CZ9904237A3 - Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace - Google Patents
Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9904237A3 CZ9904237A3 CZ19994237A CZ423799A CZ9904237A3 CZ 9904237 A3 CZ9904237 A3 CZ 9904237A3 CZ 19994237 A CZ19994237 A CZ 19994237A CZ 423799 A CZ423799 A CZ 423799A CZ 9904237 A3 CZ9904237 A3 CZ 9904237A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyano
- compound
- acid
- pyridylguanidine
- substituents
- Prior art date
Links
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 title claims abstract description 7
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- TZIRZMPHJNQATR-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-pyridin-4-ylcarbamimidothioate Chemical compound N#CNC(SC)=NC1=CC=NC=C1 TZIRZMPHJNQATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YTOPKTNOMRQPMY-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhex-5-yn-1-amine Chemical compound NCCCCC#CC1=CC=CC=C1 YTOPKTNOMRQPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJZCMMCVSNUIEO-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-(5-phenoxypentyl)-1-pyridin-4-ylguanidine Chemical compound C=1C=NC=CC=1N(C#N)C(=N)NCCCCCOC1=CC=CC=C1 FJZCMMCVSNUIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- BYSXPQAICMXNFZ-HYXAFXHYSA-N (z)-6-(4-chlorophenyl)hex-5-en-1-amine Chemical compound NCCCC\C=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 BYSXPQAICMXNFZ-HYXAFXHYSA-N 0.000 description 1
- KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylthiourea Chemical compound C1CCCCC1NC(=S)NC1CCCCC1 KAJICSGLHKRDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQRPPNMGQOLPN-UHFFFAOYSA-N 1-(5-phenylpentyl)-3-pyridin-4-ylthiourea Chemical compound C=1C=NC=CC=1NC(=S)NCCCCCC1=CC=CC=C1 MKQRPPNMGQOLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBQRKGLJXSHKFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-phenylhexyl)-1-pyridin-4-ylthiourea Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCCCCCN(C(=S)N)C1=CC=NC=C1 VBQRKGLJXSHKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDSUACNAQOOIR-XBXARRHUSA-N 1-[(e)-6-phenylhex-5-enyl]-3-pyridin-4-ylthiourea Chemical compound C=1C=NC=CC=1NC(=S)NCCCC\C=C\C1=CC=CC=C1 SKDSUACNAQOOIR-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- PWHFDEKACBYUMB-UHFFFAOYSA-N 1-dodecyl-3-pyridin-4-ylthiourea Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(=S)NC1=CC=NC=C1 PWHFDEKACBYUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOFGXWCUZNERFC-UHFFFAOYSA-N 1-octadecyl-3-pyridin-3-ylthiourea Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCNC(=S)NC1=CC=CN=C1 ZOFGXWCUZNERFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSGVJZQZAOBSC-UHFFFAOYSA-N 10-phenyldecan-1-amine Chemical compound NCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 RCSGVJZQZAOBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZZDLNIESFRCK-UHFFFAOYSA-N 13-phenyltridec-12-yn-1-amine Chemical compound NCCCCCCCCCCCC#CC1=CC=CC=C1 MOZZDLNIESFRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXQQPPHHGAJJG-UHFFFAOYSA-N 17-phenylheptadecan-1-amine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 OHXQQPPHHGAJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFMXUNXYYDTTSW-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethyloct-6-en-1-amine Chemical compound NCCC(C)CCC=C(C)C UFMXUNXYYDTTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JFFFKDHHNGBVFT-UHFFFAOYSA-N 7-phenylheptan-1-amine Chemical compound NCCCCCCCC1=CC=CC=C1 JFFFKDHHNGBVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQVXBSLEVBEQCB-UHFFFAOYSA-N 8-phenyloctan-1-amine Chemical compound NCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 DQVXBSLEVBEQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVCBXBRWNDMOO-UHFFFAOYSA-N C(#N)N(C(=N)NCCCCOC1=CC=CC=C1)C1=CC=NC=C1 Chemical compound C(#N)N(C(=N)NCCCCOC1=CC=CC=C1)C1=CC=NC=C1 QIVCBXBRWNDMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEERNLXHRGIGLC-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC=C1.C(C)N(CC)CC.CN(C)C1=CC=NC=C1 Chemical compound N1=CC=CC=C1.C(C)N(CC)CC.CN(C)C1=CC=NC=C1 KEERNLXHRGIGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N dodecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCN JRBPAEWTRLWTQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZHHXBBLJRQSVFX-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyano-n'-pyridin-3-ylcarbamimidothioate Chemical compound N#CNC(SC)=NC1=CC=CN=C1 ZHHXBBLJRQSVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- QFKMMXYLAPZKIB-UHFFFAOYSA-N undecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCN QFKMMXYLAPZKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká dosud neznámých sloučenin
charakterizovaných vzorcem I, jejich tautomemích forem,
přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4,
a v kterých R] představuje jeden nebo více substituentg, které
mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny
obsahující vodík, halogen, trifluormetyl, nitro, amino, kyano,
karboxy substituenty, nebo alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl
substituenty, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4, X
představuje alifatický, nebo větvený C9-C20 uhlíkový řetězec,
nasycený nebo nenasycený, nebo Q-Ar-R; v kterém Ar
představuje fenyl, Q představuje C5-C20 divalentní
uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený,
nasycený nebo nenasycený, a R představuje vodík, nebo jeden
nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a
jsou vybrané ze skupiny obsahující hydroxy, amino, halogen,
trifluormetyl, kyano, nitro, karboxy, karbamoyl, nebo alkyl,
alkoxy, alkylthio, alkylamino, nebo alkoxykarbonyl
substituenty, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4; a jejich
farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy. Tyto
sloučeniny mají význam v humánní i veterinární lékařské
praxi při onemocnění charakterizovaných nežádoucí buněčnou
proliferací.
