KR20010013026A - 세포 증식 억제제로서의 시아노구아니딘 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 무독성 염 및 N-옥사이드에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식에서,
피리딘이 3 또는 4위치에 결합되어 있고,
R1은 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알콕시 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체이며,
X는 포화되거나 불포화된 직쇄상 또는 측쇄상 C9-C20탄소쇄 또는 Q-Ar-R(여기서, Ar은 페닐이고, Q는 직쇄상 또는 측쇄상이거나 포화되거나 불포화될 수 있는 C5-C202가 탄화수소 라디칼이며, R은 수소이거나, 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 카바모일, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이다)이다.
본 발명의 화합물은 사람 및 가축에 적용하기에 유용하다.
Description
본 발명은 예를 들면, 피부 세포 및 암세포에서의 바람직하지 못한 세포 증식을 억제하는데 강력한 활성을 나타내는 신규한 화합물, 이를 함유하는 약제학적 제제, 이들 제제의 투여 단위 및 이상 세포 분화 및/또는 세포 증식을 특징으로 하는 질환(예를 들면, 건선 및 암)을 치료 및 예방하는데 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머로 나타낸다.
상기 화학식에서,
피리딘이 3 또는 4위치에 결합되어 있고,
R1은 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알콕시 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체이며,
X는 포화되거나 불포화된 직쇄상 또는 측쇄상 C9-C20탄소쇄 또는 Q-Ar-R(여기서, Ar은 페닐이고, Q는 직쇄상 또는 측쇄상이거나 포화되거나 불포화될 수 있는 C5-C202가 탄화수소 라디칼이며, R은 수소이거나, 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 카바모일, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이다)이다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하는 경우, 이들 화합물은 광학이성체 또는 부분입체이성체를 형성할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 4-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 벤조산 및 말레산을 사용하여 형성한 염의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 장내 투여된 후 잘 흡수되기는 하지만, 몇가지 경우에서 바람직하게는 당해 화합물의 생리학적 pH에서의 용해도 및/또는 흡수도 및/또는 생체이용효율을 향상시킬 수 있는 물리화학적 특성을 가진, 본 발명의 화합물의 적합한 생체내 가역성 유도체, 소위 프로드럭을 제조하는 것이 유리할 수 있다.
이러한 유도체는 예를 들면, 본 발명의 화합물의 피리딜 N-옥사이드 유도체이며, 이는 피리딜 N을 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 적절한 산화제, 예를 들면, 3-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 제조한다.
본 발명의 화합물의 물리화학적 특성 및/또는 용해도를 향상시킬 수 있는 다른 적합한 방법을 사용할 수도 있다.
영국 특허원 제1,489,879호에 기술된 N-알킬-N'-시아노-N"-피리딜구아니딘은 동물 및 사람에 있어서 총 말초저항을 감소시켜 전모세혈관 확장제로서 탁월한 효과를 가진 강력한 칼륨 채널 활성제이기 때문에, 항고혈압제로서 유용하다. 1993년 9월 13일자로 출원된 국제특허 제PCT/DK93/00291호, 공개번호 제WO 94/06770호에 제시된 바와 같이, 아릴옥시-함유 라디칼을 상기한 영국 특허원으로부터의 지방족 그룹에 도입할 경우, 상기한 영국 특허에 따르는 화합물의 공지된 효과와 비교하여, 칼륨 채널로부터의86Rb 유출에 전혀 영향을 미치지 않거나 무시할 정도의 영향을 미치면서, 단리된 조직 및 세포 상에 보다 특이적인 약리학적 효과를 나타내는 구조가 야기된다.
본 발명의 화합물은 하기 표 1에 제시된 바와 같이, 공지된 화합물보다 더 낮은 농도에서도 배양물 중의 다양한 종양 세포선의 증식을 억제하고 종양을 가진 랫트의 생존 시간을 연장시킴으로써 항종양성 화학요법에 매우 유용할 수 있다.
종양 세포 증식의 억제는 상이한 유형의 사람 암세포선을 사용하여 연구되었다. 하기의 일반적인 과정을 사용하여 연구되고 있는 세포선은 소세포 폐암(NYH), 비 소세포 폐암(NCl-H460) 및 유방암(MCF-7)이다.
