KR20080091134A - 술린닥의 유도체,이의 용도 및 제조방법 - Google Patents

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피아짜 게리
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Abstract

술린닥 유도체들은 상기 술린닥 유도체를 포함한 약제학적인 조성물들과 함께 제공한다. 또한 술린닥 유도체들은 만성적인 염증성 질환을 치료하는데 이용된다. 또한 상기 유도체들의 제조방법을 제공한다.
술린닥 유도체, COX, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 암

Description

술린닥의 유도체,이의 용도 및 제조방법{Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof}
관련출원의 상호참조
본 출원은 2006년 1월 4일 제출된 미국 출원 Ser.N0.60/755,847의 우선권을 주장하며, 상기 출원은 전부 본원에 참고자료로 포함된다.
본 발명은 술린닥 유도체에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 술린닥 아미드 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 포유동물에 있어서 전암증상 상태나 암에 대한 예방과 치료용 술린닥 유도체를 포함하거나 약제학적 조성물 및 상기 조성물의 사용방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 개시된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
암을 치료하는데 있어서 중요한 발전이 있었지만, 암은 여전히 주요한 건강문제로 남아 있다. 암은 미국에서 암으로 진단된 사람들 4명 중 1명이 사망할 정도로 중요한 사망원인으로 보고되어 왔다.
지금까지 알려진 화학요법제들 중 몇 가지를 언급하자면, 카무스틴(carmustine), 독소푸비신(doxorubicin), 메토트렉세이트(methotrexate),파클리탁솔(paclitaxel), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 프로카바진(procarbazine), 및 빈블라스틴(vinblastine)이 있다. 그러나, 많은 화학요법제들은 환자에게 예기치않은 부작용을 발생시키기도 한다.
비스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drugs 이하 NSAIDs)는 동물에게 단독으로 혹은 화학요법이나 방사성 치료와 함께 널리 사용되는 항암제로 알려져 있다. 대표적인 예를 들면, Hial et al. “ 아스피린과 인도메타신에의한 종양성장의 대안: 쥐에 있어서 두 개의 이식가능한 종양 연구” Eur. J. Pharm. 37: 367-376, 1976; Lynch et al. “아스피린과 인도메타신에 의한 종양 성장의 억제 메카니즘” Br. J. Cancer 38: 503-512, 1978; Bennett et al., “발암된 쥐에게 프로스타글라딘 합성에 의한 억제 혹은 화학용법에 의한 치료 후 증가하는 발암된 쥐의 생존률”Br. J. Cancer 45: 762-768, 1982; Pollard and Luckert “쥐의 장애 기생하는 자생종양에 있어서 인도메타신의 늘어난 종양억제 효과” J. Natl. Cancer Inst. 70: 1103-1105, 1983; Fulton, “인도메타신에 있어서 실험상의 전이 억제: 대식세포와 자연사 세포의 역할” Prostaglandins: 35: 413-425, 1988; Moorghen et al., “디메틸히드라진으로 치료된 쥐에서 종양형성에 대한 술린닥의 효과” Acta histochemica 29: 195-199, 1990; 및 Moorghen et al., “ 쥐에게 화학적으로 발생하는 주요 종양에 대한 술린닥의 예방효과” J. of Path. 156: 341-347 이 있다.
술린닥(ClinorilTM)은 항암 작용을 보여주는 NSAIDs이다. 술린닥이 현존하는 아데노마선종의 감퇴와 새로운 아데노마선종의 형성을 억제하는 효과를 보여주는 한 수많은 임상실험들은 환자들에게 형성장애(dysplasia)를 치료하는데 도움이 된다고 알려져 왔다. 예를 들어 Waddell et al,“대장의 폴립증을 위한 술린닥” J. of Surg. 157: 175-179, 1989; Labayle et al., “유전성 아데노마적인 폴립증에 있어서 직장 폴립의 감퇴 원인이 되는 술린닥” Gastroenterology 101: 635-639, 1991; Nugent et al., “유전성 아데노마적인 폴립증이 증가하는 환자의 십이지장과 직장의 폴립증과 세포에 대한 무작위 통제를 통한 술린닥의 효과” Br. J. Surg. 80: 1618-1619, 1993; Giardiello, et al.,“유전성 아데노마 폴립증에 있어서 결장과 직장의 술린닥 치료” N. Eng. J. Med 328: 1313-6, 1993; 및 Winde et al.,“유전성 아데노마적인 폴립증상이 있는 환자들에게 지속적인 직장의 술린닥 치료에 의한 환원유전과 예방의 완성”Dis.Colon Rectum 38:813-830,1995 가 있다.
항염증의 효율성뿐 아니라 NSAIDs의 독소와 선택적 억제제 COX-2(위장, 신장, hematological, 심장혈관)에 대해 신뢰할 수 있는 메카니즘은 고리산소화효소(cyclooxygenase) (COX)-1 혹은 COX-2 억제에 영향을 미친다는 것을 보여주었다. 또한 술린닥과 특정한 다른 NSAIDs는 간 독소를 가지고 있다. 예를 들어보면, Vane “아스피린과 비슷한 합성물의 반응 방식” , 프로스타글라딘 합성 억제제, Eds Robinson, Raven Press, New York, N.Y., 1974; Eaker “ 비스테로이드성 항염증제의 사용과 관련된 위장의 상처” 오늘날의 위장 질병 6: 1-8, 1997; Wolfe et al., “NSAIDs의 위장 독소” N. Eng. J. Med 340: 1888-99, 1999; Palmer “ NSAIDs 사용에 따른 신장 합병증” J. Invest. Medicine 43: 516-533, 1995; Tarazi et al., “술린닥과 관련된 간장의 상처: 식약청에 보고된 91건의 분석”Gastroenterology 104: 569-574, 1993; 및 Mukherjee et al. “ COX-2 억제제의 선택에 따른 협심증의 위험” JAMA 286: 954-959, 2001 이 있다.
비록 아래에 언급한 것처럼 COX의 독립적 메커니즘의 증거들이 있지만, 대부분의 연구자들은 NSAIDs의 항암작용을 위한 메커니즘이 COX 억제를 포함한 항염증 작용 때문이라고 생각한다. 예를 들면 술린닥의 대사물질인 술폰의 작용은 임상실험 전, 후로 항암 작용을 유지하지만 고리산소화효소(cyclooxygenase)를 억제하거나 GI 독소를 감소시키지 못한다. 구체적인 예를 든 것을 보면, Piazza et al., “항종양약 술린닥 황화물과 술폰은 세포사멸(apoptosis)을 유도하여 세포의 성장을 억제한다.” Cancer Res. 55: 3110-3116, 1995; Piazza et al.,“술린닥 술폰은 쥐에 있는 아조시메탄(azoxymethane)으로 유도된 대장의 발암현상을 프로스타글라딘 수준의 감소 없이 억제한다.” Cancer Res. 57: 2909-2915, 1997; Piazza et al., “세포사멸(apoptosis)은 우선적으로 술린닥 항대사물의 성장을 억제하는 것을 중요시하며 고리산소화효소(cyclooxygenase) 억제의 독립과 세포 순환의 억제 메커니즘을 포함한다.” Cancer Res. 57: 2452-2459, 1997; Piazza et al, “새로운 전세포사멸(proapoptotic)제인 엑시술린드는 쥐의 방관 종양형성을 억제한다.” Cancer Res., 61: 3961-3968, 2001; 및 Chan “비스테로이드성 항염증제, 세포사멸 그리고 대장암의 화학적예방법” The Lancet Oncology 3: 166-174, 2002. 이 있다.
NSAIDs의 카르복시산 일부분에 대한 화학적으로 변화는 향상된 안전성을 가져올 것이라는 것을 제안한 문헌들이 있다(예로는 기존 약의 효과를 향상시키기 위한 약물의 프러드러그(prodrug)나 일산화질소의 효과적 제거). 예를 들면, Mahmud et al.,“위장의 독성과 관련된 NSAIDs의 메커니즘을 위한 가설들의 단일화” Ann. Rheumatic Diseases 55: 211-213, 1996; Venuti et al.,“카르복시산 NSAIDs의 티오에스테르와 N,N,N,-트리알킬암모늄(N,N,N,-trialkylammonium) 알킬기 에스테르의 분석과 생물학적 평가”Pharmaceutical Research 6: 867-873, 1989; Salimbeni et al.,“N-아릴안트라니릭(N-arylanthranilic) 산의 새로운 에스테르” Farmaco 30: 276-86, 1975; 및 Elliot et al.“질소 산화물을 방출하는 NSAIDs는 쥐에 있어서 위궤양 치료를 빠르게 한다.” Gastroenterology 109: 524-530, 1995.를 참고하라.
더욱이 U.S. Pat. No. 5,401,774, 6,166,053 및 6,200,771에서는 NSAID가 없는 술린닥 술폰의 특정한 조작을 제안하였다.
카르복시산 일부에 대한 변경을 포함하는 인도메타신과 메클로페나믹(meclofenamic) 산의 아미드와 에스테르 유도체 일련과정이 Marnett et al에 의해 설명되어 있다. 이 화합물들은 고리산소화효소-2(cyclooxygenase-2) 동질효소를 위한 선택에 기초를 둔 NSAIDs의 기원이 되는 것보다 더 나은 안전성의 장점이 있다고 한다. 그러나 항암 작용과 항암효과(효능)를 향상시키기 위한 변경은 설명되지 않았다. 예를 들어, Kalgutkar et al., “고리산소화효소-2(COX-2) 억제제의 생화학적 기초도안: 효능 있고 높이 평가되는 선택적 COX-2 억제제에 대한 NSAIDs의 손쉬운 전환” Proc. Natl. Acad. Sci. 97: 925-930, 2000; Kalgutkar et al. “선 택적 고리산소화효소-2(cyclooxygenase-2)의 억제제로서 메클로페나믹(meclofenamic) 산의 아미드 유도체” Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 12: 521-524, 2002; Kalgutkar et al., “선택적 고리산소화효소-2(cyclooxygenase-2) 억제제로서 비스테로이드성 항염증제와 인도메타신의 에스테르와 아미드 유도체” J. Med. Chem. 43: 2860-2870, 2000; U.S. Pat. No. 5,973,191 to Mamett and Kalgutkar “프로스타글라딘 엔도페록시드 합성효소-2의 선택적 억제제”, 및 U.S. Pat. No. 5,475,021 to Marnett and Kalgutkar “고리산소화효소(cyclooxygenase) 작용을 억제하는 화합물과 합성물”이 있다.
한 분야에서의 NSAIDs 화학적변경이 다른 분야에 적용될지는 확신할 수 없다. 예를 들어, 메클로페나믹(meclofenamic)산은 페나메이트(fenamate) 계에 속하나 술린닥은 NSAIDs의 아세트산계에 속하며 따라서 그들은 구조상으로 서로 다르다. 또한, 카르복시산에 대한 모든 아미드 변환이 이 명세서에서 설명하는 것처럼 증가된 COX-2 선택도를 의미하지 않는다.
암 및 다른 질병에 대한 치료가 이미 발전한 것에도 불구하고, 치료에 효과적이면서 도시에 해로운 부작용이 감소되는 효과적인 약품들이 등장할 여지가 있다.
본 발명은 하기의 화학식으로 표현되는 술린닥 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그것의 염으로 된 것을 개시한다.
Figure 112008048588409-PCT00001
여기서 X 는 CH3S=O, CH3S, HOS(=0)2, 또는 CH3S(=O)2;
Z는 할로겐;
R1은 (CH2)mY; 여기서 Y는 수소, 알킬, 아미노, 아미노알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 5번 또는 6번 구성 고리로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 (CH2)mW; 여기서 W는 아미노, 아미노알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 5번 또는 6번 구성 고리로 이루어진 군에서 선택되고;
또는 R1 및 R2 는 선택적으로 더 많은 헤테로 원자를 포함하거나 치환될 수 있는 포화 혹은 불포화 5번 또는 6번 구성 고리를 형성하기 위해 질소와 상호연결이나 연결되어 있다.