NH^N
Νχ
CO
Nttz-X
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká dosud neznámé třídy sloučenin, která vykazuje silnou inhibiční aktivitu na nežádoucí buněčnou proliferaci, 'například buněk kůže a nádorových buněk. Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických preparátů obsahujících tyto sloučeniny, dávkovačích jednotek těchto preparátů a jejich použití v léčbě a profylaxi nemocí charakterizovaných abnormální buněčnou diferenciací a/nebo buněčnou proliferaci, jako jsou například psoriáza a nádorová onemocnění.
Popis vynálezu
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I
nebo jejich tautomerními formami, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých Ri představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trifluorometyl, nitro, amino, kyano, karboxy substituenty, 'nebo alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl substituenty, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4, X představuje alifatický, nebo větvený C9-C20 uhlíkový řetězec, nasycený, nebo nenasycený, nebo Q-Ar-R; v kterém Ar představuje
I fenyl, Q představuje C5-C20 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, nasycený, nebo nenasycený, a R představuje vodík, nebo jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny • · obsahující hydroxy, amino, halogen, trifluorometyl, kyano, nitro, karboxy, karbamoyl, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, nebo alkoxykarbonyl substituenty, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4.
Pokud předkládané sloučeniny obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, mohou tvořit optické izomery nebo diastereomery. Předkládaný vynález zahrnuje také takovéto izomery i jejich směsi.
Předkládané soli sloučenin charakterizovaných vzorcem I mohou být tvořeny farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková a jodovodíková, kyselina fosforečná, sírová, dusičná, 4-toluensulfonová, metansulfonová, mravenčí, octová, propionová, citrónová, vinná,' jantarová, benzoová a maleinová.
Dokonce i v případě, že předkládané sloučeniny se po perorálním podání dobře absorbují, může být někdy výhodné připravit vhodné bioreverziblní deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, t j . připravit takzvané pro-léky, nejlépe deriváty, jejichž fyzikálně-chemické vlastnosti vedou ke zlepšené rozpustnosti při fyziologickém pH, a/nebo ke zlepšené absorpci, a/nebo zlepšené bio-dostupnosti dané sloučeniny.
Takové deriváty jsou například pyridyl N-oxid deriváty sloučenin předkládaného vynálezu, které jsou připravovány oxidací pyridyl N vhodnou oxidační látkou, například kyselinou 3-chloroperbenzoovou v inertním rozpouštědle, například dichlormetanu.
Ke zlepšení fyzikálně-chemických vlastností a/nebo rozpustnosti daných sloučenin mohou být použity také jiné vhodné metody.
N-alkyl-N'-kyano-N-pyridylguanidiny, popsané v patentu United Kingdom Patent No. 1489879, jsou silnými aktivátory draslíkových kanálů s vyjádřeným prekapilárním vazodilatačním účinkem, snižujícím tak celkovou periferní rezistenci u zvířat i člověka. Tímto jsou tyto látky užitečné jako antihypertenzíva. Jak je uvedeno v mezinárodním patentu International Patent No. PCT/DK93/00291, datum registrace 13. září 1993, Publication No. WO 94/06770, vedlo zavedení aryloxyobsahujících radikálů do alifatických skupin výše citovaného U.K. patentu ke vzniku sloučenin vykazujících specifičtější farmakologické účinky na izolované tkáně a buňky s žádnými nebo zanedbatelnými účinky na 86Rb-eflux z draslíkových kanálů, ve srovnání se známými účinky sloučenin definovaných ve výše zmíněném U.K. patentu.
Sloučeniny předkládaného vynálezu inhibují proliferaci různých nádorových buněčných koncentracích než při v kulturách při známých sloučenin linií použití s tabulkou 1 uvedenou níže), a prodlužují přežívání krys postižených nádorovým onemocněním, což z těchto sloučenin činí potencionálně užitečná antineoplastická chemoterapeutika.
nižších (srovnej
Inhibice nádorové proliferace byla studována na různých typech lidských nádorových buněčných linií. Tyto zkoumané buněčné linie zahrnovaly buněčné linie malobuněčného plicního karcinomu (NYH), nemalobuněčného plicního karcinomu (NCI--H460) a karcinomu prsu (MCF-7) za použití následujícího obecného postupu:
Buňky byly kultivovány in vitro po dobu 24 hodin za přítomnosti sloučenin předkládaného vynálezu. DNA syntéza byla měřena pomocí inkorporace [3H] thymidinu a byl vypočítáván medián inhibiční ch koncentrací sloučenin (IC50) ·
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1.
• ·
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou schopné inhibovat proliferaci nádorových buněk in vitro ve stejných nebo nižších koncentracích než při použití sloučenin z příkladů 14 a 18 v patentu PCT/DK93/00291.
Tabulka 1
Inhibice proliferace nádorových buněk in vitro v buněčných liniích karcinomu prsu (MCF-7), lidského malobuněčného karcinomu (NYH) a lidského nemalobuněčného karcinomu (NCI-H460) pomocí sloučenin následujících příkladů předkládaného vynálezu.
Sloučenina z Příkladu č. | Medián inhibičních koncentrací | (IC50, nM) | |
NYH | NCI-H460 | MCF-7 | |
1 | netestováno | netestováno | 40 |
5 | 5,3 | 5,8 - — -» | ------ 29 |
10 | 7,3 | 135- | 54 |
12 | 5,5 | 49 | 138 |
14 | 6,1 | 78 | 74 |
18 | 5, 0 | 61 | 19 |
A | 380 | >1000 | 920 |
B | 45 | 67 | 250 |
A: N-kyano-N'- (4-fenoxybutyl) -N-4-pyridylguanidin, v PCT/
DK93/00291, příklad 14.
