CZ9904237A3 - Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace - Google Patents

Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace Download PDF

Info

Publication number
CZ9904237A3
CZ9904237A3 CZ19994237A CZ423799A CZ9904237A3 CZ 9904237 A3 CZ9904237 A3 CZ 9904237A3 CZ 19994237 A CZ19994237 A CZ 19994237A CZ 423799 A CZ423799 A CZ 423799A CZ 9904237 A3 CZ9904237 A3 CZ 9904237A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyano
compound
acid
pyridylguanidine
substituents
Prior art date
Application number
CZ19994237A
Other languages
English (en)
Inventor
Erik Rytter Ottosen
Charlotte Schou Hunneche
Original Assignee
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) filed Critical Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
Priority to CZ19994237A priority Critical patent/CZ9904237A3/cs
Publication of CZ9904237A3 publication Critical patent/CZ9904237A3/cs

Links

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká dosud neznámých sloučenin charakterizovaných vzorcem I, jejich tautomemích forem, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých R] představuje jeden nebo více substituentg, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, kyano, karboxy substituenty, nebo alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl substituenty, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4, X představuje alifatický, nebo větvený C9-C20 uhlíkový řetězec, nasycený nebo nenasycený, nebo Q-Ar-R; v kterém Ar představuje fenyl, Q představuje C5-C20 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, nasycený nebo nenasycený, a R představuje vodík, nebo jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující hydroxy, amino, halogen, trifluormetyl, kyano, nitro, karboxy, karbamoyl, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, nebo alkoxykarbonyl substituenty, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy. Tyto sloučeniny mají význam v humánní i veterinární lékařské praxi při onemocnění charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferací. NH^N Νχ CO Nttz-X

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká dosud neznámé třídy sloučenin, která vykazuje silnou inhibiční aktivitu na nežádoucí buněčnou proliferaci, 'například buněk kůže a nádorových buněk. Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických preparátů obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek těchto preparátů a jejich použití v léčbě a profylaxi nemocí charakterizovaných abnormální buněčnou diferenciací a/nebo buněčnou proliferaci, jako jsou například psoriáza a nádorová onemocnění.
Popis vynálezu
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I
nebo jejich tautomerními formami, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých Ri představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trifluorometyl, nitro, amino, kyano, karboxy substituenty, 'nebo alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl substituenty, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4, X představuje alifatický, nebo větvený C9-C20 uhlíkový řetězec, nasycený, nebo nenasycený, nebo Q-Ar-R; v kterém Ar představuje
I fenyl, Q představuje C5-C20 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, nasycený, nebo nenasycený, a R představuje vodík, nebo jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny • · obsahující hydroxy, amino, halogen, trifluorometyl, kyano, nitro, karboxy, karbamoyl, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, nebo alkoxykarbonyl substituenty, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4.
Pokud předkládané sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, mohou tvořit optické izomery nebo diastereomery. Předkládaný vynález zahrnuje také takovéto izomery i jejich směsi.
Předkládané soli sloučenin charakterizovaných vzorcem I mohou být tvořeny farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková, kyselina fosforečná, sírová, dusičná, 4-toluensulfonová, metansulfonová, mravenčí, octová, propionová, citrónová, vinná,' jantarová, benzoová a maleinová.
Dokonce i v případě, že předkládané sloučeniny se po perorálním podání dobře absorbují, může být někdy výhodné připravit vhodné bioreverziblní deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, t j . připravit takzvané pro-léky, nejlépe deriváty, jejichž fyzikálně-chemické vlastnosti vedou ke zlepšené rozpustnosti při fyziologickém pH, a/nebo ke zlepšené absorpci, a/nebo zlepšené bio-dostupnosti dané sloučeniny.
Takové deriváty jsou například pyridyl N-oxid deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, které jsou připravovány oxidací pyridyl N vhodnou oxidační látkou, například kyselinou 3-chloroperbenzoovou v inertním rozpouštědle, například dichlormetanu.
Ke zlepšení fyzikálně-chemických vlastností a/nebo rozpustnosti daných sloučenin mohou být použity také jiné vhodné metody.
N-alkyl-N'-kyano-N-pyridylguanidiny, popsané v patentu United Kingdom Patent No. 1489879, jsou silnými aktivátory draslíkových kanálů s vyjádřeným prekapilárním vazodilatačním účinkem, snižujícím tak celkovou periferní rezistenci u zvířat i člověka. Tímto jsou tyto látky užitečné jako antihypertenzíva. Jak je uvedeno v mezinárodním patentu International Patent No. PCT/DK93/00291, datum registrace 13. září 1993, Publication No. WO 94/06770, vedlo zavedení aryloxyobsahujících radikálů do alifatických skupin výše citovaného U.K. patentu ke vzniku sloučenin vykazujících specifičtější farmakologické účinky na izolované tkáně a buňky s žádnými nebo zanedbatelnými účinky na 86Rb-eflux z draslíkových kanálů, ve srovnání se známými účinky sloučenin definovaných ve výše zmíněném U.K. patentu.
