preparación de DM-A-PEN a partir de didesmetil-diacetil-PEN (DDM-DA-PEN)

DDM-DA-PEN preparado según el procedimiento del Ejemplo 4 (20 mg) en 2 ml de una disolución de 0,1 ml de ácido clorhídrico concentrado en 10 ml de metanol se agita durante alrededor de 2 horas a temperatura ambiente y se evapora hasta sequedad a vacío. El residuo se trata con (trimetilsilil)diazometano en exceso, y la disolución se deja reposar a temperatura ambiente durante 2 horas y se evapora a vacío. El residuo se separa mediante cromatografía de capa fina preparativa (TLC) sobre una placa de gel de sílice analítica de 4'' en hexano:diclorometano (1:1). La banda UV-visible principal (R_{f} 0,9) se eluye con acetona, y la evaporación da 9 mg de un producto que es idéntico a la DM-A-PEN auténtica al usar co-TLC en hexano-diclorometano (1:1). El rendimiento es 49%.

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Actividad antitumoral

En la Tabla 1 a continuación se muestran los datos de actividad antitumoral de los derivados acílicos de la presente invención frente a xenoinjerto de tumor mamario humano MX-1 implantado s.c. o i.c. con tratamiento farmacéutico intraperitoneal (i.p.) u oral. Para ciertos derivados lipófilos, tales como DM-B-PEN, el derivado benzoílico, es manifiesto a partir de los resultados que la absorción oral fue mala, produciendo una baja actividad antitumoral, mientras que se observó actividad elevada tras la administración i.p.

Otros derivados, tales como DM-MA-PEN (metoxiacetilo), DM-O-PEN (octanoilo), DM-F-PEN (2-furoilo) y DM-TC-PEN (2-tiofencarbonilo), demostraron una actividad significativa frente al tumor implantado i.c., en comparación con PEN y DM-PEN, como se muestra en la Tabla 2, observándose curas para dos de los derivados acilados, pero no para PEN ni DM-PEN.

Un derivado, DM-A-PEN (cetilo), se evaluó frente a otros xenoinjertos de tumor humano implantados s.c., como se muestra en la Tabla 3, observándose actividad moderada a modesta frente al tumor de SNC humano U251, los tumores mamarios humanos ZR-75-1 y MCF7, el tumor renal humano CAKI-1, el tumor pulmonar de células microcíticas NCI-H82, y el tumor de colon humano HT29. La actividad de DM-A-PEN se comparó con la actividad de PEN y DM-PEN frente a leucemia murina P388 (P388/0) y tres estirpes resistentes (P388/L-PAM, P388/CPA y P388/BCNU; melfalán, ciclofosfamida y carmustina, respectivamente), como se muestra en la Tabla 4.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 1

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TABLA 1 (continuación)

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TABLA 2

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TABLA 3

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A las dosis no tóxicas más elevadas evaluadas, se observó que DM-A-PEN era más eficaz de DM-PEN frente a P388/0 (en un 1,9 log de muerte celular), P388/CPA (en un impresionante 4,6 log de muerte celular) y P388/BCNU (en un 1,5 log de muerte celular). Aunque DM-A-PEN fue sólo ligeramente más activa que PEN frente a P388/0 (en un 0,4 log de muerte celular), fue mucho más activa que PEN frente a P388/CPA (en un 7,4 log de muerte celular) y más activa frente a P388/BCNU (en un 3,5 log de muerte celular). La actividad mucho más elevada de DM-A-PEN frente a P388/CPA sugiere que este agente puede ser activo frente a otros tumores resistentes a CPA, y la actividad consistentemente mayor de DM-A-PEN frente a P388/0, P388/CPA y P388/BCNU también sugiere que no es un profármaco de DM-PEN. Aunque DM-A-PEN fue ligeramente más activa que PEN o DM-PEN frente a P388/L-PAM (en un 0,2-0,3 log de muerte celular), ninguna de las tres mostró actividad significativa en este modelo de tumor.

En la presente invención, los derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina se pueden usar solos o en asociación apropiada, y también se pueden usar en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables y otros compuestos farmacéuticamente activos, tales como otros fármacos para el tratamiento del cáncer. Los derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina también se pueden usar como sus sales de adición de ácidos. El agente activo puede estar presente en la composición farmacéutica en cualquier cantidad adecuada.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables descritos aquí, por ejemplo vehículos, adyuvantes, excipientes, o diluyentes, son bien conocidos por los expertos en la técnica. Típicamente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es químicamente inerte a los compuestos activos y no tiene efectos secundarios perjudiciales ni toxicidad en las condiciones de uso. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden incluir polímeros y matrices de polímeros.