B: N-kyano-N'-(5-fenoxypentyl)-N-4-pyridylguanidin, v PCT/
DK93/00291, příklad 18.
Prodloužení doby přežití u krys s nádorovým onemocněním bylo studováno na LEW/Mol inbredních krysích samicích inokulovaných buňkami Yoshidova sarkomu v počtu 2xl07 buněk. Krysám postiženým nádorovým onemocněním (6 zvířat ve skupině) byla perorálně podávána zkoumaná látka jednou denně od třetího dne po transferu nádorových buněk až do jejich úmrtí, nebo maximálně po dobu 21 dnů, nebo do zvýšení tělesné hmotnosti o 10% jako následek nádorové proliferace. Pro výpočet ILS (zlepšené přežití) byl použit průměr přežití ve dnech u • ·
W · » ~ - - - - ~ · · · · · · ··· ··· ··· ···· ·· ·· léčených versus neléčených krys. ILS = ((průměr léčených/průměr kontrolních)-1)*100%. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2.
Tabulka 2
Přežití krys postižených Yoshidovým tumorem léčených sloučeninami předkládaného vynálezu.
Léčba | Sloučenina | Dávka (mg/kg, p.o. ) | Zvýšené přežití (ILS)'% |
Žádná | - | - | 0,0' |
Sloučeniny definované | Příklad č. 1 | 20 | 49 |
v předkládaném vynálezu | Příklad č. 10 | 20 | 35 |
Předchozí studie B | 50 | 35 |
#: ILŠ = ((průměr léčených/průměr kontrolních)-1)*100% *: Neléčená zvířata postižená nádorovým onemocněním umírají mezi sedmým a devátým dnem
B: N-kyano-N'-(5-fenoxypentylj-N-4-pyridylguanidin, příklad 18 v PCT/DK93/00291
Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny předkládaného vynálezu jsou schopny prodloužit přežití u krys postižených Yoshidovým sarkomem při nižších koncentracích a s vyšší ILS než je tomu u sloučenin v příkladu 18 v patentu PCT/DK93/00291.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou dobře tolerovány, nejsou toxické a vykazují popsané prospěšné aktivity s žádným nebo minimálním účinkem na systémový tlak krve. Tyto sloučeniny mohou být obecně podány perorálně, intravenózně, intraperitoneálně, intranazálně nebo transdermálně.
Předkládaný vynález se také týká metod přípravy požadovaných sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I. Sloučeniny charakterizované vzorcem I mohou být snadno připraveny standardními postupy detailně známými v oboru. Na následujícím reakčním schématu jsou znázorněny použitelné postupy.
Schéma 1: Syntéza sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I
NH2—X IV
Ri a X jsou definovány jako ve sloučeninách charakterizovaných obecným vzorcem I
Poznámky ke schématu 1
a) Dicyklohexylkarbodiimid/kyanamid/trietylamin/acetonitrii/ 20°C/14 dnů. (Obecný postup 1).
b) Trietylamin/ 4-dimetylaminopyridin/ pyridin/ 60°C/4 hodiny. (Obecný postup 2).
Předkládané sloučeniny jsou zamýšleny k použití ve farmaceutických preparátech užitečných v léčbě výše zmíněných onemocnění.
Požadované množství sloučeniny charakterizované vzorcem (I) (tímto považované za aktivní složku) pro terapeutický efekt se
samozřejmě liší v závislosti na specifické sloučenině, způsobu podání a typu savce, který je léčen. Vhodná dávka sloučeniny charakterizované vzorcem (I) pro systémovou léčbu je 0,1 až 400 mg na kilogram tělesné váhy, nejlépe 1,0 až 100 na kilogram tělesné váhy, například 5 až 20 mg/kg; podáno jedenkrát či vícekrát denně.
Denní dávka (pro dospělé) může dosahovat 1 mg až 10000 mg, nejlépe 70-5000 mg, což ve veterinární praxi odpovídá dávkám od 0,1 až 400 mg/kg tělesné váhy.
Ačkoli je možné podávat aktivní složku samotnou jako nezpracovanou chemickou sloučeninu, je doporučováno podávat ji ve formě farmaceutického preparátu, který může být tvořen aktivní složkou ve koncentraci od 0,1% do 99% jeho váhy. Dávkovači jednotky preparátu obsahují mezi 0,5 mg a”rg aktivní látky. Pro topické podání tvoří aktivní složka nejlépe od 1% do 20% váhy preparátu, ale aktivní složka může tvořit až 50% w/w. Preparáty vhodné pro nazální nebo bukální podání mohou obsahovat 0,1% až 20% w/w, například 2% w/w, aktivní složky.
Termínem „dávkovači jednotka,, je míněna jednotka, tj. jedna dávka, kterou je možno podat pacientovi, a s kterou může být jednoduše manipulováno při zachováni fyzikální a chemické stability jednotkové dávky tvořené buď aktivním materiálem jako takovým, nebo jeho směsí s pevnými nebo tekutými farmaceutickými diluenty nebo nosiči.
Preparáty veterinární i pro použití v humánní medicíně, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, jsou tvořeny aktivní složkou s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně dalšími složkami. Nosič (e) musí být „přijatelné,, ve smyslu kompatibility s ostatními složkami preparátů a nesmí mít škodlivé účinky pro příjemce takového preparátu.