세포를 본 발명의 화합물의 존재하에서 24시간 동안 시험관내 배양한다. [3H]티미딘을 혼입하여 DNA 합성을 측정하고, 화합물의 중간 억제 농도(IC50)를 계산한다.
결과는 표 1에 제시되어 있다.
결과는 본 발명의 화합물이 제PCT/DK93/00291호의 실시예 14 및 18의 화합물과 같거나 낮은 농도에서 시험관내 종양세포 증식을 억제할 수 있음을 보여준다.
| 하기 번호의 실시예로부터의 화합물 | 중간 억제 농도(IC50, nM) | ||
| NYH | NCl-H460 | MCF-7 | |
| 1510121418 | 시험하지 않음5.37.35.56.15.0 | 시험하지 않음5.8135497861 | 4029541387419 |
| 선행 기술 A선행 기술 B | 38045 | ＞100067 | 920250 |
A : N-시아노-N'-(4-페녹시부틸)-N"-4-피리딜구아니딘, 제PCT/DK93/00291호의 실시예 14
B: N-시아노-N'-(5-페녹시펜틸)-N"-4-피리딜구아니딘, 제PCT/DK93/00291호의 실시예 18
종양을 가진 랫트의 생존 시간의 연장 정도는 2×107개의 요시다(Yoshida) 육종 세포를 접종하여 LEW/Mol 근친교배한 암컷 랫트를 대상으로 연구한다. 종양을 가진 랫트(그룹당 6마리)에게 종양 세포를 이식한지 3일째부터 죽을때까지 또는 최대 21일 동안 또는 종양 증식의 결과로서 체중이 10% 증가될 때까지 일일 1회 경구투여한다. 처리 랫트 대 비처리 랫트의 평균 생존일을 사용하여 ILS(증가된 수명; Increased Life Span)를 계산한다. ILS = ((처리군의 평균값/대조군의 평균값)-1)*100(%). 결과는 표 2에 제시되어 있다.
| 처리군 | 대조군 | 투여량(㎎/㎏, 경구투여) | 수명의 증가율(ILS)#(%) |
| 없음 | - | - | 0.0* |
| 본 발명의 화합물 | 실시예 1실시예 10 | 2020 | 4935 |
| 선행 기술 B | 50 | 35 |
# : ILS = ((처리군의 평균값/대조군의 평균값)-1)*100(%)
* : 7 내지 9일 사이에 죽은 비처리 종양 동물
B : N-시아노-N'-(5-페녹시펜틸)-N"-4-피리딜구아니딘, 특허 제PCT/DK93/00291호의 실시예 18
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 요시다 육종 종양을 가진 랫트의 생존 시간을 연장시키는데 있어서 제PCT/DK93/00291호의 실시예 18의 화합물보다 더 우수하다는 사실을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 내성이 강하고 무독성이며, 전신 혈압에 전혀 영향을 미치지 않거나 최소한도로 영향을 미치면서 기술한 유익한 활성을 나타낸다. 일반적으로, 이들은 경구, 정맥내, 복강내, 비강내 또는 경피 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 목적하는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 통상적으로 당해 기술분야에 상세하게 설명되어 있는 표준 과정에 의해 제조할 수 있다. 이의 경로는 하기 반응식에 나타내었다.
상기식에서,
R1및 X는 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
a)디사이클로헥실카보디이미드/시안아미드/트리에틸아민/아세토니트릴/20℃/14일(일반적인 과정 1 참조)
b)트리에틸아민/4-디메틸아미노피리딘/피리딘/60℃/4시간(일반적인 과정 2 참조)
본 발명의 화합물은 앞서 언급한 질환을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물에 사용된다.
치료학적 효과를 위한 화학식 I의 화합물(이후, 활성 성분으로서 언급함)의 필요량은 물론 특정 화합물, 투여 경로 및 치료대상 포유 동물에 따라 달라질 것이다. 전신 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 적합한 투여량은 체중 ㎏당 0.1 내지 400㎎이고, 가장 바람직한 투여량은 1.0 내지 100㎎, 예를 들면, 5 내지 20㎎/㎏이며, 이를 1일 1회 이상 투여한다.