Y 및 W에 치환되거나 치환되지 않은 5번 또는 6번 구성 고리 족은 포화 혹은 불포화 고리일 수 있고, 탄소를 포함하고 선택적으로 질소(N)나 산소(O) 같은 헤테로 원자를 포함한다.
또한 m은 0 내지 8 까지 모두 정수이며, 바람직하게는 1 내지 8 이며, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 이다.
본 명세서의 다른 태양은 상기 개시된 화합물을 포함하는 약제학적인 조성물과 관련이 있다. 또한 본 명세서의 화합물들은 포유동물의 전암증상 상태와 암 치료에 이용하는 방법을 개시한다.
본 명세서의 다른 측면은 염증성 장질환과 같은 만성적인 염증성 질환과 알츠하이머를 포함하는 퇴행성 신경질환(neurodegenerative) 질병을 치료하는 데 사용하는 화합물 이용방법과 관련이 있다.
본 명세서의 또 다른 측면은 상기 개시된 화합물을 제조하는 방법과 관련이 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 H2N(CH2)mR1R2 의 형식으로 표현되는 화합물과 술린닥의 반응으로 제조될 수 있다.
본 명세서의 또 다른 목적과 효과는 하기 실시예들로 부터 당해 기술분야의 숙련된 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다. 다만, 하기 실시예에서는 단순히 본 발명의 최적 태양을 예시하기 위해 바람직한 실시예만을 제시하고 설명하였다. 본 명세서는 본 명세서의 발명 사상을 벗어나지 않으면서 기타의 다른 실시예들로 구현될 수도 있고, 그 몇 가지 구체적인 부분들은 다양하고 자명한 사항들로 수정될 수도 있음이 명백하다. 따라서, 하기 실시예는 사실상 예시적으로 이해되어야 하며, 제한적으로 해석되어서는 안된다.
도 1A 및 도 1B는 인간의 HT29 대장 종양 세포에 대하여 술린닥과 비교하여 본 발명에 따른 유도체의 성장 억제 작용을 보여준다.
도 2는 조직학적으로 다양한 종양세포 형태의 틀에 대한 본 발명에 따른 유도체의 성장억제 작용을 보여준다.
도 3A 및 도 3B는 각각 술린닥 황화물과 비교하여 본 발명에 따른 유도체의 억제작용과 세포독성 작용을 보여준다.
도 4는 본 발명에 따른 유도체의 경구로의 생체이용율을 보여준다.
도 5A 및 도 5B는 술린닥과 관련하여 쥐들에게서 본 발명에 따른 유도체의 감소된 독성을 보여준다.
도 6은 인간의 HT29 대장 종양세포를 흉선 없는 쥐들에게 피하부분에 이식했을 때 본 발명에 따른 유도체의 항종양 작용을 보여준다.
본 발명은 하기 형식으로 표현된 술린닥의 새로운 유도체에 관한 것이다.
Figure 112008048588409-PCT00002
또한, 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로서,
여기서 X 는 CH3S=O, CH3S, HOS(=0)2, 또는 CH3S(=O)2로 구성되며; 바람직하게는 X 는 CH3S=O, CH3S , 또는 HOS(=0)2
Z는 할로겐; 바람직하게는 플르오르이며;
R1은 (CH2)mY; 여기서 Y는 수소, 알킬, 아미노, 아미노알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 5번 또는 6번 구성 고리로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 (CH2)mW; 여기서 W는 아미노, 아미노알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 5번 또는 6번 구성 고리로 이루어진 군에서 선택되고;
또는 R1 및 R2 는 선택적으로 더 많은 질소(N)나 산소(O) 같은 헤테로 원자를 포함하거나 선택적으로 치환될 수 있는 포화 혹은 불포화 5번 또는 6번 구성 고리 를 형성하기 위해 질소와 상호연결이나 연결되어 있다.
Y 및 W에 치환되거나 치환되지 않은 5번 또는 6번 구성 고리 족은 포화 혹은 불포화 고리일 수 있고, 탄소를 포함하고 선택적으로 질소(N)나 산소(O) 같은 헤테로 원자를 포함한다.
m은 0 내지 8 까지 모두 정수이며, 바람직하게는 1 내지 8 이며, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 이다.
5번 또는 6번 구성 고리 족의 예로는 페닐이 있는데; N-헤테로고리(N-heterocyclo) 그룹, 예컨대 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피레리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피리디닐(pyridinyl), 피로릴(pyrrolyl), 피라조릴(pyrazolyl), 피라지닐 피리미디닐(pyrazinyl pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 이미다조일(imidazoyl) 및 이미다졸리디닐(imidazolidinyl); O-헤테로고리(O-heterocyclo) 그룹, 예컨대 푸라닐(furanyl), 피라닐(pyranyl); 모포리닐(morpholinyl)과 같은 N과 O를 모두 포함한 헤테로고리 그룹이 있다. 치환된 상기 그룹은 바람직하게는 알킬 그룹, 아미노 그룹, 아미노알킬 그룹과 치환한다.Y 및/또는 W의 일부구역이 5번 또는 6번 구성 고리 족으로 치환될 때 그 치환은 (CH2)m 나 아미도기 질소 원자과 연결된 위치에 있는 것으로 이해된다.
알킬 그룹은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소원자를 포함하며, 더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함한다. 알킬 그룹의 실시예로는 메틸, 에틸, 프로필을 포함한다. 파생된 알킬 그룹의 예로는 이소프로필, 티-부틸(t-butyl)을 포 함한다. 알킬이 대체된 방향족 그룹(아랄킬)의 예로는 페닐 C1 -3 알킬 및 벤질이 있다. 아미노알킬 그룹의 예로는 아미노메틸, 아미노디메틸, 아미노에틸, 아미노디에틸, 아미노프로필 및 아미노디프로필이 있다.
약제학적으로 허용되는 염이 부가된 산은 다음과 같은 것에서 유도된 것을 포함한다. 상기 산으로는 무기물(mineral)산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 황산과 유기산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 구연산, 말산, 젖산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 호박산, 아릴술포닉(arylsulfonic)(예컨대, p-톨루엔술포닉(p-toluenesulfonic)산)이 있다.
본 명세서에 따른 화합물은 공지된 기술로 조제할 수 있는데, 이는 "March'의 진보한 유기화학, 반응, 메카니즘 및 구조" Fifth Ed. John Wiley & Sons, Inc, 2001, Chapter 10, pp 506-512 에 참고 자료로 구체적으로 나와 있다.
본 명세서에 따른 화합물은 포유동물의 암, 특히 인간의 직장암의 치료에 대단하고 이롭게 이용될 수 있다. 예를 들어 SRI 21004 과 관련된 술린닥의 디메틸아미노에틸아미드 유도체는 인간의 대장 종양세포에 대해 생체외에서 성장 억제 작용을 나타냈다. SRI 21004와 황화물(sulfide) 유도체 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피드)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드(N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfide)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide, SRI 21009)는 세포독성 IC50 값을 각각 29.18과 1.47μM 나타낸다. 이는 술린닥과 황화물 대사물질의 IC50 값이 각각 479.40과 71.22μM 인 것과 비교된다.상기 화학적 변경은 환원된 고리산소화효소(COX) 타입 1 및 2가 술린닥의 항종양성 작용으로 광범위하게 알려진 억제 작용을 일으켰기 때문에 이러한 관측은 기대되지 않았었다.그러나, COX 억제와 생리적으로 중요한 프로스타글란딘의 감소는 NSAIDs 와 COX-2 선택적 억제제(셀레콕시브(celecoxib), 로페콕시브(rofecoxib))의 독성에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물은 암이나 장기간의 염증을 포함한 다른 가능한 징후에 대해 NSAIDs과 COX-2 선택적 억제제에 비해 안정성과 효율성에 장점을 가진다고 할 수 있다. 이러한 독성은 COX-1 억제에서 야기되는 위장, 신장, 혈액상의 장애와 COX-2에서 야기되는 심장혈관의 독성을 포함한다. 또한, 본 발명의 화학적 변경은 술린닥과 술린닥 술폰(엑시술린드(exisulind))에 대한 특유의 문제점인 간독소를 줄어들게 하는 가능성을 보여준다.
본 발명에 따른 화학적 변경은 술린닥의 카르복시산 일부이며, 본 문헌은 COX 억제가 NSAIDs의 항암작용에 필요하다는 것과 의존적 COX 독성은 NSAIDs가 암의 예방이나 치료에 제한을 가졌기 때문이라는 것을 알려주는데, 이러한 이유 때문에 본 발명에 따른 화학적 변경은 특히 유용하다. 본 발명에 따른 화학적 변경은 산소고리화효소 억제작용에 필수적이라고 여겨지는 음전하 종류를 양전하가 되게 하나, 산소고리화효소의 독립적 메카니즘을 통해서 항암작용이 강화되는 것을 예기치 않게 발견하였다.
본 명세서에 따른 화합물은 다음과 같은 설계로 제조될 수 있다.
Figure 112008048588409-PCT00003
술린닥 유도체 분석을 위한 일반적인 과정(화합물 1 내지 9):
화합물 1∼5, 7∼9는 방법 Ⅰ에 의해 분석되었으며, 화합물 6은 방법 Ⅱ에 의해 분석되었다.
방법 Ⅰ:
술린닥(60㎎, 0.17m㏖)은 아르곤 증기상에서 무수의 피리딘(5㎖)에 용해되 고, 상기 용해된 용액은 0℃의 얼음이나 물에서 냉각된다. PyBOP(benzotriazole-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate; 130㎎, 0.25m㏖)에 의해 유도되는 적당량의 아민은 반응에 첨가된다. 반응 혼합물은 아르곤의 존재하에 상온에서 밤새 휘젓는다. 이온을 제거한 물(30㎖)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물은 클로로포름(2×30㎖)으로 추출되고, 물(10㎖)로 씻겨지며, Na2SO4로 건조되고, 회전식 증발기로 농축된다. 결과물로 나온 오일은 톨루엔으로 재 용해시키고, 잔여 피리딘을 제거하기 위해 동시에 증발시킨다. 정제되지 않은 생성물은 크로마토그래피(60∼200 메시) 칼럼에 의해 정제된다. 순수 화합물은 78℃하에 4시간 동안 진공상태의 건조로 얻을 수 있다.
방법 Ⅱ
술린닥(100㎎, 0.28m㏖)은 아르곤 증기상에서 무수의 피리딘(5㎖)에 용해된다. DCC (86.66 ㎎, 0.42 m㏖), NHS (48.34 ㎎, 0.42 m㏖) 그리고 아민 (0.044 ㎖, 0.34 m㏖)이 상기 용액에 연속적으로 첨가되고, 상기 반응 혼합물은 2일 동안 휘젓는다. 반응은 이온을 제거한 물(5㎖)의 첨가로 억제된다. 침전된 물질(주로 N,N'-dicyclohexylurea(N,N'-디시클로헥실루리아))은 여과법에 의해 제거되고, 혼합물은 회전식 증발기로 증발시킨다. 남은 잔류물은 크로마토그래피(60∼200 메시) 칼럼에 의해 정제되고, 순수 화합물은 78℃하에 4시간 동안 진공상태로 건조된다.