Sloučeniny předkládaného vynálezu inhibují proliferaci různých nádorových buněčných koncentracích než při v kulturách při známých sloučenin linií použití s tabulkou 1 uvedenou níže), a prodlužují přežívání krys postižených nádorovým onemocněním, což z těchto sloučenin činí potencionálně užitečná antineoplastická chemoterapeutika.
nižších (srovnej
Inhibice nádorové proliferace byla studována na různých typech lidských nádorových buněčných linií. Tyto zkoumané buněčné linie zahrnovaly buněčné linie malobuněčného plicního karcinomu (NYH), nemalobuněčného plicního karcinomu (NCI--H460) a karcinomu prsu (MCF-7) za použití následujícího obecného postupu:
Buňky byly kultivovány in vitro po dobu 24 hodin za přítomnosti sloučenin předkládaného vynálezu. DNA syntéza byla měřena pomocí inkorporace [3H] thymidinu a byl vypočítáván medián inhibiční ch koncentrací sloučenin (IC50) ·
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1.
• ·
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou schopné inhibovat proliferaci nádorových buněk in vitro ve stejných nebo nižších koncentracích než při použití sloučenin z příkladů 14 a 18 v patentu PCT/DK93/00291.
Tabulka 1
Inhibice proliferace nádorových buněk in vitro v buněčných liniích karcinomu prsu (MCF-7), lidského malobuněčného karcinomu (NYH) a lidského nemalobuněčného karcinomu (NCI-H460) pomocí sloučenin následujících příkladů předkládaného vynálezu.
Sloučenina z Příkladu č. Medián inhibičních koncentrací (IC50, nM)
NYH NCI-H460 MCF-7
1 netestováno netestováno 40
5 5,3 5,8 - — -» ------ 29
10 7,3 135- 54
12 5,5 49 138
14 6,1 78 74
18 5, 0 61 19
A 380 >1000 920
B 45 67 250
A: N-kyano-N'- (4-fenoxybutyl) -N-4-pyridylguanidin, v PCT/
DK93/00291, příklad 14.
B: N-kyano-N'-(5-fenoxypentyl)-N-4-pyridylguanidin, v PCT/
DK93/00291, příklad 18.
Prodloužení doby přežití u krys s nádorovým onemocněním bylo studováno na LEW/Mol inbredních krysích samicích inokulovaných buňkami Yoshidova sarkomu v počtu 2xl07 buněk. Krysám postiženým nádorovým onemocněním (6 zvířat ve skupině) byla perorálně podávána zkoumaná látka jednou denně od třetího dne po transferu nádorových buněk až do jejich úmrtí, nebo maximálně po dobu 21 dnů, nebo do zvýšení tělesné hmotnosti o 10% jako následek nádorové proliferace. Pro výpočet ILS (zlepšené přežití) byl použit průměr přežití ve dnech u • ·
W · » ~ - - - - ~ · · · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ·· léčených versus neléčených krys. ILS = ((průměr léčených/průměr kontrolních)-1)*100%. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2.
Tabulka 2
Přežití krys postižených Yoshidovým tumorem léčených sloučeninami předkládaného vynálezu.
Léčba Sloučenina Dávka (mg/kg, p.o. ) Zvýšené přežití (ILS)'%
Žádná - - 0,0'
Sloučeniny definované Příklad č. 1 20 49
v předkládaném vynálezu Příklad č. 10 20 35
Předchozí studie B 50 35
#: ILŠ = ((průměr léčených/průměr kontrolních)-1)*100% *: Neléčená zvířata postižená nádorovým onemocněním umírají mezi sedmým a devátým dnem
B: N-kyano-N'-(5-fenoxypentylj-N-4-pyridylguanidin, příklad 18 v PCT/DK93/00291
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou schopny prodloužit přežití u krys postižených Yoshidovým sarkomem při nižších koncentracích a s vyšší ILS než je tomu u sloučenin v příkladu 18 v patentu PCT/DK93/00291.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou dobře tolerovány, nejsou toxické a vykazují popsané prospěšné aktivity s žádným nebo minimálním účinkem na systémový tlak krve. Tyto sloučeniny mohou být obecně podány perorálně, intravenózně, intraperitoneálně, intranazálně nebo transdermálně.
Předkládaný vynález se také týká metod přípravy požadovaných sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I. Sloučeniny charakterizované vzorcem I mohou být snadno připraveny standardními postupy detailně známými v oboru. Na následujícím reakčním schématu jsou znázorněny použitelné postupy.
