CN1502608A - 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于六员氨基酰胺类衍生物、它们的制剂过程、以它们作为活性成分的药品、以及通过它们治疗血管生成或高血管渗透性方面疾病的方法。还涉及到它们作为药物的用途，并制造含有它们的药物来减少象人这样的热血动物的血管生成和血管渗透性疾病。
Description
技术领域
本发明是关于六员氨基酰胺类衍生物、它们的制剂过程、以它们作为活性成分的药品、以及通过它们治疗血管生成或高血管渗透性方面疾病的方法。还涉及到它们作为药物的用途，并制造含有它们的药物来减少象人这样的热血动物的血管生成和血管渗透性疾病。
背景技术
普通的血管生成在各种过程中发挥了重要作用，例如胚胎的发育、伤口的愈合以及雌性生殖功能的主要成分。不好的或者是病态的血管生成都和疾病有联系，例如糖尿病导致的视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化。新的血管的形成及其渗透性主要是通过血管内皮生长因素(VEGF)调节的，而肿瘤血管的生成有两个不同的受体：VEGF-R1(fms-like酪氨酸激酶，Flt-1)和VEGF-R2(激酶辖区，KDR/胎儿肝脏激酶-1，Flk-1)。VEGF KDR受体是血管内皮细胞特有的(参见：Farrara et al. Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield et al.FASEBJ.1999，13，9)。
VEGF和更多特殊的VEGF-A在人类中以三种异构体(通过改变并接)的形式存在，它们的命名是根据氨基酸基团的数字来决定的：VEGF121，VEGF165和VEGF189。这三种异构体根据与肝素的结合和扩散性有不同的官能性。胎盘生长因素(PIGF)仅与VEGF-R1/Flt-1结合。
VEGF的表达是由缺氧(Shweiki等，Nature 1992，359，843)和细胞素、生长因素多样性引起的，例如白细胞介素-1，白细胞介素-6，表皮生长因素和变态生长因素α、变态生长因素β。
VEGF受体膜边界存在于活跃的内皮细胞表面，并控制了细胞内酪氨酸激酶辖区，这对于细胞内信号的传导是很必要的。有理论说VEGF二聚体是由两个受体分子聚合而成，它引起了受体细胞内部分自身磷酸化随之SH2抑制性蛋白质的连接。磷脂酶C，磷脂酰肌醇-3激酶和鸟苷三磷酸酶活性蛋白质(GAP)的后续磷酸化已被证明。
很多人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和癌显示出较高程度的VEGF及其受体。由此引出的假说是VEGF是由肿瘤细胞释放出来的，它刺激了毛细血管的成长、以旁
很多人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和癌显示出较高程度的VEGF及其受体。由此引出的假说是VEGF是由肿瘤细胞释放出来的，它刺激了毛细血管的成长、以旁分泌的形式增生肿瘤内皮细胞并通过增加血液的供给加快了肿瘤的生长。增加了的VEGF现象可以解释神经胶质瘤病人为什么会发生大脑水肿。对VEGF现象或者VEGF活性被抑制的研究可以直接证明VEGF所起的作用就是体内肿瘤血管生成因素。它的成功在于抗VEGF抗体、抑制信号转导显性-阴性VEGF-2突变体、反又VEGF RNA技术。所有的方法均可以减少神经胶质瘤细胞系或其他体内肿瘤细胞系的生长，尽而抑制肿瘤血管生成。有三个主要机制在抗肿瘤的血管生成抑制剂活性方面起着重要作用：1、抑制脉管的生长，特别是毛细血管，这样由于细胞死亡和增生之间存在平衡似的最终没有纯净的肿瘤生长。2、由于流进、流出肿瘤的血液缺乏从而阻止了肿瘤细胞的迁移。3、抑制内皮细胞的增生，从而避免周围组织中的内皮细胞的旁分泌效应。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物。
本发明的另一目的是提供一类制备具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物的方法。
本发明的进一步目的是提供一类药剂学上所说的药剂。
本发明的另一目的是提供一类具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物在制备治疗由血管生长和血管渗透性增加所引起的疾病：癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血红素血管瘤、急慢性肾病、动脉粥样化、动脉狭窄、自身免疫系统疾病、急性炎、深度划伤和粘连、淋巴瘤、核内有丝分裂、功能障碍性子宫出血、视网膜管增生导致的眼部疾病的药物方面的用途。
邻氨基苯甲酸和烟酸衍生物与该专利申请具有相似的结构的实例，在以下的专利申请中已透露。(WO 0027819，WO 0027820，WO 0155114，WO 0185671，WO0185691和WO 0185715)
新颖化合物结构通式(I)由如下结构所代表
通式(I)
其中
X是O或S；
Y是-N(R4)-；
Z1，Z2，Z3，Z4是独立的CR5或N；
A是直接的化学键，低级的亚烷烃基，低级的亚烯烃基；
B是直接的化学键，低级的亚烷烃基，低级的亚烯烃基；下面这些基团之一：-O-，-N(R4)-，-C(O)-，-C(O)N(R4)-，-OC(O)N(R4)-，-N(R4)C(O)-，-N(R4)(CO)O-，-N(R4)(CO)N(R4)-，-S(O)-，-S(O2)-，-S(O)N(R4)-，-S(O2)N(R4)-，-N(R4)S(O)-，-N(R4)S(O2)-，-N(R4)S(O)N(R4)-，-N(R4)S(O2)N(R4)-；
R1代表一个环烷基，一个环烯基，一个芳基或一个杂环基；
Cy代表一个环烷基，一个环烯基，一个杂环基或(当R2末取代时)一个三键；
R2是低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基；氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基；低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基：低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基：氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基；巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，芳基或杂环基；并且这些基团的一些部位可被选择性地取代；
R1和R2可连接在一起形成一个含有C，N，O或S的稠环G，环G可以是饱和的或部分饱和的并且可以是没有取代基的，单取代的或多取代的；
V是C，N或SO2；
W和W’可以是彼此独立的氢、卤素或低级烷基；或者通过碳原子连结形成一个环烷基，环烯基或杂环；
n代表整数0～6；
R3是芳基或杂环基；
R4是氢或低级烷基；
R5是氢，卤素，或低级烷基；
或者一种药学上可以接受的盐。
本发明的详细介绍：
这个发明是直接关于一类新化合物，它们能抑制VEGF受体酪氨酸激酶，并且利用这些化合物抑制血管生成而治疗辅乳动物中由过多或不适当的血管生成导致的肿瘤性或增生性或慢性炎症性或血管生成性疾病。
在化合物结构通式(1)式中，
X是O或S，最好是O；
Y是-N(R4)-，最好是-NH-；
Z1，Z2，Z3，Z4是独立的CR5或N；最好Z1，Z2，Z3是C，Z4是C或N；R5最好是低级烷基，F或Cl；
A是直接的化学键，低级的亚烷烃基，低级的亚烯烃基；最好是直接的化学键，低级的亚烷基；
B是直接的化学键，低级的亚烷烃基，低级的亚烯烃基；下面这些基团之一：
-O-，-N(R4)-，-C(O)-，-C(O)N(R4)-，-OC(O)N(R4)-，-N(R4)C(O)-，-N(R4)(CO)O-，-N(R4)(CO)N(R4)-，-S(O)-，-S(O2)-，-S(O)N(R4)-，-S(O2)N(R4)-，-N(R4)S(O)-，-N(R4)S(O2)-，-N(R4)S(O)N(R4)-，-N(R4)S(O2)N(R4)-；
R1代表环烷基、环烯基、芳基或杂环基；最好是被以下基团选择性地取代的苯环：卤素，低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基，氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基，低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基：N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基，巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，芳基或杂环基，并且这些基团的一些部位可被选择性地取代；
Cy代表一个环烷基、环烯基，一个杂环基或(当R2末取代时)一个三键，最好是环戊基、环丁基，环丙基或五元环的内酰胺，内酰酯或乙炔。
R2是低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基，氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基，低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基：低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基：氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基，巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，芳基或杂环基，并且这些基团的一些部位可被选择性地取代；
R1和R2可连接在一起形成一个含有C，N，O或S的稠环G，环G可以是饱和的或部分饱和的并且可以是没有取代基的，单取代的或多取代的；
环G可以是五六环至7元环，并且可以有一个取代基或多个取代基，这些彼此独立的取代基是卤素，低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基，氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基，低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基，巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，芳基或杂环基，并且这些基团的一些部位可被选择性地取代；
V是C，N或SO2；最好是C；
W和W’可以是彼此独立的氢、卤素或低级烷基；或者通过碳原子连结形成一个环烷基，环烯基或杂环；最好是氢或氟；
n代表0～6的整数；最好是0，1，2或3；
R3是芳基或杂环基，最好是吡啶基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基或苯基；
R4是氢或低级烷基，最好是氢；
R5是氢，卤素，或低级烷基，最好是氢或氟。或者一种药学上可以接受的盐。
“卤素”这个词汇在这里如果没有另外说明是指氟、氯、溴或碘，最好是氟和氯。
“低级卤代烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指1个到6个卤素取代的烷基，例如三氟甲烷。
“低级的烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指碳原子数为1到6的饱和烷基，这就是说它可以是直链的、成环的(包括单环和多环)或者是有侧链的烷基，包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基及其类似物。
“低级的烯基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指同上面低级的烷基所定义的那些基团，但其中最少有一个碳碳双键。
“低级的炔基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指同上面低级的烷基所定义的那些基团，但其中最少有一个碳碳三键。
“低级的烷氧基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指-O-低级的烷基，低级的烷基在这里同上所述。
“低级的烷基烷氧基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指低级的烷基-O-低级的烷基，这里的低级的烷基和上面所定义的相同。
“低级烷氧烷氧基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指-O-低级的烷基-O-低级的烷基，这里的低级的烷基和上面所定义的相同。
“低级烷基烷氧烷氧基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指低级的烷基-O-低级的烷基-O-低级的烷基，这里的低级的烷基和上面所定义的相同。
“低级的烷氧基氨基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指-O-低级的烷基-NH2，这里的低级的烷基和上面所定义的相同。
“低级的烷氧基氨基烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指-O-低级的烷基-NH-低级的烷基，这里的低级的烷基和上面所定义的相同。
“低级的烷氧基氨基二烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指-O-低级的烷基-N，N-二低级的烷基，这里的低级的烷基和上面所定义的相同。
“低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指-OC(＝O)-低级的烷基，-C(＝O)-OH和-C(＝O)O-低级的烷基这里的低级的烷基和上面所定义的相同。
“低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基”在这些词汇在这里如果没有另外说明是指低级的烷基-OC(＝O)-低级的烷基低级烷基-C(＝O)-OH和低级的烷基-C(＝O)O-低级的烷基，这里的低级的烷基和低级的烷氧基和上面所定义的相同。
“氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基”这些词汇在这里如果没有另外说明是指伯胺的衍生物，但不局限于-NH2、-C(＝O)NH2、-OC(＝O)NH2、-NHC(＝O)NH2。
“低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基”这些词汇在这里如果没有另外说明是指伯胺烷基的衍生物，但不局限于低级的烷基-N H2、低级的烷基-OC(＝O)-NH2、低级的烷基-OC(＝O)-NH2、低级的烷基-NHC(＝O)-NH2，这里的低级的烷基和上面所定义的相同。
“羰基烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指-C(＝O)-低级的烷基，这里的低级的烷基和上面所定义的相同。
“低级的烷基羰基烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指低级的烷基-C(＝O)——低级烷基，这里的低级的烷基和上面所定义的相同。
“芳基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指一个有机基团从芳香碳氢化合物去掉一个氢的衍生而来的。
例如苯基或萘基，它们可以没有取代基，有一个取代基，有二个取代基或三个取代基。取代基可以从下面一些基团中选择：卤素，低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基，氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基，低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基，巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，苯环，苯氧基，苯巯基，苯基低级的烷基巯基，低级的烷基苯巯基，低级的烷基亚硫酰基，苯亚硫酰基，苯基低级的烷基亚硫酰基，低级的烷基苯基亚硫酰基，低级的烷烃磺酰基，苯磺酰基，苯基低级的烷基磺酰基，低级的烷基苯磺酰基，杂环；芳香环包括一个芳香环与一个脂肪环稠化，如饱和或部分饱和的环：如四氢萘环。
“N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基，巯基，磺基”这些词汇在这里是包括仲氮或叔氮的衍生物，例如，但不局限于-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-或-C(＝O)N(-)2、(-)2NC(＝O)-、-OC(＝O)N(-)2、(-)2NC(＝O)O-，(-)2NS(O)2-，-S(O)2N(-)2，取代基可以取代两端而且那些以上定义的芳基取代基都适用于这里，最好的为卤素、低级烷基、低级烷氧基。
“环烷基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指含有3～8个碳原子的环烷基，包括但不局限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷及其类似物。这些环烷基可以有一个取代基，或多个取代基，那些以上定义的芳基取代基都适用于这里，更好的取代基是卤素、低级烷基、低级烷氧基。
“杂环基”这个词汇在这里如果没有另外说明是指非芳香环、单环和稠环，每一个环最多有四个杂原子。每个杂原子可以是独立的O、N和S，有个环可以没有取代基或最多有三个取代基。每个杂环可以是4元环至7元环，最好是5元环或6元环，每个杂环基团可以有碳环但必须有一个饱和的或部分饱和的杂环，杂环包括单环、双环或三环的杂芳香族环系，最好的是一个环或二个环，且杂环原子是O、N和S。每个环可以有4～7，最好是5或6个环原子。一个双环或三环系统可以包括一个碳环，碳环可以是环烷基、环烯基或芳基，杂环基的实例包括：吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷和乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲哚唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、恶唑、苯并恶唑、异恶唑、四唑、吡啶、嘧啶、三啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并亚甲二氧环。杂环可以被以上定义的芳基取代基所选择性地取代。
体外检测
激酶活性的检测是按照张等发表于Acta Pharmacological Sinica(2002)，23(2)，117-123描述的方法操作的。
动物实验
将化合物与吐温80、0.5％CMC混合成悬浮液。选用雄性白鼠(19-21g)。患有肝癌HAC的老鼠的腹水用0.9％的氯化钠溶液(1∶4)稀释，并给每只老鼠皮下注射0.2ml。所有的老鼠(n＝20)被随机分为实验组和控制组。连续注射肿瘤7天之后的第二天起，实验组的老鼠按每天25ml/Kg的剂量喂给药物一次。每天还要给每只老鼠秤重量。十天后杀掉所有老鼠并摘下他们的肿瘤取出并秤重，计算出抗癌活性物质比例上的不同。
将化合物与吐温80、0.5％CMC混合成悬浮液。选用健康的雌性白鼠(17-19g)。人类LOVO结肠癌腹水用0.9％的氯化钠溶液(1∶4)稀释，并给每只老鼠皮下注射0.2ml。所有的老鼠(n＝12)被随机分为实验组和控制组。连续注射肿瘤18天之后的第二天起，实验组的老鼠按每天25ml/Kg的剂量喂给药物一次。每天还要给每只老鼠秤重量。第21天杀掉所有老鼠并摘下他们的肿瘤更组的都秤一下，计算出抗癌活性物质比例上的不同。
结构通式(I)的化合物可单独或与一种或多种治疗剂配伍使用，配伍治疗可用固定的形式或用本发明中的化合物与一种或多种治疗剂错开使用或独立的一种种使用，或以固定的配伍与一种或多种治疗剂配伍使用。结构I的化合物不局限于，尤其是肿瘤治疗中与化疗，放疗，手术或与这些手段的混合相配伍的使用。上述方式根据治疗方式的情况，长期治疗与佐剂治疗是相同可能的。其它可能的治疗是肿瘤退化后保持病人的身份，或甚至化学预防性治疗，例如，病人自担风险。
本发明的化合物不仅用于人类且用于其它热血动物，例如商业上有用的动物。该化合物在以上描述的实验中可用作参考标准与其它化合物对照。
盐尤其是结构通式(I)药学上可接受的盐。药学上可接受的盐对精通此术的人是很明显的并包括那些描述于J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19，例如与无机酸形成的酸性加成盐，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；有机酸，如琥珀酸，马来酸，醋酸，富马酸，柠檬酸，枸橼酸，酒石酸，苯甲酸，苯磺酸，甲磺酸或萘磺酸。可能使用其它的盐，例如分离或纯化结构(I)及包括属于本发明范围内的化合物。
本发明的化合物可能是结晶体或非结晶体，如果是晶体应可以随意水合或溶于水。这项发明包括了它的范围化学计算水合物、这个化合物有不确定量的水。
本发明延续至所有结构通式(I)中化合物的异构体形式，空间异构体和几何异构体，包括对映体和其混合物，如消旋体。不同的异构体形式可以用常规方法分离或拆分，指定的异构体可以用常规合成方法或特殊空间合成或不对称合成或酶催化合成所获得。
药剂制备
可以用各种人工方法来制备与结构通式(I)化合物有关的无毒前体药物。精通此术的人同样可以认识到很多种无毒的溶剂可以用来溶解发现的化合物，例如水，乙醇，无机油，植物油，二甲亚砜。
具有结构通式(I)的化合物可以通过吸入、喷雾、或直肠的方式，经口、局部或肠外注射给药，药物的成分应该是方便无毒的合适媒介物、辅药和赋形剂。经口给药的剂型是药片、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂等。这里所用的肠外注射方法包括皮下注射、皮肤内、血管内(例如静脉内)、肌肉内、脊柱、鞘内注射或其他类似的注射或灌输技术。此外，这里提供了一种组合包含了结构通式(I)的化合物和适用的载体。具有结构通式(I)的一种或多种化合物应该有一种适合口服的剂型，例如药片、药剂、锭剂、水或油的悬浮液、散粉或细粒、乳浊液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。
用于口服的药品可采用任何已知的制药方法生产，药品应包含一种以上的下列精选成分：甜味剂、香精、色素、和防腐剂，这样可以提供一个精致的成品。药片包含活性成分，药片是含有无毒适用的赋形剂的混合物，这些赋形剂使得药片易于生产。这些赋形剂可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒状和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂例如淀粉、动物胶；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。药片可以不包衣或包衣，众所周知的包衣技术推迟了药物在胃肠道的崩解和吸收，使其在长时间里维持活性，这些推迟分解的物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等。
用于口服的剂型可以是硬动物胶做成的胶囊，其活性成分混合在惰性固体稀释剂中，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者是软动物胶胶囊其活性成分混合在水或油介质中，例如花生油，液体石蜡或橄榄油。制造包含活性成分的水性悬浮液应用适合制造用的赋形剂。这些赋形剂是悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素钠、氢丙基甲基纤维素钠、藻酸钠、聚乙烯吡咯酮、西黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂和润湿剂应该是一种自然形成的磷脂，例如卵磷脂；或者是脂肪酸与烯化氧化物的浓缩物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或者是具有长链脂肪族醇的乙烯氧化物浓缩物，例如17碳乙烯氧基16醇；或者是乙烯氧化物与脂肪酸和己糖醇中部分酯的衍生物例如聚氧乙烯山梨糖醇；或者是乙烯氧化物与从脂肪酸和己糖醇酐中衍生出的部分酯，例如聚氧乙烯山梨糖醇。水性悬浮液用样应包含一种或多种防腐剂，例如乙烯基、正丙基、对羟基苯酚，也应包含一种或多种色素，一种或多种香精和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液的形成是活性成分悬浮在植物油中，例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油或者是象液体石蜡一样的矿物油。油性悬浮液应有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡、十六烷基乙醇。上述甜味剂和调味剂应该被加到规定的可口的口服成药中。这些成分应该通过加入抗氧化剂如Vc，来达到防腐的目的。
散粉和颗粒经水而成的悬浮液，再加上一些粉末或湿的药剂、悬浮液药剂以及至少一种防腐剂，制成的混合物可以提供活性物质。具体合适的粉末、湿剂与悬浮液前文已经列明，另外一些添加剂，如甜味剂、香精、色素等等也可以加进去。
这种新药的有效成分也可以作成乳浊液的形式，油剂可以选用菜油(如橄榄油、脂肪族醇)或矿物油(如液体石蜡)。合适的乳化剂是自然形成的乳胶，如阿拉伯胶、西黄耆胶；自然形成磷脂如大豆、卵磷脂以及从脂肪酸中衍生而来的酯类；酐例如山梨酸醇。这种乳浊液也可以假如甜味剂和香精。
糖浆和香味由甜味剂产生，甜味剂可以是甘油、1、2-丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这一类的药剂也可以加入缓释剂、防腐剂、香精和色素。
这种新药的有效成分还可以制成栓剂，适用于直肠和阴道。药栓由药物和无刺激性的成型剂混合而成。这种成型剂在常温下是固体，而在直肠或阴道的温度里则变成液体，这样药栓就融化了并释放出药性。此类原料包括可可油和聚乙二醇。
这种药物也可以作成无菌的、可注射的水状或油状悬浮液。这种悬浮液可采用已知的工艺使用前文提到的合适的粉末或湿剂与溶液构成。这种无菌的可注射的成品也可以是无菌的稀释液或溶液，例如1、3-butanediol溶液。可采用的赋形剂和溶剂是水、林格溶液和等渗性的氯化钠溶液，此外无菌的固态油剂通常被用来作为溶剂或悬浮液介质。包括人造甘油酯或甘油二酯在内的任何无刺激性的固体油剂都普遍适用。另外象油酸这类的脂肪酸有利于注射该种药品。
该种药品也可被精通此术的人用于经皮注射(Chien；WO 94/04157)。
结构通式(I)的化合物可以通过无菌载体不经肠道使用。附着在载体上并经浓缩的药物能够悬浮或溶解在载体中，有利的是一些辅药诸如局部麻醉剂、防腐剂、缓冲剂也能够溶解在载体中。
如果用于动物身上，这种药物可以加在动物的食物和水中。药品必须便于和动物的饮食结合起来，以至于动物吃东西的时候就能够摄入适当的药物。如果把药作成一种预先混合物就更便于加到水和食物中。
这里所谈到的关于结构通式(I)的化合物的用法中，每天的服用剂量最好根据体重从0.01mg/Kg到200mg/Kg。每天的注射剂量包括静脉内注射、肌肉内注射、皮下注射和非肠道注射以及灌肠术等需根据整个体重从0.01mg/Kg到200mg/Kg。每天的局部用量最好从0.01mg到200mg每天一到四次。经皮使用的浓缩物最好保持一天的计量在0.01-200mg/Kg。每天吸入使用的量最好根据体重从0.01mg/Kg到200mg/Kg。
当然对于特别的病人也可以使用不同的剂量，这主要取决于下列因素：具体的有效成分、年龄、体重、健康状况、性别、食量、服药时间、服药方式、排泄率、用药禁忌。
更好的此类化合物应具有某些药理学特性，这些特性包括口服生物利用率、低毒性、低血清蛋白凝固性和较好的体内体外半衰期及其他。
分析法可用于预测所需要的药理学属性。用于预测生物利用率的方法包括通过人体肠内单层细胞进行运输，如Caco-2单层细胞。人工肝细胞毒理检验可用于预测化合物的毒性。该化合物对血黏度的影响可通过对实验室的动物静脉注射该药之后进行检测。
血清蛋白粘合度可通过蛋白质粘合度分析来预测。相关分析可参见Oravcova评论。
化合物的半衰期和服用的频率成反比。体外半衰期可通过体外代谢的半衰期来分析预测，原料可以变化并增加一些步骤以制造这种化合物，可通过以下的例子来证明。
总体的制备方法
本发明的制备通例描述于反应式1，2，3，4和5。精通此术的人从下述实例中将发现起始原料可能变化，制备本发明的化合物可能应用更多的步骤。
反应式1
反应式1中氨基酰胺衍生物通式(II)与羰基化合物通式(III)(如醛)在还原剂(如NaBH3CN)的条件下，使用醇性溶剂(如甲醇)，在室温至摄氏一百度下反应，可得最终产物。
反应式2
反应式2中卤代(halo)酰胺衍生物通式(IV)与氨基衍生物[R3(VWW’)nNH2]通式(V)在有机碱(如三乙胺)或无机碱(如碳酸钾)存在下于醇性溶剂(如异丙醇)，摄氏温度从六十至一百八十度之间反应，可得最终产物。
反应式3
反应式3显示出制备苯胺衍生物中间体的方法。
反应式4
反应式4显示出制备螺环苯胺衍生物中间体的方法。
反应式5
反应式5是利用保护的酰胺游离酸通式(VI)与苯基胺中间体通式(VII)在缩合催化剂催化下于较好溶解度的溶剂中室温至摄氏一百度条件下反应，或将通式(VI)先与SOCl2反应转变成酰氯，然后在碱性条件下与通式(VII)反应，最后去掉保护基(P)得最终产物。
在实事上要实现以上所述的一些转变，对某些活性基团的保护是必不可少的，总的来说，利用保护基接上某些基团或去掉某些基团对精通有机合成此术的人是很明显。精通此术的人在一定的情况下将可利用不同溶剂或试剂重组上述的转变是必需的。
用类似的有机化学方法可以制备下列的化合物
在这篇申请书里所公开的所有文章和参考文献包括专利是整体文献的参考部分。
这个发明将利用下面的实例被进一步解释，这不是理解为仅限于所描述的该些步骤和范围。
这个发明的起始原料和各种中间体可以买到，或者可以用商品原料制备，或使用众所周知的合成方法制备。
制备这个发明中间体的一些有代表性的方法将被公开在下面的实施例中。
下面的一些缩写在本文中被使用，其它的为标准化学式。
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑水合物
THF四氢呋喃
DIEA二异丙基乙胺
DMSO二甲基亚砜
具体实施方式
实施例1
N-[4-(氰基环丁基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺
A：1-(4-氨基苯基)环丁基腈
混合1-苯基环丁基腈(5克)、乙酸(15毫升)、H2SO4(10毫升)和KNO3(1.1摩尔比)，在0℃下搅拌20分钟，然后升至室温再搅拌2小时。然后把此混合物倒入冰块中搅拌直到冰块全溶，析出固体，抽滤并用乙醇重结晶就得到1-(4-硝基苯基)环丁基腈。把上述产物2g和钯-碳(800毫克，10％)以及乙醇(100毫升)混合，常压氢化1小时，然后抽滤，把滤液蒸干就得到1-(4-氨基苯基)环丁基腈。质谱(M+1)，172，产品末纯化供下步使用。
B.2-氨基苯基-N-[4-(氰基环丁基)苯基]羧酰胺
邻氨基苯甲酸(1.4克)，1-(4-氨基苯基)环丁基腈(1摩尔比)与DIEA(1.2摩尔比)，二氯甲烷(80毫升)的混合物与EDCI(1.25摩尔比)，HOBt(1摩尔比)在室温下搅拌过夜，反应用饱和NaHCO3，水及饱和盐水先后洗涤，Na2SO4干燥并蒸发，残留物硅胶柱层析纯化得本标题化合吻。
C.N-[4-(氰基环丁基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺
2-氨基苯基-N-[4-(氰基环丁基)苯基]羧酰胺(400毫克)与4-吡啶甲醛(1.2摩尔比)及NaBH3CN(2摩尔比)混合于甲醇(50毫升)中搅拌过夜，溶剂蒸发后加入乙酸乙酯(80毫升)和水(80毫升)，乙酸乙酯萃取两次后再用水及饱和盐水先后洗涤，Na42SO4干燥并蒸发，残留物硅胶柱层析纯化得本标题化合物。质谱：(M+1)，383
实施例2
N-[4-(氰基环丙基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺
该化合物用近似于实施例1的方法制备，起始于1-苯基环丙基腈。质谱：(M+1)，369
实施例3
N-[4-(氰基环戊基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺
该化合物用近似于实施例1的方法制备，起始于1-苯基环戊基腈。质谱：(M+1)，395
实施例4
N-[4-(氰基环己基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺
该化合物用近似于实施例1的方法制备，起始于1-苯基环己基腈。质谱：(M+1)，407
实施例5
N-[4-(氰基环丁基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺
2-氯烟酰氯(50毫克)，1-(4-氨基苯基)环丁基腈(1摩尔比)与K2CO3(80毫克)，二氯甲烷(20毫升)的混合物在室温下搅拌三十分钟，过滤该反应，蒸发滤出液，残留物与4-氨甲基吡啶(120毫克)，戊醇(10毫升)混合并加热至120℃，反应六小时.该反应与硅胶(1克)混合并蒸发，然后硅胶柱层析纯化得本标题化合物。质谱：(M+1)，384
实施例6
N-[4-(氰基环丙基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺
该化合物用近似于实施例5的方法制备，起始于1-苯基环丙基腈。质谱：(M+1)，370
实施例7
N-[4-(氰基环戊基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺
该化合物用近似于实施例5的方法制备，起始于1-苯基环戊基腈。质谱：(M+1)，394
实施列8
N-[4-(氰基环己基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺
该化合物用近似于实施例5的方法制备，起始于1-苯基环己基腈。质谱：(M+1)，406
实施例9
N-{4-[(甲氧基甲基)环丁基]苯基}{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺
方法1：
A：[(4-硝基苯基)环丁基]甲基1-醇
1-苯基环丁基羧酸(10克)在0℃下，加入醋酸(20毫升)，硫酸(20毫升)及KNO3(1.1摩尔比)的混合物中，搅拌20分钟，该混合物然后自然升温至室温并搅拌过夜，该反应倾倒于冰块中并搅拌至冰块全溶，过滤出淡黄色沉淀并用少量乙醇洗涤用于下步反应。以上产物(5克)溶于THF(80毫升)并冷至0℃，缓慢加入NaBH4(3摩尔比)后再缓慢加入BH3·Et2O(3摩尔比)，该反应在室温下搅拌过夜。1N NaOH缓慢加入反应中至到泡沫消失，乙酸乙酯萃取两次后再用水及饱和盐水先后洗涤，Na2SO4干燥并蒸发，残留物硅胶柱层析纯化得本标题化合物为一油状物。
B：4-[(甲氧基甲基)环丁基]苯胺
[(4-硝基苯基)环丁基]甲基1-醇(500毫克)，NaH(60％于矿物油中，1.2摩尔比)与碘甲烷(1.2摩尔比)，THF(50毫升)的混合物在室温下搅拌过夜，缓慢加入水破坏该反应，乙酸乙酯萃取两次后再用水及饱和盐水先后洗涤，Na2SO4干燥并蒸发，残留物与Pd/C(10％，100毫克)混合于乙醇(50毫升)中并用常压氢气氢化30分钟，反应用硅藻土过滤并蒸发得本标题化合物供下步使用。
该化合物用近似于实施例1的方法制备，起始于4-[(甲氧基甲基)环丁基]苯胺。质谱：(M+1)，402
方法2：
A：2-[N-(4-吡啶甲基)乙酰氨基]苯甲酸乙酯
2-氨基苯甲酸乙酯(4克)，4-吡啶甲醛(1.2摩尔比)和NaBH4CN(2摩尔比)混合于甲醇(100毫升)中搅拌过夜，溶剂蒸发后加入乙酸乙酯(80毫升)和水(80毫升)，乙酸乙酯萃取两次后再用水及饱和盐水先后洗涤，Na2SO4干燥并蒸发，残留物硅胶柱层析纯化得2-[N-(4-吡啶甲基)氨基]苯甲酸乙酯。该产物(400毫克)溶于THF(40毫升)中并与乙酰氯(1.2摩尔比)及三乙胺(1.2摩尔比)混合，室温搅拌二小时。乙酸乙酯萃取两次后再用水及饱和盐水先后洗涤，Na2SO4干燥并蒸发，残留物硅胶柱层析纯化得本标题化合物。
B：N-[2-(N-4[(甲氧基甲基)环丁基]苯基)甲氨酰)苯基]N-(4-吡啶甲基)乙酰胺
2-[N-(4-吡啶甲基)乙酰氨基]苯甲酸乙酯(300毫克)，5N NaOH(2毫升)与乙醇(20毫升)的混合物在室温下搅拌三小时。该溶液用5N HCl中和并蒸发至干，残留物用甲醇洗涤并过滤，滤液蒸发后与4-[(甲氧基甲基)环丁基]苯胺(1摩尔比)，三乙胺(1.2摩尔比)，EDCI(1.25摩尔比)，HOBt(1摩尔比)混合于DMF(10毫升)中并在室温下搅拌过夜。该溶液与二氯甲烷(100毫升)混合后用水洗涤三次，饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发，残留物硅胶柱层析纯化得本标题化合物。
C：N-{4-[(甲氧基甲基)环丁基]苯基}{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺
以上产物(100毫克)，20％HCl(5毫升)与乙醇(15毫升)的混合物在80℃下搅拌过夜，该溶液用饱和NaHCO3碱化后缓慢与少量硅胶蒸发，残留物硅胶柱层析纯化得本标题化合物。质谱：(M+1)，402
实施例10
N-{4-[(甲氧基甲基)环丁基]苯基}{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺该化合物用近似于实施例5的方法制备，起始于4-[(甲氧基甲基)环丁基]苯胺。质谱：(M+1)，403
实施例11
N-{4-[(羟甲基)环丁基]苯基}{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺
[(4-硝基苯基)环丁基]甲基1-醇(500毫克)与Pd-C(10％，50mg)混合于乙醇(80毫升)中，常压氢气下氢化一小时，反应用硅藻土过滤并蒸发得[(4-氨基苯基)环丁基]甲基1-醇。
该化合物用近似于实施例1的方法制备，起始于[(4-氨基苯基)环丁基]甲基1-醇。质谱：(M+1)，388
实施例12
N-{4-[(羟甲基)环丁基]苯基}{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺该化合物用近似于实施例5的方法制备，起始于[(4-氨基苯基)环丁基]甲基1-醇。质谱：(M+1)，389
实施例13
N-[7-氧代螺环(环戊烷基-1，3’-二氢吲哚-11-基)]-2-[(4-吡啶甲基)氨基]-苯基}羧酰胺A：6-氨基二氢吲哚-2-酮
2，4-二硝基苯乙酸(10克)，硫酸(0.1摩尔比)与乙醇(300毫升)的混合物搅拌加热至回流过夜，溶剂蒸发后加入乙酸乙酯(120毫升)及水(200毫升)萃取。乙酸乙酯萃取两次后再用水及饱和盐水先后洗涤，Na2SO4干燥并蒸发得2，4-二硝基苯乙酸乙酯用于下步反应。以上产物(5克)与Pd-C(10％，500毫克)混合于乙醇(120毫升)中，常压氢气下氢化过夜，反应用硅藻土过滤并蒸发，残留物用少量乙酸乙酯洗涤并过滤得标题产物。
B：1-乙酰基-6(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉啶-2-基)2-氧代二氢吲哚
6-氨基二氢吲哚-2-酮(2克)与1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉啶-2-羧酸乙酯(1.1摩尔比)与THF(100毫升)的混合物搅拌加热至回流过夜。反应冷却至室温后过滤沉淀，该灰色固体(2克)与醋酐(2摩尔比)，醋酸(40毫升)搅拌加热至115℃过夜。溶剂蒸发后，残留物用50％乙酸乙酯/正己烷洗涤，过滤得标题产物为一深灰色固体。C：11-氨基螺环(环戊烷基-1，3’-二氢吲哚)-7-酮
1-乙酰基-6(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉啶-2-基)2-氧代二氢吲哚(500毫克)，K2CO3(1 5摩尔比)与二溴丁烷(1.3摩尔比)，DMSO(10毫升)的混合物室温下搅拌过夜，该溶液与二氯甲烷(1 00毫升)混合后用水洗涤三次，饱和盐水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发得6-乙酰基-11(1，3-二氧代苯并[c]吡咯啉啶-2-基)-7-氧代螺环(环戊烷基-1，3’-二氢吲哚)用于下步反应。质谱：(M+1)，375。该产物(200毫克)与水合肼(2摩尔比)，甲醇(15毫升)的混合物在室温下搅拌一小时，溶剂蒸发后，加入乙酸乙酯(80毫升)和1N NaOH(50毫升)，乙酸乙酯萃取两次后再用水及饱和盐水先后洗涤，Na2SO4干燥并蒸发，残留物硅胶柱层析纯化得本标题化合物。质谱：(M+1)，203该化合物用近似于实施例1的方法制备，起始于11-氨基螺环(环戊烷基-1，3’-二氢吲哚)-7-酮。质谱：(M+1)，413
实施例14
N-[7-氧代螺环(环戊烷基-1，3’-二氢吲哚-11-基)]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]-(3-吡啶)}羧酰胺
该化合物用近似于实施例5的方法制备，起始于11-氨基螺环(环戊烷基-1，3’-二氢吲哚)-7-酮。质谱：(M+1)，414
实施例15
N-[7-氧代螺环(环丙烷基-1，3’-二氢吲哚-11-基)]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]-苯基}羧酰胺该化合物用近似于实施例13的方法制备。质谱：(M+1)，385
实施例16
N-[7-氧代螺环(环丙烷基-1，3’-二氢吲哚-11-基)]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]-(3-吡啶)}羧酰胺
该化合物用近似于实施例14的方法制备。质谱：(M+1)，386
实施例17
N-(4-乙炔基苯基){2-[(4-吡啶甲基)氨基]-苯基}羧酰胺
该化合物用近似于实施例9，方法2的步骤制备，起始于4-乙炔基苯胺。质谱：(M+1)，328
实施例18
N-(3-乙炔基苯基){2-[(4-吡啶甲基)氨基]-苯基}羧酰胺
该化合物用近似于实施例9，方法2的步骤制备，起始于3-乙炔基苯胺。质谱：(M+1)，328
Claims (16)
1.下述结构通式(I)的化合物：
通式(I)
其中
X是O或S；
Y是-N(R4)-；
Z1，Z2，Z3，Z4是独立的CR5或N；
A是直接的化学键，低级的亚烷烃基，低级的亚烯烃基；
B是直接的化学键，低级的亚烷烃基，低级的亚烯烃基；下面这些基团之一：-O-，-N(R4)-，-C(O)-，-C(O)N(R4)-，-OC(O)N(R4)-，-N(R4)C(O)-，-N(R4)(CO)O-，-N(R4)(CO)N(R4)-，-S(O)-，-S(O2)-，-S(O)N(R4)-，-S(O2)N(R4)-，-N(R4)S(O)-，-N(R4)S(O2)-，-N(R4)S(O)N(R4)-，-N(R4)S(O2)N(R4)-；
R1代表一个环烷基，一个环烯基，一个芳基或一个杂环基；
Cy代表一个环烷基，一个环烯基，一个杂环基或(当R2末取代时)一个三键；
R2是低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基；氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基；低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基；巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，芳基或杂环基；并且这些基团的一些部位可被选择性地取代；
R1和R2可连接在一起形成一个含有C，N，O或S的稠环G，环G可以是饱和的或部分饱和的并且可以是没有取代基的，单取代的或多取代的；
V是C，N或SO2；
W和W’可以是彼此独立的氢、卤素或低级烷基；或者通过碳原子连结形成一个环烷基，环烯基或杂环；
n代表整数0～6；
R3是芳基或杂环基；
R4是氢或低级烷基；
R5是氢，卤素，或低级烷基。
2.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，
其中
X是O或S；
Y是-NH-；
Z1，Z2，Z3，Z4是独立的CR5或N；
A是直接的化学键，低级的亚烷烃基，低级的亚烯烃基；
B是直接的化学键，低级的亚烷烃基，低级的亚烯烃基；下面这些基团之-：-O-，-N(R4)-，-C(O)-，-C(O)N(R4)-，-OC(O)N(R4)-，-N(R4)C(O)-，-N(R4)(CO)O-，-N(R4)(CO)N(R4)-，-S(O)-，-S(O2)-，-S(O)N(R4)-，-S(O2)N(R4)-，-N(R4)S(O)-，-N(R4)S(O2)-，-N(R4)S(O)N(R4)-，-N(R4)S(O2)N(R4)-；
R1代表一个环烷基，一个环烯基，一个芳基或一个杂环基；
Cy代表一个环烷基，一个环烯基，一个杂环基或(当R2末取代时)一个三键；
R2是低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基；氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基；低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基；巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，芳基或杂环基；并且这些基团的一些部位可被选择性地取代；
R1和R2可连接在一起形成一个含有C，N，O或S的稠环G，环G可以是饱和的或部分饱和的并且可以是没有取代基的，单取代的或多取代的；
V是C，N或SO2；
W和W’可以是彼此独立的氢、卤素或低级烷基；或者通过碳原子连结形成一个环烷基，环烯基或杂环；
n代表整数0～6；
R3是芳基或杂环基；
R5是氢，卤素，或低级烷基。
3.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，
其中
X是O或S；
Y是-NH-；
Z1，Z2，Z3，Z4是独立的CR5或N；
A是直接的化学键；
B是直接的化学键；
R1代表一个环烷基，一个环烯基，一个芳基或一个杂环基；
Cy代表一个环烷基，一个环烯基，一个杂环基或(当R2末取代时)一个三键；
R2是低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基；氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基；低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基；巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，芳基或杂环基；并且这些基团的一些部位可被选择性地取代；
R1和R2可连接在一起形成一个含有C，N，O或S的稠环G，环G可以是饱和的或部分饱和的并且可以是没有取代基的，单取代的或多取代的；
V是C，N或SO2；
W和W’可以是彼此独立的氢、卤素或低级烷基；或者通过碳原子连结形成一个环烷基，环烯基或杂环；
n代表整数0～6；
R3是芳基或杂环基；
R5是氢，卤素，或低级烷基。
4.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，
其中
X是O或S；
Y是-NH-；
Z1，Z2，Z3，Z4是独立的CR5或N；
A是直接的化学键；
B是直接的化学键；
R1代表一个苯基或萘基，它们可以没有取代基，有一个取代基，有二个取代基或三个取代基。取代基可以从下面一些基团中选择：卤素，低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基，氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基，低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基，巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，苯环，苯氧基，苯巯基，苯基低级的烷基巯基，低级的烷基苯巯基，低级的烷基亚硫酰基，苯亚硫酰基，苯基低级的烷基亚硫酰基，低级的烷基苯基亚硫酰基，低级的烷烃磺酰基，苯磺酰基，苯基低级的烷基磺酰基，低级的烷基苯磺酰基，杂环；芳香环包括一个芳香环与一个脂肪环稠化，如饱和或部分饱和的环：如四氢萘环；
Cy代表一个环烷基，一个环烯基，一个杂环基或(当R2末取代时)一个三键；
R2是低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基；氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基；低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基；巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，芳基或杂环基；并且这些基团的一些部位可被选择性地取代；
R1和R2可连接在一起形成一个含有C，N，O或S的稠环G，环G可以是饱和的或部分饱和的并且可以是没有取代基的，单取代的或多取代的；
V是C，N或SO2；
W和W’可以是彼此独立的氢、卤素或低级烷基；或者通过碳原子连结形成一个环烷基，环烯基或杂环；
n代表整数0～6；
R3是芳基或杂环基；
R5是氢，卤素，或低级烷基。
5.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，
其中
X是O或S；
Y是-NH-；
Z1，Z2，Z3，Z4是独立的CR5或N；
A是直接的化学键；
B是直接的化学键；
R1是一个没有取代基或最多有三个取代基的吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷和乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲哚唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、恶唑、苯并恶唑、异恶唑、四唑、吡啶、嘧啶、三啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并亚甲二氧环；
Cy代表一个环烷基，一个环烯基，一个杂环基或(当R2末取代时)一个三键；
R2是低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基；氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基；低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基；巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，芳基或杂环基；并且这些基团的一些部位可被选择性地取代；
R1和R2可连接在一起形成一个含有C，N，O或S的稠环G，环G可以是饱和的或部分饱和的并且可以是没有取代基的，单取代的或多取代的；
V是C，N或SO2；
W和W’可以是彼此独立的氢、卤素或低级烷基；或者通过碳原子连结形成一个环烷基，环烯基或杂环；
n代表整数0～6；
R3是芳基或杂环基；
R5是氢，卤素，或低级烷基。
6.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，
其中
X是O或S；
Y是-NH-；
Z1，Z2，Z3，Z4是独立的CR5或N；
A是直接的化学键；
B是直接的化学键；
R1代表一个苯基或萘基，它们可以没有取代基，有一个取代基，有二个取代基或三个取代基；取代基可以从下面一些基团中选择：卤素，低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基，氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基，低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基，巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，苯环，苯氧基，苯巯基，苯基低级的烷基巯基，低级的烷基苯巯基，低级的烷基亚硫酰基，苯亚硫酰基，苯基低级的烷基亚硫酰基，低级的烷基苯基亚硫酰基，低级的烷烃磺酰基，苯磺酰基，苯基低级的烷基磺酰基，低级的烷基苯磺酰基，杂环；芳香环包括一个芳香环与一个脂肪环稠化，如饱和或部分饱和的环：如四氢萘环；
Cy代表一个环烷基，一个环烯基，一个杂环基或(当R2末取代时)一个三键；
R2是低级的卤代烷基，低级的烷基，低级的烯基，低级的炔基；氰基，低级的烷氰基；羟基，低级的烷羟基，低级的烷氧基，低级的烷基烷氧基，低级的烷氧烷氧基，低级的烷基烷氧烷氧基；低级的烷氧基氨基，低级的烷氧基氨基烷基，低级的烷氧基氨基二烷基，低级的烷基烷氧基氨基，低级的烷基烷氧基氨基烷基，低级的烷基烷氧基氨基二烷基；低级的烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；低级的烷基烷氧酰烷基，羧基，酰氧烷基；氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；低级烷氨基，氨甲酰基，氨酰氧基，脲基；N-单取代或N，N-双取代的氨基，氨甲酰基，脲基；巯基，磺基；羰基烷基，低级的烷基羰基烷基；环烷基，环烯基，芳基或杂环基；并且这些基团的一些部位可被选择性地取代；
R1和R2可连接在一起形成一个含有C，N，O或S的稠环G，环G可以是饱和的或部分饱和的并且可以是没有取代基的，单取代的或多取代的；
V是C，N或SO2；
W和W’可以是彼此独立的氢、卤素或低级烷基；或者通过碳原子连结形成一个环烷基，环烯基或杂环；
n代表整数O～6；
R3是一个没有取代基或最多有三个取代基的吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、哌啶酮、哌嗪、吗啉、咪唑烷、吡唑烷和乙内酰脲、吡咯、吲哚、吡唑、吲哚唑、三唑、苯并三唑、咪唑、苯并咪唑、噻吩、苯并噻吩、噻唑、苯并噻唑、呋喃、苯并呋喃、恶唑、苯并恶唑、异恶唑、四唑、吡啶、嘧啶、三啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、二氢吲哚、二氢吲哚酮、苯并四氢呋喃、四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并亚甲二氧环；
R5是氢，卤素，或低级烷基。
7.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，
其中
X是O；
Y是-NH-；
Z1，Z2，Z3＝C；Z4＝C或N；
A是直接的化学键；
B是直接的化学键；
R1代表一个苯基；
Cy代表一个环丙基或一个环丁基或一个环戊基；
R2是：
V是C；
W和W’是彼此独立的氢；
n代表整数1，2，3；
R3是吡啶；
R5是氢，氟，氯，甲基。
8.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物，选自：
N-[4-(氰基环丁基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺；
N-[4-(氰基环丙基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺；
N-[4-(氰基环戊基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺；
N-[4-(氰基环己基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺；
N-[4-(氰基环丁基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺；
N-[4-(氰基环丙基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺；
N-[4-(氰基环戊基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺；
N-[4-(氰基环己基)苯基]{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺；
N-{4-[(甲氧基甲基)环丁基]苯基}{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺；
N-{4-[(甲氧基甲基)环丁基]苯基}{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺；
N-{4-[(羟甲基)环丁基]苯基}{2-[(4-吡啶甲基)氨基]苯基}羧酰胺；
N-{4-[(羟甲基)环丁基]苯基}{2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)}羧酰胺；
N-[7-氧代螺环(环戊烷基-1，3’-二氢吲哚-11-基)]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]-苯基}羧酰胺；
N-[7-氧代螺环(环戊烷基-1，3’-二氢吲哚-11-基)]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]-(3-吡啶)}羧酰胺；
N-[7-氧代螺环(环丙烷基-1，3’-二氢吲哚-11-基)]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]-苯基}羧酰胺；
N-[7-氧代螺环(环丙烷基-1，3’-二氢吲哚-11-基)]{2-[(4-吡啶甲基)氨基]-(3-吡啶)}羧酰胺；
N-(4-乙炔基苯基){2-[(4-吡啶甲基)氨基]-苯基}羧酰胺；
N-(3-乙炔基苯基){2-[(4-吡啶甲基)氨基]-苯基}羧酰胺。
9.根据权利要求1至8项中任意一项的化合物所制备一种药学上可以接受的盐，所说的药学上可以接受的盐是与盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸；琥珀酸，马来酸，醋酸，富马酸，柠檬酸，枸橼酸，酒石酸，苯甲酸，苯磺酸，甲磺酸或萘磺酸形成的盐。
10.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物的制备方法，该方法将通式(II)
通式(II)
的化合物与通式(III)的羰基化合物在还原剂的存在下反应
R3CHO 通式(III)
其中的基团和符号具有权利要求1所定义的含义。
11.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物的制备方法，该方法将通式(IV)
通式(IV)的化合物与通式(V)的氨基化合物在有机或无机碱的存在下反应
R3(VWW′)nNH2 通式(V)
其中的基团和符号具有权利要求1所定义的含义。
12.根据权利要求1的结构通式(I)的化合物的制备方法，该方法将通式(VI)
或将通式(VI)先与SOCl2反应转变成酰氯，然后在碱性条件下与通式(VII)反应；
最后去掉保护基(P)
其中的基团和符号具有权利要求1所定义的含义。
通式(VII)
其中的基团和符号具有权利要求1所定义的含义。
通式(VII)
其中的基团和符号具有权利要求1所定义的含义。
13.根据权利要求1至8项中任意一项的化合物所制备的药剂，所说的药剂是任何一种药剂学上所说的片剂、胶囊、酏剂、糖浆、锭剂、吸入剂、喷雾剂、注射剂、膜剂、贴剂、散剂、颗粒剂、块剂、乳剂、栓剂、复方制剂。
14.根据权利要求1至8项中任意一项的化合物在制备治疗癌症、卡波西肉瘤、血红素血管瘤、卡波西肉瘤、血红素血管瘤、淋巴瘤、牛皮癣疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求1至8项中任意一项的化合物在制备治疗糖尿病、类风湿关节炎、急慢性肾病、自身免疫系统疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求1至8项中任意一项的化合物在制备治疗深度划伤和粘连、核内有丝分裂、功能障碍性子宫出血、视网膜管增生导致的眼部疾病的药物中的用途。
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|---|---|
| CN (1) | CN1281590C (zh) |
Cited By (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010031266A1 (zh) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-（4-吡啶甲基）氨基-3-吡啶甲酰胺的盐 |
| WO2010031265A1 (zh) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于治疗增生性疾病的药物组合物 |
| WO2011050684A1 (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗肿瘤疾病的药物组合物 |
| US8258122B2 (en) | 2007-03-02 | 2012-09-04 | Almirall, S.A. | 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)benzamide derivatives |
| US8334294B2 (en) | 2007-04-26 | 2012-12-18 | Almirall, S.A. | 4,8-diphenyl-polyazanaphthalene derivatives |
| US8450341B2 (en) | 2008-04-28 | 2013-05-28 | Almirall, S.A. | Substituted indolin-2-one derivatives and their use as P38 mitogen-activated kinase inhibitors |
| CN102579454B (zh) * | 2009-10-28 | 2013-06-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗肿瘤疾病的药物组合物 |
| US8772288B2 (en) | 2008-04-11 | 2014-07-08 | Almirall, S.A. | Substituted spiro[cycloalkyl-1,3′-indo]-2′(1′H)-one derivatives and their use as P38 mitogen-activated kinase inhibitors |
| CN104072413A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-01 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐a晶型及其制备方法和应用 |
| CN104072411A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-01 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐c晶型及其制备方法和应用 |
| CN104072410A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-01 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐d晶型及其制备方法和应用 |
| CN104086484A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-08 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和应用 |
| CN104086483A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-08 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐f晶型及其制备方法和应用 |
| US9255108B2 (en) | 2012-04-10 | 2016-02-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN105541708A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-05-04 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 硫酸阿帕替尼的新晶型 |
| CN105622499A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-06-01 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 硫酸阿帕替尼的新晶型 |
| CN105622498A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-06-01 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 硫酸阿帕替尼的新晶型 |
| US9359365B2 (en) | 2013-10-04 | 2016-06-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN106243031A (zh) * | 2016-07-26 | 2016-12-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种阿帕替尼的制备方法 |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9775844B2 (en) | 2014-03-19 | 2017-10-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN108250138A (zh) * | 2016-12-28 | 2018-07-06 | 上海宣创生物科技有限公司 | 阿帕替尼a晶型及其制备方法和应用 |
| CN108409647A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-08-17 | 盐城师范学院 | 一种阿帕替尼的制备方法 |
| US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
| WO2019034048A1 (zh) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种vegfr抑制剂晶型及其制备方法 |
| CN110372583A (zh) * | 2019-08-29 | 2019-10-25 | 郑州大学第一附属医院 | 阿帕替尼的制备方法 |
| JP2020523418A (ja) * | 2017-06-14 | 2020-08-06 | ユーシービー バイオファルマ エスアールエル | Ｉｌ−１７調節剤としてのスピロ環インドリン |
| US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
-
2002
- 2002-11-27 CN CN 02138671 patent/CN1281590C/zh not_active Expired - Lifetime
Cited By (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8258122B2 (en) | 2007-03-02 | 2012-09-04 | Almirall, S.A. | 3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-7-yl)benzamide derivatives |
| US8334294B2 (en) | 2007-04-26 | 2012-12-18 | Almirall, S.A. | 4,8-diphenyl-polyazanaphthalene derivatives |
| US8772288B2 (en) | 2008-04-11 | 2014-07-08 | Almirall, S.A. | Substituted spiro[cycloalkyl-1,3′-indo]-2′(1′H)-one derivatives and their use as P38 mitogen-activated kinase inhibitors |
| US8450341B2 (en) | 2008-04-28 | 2013-05-28 | Almirall, S.A. | Substituted indolin-2-one derivatives and their use as P38 mitogen-activated kinase inhibitors |
| RU2499796C2 (ru) * | 2008-09-16 | 2013-11-27 | Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. | Соли n-[4-(1-цианоциклопентил)фенил]-2-(4-пиридилметил)амино-3-пиридинкарбоксамида |
| WO2010031266A1 (zh) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-（4-吡啶甲基）氨基-3-吡啶甲酰胺的盐 |
| WO2010031265A1 (zh) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于治疗增生性疾病的药物组合物 |
| CN101675930B (zh) * | 2008-09-16 | 2012-04-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 用于治疗增生性疾病的药物组合物 |
| CN101676267B (zh) * | 2008-09-16 | 2012-12-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐 |
| US8362256B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-01-29 | Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. | Salts of N-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(4-pyridylmethyl)amino-3-pyridinecarboxamide |
| JP2012502885A (ja) * | 2008-09-16 | 2012-02-02 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド | Ｎ−［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル］−２−（４−ピリジルメチル）アミノ−３−ピリジンカルボキサミドの塩 |
| CN102048737B (zh) * | 2009-10-28 | 2012-10-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗肿瘤疾病的药物组合物 |
| CN102579454B (zh) * | 2009-10-28 | 2013-06-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗肿瘤疾病的药物组合物 |
| WO2011050684A1 (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 治疗肿瘤疾病的药物组合物 |
| US9255108B2 (en) | 2012-04-10 | 2016-02-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9359365B2 (en) | 2013-10-04 | 2016-06-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10329299B2 (en) | 2013-10-04 | 2019-06-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9828377B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-11-28 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9751888B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-09-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10675286B2 (en) | 2014-03-19 | 2020-06-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9775844B2 (en) | 2014-03-19 | 2017-10-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US11541059B2 (en) | 2014-03-19 | 2023-01-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN105712929A (zh) * | 2014-07-08 | 2016-06-29 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物甲磺酸盐a晶型及其制备方法和应用 |
| CN104072413A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-01 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐a晶型及其制备方法和应用 |
| CN104086484B (zh) * | 2014-07-08 | 2016-05-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和应用 |
| CN104072410B (zh) * | 2014-07-08 | 2017-02-08 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐d晶型及其制备方法和应用 |
| CN104072411A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-01 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐c晶型及其制备方法和应用 |
| CN104072410A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-01 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐d晶型及其制备方法和应用 |
| CN104086483A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-08 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐f晶型及其制备方法和应用 |
| CN104086484A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-08 | 上海宣创生物科技有限公司 | 烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐溶剂化物晶体及其制备方法和应用 |
| US10253047B2 (en) | 2014-10-03 | 2019-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10941162B2 (en) | 2014-10-03 | 2021-03-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| CN105541708A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-05-04 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 硫酸阿帕替尼的新晶型 |
| CN105622498A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-06-01 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 硫酸阿帕替尼的新晶型 |
| CN105622499A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-06-01 | 华东理工常熟研究院有限公司 | 硫酸阿帕替尼的新晶型 |
| US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
| US11939333B2 (en) | 2015-09-14 | 2024-03-26 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
| US11247995B2 (en) | 2015-09-14 | 2022-02-15 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
| US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CN106243031B (zh) * | 2016-07-26 | 2017-09-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种阿帕替尼的制备方法 |
| CN106243031A (zh) * | 2016-07-26 | 2016-12-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种阿帕替尼的制备方法 |
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| JP2020523418A (ja) * | 2017-06-14 | 2020-08-06 | ユーシービー バイオファルマ エスアールエル | Ｉｌ−１７調節剤としてのスピロ環インドリン |
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