실시예 1
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl] methylene]-1H-indene-3-acetamide) (1)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+0.2% NH4OH)를 9:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 98% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 427 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): δ.7.74-7.65 (2H, m, 2'-H, 3'-H), 7.17 (1H, dd, J=5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 6.88 (1H, dd, J=2.4 Hz, 8.9 Hz, 4-H), 6.59 (1H, ddd, J=2.4 Hz, 9.0 Hz, 11.0 Hz, 6-H), 6.19 (1H, br s, -NHCH2CH2N(CH3)2), 3.28 (2H, dd, J=5.7 Hz, 11.2 Hz, -NHCH2CH2N(CH3)2), 3.51 (2H, s, 3-CH2), 2.81 (3H, s, 4'-CH3), 2.33 (2H, t, J=6.0 Hz, -NHCH2CH2N(CH3)2), 2.13 (6H, s, N(CH3)2, 2.12 (3H, s, 2-CH3). CHN Found: C, 67.99; H, 6.45; N, 6.60. Calcd. for C24H27FN2O2S; C, 67.59; H, 6.38; N, 6.57.
실시예 2
5-플르오르-2-메틸-N-[(1-메틸-2-피로리디닐)메틸]-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-Fluoro-2-methyl-N-[(1-methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide ) (2)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+0.2% NH4OH)를 8:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 91% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 467 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ.8.10 (1H, t, J=4.2 Hz, -NHCH2CH2), 7.79 (1H, d, J=8.4 Hz, 3'-H), 7.71 (1H, d, J=8.2 Hz, 2'-H), 7.36 (1H, s, 8-H), 6.71 (1H, dd, J=5.4 Hz, 8.5 Hz, 7-H), 3.41 (2H, s, 1-CH2), 3.12-3.06 (2H, m, -NHCH2CH2), 2.88-2.79 (1H, m, 2''-H), 2.82 (3H, s, 4'-CH3), 2.18 (3H, s, 2-CH3), 2.12 (3H, s, N-CH3), 2.00-1.91 (3H, m, 3''-Ha, 5''-CH2), 1.91-1.68 (2H, m, 3''-Hb), 1.68-1.50 (2H, m, -NHCH2CHb, 4''Hb), 1.40-1.07 (2H, m, -NHCH2CHa, 4''-Ha). CHN Found: C, 67.62; H, 6.48; N, 6.22. Calcd. for C27H31FN2O2S·0.8H2O; C, 67.40; H, 6.83; N, 5.82.
실시예 3
5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-Fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1H-indene-3-acetamide) (3)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+0.2% NH4OH)를 4:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하고, CHCl3와 (MeOH+0.2% NH4OH)를 5:1 비율로 사용하여 준비한 TLC 에 의해 더 정제한다. 정제된 생성물은 58% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 468 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ.7.97 (1H, t, J=4.2 Hz, -NHCH2CH2), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, J=8.2 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.15 (1H, dd, J=5.3 Hz, 8.4 Hz, 7'-H), 7.10 (1H, dd, J=2.4 Hz, 9.3 Hz, 4-H), 6.71 (1H, ddd, J=2.4 Hz, 9.6 Hz, 11.8 Hz, 6-H), 3.43 (2H, s, 1-CH2), 3.16 (2H, dd, J=5.94 Hz, 11.9 Hz, -NHCH2CH2), 2.66 (4H, t, J=4.7 Hz, 3''-H & 5''-H), 2.51-2.30 (6H, m, -NHCH2CH2, 2''-H & 6''-H), 2.18 (3H, s, 2-CH3) CHN Found: C, 63.53; H, 6.46; N, 8.53. Calcd. for C26H30FN3O2S·1.3H2O; C, 63.60; H, 6.69; N, 8.55.
실시예 4
5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-Fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1H-indene-3-acetamide) (4)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 MeOH를 9:1 비율로 사용하여 크로마토그래 피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 89% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 467 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ7.95 (1H, t, J=4.4 Hz, -NHCH2CH2), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.15 (1H, dd, J=5.4 Hz, 8.5 Hz, 7'-H), 7.10 (1H, dd, J=2.5 Hz, 9.5 Hz, 4-H), 6.71 (1H, ddd, J=2.4 Hz, 9.6 Hz, 11.0 Hz, 6-H), 3.43 (2H, s, 1-CH2), 3.16 (2H, dd, J=5.0 Hz, 11.0 Hz, -NHCH2CH2), 2.82 (3H, s, 4'-CH3), 2.40-2.36 (6H, m, -NHCH2CH2, 2''-H2, 5''-H2), 2.18 (3H, s, 2-CH3), 1.44-1.31 (6H, m, 3''-H2, 4''-H2, 5''-H2). CHN Found: C, 67.82; H, 6.51; N, 5.78. Calcd. for C27H31FN2O2S·0.7H2O; C, 67.67; H, 6.81; N, 5.84.
실시예 5
5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(3-피리디닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-Fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-[2-(3-pyridinyl)ethyl]-1H-indene-3-acetamide) (5)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 MeOH를 95:5 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하고, CHCl3와 MeOH를 98:2 비율로 사용하여 준비한 TLC 에 의 해 더 정제한다. 정제된 생성물은 62% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 461[M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ8.38-8.42 (2H, m, 4''-H & 6''-H), 8.17 (1H, t, J=4.4 Hz, -NHCH2CH2), 7.78 (2H, d, 3'-H& 5'-H), 7.72 (2H, d, 2'-H & 6'-H), 7.60-7.56 (1H, m, 2''-H), 7.34 (1H, s, 8-H), 7.27-7.23 (1H, m, 3''-H), 7.16 (1H, dd, J=5.3 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 6.70 (1H, ddd, J=2.4 Hz, 9.5 Hz, 11.0 Hz, 6-H), 3.40 (2H, s, 1-CH2), 2.31-3.26 (2H, m, -NHCH2CH2), 2.82 (3H, s, 2-CH3), 2.74 (2H, t, J=6.8 Hz, -NHCH2CH2), 2.15 (3H, s, 4'-CH3): CHN Found: C, 69.48; H, 5.43; N, 5.87. Calcd. for C27H25FN2O2S·0.3H2O; C, 69.60; H, 5.54; N, 6.01.
실시예 6
5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(4-모르포리닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-Fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indene-3-acetamide) (6)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 MeOH를 95:5 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 75% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 469 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ8.00 (1H, t, J=5.0 Hz, NHCH2CH2), 7.79 (2H, d, J=8.5 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.71 (2H, d, J=8.2 Hz, 2'-H & 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.15 (1H, dd, J=5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.10 (1H, dd, J=2.4 Hz, 9.4 Hz, 4-H), 6.71 (1H, ddd, J=2.5 Hz, 9.6 Hz, 11.1 Hz, 6-H), 3.52 (4H, t, J=4.6 Hz, 3''-H, 4''-H), 3.43 (2H, s, 1-CH2), 3.21-3.15 (2H, m, -NHCH2CH2), 2.82 (3H, s, 4'-CH3), 2.35-2.30 (6H, m, 2''-H, 5''-H, -NHCH2CH2), 2.18 (3H, s, 2-CH3). CHN Found: C, 65.81; H, 5.95; N, 5.83. Calcd. for C26H29FN2O3S·0.4H2O; C, 65.64; H, 6.31; N, 5.89.
실시예 7
5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(1-피로리디닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-Fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-[2-(1-pyrrolid- inyl)ethyl]-1H-indene-3-acetamide) (7)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+0.2% NH4OH)를 9:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 95% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 453 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ8.12 (1H, t, J=5.0 Hz, NHCH2CH2), 7.78 (2H, d, J=8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.71 (2H, d, J=8.2 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.18-7.09 (2H, m, 4-H, 7-H), 6.70 (1H, ddd, J=2.5 Hz, 9.5 Hz, 10.9 Hz, 6-H), 3.44 (2H, s, 1-CH2), 3.20 2H, dd J=6.6 Hz, 9.5 Hz, -NHCH2CH2), 2.82 (3H, s, 4'-CH3), 2.54-2.49 (4H, m, 3-H, 4''-H, -NHCH2CH2), 2.18 (3H, s, 2-CH3), 1.69 (4H, s, 2''-H&5''-H). CHN Found: C, 66.59; H, 6.22; N, 6.04. Calcd. for C26H29FN2O2S·0.8H2O; C, 66.87; H, 6.60; N, 6.00.
실시예 8
N,2-디메틸-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-플르오르-1-[[4-에틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N,2-Dimethyl-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-fluoro-1-[[4-ethylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide) (8)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3/MeOH를 9:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 62% 수율로 노란색 고체로 얻어진다.
ESI-MS m/z: 441 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) 아미드 결합의 부분적 이중결합의 특징은 두 집단의 공명을 야기시킴: δ7.78 (2H, , J=8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, J=8.5 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.15 (1H, dd, J=5.5 Hz, 8.46 Hz, 7-H), 7.01-6.95 (1H, m, 4-H), 6.71 (1H, ddd, J=2.5 Hz, 9.5 Hz, 10.9 Hz, 6-H), 3.72 & 3.65 (2H, s, 1-CH2), 3.47 &3.39 (2H, t, J=5.7 Hz, -NHCH2CH2), 3.08 & 2.84 (3H, s, -NCH3), 2.82 (31H, s, 4'-CH3), 2.42 & 2.32 (2H, t, J=6.7 Hz, -NHCH2CH2 s, 2-C), 2.20 (3H, H3s, -N(C), 2.13 (6H, H3)2). CHN Found: C, 67.41; H, 6.51; N, 6.29. Calcd. for C25H29FN2O2S·0.3H2O; C, 67.33; H, 6.69; N, 6.28.
실시예 9
N-(2-아미노에틸)-5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-(2-Aminoethyl)-5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide) (9)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+0.2% NH4OH)를 9:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 95% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 399 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ8.09 (1H, t, J=5.2 Hz, NHCH2CH2NH2), 7.78 (2H, d, J=8.5 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, J=8.1 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.18-7.10 (2H, m, 4-H, 7-H), 6.70 (1H, ddd, J=2.4 Hz, 9.7 Hz, 11.1 Hz, 6-H), 3.43 (2H, s, 3-CH2), 3.05 (2H, dd, J=6.1 Hz, 11.9 Hz, -NHCH2CH2NH2), 2.82 (3H, s, 4'-CH3), 2.57 (2H, t, J=6.3 Hz, -NHCH2CH2NH2), 2.18 (3H, s, 2-CH3). CHN Found: C, 62.47; H, 6.33; N, 6.33. Calcd. for C22H23FN2O2S·1.4H2O; C, 62.36; H, 6.14; N, 6.61.
실시예 10
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸씨오)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylthio)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide) (일반적 방법 : Olah et al. Synthesis 1978 137.):
트리페닐포스핀(0.502g, 1.913m㏖)과 I2(0.486g, 1.913m㏖)를 아세토니트릴(5㎖)과 함께 노란색 슬러리가 얻어질때 까지 휘젓는다. 상기 노란색 슬러리에 술폭시드 용액(0.068g, 0.16 ㏖)을 넣은 뒤, 분말로 된 NaI(0.358g, 2.39 m㏖)을 첨가한다. 반응혼합물은 아르곤 존재하의 실내온도하에서 밤새 휘젓는다. 또한 상기 반응혼합물은 완성도를 높이기 위해 6시간 동안 서서히 열을 가한뒤, 아르곤의 존재하의 실내온도하에서 하룻밤 놓아둔다. 반응은 에테르(250㎖)로 희석되고, Na2SO2O3 포화용액, 5% NaHCO3, H2O에 닦여지고, CHCl3에서 농축되고, 재용해되며, Na2SO4 상에서 건조되며 노란색 잔류물로 농축된다. 정제되지 않은 물질은 클로로포름과 메탄올을 20:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제되고, 실리카 겔 (230-400 메시) 칼럼을 녹여서 분리한다. 44% 수율로 노란색 고체(29 mg)가 얻어진다. FABMS m/z: 411 (M+H)+. 1H NMR: (CDCl3) H29389 δ2.11 (6H, s, N(CH3)2, 2.20 (3H, s, 2-CH3), 2.31 (2H, t, -NHCH2CH2N(CH3)2, J=5.94 Hz), 2.55 (3H, s, 4'-CH3), 3.27 (2H, dd, -NHCH2CH2N(CH3)2, J=5.82 Hz, 11.42 Hz), 3.51 (2H, s, 3-CH2), 6.17 (1H, br. s, -NHCH2CH2N(CH3)2), 6.60 (1H, ddd, 6-H), 6.87 (1H, dd, 4-H, J=2.41 Hz, 9.0 Hz), 7.16 (1H, s, 10-H), 7.31-7.26 (1H, m, 6'-H), 7.38 (1H, dd, 7-H, J=5.27 Hz, 8.46 Hz), 7.44 (2H, d, 3'-H& 5'-H); the spectrum supports submitted structure with some H2O present. CHN(C24H27N2OSF) Found: C, 69.84; H, 6.77; N, 6.89. Calcd. C, 70.21; H, 6.63; N, 6.82.