Schéma 1: Syntéza sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I
NH2—X IV
Ri a X jsou definovány jako ve sloučeninách charakterizovaných obecným vzorcem I
Poznámky ke schématu 1
a) Dicyklohexylkarbodiimid/kyanamid/trietylamin/acetonitrii/ 20°C/14 dnů. (Obecný postup 1).
b) Trietylamin/ 4-dimetylaminopyridin/ pyridin/ 60°C/4 hodiny. (Obecný postup 2).
Předkládané sloučeniny jsou zamýšleny k použití ve farmaceutických preparátech užitečných v léčbě výše zmíněných onemocnění.
Požadované množství sloučeniny charakterizované vzorcem (I) (tímto považované za aktivní složku) pro terapeutický efekt se
samozřejmě liší v závislosti na specifické sloučenině, způsobu podání a typu savce, který je léčen. Vhodná dávka sloučeniny charakterizované vzorcem (I) pro systémovou léčbu je 0,1 až 400 mg na kilogram tělesné váhy, nejlépe 1,0 až 100 na kilogram tělesné váhy, například 5 až 20 mg/kg; podáno jedenkrát či vícekrát denně.
Denní dávka (pro dospělé) může dosahovat 1 mg až 10000 mg, nejlépe 70-5000 mg, což ve veterinární praxi odpovídá dávkám od 0,1 až 400 mg/kg tělesné váhy.
Ačkoli je možné podávat aktivní složku samotnou jako nezpracovanou chemickou sloučeninu, je doporučováno podávat ji ve formě farmaceutického preparátu, který může být tvořen aktivní složkou ve koncentraci od 0,1% do 99% jeho váhy. Dávkovači jednotky preparátu obsahují mezi 0,5 mg a”rg aktivní látky. Pro topické podání tvoří aktivní složka nejlépe od 1% do 20% váhy preparátu, ale aktivní složka může tvořit až 50% w/w. Preparáty vhodné pro nazální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1% až 20% w/w, například 2% w/w, aktivní složky.
Termínem „dávkovači jednotka,, je míněna jednotka, tj. jedna dávka, kterou je možno podat pacientovi, a s kterou může být jednoduše manipulováno při zachováni fyzikální a chemické stability jednotkové dávky tvořené buď aktivním materiálem jako takovým, nebo jeho směsí s pevnými nebo tekutými farmaceutickými diluenty nebo nosiči.
Preparáty veterinární i pro použití v humánní medicíně, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou tvořeny aktivní složkou s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně dalšími složkami. Nosič (e) musí být „přijatelné,, ve smyslu kompatibility s ostatními složkami preparátů a nesmí mít škodlivé účinky pro příjemce takového preparátu.
4
Preparáty zahrnují formy vhodné pro perorální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intraperitoneálního) podání.
Preparáty mohou být snadno prezentovány ve formě dávkovačích jednotek a mohou být připraveny jakoukoli z metod známých ve farmacii. Všechny metody zahrnují krok navázání aktivní složky na nosič, který tvoří jednu nebo více pomocných složek. Obecně mohou být preparáty jednotně připraveny přidáním aktivní složky k tekutému nosiči, nebo rozdělit pevný nosič, a nebo použít obě metody, a poté v případě nutnosti upravit produkt do požadovaného preparátu.
Preparáty předkládaného vynálezu, které jsou vhodné k perorálnímu podání, mohou být ve formě oddělených jednotek jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky? každá obsahujíc předem určené množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granul, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, nebo ve formě olejové emulze ve vodě, nebo vodné emulze v oleji. Aktivní složka může být také podána ve formě bolu, lektvaru, nebo pasty.
Preparáty určené pro rektální podání mohou být ve formě čípků obsahující aktivní složku a nosič, jako je například kakaové máslo, nebo mohou být ve formě náplavu.
Preparáty vhodné k parenterálnímu podání jsou tvořeny sterilním olejovým nebo vodným preparátem s aktivní složkou, která je nejlépe izotonická s krví příjemce preparátu.
Navíc k výše zmíněným složkám mohou preparáty tohoto vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších složek, jako jsou například diluenty, pufry, dochucující látky, vazebné látky, povrchově aktivní látky, zpevňující látky, lubrikanty, konzervační látky, například metylhydroxybenzoát (včetně antioxidačních látek), emulzifikující látky a podobně.
• · • ·· 9
99
Preparáty mohou dále obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny, které jsou obvykle aplikovány v léčbě výše zmíněných patologických stavů, například antineoplastické látky, které mohou vést k synergickým účinkům na nádorové buňky.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný' vynález bude nyní popsán následujícími obecnými postupy a příklady:
Příklady sloučenin I jsou zobrazeny v Tabulce 3.
