CN1950359A - 作为IkB激酶抑制剂的基本纯净的2－{ [2－(2－甲基氨基－嘧啶－4－基)－1H－吲哚－5－羰基]－氨基}－3－(苯基吡啶－2－基－氨基)－丙酸 - Google Patents

作为IkB激酶抑制剂的基本纯净的2－{ [2－(2－甲基氨基－嘧啶－4－基)－1H－吲哚－5－羰基]－氨基}－3－(苯基吡啶－2－基－氨基)－丙酸 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种基本纯净的式(A)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物；含有药物有效量的式(A)化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物；以及具有活性的式(A)化合物作为IκB激酶(IKK)、尤其是IKK－2的抑制剂，优选选择性抑制剂的用途以及相关的使用方法。

Description

作为IκB激酶抑制剂的基本纯净的2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H- 吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基吡啶-2-基-氨基)-丙酸
发明领域
本发明涉及吲哚衍生物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、其用途和中间产物。
发明背景
NF-κB是调节多种炎症基因表达的杂二聚体转录因子。70多种已知蛋白的表达是通过NF-κB与这些基因启动子区域的特定序列单元结合来转录调节的(Baeuerle和Baichwal，Advances in Immunology 65：111-137，1997)。NF-κB与许多病理生理学过程，包括血管生成(Koch等人，Nature376：517-519，1995)、动脉粥样硬化(Brand等人，J Clin Inv.97：1715-1722，1996)、内毒素性休克和败血症(Bohrer等人，J.Clin.Inv.100：972-985，1997)、炎性肠病(Panes等人，Am J Physiol.269：H1955-H1964，1995)、局部缺血/再灌注损伤(Zwacka等人，Nature Medicine 4：698-704，1998)和过敏性肺炎(Gosset等人，Int Arch Allergy Immunol.106：69-77，1995)。鉴于NF-κB在炎症中所扮演的中心角色，因此，通过NF-κB激活途径中的靶向调节蛋白抑制NF-κB代表了生成抗炎治疗剂的一种引人注目的手段。
IκB激酶(IKK)是协调NF-κB活化作用的关键性调节信号分子。两种IKK--IKK-1(IKK-α)和IKK-2(IKK-β)是结构独特的激酶，它们包含具有双重丝氨酸活化环的N末端激酶结构域、亮氨酸拉链结构域以及C末端螺旋-环-螺旋结构域和丝氨酸簇。IKK酶与其它激酶的序列同源性较低，并且用已知的激酶抑制剂进行的早期研究没有发现具有显著效力的化合物。动力学分析显示了IKK-2以高度和相对一致的亲和性结合并磷酸化IκBα和IκBε(Heilker等人，1999)。重组IKK-2磷酸化IκBα肽26-42与磷酸化全长的IκBα具有接近一致的亲合性，但是，天然IKK酶复合物磷酸化全长IκBα的效率要高25,000倍，这表明IκBα的C末端结构域具有重要的调控序列或IκB酶复合物具有额外的调控蛋白可加速催化速率(Burke等人，Journal of Biological Chemistry 274：36146-36152，1999)。IκBα的磷酸化通过随机顺序动力学机制发生，这意味着ATP或IκBα均可以首先与IKK-2结合，但必须在两者均结合后，IκBα磷酸化才会发生(Peet和Li，Journal of Biological Chemistry 274：32655-32661，1999)。与其它丝氨酸-苏氨酸激酶诸如p38和JNK相比，IKK-2与ATP结合的亲和力特别高(Ki＝130nM)，这也许表明IKK-2带有一个结合ATP的特殊区域，其表现为当用IKK-2进行试验时，很多特异性较宽的激酶抑制剂活性较差。至今还没有IKK-2的晶体结构的报道。但是，同源模型已鉴别出三个结构功能区域，包括具有活化环的N末端激酶结构域、可能介导IKK-1和IKK-2均/杂二聚体形成的亮氨酸拉链结构域以及具有富含丝氨酸的尾的C末端螺旋-环-螺旋结构域。IKK-2的活化取决于活化环或T环中丝氨酸177和181的磷酸化。丙氨酸突变使活性消失，而谷氨酸突变则产生组成性活性酶(Mercurio等人，Science 278：860-866，1997；Delhase等人，Science284：30313，1999)。
IKK-1和IKK-2可形成杂二聚体和IKK-2均二聚体，并可与被称作“IKK信号体”的700-900kDa的胞质激酶复合物结合(Mercurio等人，Science 278：860-866，1997)。另外一种成分IKKAP-1或NEMO/IKKγ虽然没有明显的催化功能但却能够直接结合IKK-2并且是NF-κB完全活化所必需的(Mercurio等人，Mol Cell Biol 19：1526-1538，1999)。已证实，许多免疫和炎性介质，包括TNFα、脂多醣(LPS)、IL-1β、CD3/CD28(抗原呈递)、CD40L、FasL、病毒感染和氧化应激都可引起NF-κB的活化。尽管传导各种刺激的受体复合物在它们的蛋白组成上表现出很大的不同，但应当理解，这些刺激均引起了IKK和NF-κB的活化。
IKK复合物似乎是引发IκB磷酸化的各种发炎信号的集成中心。IKK在双丝氨酸残基位置上被上游的激酶，包括NF-κB诱发激酶、NIK(Malinin等人，Nature 385：540-544，1997)和MEKK-1(Yujiri等人，Science 282：1911-1914，1998)活化。NIK和MEKK-1的活性不同，具体原因还未查明，但早期的研究数据表明，这些激酶也许选择性地分别活化IKK-1和IKK-2。活化的IKK可磷酸化胞质抑制型蛋白，即结合NF-κB的IκB，从而屏蔽Rel蛋白中的核定位信号(Cramer等人，Structure 7：R1-R6，1999)。IKK在丝氨酸32和36位置上磷酸化IκB，形成一个可由E3连接酶βTRcP识别的结构基元(Yaron等人，Nature 396：590-594，1998)。与βTRcP的结合引起连接酶复合物的形成，该复合物多聚遍在蛋白化IκB，从而把其作为26S蛋白体的降解靶点。然后，游离的NF-κB经核转运蛋白辨识而被转入细胞核内并与基因启动子上的序列特异性调控单元结合。
尽管两种激酶都可以在体外磷酸化IκB，但是用基因突变体进行的早期研究表明，促炎刺激(诸如IL-1β和TNFα)活化NF-κB的关键在于IKK-2而非IKK-1。另外，只有IKK-2的无催化活性的突变体才可阻断由NF-κB调控的基因的表达，如单细胞趋化蛋白(MCP-1)和细胞间粘着分子(ICAM-1)(Mercurio等人，Science 278：860-866，1997)。基因剔除动物的IKK-1和IKK-2研究对这些早期发现予以了肯定(Hu等人，Science 284：316-320，1999；Li等人，Genes & Development 13：1322-1328，1999；Li等人，Science 284：321-324，1999；Takeda等人，Science 84：313-316，1999；Tanaka等人，Immunity 10：421-429，1999)。IKK-1-/-动物在出生后几个小时内即死。幼犬因缺陷性增生和分化而出现皮肤异常，但在细胞因子诱导的NF-κB的活化中并不显示出大的缺陷。相反，IKK-2-/-胚胎于妊娠14-16日时因肝功丧失和细胞凋亡而死亡，该情况与Rel A剔除动物的情况极为相似(Beg等人，Nature 376：167-170，1995)。此外，IKK-2-/-动物的胚胎纤维母细胞在受到细胞因子刺激后NF-κB的活化明显降低，IKK-1-/-动物则无此动向。
因此，细胞和动物试验表明，IKK-2是NF-κB促炎作用的中心调节物，其中IKK-2响应于免疫和炎性刺激以及信号传递途径而被活化。许多免疫和炎性介质，包括IL-1β、LPS、TNFα、CD3/CD28(抗原呈递)、CD40L、FasL、病毒感染以及氧化应激，在呼吸道疾病中具有重要作用。另外，NF-κB的遍在表达以及响应多种刺激的特点意味着肺部几乎所有类型的细胞都可以作为抗NF-κB/IKK-2治疗的潜在靶点。这些细胞包括肺泡上皮细胞、肥大细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞以及浸润性白细胞(包括嗜中性白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)。通过抑制基因例如环加氧酶-2和12-脂肪氧化酶(炎性介质的合成)、TAP-1肽转运蛋白(抗原加工)、MHC I H-2K类和II类稳定链(抗原呈递)、E-选则蛋白和血管细胞粘着分子(白细胞聚集)、白细胞介素-1、2、6、8(细胞因子)、PANTES、嗜酸性粒细胞趋化因子、GM-CSF(趋化因子)以及超氧化物歧化酶和NADPH醌氧化还原酶(活性氧物质)的表达，相信IKK-2抑制剂可以显示出广泛的抗炎活性。
专利申请WO 94/12478(其内容并入本文作为参考)描述了抑制血小板聚集的吲哚衍生物。专利申请WO 01/00610和WO 01/30774(其内容并入本文作为参考)描述了能够调节NF-κB的吲哚衍生物和苯并咪唑衍生物。如以上描述的，NF-κB是能够活化大量编码促炎细胞因子例如IL-1、IL-2、TNFα或IL-6的基因的杂二聚体转录因子。NF-κB存在于细胞溶胶中，它在其中与其天然的抑制剂IκB形成复合物。对细胞的刺激，例如细胞因子的刺激引起IκB的磷酸化以及接下来的蛋白水解。该蛋白水解引起NF-κB的活化，然后NF-κB迁移至细胞核内并在其中活化大量的促炎基因。
在疾病如风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻炎、多发性硬化、心肌梗死、阿尔茨海默病、II型糖尿病、炎性肠病或动脉硬化中，NF-κB的活化程度超常。据报导，抑制NF-κB可作为独立的手段或与细胞抑制疗法联合使用来治疗癌症。事实证明，对NF-κB活化信号链上的不同环节予以抑制或通过糖皮质激素、水杨酸盐或金盐来直接干扰基因转录都可以作为风湿病的治疗措施。
上述信号级联反应的第一步是IκB的分解。该磷酸化过程由特定的IκB激酶调控。迄今为止，已知IκB激酶抑制剂通常存在不能够特异性地仅抑制一种类型的激酶的缺点。例如，大多数的IκB激酶抑制剂可同时抑制多种不同的激酶，因为这些激酶的催化结构域的结构彼此相似。因此，这类抑制剂以不希望的方式作用于很多种酶，包括那些具有重要功能的酶。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种消耗性的肺部炎性疾病，它的特征表现为不完全可逆的气流阻塞的进行性发展(Pauwels等人，2001)。气流阻塞与肺部对有毒粒子或气体的异常炎性反应有关，其主要由吸烟引起。尽管COPD影响肺，但它也产生显著的全身后果。术语COPD包括伴有小气道阻塞的慢性阻塞性支气管炎，和伴有气体空间增大和肺部软组织破坏、肺部弹性丧失以及小气道关闭的肺气肿。而慢性支气管炎被定义为存在咳痰(由于粘液分泌过度)连续三个月以上，同时连续两年均有发作的疾病。一些流行病学证据表明，粘液过度分泌往往伴随气流阻塞，原因可能在于外围气道受阻。大多数的慢性阻塞性肺病患者都具有三种病症：慢性阻塞性支气管炎、肺气肿和粘液阻塞，但是肺气肿和阻塞性支气管炎的严重程度因人而异，Vestbo等人，1996；Barnes，2004a，Barnes，2004b；Hogg，2004。
在工业化国家中，慢性阻塞性肺病的大多数病例源于吸烟；但在发展中国家，其它环境污染物(尤其是二氧化硫和颗粒物)以及某些职业性化学物质(诸如镉)是慢性阻塞性肺病的重要成因。被动吸烟也是一个致病因素。
慢性阻塞性肺病患者易于恶化，即呼吸道症状急剧加重。恶化是慢性阻塞性肺病的自然发展过程，其特征为患者的基线呼吸困难程度、咳嗽和/或痰量的变化已超出日常变化的范围而足以达到需要改变治疗方案的程度(Rodriguez-Roisin，2000；Burge and Wedzicha，2003)。
支气管感染被认为是慢性阻塞性肺病恶化的通常原因，但是人们对感染源的性质及其实际作用仍有争议(Wedzicha，2002；White等人，2003)。另外，慢性阻塞性肺病的恶化与可吸入颗粒物和环境空气污染物的水平密切相关，而可吸入颗粒物和环境空气污染物的水平又与入院率有关(Rennard and Farmer，2004)。
恶化的发病率与慢性阻塞性肺病的严重程度有关。恶化可不利地影响这些疾病的自然进程，也许由于它会加速肺功能退化，使病变波及全身并使患者早亡。不幸的是，人们至今还未对慢性阻塞性肺病恶化的表征做出普遍接受的定义(Rodriguez-Roisin，2000)。病情加重的强度和持续时间应为多少才可以构成恶化很难被定义。事实上，有几种定义同时并存，并且许多临床试验采用迥然不同的标准或对用来诊断恶化的定义描述的很含糊。用来表征慢性阻塞性肺病急剧恶化的最常用的临床标准是Anthonisen等人描述的标准。在该研究中，恶化被分为三类：1类恶化以呼吸困难加剧、痰液量增加以及痰液化脓和化脓加剧为特征；2类恶化包括上述症状的任何两种；3类恶化包括上述症状的任何一种并伴随至少一种额外症状，包括在前5日内喉咙疼痛或流鼻涕、不明原因的发烧、喘息加剧、咳嗽加剧、或呼吸速度或心率比基线水平增加20％。这些标准自建立以来就一直被用作基准，并且恶化病因论的所有提案都需要与这些关键性特征建立联系。
还有人提出，抑制NF-κB可作为独立手段，或与细胞抑制疗法联用来治疗增殖性疾病，诸如肿瘤和白血病。事实证明，对NF-κB活化信号链上的不同环节予以抑制或通过糖皮质激素、水杨酸盐或金盐来直接干扰基因转录可用于治疗风湿病。
专利申请WO 01/30774公开了吲哚衍生物，美国申请序列号10/642,970公开了吲哚衍生物和苯并咪唑衍生物，这些衍生物可调控NF-κB并对IκB激酶显示很强的抑制作用。美国申请序列号10/642,970特别公开了式(I)的吲哚衍生物和苯并咪唑衍生物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及预防和治疗与IκB激酶活性增加有关的疾病的方法，所述方法包括施用这些化合物。
另外，美国申请序列号10/642,970还公开了下式(B)、(C)和(D)所示的化合物：
Figure A20058001504600101
(B)(化合物43)，
Figure A20058001504600102
(C)(化合物32)；以及
Figure A20058001504600103
(D)(化合物48)。
然而，美国申请序列号10/642,970没有具体公开M为N，R1为氢，R2为羧基(-COOH)，R3为甲基，R4为吡啶-2-基，R11为氢以及X为CH的式(I)化合物。
如上所述，需要一种通过选择性抑制IKK而起作用的IκB激酶抑制剂，尤其是IKK-2抑制剂。该抑制剂还应具有局部性而非全身性作用。所述抑制剂应可用于治疗IKK-2介导的病理学疾病或病症，诸如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)，使这些病症通过抑制剂的靶向给药而得到缓解。
发明概述
本发明涉及一种具有IκB激酶(IKK)、尤其是IKK-2抑制剂活性、优选选择性抑制剂活性的化合物，以及含有该化合物的药物组合物和使用方法。
具体地讲，本发明涉及基本纯净的式(A)化合物：
Figure A20058001504600111
或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
此外，本发明还涉及含有药物有效量的式(A)化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
此外，本发明还涉及式(A)化合物作为IκB激酶抑制剂的用途。
附图说明
图1NF-κB-荧光素酶报道基因小鼠模型中的小鼠影像学研究的照片，其中的动物接受如下处理：载体/PBS溶液(阴性对照动物)、用IL-1β诱导NF-κB活化但不施用任何化合物[载体/IL-1β]或施用剂量增加的(0.3mpk、1mpk、3mpk和10mpk)化合物(A)或化合物(B)。
图2NF-κB-荧光素酶报道基因小鼠模型中的小鼠影像学研究的结果图，其显示了动物的生物发光水平，所述动物接受如下处理：载体/PBS溶液(阴性对照动物)、用IL-1β诱导NF-κB活化但不施用任何化合物[载体/IL-1β]或施用剂量增加的(0.3mpk、1mpk、3mpk和10mpk)化合物(A)或化合物(B)。
图3左图：将剂量为0.3mg/kg的化合物(A)注入气管后，肺和血浆组织内化合物(A)的含量；右图：将剂量为0.3mg/kg的化合物(B)注入气管后，肺和血浆组织内化合物(A)和化合物(B)的含量。
图4左图为施用增加剂量的(0.01mpk、0.03mpk、0.10mpk和0.30mpk)化合物(A)后，肺内化合物(A)的浓度；右图为施用增加剂量的(0.01mpk、0.03mpk、0.10mpk和0.30mpk)化合物(A)后，血浆内化合物(A)的浓度。
图5左图为施用增加剂量的(0.01mpk、0.03mpk、0.10mpk和0.30mpk)化合物(B)后，肺内化合物(A)和(B)的浓度；右图为施用增加剂量的(0.01mpk、0.03mpk、0.10mpk和0.30mpk)化合物(B)后，血浆内化合物(A)和(B)的浓度。
发明详述
缩写
如不另外说明，上文提及和贯穿本说明书全文的以下缩写应被理解为具有如下含义：
Boc2O            二碳酸二叔丁酯
DIEA              N，N-二异丙基乙胺
DMAP              4-二甲基氨基吡啶
DMF               二甲基甲酰胺
DMSO              二甲亚砜
ESI-MS            电喷雾电离质谱术
FAB-MS            快原子轰击质谱术
HATU              O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷
                  酸盐
HPLC              高效液相色谱
PBS               磷酸盐缓冲溶液
i.n.              鼻腔内
PO                口服
i.p.              腹膜内
i.t.              气管内
Microcystin-LR    由某些鱼腥藻属和颤藻属的蓝藻菌产生的肝脏毒素
mbr               毫巴
mpk               mg/kg
HEPES             4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
DTT               二硫苏糖醇
ATP               三磷酸腺苷
streptavidin-HRP  链霉亲和素蛋白-辣根过氧化物酶结合物
TMB               四甲基联苯胺
pfu               斑形成单位
MDI               定剂量吸入器
DPI               干粉吸入器
定义
如不另外说明，上文提及和贯穿本说明书全文的以下术语应被理解为具有如下含义。
“本发明的化合物”以及类似表述是指上述式(A)的化合物，包括该化合物药学上可接受的盐和溶剂化物，诸如水合物。依次类推，文中所提及的中间产物，无论是否就其本身提出权利要求，只要符合文意，也包括这些中间产物的盐和溶剂化物。为了清楚起见，本文在文意许可的情况下列举了一些具体实例，但这些实例纯粹是为了引证说明而不是排除其它实例。
“治疗”是指预防、部分缓解或治愈疾病。本发明的化合物和药物组合物可用于治疗以NF-κB活化和/或由NF-κB调控的细胞因子和介质(包括但不限于TNFα和IL-1β)水平增加为特征的疾病。抑制或压抑NF-κB和/或由NF-κB调控的基因如TNFα可在局部进行，例如在患者的某种组织内，或更广泛地在疾病患者的通体内进行。抑制或压抑NF-κB和/或由NF-κB调控的基因如TNFα可通过一种或多种机制发生，例如可对信号通道的任何步骤予以抑制或压抑，诸如抑制IKK。术语“与NF-κB相关的病症”是指以细胞质中NF-κB的活化(例如IκB的磷酸化)为特征的疾病。术语“与TNFα相关的病症”是指以TNFα水平上升为特征的疾病。在本说明书中，与NF-κB相关的病症包括与TNFα相关的病症但不限于此，因为NF-κB还与其它促炎蛋白和基因的活性和活性上调有关。文中所用的术语“炎性或免疫疾病”包括与NF-κB相关的病症以及与TNFα相关的病症，例如与释放NF-κB和/或TNFα水平上升有关的任何病症或疾病，包括本文所述的病症。
“患者”包括人类和其它哺乳动物。
“药物有效量”是指可以有效产生所需疗效的化合物、组合物、药物或其它活性成分的量。
“基本纯净的”是指化合物基本不含其它生物或化学成分，例如与其一起从生物或化学组合物中分离出来的生物或化学成分，该化合物的分析纯度优选至少为70％。更优选其分析纯度至少为90％，仍更优选其分析纯度至少为95％；另外，“基本纯净的”还指化合物基本不含其前体药物，诸如化合物(B)。
本发明还涉及制备式(A)化合物的方法，如下图所示。
该化学反应的原料化合物是已知的或者可以用文献中已知的方法方便地制得。美国申请序列号10/642,970描述了以上偶联步骤(vi)中所用的吲哚羧酸中间体(化合物8)的制备。式(B)、(C)和(D)的化合物按照美国申请序列号10/642,970(引入本文作为参考)所公开的方法制备。
可采用本领域技术人员公知的肽化学中的偶联方法(见Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，第15/1和15/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974，其内容引入本文作为参考)来进行化合物的缩合反应。适用的缩合剂或偶联剂有羰基二咪唑、碳二亚胺(诸如二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺(DIC))、O-((氰基(乙氧基羰基)亚甲基)-氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)或聚磷酸(PPA)。
缩合反应可在标准条件下进行。进行缩合时，有必要使用可逆性保护基团来保护不参与反应的氨基基团。对不参与反应的羧基也应如此，这些基团在缩合反应中优选以(C1-C6)烷基酯、苄基酯或叔丁基酯的形式存在。若氨基基团仍以前体的形式(诸如硝基或氰基)存在且在缩合反应后才被氢化成氨基，则没有必要对氨基进行保护。缩合反应后，可采用适当的方式将保护基团除去。例如可通过氢化方法除去NO2基(氨基酸的胍基保护)、苄基酯中的苄氧基羰基和苄基。可在酸性条件下除去叔丁基类的保护基团，用仲胺除去9-芴基甲氧基-羰基。
本发明还涉及含有药物有效量的式(A)化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
实施方式
由于本发明化合物的药理性质，它适合于治疗可以通过IκB激酶抑制剂的靶向给药而缓解的疾病，以此给药方式将药物注入病发患者或可能病发患者的身体局部，因为对于这些疾病(诸如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD))而言，这些药物的局部作用效果要高于全身作用效果。
在临床实践中，可采用局部或全身给药的方式，包括口服、吸入、直肠给药、鼻腔给药、口腔含化给药、舌下给药、阴道给药、结肠给药、胃肠外给药(包括皮下注射、肌肉内注射、静脉注射、皮内注射、椎管内注射和硬膜外注射)、脑池内给药以及腹膜内给药，将本发明化合物以药学上可接受的剂量形式施用给人和其它动物。应该理解，最佳给药途径将根据例如患者的情况而定。
鼻腔、气管内或吸入给药以及喷雾给药是施用本发明化合物的特定方法。
药物联合治疗与加大单一药物剂量相比更有疗效而且还可减小副作用。IKK抑制剂可与支气管扩张剂联用，所述支气管扩张剂包括但不限于短效β2激动剂；长效β2激动剂，诸如沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能药剂，诸如溴丙阿托品和噻托溴铵。IKK抑制剂还可以与甲基黄嘌呤诸如茶碱联用。
IKK2抑制剂可与几种抗炎疗法(包括但不限于针对炎症级联反应的各个阶段的免疫调节剂以及用于缓解炎症病程的免疫调节剂)联合。这些疗法包括但不限于：
(A)细胞聚集和毒性炎性介质的抑制剂，包括但不限于磷酸二酯酶-4抑制剂；由p38促分裂原活化的蛋白激酶的抑制剂；生物药剂，诸如抗肿瘤坏死因子α、抗白细胞介素-8以及抗单核细胞趋化蛋白-1；粘着分子和趋化因子抑制剂；以及干扰细胞生存、清除/细胞凋亡的分子；
(B)蛋白水解酶抑制剂，包括但不限于嗜中性白细胞衍生的丝氨酸蛋白酶(诸如嗜中性白细胞弹性蛋白酶)的抑制剂；以及基质金属蛋白酶(MMP，诸如MMP-2、MMP-9和MMP-12)的抑制剂；
(C)抗氧剂，包括但不限于N-乙酰半胱氨酸以及活性氧物质的抑制剂或清除剂；以及毒性肽诸如可直接损伤细胞的防卫素；
(D)粘液分泌抑制剂，包括但不限于粘膜基因抑制剂；以及粘液清除剂诸如祛痰剂、痰液溶解剂和痰液动化剂；以及
(E)抗生素治疗，诸如使用酮内酯，例如Ketek。
可将本发明的药物组合施用给细胞或细胞群或人类患者，可采用药学上可接受的单成分配方形式同时或依次施用各化合物，或采用多成分配方形式或单成分配方和多种药剂配方的组合形式予以施用。无论给药方式如何，药物组合后应具有药物有效量。
在治疗过程中，可以合理地改变治疗方案/剂量安排，使得在联合使用时可显示令人满意药效的每种药物有效量的化合物的用量为最低，并使得这类联合使用的药物有效量的化合物的持续使用时间尽量缩短为成功地治愈该患者所必需的时间。
本发明的药物组合物优选以剂量单位的形式制备和施用，每个剂量单位包含特定剂量的化合物(有效成分)。式(A)化合物的药学上可接受的盐也在本发明的范围之内。术语“盐”是指与酸或碱形成的酸或碱加成盐。另外，“盐”还包括两性离子盐(内盐)，即式(A)化合物同时含有一个碱性基团，诸如胺、吡啶或咪唑环，以及一个酸性基团，诸如羧酸。优选药学上可接受的盐(即无毒、生理上可接受的盐)，例如其阳离子不会显著影响该盐的毒性和生物活性的金属盐和胺盐。然而，其它盐可用于例如制备过程的分离和提纯步骤，这些盐也在本发明的范围之内。式(A)化合物的盐可通过例如将式(A)化合物和一定量(例如等当量的)的酸或碱在可使盐形成沉淀的介质中反应或在水介质中反应然后冷冻干燥而形成。
酸加成盐由带有碱性基团(诸如亚胺基氮、氨基或单或二取代的基团)的本发明化合物生成。具体的酸加成盐应是药学上可接受的酸加成盐，即，在该盐的药物剂量下其阴离子对患者无毒的盐，从而游离形式的化合物所固有的有益作用不会由于阴离子的副作用而受到改变。所选择的盐应该与常规的药用载体兼容并适合于相应的给药方式。本发明化合物的酸加成盐可由带碱性基团的游离分子与适当的酸通过已知的适当方式反应而生成。例如，本发明化合物的酸加成盐可按如下方式生成：将带碱性基团的游离分子溶解于含有适当酸的水或含水醇溶液或其它适当的溶剂，然后蒸发溶液将盐分离出来；或将带碱性基团的游离分子和酸在有机溶剂中反应，在这种情况下，盐可直接分离出来或经浓缩溶液而得到。适于制备本发明酸加成盐的酸有盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、各种有机羧酸和磺酸(诸如乙酸、柠檬酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸、苹果酸、甲磺酸、甲苯磺酸、脂肪酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、十二烷基硫酸、硫酸氢盐、丁酸、乳酸、月桂酸、月桂基硫酸、马来酸、氢碘酸、2-羟基-乙磺酸、甘油磷酸、苦味酸、三甲基乙酸、棕榈酸、果胶酸、过硫酸、3-苯基丙酸、硫氰酸、2-萘磺酸、十一酸、烟酸、半硫酸、庚酸、己酸、樟脑酸、樟脑磺酸)等等。
可采用已知方法或经修改的方法将本发明化合物的酸加成盐还原成本发明的母体化合物。例如，可用碱(例如碳酸氢钠水溶液或氨水)处理酸加成盐而生成本发明的母体化合物。
碱加成盐由带有羧基的本发明化合物生成。具体的碱加成盐是药学上可接受的碱加成盐，即，在该盐的药物剂量下其阳离子对患者无毒的盐，从而游离形式的化合物所固有的有益作用不会由于阳离子的副作用而受到改变。所选择的盐应该与常规的药用载体兼容并适合于相应的给药方式。本发明化合物的碱加成盐可由带酸性基团的游离分子与适当的碱通过已知的适当方式反应而生成。例如，本发明化合物的碱加成盐可按如下方式生成：将带酸性基团的游离分子溶解于含有适当碱的水或含水醇溶液或其它适当的溶剂，然后蒸发溶液将盐分离出来；或将带酸性基团的游离分子和酸在有机溶剂中反应，在这种情况下，盐可直接分离出来或经浓缩溶液而得到。适于制备碱加成盐的碱有源自碱金属和碱土金属的碱或胺，诸如：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲铵等等。
可采用已知方法或经修改的方法将本发明的碱加成盐还原成本发明的母体化合物。例如，可用酸(例如盐酸)处理碱加成盐而生成本发明的母体化合物。
在实践中，将本发明化合物以适当的制剂施用给患者以使其作用局部化。应该理解，优选的给药方式应根据给药所针对的病症的部位而定。
药学上可接受的剂型是指本发明化合物的剂型，包括，例如粉剂、混悬剂、喷剂、吸入剂、片剂、乳剂或溶液剂，尤其是适于吸入的剂型。制药工艺和配方可参考最新版本的Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA。
若需要更加有效地输送药剂，还可以将本发明的化合物微囊化于或附着在缓慢释放或靶向给药系统中，诸如生物兼容的、生物可降解的聚合物基质(例如聚(d，l-丙交酯/乙交酯共聚物)、脂质体和微球，以所谓的皮下或肌肉内存积法注入皮下或肌肉内，使化合物在两周或更长的一段时间内持续缓慢地释放出来。
还可以对本发明的化合物进行灭菌处理，例如，用除菌过滤器来过滤这些化合物，或在无菌固体组合物中掺入灭菌剂，所述固体组合物可以在临用前溶于无菌水或其它无菌介质中。
适于鼻腔或气管给药的制剂是指适于以鼻腔或吸入方式向患者给药的制剂。该制剂可含有粉状载体，其粒径在例如1至500微米之间(包括在20至500微米之间以5微米递增的粒径，例如30微米、35微米等)。用于以鼻腔喷剂或鼻药水的形式给药的载体为液体的适当制剂包括活性成分的水或油溶液。适于喷雾给药的制剂可按照常规方法制备，并可与其它治疗剂一起给药。MDI和DPI是通过吸入将一定剂量的本发明化合物施予患者的可行方法。
可改变本发明药物组合物中活性成分的实际含量，以获得对于特定的组合物和给药方法而言可以获得所需治疗响应的该活性成分的药物有效量。因此，对于任何具体患者，所选择的剂量大小取决于各种因素，包括期望的疗效、给药途径、疗程、疾病的病因和严重程度、患者的身体状况、体重、性别、饮食和年龄、各活性成分的类型和效用、吸收、代谢和/或排泄率以及其它因素。
本发明化合物的每日总剂量(一次或分几次服用)为约1000mg左右，在特定的情况下为50mg至300mg，在更特定的情况下为10mg至100mg。然而，高于或低于该日剂量的剂量也可适用。日剂量可以一个剂量单位或几个较小剂量单位的形式一次服用，或被分成几份按照预定的时间间隔服用。药物组合物中活性成分的百分比可以改变，只要能够提供适当的剂量即可。显而易见，可在几乎同一时间施用多个单位剂量形式。用药频率根据需要而定，以达到希望的疗效。某些患者也许会对较高或较低的剂量迅速地产生反应，而且所需要的维持剂量也较低。对另外一些患者，根据其生理需要，也许有必要进行长期治疗，给药频率为每日1至4剂。当然，对于有些患者，每日用药不应超过1或2剂。
可采用药学领域的任何已知方法将药物配方制成单位剂量形式。这些方法包括将活性成分和构成一种或多种附加成分的载体结合在一起的步骤。一般而言，制剂通过如下方式制备：使活性成分与液体载体和/或研得很细的固态载体均匀并紧密地结合在一起，然后，如有必要，使该产品成形。
实验
分析采用质谱分析法(FAB-MS，ESI-MS)。温度单位为摄氏度；RT是指室温(从22℃至26℃)。文中所用的缩写已得到说明，或者是依照本技术领域的惯例。
通过以下实施例举例说明本发明。
实施例
                            制备例1
(3-(N-苯基-N-2-吡啶基)氨基)-2-(二叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯的合成
                        (图解1，化合物3)
                             图解1
Figure A20058001504600211
2-(二叔丁氧基羰基氨基)丙烯酸甲酯(图解1，化合物 2)
将50g(0.228mol)的(叔丁氧基羰基)丝氨酸( 1)溶解在300mL的乙腈中。加入107g(0.493mol)的二碳酸二叔丁酯和2.64g(22mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)。在室温下将该混合物搅拌过夜，减压除去溶剂，然后用500mL的乙酸乙酯提取残余物。有机相经500mL 1N的HCl洗涤后，用硫酸镁干燥，然后减压除去有机溶剂。将残余物溶于200mL的庚烷中，于-30℃下结晶并抽滤，得到23g的丙烯酸酯 2。浓缩母液并将残余物溶于140mL的乙腈中。加入31g(0.142mol)的二碳酸二叔丁酯和1.26g(10mmol)的DMAP。将该混合物于50℃下加热8小时，真空除去溶剂，残余物用500mL的乙酸乙酯提取。有机相经400mL 1N HCl洗涤后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂后，用庚烷结晶，另外得到31.5g的丙烯酸酯2。得到产物54.5g(0.181mol)，产率79％。实验式为C14H23NO6；M.W.＝301.34；MS((2M*)+Na+)625.7。1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，18H)，3.74(s，3H)，5.85(s，1H)，6.28(s，1H)。
(3-(N-苯基-N-2-吡啶基)氨基)-2-(二叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(图解1，化合物3)
将4.96g(16.5mmol)的丙烯酸酯 2与5.6g(33mmol)的2-苯胺基吡啶和32.16g(98.7mmol)的碳酸铯混合。加入50mL的乙腈并于45℃下将该混合物搅拌2天。将该混合液抽滤通过硅藻土以滤出固体物质，然后用乙腈洗涤3次，每次100mL。合并有机相并蒸发溶剂，残余物用1∶1的庚烷/二乙醚进行硅胶色谱，得到5.66g(73％)的酯 3。实验式为C25H33N33O6；分子量＝471.56；MS(M+H)472.2。
分离对映异构体(图解1，化合物 3(S)和化合物 3(R))
外消旋氨基酯 3由相应的丙烯酸酯 2制备，然后采用手性固定相的制备型HPLC(例如Chiralpak AD(Daicel)100×380、室温、流速300mL/min)拆分成对映异构体3(S)和3(R)。对映异构体的纯度由分析级HPLC(例如Chiralpak-AD-H(Daicel)4.6×250、30℃、流速1mL/min、室温)确定。
                    制备例2
2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸( 8)的合成
             (图解2，化合物 8)
                      图解2
1-二甲基氨基-4，4-二甲氧基戊-1-烯-3-酮(图解2，化合物 6)
将100g(0.76mol)的3，3-二甲氧基-2-丁酮( 4)与90.2g(0.76mol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛( 5)混合并在120℃下搅拌48小时。以蒸馏的方式不断地从反应溶液中除去反应所生成的甲醇。在溶液冷却时自发地形成结晶，加入少量的庚烷以使结晶完全。得到128.24g的粗品 6(产率为90％)，该产物在未经提纯的情况下用于下一步反应。产物的实验式为C9H17NO3；分子量＝187.24；MS(M+H)188.2。1H NMR(DMSO-d6)1.22(s，3H)，2.80(s，3H)，3.10(s，9H)，5.39(d，J＝15Hz，1H)，7.59(d，J＝15Hz，1H)。
[4-(1，1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-基]甲基胺(图解2，化合物 7)
将1.22g(53mmol)的钠溶于100mL的无水乙醇中。向该溶液中加入5.8g(53mmol)的甲基胍盐酸盐和10g(53mmol)的1-二甲基氨基-4，4-二甲氧基戊-1-烯-3-酮( 6)，将该混合液在搅拌的同时加热回流4小时。蒸发除去乙醇以终止反应。得到产物 7，该产物在未经提纯的情况下用于下一步反应。产率：11.5g(58mmol，定量)；实验式为C9H15N3O2；分子量＝197.24；MS(M+H)198.2。1H NMR(DMSO-d6)1.45(s，3H)，2.78(s，3H)，3.10(s，6H)，6.75(d，J＝3Hz，1H)，7.0-7.1(s(b)，1H)，8.30(d，J＝3Hz，1H)。
2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸(图2，化合物 8)
边搅拌边将5g(25mmol)的[4-(1，1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-基]甲基胺( 7)和3.85g的4-肼基苯甲酸加入到150mL的50％硫酸中，将该混合物在130℃下加热4小时。以蒸馏的方式不断地从反应溶液中除去反应所生成的甲醇。待混合物冷却至10℃，将其倒入200mL冰中，然后用氢氧化钠浓溶液将pH调至5.5左右。滤出硫酸钠和产物的沉淀混合物，然后用甲醇萃取残余物几次。将合并的甲醇萃取液浓缩得到产物 8，将其通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇9∶1)纯化。得产物0.76g(11％)；实验式为C14H12N4O2；分子量＝268.28；MS(M+H)269.1。1H NMR(DMSO-d6)2.95(s，3H)，6.90-7.10(s(b)，1H)，7.18(d，J＝3Hz，1H)，7.4(s，1H)，7.58(d，J＝4.5Hz，1H)，7.80(d，J＝4.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)，11.85(s，1H)，12.40-12.60(s(b)，1H)。
                                实施例1
2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨
                           基)-丙酸( A)的合成
                                 图解3
2-{[2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基-吡啶-2-基-氨基)-丙酸甲酯(图解3，化合物 10)
将2.9g的3的S对映异构体( 3(S))溶于30mL的二烷中，将该溶液冷却至0℃。加入30mL 4N HCl的二烷溶液，将该混合物升温至室温，然后搅拌12小时。真空除去溶剂。用30mL的DMF萃取残余物(溶液A)。将2.47g(9.2mmol)的酸 8溶于50mL的DMF，然后将该混合液冷却至0℃。加入4.21g的HATU和6.4mL的DIEA。在0℃下将该混合物搅拌45分钟，使其升温至室温，然后加入溶液A。将该混合物在室温下搅拌12小时。真空除去溶剂，残余物在300mL饱和NaHCO3溶液和300mL乙酸乙酯之间进行分配。水相用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，有机相经合并后用400mL饱和NaCl溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂，所得残余物经硅胶色谱法(1∶3庚烷/乙酸乙酯)纯化。得到1.78g(55％)的酯10。实验式为C29H27N7O3；；分子量＝521.58；MS(M+H)522.2。
2-{[2-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]-氨基}-3-(苯基吡啶-2-基-氨基)-丙酸(图解3，化合物 A)
将2.0g(3.8mmol)的甲酯 10溶于200mL的甲醇中。加入1mL 2N的NaOH水溶液，将该混合物于室温下搅拌12小时。蒸除溶剂后，将残余物溶于水中并用饱和NaH2PO4溶液将pH调至5左右。滤出所生成的沉淀物并用水洗涤。于40℃下减压(约1mbar)干燥，得到1.95g(定量收率)的酸A。实验式为C28H25N7O3；分子量＝507.56；MS(M+H)508.3。1H NMR(DMSO-d6)2.95(s，3H)，4.22-4.50(m，2H)，4.65-4.72(m，1H)，6.29-6.36(d，1H)，6.70-6.79(m，1H)，6.90-7.10(sb，1H)，7.13-7.19(m，1H)，7.22-7.38(m，5H)，7.40-7.48(m，3H)，7.50-7.55(m，1H)，7.57-7.60(m，1H)，7.96(bs，1H)，8.34-8.40(m，2H)，8.80-8.90(d，1H)，11.80(s，1H)。
体外测试方法
IKK酶ELISA
试验缓冲液的组成如下：50mM的HEPES、10mM的MgCl2、10mM的β-甘油磷酸酯、2μM的Microcystin-LR、0.01％NP-40以及5mM的DTT。
将IKK酶制品稀释50倍(自备品)，将待试化合物溶于DMSO(孔中的最终浓度为：2％)。
试验程序如下：
培育酶和化合物30分钟；
加入1mM的ATP或50μM的ATP；
pSer36-IkB肽(底物)：40μM；
培育45分钟，然后加入抗pSer32-pSer36-IkB肽抗体；
培育45分钟后，转入覆有G蛋白涂层的板中；
培育90分钟后清洗3次；
加入streptavidin-HRP，培育45分钟后清洗6次；
加入TMB并培育15分钟；然后
终止反应并读取光度计的读数。
体外测试结果如表1所示。
               表I
  化合物   IC50(nM)1mM ATP   IC50(nM)50μM ATP
  A   0.08   0.4
  B   56.4   0.8
  C   378   16.8
  D   3.8   -
在上述的IKK酶ELISA中，当ATP为1mM时，式(A)化合物的IκB激酶IC50分别是式(B)、(C)和(D)化合物的705、4725和47.5倍。该数据表明，式(A)化合物的活性出乎意料地远高于化合物(B)、(C)和(D)。
化合物A和化合物B的体内测试对比
由NF-κB诱发的基因表达与炎症疾病诸如哮喘和关节炎密切相关。IκB激酶(IKK)是各种炎性激动剂活化NF-κB的中枢。
IKK是一种含有许多子单元的复合物，其中包括两个催化子单元IKK-1(也称作IKK-α)和IKK-2(也称作IKK-β)以及调控子单元IKK-γ。基因剔除研究已清楚地表明IKK复合物的IKK-2或IKK-β子单元是所有已知促炎刺激(包括脂多糖(LPS)和IL-1β)活化NF-κB所必需的。因此，IKK-β缺陷型细胞不能响应肿瘤坏死因子α(TNFα)或白细胞介素-1β(IL-1β)而活化IKK和NF-κB。
据内部的生物造影数据表明，施用显性失活的IKKβ(Adv-IKK-2DN)可抑制肺内IL-1β诱导的NF-κB活性。因此选择性IKK-β抑制剂不仅可作为一种潜在的抗炎药物，而且还可帮助我们理解这些炎性激动剂调控NF-κB活化的机制。
A.小鼠的NF-κB-荧光素酶报道基因模型
用来研究化合物A和B的小鼠造影法。
概述
将纳米级的化合物颗粒在0.2％Tween-80的PBS溶液中的悬浮液通过鼻内途径进行给药。
鼻内药物和发炎刺激物的施用：用含4％异氟烷的氧气麻醉小鼠。将25μl的药剂注入各鼻孔并令小鼠吸入悬浮液。
受试小鼠为6-8周大的Balb/c雌性小鼠，其肺部注有AdV-NFκB荧光素酶报道基因。造影时，用4％异氟烷/氧气麻醉小鼠。将剂量为150mg/kg的荧光素注入腹腔。注射荧光素10分钟后，采用IVIS200系统(Xenogen)对小鼠造影，生物荧光曝光为1分钟。另外一种方法是在注入荧光素10-15分钟后，将小鼠迅速无痛致死，然后切除内部组织进行体外造影。
B.剂量响应
在用炎性刺激物(IL-1β或LPS)进行刺激(鼻腔内)的前3-5天，将1-2×108pfu的腺病毒-NFκB-荧光素酶注入鼻腔。在用0.5μg LPS或50ng IL-1β攻击之前30分钟至1小时，将0.3-10mg/kg的化合物注入鼻腔。在施用炎性刺激物后1至24小时期间造影1至几次。
体内测试结果如下所示。
化合物(A)和化合物(B)对IL-1β诱导的NF-κB活化的影响如图1和图2所示。虽然两种化合物均以剂量依赖性的方式抑制了NF-κB的活性，但化合物(A)的效力更强，其ED50的估计值为约1mg/kg。
C.药物动力学研究方法
采用预先用卵清蛋白敏化的雄性哈特雷豚鼠(体重450-550g)来确定化合物在肺和血浆中的含量。以0.01、0.03、0.1和0.3mg/kg的剂量将化合物(A)和化合物(B)的纳米级颗粒悬浮液通过气管内灌注进行给药。给药1小时后，无痛致死动物(Euthasol)，用覆有肝素涂层的注射针管穿刺心脏，取血样1mL。离心分离血浆和血细胞，然后将血浆储藏在-80℃的温度下以备分析。切除豚鼠的肺，将其蘸干、称重并于-80℃下单独存放在20-25mL的玻璃瓶中以备化合物含量分析。
化合物(A)和化合物(B)在药物动力学上的主要区别见图3(最高剂量组的结果，即剂量为0.3mg/kg)。
如图3所示，将化合物(A)或化合物(B)注入气管之后，化合物(B)在肺部的含量相对低于化合物(A)的含量，这表示化合物(B)可迅速从肺部吸收。
如图3至图5所示，化合物(B)作为候选吸入性药物的优势欠佳，因为1)在气管内给药后，很快向全身疏散；2)化合物(B)是化合物(A)的前体药物，后者的存留情况不同；并且3)化合物(B)可减小化合物(A)在肺部的含量(相对直接给药化合物(A)而言)。
相对化合物(B)而言，化合物(A)作为候选吸入性药物的优势较强，因为1)在气管内和口服给药后，化合物(A)的全身含量较低；并且2)化合物(A)在肺内的留置时间较长。
另外，据有关证据表明，化合物(B)在口服后全身疏散性很高。
化合物(A)在肺和血浆中的含量比为143至284(取决于剂量)，而化合物(B)在肺部和血浆中的含量比为13至44(取决于剂量)。这些比值是通过将化合物在肺部的含量除以相同剂量下其在血浆中的相应含量得到的。

Claims (14)

1.基本纯净的式(A)的化合物
Figure A2005800150460002C1
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.一种含有药物有效量的式(A)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
3.对患有可通过抑制IKK-2而缓解的病症的患者进行治疗的方法，其包括向所述患者施用药物有效量的权利要求1所述的化合物。
4.权利要求3所述的方法，其中的给药方法是为了产生局部的活性而进行的。
5.权利要求3所述的方法，其中的病症为哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病或慢性阻塞性肺病恶化。
6.权利要求3所述的方法，其中的给药方法为气管内给药、鼻腔内给药、吸入法或喷雾法。
7.一种对患有哮喘的患者进行治疗的方法，包括向所述患者施用药物有效量的权利要求1所述的化合物。
8.一种对患有鼻炎的患者进行治疗的方法，包括向所述患者施用药物有效量的权利要求1所述的化合物。
9.一种对患有慢性阻塞性肺病的患者进行治疗的方法，包括向所述患者施用药物有效量的权利要求1所述的化合物。
10.一种对患有慢性阻塞性肺病恶化症的患者进行治疗的方法，包括向所述患者施用药物有效量的权利要求1所述的化合物。
11.权利要求2所述的药物组合物，还包含一种与药学上可接受的载体混合的药物有效量的选自下列的化合物：支气管扩张剂、长效β2激动剂、抗胆碱能药剂、甲基黄嘌呤和抗炎药物。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中的支气管扩张剂为短效β2激动剂；长效β2激动剂选自沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能药剂选自溴丙阿托品和噻托溴铵；甲基黄嘌呤是茶碱；抗炎药物选自细胞聚集和毒性炎性介质的抑制剂、蛋白水解酶抑制剂、抗氧剂、粘液分泌抑制剂和抗生素。
13.权利要求3所述的治疗方法，还包括施用一种与药学上可接受的载体混合的药物有效量的选自下列的化合物：支气管扩张剂、长效β2激动剂、抗胆碱能药剂、甲基黄嘌呤和抗炎药物。
14.权利要求13所述的治疗方法，其中的支气管扩张剂为短效β2激动剂；长效β2激动剂选自沙美特罗和福莫特罗；抗胆碱能药剂选自溴丙阿托品和噻托溴铵；甲基黄嘌呤是茶碱；抗炎药物选自细胞聚集和毒性炎性介质的抑制剂、蛋白水解酶抑制剂、抗氧剂、粘液分泌抑制剂和抗生素。
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