또한, 본 명세서에 따른 화합물은 다음과 같은 설계로 제조될 수 있다.
Figure 112008048588409-PCT00004
술린딕 유도체 분석을 위한 일반적 과정(화합물 11∼15)
화합물 11 과 12는 방법 Ⅰ에 의해, 13은 방법 Ⅱ에 의해, 14는 방법 Ⅲ에 의해 15는 방법 Ⅳ에 의해 분석된다.
방법 Ⅰ:
술린닥(100㎎, 0.28m㏖)은 아르곤 증기상에서 무수의 피리딘(5㎖)에 용해되고, 상기 용해된 용액은 0℃이하의 얼음이나 물에서 냉각된다. PyBOP(benzotriazole-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate; 219㎎, 0.42m㏖)에 의해 유도되는 아민(0.045㎖, 0.42m㏖)은 반응에 첨가된다. 반응 혼합물은 아르곤의 존재하에 실내온도 하에서 하루밤 동안 휘젓는다. 이온을 제거한 물(5㎖)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물은 클로로포름(2×30㎖)으로 추출되고, 물(10㎖)로 씻겨지며, Na2SO4로 건조되고, 회전식 증발기로 농축된다. 상기 혼합물은 톨루엔으로 재 용해시키고, 잔여 피리딘을 제거하기 위해 동시에 증발시킨다. 정제되지 않은 생성물은 크로마토그래피(60∼200 메시) 칼럼에 의해 정제된다. 순수 화합물은 적어도 48시간 동안 진공상태하에서 건조된다.
방법 Ⅱ:
술린닥(100㎎, 0.28m㏖)은 아르곤 증기상에서 무수의 피리딘(5㎖)에 용해된다. PyBOP (benzotriazole-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate; 219㎎, 0.42m㏖)에 의해 유도되는 아민(77㎎, 0.42m㏖)은 반응에 첨가된다. 반응 혼합물은 아르곤의 존재하에 실내온도 하에서 하루밤 동안 휘젓는다. 아민(26㎎, 0.14m㏖)은 술린닥을 증가시키기 위해 아민과 술린닥의 비율이 1:2가 되도록 반응에 첨가한다. 반응 혼합물은 아르곤의 존재하의 실내온도 하에서 72시간 동안 휘젓는다. 이온을 제거한 물(5㎖)은 반응을 억제하기 위해 첨가한다. 상기 반응 혼합물은 잔여 피리딘을 제거하기 위해 톨루엔으로 동시에 증발시킨다. 정제되지 않은 생성물은 크로마토그래피(60∼200 메시) 칼럼에 의해 정제된다. 순수 화합물은 적어도 48시간 동안 진공상태하에서 건조된다.
방법 Ⅲ:
술린닥(100㎎, 0.28m㏖)은 아르곤 증기상에서 무수의 피리딘(5㎖)에 용해된다. PyBOP (benzotriazole-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate; 219㎎, 0.42m㏖)에 의해 유도되는 아민(0.06㎖, 0.42m㏖)은 반응에 첨가된다. 반응 혼합물은 아르곤의 존재하에 실내온도 하에서 72시간 동안 휘젓는다. 이온을 제거한 물(5㎖)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물은 클로로포름(2×30㎖)으로 추출되고, 물(10㎖)로 씻겨지며, Na2SO4로 건조되고, 회전식 증발기로 농축된다. 상기 혼합물은 톨루엔으로 재 용해시키고, 잔여 피리딘을 제거하기 위해 동시에 증발시킨다. 정제되지 않은 생성물은 크로마토그래피(60∼200 메시) 칼럼에 의해 정제된다. 순수 화합물은 에탄올(2×50㎖)로 동시에 증발되고 건조 피스톨에서 밤새 건조된다.
방법 Ⅳ
술린닥(100㎎, 0.28m㏖)은 아르곤 증기상에서 무수의 피리딘(5㎖)에 용해된다. PyBOP (benzotriazole-1-yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate; 219㎎, 0.42m㏖)에 의해 유도되는 아민(95㎎, 0.42m㏖)은 반응에 첨가된다. 반응 혼합물은 아르곤의 존재하에 실내온도 하에서 2주 동안 휘젓는다. 이온을 제거한 물(5㎖)은 반응을 억제하기 위해 첨가한다. 상기 반응 혼합물은 잔여 피리딘을 제거하기 위해 톨루엔으로 동시에 증발시킨다. 정제되지 않은 생성물은 크로마토그래피(60∼200 메시) 칼럼에 의해 정제된다. 순수 화합물은 에탄올(2×50㎖)로 동시에 증발되고 건조 피스톨에서 밤새 건조된다.
실시예 11
5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-(페닐메틸)-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-Fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-(phenylmethyl)-1H-indene-3-acetamide) (11)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 MeOH를 98:2 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 91% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 446 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ8.64 (1H, t, J=6.2 Hz, -NHCH2), 7.79 (2H, d, J=8.3 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.32-7.23 (5H, m, C6H5), 7.17 (1H, dd, J=5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.13 (1H, dd, J=2.5 Hz, 9.5 Hz, 4-H), 6.71 (1H, ddd, J=2.5 Hz, 8.5 Hz, 9.4 Hz, 6-H), 4.29 (2H, d, J=5.8 Hz, -NHCH2), 3.51 (2H, s, 3-CH2), 2.82 (3H, s, CH3SO-), 2.20 (3H, s, 2-CH3). CHN Found: C, 71.48; H, 5.36; N, 3.22. Calcd. for C27H24FNO2S·0.4H2O; C, 71.63; H, 5.52; N, 3.09.
실시예 12
5-플르오르-N-(2-푸라닐메틸)-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-Fluoro-N-(2-furanylmethyl)-2-methyl-1-[[4- (methylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide) (12)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 MeOH를 95:5 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하고, CHCl3와 MeOH를 95:5 비율로 사용하여 준비한 TLC 에 의해 더 정제한다. 정제된 생성물은 34% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 436[M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6): δ8.61(1H, t, J=5.3 Hz, -NHCH2), 7.79 (2H, d, J=8.3 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, J=8.3 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.57 (1H, dd, J=0.9 Hz, 1.9 Hz, 5''-H7.35 (1H, s, 8-H), 7.16 (1H, dd, J=5.3 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.11 (1H, dd, J=2.4 Hz, 9.4 Hz, 4-H), 6.71 (1H, ddd, J=2.5 Hz, 8.4 Hz, 9.4 Hz, 6-H), 6.39 (1H, dd, J=1.9 Hz, 3.2 Hz, 4''-H), 6.22 (1H, dd, J=0.8 Hz, 3.2 Hz, 3''-H), 4.28 (2H, d, J=5.6 Hz, -NHCH2), 3.47 (2H, s, 3-CH2), 2.82 (3H, s, CH3SO-), 2.18 3H, s, 2-CH3 CHN Found: C, 66.72; H, 4.88; N, 3.09. Calcd. for C25H22FNO3S·0.75H2O; C, 66.87; H, 5.27; N, 3.12.
실시예 13
5-플르오르-N-[2-(4-이미다조릴)에틸]-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-Fluoro-N-[2-(4-imidazolyl)ethyl]-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene-1H-indene-3-acetamide) (13)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+0.2% NH4OH)를 9:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하고, CHCl3와 (MeOH+0.2% NH4OH)를 8:1 비율로 사용하여 준비한 TLC 에 의해 더 정제한다. 정제된 생성물은 반응한 물질의 54% 수율로, 전체의 31% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 450[M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6 이미다졸은 두 집단의 공명을 야기시킴 8.16 (1H, br t, J=5.3 Hz, -NHCH2CH2), 7.79 (2H, d, J=8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.50 (1H, br s, 2''-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.16 (1H, dd, J=5.3 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.09 (1H, dd, J=2.5 Hz, 9.4 Hz, 4-H), 6.83 (1H, br s, 4''-H), 6.71 (1H, ddd, J=2.5 Hz, 8.4 Hz, 9.5 Hz, 6-H), 3.42 (2H, s, 3-CH2), 3.26 (2H, m, -NHCH2CH2), 2.82 (3H, s, CH3SO-), 2.65 (2H, m, -NHCH2CH2), 2.17. .quadrature..quadrature.. s, 2-CH3{tilde over ( CHN Found: C, 64.22; H, 5.37; N, 8.71. Calcd. for C25H24FN3O2S·1.0H2O; C, 64.22; H, 5.60; N, 8.99.
실시예 14
5-플르오르-N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-Fluoro-N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene-1H-indene-3-acetamide) (14)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+1.0% NH4OH)를 95:5 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하고, CHCl3와 (MeOH+1.0% NH4OH)를 9:1 비율과 7:1비율로 사용하여 준비한 TLC 에 의해 더 정제한다. 정제된 생성물은 28% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 455[M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ7.92 (1H, t, J=5.3 Hz, -NHCH2CH2), 7.79 (2H, d, J=8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.71 (2H, d, J=8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.16 (1H, dd, J=5.2 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.10 (1H, dd, J=2.5 Hz, 9.4 Hz, 4-H), 6.72 (1H, ddd, J=2.5 Hz, 8.4 Hz, 9.4 Hz, 6-H), 3.43 (2H, s, 3-CH2), 3.12 (2H, m, -NHCH2CH2), 2.82 (3H, s, CH3SO-), 2.44 (4H, m, -N(CH2CH3)2), 2.41 (2H, m, -NHCH2CH2), 2.18 3H, s, 2-CH3), 0.91 (6H, t, J=7.1 Hz, -N(CH2CH3)2{tilde over ( CHN Found: C, 66.67; H, 6.98; N, 5.91. Calcd. for C26H31FN2O2S·0.8H2O; C, 66.58; H, 7.01; N, 5.97.
실시예 15
N-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[[4-(Dimethylamino)phenyl]methyl]-5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide) (15)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+1.0% NH4OH)를 95:5 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하고, CHCl3와 MeOH를 9:1 비율로 사용하여 준비한 TLC 에 의해 더 정제한다. 정제된 생성물은 반응한 물질의 36% 수율로, 전체의 26% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 489[M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) 8.48 (1H, t, J=5.3 Hz, -NHCH2), 7.79 (2H, d, J=8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.35 (1H, s, 8-H), 7.16 (1H, dd, J=5.3 Hz, 8.4 Hz, 7-H), 7.11 (1H, dd, J=2.6 Hz, 9.6 Hz, 4-H), 7.08 (2H, m, 2''-H), 6.71 (1H, ddd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 9.5 Hz, 6-H), 6.66 (2H, m, 3''-H), 4.15 (2H, d, J=5.6 Hz, -NHCH2), 3.47 (2H, s, 1-CH2), 2.85 (6H, s, -N(CH3)2) 2.82 (3H, s, CH3SO-), 2.19 3H, s, 2-CH3{tilde over ( CHN Found: C, 71.07; H, 6.06; N, 5.70. Calcd. for C29H29FN2O2S; C, 71.29; H, 5.98; N, 5.73.