4
Preparáty zahrnují formy vhodné pro perorální, rektální, parenterální (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intraperitoneálního) podání.
Preparáty mohou být snadno prezentovány ve formě dávkovačích jednotek a mohou být připraveny jakoukoli z metod známých ve farmacii. Všechny metody zahrnují krok navázání aktivní složky na nosič, který tvoří jednu nebo více pomocných složek. Obecně mohou být preparáty jednotně připraveny přidáním aktivní složky k tekutému nosiči, nebo rozdělit pevný nosič, a nebo použít obě metody, a poté v případě nutnosti upravit produkt do požadovaného preparátu.
Preparáty předkládaného vynálezu, které jsou vhodné k perorálnímu podání, mohou být ve formě oddělených jednotek jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pastilky? každá obsahujíc předem určené množství aktivní složky; ve formě prášku nebo granul, ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině, nebo ve formě olejové emulze ve vodě, nebo vodné emulze v oleji. Aktivní složka může být také podána ve formě bolu, lektvaru, nebo pasty.
Preparáty určené pro rektální podání mohou být ve formě čípků obsahující aktivní složku a nosič, jako je například kakaové máslo, nebo mohou být ve formě náplavu.
Preparáty vhodné k parenterálnímu podání jsou tvořeny sterilním olejovým nebo vodným preparátem s aktivní složkou, která je nejlépe izotonická s krví příjemce preparátu.
Navíc k výše zmíněným složkám mohou preparáty tohoto vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších složek, jako jsou například diluenty, pufry, dochucující látky, vazebné látky, povrchově aktivní látky, zpevňující látky, lubrikanty, konzervační látky, například metylhydroxybenzoát (včetně antioxidačních látek), emulzifikující látky a podobně.
• · • ·· 9
99
Preparáty mohou dále obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny, které jsou obvykle aplikovány v léčbě výše zmíněných patologických stavů, například antineoplastické látky, které mohou vést k synergickým účinkům na nádorové buňky.
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný' vynález bude nyní popsán následujícími obecnými postupy a příklady:
Příklady sloučenin I jsou zobrazeny v Tabulce 3.
Všechny body tání jsou neopraveny. Pro 3H a 13C NMR (nukleárně magnetická rezonanční) spektra (300 MHz) jsou citovány hodnoty chemického posunu (6) pro roztoky deuterochloroformu (CDC13) a hexadeuterodimetylsulfoxidu (DMSO-d6) relativně k vnitřnímu tetrametylsilanu (δ 0,00), nebo chloroformu (4H NMR δ 7,25, nebo 13C NMR δ 76,81)(pokud není jinak specifikováno). Je uváděna hodnota pro multiplet (m), buďto definovaná (dublet (d), triplet (t), kvartet (q) , nebo nedefinovaná v přibližném středovém bodě (pokud není uváděno rozpětí) (s singlet, b rozmezí). Chromatografie byla provedena na silica gelu.
• ·
Tabulka 2. Příklady sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I
Sloučenina č. | Příklad č. | 3- nebo 4-pyridyl | Ri | A | R |
101 | 1 | 4 | H | (CH2)5Ph | H |
102 | 2 | 4 | H | (CHJ6 Ph | H |
103 | 3 | 4 | H | (CH2)7 Ph | H |
104 | 4 | 4 | H | (CH2)8 Ph | H |
105 | 5 | 4 | H | <CH2>9 Ph | H |
106 | 6 | 4 | H | (CH2)10 Ph | H |
107 | 7 | 4 | H | (CHJn Ph | H |
108 | 8 | 4 | H | (CH2)13 Ph | H |
109 | 9 | 4 | H | (CH2)17 Ph | H |
110 | 10 | 4 | H | (CHJ 4CH=CHPha | H |
111 | 11 | 4 | H | (CHJ4CH=CHPh° | H |
112 | 12 | 4 | H | (CHJ 4 (CH=CH)2Phc | H |
113 | 13 | 4 | H | (CHJ 4CH=CHPha | 4-Cl· |
114. | 14 | 4 | H | (CH2)4CeCPh | H |
115 | 15 | 4 | H | (CHJ uCsCPh | H |
116 | 16 | 4 | H | (CHJ9CH3 | - |
117 | 17 | 4 | H | (CH2)i0CH3 | - |
118 | 18 | 4 | H | (CHJuCH3 | - |
119 | 19 | 3 | H | (CHJuCHj | - |
120 | 20 | 4 | H | . (CHJ17CH3 | - |
121 | 21 | 4 | H | (CHJ2CH(CHJ- (CHJ2CH=C(CHJ 2 | |
122 | 22 | 3 | 6-OMe | (CHJnPh | H |
123 | 23 | 3 | 6-0me | (CHJ 4CeCPh | H |
124 | 24 | 3 | 2-C1 | (CHJ „C^CPh | H |
a: Z-izomer; b: E-izomer; c: E,E-izomer
Obecný postup 1: Konverze sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem II na sloučeniny charakterizované obecným vzorcem I.
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II (5 mmol) byla suspendována v acetonitrilu (12 ml, CH3CN) a dicyklohexylkarbodiimidu (10 mmol, DCCD), a poté byl přidán kyanamid (10 mmol, NH2CN) a trietylamin (0,07 ml, Et3N) .
Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 2 týdnů. Reakční směs byla zfiltrována a promyta acetonitrilem.
Pevná látka bílé barvy obsahující produkt a dicyklohexylthioureu byla rozetřena s chloroformem (20 ml) a přes noc inkubována, a poté zfiltrována, což vedlo ke vzniku produktu charakterizovaného obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů.
Obecný postup 2: Spojení sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem III se sloučeninami charakterizovanými obecným vzorcem
IV vedoucí ke vzniku sloučenin charakterizovaných obecným vzorcem I. .
Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III (4 mmol), ^sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem IV (5 mmol), trietylamin (0,12 ml) a 4-dimetylaminopyridin (15 mg, DMAP) byly rozpuštěny v pyridinu (4 ml) . Reakční směs byla míchána, pokud nebylo jinak specifikováno, po dobu 4 hodin teplotě 60°C, poté ochlazena na pokojovou teplotu. Reakční směs byla buď rozetřena s dietyléterem, což vedlo ke vzniku produktu charakterizovaného obecným vzorcem I ve formě bílých krystalů, nebo odpařena ve vakuu za vzniku hrubého produktu. Další purifikace byla typicky prováděna chromatograficky.
Příklad 1:
N-kyano -ΔΓ'-(5-fenylpentyl)-ΔΓ -4- pyridylguanidin (Sloučenina
101)
Obecný postup 1; místo acetonitrilu byl použit etylacetát. Výchozí sloučenina II: N- (5-fenylpentyl) -N'-4-pyridylthiourea. Mp (Bod tání ) : 156°C 1H NMR (DMSO-dg) :δ 9,37 (bs, 1H) , 8,37 (d, 2H) , 7,82 (bs, 1H) , 7,15-7,30 (m, 5H) , 7,20 (d, 2H) , 3,26 (bt, 2H) , 2,57 (t, 2H) ,
1,56 (m, 4H) , 1,28 (m, 2H)
99 99
9 9 9 9 9 9 • · · * · ·
Příklad 2:
N-kyano -Ν'-(6-fenylhexyl)-Ν'' -4- pyridylguanidin (Sloučenina
102) ·
9 9 9 9
999 9999 99 99
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: N- (6-fenylhexyl) -N-4-pyridylthiourea. NMR (DMSO-dg) :δ 9,38 (bs, 1H) , 8,37 (d, 2H), 7,82 (bs, 1H) ,
7,15-7,30 (m, 7H) , 3,25 (m, 2H) , 2,56 (m, 2H) , 1,53 (m, 4H) , 1,31 (m, 4H) .
Příklad 3:
N-kyano -Ν'-(7-fenylheptyl) -Ν'' -4- pyridylguanidin (Sloučenina
103)
Obecný postup 2; 6 dnů při 20°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 7-fenylheptylaiuin.
Purifikace: Krystaly byly zfiltrovány a promyty pentanem.
Mp: 137-138°C 13C NMR (DMSO-de) :δ 157,0, 150, 0, 145, 7, 142,2, 128, 1 128, 1,
125, 5, 116, 4, 114,5, 41,7, 35, 0, 30, 8, 30, 8, 28, 6, 28, 5, 28,4, 26, 0.
Příklad 4:
N-kyano -N-(8-fenyloktyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina
104)
Obecný postup 2; 6 dnů při 20°C. Výchozí sloučenina III pyridylizothiourea.
S-metyl N-kyano-N'-413 • ·»0 * »0 ·· ··
0000 ··«« 00» · · 0000
0 0 · 0 »00 «0» 0 0 0 0 0
Výchozí sloučenina IV: 8-fenyloktylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/
NH3 (aq) 95:5:0,5 jako eluční směsi.
Mp: 144-145°C 13C NMR (DMSO-d6) :δ 157, 1, 150,0, 145, 8, 142, 2, 128, 1 128,1 125, 5, 116,4, 114,5, 41, 7, 35, 1, 30, 9, 28,7, 28, 6, 28, 5, 26,0.
Příklad 5:
N-kyano -Ν'-(9-fenylnonyl)-Ν'' -4- pyridylguanidin (Sloučenina
105)
Obecný postup 2; 5 dnů při 20°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
+ -.· ·—.· - <· *·’
Výchozí sloučenina IV: 8-fenylnonylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 95:5:0,5 jako eluční směsi.
Mp: 132-133°C 13C NMR (DMSO-ds) :δ 157,1, 150,0, 145, 9, 142, 2, 128, 1 128,1
125,5, 116, 4, 114,5, 41,7, 35, 1, 30, 9, 28, 8, 28, 7, 28,5, 26, 0.
Příklad 6:
N-kyano -Ν'-(10-fenyldecyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina
106)
Obecný postup 2; 5 dnů při 20°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 10-fenyldecylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 95:5:0,5 jako eluční směsi.
Mp: 139-140°C 13C NMR (DMSO-d6) :δ 157,1, 150, 0, 145, 7, 142,2, 128, 1 128,1
125, 5, 116, 4, 114, 5, 41,7, 35, 1, 30, 9, 28, 8, 28, 7, 28,5, 26, 0.
Přiklad 7:
N-kyano_-Ν' - (11-fenylundecyl) -N_-4-_pyridylguanidin (Sloučenina 107)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: N-(11-fenylundecyl)-N-4pyridylthiourea.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 100:5:1 jako eluční směsi s následnou krystalizaci z chloroformu.
Mp: 127-128°C 13C NMR (DMSO-ds) :δ 157,3, 149, 9, 146, 0, 142, 2, 128, 1 128, 1 125, 5, 116,4, 114,5, 41,7, 35, 1, 30, 9, 28, 9, 28, 8, 28, 6, 26, 1.
Příklad 8:
N-kyano -Ν'-(13-fenyltridecyl)-N , -4-_pyridylguanidin (Sloučenina 108)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: N-(13-fenyltridecyl)-N-4pyridylthiourea.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 100:5:1 jako eluční směsi s následnou krystalizaci z chloroformu.