(성인) 일일 투여량은 체중 ㎏당 1 내지 10000㎎, 바람직하게는 70 내지 5000㎎일 수 있으며, 가축에 적용할 경우 상응하게는 일일 0.1 내지 400㎎/㎏일 수 있다.
활성 성분을 가공하지 않은 화합물질로서 단독으로 투여할 경우에는, 이는 약제학적 제형으로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 통상적으로, 활성 성분은 제형의 0.1 내지 99중량%를 차지한다. 통상적으로, 제형의 투여 단위에는 0.5㎎ 내지 1g의 활성 성분이 함유된다. 국소 투여용으로는, 활성 성분이 제형의 1 내지 20중량%를 차지하는 것이 바람직하지만, 활성 성분이 50%(w/w) 정도를 차지할 수도 있다. 비강 또는 협측 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 0.1 내지 20%(w/w), 예를 들면, 약 2%(w/w) 함유할 수 있다.
"투여 단위"라는 용어는 취급 및 포장이 용이하며 활성 성분 그 자체 또는 활성 성분과 고체 또는 액체 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물을 포함하는 물리화학적으로 안정한 단위 용량으로서 정의되는 환자에게 투여할 수 있는 일단위, 즉 단일 용량을 의미한다.
가축 및 사람 의료용도를 위한 본 발명에 따르는 제형은 활성 성분과 함께 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로, 다른 치료 성분(들)을 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 혼화가능하며 이의 수용체에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
제형은 경구, 직장 및 비경구(피하내, 근육내, 정맥내 및 복강내 포함) 투여에 적합한 형태를 포함한다.
제형은 통상적으로 투여 단위 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 잘 공지된 어떠한 방법으로도 제조할 수 잇다. 모든 방법에는 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분으로 구성된 담체에 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체나 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다에 균일하면서도 완전하게 혼합한 다음, 필요에 따라, 생성물을 목적하는 제형으로 성형시켜 제조한다.
경우 투여용으로 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐제, 샤세제, 정제 또는 로겐제와 같은 이산 단위의 형태; 산제 또는 입제의 형태; 수성 용액 또는 비-수성 용액 중의 액제 또는 현탁제의 형태; 또는 수중유 유제 또는 유중수 유제의 형태일 수 있다. 활성 성분은 또한 농축괴, 지제 또는 페이스트제의 형태로 투여할 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분 및 담체(예를 들면, 코코넛유)를 혼입시킨 좌제 또는 관장제의 형태일 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제형은 통상적으로, 바람직하게는 수용체의 혈액과 등장성인 활성 성분의 오일상 또는 수성 멸균 제제를 포함한다.
본 발명의 제형은 상기한 성분 이외에도 하나 이상의 부가 성분, 예를 들면, 희석제, 완충제, 방향제, 결합제, 표면활성제, 증점제, 윤활제, 방부제(예를 들면, 메틸하이드록시벤조에이트(산화방지제 포함)), 유화제 등을 포함할 수 있다.
조성물은 상기한 병리학적 질환을 치료하는데 통상적으로 사용되는 다른 치료학적 활성 화합물, 예를 들면, 종양 세포에 대해 상승효과를 유발시킬 수 있는 항종양제를 추가로 힘유할 수 있다.
하기의 일반적인 과정 및 실시예에서 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다:
화학식 I의 화합물의 예가 표 3에 열거되어 있다.
모든 융점은 보정하지 않은 것이다.1H 및13C 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼(300MHz)은 달리 언급하지 않는 한, 내부 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 클로로포름(δ 7.25(1H NMR) 또는 76.81(13C NMR))을 기준으로 한 듀테리오클로로포름(CDCl3) 및 헥사듀테리오디메틸설폭사이드(DMSO-d6) 용액의 화학적 이동값(δ)으로 나타낸다. 다중선(m)의 값은 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q)으로 정의하거나, 범위가 나타나 있지 않는 경우(s, 일중선; b, 광역)에는 대략 중점으로 나타낸다. 크로마토그래피는 실리카겔에서 수행한다.