Figure 112008048588409-PCT00005
실시예 16
에타논,2-[5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술포닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-yl]-1-(4-메틸피페라지닐) (Ethanone,2-[5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfonyl)phenyl]methylene]-1H-inden-3-yl]-1-(4-methylpiperazinyl) )
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+0.2% NH4OH)를 95:5 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제하였다. 정제된 생성물은 적당한 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 439.23 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.73-7.64 (4H, m, 2'-H, 3'-H, 5'-H, 6'-H), 7.16 (1H, dd, 3J=8.7 Hz, 4J=5.4 Hz, 7-H), 7.12 (1H, s, 8-H1), 6.90 (1H, dd, 3J=9.0 Hz, 4J=2.4 Hz, 4-H), 6.58-6.51 (1H, m, 6-H), 3.69 (2H, m, CH2NCH3), 3.60 (2H, s, CH2CO), 3.55 (2H, m CH2NCH.sub.3), 2.81 (3H, s, SOCH3), 2.42-2.37 (4H, m, CONCH2), 2.30 (3H, s, NCH3), 2.18 (3H, s, 2-CH3). Anal. Calcd for C25H27FN2O2S·0.1 CH3COOH: C, 65.17; H, 5.87; N, 5.63. Found: C, 64.80; H, 6.15; N, 5.74.
Figure 112008048588409-PCT00006
화합물 17, 18, 19는 방법 Ⅴ에 의해, 화합물 20은 방법 Ⅵ에 의해 분석된다.
방법 Ⅴ
O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플르오르포스패이트 (O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, HBTU) (114㎎, 0.2996m㏖)은 실내온도의 아르곤 증기상에서 건조한 아세토니트릴(10㎖)에 술린닥 술피드나 술린닥(0.2497m㏖), 아민(0.2996m㏖), Et3N (0.07㎖, 0.4994m㏖)이 들어있는 용액에 첨가된다. 반응 혼합물은 30분 동안 실내온도하에서 휘젓는다. 포화된 염수(30㎖)가 상기 반응 혼합물에 첨가되고, CHCl3(2×30㎖)로 추출된다. 결합된 유기체의 추출은 무수의 Na2SO4로 건조되고, 용매는 감압하에 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 크로마토그래피(60∼200 메시) 칼럼에 의해 정제한다.
방법 Ⅵ
디페닐포스포릴 아지드(Diphenylphosphoryl azide, DPPA) (0.052㎖, 0.2417 m㏖)은 0℃ 아르곤 증기상에서 건조된 DMF(2㎖)에 술린닥 술폰(75㎎, 0.2014 m㏖)과 N,N-디메틸에틸렌디아민(N,N-dimethylethylenediamine) (0.026 ㎖, 0.2417 m㏖)이 들어있는 용액에 첨가된다. 반응 혼합물은 상온에서 밤새 휘젓는다. 수용액 상태의 Na2CO3(30㎖)는 반응 혼합물에 첨가되고, CHCl3(2×30㎖)로 추출된다. 결합된 유기체의 추출은 무수의 Na2SO4로 건조되고, 용매는 감압하에 증발된다. 정제되지 않은 생성물은 크로마토그래피(60∼200 메시) 칼럼에 의해 정제한다.
실시예 17
N-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-(Z)-5-플르오르-2-메틸-3-[[4-(메틸씨오)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[[4-(Dimethylamino)phenyl]methyl]-(Z)-5-fluoro-2-methyl-3-[[4-(methylthio)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (페트롤륨 에테르+0.1% NH4OH)를 4:1 비율 로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 98% 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 473.26 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.45 (2H, d, 3J=8.1 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.38 (1H, dd, 3J=8.4 Hz, 4J=5.1 Hz, 7-H), 7.30 (2H, dd, 3J=8.4 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.14 (1H, s, 8-H), 7.03 (2H, d, J=8.7 Hz, 2''-H, 6''-H), 6.87 (1H, dd, 3J=9.0 Hz, 4J=2.4 Hz, 4-H), 6.64-6.56 (3H, m, 6-H, 3''-H, 5''-H), 5.75 (1H, bs, NH), 4.32 (2H, d, J=5.6 Hz, NH-CH2-), 3.56 (2H, s, -CH2-CO), 2.90 (6H, s, N(CH3)2), 2.54 (3H, s, -SCH3), 2.17 (3H, s, 2-CH3). Anal. Calcd for C29H29FN2OS: C, 73.70; H, 6.18; N, 5.93. Found: C, 73.74; H, 6.17; N, 5.72.
실시예 18
N,2-디메틸-(Z)-5-플르오르-2-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-3-[[4-(메틸씨오)페닐]메틸렌]]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N,2-Dimethyl-(Z)-5-fluoro-2-methyl-N-[2-(methylamino)ethyl]-3-[[4-(methylthio)phenyl]methylene]]-1H-indene-3-acetamide)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+0.1% NH4OH)를 97:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 82%의 수율로 노란색 고체 로 얻어진다. ESI-MS m/z: 411.26 [M+H]+, 821.49 [2M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.45 (2H, d, 3J=8.1 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.65 (2H, d, J=8.1 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.15-7.10 (2H, m's, 4-H, 8-H)29 6.96-6.90 (1H, m, 7-H), 6.59-6.52 (1H, m, 6-H), 3.69, 3.62 (2H, 2s, -CH2-CO), 3.55-3.46 (2H, m, N(CH3)-CH2), 3.09, 2.97 (3H, 2s, CO-N(CH3)), 2.79-2.74 (2H, m, CH2-NH(CH3)), 2.54 (3H, s, -SCH3), 2.45, 2.42 (3H, 2s, NHCH3), 2.18 (3H, s, 2-CH3). Anal. Calcd for C24H27FN2OS·0.35H2O: C, 69.15; H, 6.69; N, 6.71. Found: C, 69.00; H, 6.50; N, 6.29.
실시예 19
N-[[4-(디메틸아미노)페닐]-(Z)-5-플르오르-2-메틸-3-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[[4-(Dimethylamino)phenyl]-(Z)-5-fluoro-2-methyl-3-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]]-1H-indene-3-acetamide)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+0.1% NH4OH)를 99:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 98%의 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 475.21 [M+H]+ 949.42 [2M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.75-7.67 (4H, m, 2'-H, 3'-H5'-H, 6'-H), 7.25 (2H, d, 3J=9.0 Hz, 2''-H, 6''- H), 7.22 (1H, s, 8-H), 7.20 (1H, dd, 3J=8.4 Hz, 4J=5.1 Hz, 7-H), 7.13 (1H, bs, NH), 6.95 (1H, dd, 3J=8.7 Hz, 4J=2.4 Hz, 4-H), 6.66 (2H, d, 3J=9.0 Hz, 3''-H, 5''-H), 6.67-6.57 (1H, m, 6-H), 3.66 (2H, s, CH2-CO), 2.89 (6H, s, N(CH3).sub.2), 2.82 (3H, s, -SOCH3), 2.27 (3H, s, 2-CH3). Anal. Calcd for C28H27FN2O2S·1.0H2O: C, 68.27; H, 5.93; N, 5.69. Found: C, 68.34; H, 5.66; N, 5.80.
실시예 20
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-(Z)-5-플르오르-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]메틸렌]]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-(Z)-5-fluoro-2-methyl-3-[[4-(methylsulfonyl)phenyl]methylene]]-1H-indene-3-acetamide)
정제되지 않은 생성물은 CHCl3와 (MeOH+0.1% NH4OH)를 49:1 비율로 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 94%의 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 443.22 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.02 (2H, d, 3J=8.4 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.72 (2H, d, 3J=8.7 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.13 (1H, s, 8-H), 7.11 (1H, dd, 3J=8.4 Hz, 4J=5.1 Hz, 7-H), 6.90 (1H, dd, 3J=9.0 Hz, 4J=2.7 Hz, 4-H), 6.61-6.54 (1H, m, 6-H), 6.31 (1H, bs, NH), 3.50 (2H, s, CH2-CO), 3.30 (2H, q, J=5.7 Hz, NH-CH2), 3.14 (3H, s, SO2CH3), 2.36 (2H, t, CH2-N(CH3)2), 2.21 (3H, s, 2-CH3), 2.16 (6H, s, N(CH3)2). Anal. Calcd for C24H27FN2O3S·0.25H2O: C, 64.48; H, 6.20; N, 6.27. Found: C, 64.54; H, 6.05; N, 6.29.
실시예 21
N-[[4-(디메틸아미노)페닐]-(Z)-5-플르오르-2-메틸l-3-[[4-(메틸씨오)페닐]메틸렌]]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[[4-(Dimethylamino)phenyl]-(Z)-5-fluoro-2-methyl-3-[[4-(methylthio)phenyl]methylene]]-1H-indene-3-acetamide)
정제되지 않은 생성물은 2% MeOH-CHCl3와 0.1% NH4OH를 사용하여 크로마토그래피 칼럼에 의해 정제한다. 정제된 생성물은 100%의 수율로 노란색 고체로 얻어진다. ESI-MS m/z: 459.25 [M+H]+, 917.49 [2M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.47 (2H, d, 3J=8.2 Hz, 2'-H, 6'-H), 7.44 (1H, dd, 3J=8.4 Hz, 4J=5.2 Hz, 7-H), 7.31 (2H, d, 3J=8.2 Hz, 3'-H, 5'-H), 7.22 (2H, dd J=9.0 Hz, 2''-H, 6''-H) 7.21 (1H, s, 8-H), 7.08 (1H, bs, NH), 6.93 (1H, dd, 3J=8.8 Hz, 4J=2.4 Hz, 4-H), 6.67-6.60 (3H, overlapping m's, 3''-H, 5''-H, 6-H1), 3.66 (2H, s, CH2-CO), 2.89 (6H, s, N(CH3)2), 2.56 (3H, s, -SCH3), 2.26 (3H, s, 2-CH3). Anal. Calcd for C28H27FN2OS·0.25H2O: C, 72.62; H, 5.99; N, 6.05. Found: C, 72.41; H, 5.61; N, 5.74.
실험 결과
생체외에서 시행한 인간의 HT29 대장종양세포계의 세포독성 실험은 술린닥의 유사한 형태와 관련된 술린닥 유도체 SRI 21004(술폭시드)와 SRI 21009(술피드)의 잠재적 가능성을 보여준다. 삼중수소화 티미딘 혼합 실험(도 1A)이나 MTS 세포 생존 실험(도 1B)에서 사용된 SRI 유도체와 술린닥의 성장 억제 작용은 도 1A 및 도 1B 에서 나타난다. 술린닥과 술린닥의 술폰 그리고 황대사물과 비교하여 SRI 유도체의 증가된 잠재력이 주목된다. 또한 술린닥과 그 대사물의 고농축은 생존 가능한 세포수를 감소시키는데 반하여 SRI 유도체는 세포 번식억제를 필요로 하지 않는다. 이는 SRI 유도체가 종양세포를 없애는데 술린닥, 그 대사물과 비교하여 커다란 잠재력이 있다는 것을 말해준다.
도 2는 조직학적으로 질병 종양세포 형태의 틀에 대한 SRI 21009의 성장억제 기능을 보여준다. 다른 종양형태와 비교하여 결장에서 나타난 종양세포의 강화된 반응성이 주목된다.