Mp: 125-126°C 13C NMR (CDC13) :δ 157,5, 150,2, 145, 4, 143,0, 128, 4 128,2 125, 5, 115, 8, 114, 6, 42,7, 36, 0, 31,5, 29, 6, 29, 6, 29, 6, 29, 6, 29,5, 29,3, 29,2, 26,7.
Příklad 9:
N-kyano_-Ν'-(17-fenylheptadecyl)-Ν -4- pyridylguanidin (Sloučenina 109)
Obecný postup 2; 14 dnů při 20°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl W-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 17-fenylheptadecylamin.
Purifikace: Rozetření s pentanem s následnou krystalizaci z chloroformu.
13C NMR (CDCI3/CD3OD) :Ó 157, 8, 149, 9, 146, 6, 143,2, 128, 6 128,4 125, 8, 117, 2, 115,6, 42, 9, 36,2, 31,8, 29, 9, 29,8, 29, 8, 29, 8, 29, 6, 27,0, 0, 0.
Příklad 10:
(Z)-N-kyano -N'- (6-fenylhex-5-enyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 110)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II : (Z) -N-kyano-N- (6-fenylhex-5-enyl) -N-4pyridylthiourea.
3H NMR (DMSO-de) :δ 9,39 (bs, IH) , 8,37 (d, 2H) , 7,15-7,40 (m,
7H), 6,42 (d, IH) , 5,66 (m, IH) , 3,22 (bt, 2H) , 2,84 (bs, IH) , 2,32 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , 1,47 (m, 2H) .
Přiklad 11:
(E)-N-kyano -Ν'-(6-fenylhex-5-enyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 111)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: (E) -N- (6-fenylhex-5-enyl) -N' -4pyridylthiourea.
'H NMR (DMSO-d6) :δ 9,40 (bs, 1H) , 8,37 (d, 2H) , 7,87 (bs, 1H) ,
7,15-7,40 (m, 7H) , 6,25-6,45 (m, 2H) , 3,31 (m, 2H) , 2,21 (q,
2H), 1,40-1,65 (m, 4H).
Příklad 12:
-N-kyano -Ν'- (6-fenylhex-3, 5-dienyl)-Ν'' -4- .pyridyl guanidin (Sloučenina 112)
Obecný postup 1.
Výchozí sloučenina II: (E,E) -N- (6-fenylhex-3, 5-dienyl) -Ν' -4pyridylthiourea.
Έ NMR (DMSO-d6) :δ 9,45 (bs, 1H) , | 8,36 (bd, | 2H) , | 7, 88 | (bt, | 1H) , |
7,49 (d, 2H) , 7, 32 (t, 2H) , 7,23 | (m, 3H), | 6,89 | (dd, | 1H) , | 6, 54 |
(d,.'lH), 6,32 (m, 1H) , 5,85 (m, | 1H) , 3,37 | (q. | 2H) , | 2,40 | (qz |
2H)..
Příklad 13:
(Z?-M-kyano (6- (4-chlorofenyl)hex-5-enyl) -N -4- pyridyl guanidin (Sloučenina 113)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl M-kyano-M'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: (Z) -6-(4-chlorofenyl)hex-5-enylamin. Purifikace: Chromatografie za použití metanolu 0-13% v dichlormetanu jako eluentu s následnou krystalizací z dietyléteru.
13C NMR (DMSO-d6):5 157,3, 149,9, 145,9, 135, 8, 133,2, 131, 1,
130,2, 128,2, 127, 6, 116,4, 114,5, 41,5, 28,3, 27, 6, 26, 3.
X
Příklad 14:
N-kyano -N'- ( 6-fenylhex-5-ynyl)-N -4-_pyridylguanidin (Sloučenina 114)
Obecný postup 2; 4 dny při 20°C
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N’-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 6-fenylhex-5-ynylamin.
Purifikace: Rozetření s pentanem.
Mp (bod tání) : 198-199°C.
13C NMR (DMSO-d6) :δ 157,2, 150, 0, 145, 8, 131,1, 128, 4, 127,8,
123, 1, 116, 4, 114, 6, 90, 3, 80, 7, 41,2, 27, 9, 25, 3, 18,2.
Příklad 15: _ .... ..
N-kyano -Ν'-(13-fenyltrideca-12-ynyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 115)
Obecný postup 2; 14 dnů při 20°C
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 13-fenyltrideca-12-ynylamin.
Purifikace: Rozetření s dietyléterem s následnou krystalizaci z chloroformu/dietyléteru.
13C NMR (CDC13) :δ 157, 6, 150, 7, 145, 0, 131,5, 128,2, 127,5,
126, 6, 124, 1, 117, 1, 115, 8, 90, 5, 80, 6, 42, 6, 29, 5, 29, 2, 29, 1, 28,9.
Příklad 16:
N-kyano -N'-decyl-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 116)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: n-decylamin.
XH NMR (DMSO-d6) :δ 9,37 (bs, IH) , 8,37 (d, 2H) , 7,82 (bs, IH) ,
7,20 (bd, 2H) , 3,26 (bt, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,25 (bs, 14H) ,
0, 86 (bt, 3H) .
Příklad 17:
N-kyano -Ν'-undecyl-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 117)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: n-undecylamin.
XH NMR (DMSO-d6) :δ 9,32 (bs, IH) , 8,37 (d, 2H) , 7,81 (bs, IH) ,
7.20 (bd, 2H), 3,25 (bt, 2H) , 1,51 (bl, .2H), 1,24 (bs, 16H) ,
0,85 (t, 3H).
Přiklad 18:
N-kyano -N7-dodecyl-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 118)
Obecný postup 1; místo acetonitrilu byl jako solvent použit etylacetát.