La elección del vehículo se determinará en parte mediante el método particular usado para administrar la composición. En consecuencia, hay una gran variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la presente invención. Las siguientes formulaciones para la administración oral, en aerosol, parenteral, subcutánea, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, rectal, y vaginal son meramente ejemplares y de ningún modo limitantes.

Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) disolución líquidas, tales como una cantidad eficaz del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, disolución salina, o zumo de naranja; (b) cápsulas, saquitos, comprimidos, pastillas, y trociscos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido apropiado; y (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol, alcohol bencílico, propilenglicol, glicerina, y los alcoholes polietilenados, ya sea con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión, o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Las formas en cápsulas pueden ser del tipo normal de gelatina con cubierta dura o blanda, que contienen, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz. Las formas de comprimidos pueden incluir una o más de los siguientes: lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes tamponantes, agentes disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes saborizantes, y vehículos farmacológicamente compatibles. Las formas de pastillas pueden comprimir el ingrediente activo en un sabor, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga, emulsiones, y geles que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se conocen en la técnica.

Los derivados acílicos de 4-desmetilpenclomedina, solos o en combinación con otros componentes adecuados, se pueden obtener en formulaciones de aerosol para ser administrados vía inhalación. Estas formulaciones en aerosol se pueden colocar en propelentes aceptables a presión, tales como diclorodifluorometano, propano, y nitrógeno. También se pueden formular como fármacos para preparaciones no presurizadas, tales como en un nebulizador o un atomizador.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen disoluciones estériles isotónicas, acuosas y no acuosas, para inyección, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor al que se destina, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes, y conservantes. El compuesto se puede administrar en un diluyente fisiológicamente aceptable en un vehículo farmacéutico, tal como un líquido estéril o mezcla de líquidos, incluyendo agua, disolución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcares relacionados, un alcohol, tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, tal como poli(etilenglicol) 400, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol, éteres, un aceite, un ácido graso, un éster o glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.

Los aceites que se pueden usar en formulaciones parenterales incluyen aceites de petróleo, aceites animales, vegetales, o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites incluyen de cacahuete, de haba de soja, de sésamo, de semilla de algodón, de maíz, de oliva, vaselina, y mineral. Los ácidos grasos adecuados para uso en formulaciones parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico, y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados. Los jabones adecuados para uso en formulaciones parenterales incluyen sales de metales alcalinos, de amonio, y de trietanolamina grasas, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, y haluros de alquilpiridinio, (b) detergentes aniónicos, tales como, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, de arilo y de olefinas, sulfatos de alquilo, de olefinas, de éteres, y de monoglicéridos, y sulfosuccinatos, (c) detergentes no aniónicos tales como, por ejemplo, óxidos de amina grasos, alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de polioxietileno y polipropileno, (d) detergentes anfóteros, tales como, por ejemplo, \beta-aminopropionatos de alquilo, y sales cuaternarias de amonio de 2-alquilimidazolina, y (e) sus mezclas.

Las formulaciones parenterales contienen típicamente desde alrededor de 0,5% hasta alrededor de 25% en peso del ingrediente activo en disolución. En tales formulaciones se pueden usar conservantes y tampones adecuados. A fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la inyección, tales composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos que tienen un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de alrededor de 12 a alrededor de 17. La cantidad de tensioactivo en tales formulaciones oscila desde alrededor de 5% hasta alrededor de 15% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ésteres de ácidos grasos con polietilensorbitán, tales como monooleato de sorbitán y los aductos de peso molecular elevado de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados mediante la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables son también bien conocidos por los expertos en la técnica. La elección del excipiente estará determinada en parte por el compuesto particular, así como por el método particular usado para administrar la composición. En consecuencia, hay una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición farmacéutica de la presente invención. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ejemplares y de ningún modo limitantes. Los excipientes farmacéuticamente aceptables preferentemente no interfieren con la acción de los ingredientes activos, y no provocan efectos secundarios adversos. Los vehículos y excipientes adecuados incluyen disolventes tales como agua, alcohol, y propilenglicol, absorbentes sólidos y diluyentes, agentes tensioactivos, agentes de suspensión, aglutinantes para la formación de comprimidos, lubricantes, sabores, y agentes
colorantes.

Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis cerrados herméticamente, tales como ampollas y viales, y se pueden almacenar en una condición liofilizada que sólo requiere la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo agua, para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos, y comprimidos estériles. Los requisitos para vehículos farmacéuticos activos para composiciones inyectables son bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Véanse Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Filadelfia, PA, Banker y Chalmers, Eds., 238-250 (1982) y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4ª ed., 622-630 (1986).

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en un sabor, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y colutorios, que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado; así como cremas, emulsiones, y geles, que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se conocen en la técnica.

Adicionalmente, las formulaciones adecuadas para administración rectal se pueden presentar como supositorios mezclando con una variedad de bases tales como bases emulsionantes o bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o fórmulas de pulverización que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como se conocen en la técnica como apropiados.

El experto en la materia apreciará que existen métodos adecuados para administrar un compuesto de la presente invención a un animal, y, aunque se puede usar más de una ruta para administrar un compuesto particular, una ruta particular puede proporcionar una reacción más inmediata y más eficaz que otra ruta.

La presente invención proporciona además un compuesto para uso como un medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un mamífero, especialmente seres humanos. El tratamiento comprende la administración de una cantidad eficaz de tratamiento de un derivado acílico de 4-desmetilpenclomedina al mamífero.

En cuanto a estas aplicaciones, los presentes compuestos inventivos para su utilización como un medicamento están destinados a ser administrados a un animal, particularmente un mamífero, y más particularmente un ser humano, de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto eficaz en la inhibición de neoplasia y crecimiento tumoral.

El compuesto y composiciones de la presente invención se pueden administrar para tratar un número de cánceres, incluyendo leucemias y linfomas tales como leucemia linfocítica aguda, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no de Hodgkin, y mieloma múltiple, tumores sólidos de la niñez tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores óseos, y sarcomas de tejidos blandos, tumores sólidos habituales de adultos, tales como cáncer pulmonar, cáncer de colon y de recto, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres urinarios, cánceres uterinos, cánceres bucales, cánceres pancreáticos, melanoma y otros cánceres de piel, cáncer de estómago, cáncer ovárico, tumores cerebrales, cáncer de hígado, cáncer de laringe, cáncer de tiroides, cáncer esofágico, y cáncer testicular.

Los compuestos de la presente invención utilizados como un medicamento son particularmente aplicables en el tratamiento de tumores cerebrales, del colon, renales y mamarios, y preferentemente tumores del colon, cerebrales y mamarios. Los compuestos de la presente invención se pueden poner en práctica en mamíferos, particularmente en seres humanos.

La dosis administrada a un animal, particularmente un ser humano, en el contexto de los compuestos para su utilización como un medicamento de la presente invención debería de ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica en el animal a lo largo de un marco de tiempo razonable. El experto en la materia reconocerá que la dosis dependerá de una variedad de factores, incluyendo el estado del animal, el peso corporal del animal, así como la gravedad y etapa del cáncer.

Una dosis adecuada es aquella que dará como resultado una concentración del agente activo en el tejido tumoral que se sabe que efectúa la respuesta deseada. La dosis preferida es la cantidad que da como resultado una inhibición máxima del cáncer, sin efectos secundarios no manejables.

La cantidad total del compuesto de la presente invención que se debe administrar en un tratamiento típico está preferentemente entre alrededor de 60 mg/kg y alrededor de 2000 mg/kg de peso corporal para ratones, y entre alrededor de 5 mg/kg y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal, y más preferentemente entre 5 mg/kg y alrededor de 20 mg/kg de peso corporal para seres humanos. Esta cantidad total que se debe administrar típicamente, pero no necesariamente, como una serie de dosis más pequeñas durante un período desde alrededor de 1 día hasta alrededor de 24 meses, y preferentemente durante un período de 28 días a alrededor de 12 meses.

El tamaño de la dosis también estará determinado por la ruta, tiempo y frecuencia de administración, así como por la existencia, naturaleza y grado de cualesquiera efectos secundarios adversos que puedan acompañar a la administración del compuesto, y el efecto fisiológico deseado. El experto en la materia apreciará que diversas afecciones o estados mórbidos, en particular afecciones o estados mórbidos crónicos, pueden requerir un tratamiento prolongado que implique administraciones múltiples.