도 3A 및 3B는 각각 술린닥 황화물과 비교하여 SRI 21004의 억제 작용과 세포독성 작용을 보여준다. 세포독성은 치료 후 종양세포를 얼마나 감소시켰는가를 의미하며 화학요법 효용성의 척도가 된다. 시토스태시스(cytostasis)는 치료되지 않은 세포와 관련하여 세포수를 감소시키는 치료 능력으로 정의되며 화학물질에 의한 손상 방지 효능의 척도가 된다. SRI 21004는 술린닥 유도체와 비교하여 더 좋은 화학요법의 잠재성을 보여주며 도 1B에서 본 바와 같이 종양세포를 없애는 대단한 능력을 가지고 있다.
도 4는 SRI 21009의 경구로의 생체이용율을 보여준다. SRI 21009의 한 번의 투여량 200 mg/kg 은 달성 가능한 플라즈마 수준을 이루며 생체 외에서의 성장억제를 위한 IC50의 값을 초과하였다. 무시해도 좋을 양의 술린닥 술폭시드, 술폰, 황화물이 SRI 21009의 투여가 있은 후에 플라즈마에서 발견되었다.
도 5A 및 5B는 술린닥과 관련하여 쥐들에게서 SRI 21009의 감소된 독성을 보여준다. 하루에 한번 투여되는 계획에 따른 술린닥의 최대 투여량은 50 mg/kg이나 SRI 21009의 최대 투여량은 300 mg/kg 로 나타났다.
도 6은 인간의 HT29 대장 종양 세포를 흉선 없는 쥐들에게 피하부분에 이식했을 때 SRI 21009의 항종양 작용을 보여준다. 이 실험을 위해서 SRI 21009를 이틀에 한번씩 700 mg/kg의 양을 경구로 복용시켰다. SRI 21009의 300 mg/kg은 술린닥의 50 mg/kg의 하루 복용양 만큼 효과가 있다.
[표 1]은 SRI 21009의 감소된 COX-1 과 COX-2 억제작용을 보여주는데 무차별의 COX 억제제(술린닥 황화물), 선택적 COX-1 억제제(인도메타신), 그리고 선택적 COX-2 억제제(로페콕시브)를 서로 비교하고 있다. 화합물의 억제작용은 IC50의 값으로 표현된다.(50% 억제 농축).
아래 [표 1]은 알려진 NSAIDs와 SRI 21009의 COX-1 및 COX-2 억제 작용을 보여준다.
화합물 COX-1 IC50(μM) COX-2 IC50(μM)
로페콕시브(rofecoxib) 300 이상 2.7
인도메타신(indomethacin) 0.017 1.0
술린닥 황화물 1.8 6.3
SRI 21009 1476 164.5
아래 [표 2]에서는 술린닥 술폭시드의 부가적인 유도체는 인간 HT29 대장 종양세포에 대하여 성장억제 활동을 위해 합성되고 실험되었는데 이를 보여주는 표는 아래와 같다. 모든 유도체들은 술린닥 술폭시드 보다 더 활동적이며 몇몇의 경우에는 SRI 21004와 비교될 만큼 활동적이었다.
SRI 번호 화 학 명 IC50 값(μM)
해당없음 술린닥 술폭시드 450.5
해당없음 술린닥 황화물 45.2
SRI 21004 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴- 3-아세트아미드 25.1
SRI 21008 5-플르오르-2-메틸-N-[(1-메틸-2-피로리디닐)메틸]-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 18.7
SRI 21113 5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(1- 피레라지닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 76.9
SRI 21114 5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 79.7
SRI 21162 5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(3-피리디닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 99.8
SRI 21169 5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 17.2
SRI 21178 5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(4-모포리닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 114
SRI 21179 N,2-디메틸-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-플르오르-1-[[4-에틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H- 인덴-3-아세트아미드 19.8
SRI 21185 N-(2-아미노에틸)-5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 85.2
SRI 21229 5-플르오르-N-[2-(4-이미다조릴)에틸]-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌-1H-인덴-3-아세트아미드 32.6
SRI 21275 N-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]- 1H-인덴-3-아세트아미드 6.3
SRI 21276 5-플르오르-N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌-1H-인덴-3-아세트아미드 18.2
SRI 21009 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술피드)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 1.47
SRI 21387 에타논,2-[5-플르오르-2-메틸-1-[[4-(메틸술포닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3- 일]-1-(4-메틸피페라지닐) 71
SRI 21540 N-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-(Z)-5-플르오르-2-메틸-3-[[4- (메틸씨오)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 3.222
SRI 21596 N,2-디메틸-(Z)-5-플르오르-2-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-3-[[4- (메틸씨오)페닐]메틸렌]]-1H-인덴-3- 아세트아미드 1.625
SRI 21590 N-[[4-(디메틸아미노)페닐]-(Z)-5-플르오르-2-메틸-3-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]]-1H-인덴-3-아세트아미드 229.9
SRI 21487 N-[2-(디메틸아미노)에틸]-(Z)-5-플르오르-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]메틸렌] ]-1H-인덴-3-아세트아미드 10
SRI 21623 N-[[4-(디메틸아미노)페닐]-(Z)-5-플르오르-2-메틸-3-[[4-(메틸씨오)페닐]메틸렌]]-1H-인덴-3-아세트아미드 100μM 밑에서 비활성
위의 표는 인간 HT29 대장 종양세포계 대하여 술린닥과 SRI 유도체의 그룹의 성장 억제 작용에 관한 것이다. 작용은 IC50 값에 의해 잠재력으로 표현 된다.(50% 억제 농축) 본 명세서에서 4-N,N 디메틸 페닐아미드가 4-N,N 디메틸 벤질아미드의 화합물보다 덜 활동적이기 때문에 특별히 더 좋지 않다는 것은 주목할 만하다. 예를 들어 화합물 21590과 21623을 21275와 21540을 각각 비교해보자. SCH3 화합물(21623)은 유사화합물인 SOCH3 보다 덜 활동적이다. 왜냐하면 실험기간 중에 중요한 용해조직에서 덜 친수적이기 때문이다.
본 명세서에 따라, 술린닥 유도체는 단독으로 사용될 수도 있고 적당한 군집으로 사용될 수도 있다. 또한 NSAIDs를 포함한 다양한 암치료제 및/또는 방사선을 동반하는 것과 같은 약제학적으로 허용될 수 있는 담체와 다른 약제학적으로 활성의 화합물에 결합되어 사용될 수 있다. 이 활성 약품은 적당한 양만큼이면 어디든 제약 합성에 존재할 수 있다. 상기 제약 합성은 이러한 목적을 위해 사용되는 전형적인 요소들을 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용될 수 있는 담체 예를 들어 먹기 어려운 약을 쉽게 하는 매개체(vehicles), 보조제, 부형제(excipients), 희석제 등은 해당 기술분야의 숙련된 당업자에게 공지되어 있다. 일반적으로 상기 약제학적으로 허용될 수 있는 담체는 복용시에 활성의 화합물에 대해 화학적으로 불활성이며, 사용하는 데 있어 해로운 부작용이나 독성이 없다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 중합체나 중합체 주형(matrics)을 포함할 수 있다. 또 부가적으로 약물의 흡수를 강화하기 위해 시클로덱스트린(cyclodextrin)을 사용할 수 있다.
담체의 선택은 합성물 투약의 특별한 방법에 의해서 결정될 것이다. 따라서 현재 발명된 약제학적 합성물의 투약형태는 다양하게 존재한다. 이러한 형태로는 경구, 에어로졸, 비경구, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 복강 내, 경막 내, 직장, 및 질 투여를 위한 제형들이 있는데 이들은 단지 예를 든 것에 불과하고 투약 방법에는 제한이 없다.
경구 투약에 적절한 제형들은 (a) 액체 용해, 합성물의 적당한 양을 물이나 식염수나 오렌지 주스 같은 희석액에 녹이는것, (b) 캡슐, 약분(sachet), 정제, 마름모꼴 정제(lozenge) 그리고 트로키(troche)가 있는데 이것들은 고체나 미립자 모양으로 미리 정해진 약물이 포함되어 있으며, (c) 가루분말 (d) 적당한 액체에 있는 현탁액, (e) 먹을 수 있는 에멀션 등이 포함될 수 있다. 액체 제형들은 약물은 물이나 시클로덱스트린, 디메틸, 술폭시드 그리고 알코올 같은 희석액을 포함할 수 있으며, 약제학적으로 허용될 수 있는 계면활성제나 에멀션화제(emulsifying agent) 등을 포함하거나 포함하지 않을 것이다. 상기 알콜로는 에탄올, 벤질 알콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 알콜을 사용할 수 있으며 폴리에틸렌 알콜은 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 캡슐 모양은 보통 딱딱하거나 부드러운 껍질의 젤라틴 형태이다. 예를 들어 계면활성제, 윤활제, 화학반응을 일으키지 않는 것들 즉 락토스, 자당, 칼슘 인산염 그리고 옥수수 분말 같은 것을 말한다. 정제 형태들은 다음과 같은 것들의 하나 혹은 그 이상의 형태를 포함할 수 있다. 락토스, 수크로오스, 만니톨(mannitol), 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미정질의 셀룰로오스, 아카시아, 젤, 구아검(guar gum), 이산화규소 콜로이드, 크로스카르멜로오스 나트륨, 운모, 염화 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아르산 그 외 보형약(excipients), 염료 희석액, 완충제, 보습제(moistening agents), 방부제, 향미제와 약리학적으로 융화가능한 담체들이 있다. 로젠지 형태들은 향미제(flavor) 내의 활성 성분들, 일반적으로 수크로오스, 및 아카시아 또는 트래거캔스(tragacanth)를 포함할 수 있고, 향정(pastilles)은 불활성 염기 내의 활성 성분, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아를 포함하며, 에멀젼 및 겔은 활성 성분에 추가하여, 해당 기술분야에서 공지된 담체를 포함한다.
술린닥 유도체는 단독으로 또는 다른 적절한 구성물과 결합하여 사용되지만 에어로졸 형태로 흡입투여 될 수 있다. 이런 에어로졸 형태는 디클로로디플르오르메탄, 프로판, 및 질소 같이 가압된 허용가능한 분사제(propellants) 내에 놓여 질 수 있다. 또한, 흡입기(nebulizer)나 분무기(atomizer)와 같은 비가압 조제(non-pressured preparation)용 약으로 제형될 수 있다.
비경구 투여에 대한 적당한 제형들은 그 제형이 목적하는 수용자의 혈액과 등장이 되도록 하는 용질, 항산화제, 완충제 및 정균제(bacteriostats)를 포함 할 수 있는 액성 및 비액성, 등장(isotonic) 멸균 주사용액과 현탁제, 용해화제(solubilizers), 중점제(thickening agents), 안정제 및 보존제를 포함할 수 있는 액성 및 비액성 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 상기 화합물들은 약리학적 보조제와 약제학적으로 허용되는 희석액으로 약제학적 담체를 통하여 투여될 수 있고, 상기는 예컨대 멸균 액체, 합성액, 이에 포함되는 것은 물, 염류, 수성의 포도당, 설탕 관련 용액들, 알콜 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜)400, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올, 에스테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화 지방산 글리세리드 일 수 있고, 이는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제, 예컨대 비누 또는 세제, 현탁제, 예컨대 펙틴, 카보머(carbomers), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카복실메틸셀룰로오스, 또는 에먼젼화제(emulsifying agents)가 첨가되거나 첨가되지 않을 수 있다.