Výchozí sloučenina II: N-dodecyl-N' -4- pyridylthiourea.
XH NMR (DMSO-de) :δ 9,39 (bs, IH) , 8,37 (d, 2H) , 7,82 (bs, IH) ,
7.21 (d,2H), 3,26 (bt, 2H) , 1,52 (η, 2H) , 1,24 (bs, 18H) , 0,85 (bt, 3H) .
Příklad 19:
ΔΓ-kyano -AT-dodecyl-N -3- pyridylguanidin (Sloučenina 119)
Obecný postup 2.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-3pyridylizothiourea.
···· *' · · · · · · • · · · · · ·· · ·*· · · · · · · ·· · · · ······
Výchozí sloučenina IV: n-dodecylamin.
1H NMR (DMSO-ds) :δ 9,04 (bs, 1H) , 8,45 (d, 1H) , 8,33 (dd, 1H) , 7,65 (bd, 1H) , 7,38 (bs, 1H) , 7,36 (dd, 1H) , 3,28 (bq, 2H) , 1,50 (m, 2H), 1,24 (bs, 18H), 0,85 (bt, 3H) .
Příklad 20:
N-kyano -N'-oktadecyl-N'' -3- pyridylguanidin (Sloučenina 120)
Obecný postup 1; místo acetonitrilu byl jako solvent použit etylacetát.
Výchozí sloučenina II: N-oktadecyl-N' -3- pyridylthiourea. Purifikace: Krystalizace z vodného metanolu.
13C NMR (CDCI3/CD3OD) :δ 150, 1., 145, 8, 117, 1, 115, 5, 42, 7, 32,0,
29, 8, 29, 7, 29, 6, 29, 4, 29, 3, 26,8,-22,,8,-14,1. - Příklad 21:
N-kyano -Ν'-(3, 7-dimetyloct-6-enyl)-N -4- pyridylguanidin (Sloučenina 121)
Obecný postup 2; 3 dny při 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-4pyridylizothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 3,7-dimetyloct-6-enylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 95:5:1 jako eluční směsi s následnou krystalizací z chloroformu/dimetyléteru.
13C NMR (DMSO-ds) :δ 157,2, 149,9, 145, 9, 130, 5, 124,5, 116, 4,
114,4, 39, 9, 36, 3, 35., 5, 29, 4, 25, 4, 24,8, 19,2, 17,4.
Příklad 22:
N-kyano -Ν'-(11-fenylundecyl)-N -5- (2-metoxy-pyridyl)guanidin (Sloučenina 122) • · ·
Obecný postup 2; 3 dny při 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-5- (2-metoxypyridyl) izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 11-fenylundecylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu/ NH3 (aq) 98:2:0,2 jako eluční směsi.
Mp (Bod tání): 74-75°C 13C NMR (CDC13) :δ 163, 3, 159, 4, 145, 1, 142,9, 137, 5, 128,4, 128,2, 125, 6, 125, 5, 118,0, 112, 0, 53, 9, 42,1, 36, 0, 31,5, 29, 5, 29, 5, 29, 5, 29, 3, 29, 3, 29,2, 26,7.
Příklad 23:
N-kyano_-Ν' - (6-fenylhex-5-ynyl) -N''—-5---— (2-metoxypyridyl) guanidin (Sloučenina 123)
Obecný postup 2; 3 dny při 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-5- (2-metoxypyridyl) izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 6-.fenylhex-5-ynylamin.
Purifikace: Chromatografie za použití dichlormetanu/metanolu 98:2 jako eluční směsi.
13C NMR (CDCI3) :δ 163, 3, 159, 5, 145, 1, 137, 6, 131, 5, 128, 2,
127, 7, 125, 6, 123, 6, 118,0, 112, 0, 89, 3, 81,3, 53, 9, 41,5,
28,5, 25, 7, 19, 0.
Příklad 24:
N-kyano_-Ν'- (6-fenylhex-5-ynyl) -Ν''_-3-_(2chloropyridyl)guanidin (Sloučenina 124)
Obecný postup 2; 3 dny při 60°C.
Výchozí sloučenina III: S-metyl N-kyano-N'-3-(2-chloropyridyl) izothiourea.
Výchozí sloučenina IV: 6-fenylhex-5-ynylamin.
Purifikace: Krystalizace z dichlormetanu/metanolu 98:2.
13C NMR (DMSOJ :δ 157,9, 147,8, 147,3, 138, 1, 131, 6, 131, 1,
128, 4, 127,8, 123, 7, 123, 2, 116, 9, 90, 3, 80, 7, 40, 9, 28,1,
25,3, 18,2.
Příklad 25:
Kapsle kapsle obsahuje:
N-kyano -Ν'-(9-fenylnonyl)-N -4- pyridylguanidin (aktivní sloučenina) 100 mg
Polyetylén glykol 962 mg
Želatinová kapsle č. 00
Želatina . 122 mg
Příklad. 26:
Tablety
Výroba 10000 tablet
I N-kyano -Ν’-(9-fenylnonyl)-N -4- pyridylguanidin (aktivní sloučenina) 10,000 kg
Crosscarmellose sodium 0,300 kg
II Hydroxypropylmetyl celulóza, typ s nízkou viskozitou
0,200 kg
Sorbimacrogol oleát 0,010 kg
Purifikovaná voda q.s.
III Crosscarmellose sodium 0,200 kg
Koloidní bezvodá silica 0,050 kg
Magnesium stearát 0,050 kg
Směs I je dokonale promíchána ve vysoce účinném mixéru, namočena do směsi II a granulována do vytvoření vlhké hmoty. Vlhký granulát je vysoušen v sušičce při vstupní teplotě • · ··· ·· vzduchu 60°C až do dosažení aktivity granulátu ve vodě 0,3-0,4 (= v rovnováze se vzduchem o 30-40% R.H.).