| 화합물 번호 | 실시예 번호 | 3 또는 4피리딜 | R1 | A | R |
| 101 | 1 | 4 | H | (CH2)5Ph | H |
| 102 | 2 | 4 | H | (CH2)6Ph | H |
| 103 | 3 | 4 | H | (CH2)7Ph | H |
| 104 | 4 | 4 | H | (CH2)8Ph | H |
| 105 | 5 | 4 | H | (CH2)9Ph | H |
| 106 | 6 | 4 | H | (CH2)10Ph | H |
| 107 | 7 | 4 | H | (CH2)11Ph | H |
| 108 | 8 | 4 | H | (CH2)13Ph | H |
| 109 | 9 | 4 | H | (CH2)17Ph | H |
| 110 | 10 | 4 | H | (CH2)4CH=CHPh ◇ | H |
| 111 | 11 | 4 | H | (CH2)4CH=CHPh ◆ | H |
| 112 | 12 | 4 | H | (CH2)2(CH=CH)2Ph # | H |
| 113 | 13 | 4 | H | (CH2)4CH=CHPh ◇ | 4-Cl |
| 114 | 14 | 4 | H | (CH2)4C≡CPh | H |
| 115 | 15 | 4 | H | (CH2)11C≡CPh | H |
| 116 | 16 | 4 | H | (CH2)9CH3 | - |
| 117 | 17 | 4 | H | (CH2)10CH3 | - |
| 118 | 18 | 4 | H | (CH2)11CH3 | - |
| 119 | 19 | 3 | H | (CH2)11CH3 | - |
| 120 | 20 | 4 | H | (CH2)17CH3 | - |
| 121 | 21 | 4 | H | (CH2)2CH(CH3)-(CH2)2CH=C(CH3)2 | - |
| 122 | 22 | 3 | 6-OMe | (CH2)11Ph | H |
| 123 | 23 | 3 | 6-OMe | (CH2)4C≡CPh | H |
| 124 | 24 | 3 | 2-Cl | (CH2)4C≡CPh | H |
◇: Z-이성체, ◆: E-이성체, #: E,E-이성체
일반적인 과정 1 : 화학식 II의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환
화학식 II의 화합물(5mmol)을 아세토니트릴(12㎖, CH3CN)에 현탁시킨 다음 및 디사이클로헥실카보디이미드(10mmol, DCCD), 시안아미드(10mmol, NH2CN) 및 트리에틸아민(0.07㎖, Et3N)을 가한다. 이들 반응 혼합물을 실온에서 2주 동안 교반한다. 이들 반응 혼합물을 여과하여 아세토니트릴로 세척한다. 생성물 및 디사이클로헥실티오우레아를 함유하는 백색 고체를 클로로포름(20㎖)으로 밤새 연마하고 여과하여 화학식 I의 화합물을 백색 결정으로서 수득한다.
일반적인 과정 2 : 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물의 커플링에 의한 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 III의 화합물(4mmol), 화학식 IV의 화합물(5mmol), 트리에틸아민(0.12㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘(15㎎, DMAP)을 피리딘(4㎖)에 용해시킨다. 달리 언급하지 않는 한, 이들 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 이들 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 연마하여 화학식 I의 생성물을 백색 결정으로서 수득하거나, 진공하에서 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 통상적으로, 이를 섬광 크로마토그래피에 의해 추가로 정제한다.
실시예 1
N-시아노-N'-(5-페닐펜틸)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 101)
일반적인 과정 1 : 아세토니트릴 대신 에틸 아세테이트를 사용함.
화학식 II의 출발 화합물 : N-(5-페닐펜틸)-N"-4-피리딜티오우레아.
융점 : 156℃.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.37 (bs, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.82 (bs, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 3.26 (bt, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.28 (m, 2H).
실시예 2
N-시아노-N'-(6-페닐헥실)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 102)
일반적인 과정 1.
화학식 II의 출발 화합물 : N-(6-페닐헥실)-N"-4-피리딜티오우레아.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.38 (bs, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.82 (bs, 1H), 7.15-7.30 (m, 7H), 3.25 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.31 (m, 4H).
실시예 3
N-시아노-N'-(7-페닐헵틸)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 103)
일반적인 과정 2 : 20℃에서 6일.
화학식 III의 출발 화합물: S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 7-페닐헵틸아민.