비경구 제형으로 사용될 수 있는 오일은 석유, 동물성기름, 식물성 기름 혹은 합성오일을 포함한다. 오일의 특정한 예는 땅콩, 콩, 참깨, 목화씨, 옥수수 올리브, 바셀린 및 미네랄을 포함한다. 비경구 제형으로 사용될 수 있는 적당한 지방산은 올레인산, 스테아르산, 및 이소스테아르산을 포함한다. 에틸 올레이트(ethyl oleate)와 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate)는 적절한 지방산의 예이다. 비경구 제형에 사용되는 적절한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민염을 포함하고, 적절한 세제는 (a) 양이온성 세제, 예컨대 디메틸디알킬암모늄 할라이드(dimethyldialkylammonium halide) 및 알킬피리디늄 할라이드(alkylpyridinium halide), (b) 음이온성 세제, 예컨대 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트(olefin sulfonate), 알킬 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트(monoglyceride sulfate) 및 술포석시네이트(sulfosuccinate), (c) 비이온성 세제, 예컨대 패티 아민 옥사이드(fatty amine oxide), 지방산 알카놀아미드(fatty acid alkanolamide) 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체(polyoxyethylene polypropylene copolymer), (d) 양성 세제(amphoteric detergent), 예컨대 알킬 ß-아미노프로피오네이트(alkyl ß-aminopropionate) 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염(2-alkylimidazoline quaternary ammonium salt) 및 (d) 상기의 혼합물들을 포함한다.
비경구 제형들은 일반적으로 약 0.5 중량% 내지 25 중량%의 활성 성분을 용액내에 포함한다. 적절한 보존제 및 완충제가 그러한 제형들에 사용될 수 있다. 주사의 아픔을 줄이거나 제거하기 위해서, 그러한 조성물들은 약 12 내지 17의 친수-친유성 밸런스(hydrophile-lipophile balance, HLB)를 갖는 하나 이상의 비이온성 세제들을 포함할 수 있다. 그러한 제형 내의 계면활성제의 양의 범위는 약 5 중량% 내지 15 중량%이다. 적절한 계면활성제들은 폴리에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(polyethylene sorbitan fatty acid ester), 예컨대 산화프로필렌의 프로필렌 글리콜과의 축합에 의해 형성되는, 소수성 염기를 가지는 산화에틸렌의 고분자량 분가물과 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate)를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 부형제들(excipients) 또한 해당 기술분야의 숙련된 당업자에게 공지되어 있다. 부형제의 선택은 부분적으로는, 화합물을 투여하는 데, 사용되는 특정 방법뿐만 아니라, 특정 화합물에 의해서도 결정된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물에 적절한 제형들이 광범위하고 다양하게 존재한다. 다음의 방법들과 부형제들은 단순히 예시에 불과하며, 제한적인 의미는 없다. 약제학적으로 허용되는 부형제들은 바람직하게는 활성 성분들의 작용에 지장을 주지 않으며, 부작용을 발생시키지 않는다. 적절한 담체들과 부형제들은 용매, 예컨대 물, 알콜, 및 프로필렌 클리콜, 고체 흡수제 및 희석제, 표면활성제, 현탁제, 정제 고착제, 윤활제, 향미제, 및 착색제를 포함한다.
제형들은 1회 내지 수회 복용량 단위의 밀봉용기, 예컨대 앰플 및 비알(vial)로 포장되어 제공될 수 있고, 주사를 사용하기 전에 살균 책체 부형제, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조(lyophilized) 조건으로 저장될 수 있다. 즉석의 주사애과 현탁액은 살균된 분말, 과립, 및 정제로부터 준비될 수 있다. 주사 가능한 합성물을 위한 효과적인 약제학적 담체들의 필요조건들은 해당 기술분야의 숙련된 당업자에게 공지되어 있다. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, Eds., 238-250 (1982) 및 ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., 622-630 (1986)을 참고.
국부 투여에 적절한 제형들은 향미제 내의 활성 성분, 예컨대 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 포함하는 로젠지(lozenge); 불활성 염기 내의 활성 성분, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아를 포함하는 향정(pastilles); 및 적절한 액체 담체내의 활성 성분을 포함하는 구강세정제(mouthwashes); 또한 활성성분의 추가로서 크림, 에멀젼, 및 겔을 포함하고 있는데, 이러한 담체들은 해당 기술분야에서 공지되어 있다.
또한, 직장 투여에 적절한 제형들은 에멀젼화 염기 또는 수용성 염기와 같은 다양한 염기들과 혼합하여 좌약으로서 제공될 수 있다. 질 투여에 적절한 제형들은 활성 성분에 추가로서 페서리(pessaries), 탐폰(tampons), 크림, 겔, 거품, 또는 스프레이 방식으로 제공될 수 있는데, 이러한 담체들은 해당 기술분야에서 적절하다고 알려져 있다.
본 기술분야에서 당업자는 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 적절한 방법들이 이용가능하며, 특정 화합물을 투여하기 위해 하나 이상의 경로가 사용될 수 있지만, 특정 경로가 다른 경로보다 더 즉각적이고 효과적인 반응을 제공할 수 있다.
본 명세서는 나아가 포유동물 특히 인간에게 나타나는 암뿐만 아니라 전암증상 상태나 디스플로시아(dysplosia)(예를 들어 상피내 종양(intraepithelial neoplasia))를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 개시된 술린닥 유도체의 유효 치료량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 적용들에 관해서, 당해 방법은 동물, 특히 포유동물, 더욱 특히 인간에 대하여 종양 형성 및 종양 성장을 억제하고 전이성암 특히 결장암을 치료하는 화합물을 치료상 효과적인 양만큼 투여하는 것을 포함한다. 또한 상기 방법은 전암증상, 예컨대 선종성 폴립(adenomatous polyps)과 때때로 상피내 종양과 관련 있는 피부(광화학선 각화증), 방광, 자궁, 구강, 폐, 전립선, 유방의 다른 이형성의 장애에 치료상 효과적인 양만큼 투여하는 것을 포함한다.
개시된 화합물들과 조성물들은 백혈병 및 림프종, 예컨대 급성 림프구 백혈병, 급성 비림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수 백혈병, 호지킨 병(Hodgkin's Disease), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas), 및 다발 골수종, 소아 고형 종양(childhood solid tumors), 예컨대 뇌종양, 신경모세포종, 망막포세포종, 윌름즈종양(Wilms Tumor), 골종양, 및 연부조직육종(soft-tissue sarcomas), 성인들의 온고형 종양(common solid tumors), 예컨대 폐암, 대장 및 직장암, 유방암, 전립선암, 자궁암, 구강암, 췌장암, 흑색종(melanoma) 및 기타 피부암, 위암, 난소암, 뇌종양, 간암, 후두암, 갑상선암, 식도암, 및 고환암 등을 포함하는 수많은 암을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
본 명세서는 또한 유리함을 나타냈던 NSAIDs의 특정 만성 염증성 상태를 치료하는 것과 관련이 있다. 그러나, 산소고리화효소(cyclooxygenase) 억제(예로는 염증성 장질환) 때문에 약물에 금기시를 표시할 필요가 있거나, 알츠하이머병을 포함하는 특정 퇴행성 신경질환 같은 질병의 효율성을 위해 산소고리화 효소 억제가 불필요한 것으로 보일 수도 있다.
본 발명의 문맥에서 동물, 특히 인간에게 투여되는 단위 복용량은 적당한 시간에 걸쳐서 동물에 치료 반응을 가져오기에 충분해야 한다. 해당 기술분야의 숙련된 당업자는 단위 투약량이 동물의 상태, 동물의 체중, 그리고 암의 단계와 심각성을 포함하는 다양한 요인들에 의해 결정된다는 것을 알게 될 것이다.
적절한 단위 복용량은 의도하는 반응을 가져오는 것으로 알려진 종양 조직내 활성제의 농도에 따라 결정된다. 바람직한 단위 투여량은 제어하기 힘든 부작용이이 나타나지 않을 만큼 최대 암 억제를 달성하는 양이다.
전형적인 치료에 투여되는 본 명세서에 따른 화합물의 총량은 바람직하게는 쥐의 체중 1㎏당 약 10 내지 1000㎎이고, 인간의 하루 복용량의 경우는 인간의 체중 1㎏당 약 100 내지 500㎎이고, 더욱 바람직하게는 200 내지 400㎎이다. 이 총량은 일반적으로 약 24개월간 하루에 한번 내지 세 번까지 적은 양으로 일정하게 투입하며, 더욱 바람직하게는 약 12개월간 하루에 두 번씩 투여하지만, 이것이 필수적인 것은 아니다.
단위 복용량의 크기도 의도하는 생리학적 효과와 화합물의 투여에 수반할 수 있는 해로운 부작용의 존재, 성질 및 정도뿐만 아니라, 투여빈도, 타이밍 및 경로에 의해 결정될 것이다. 당해 기술분야의 숙련된 당업자는 다양한 조건들이나 질병 상태, 특히 만성적인 조건이나 질병상태가 복합 투여를 수반하는 장기 치료를 필요로 할 수 있다는 것을 알게 될 것이다.
개시된 방법은 본 발명의 유도체 이외의 화합요법제를 추가 투여하는 것을 포함한다. 임의의 적절한 화학요법제가 이 목적을 위해 사용될 수 있다. 상기 화학요법제는 바람직하게는 알킬화제, 대사길항물질(antimetabolites), 천연산물, 항염증제, 호르몬제, 분자표적약물(molecular targeted drug), 항혈관생성제(anti-angiogenic drugs) 및 잡다한 약제(miscellaneous agents)를 구성하는 군에서 선택된다.
알킬화 화학요법제의 예로는 카무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 로무스틴(lomustine), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 멜파란(melphalan), 메클로레타민(mechlorethamine), 프로카바진(procarbazine), 티오테파(thiotepa), 우라실 머스타드(uracil mustard), 트리에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 부술판(busulfan), 피포브로만(pipobroman), 스트렙토조신(streptozocin), 이포스파미드(ifosfamide), 다카바진(dacarbazine), 카보플라틴(carboplatin), 및 헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine)을 포함한다.
대사길항물질인 화학요법제의 예로는 시토신 아라비노시드 플르오르우라실(cytosine arabinoside fluorouracil), 젬시타빈(gemcitabine), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 메토트렉세이트(methotrexate), 티오구아닌(thioguanine), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine), 및 클라드리빈(cladribine)을 포함한다.
천연산물인 화학요법제의 예로는 악티노마이신 D(actinomycin D), 블레오마이신(bleomycin), 캠토테신(camptothecins), 다우노마이신(daunomycin), 독소루비신(doxorubicin), 에토포시드(etoposide), 미토마이신 C(mitomycin C), 파클리탁셀(paclitaxel), 탁소티어도세탁셀(taxoteredocetaxel), 테니스포시드(tenisposide), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine), 이다루비신(idarubicin), 미토산트론(mitoxantrone), 미트라마이신(mithramycin) 및 데옥시코포르마이신(deoxycoformycin)을 포함한다.
호르몬제의 예로는 항에스트로겐 수용 길항제(예로는 타모시펜(tamoxifen)과 플루베스트란트(fluvestrant)), 아로마타제 억제제(aromatase inhibitors)(예로는 아나스트로졸(anastrozole))), 안드로겐 수용 길항제(예로는 시프로테론(cyproterone)과 플루타민(flutamine)) 뿐만 아니라 생식선을 자극하여 방출하게 하는 호르몬제 (예로는 루프롤라이드(leuprolide))를 포함한다. 항염증의 약물로는 예로는 안드레노코르티코이드(adrenocorticoids)(예로는 프레드니손(prednisone)), 비스테로드성 항염증제(예로는 술린닥, 셀레코시브(celecoxib))를 포함한다. 분자표적약물(molecular targeted drug)의 예로는 단일클론 항체(예컨대 리툭시맙(rituximab), 세툭스맙(cetuximab), 트라스투주맙(trastuzumab)) 작은 분자물(예로는 이마티닙(imatinib), 에르로티닙(erlotinib), 오티주밉(ortizumib))을 포함한다. 항혈관생성제(anti-angiogenic drugs)의 예로는 탈리도마이드(thalidomide)와 베바시지맙(bevacizimab)을 포함한다. 전술한 갖가지 화학요법제들은 미토탄(mitotane), 삼산화비소(arsenic trioxide), 트레티노인(tretinoin), 탈리도마이드(thalidomide), 레바미졸(levamisole), L-아스파라기나제(L-asparaginase) 및 수산화요소(hydroxyurea)를 포함한다.