Vysušený granulát je protlačen přes síto s velikostí otvorů 850 um.
Získaný granulát je nakonec smíšen se směsí III v kónickém mixéru. Hotový granulát je stlačen do tablet o hmotnosti 1071 mg a dostatečné tvrdosti.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKYΊ44 Oj1. Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem IR· .NH-XC^N nebo její tautpmerní formy, přičemž připojení pyridinového kruhu bývá v poloze 3 nebo 4, a v kterých Ri představuje jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující vodík, halogen, trifluorometyl, nitro, amino, kyano, karboxy substituenty, nebo alkyl, alkoxy nebo alkoxykarbonyl substituenty, jejichž~C atom pochází z polohy 1 až 4, X představuje alifatický, nebo větvený C9-C20 uhlíkový řetězec, nasycený, nebo nenasycený, nebo Q-Ar-R; v kterém Ar představuje fenyl, Q představuje C5-C2o divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, nasycený, nebo nenasycený, a R představuje vodík, nebo jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrané ze skupiny obsahující hydroxy, amino, halogen, trifluorometyl, kyano, nitro, karboxy, karbamoyl, nebo alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, nebo alkoxykarbonyl substituenty, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a N-oxidy,
- 2. Sloučenina charakterizovaná vzorcem I patentového nároku 1, v které' je pyridinový kruh připojen v poloze 4, kde Ri představuje vodík, X představuje alifatický, nebo větvený C9-C20 uhlíkový řetězec, nasycený, nebo nenasycený, nebo Q-Ar-R; v kterém Ar představuje fenyl, Q představuje C5-C20 divalentní uhlovodíkový radikál, který může být alifatický, větvený, nasycený, nebo nenasycený, a R představuje vodík, nebo jeden nebo více substituentů, které mohou být stejné nebo různé a • · · ··· ··· ·· ·· jsou vybrané ze skupiny obsahující halogen, trifluorometyl, kyano, nebo alkyl, či alkoxy, jejichž C atom pochází z polohy 1 až 4; a jejich farmaceuticky přijatelné netoxické sole a Noxidy.
- 3. Sůl definovaná v patentovém nároku 1, kde sůl je vybrána ze skupiny obsahující sole vytvořené kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou a jodovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou ptoluensulfonovou, kyselinou metansulfonovou, kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, a kyselinou maleinovou, a dále solemi lithia, sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku, stejně tak jako amonnými solemi, Ci-6 alkylaminy, Ci_6 alkanoaminy, prokainem, cykloalkylaminy, benzylaminy a heterocyklickými aminy.
- 4. Sloučenina definovaná v patentovém nároku 1, která je vybrána ze skupiny tvořené sloučeninami:N-kyano -Ν'-(5-fenylpentyl)-N -4- pyridylguanidin;N-kyano -Ν'-(8-fenyloktyl)-N -4- pyridylguanidin;N-kyano -Ν’-(9-fenylnonyl)-N -4- pyridylguanidin;N-kyano -Ν’-(13-fenyltridecyl)-N -4- pyridylguanidin;(Z)-N-kyano -Ν'-(6-fenylhex-5-enyl))-N -4- pyridylguanidin;N-kyano -Ν'-(6-fenylhex-5-ynyl)-N -4- pyridylguanidin; a jejich solemi a čistými enanciomerními formami.
- 5. Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu definovanou v jakémkoli z patentových nároků 1-4, a to buď samotný, nebo dohromady s nezbytnými přídatnými látkami.
- 6. Metoda léčby pacientů potřebujících léčbu, která je charakterizována podáním účinného množství jedné nebo více sloučenin definovaných v jakémkoli z patentových nároků 1-5 řečeným pacientům, a pokud je to nezbytné společně nebo souběžně s jednou nebo více jinými terapeuticky účinnými látkami.
- 7. Metoda definovaná v patentovém nároku 6 pro léčbu a profylaxi nemocí charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferací, například buněk kůže a nádorových buněk.
- 8. Metoda přípravy sloučeniny charakterizované vzorcem I a definované v patentovém nároku 1, v které sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem II je podrobena reakci s dicyklohexylkarbodiimidem a kyanamidem v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu v acetonitrilu nebo jiném inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě;b) sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem III sch3 je podrobena reakci se sloučeninou charakterizovanou obecným vzorcem IVNH2-XIV v přítomnosti trietylaminu nebo jiného terciárního aminu a 4dimetylaminopyridinu v pyridinu nebo inertním rozpouštědle při pokojové nebo vyšší teplotě.
- 9. Použiti sloučeniny definované v patentovém nároku 1 ye výrobě léku pro terapii . a profylaxi řady onemocněni charakterizovaných nežádoucí buněčnou proliferaci, například buněk kůže a nádorových buněk.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19994237A CZ9904237A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19994237A CZ9904237A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9904237A3 true CZ9904237A3 (cs) | 2001-02-14 |
Family
ID=5467855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19994237A CZ9904237A3 (cs) | 1998-05-15 | 1998-05-15 | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ9904237A3 (cs) |
-
1998
- 1998-05-15 CZ CZ19994237A patent/CZ9904237A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU733142B2 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
US6197797B1 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
US6121297A (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
RU2194697C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
AU733096B2 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
WO1998054142A1 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
CZ9904237A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
AU733097B2 (en) | Cyanoamidines as cell proliferation inhibitors | |
CZ419199A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
CZ9904238A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
CZ9904239A3 (cs) | Kyanoamidiny jako inhibitory buněčné proliferace |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |