CN1258276A - 细胞增生抑制剂氰基胍 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及迄今未知的式(Ⅰ)化合物或它们的互变异构形式,与吡啶环的连接是在3位或4位,其中式R1代表一个或几个可以是相同或不同的取代基,选自由下列基团组成的组:氢、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、羧基,或烷基、烷氧基、或烷氧羰基,其C数可以是1至4;X代表饱和或不饱和的直链或支链C9－C20碳链、或Q－Ar－R;其中式Ar代表苯基,Q代表可以是直链、支链、饱和、或不饱和的C5－C20二价烃基,R代表氢,或者代表一个或几个可以是相同或不同的取代基,选自由下列基团组成的组:羟基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基,或烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、或烷氧羰基,其C数可以是1至4;和药学上可接受的无毒的盐和N－氧化物。本化合物在人和兽医中具有应用价值。

Description

细胞增生抑制剂氰基胍
本发明涉及迄今未知的一类化合物，它们对例如皮肤细胞和癌细胞中的不良细胞增生显示出强烈的抑制活性，并涉及含有这些化合物的药物制剂，涉及该制剂的剂量单位，还涉及它们在疾病治疗和预防中的用途，这些疾病是以异常细胞分化和/或细胞增生为特征的，例如牛皮癣和癌。
本发明化合物是由通式I代表的：
Figure A9880559000051
或它们的互变异构形式，与吡啶环的连接是在3位或4位，其中式R1代表一个或几个可以是相同或不同的取代基，选自由下列基团组成的组：氢、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、羧基，或烷基、烷氧基、或烷氧羰基，其C数可以是1至4；X代表饱和或不饱和的直链或支链C9-C20碳链、或Q-Ar-R；其中式Ar代表苯基，Q代表可以是直链、支链、饱和、或不饱和的C5-C20二价烃基，R代表氢，或者代表一个或几个可以是相同或不同的取代基，选自由下列基团组成的组：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基，或烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、或烷氧羰基，其C数可以是1至4。
如果本化合物含有一个或几个不对称碳原子，这些化合物可以形成旋光异构体或非对映异构体。本发明也包含这些异构体及其混合物。
可以使用该化合物的盐的形式，盐是与药学上可接受的无机或有机酸所生成的，例如盐酸、氢溴酸和氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、4-甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、和马来酸。
即使本化合物在肠给药后被充分吸收，在某些情况下制备适当的本发明化合物生物可逆的衍生物也是有利的，即制备所谓的前体药物、优选为衍生物，其物理化学性质提高了所述化合物在生理pH下的溶解度和/或吸收和/或生物利用度。
这样的衍生物例如是本发明化合物的吡啶基N-氧化物，该化合物是通过用一种适当的氧化剂在一种惰性溶剂中氧化吡啶基N而制备的，氧化剂例如3-氯过苯甲酸，溶剂例如二氯甲烷。
也可以使用其他适当的方法，来提高所述化合物的物理化学性质和/或溶解度。
英国专利第1489879号所述的N-烷基-N’-氰基-N”-吡啶基胍是有效的钾通道活化剂，具有显著的前毛细血管舒张剂的作用，能降低动物和人的总外周阻力，因此可用作抗高血压药。正如申请日为1993年9月13日、公开号为WO 94/06770的国际专利第PCT/DK93/00291号所述，与上述英国专利所要求保护的化合物的既定作用相比，向来自上述英国专利的脂族基团中引入含芳氧基的原子团所产生的结构对离体组织和细胞显示出更为特异的药理作用，并对钾通道的86Rb-流出物没有作用或其作用可以忽略不计。
与已知化合物相比，更低浓度的本发明化合物即可抑制培养物中多种肿瘤细胞系的增生，见下表1，并延长了患肿瘤大鼠的存活时间，因此本发明化合物用在抗肿瘤化疗中是非常有效的。