여기서 사용된 용어 "포함"(comprising)(및 문법상 다양성)은 "가진"(having)이나 "포함"(including)의 포괄적인 의미로 사용되고, "∼으로 오직 구성하는"(consisting only of)의 제외적인 의미가 아니다. 여기서 사용된 용어 "어느 한"(a)과 "상기"(the)는 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 이해된다.
전술한 상세한 설명은 본 명세서를 예시하고 설명한다. 또한 본 명세서는 바람직한 실시예만을 보이고 설명하지만, 전술한 바와 같이, 상기 교훈 및/또는 관련 기술분야의 기술 또는 지식에 상응하여 본 명세서에서 표현된 발명 사상의 범위 내에서 다양한 다른 조합, 수정 및 환경에서의 사용과, 변형 또는 수정이 가능하다는 것을 이해하여야 한다. 상기 설명된 실시예는 출원인이 아는 최적 태양을 설명하고 당해 기술분야에서 숙련된 다른 당업자가 그러한, 또는 다른 실시예에서, 특정 응용과 용도에 따라 요구되는 다양한 수정을 가하면서 본 명세서를 활용할 수 있게 하기 위함이다. 따라서, 발명의 상세한 설명은 본 발명을 개시된 형태로 제한하기 위한 것이 아니다. 또한, 첨부된 청구항들은 대체적 실시예들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물과 특허출원은 각 개별 간행물 또는 특허출원이 참고문헌으로서 포함된다고 명확하고 개별적으로 표시된 것과 마찬가지로, 본 명세서에 참고문헌으로서, 그리고 임의의 모든 목적을 위해 포함된다.

Claims (34)

  1. 하기와 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112008048588409-PCT00007
    및 약제학적으로 허용되는 그것의 염으로,
    여기서 X 는 CH3S=O, HOS(=0)2, 또는 CH3S(=O)2;
    Z는 할로겐;
    R1은 (CH2)mY; 여기서 Y는 수소, 알킬, 아미노, 아미노알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 5번 또는 6번 구성 고리로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 (CH2)mW; 여기서 W는 아미노, 아미노알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 5번 또는 6번 구성 고리로 이루어진 군에서 선택되고;
    또는 R1 및 R2 는 선택적으로 더 많은 헤테로 원자를 포함하거나 치환될 수 있는 포화 혹은 불포화 5번 또는 6번 구성 고리를 형성하기 위해 질소와 상호연결이나 연결되어 있으며, m은 0 부터 8 까지의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 CH3S(=O)2 인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 X는 CH3S 인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 X는 CH3S=O2 인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    N-[2-(디메틸아미노)에틸-5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    5-플르오로-2-메틸-N-[(1-메틸-2-피로리디닐)메틸]-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-fluoro-2-methyl-N-[(1-methyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(1-피페라지닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-[2-(1-piperazinyl)ethyl]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    5-플르로오-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(3-피리디닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-fluoro-2-methyl-1-[[4- (methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-[2-(3-pyridinyl)ethyl]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(4-모르포리닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드(5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-[2-(1-피로리디닐)에틸]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    N,2-디메틸-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-플르오로-1-[[4-에틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N,2-dimethyl-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-fluoro-1-[[4-ethylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    N-(2-아미노에틸)-5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-(2-aminoethyl)-5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸씨오)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylthio)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-N-(페닐메틸)-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-N-(phenylmethyl)-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    5-플르오로-N-(2-푸라닐메틸)-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-fluoro-N-(2-furanylmethyl)-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    5-플르오로-N-[2-(4-이미다조릴)에틸]-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌-1H-인덴-3-아세트아미드(5-fluoro-N-[2-(4-imidazolyl)ethyl]-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    5-플르오로-N-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌-1H-인덴-3-아세트아미드 (5-fluoro-N-[2-(N,N-diethylamino)ethyl]-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    N-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-5- fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    에타논, 2-[5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸술포닐)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-yl]-1-(4-메틸피페라지닐) (ethanone, 2-[5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfonyl)phenyl]methylene]-1H-inden-3-yl]-1-(4-methylpiperazinyl))로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    N-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-(Z)-5-플르오로-2-메틸-3-[[4-(메틸씨오)페닐]메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]-(Z)-5-fluoro-2-methyl-3-[[4-(methylthio)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    N,2-디메틸-(Z)-5-플르오로-2-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]-3-[[4-(메틸씨오)페닐]메틸렌]]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N,2-dimethyl-(Z)-5-fluoro-2-methyl-N-[2-(methylamino)ethyl]-3-[[4-(methylthio)phenyl]methylene]]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  23. 제1항에 있어서,
    N-[[4-(디메틸아미노)페닐]-(Z)-5-플르오로-2-메틸-3-[[4-(메틸술피닐)페닐]메틸렌]]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[[4-(dimethylamino)phenyl]-(Z)-5-fluoro-2-methyl-3-[[4-(methylsulfinyl)phenyl]methylene]]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  24. 제1항에 있어서,
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-(Z)-5-플르오로-2-메틸-3-[[4-(메틸술포닐)페닐]메틸렌]]-1H-인덴-3-아세트아미드 (N-[2-(dimethylamino)ethyl]-(Z)-5-fluoro-2-methyl-3-[[4-(methylsulfonyl)phenyl]methylene]]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-플르오로-2-메틸-1-[[4-(메틸술피드)페닐]-메틸렌]-1H-인덴-3-아세트아미드(N-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfide)phenyl] methylene]-1H-indene-3-acetamide)로 이루어지거나 이의 약제학적으로 허용될 수 있는 염인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 의한 적어도 하나 이상의 화합물 및 약 제학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 의한 적어도 하나 이상의 화합물을 효과적인 처치양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물에 전암증상 또는 암의 치료방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 암은 대장암을 특징으로 하는 전암증상 상태나 암의 치료방법.
  29. 제27항에 있어서,
    치료제의 양은 포유동물의 체중 1㎏ 당 약 10 내지 약 1000㎎인 것을 특징으로 하는 전암증상 상태나 암의 치료방법.
  30. 제27항에 있어서,
    치료제의 양은 포유동물의 체중 1㎏ 당 약 100 내지 약 500㎎인 것을 특징으로 하는 전암증상 상태나 암의 치료방법.
  31. 제27항에 있어서,
    24개월간 하루에 한 번 내지 세 번 주기적으로 투여하는 것을 특징으로 하는 전암증상 상태나 암의 치료방법.
  32. 제27항에 있어서,
    상기 유도체는 경구, 정맥 내 또는 복강 내로 투여하는 것을 특징으로 하는 전암증상 상태나 암의 치료방법.
  33. 제28항에 있어서,
    상기 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 전암증상 상태나 암의 치료방법.
  34. NH2(CH2)mNR1R2 형식으로 표현된 화합물과 술린닥이 반응하는 것을 포함하는 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 제조방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010008427A1 (en) * 2008-04-11 2010-01-21 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Tryptophan catabolism in cancer treatment and diagnosis
JP2013533212A (ja) * 2010-05-06 2013-08-22 サンフォード−バーナム メディカル リサーチ インスティテュート レチノイド受容体に選択的な経路に関する方法および組成物
EP2701504B1 (en) * 2011-04-01 2016-06-29 Southern Research Institute Derivatives of sulindac, use thereof and preparation thereof
WO2014068461A2 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of acute inflammation
CN107530303A (zh) * 2014-12-16 2018-01-02 Adt制药有限责任公司 Ras‑抑制性茚基乙酰胺化合物、组合物和用途
US20160168108A1 (en) 2014-12-16 2016-06-16 Adt Pharmaceuticals, Inc. Method of treating or preventing ras-mediated diseases
US9862698B2 (en) 2014-12-16 2018-01-09 Adt Pharmaceuticals, Inc. Indenyl compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof
WO2018170410A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 University Of South Alabama Derivatives of sulindac can protect normal cells against oxidative damage
EP3687972A4 (en) * 2017-09-28 2021-09-29 Medicon Pharmaceuticals, Inc. ANTI-INFLAMMATORY, ANTITUMOROUS AND ANTIANGIOGENIC COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND METHODS OF MANUFACTURING AND USING THEREOF
WO2019210223A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Adt Pharmaceuticals, Llc Anticancer indenes, indanes, azaindenes, azaindanes, pharmaceutical compositions and uses
US10329249B1 (en) 2018-10-03 2019-06-25 King Saud University Sulindac derivatives

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT290523B (de) 1962-01-05 1971-06-11 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren
US3654349A (en) 1970-05-01 1972-04-04 Merck & Co Inc Substituted indenyl acetic acids
US3647858A (en) 1970-05-01 1972-03-07 Merck & Co Inc Process for preparing 1-benzylidene-3-indenyl acetic acids
US3851063A (en) * 1972-07-21 1974-11-26 Merck & Co Inc Treatment of pain,fever or inflammation
US4423075A (en) 1980-06-19 1983-12-27 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Aldose reductase inhibition by 5-fluoro-2-methyl-1-[[4-(methylsulfonyl)phenyl]methylene]-1H-indene-3-acetic acid
DE69202721T2 (de) * 1991-03-08 1995-10-12 Fgn Inc Substituierte Indenylverbindungen.
US5401774A (en) 1991-03-08 1995-03-28 University Of Arizona Method for treating patients with precancerous lesions by administering substituted sulfonyl idenyl acetic and propionic acids and esters to patients with lesions sensitive to such compounds
US20050090553A1 (en) * 1992-06-30 2005-04-28 Shapiro Howard K. Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
US5475021A (en) 1993-12-03 1995-12-12 Vanderbilt University Compounds and compositions for inhibition of cyclooxygenase activity
US6063818A (en) 1996-06-13 2000-05-16 Cell Pathways Inc. Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides
EP0948493A1 (en) 1996-11-12 1999-10-13 American Home Products Corporation Indene inhibitors of cox-2
US5973191A (en) 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US6071934A (en) * 1997-03-25 2000-06-06 Cell Pathways, Inc. Indenyl hydroxamic acids, (hydroxy) ureas and urethanes for treating patients with precancerous lesions
US5858694A (en) 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) * 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
ES2212383T3 (es) 1997-12-12 2004-07-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Derivados de n-bencil-3-indenilacetamidas para el tratamiento de neoplasias.
US5942520A (en) 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US6388054B1 (en) * 1998-08-20 2002-05-14 John M. Stewart Anti-cancer compounds
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6235776B1 (en) * 1998-11-12 2001-05-22 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a paclitaxel derivative
US6207700B1 (en) * 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
ITMI20030617A1 (it) * 2003-03-28 2004-09-29 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Procedimento per la preparazione di un composto organico contenente un gruppo sulfinile o sulfonile
JP2004315511A (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
JP2007534702A (ja) * 2004-04-26 2007-11-29 バンダービルト・ユニバーシティ 胃腸毒性の低い治療薬としてのインドール酢酸、及びインデン酢酸誘導体
JP2006124387A (ja) * 2004-09-30 2006-05-18 Taisho Pharmaceut Co Ltd 新規なキノリン、テトラヒドロキナゾリン、及びピリミジン誘導体と、これらを使用することに関連した治療方法

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