La administración de los compuestos de la presente invención comprende administrar además un agente quimioterapéutico distinto de los derivados acílicos de la presente invención. Para este fin se puede emplear cualquier agente quimioterapéutico adecuado. El agente quimioterapéutico se selecciona típicamente del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, agentes hormonales, y agentes misceláneos.

Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos alquilantes incluyen carmustina, clorambucilo, cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, melfalán, mecloretamina, procarbacina, tiotepa, mostaza de uracilo, trietilenmelamina, busulfán, pipobromán, estreptozocina, ifosfamida, dacarbacina, carboplatino, y hexametilmelamina.

Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que son antimetabolitos incluyen arabinósido de citosina, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina, floxuridina, fludarabina, cladribina y L-asparaginasa.

Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que son productos naturales incluyen actinomicina D, bleomicina, camptotecinas, daunomicina, doxorrubicina, etopósido, mitomicina C, TAXOL (paclitaxel), taxotere, tenipósido, vincristina, vinorrelbina, mitramicina, idarrubicina, MITHRACIN^{TM} (plicamicina), y desoxicoformicina.

Un ejemplo de un agente quimioterapéutico hormonal incluye tamoxifeno. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos misceláneos mencionados anteriormente incluyen mitotano, mitoxantrona, vinblastina, y levamisol.

La descripción anterior de la invención ilustra y describe la presente invención. Adicionalmente, la exposición muestra y describe únicamente las formas de realización preferidas de la invención pero, tal como se ha mencionado anteriormente, debe comprenderse que la invención puede ser utilizada en otras muchas combinaciones, modificaciones y entornos y puede ser sometida a cambios o modificaciones dentro del alcance del concepto inventivo tal como se expresa en la presente memoria, según las enseñanzas anteriores y/o la experiencia o conocimiento de la técnica relevante. Las formas de realización descritas anteriormente pretenden además explicar los mejores modos conocidos para poner en práctica la invención y permitir que otros expertos en la materia utilicen la invención como tal, u otras formas de realización y con varias modificaciones requeridas por las aplicaciones o usos de la invención. Por consiguiente, la descripción no pretende limitar la invención a la forma dada a conocer en la presente memoria. Además, el objetivo es que las reivindicaciones adjuntas incluyan formas de realización alternativas.

Claims

1. Derivado acílico de 4-desmetilpenclomedina representado por la fórmula:

20

y sus sales de adición,

en la que el grupo acilo se selecciona de entre el grupo constituido por formilo, acetilo, metoxiacetilo, furoilo, benzoilo, octanoilo, nitrofuroilo, pivaloilo, triclorobenzoilo, tiofenacetilo, carbometoxipropionilo, tiofencarbonilo, cloroacetilo, clorometilbenzoilo, dicloroacetilo, bromoacetilo, acetoxiacetilo, nitrobenzoilo yodoacetilo, acriloilo, e isonicotinoilo.

2. Derivado acílico según la reivindicación 1, en el que el grupo acilo contiene de 1 a 12 átomos de carbono.

3. Derivado según la reivindicación 1, en el que el grupo acilo es acetilo.

4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Compuesto según la reivindicación 1, para su utilización como un medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un mamífero mediante la administración al mamífero de una cantidad eficaz para el tratamiento del cáncer de dicho compuesto.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por tumores mamarios, tumores cerebrales, tumores de colon, tumores renales, tumores ováricos, neuroblastoma y retinoblastoma.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que el cáncer se selecciona de entre el grupo constituido por tumores mamarios, tumores de colon, y tumores cerebrales.

8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que la cantidad de tratamiento está comprendida entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg del peso corporal del mamífero.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que la cantidad de tratamiento está comprendida entre aproximadamente 5 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del mamífero.

10. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el tratamiento se lleva a cabo en un periodo comprendido entre un día y aproximadamente 24 meses.

11. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el derivado acílico se debe administrar por vía oral, intravenosa o intraperitoneal.

12. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el mamífero es un ser humano.

13. Método para producir un derivado acílico según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar 4-desmetilpenclomedina con un agente acilante.

14. Método según la reivindicación 13, en el que el agente acilante es un cloruro de acilo o anhídrido de acilo.

15. Método según la reivindicación 14, en el que la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base.