정제 : 결정을 여과한 다음 펜탄으로 세척함.
융점 : 137 내지 138℃.
13C NMR (DMSO-d6) : δ 157.0, 150.0, 145.7, 142.2, 128.1, 128.1, 125.5, 116.4, 114.5, 41.7, 35.0, 30.8, 28.6, 28.5, 28.4, 26.0.
실시예 4
N-시아노-N'-(8-페닐옥틸)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 104)
일반적인 과정 2 : 20℃에서 6일.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 8-페닐옥틸아민.
정제 : 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/NH3(수성)(95:5:0.5)을 사용하여 크로마토그래피함.
융점 : 144 내지 145℃.
13C NMR (DMSO-d6) : δ 157.1, 150.0. 145.8, 142.2, 128.1, 128.1, 125.5, 116.4, 114.5, 41.7, 35.1, 30.9, 28.7, 28.6, 28.5, 26.0.
실시예 5
N-시아노-N'-(9-페닐노닐)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 105)
일반적인 과정 2 : 20℃에서 5일.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 9-페닐노닐아민.
정제 : 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/NH3(수성)(95:5:0.5)을 사용하여 크로마토그래피함.
융점 : 132 내지 133℃.
13C NMR (DMSO-d6) : δ 157.1, 150.0. 145.9, 142.2, 128.1, 128.1, 125.5, 116.4, 114.5, 41.7, 35.1, 30.9, 28.8, 28.7, 28.5, 26.0.
실시예 6
N-시아노-N'-(10-페닐데실)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 106)
일반적인 과정 2 : 20℃에서 5일.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 10-페닐데실아민.
정제 : 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/NH3(수성)(95:5:0.5)을 사용하여 크로마토그래피함.
융점 : 139 내지 140℃.
13C NMR (DMSO-d6) : δ 157.1, 150.0. 145.7, 142.2, 128.1, 128.1, 125.5, 116.4, 114.5, 41.7, 35.1, 30.9, 28.8, 28.7, 28.5, 26.0.
실시예 7
N-시아노-N'-(11-페닐운데실)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 107)
일반적인 과정 1.
화학식 II의 출발 화합물 : N-(11-페닐운데실)-N'-4-피리딜티오우레아.
정제 : 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/NH3(수성)(100:5:1)을 사용하여 크로마토그래피한 다음 클로로포름으로부터 결정화함.
융점 : 127 내지 128℃.
13C NMR (DMSO-d6) : δ 157.3, 149.9. 146.0, 142.2, 128.1, 128.1, 125.5, 116.4, 114.5, 41.7, 35.1, 30.9, 28.9, 28.8, 28.6, 26.1.
실시예 8
N-시아노-N'-(13-페닐트리데실)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 108)
일반적인 과정 1.
화학식 II의 출발 화합물 : N-(1-페닐트리데실)-N'-4-피리딜티오우레아.
정제 : 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/NH3(수성)(100:5:1)을 사용하여 크로마토그래피한 다음 클로로포름으로부터 결정화함.
융점 : 125 내지 126℃.
13C NMR (CDCl3) : δ 157.5, 150.2. 145.4, 143.0, 128.4, 128.2, 125.5, 115.8, 114.6, 42.7, 36.0, 31.5, 29.6, 29.6, 29.6, 29.6, 29.5, 29.3, 29.2, 26.7.
실시예 9
N-시아노-N'-(17-페닐헵타데실)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 109)
일반적인 과정 2 : 20℃에서 14일.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 17-페닐헵타데실아민.
정제 : 펜탄으로 연마한 다음 클로로포름으로부터 결정화함.
13C NMR (CDCl3/CD3OD) : δ 157.8, 149.9, 146.6, 143.2, 128.6, 128.4, 125.8, 117.2, 115.6, 42.9, 36.2, 31.8, 29.9, 29.8, 29.8, 29.8, 29.6, 27.0, 0.0.
실시예 10
(Z)-N-시아노-N'-(6-페닐헥스-5-에닐)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 110)
일반적인 과정 1.
화학식 II의 출발 화합물 : (Z)-N-(6-페닐헥스-5-에닐)-N'-4-피리딜티오우레아.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.39 (bs, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.15-7.40 (m, 7H), 6.42 (d, 1H), 5.66 (m, 1H), 3.22 (bt, 2H), 2.84 (bs, 1H), 2.32 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.47 (m, 2H).