Všechny body tání jsou neopraveny. Pro 3H a 13C NMR (nukleárně magnetická rezonanční) spektra (300 MHz) jsou citovány hodnoty chemického posunu (6) pro roztoky deuterochloroformu (CDC13) a hexadeuterodimetylsulfoxidu (DMSO-d6) relativně k vnitřnímu tetrametylsilanu (δ 0,00), nebo chloroformu (4H NMR δ 7,25, nebo 13C NMR δ 76,81)(pokud není jinak specifikováno). Je uváděna hodnota pro multiplet (m), buďto definovaná (dublet (d), triplet (t), kvartet (q) , nebo nedefinovaná v přibližném středovém bodě (pokud není uváděno rozpětí) (s singlet, b rozmezí). Chromatografie byla provedena na silica gelu.
• ·
Tabulka 2. Příklady sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I
Sloučenina č. Příklad č. 3- nebo 4-pyridyl Ri A R
101 1 4 H (CH2)5Ph H
102 2 4 H (CHJ6 Ph H
103 3 4 H (CH2)7 Ph H
104 4 4 H (CH2)8 Ph H
105 5 4 H <CH2>9 Ph H
106 6 4 H (CH2)10 Ph H
107 7 4 H (CHJn Ph H
108 8 4 H (CH2)13 Ph H
109 9 4 H (CH2)17 Ph H
110 10 4 H (CHJ 4CH=CHPha H
111 11 4 H (CHJ4CH=CHPh° H
112 12 4 H (CHJ 4 (CH=CH)2Phc H
113 13 4 H (CHJ 4CH=CHPha 4-Cl·
114. 14 4 H (CH2)4CeCPh H
115 15 4 H (CHJ uCsCPh H
116 16 4 H (CHJ9CH3 -
117 17 4 H (CH2)i0CH3 -
118 18 4 H (CHJuCH3 -
119 19 3 H (CHJuCHj -
120 20 4 H . (CHJ17CH3 -
121 21 4 H (CHJ2CH(CHJ- (CHJ2CH=C(CHJ 2
122 22 3 6-OMe (CHJnPh H
123 23 3 6-0me (CHJ 4CeCPh H
124 24 3 2-C1 (CHJ „C^CPh H
a: Z-izomer; b: E-izomer; c: E,E-izomer
Obecný postup 1: Konverze sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem II na sloučeniny charakterizované obecným vzorcem I.
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II (5 mmol) byla suspendována v acetonitrilu (12 ml, CH3CN) a dicyklohexylkarbodiimidu (10 mmol, DCCD), a poté byl přidán kyanamid (10 mmol, NH2CN) a trietylamin (0,07 ml, Et3N) .
Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 týdnů. Reakční směs byla zfiltrována a promyta acetonitrilem.
Pevná látka bílé barvy obsahující produkt a dicyklohexylthioureu byla rozetřena s chloroformem (20 ml) a přes noc inkubována, a poté zfiltrována, což vedlo ke vzniku produktu charakterizovaného obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů.
Obecný postup 2: Spojení sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem III se sloučeninami charakterizovanými obecným vzorcem
IV vedoucí ke vzniku sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I. .
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III (4 mmol), ^sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem IV (5 mmol), trietylamin (0,12 ml) a 4-dimetylaminopyridin (15 mg, DMAP) byly rozpuštěny v pyridinu (4 ml) . Reakční směs byla míchána, pokud nebylo jinak specifikováno, po dobu 4 hodin teplotě 60°C, poté ochlazena na pokojovou teplotu. Reakční směs byla buď rozetřena s dietyléterem, což vedlo ke vzniku produktu charakterizovaného obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů, nebo odpařena ve vakuu za vzniku hrubého produktu. Další purifikace byla typicky prováděna chromatograficky.
Příklad 1:
N-kyano -ΔΓ'-(5-fenylpentyl)-ΔΓ -4- pyridylguanidin (Sloučenina
101)
Obecný postup 1; místo acetonitrilu byl použit etylacetát. Výchozí sloučenina II: N- (5-fenylpentyl) -N'-4-pyridylthiourea. Mp (Bod tání ) : 156°C 1H NMR (DMSO-dg) :δ 9,37 (bs, 1H) , 8,37 (d, 2H) , 7,82 (bs, 1H) , 7,15-7,30 (m, 5H) , 7,20 (d, 2H) , 3,26 (bt, 2H) , 2,57 (t, 2H) ,
1,56 (m, 4H) , 1,28 (m, 2H)
99 99
9 9 9 9 9 9 • · · * · ·
Příklad 2:
N-kyano -Ν'-(6-fenylhexyl)-Ν'' -4- pyridylguanidin (Sloučenina
102) ·
9 9 9 9
999 9999 99 99
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: N- (6-fenylhexyl) -N-4-pyridylthiourea. NMR (DMSO-dg) :δ 9,38 (bs, 1H) , 8,37 (d, 2H), 7,82 (bs, 1H) ,
7,15-7,30 (m, 7H) , 3,25 (m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 1,53 (m, 4H) , 1,31 (m, 4H) .
Příklad 3:
N-kyano -Ν'-(7-fenylheptyl) -Ν'' -4- pyridylguanidin (Sloučenina
103)
Obecný postup 2; 6 dnů při 20°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 7-fenylheptylaiuin.
Purifikace: Krystaly byly zfiltrovány a promyty pentanem.
Mp: 137-138°C 13C NMR (DMSO-de) :δ 157,0, 150, 0, 145, 7, 142,2, 128, 1 128, 1,
125, 5, 116, 4, 114,5, 41,7, 35, 0, 30, 8, 30, 8, 28, 6, 28, 5, 28,4, 26, 0.
Příklad 4:
N-kyano -N-(8-fenyloktyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina
104)
Obecný postup 2; 6 dnů při 20°C. Výchozí sloučenina III pyridylizothiourea.
S-metyl N-kyano-N'-413 • ·»0 * »0 ·· ··
0000 ··«« 00» · · 0000
0 0 · 0 »00 «0» 0 0 0 0 0
Výchozí sloučenina IV: 8-fenyloktylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/
NH3 (aq) 95:5:0,5 jako eluční směsi.
Mp: 144-145°C 13C NMR (DMSO-d6) :δ 157, 1, 150,0, 145, 8, 142, 2, 128, 1 128,1 125, 5, 116,4, 114,5, 41, 7, 35, 1, 30, 9, 28,7, 28, 6, 28, 5, 26,0.
Příklad 5:
N-kyano -Ν'-(9-fenylnonyl)-Ν'' -4- pyridylguanidin (Sloučenina
105)
Obecný postup 2; 5 dnů při 20°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
+ -.· ·—.· - <· *·’
Výchozí sloučenina IV: 8-fenylnonylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 95:5:0,5 jako eluční směsi.
Mp: 132-133°C 13C NMR (DMSO-ds) :δ 157,1, 150,0, 145, 9, 142, 2, 128, 1 128,1
125,5, 116, 4, 114,5, 41,7, 35, 1, 30, 9, 28, 8, 28, 7, 28,5, 26, 0.
Příklad 6:
N-kyano -Ν'-(10-fenyldecyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina
106)
Obecný postup 2; 5 dnů při 20°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 10-fenyldecylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 95:5:0,5 jako eluční směsi.
Mp: 139-140°C 13C NMR (DMSO-d6) :δ 157,1, 150, 0, 145, 7, 142,2, 128, 1 128,1
125, 5, 116, 4, 114, 5, 41,7, 35, 1, 30, 9, 28, 8, 28, 7, 28,5, 26, 0.
Přiklad 7:
N-kyano_-Ν' - (11-fenylundecyl) -N_-4-_pyridylguanidin (Sloučenina 107)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: N-(11-fenylundecyl)-N-4pyridylthiourea.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 100:5:1 jako eluční směsi s následnou krystalizaci z chloroformu.
Mp: 127-128°C 13C NMR (DMSO-ds) :δ 157,3, 149, 9, 146, 0, 142, 2, 128, 1 128, 1 125, 5, 116,4, 114,5, 41,7, 35, 1, 30, 9, 28, 9, 28, 8, 28, 6, 26, 1.
Příklad 8:
N-kyano -Ν'-(13-fenyltridecyl)-N , -4-_pyridylguanidin (Sloučenina 108)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: N-(13-fenyltridecyl)-N-4pyridylthiourea.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 100:5:1 jako eluční směsi s následnou krystalizaci z chloroformu.
Mp: 125-126°C 13C NMR (CDC13) :δ 157,5, 150,2, 145, 4, 143,0, 128, 4 128,2 125, 5, 115, 8, 114, 6, 42,7, 36, 0, 31,5, 29, 6, 29, 6, 29, 6, 29, 6, 29,5, 29,3, 29,2, 26,7.
Příklad 9:
N-kyano_-Ν'-(17-fenylheptadecyl)-Ν -4- pyridylguanidin (Sloučenina 109)
Obecný postup 2; 14 dnů při 20°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl W-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 17-fenylheptadecylamin.
Purifikace: Rozetření s pentanem s následnou krystalizaci z chloroformu.
13C NMR (CDCI3/CD3OD) :Ó 157, 8, 149, 9, 146, 6, 143,2, 128, 6 128,4 125, 8, 117, 2, 115,6, 42, 9, 36,2, 31,8, 29, 9, 29,8, 29, 8, 29, 8, 29, 6, 27,0, 0, 0.
Příklad 10:
(Z)-N-kyano -N'- (6-fenylhex-5-enyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 110)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II : (Z) -N-kyano-N- (6-fenylhex-5-enyl) -N-4pyridylthiourea.
3H NMR (DMSO-de) :δ 9,39 (bs, IH) , 8,37 (d, 2H) , 7,15-7,40 (m,
7H), 6,42 (d, IH) , 5,66 (m, IH) , 3,22 (bt, 2H) , 2,84 (bs, IH) , 2,32 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,47 (m, 2H) .