使用不同类型的人癌细胞系研究了对肿瘤细胞增生的抑制作用。所研究的细胞系是小细胞肺癌(NYH)、非小细胞肺癌(NCI-H460)和乳腺癌(MCF-7)，一般程序如下：
在所研究的化合物的存在下，将细胞进行体外培养24小时。通过[3H]胸苷的结合测量DNA合成，计算化合物的中位抑制浓度(IC50)。
结果如表1所示。
结果显示，本发明化合物能够抑制体外肿瘤细胞增生，抑制浓度等于或低于PCT/DK93/00291中实施例14和18的化合物。
表1：下列本发明实施例的化合物对人小细胞肺癌(NYH)、人非小细胞肺癌(NCI-H460)和人乳腺癌(MCF-7)的肿瘤细胞增生的体外抑制作用
    来自实施例的化合物     中位抑制浓度(IC50，nM)NYH   NCI-H460    MCF-7
    1510121418     未测   未测         405.3    5.8          297.3    135          545.5    49           1386.1    78           745.0    61           19
    现有技术A现有技术B     380    ＞1000       92045     67           250
A：N-氰基-N’-(4-苯氧基丁基)-N”-4-吡啶基胍，PCT/DK93/00291’的实施例14
B：N-氰基-N’-(5-苯氧基戊基)-N”-4-吡啶基胍，PCT/DK93/00291’的实施例18
用2×107个Yoshida肉瘤细胞接种LEW/Mol同系繁殖的雌性大鼠，用这种大鼠研究患肿瘤大鼠存活时间的延长。患肿瘤大鼠(每组6只动物)每日给药一次，时间为肿瘤细胞转移后第3天至死亡，或最长为21天，或直到因肿瘤增生而致体重增加10％。使用治疗组与非治疗组大鼠的平均存活天数计算ILS(延长的寿命)。ILS＝((治疗组平均/对照组平均)-1)*100％。结果如表2所示。
表2：用本发明化合物治疗的患Yoshida肿瘤大鼠的存活
    治疗     化合物 剂量(mg/kg，p.o.)   延长的寿命(ILS)#％
  无      -     -     0.0*
  来自本发明   实施例1     20     49
  的化合物   实施例10     20     35
  现有技术B     50     35
#：ILS＝((治疗组平均/对照组平均)-1)*100％
*：未治疗的患肿瘤大鼠在第7天和第9天之间死亡
B：N-氰基-N’-(5-苯氧基戊基)-N”-4-吡啶基胍，PCT/DK93/00291’的实施例18
结果显示，本发明化合物在延长患Yoshida肉瘤大鼠的存活时间上优于PCT/DK93/00291’实施例18的化合物。
本发明化合物易于接受，并且无毒，在发挥出所述有益活性的同时，对全身血压没有作用，或者作用极小。一般来说，它们可以通过口服、静脉内、腹膜内、鼻内或经皮途径给药。
本发明也涉及制备通式I的所需化合物的方法。式I化合物可以方便地按照本领域的标准程序制备。下列反应流程概述了制备途径。
流程1：通式I化合物的合成
R1和X是如通式I化合物所定义的。
流程1的注释
a)二环己基碳二亚胺/氨基氰/三乙胺/乙腈/20℃/14天(见通用程序1)
b)三乙胺/4-二甲氨基吡啶/吡啶/60℃/4小时(见通用程序2)
本化合物预期用在药物组合物中，可用于治疗上述疾病。
式I化合物(以下称之为活性成分)发挥治疗作用所需的量当然因具体化合物、给药途径和所治疗的哺乳动物而异。用于全身治疗的式I化合物的适当剂量为0.1至400mg每千克体重，最优选的剂量为1.0至100mg每kg哺乳动物体重，例如5至20mg/kg；每日给药一次或多次。
每日剂量(成人用)可以是1mg至10000mg，优选为70-5000mg，在兽医中，相应的每日剂量为0.1至400mg/kg体重。
对一种活性成分来说，尽管以原化学品的形式单独给药是可能的，也还是优选提供其药物制剂的形式。活性成分宜构成制剂的0.1至99重量％。制剂的剂量单位宜含有0.5mg至1g活性成分。对局部给药来说，活性成分优选构成制剂的1至20重量％，不过活性成分可以构成多达50％w/w。适合于鼻给药或口含给药的制剂可以包含0.1％至20％w/w的活性成分，例如约2％w/w。
术语“剂量单位”意为能够对患者给药的单元、即单一剂量，它易于操作和包装，同时保持有物理与化学稳定的单位剂量，其中包含活性物质本身，或者包含它与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。
兽用和人用的本发明制剂包含活性成分以及药学上可接受的载体，可选地包含其他治疗成分。载体必须是“可接受的”，也就是说它必须与制剂中其他成分相容，并对接受它的患者无害。
制剂包括适合于口服、直肠、胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内和腹膜内)给药的剂型。
可以方便地提供制剂的剂量单位形式，并且制剂可以用药学领域熟知的任意方法制备。所有方法都包括将活性成分与载体结合的步骤，载体构成了一种或几种附属成分。一般来说，制剂的制备方法是将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体均匀和密切结合，或两种载体兼而有之，然后，如果必要的话，使产物成形为所需制剂。
适合于口服给药的本发明制剂可以是分散单位的形式，即胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂，各含有预定量的活性成分；可以是粉末或颗粒的形式；可以是在含水液体或不含水液体中的溶液或混悬液的形式；或者可以是水包油乳剂或油包水乳剂的形式。活性成分也可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式给药。
直肠给药制剂可以是栓剂的形式，其中含有活性成分和一种载体、例如椰子油，或者可以是灌肠剂的形式。
适合于胃肠外给药的制剂宜包含活性成分的无菌油状或含水制品，它优选与接受者的血液是等渗的。
除了上述成分以外，本发明制剂还可以包括一种或几种附加成分，例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)，和乳化剂等。
组合物可以进一步含有其他常用于治疗上述病理学状态的治疗活性化合物，例如抗肿瘤剂，可以对肿瘤细胞产生协同作用。
在下列通用程序和实施例中将对本发明作进一步描述。
例证化合物列在表3中。
所有熔点均未校正。除非另有说明，在1H和13C核磁共振(NMR)光谱(300MHz)中，所引用的化学位移值(δ)在氘代氯仿(CDCl3)和六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)溶液中测得，并且是相对于内部的四甲基硅烷(δ0.00)或氯仿(δ7.25(1H NMR)或76.81(13C NMR))而言的。除非引用了一个范围(s为单峰，b为宽峰)，多重峰的值(m)均在大约中点处给出，该值是定义过的(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))或者没有定义过。色谱法在硅胶上进行。
表3：通式I的例证化合物
Figure A9880559000111
Z-异构体； E-异构体；
Figure A9880559000114
E，E-异构体
通用程序1：通式II化合物转化为通式I化合物
将通式II化合物(5mmol)悬浮在乙腈(12ml，CH3CN)中，加入二环己基碳二亚胺(10mmol，DCCD)、氨基氰(10mmol，NH2CN)和三乙胺(0.07ml，Et3N)。反应混合物在室温下搅拌2周。将反应混合物过滤，用乙腈洗涤。含有产物和二环己基硫脲的白色固体用氯仿(20ml)研制过夜，并过滤，得到通式I产物，为白色晶体。
通用程序2：通式III化合物与通式IV化合物偶合生成通式I化合物
将通式III化合物(4mmol)、通式IV化合物(5mmol)、三乙胺(0.12ml)和4-二甲氨基吡啶(15mg，DMAP)溶于吡啶(4ml)。除非另有说明，反应混合物在60℃下搅拌4小时，然后冷却至室温。反应混合物用乙醚研制，得到通式I产物，为白色晶体，或者在真空中蒸发，得到粗产物。通常用快速色谱法进行进一步纯化。
实施例1
N-氰基-N’-(5-苯基戊基)-N”-4-吡啶基胍(化合物101)
通用程序1；用乙酸乙酯代替乙腈。
原料化合物II：N-(5-苯基戊基)-N’-4-吡啶基硫脲
       Mp：156℃
       1H NMR(DMSO-d6)：δ9.37(bs，1H)，8.37(d，2H)，7.82(bs，1H)，
7.15-7.30(m，5H)，7.20(d，2H)，3.26(bt，2H)，2.57(t，2H)，1.56(m，4H)，
1.28(m，2H)
实施例2
N-氰基-N’-(6-苯基己基)-N”-4-吡啶基胍(化合物102)
通用程序1
原料化合物II：N-(6-苯基己基)-N’-4-吡啶基硫脲
       1H NMR(DMSO-d6)：δ9.38(bs，1H)，8.37(d，2H)，7.82(bs，1H)，
7.15-7.30(m，7H)，3.25(m，2H)，2.56(m，2H)，1.53(m，4H)，1.31(m，
4H)
实施例3
N-氰基-N ’-(7-苯基庚基)-N”-4-吡啶基胍(化合物103)
通用程序2；6天20℃
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲
原料化合物IV：7-苯基庚胺
纯化：滤出晶体，并用戊烷洗涤。
Mp：137-138℃
     13C NMR(DMSO-d6)：δ157.0，150.0，145.7，142.2，128.1，
128.1，125.5，116.4，114.5，41.7，35.0，30.8，28.6，28.5，28.4，26.0
实施例4
N-氰基-N’-(8-苯基辛基)-N”-4-吡啶基胍(化合物104)
通用程序2；20℃下6天
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲
原料化合物IV：8-苯基辛胺
纯化：色谱法，使用二氯甲烷/甲醇/NH3(水溶液)95∶5∶0.5作为洗脱剂
       Mp：144-145℃
       13C NMR(DMSO-d6)：δ157.1，150.0，145.8，142.2，128.1，
128.1，125.5，116.4，114.5，41.7，35.1，30.9，28.7，28.6，28.5，26.0
实施例5
N-氰基-N’-(9-苯基壬基)-N”-4-吡啶基胍(化合物105)
通用程序2；20℃下5天
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲
原料化合物IV：9-苯基壬胺
纯化：色谱法，使用二氯甲烷/甲醇/NH3(水溶液)95∶5∶0.5作为洗脱剂
       Mp：132-133℃
       13C NMR(DMSO-d6)：δ157.1，150.0，145.9，142.2，128.1，
128.1，125.5，116.4，114.5，41.7，35.1，30.9，28.8，28.7，28.5，26.0
实施例6
N-氰基-N’-(10-苯基癸基)-N”-4-吡啶基胍(化合物106)
通用程序2；20℃下5天
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲
原料化合物IV：10-苯基癸胺
纯化：色谱法，使用二氯甲烷/甲醇/NH3(水溶液)95∶5∶0.5作为洗脱剂
        Mp：139-140℃
        13C NMR(DMSO-d6)：δ157.1，150.0，145.7，142.2，128.1，
128.1，125.5，116.4，114.5，41.7，35.1，30.9，28.8，28.7，28.5，26.0
实施例7
N-氰基-N’-(11-苯基十一烷基)-N”-4-吡啶基胍(化合物107)
通用程序1
原料化合物II：N-(11-苯基十一烷基)-N’-4-吡啶基硫脲
纯化：色谱法，使用二氯甲烷/甲醇/NH3(水溶液)100∶5∶1作为洗脱剂，然后从氯仿中结晶。
      Mp：127-128℃
      13C NMR(DMSO-d6)：δ157.3，149.9，146.0，142.2，128.1，
128.1，125.5，116.4，114.5，41.7，35.1，30.9，28.9，28.8，28.6，26.1
实施例8
N-氰基-N’-(13-苯基十三烷基)-N”-4-吡啶基胍(化合物108)
通用程序1
原料化合物II：N-(1-苯基十三烷基)-N’-4-吡啶基硫脲
纯化：色谱法，使用二氯甲烷/甲醇/NH3(水溶液)100∶5∶1作为洗脱剂，然后从氯仿中结晶。
      Mp：125-126℃
      13C NMR(CDCl3)：δ157.5，150.2，145.4，143.0，128.4，128.2.
125.5，115.8，114.6，42.7，36.0，31.5，29.6，29.6，29.6，29.6，29.5，29.3，
29.2，26.7
实施例9
N-氰基-N’-(17-苯基十七烷基)-N”-4-吡啶基胍(化合物109)
通用程序2；20℃下14天
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲
原料化合物IV：17-苯基十七烷胺
纯化：用戊烷研制，然后从氯仿中结晶。
      13C NMR(CDCl3/CD3OD)：δ157.8，149.9，146.6，143.2，128.6，
128.4，125.8，117.2，115.6，42.9，36.2，31.8，29.9，29.8，29.8，29.8，
29.6，27.0，0.0
实施例10(Z)-N-氰基-N’-(6-苯基己-5-烯基)-N”-4-吡啶基胍(化合物110)
通用程序1
原料化合物II：(Z)-N-(6-苯基己-5-烯基)-N’-4-吡啶基硫脲
    1H NMR(DMSO-d6)：δ9.39(bs，1H)，8.37(d，2H)，7.15-7.40(m，
7H)，6.42(d，1H)，5.66(m，1H)，3.22(bt，2H)，2.84(bs，1H)，2.32(m，
2H)，1.55(m，2H)，1.47(m，2H)
实施例11
(E)-N-氰基-N’-(6-苯基己-5-烯基)-N”-4-吡啶基胍(化合物111)
通用程序1
原料化合物II：(E)-N-(6-苯基己-5-烯基)-N’-4-吡啶基硫脲
      1H NMR(DMSO-d6)：δ9.40(bs，1H)，8.37(d，2H)，7.87(bs，1H)，
7.15-7.40(m，7H)，6.25-6.45(m，2H)，3.31(m，2H)，2.21(q，2H)，1.40-
1.65(m，4H)
实施例12
(E，E)-N-氰基-N’-(6-苯基己-3，5-二烯基)-N”-4-吡啶基胍(化合物112)
通用程序1
原料化合物II：(E，E)-N-(6-苯基己-3，5-二烯基)-N’-4-吡啶基硫脲
        1H NMR(DMSO-d6)：δ9.45(bs，1H)，8.36(bd，2H)，7.88(bt，
1H)，7.49(d，2H)，7.32(t，2H)，7.23(m，3H)，6.89(dd，1H)，6.54(d，1H)，
6.32(m，1H)，5.85(m，1H)，3.37(q，2H)，2.40(q，2H)
实施例13
(Z)-N-氰基-N’-(6-(4-氯苯基)己-5-烯基)-N”-4-吡啶基胍(化合物113)
通用程序2
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲
原料化合物IV：(Z)-6-(4-氯苯基)己-5-烯基胺
纯化：色谱法，使用0-13％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂，然后从乙醚中结晶。
      13C NMR(DMSO-d6)：δ157.3，149.9，145.9，135.8，133.2，
131.1，130.2，128.2，127.6，116.4，114.5，41.5，28.3，27.6，26.3
实施例14
N-氰基-N’-(6-苯基己-5-炔基)-N”-4-吡啶基胍(化合物114)
通用程序2；20℃下4天
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲
原料化合物IV：6-苯基己-5-炔基胺
纯化：用戊烷研制。
      Mp：198-199℃
     13C NMR(DMSO-d6)：δ157.2，150.0，145.8，131.1，128.4，
127.8，123.1，116.4，114.6，90.3，80.7，41.2，27.9，25.3，18.2
实施例15
N-氰基-N’-(13-苯基十三-12-炔基)-N”-4-吡啶基胍(化合物115)
通用程序2；20℃下14天
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲原料化合物IV：13-苯基十三-12-炔胺纯化：用乙醚研制，然后从氯仿/乙醚中结晶。
13C NMR(CDCl3)：δ157.6，150.7，145.0，131.5，128.2，127.5，126.6，124.1，117.1，115.8，90.5，80.6，42.6，29.5，29.2，29.1，28.9，28.7，26.8，19.4实施例16N-氰基-N’-癸基-N”-4-吡啶基胍(化合物116)通用程序2原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲原料化合物IV：正癸胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.37(bs，1H)，8.37(d，2H)，7.82(bs，1H)，7.20(bd，2H)，3.26(bt，2H)，1.51(m，2H)，1.25(bs，14H)，0.86(bt，3H)实施例17N-氰基-N’-十一烷基-N”-4-吡啶基胍(化合物117)通用程序2原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲原料化合物IV：正十一烷胺
  1H NMR(DMSO-d6)：δ9.32(bs，1H)，8.37(d，2H)，7.81(bs，1H)，7.20(bd，2H)，3.25(bt，2H)，1.51(bl，2H)，1.24(bs，16H)，0.85(t，3H)实施例18N-氰基-N’-十二烷基-N”-4-吡啶基胍(化合物118)通用程序1；使用乙酸乙酯作为溶剂，代替乙腈。原料化合物II：N-十二烷基-N’-4-吡啶基硫脲
1H NMR(DMSO-d6)：9.39(bs，1H)，8.37(d，2H)，7.82(bs，1H)，
7.21(d，2H)，3.26(bt，2H)，1.52(n，2H)，1.24(bs，18H)，0.85(bt，
3H)实施例19N-氰基-N’-十二烷基-N”-3-吡啶基胍(化合物119)通用程序2
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-3-吡啶基异硫脲
原料化合物IV：正十二烷胺
     1H NMR(DMSO-d6)：δ9.04(bs，1H)，8.45(d，1H)，8.33(dd，
1H)，7.65(bd，1H)，7.38(bs，1H)，7.36(dd，1H)，3.28(bq，2H)，1.50(m，
2H)，1.24(bs，18H)，0.85(bt，3H)
实施例20
N-氰基-N’-十八烷基-N”-4-吡啶基胍(化合物120)
通用程序1；使用乙酸乙酯作为溶剂，代替乙腈。
原料化合物II：N-十八烷基-N’-3-吡啶基硫脲
纯化：从含水甲醇中结晶。
13C NMR(CDCl3/CD3OD)：δ150.1，145.8，117.1，115.5，42.7，
32.0，29.8，29.7，29.6，29.4，29.3，26.8，22.8，14.1
实施例21
N-氰基-N’-(3，7-二甲基辛-6-烯基)-N”-4-吡啶基胍(化合物121)
通用程序2；60℃下3天
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-4-吡啶基异硫脲
原料化合物IV：3，7-二甲基辛-6-烯胺
纯化：色谱法，使用二氯甲烷/甲醇/NH3(水溶液)95∶5∶1作为洗脱剂，然后从氯仿/乙醚中结晶。
     13C NMR(DMSO-d6)：δ157.2，149.9，145.9，130.5，124.5，
116.4，114.4，39.9，36.3，35.5，29.4，25.4，24.8，19.2，17.4
实施例22
N-氰基-N’-(11-苯基十一烷基)-N”-5-(2-甲氧基吡啶基)胍(化合物122)
通用程序2；60℃下3天
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-5-(2-甲氧基吡啶基)异硫脲
原料化合物IV：11-苯基十一烷胺
纯化：色谱法，使用二氯甲烷/甲醇/NH3(水溶液)98∶2∶0.2作为洗脱剂。
       Mp：74-75℃
       13C NMR(CDCl3)：δ163.3，159.4，145.1，142.9，137.5，128.4，
128.2，125.6，125.5，118.0，112.0，53.9，42.1，36.0，31.5，29.5，29.5，
29.5，29.3，29.3，29.2，26.7
实施例23
N-氰基-N’-(6-苯基己-5-炔基)-N”-5-(2-甲氧基吡啶基)胍(化合物123)
通用程序2；60℃下3天
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-5-(2-甲氧基吡啶基)异硫脲
原料化合物IV：6-苯基己-5-炔胺
纯化：色谱法，使用二氯甲烷/甲醇98∶2作为洗脱剂。
       13C NMR(CDCl3)：δ163.3，159.5，145.1，137.6，131.5，128.2，
127.7，125.6，123.6，118.0，112.0，89.3，81.3，53.9，41.5，28.5，25.7，
19.0
实施例24
N-氰基-N’-(6-苯基己-5-炔基)-N”-3-(2-氯吡啶基)胍(化合物124)
通用程序2；60℃下3天
原料化合物III：S-甲基N-氰基-N’-3-(2-氯吡啶基)异硫脲
原料化合物IV：6-苯基己-5-炔胺
纯化：从二氯甲烷/甲醇98∶2中结晶。
       13C NMR(DMSO-d6)：δ157.9，147.8，147.3，138.1，131.6，
131.1，128.4，127.8，123.7，123.2，116.9，90.3，80.7，40.9，28.1，25.3，
18.2
实施例25：胶囊剂
1粒胶囊中含有：
N-氰基-N’-(9-苯基壬基)-N”-4-吡啶基胍(活性化合物)
                                                  100mg
聚乙二醇                                          962mg
00号明胶胶囊
明胶                                              122mg
实施例26：片剂
10000片的制备
I   N-氰基-N’-(9-苯基壬基)-N”-4-吡啶基胍
    (活性化合物)                                   10.000kg
    交联羧甲纤维素(Crosscarmellose)钠              0.300kg
II    羟丙甲基纤维素，低粘度型                     0.200kg
    吐温(Sorbimacrogol oleate)                     0.010kg
    纯净水                                         适量
III 交联羧甲纤维素钠                               0.200kg
    胶体无水二氧化硅                               0.050kg
    硬脂酸镁                                       0.050kg
将I在高剪切混合机中密切混合，用II润湿，并造粒制成湿材。将湿颗粒在入口气温为60℃的流化床干燥机中干燥，直到颗粒的水分活度为0.3-0.4(＝与相对湿度为30-40％的空气平衡)时为止。
使干颗粒通过筛孔为850mm的筛。
过完筛的颗粒最后在锥形混合机中与III混合。
将最终的颗粒压制成片，片重1071mg，并具有足够的硬度。

Claims (9)

1.式I化合物
Figure A9880559000021
或它们的互变异构形式，与吡啶环的连接是在3位或4位，其中式R1代表一个或几个可以是相同或不同的取代基，选自由下列基团组成的组：氢、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、羧基，或烷基、烷氧基、或烷氧羰基，其C数可以是1至4；X代表饱和或不饱和的直链或支链C9-C20碳链、或Q-Ar-R；其中式Ar代表苯基，Q代表可以是直链、支链、饱和、或不饱和的C5-C20二价烃基，R代表氢，或者代表一个或几个可以是相同或不同的取代基，选自由下列基团组成的组：羟基、氨基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基甲酰基，或烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、或烷氧羰基，其C数可以是1至4；及其药学上可接受的无毒的盐和N-氧化物。
2.根据权利要求1式I的化合物，其中与吡啶环的连接是在4位，其中式R1代表氢；X代表饱和或不饱和的直链或支链C9-C20碳链、或Q-Ar-R；其中式Ar代表苯基，Q代表可以是直链、支链、饱和、或不饱和的C5-C20二价烃基，R代表氢，或者代表一个或几个可以是相同或不同的取代基，选自由下列基团组成的组：卤素、三氟甲基、氰基，或烷基、或烷氧基，其C数可以是1至4；及其药学上可接受的无毒的盐和N氧化物。
3.根据权利要求1的盐，其中的盐选自由下列盐组成的组：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、和马来酸所形成的盐，和锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐，以及与氨、C1-C6烷基胺、C1-C6烷醇胺、普鲁卡因、环烷基胺、苄胺、和杂环基胺所形成的盐。
4.权利要求1的化合物，选自由下列化合物组成的组：
N-氰基-N’-(5-苯基戊基)-N”-4-吡啶基胍；
N-氰基-N’-(8-苯基辛基)-N”-4-吡啶基胍；
N-氰基-N’-(9-苯基壬基)-N”-4-吡啶基胍；
N-氰基-N’-(13-苯基十三烷基)-N”-4-吡啶基胍；
(Z)-N-氰基-N’-(6-苯基己-5-烯基)-N”-4-吡啶基胍；
N-氰基-N’-(6-苯基己-5-炔基)-N”-4-吡啶基胍；
和它们的盐和纯的对映异构形式。
5.药物制剂，含有单独的根据权利要求1-4任意一项的化合物或者还含有必要的助剂。
6.对需要治疗的患者的治疗方法，其特征在于将有效量的一种或几种根据权利要求1-5任意一项的化合物对所述患者给药，如果需要的话，与一种或几种其他治疗活性组分一起或伴随给药。
7.根据权利要求6的方法，用于治疗和预防以例如皮肤细胞和癌细胞中的不良细胞增生为特征的疾病状态。
8.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其中
a)在三乙胺或另一种叔胺的存在下，在乙腈或另一种惰性溶剂中，在室温或更高温度下，使通式II化合物
Figure A9880559000031
与二环己基碳二亚胺和氨基氰反应；
b)在三乙胺或另一种叔胺和4-二甲氨基吡啶的存在下，在吡啶或一种惰性溶剂中，在室温或更高温度下，使通式III化合物与通式IV化合物反应
            H2N-X
              IV
9.权利要求1的化合物在制备治疗和预防大量疾病状态的药物中的用途，这些疾病状态是以例如皮肤细胞和癌细胞的不良细胞增生为特征的。
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