실시예 11
(E)-N-시아노-N'-(6-페닐헥스-5-에닐)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 111)
일반적인 과정 1.
화학식 II의 출발 화합물 : (E)-N-(6-페닐헥스-5-에닐)-N'-4-피리딜티오우레아.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.40 (bs, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.87 (bs, 1H), 7.15-7.40 (m, 7H), 6.25-6.45 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.21 (q, 2H), 1.40-1.65 (m, 4H).
실시예 12
(E,E)-N-시아노-N'-(6-페닐헥스-3,5-디에닐)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 112)
일반적인 과정 1.
화학식 II의 출발 화합물 : (E,E)-N-(6-페닐헥스-3,5-디에닐)-N'-4-피리딜티오우레아.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.45 (bs, 1H), 8.36 (bd, 2H), 7.88 (bt, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.89 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 3.37 (q, 2H), 2.40 (q, 2H).
실시예 13
(Z)-N-시아노-N'-(6-(4-클로로페닐)헥스-5-에닐)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 113)
일반적인 과정 2.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : (Z)-6-(4-클로로페닐)헥스-5-에닐아민.
정제 : 용출제로서 디클로로메탄 중의 0 내지 13% 메탄올을 사용하여 크로마토그래피한 다음 디에틸 에테르로부터 결정화함.
13C NMR (DMSO-d6) : δ 157.3, 149.9, 145.9, 135.8, 133.2, 131.1, 130.2, 128.2, 127.6, 116.4, 114.5, 41.5, 28.3, 27.6, 26.3.
실시예 14
N-시아노-N'-(6-페닐헥스-5-이닐)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 114)
일반적인 과정 2 : 20℃에서 4일.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 6-페닐헥스-5-이닐아민.
정제 : 펜탄으로 연마함.
융점 : 198 내지 199℃.
13C NMR (DMSO-d6) : δ 157.2, 150.0, 145.8, 131.1, 128.4, 127.8, 123.1, 116.4, 114.6, 90.3, 80.7, 41.2, 27.9, 25.3, 18.2.
실시예 15
N-시아노-N'-(13-페닐트리데카-12-이닐)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 115)
일반적인 과정 2 : 20℃에서 14일.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 13-페닐트리데카-12-이닐아민.
정제 : 디에틸 에테르로 연마한 다음 클로로포름/디에틸 에테르로부터 결정화함.
13C NMR (CDCl3) : δ 157.6, 150.7, 145.0, 131.5, 128.2, 127.5, 126.6, 124.1, 117.1, 115.8, 90.5, 80.6, 42.6, 29.5, 29.2, 29.1, 28.9, 28.7, 26.8, 19.4.
실시예 16
N-시아노-N'-데실-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 116)
일반적인 과정 2.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : n-데실아민.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.37 (bs, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.82 (bt, 1H), 7.20 (bd, 2H), 3.26 (bt, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.25 (bs, 14H), 0.86 (bt, 3H).
실시예 17
N-시아노-N'-운데실-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 117)
일반적인 과정 2.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : n-운데실아민.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.32 (bs, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.81 (bt, 1H), 7.20 (bd, 2H), 3.25 (bt, 2H), 1.51 (bt, 2H), 1.24 (bs, 16H), 0.85 (t, 3H).
실시예 18
N-시아노-N'-도데실-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 118)
일반적인 과정 1 : 아세토니트릴 대신 에틸 아세테이트를 사용함.
화학식 II의 출발 화합물 : N-도데실-N'-4-피리딜티오우레아.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.39 (bs, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.82 (bs, 1H), 7.21 (d, 2H), 3.26 (bt, 2H), 1.52 (n, 2H), 1.24 (bs, 18H), 0.85 (bt, 3H).
실시예 19
N-시아노-N'-도데실-N"-3-피리딜구아니딘(화합물 119)
일반적인 과정 2.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-3-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : n-도데실아민.
1H NMR (DMSO-d6) : δ 9.04 (bs, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 7.65 (bd, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.36 (dd, 1H), 3.28 (bq, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.24 (bs, 18H), 0.85 (bt, 3H).
실시예 20
N-시아노-N'-옥타데실-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 120)
일반적인 과정 1 : 아세토니트릴 대신 에틸 아세테이트를 사용함.
화학식 II의 출발 화합물 : N-옥타데실-N'-3-피리딜티오우레아.
정제 : 수성 메탄올로부터 결정화함.
13C NMR (CDCl3/CD3OD) : δ 150.1, 145.8, 117.1, 115.5, 42.7, 32.0, 29.8, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 26.8, 22.8, 14.1.
실시예 21
N-시아노-N'-(3,7-디메틸옥트-6-에닐)-N"-4-피리딜구아니딘(화합물 121)
일반적인 과정 2 : 60℃에서 3일.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-4-피리딜이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 3,7-디메틸옥트-6-에닐아민.
정제 : 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/NH3(수성)(95:5:1)을 사용하여 크로마토그래피한 다음 클로로포름/디에틸 에테르로부터 결정화함.
13C NMR (DMSO-d6) : δ 157.2, 149.9, 145.9, 130.5, 124.5, 116.4, 114.4, 39.9, 36.3, 35.5, 29.4, 25.4, 24.8, 19.2, 17.4.
실시예 22
N-시아노-N'-(11-페닐운데실)-N"-5-(2-메톡시피리딜)구아니딘(화합물 122)
일반적인 과정 2 : 60℃에서 3일.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-5-(2-메톡시피리딜)이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 11-페닐운데실아민.
정제 : 용출제로서 디클로로메탄/메탄올/NH3(수성)(98:2:0.2)을 사용하여 크로마토그래피함.
융점: 74 내지 75℃
13C NMR (CDCl3) : δ 163.3, 159.4, 145.1, 142.9, 137.5, 128.4, 128.2, 125.6, 125.5, 118.0, 112.0, 53.9, 42.1, 36.0, 31.5, 29.5, 29.5, 29.5, 29.3, 29.2, 26.7.
실시예 23
N-시아노-N'-(6-페닐헥스-5-이닐)-N"-5-(2-메톡시피리딜)구아니딘(화합물 123)
일반적인 과정 2 : 60℃에서 3일.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-5-(2-메톡시피리딜)이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 6-페닐헥스-5-이닐아민.
정제 : 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(98:2)을 사용하여 크로마토그래피함.
13C NMR (CDCl3) : δ 163.3, 159.5, 145.1, 137.6, 131.5, 128.2, 127.7, 125.6, 123.6, 118.0, 112.0, 89.3, 81.3, 53.9, 41.5, 28.5, 25.7, 19.0.
실시예 24
N-시아노-N'-(6-페닐헥스-5-이닐)-N"-3-(2-클로로피리딜)구아니딘(화합물 124)
일반적인 과정 2 : 60℃에서 3일.
화학식 III의 출발 화합물 : S-메틸-N-시아노-N'-3-(2-클로로피리딜)이소티오우레아.
화학식 IV의 출발 화합물 : 6-페닐헥스-5-이닐아민.
정제 : 디클로로메탄/메탄올(98:2)로부터 결정화함.
13C NMR (DMSO-d6) : δ 157.9, 147.8, 147.3. 138.1, 131.6, 131.1, 128.4, 127.8, 123.7, 123.2, 116.9, 90.3, 80.7, 40.9, 28.1, 25.3, 18.2.
실시예 25
캡슐제
캡슐 1개에는 N-시아노-N'-(9-페닐노닐)-N"-4-피리딜구아니딘(활성 화합물) 100㎎, 폴리에틸렌 글리콜 962㎎ 및 젤라틴 캡슐(no. 00) 젤라틴 122㎎이 함유되어 있다.
실시예 26
정제
10,000개의 정제 제조
I. N-시아노-N'-(9-페닐노닐)-N"-4-피리딜구아니딘(활성 화합물) 10,000㎏
나트륨 크로스카멜로즈 0.300㎏
II. 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(저점도 유형) 0.200㎏
소르비마크로골 올레에이트 0.010㎏
정제수 적당량
III. 나트륨 크로스카멜로즈 0.200㎏
콜로이드성 무수 실리카 0.050㎏
마그네슘 스테아레이트 0.050㎏
성분(I)을 고전단 혼합기에서 완전히 혼합한 다음 성분(II)와 함께 습윤화시켜 습윤괴로 과립화시킨다. 습윤성 과립을 60℃의 불활성 공기 온도에서 건조 과립의 수분 활성이 0.3 내지 0.4(상대 습도가 30 내지 40%인 공기와 평형 상태)로 될 때까지 유동상 건조기에서 건조시킨다.
건조 과립을 메쉬 공극이 850㎛인 체에 통과시킨다.
체질한 과립을 최종적으로 원추형 혼합기에서 성분(III)과 혼합한다.
가공된 과립을 압축시켜 질량이 1071㎎이고 충분한 경도를 가진 정제를 수득한다.
Claims (9)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 토토머, 및 약제학적으로 허용되는 이의 무독성 염 및 N-옥사이드.화학식 I상기 화학식에서,피리딘이 3 또는 4위치에 결합되어 있고,R1은 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알콕시 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체이며,X는 포화되거나 불포화된 직쇄상 또는 측쇄상 C9-C20탄소쇄 또는 Q-Ar-R(여기서, Ar은 페닐이고, Q는 직쇄상 또는 측쇄상이거나 포화되거나 불포화될 수 있는 C5-C202가 탄화수소 라디칼이며, R은 수소이거나, 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서, 하이드록시, 아미노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카복시, 카바모일, 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 또는 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이다)이다.
- 제1항에 있어서, 피리딘 환이 4-위치에 결합되어 있고, R1이 수소이며, X가 포화되거나 불포화된 직쇄상 또는 측쇄상 C9-C20탄소쇄 또는 Q-Ar-R(여기서, Ar은 페닐이고, Q는 직쇄상 또는 측쇄상이거나 포화되거나 불포화될 수 있는 C5-C202가 탄화수소 라디칼이며, R은 수소이거나, 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 또는 탄소수 1 내지 4일 수 있는 알킬 또는 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체이다)인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 무독성 염 및 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, 염이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 4-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 타르타르산 및 말레산을 사용하여 형성된 염; 리튬염, 나트튬염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염; 및 암모니아, C1-C6알킬아민, C1-C6알칸올아민, 프로카인, 사이클로알킬아민, 벤질아민 및 헤테로사이클릭 아민과의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염.
- 제1항에 있어서, N-시아노-N'-(5-페닐펜틸)-N"-4-피리딜구아니딘, N-시아노-N'-(8-페닐옥틸)-N"-4-피리딜구아니딘, N-시아노-N'-(9-페닐노닐)-N"-4-피리딜구아니딘, N-시아노-N'-(13-페닐트리데실)-N"-4-피리딜구아니딘, (Z)-N-시아노-N'-(6-페닐헥스-5-에닐)-N"-4-피리딜구아니딘, N-시아노-N'-(6-페닐헥스-5-이닐)-N"-4-피리딜구아니딘 및 이의 염 및 순수한 에난티오머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 단독으로 또는 필요한 보조제와 함께 함유하는 약제학적 제제.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 유효량을, 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료학적 활성 성분과 함께 또는 동시에, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 상기 환자를 치료하는 방법.
- 제6항에 있어서, 예를 들면, 피부 세포 및 암세포에서의 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료 및 예방하는 방법.
- 화학식 II의 화합물을 실온 이상의 온도에서 아세토니트릴 또는 다른 불활성 용매 중의 트리에틸아민 또는 다른 3급 아민의 존재하에서 디사이클로헥실카보디이미드 및 시안아미드와 반응시키거나(a), 화학식 III의 화합물을 실온 이상의 온도에서 피리딘 또는 불활성 용매 중의 트리에틸아민 또는 다른 3급 아민 및 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 반응시킴(b)을 포함하여, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.화학식 I화학식 II화학식 III화학식 IV상기 화학식 I 내지 IV에서,R1및 X는 제1항에 정의한 바와 같다.
- 예를 들면, 피부 세포 및 암세포에서의 바람직하지 못한 세포 증식을 특징으로 하는 다수의 질환을 치료 및 예방하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 제1항에 따르는 화합물의 용도.
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