Přiklad 11:
(E)-N-kyano -Ν'-(6-fenylhex-5-enyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 111)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: (E) -N- (6-fenylhex-5-enyl) -N' -4pyridylthiourea.
'H NMR (DMSO-d6) :δ 9,40 (bs, 1H) , 8,37 (d, 2H) , 7,87 (bs, 1H) ,
7,15-7,40 (m, 7H) , 6,25-6,45 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 2,21 (q,
2H), 1,40-1,65 (m, 4H).
Příklad 12:
-N-kyano -Ν'- (6-fenylhex-3, 5-dienyl)-Ν'' -4- .pyridyl guanidin (Sloučenina 112)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: (E,E) -N- (6-fenylhex-3, 5-dienyl) -Ν' -4pyridylthiourea.
Έ NMR (DMSO-d6) :δ 9,45 (bs, 1H) , 8,36 (bd, 2H) , 7, 88 (bt, 1H) ,
7,49 (d, 2H) , 7, 32 (t, 2H) , 7,23 (m, 3H), 6,89 (dd, 1H) , 6, 54
(d,.'lH), 6,32 (m, 1H) , 5,85 (m, 1H) , 3,37 (q. 2H) , 2,40 (qz
2H)..
Příklad 13:
(Z?-M-kyano (6- (4-chlorofenyl)hex-5-enyl) -N -4- pyridyl guanidin (Sloučenina 113)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl M-kyano-M'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: (Z) -6-(4-chlorofenyl)hex-5-enylamin. Purifikace: Chromatografie za použití metanolu 0-13% v dichlormetanu jako eluentu s následnou krystalizací z dietyléteru.
13C NMR (DMSO-d6):5 157,3, 149,9, 145,9, 135, 8, 133,2, 131, 1,
130,2, 128,2, 127, 6, 116,4, 114,5, 41,5, 28,3, 27, 6, 26, 3.
X
Příklad 14:
N-kyano -N'- ( 6-fenylhex-5-ynyl)-N -4-_pyridylguanidin (Sloučenina 114)
Obecný postup 2; 4 dny při 20°C
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N’-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 6-fenylhex-5-ynylamin.
Purifikace: Rozetření s pentanem.
Mp (bod tání) : 198-199°C.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 157,2, 150, 0, 145, 8, 131,1, 128, 4, 127,8,
123, 1, 116, 4, 114, 6, 90, 3, 80, 7, 41,2, 27, 9, 25, 3, 18,2.
Příklad 15: _ .... ..
N-kyano -Ν'-(13-fenyltrideca-12-ynyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 115)
Obecný postup 2; 14 dnů při 20°C
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 13-fenyltrideca-12-ynylamin.
Purifikace: Rozetření s dietyléterem s následnou krystalizaci z chloroformu/dietyléteru.
13C NMR (CDC13) :δ 157, 6, 150, 7, 145, 0, 131,5, 128,2, 127,5,
126, 6, 124, 1, 117, 1, 115, 8, 90, 5, 80, 6, 42, 6, 29, 5, 29, 2, 29, 1, 28,9.
Příklad 16:
N-kyano -N'-decyl-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 116)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: n-decylamin.
XH NMR (DMSO-d6) :δ 9,37 (bs, IH) , 8,37 (d, 2H) , 7,82 (bs, IH) ,
7,20 (bd, 2H) , 3,26 (bt, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,25 (bs, 14H) ,
0, 86 (bt, 3H) .
Příklad 17:
N-kyano -Ν'-undecyl-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 117)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: n-undecylamin.
XH NMR (DMSO-d6) :δ 9,32 (bs, IH) , 8,37 (d, 2H) , 7,81 (bs, IH) ,
7.20 (bd, 2H), 3,25 (bt, 2H) , 1,51 (bl, .2H), 1,24 (bs, 16H) ,
0,85 (t, 3H).
Přiklad 18:
N-kyano -N7-dodecyl-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 118)
Obecný postup 1; místo acetonitrilu byl jako solvent použit etylacetát.
Výchozí sloučenina II: N-dodecyl-N' -4- pyridylthiourea.
XH NMR (DMSO-de) :δ 9,39 (bs, IH) , 8,37 (d, 2H) , 7,82 (bs, IH) ,
7.21 (d,2H), 3,26 (bt, 2H) , 1,52 (η, 2H) , 1,24 (bs, 18H) , 0,85 (bt, 3H) .
Příklad 19:
ΔΓ-kyano -AT-dodecyl-N -3- pyridylguanidin (Sloučenina 119)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-3pyridylizothiourea.
···· *' · · · · · · • · · · · · ·· · ·*· · · · · · · ·· · · · ······
Výchozí sloučenina IV: n-dodecylamin.
1H NMR (DMSO-ds) :δ 9,04 (bs, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,33 (dd, 1H) , 7,65 (bd, 1H) , 7,38 (bs, 1H) , 7,36 (dd, 1H) , 3,28 (bq, 2H) , 1,50 (m, 2H), 1,24 (bs, 18H), 0,85 (bt, 3H) .
Příklad 20:
N-kyano -N'-oktadecyl-N'' -3- pyridylguanidin (Sloučenina 120)
Obecný postup 1; místo acetonitrilu byl jako solvent použit etylacetát.
Výchozí sloučenina II: N-oktadecyl-N' -3- pyridylthiourea. Purifikace: Krystalizace z vodného metanolu.
13C NMR (CDCI3/CD3OD) :δ 150, 1., 145, 8, 117, 1, 115, 5, 42, 7, 32,0,
29, 8, 29, 7, 29, 6, 29, 4, 29, 3, 26,8,-22,,8,-14,1. - Příklad 21:
N-kyano -Ν'-(3, 7-dimetyloct-6-enyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 121)
Obecný postup 2; 3 dny při 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 3,7-dimetyloct-6-enylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 95:5:1 jako eluční směsi s následnou krystalizací z chloroformu/dimetyléteru.
13C NMR (DMSO-ds) :δ 157,2, 149,9, 145, 9, 130, 5, 124,5, 116, 4,
114,4, 39, 9, 36, 3, 35., 5, 29, 4, 25, 4, 24,8, 19,2, 17,4.
Příklad 22:
N-kyano -Ν'-(11-fenylundecyl)-N -5- (2-metoxy-pyridyl)guanidin (Sloučenina 122) • · ·
Obecný postup 2; 3 dny při 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-5- (2-metoxypyridyl) izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 11-fenylundecylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 98:2:0,2 jako eluční směsi.
Mp (Bod tání): 74-75°C 13C NMR (CDC13) :δ 163, 3, 159, 4, 145, 1, 142,9, 137, 5, 128,4, 128,2, 125, 6, 125, 5, 118,0, 112, 0, 53, 9, 42,1, 36, 0, 31,5, 29, 5, 29, 5, 29, 5, 29, 3, 29, 3, 29,2, 26,7.
Příklad 23:
N-kyano_-Ν' - (6-fenylhex-5-ynyl) -N''—-5---— (2-metoxypyridyl) guanidin (Sloučenina 123)
Obecný postup 2; 3 dny při 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-5- (2-metoxypyridyl) izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 6-.fenylhex-5-ynylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu 98:2 jako eluční směsi.
13C NMR (CDCI3) :δ 163, 3, 159, 5, 145, 1, 137, 6, 131, 5, 128, 2,
127, 7, 125, 6, 123, 6, 118,0, 112, 0, 89, 3, 81,3, 53, 9, 41,5,
28,5, 25, 7, 19, 0.
Příklad 24:
N-kyano_-Ν'- (6-fenylhex-5-ynyl) -Ν''_-3-_(2chloropyridyl)guanidin (Sloučenina 124)
Obecný postup 2; 3 dny při 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-3-(2-chloropyridyl) izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 6-fenylhex-5-ynylamin.
Purifikace: Krystalizace z dichlormetanu/metanolu 98:2.
13C NMR (DMSOJ :δ 157,9, 147,8, 147,3, 138, 1, 131, 6, 131, 1,
128, 4, 127,8, 123, 7, 123, 2, 116, 9, 90, 3, 80, 7, 40, 9, 28,1,
25,3, 18,2.
Příklad 25:
Kapsle kapsle obsahuje:
N-kyano -Ν'-(9-fenylnonyl)-N -4- pyridylguanidin (aktivní sloučenina) 100 mg
Polyetylén glykol 962 mg
Želatinová kapsle č. 00
Želatina . 122 mg
Příklad. 26:
Tablety
Výroba 10000 tablet
I N-kyano -Ν’-(9-fenylnonyl)-N -4- pyridylguanidin (aktivní sloučenina) 10,000 kg
Crosscarmellose sodium 0,300 kg
II Hydroxypropylmetyl celulóza, typ s nízkou viskozitou
0,200 kg
Sorbimacrogol oleát 0,010 kg
Purifikovaná voda q.s.
III Crosscarmellose sodium 0,200 kg
Koloidní bezvodá silica 0,050 kg
Magnesium stearát 0,050 kg
Směs I je dokonale promíchána ve vysoce účinném mixéru, namočena do směsi II a granulována do vytvoření vlhké hmoty. Vlhký granulát je vysoušen v sušičce při vstupní teplotě • · ··· ·· vzduchu 60°C až do dosažení aktivity granulátu ve vodě 0,3-0,4 (= v rovnováze se vzduchem o 30-40% R.H.).
Vysušený granulát je protlačen přes síto s velikostí otvorů 850 um.
Získaný granulát je nakonec smíšen se směsí III v kónickém mixéru. Hotový granulát je stlačen do tablet o hmotnosti 1071 mg a dostatečné tvrdosti.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Ί44 Oj
    1. Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem I
    R· .NH-X
    C^N nebo její tautpmerní formy, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých Ri představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trifluorometyl, nitro, amino, kyano, karboxy substituenty, nebo alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl substituenty, jejichž~C atom pochází z polohy 1 až 4, X představuje alifatický, nebo větvený C9-C20 uhlíkový řetězec, nasycený, nebo nenasycený, nebo Q-Ar-R; v kterém Ar představuje fenyl, Q představuje C5-C2o divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, nasycený, nebo nenasycený, a R představuje vodík, nebo jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující hydroxy, amino, halogen, trifluorometyl, kyano, nitro, karboxy, karbamoyl, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, nebo alkoxykarbonyl substituenty, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy,
  2. 2. Sloučenina charakterizovaná vzorcem I patentového nároku 1, v které' je pyridinový kruh připojen v poloze 4, kde Ri představuje vodík, X představuje alifatický, nebo větvený C9-C20 uhlíkový řetězec, nasycený, nebo nenasycený, nebo Q-Ar-R; v kterém Ar představuje fenyl, Q představuje C5-C20 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, nasycený, nebo nenasycený, a R představuje vodík, nebo jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a • · · ··· ··· ·· ·· jsou vybrané ze skupiny obsahující halogen, trifluorometyl, kyano, nebo alkyl, či alkoxy, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a Noxidy.
  3. 3. Sůl definovaná v patentovém nároku 1, kde sůl je vybrána ze skupiny obsahující sole vytvořené kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou ptoluensulfonovou, kyselinou metansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, a kyselinou maleinovou, a dále solemi lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, stejně tak jako amonnými solemi, Ci-6 alkylaminy, Ci_6 alkanoaminy, prokainem, cykloalkylaminy, benzylaminy a heterocyklickými aminy.
  4. 4. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, která je vybrána ze skupiny tvořené sloučeninami:
    N-kyano -Ν'-(5-fenylpentyl)-N -4- pyridylguanidin;
    N-kyano -Ν'-(8-fenyloktyl)-N -4- pyridylguanidin;
    N-kyano -Ν’-(9-fenylnonyl)-N -4- pyridylguanidin;
    N-kyano -Ν’-(13-fenyltridecyl)-N -4- pyridylguanidin;
    (Z)-N-kyano -Ν'-(6-fenylhex-5-enyl))-N -4- pyridylguanidin;
    N-kyano -Ν'-(6-fenylhex-5-ynyl)-N -4- pyridylguanidin; a jejich solemi a čistými enanciomerními formami.
  5. 5. Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu definovanou v jakémkoli z patentových nároků 1-4, a to buď samotný, nebo dohromady s nezbytnými přídatnými látkami.
  6. 6. Metoda léčby pacientů potřebujících léčbu, která je charakterizována podáním účinného množství jedné nebo více sloučenin definovaných v jakémkoli z patentových nároků 1-5 řečeným pacientům, a pokud je to nezbytné společně nebo souběžně s jednou nebo více jinými terapeuticky účinnými látkami.
  7. 7. Metoda definovaná v patentovém nároku 6 pro léčbu a profylaxi nemocí charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferací, například buněk kůže a nádorových buněk.
  8. 8. Metoda přípravy sloučeniny charakterizované vzorcem I a definované v patentovém nároku 1, v které sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II je podrobena reakci s dicyklohexylkarbodiimidem a kyanamidem v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu v acetonitrilu nebo jiném inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě;
    b) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III sch3 je podrobena reakci se sloučeninou charakterizovanou obecným vzorcem IV
    NH2-X
    IV v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu a 4dimetylaminopyridinu v pyridinu nebo inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě.
  9. 9. Použiti sloučeniny definované v patentovém nároku 1 ye výrobě léku pro terapii . a profylaxi řady onemocněni charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk.
CZ19994237A 1998-05-15 1998-05-15 Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace CZ9904237A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19994237A CZ9904237A3 (cs) 1998-05-15 1998-05-15 Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19994237A CZ9904237A3 (cs) 1998-05-15 1998-05-15 Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9904237A3 true CZ9904237A3 (cs) 2001-02-14

Family

ID=5467855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994237A CZ9904237A3 (cs) 1998-05-15 1998-05-15 Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ9904237A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU733142B2 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
US6197797B1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
US6121297A (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
RU2194697C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
AU733096B2 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
WO1998054142A1 (en) Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors
CZ9904237A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
AU733097B2 (en) Cyanoamidines as cell proliferation inhibitors
CZ419199A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904238A3 (cs) Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace
CZ9904239A3 (cs) Kyanoamidiny jako inhibitory buněčné proliferace

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic