JP2020523418A - Il−17調節剤としてのスピロ環インドリン - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
環Aは、C3〜9シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はC4〜9ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
Bは、C−R2又はNを表し、
Dは、C−R3又はNを表し、
Eは、C−R4又はNを表し、
R0は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
R1は、−CORa若しくは−SO2Rbを表し、又はR1は、C1〜6アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルスルフィニル又はC1〜6アルキルスルホニルを表し、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルスルフィニル又はC1〜6アルキルスルホニルを表し、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルスルフィニル又はC1〜6アルキルスルホニルを表し、
Raは水素を表し、又は、Raは、C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜9シクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
Rbは、C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜9シクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得る)
の化合物、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
(式中、A、R0、R1、R2、R3及びR4は、上で定義されている通りである)
の化合物、又は医薬として許容できるその塩を提供する。
(式中、
A、B、D、E及びR0は、上で定義されている通りであり、
R5は水素を表し、又は、R5は、C1〜5アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜5)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜5)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜5)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜5)アルキル、アリール、アリール(C1〜5)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜5)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜5)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
R6は、−NR6aR6b若しくは−OR6cを表し、又は、R6は、C1〜9アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル若しくはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
R6aは水素を表し、又は、R6aは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル若しくはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
R6bは、水素又はC1〜6アルキルを表し、及び
R6cは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得る)
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
(式中、
A、B、D、E、R0、R5及びR6は、上で定義されている通りである)
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
(式中、
A、B、D、E、R0及びR5は、上で定義されている通りであり、及び
R7は、アリール、ヘテロアリール又はスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得る)
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
(式中、
A、B、D、E、R0、R5及びR7は、上で定義されている通りである)
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
(式中、
A、B、D、E、R0、R5及びR7は、上で定義されている通りである)
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
(式中、
A、B、D、E、R0及びR6は、上で定義されている通りであり、
R5aは、C3〜7シクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個若しくは複数の置換基により置換され得、及び
R5bは、水素若しくはC1〜6アルキルを表し、又は
R5a及びR5bは、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、C3〜7シクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得る)
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
(式中、
Wは、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NH)又はN−R17を表し、
R17は、水素又はC1〜6アルキルを表し、及び
R0、R3、R5及びR6は、上で定義されている通りである)
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
(式中、
W、R0、R5及びR6は、上で定義されている通りである)
の化合物、及び医薬として許容できるその塩により表される。
(式中、A、B、D、E及びRaは、上で定義されている通りであり、Rpは、上で定義されているR0基に相当し、又はRpは、N−保護基を表し、必要であれば、続いてN−保護基Rpを除去する)
の化合物を反応することを含むプロセスにより調製され得る。
(i)化合物(III)と式RaCO2Hのカルボン酸の間の反応について上述のものと類似した条件下で、式R6−CO2Hカルボン酸と式(IV)
(式中、Alk1は、C1〜4アルキル、例えばメチルを表し、R5及びR6は、上で定義されている通りである)
の化合物を反応すること、及び、(ii)塩基を用いた処理により生じた材料の鹸化を含む、2ステップの手順により調製され得る。
(式中、A、B、D、E、Ra及びRpは、上で定義されている通りであり、L1は、適切な脱離基を表す)
の化合物を反応し、必要であれば、続いてN−保護基Rpの除去を含むプロセスにより調製され得る。
(式中、B、D、E、L1及びRpは、上で定義されている通りである)
の化合物を反応することにより調製され得る。
式(VII)
(式中、B、D、E、L1及びRpは、上で定義されている通りである)
の化合物から2ステップの手順により調製され得、この手順は、以下のステップを含む。
(i)化合物(VII)と三臭化ピリジニウム又はN−ブロモスクシンイミドの処理、及び
(ii)それにより得られた3,3−ジブロモ−2−オキソインドリン誘導体と、金属亜鉛の処理
(式中、B、D、E及びRpは、上で定義されている通りであり、Rqは、水素又はN−保護基を表す)
の化合物を反応し、適切であれば、続いてN−保護基(複数可)Rp及び/又はRqを除去するステップにより調製され得る。
(式中、R5及びR6は、上で定義されている通りである)
の化合物を反応し、必要であれば、続いてN−保護基Rpの除去を含むプロセスにより調製され得る。
(式中、R5a、R5b及びR6は、上で定義されている通りである)
の化合物を反応し、必要であれば、続いてN−保護基Rpの除去を含むプロセスにより調製され得る。
(式中、A、B、D、E、Rp、R5及びR6は、上で定義されている通りである)
の化合物を反応し、必要であれば、続いてN−保護基Rpの除去を含むプロセスにより調製され得る。
(式中、R5及びRqは、上で定義されている通りである)
の化合物又はその塩、例えばそのリチウム塩を反応し、必要であれば、続いてN−保護基Rqの除去により調製され得る
(式中、A、B、D、E、Rp、R5及びR7は、上で定義されている通りである)
の化合物を反応し、必要であれば、続いてN−保護基Rpの除去を含むプロセスにより調製され得る。
(i)上で定義されている式(III)の化合物と、式(XIII)
(式中、R5及びAlk1は、上で定義されている通りである)
の化合物、又はその塩、例えばそのリチウム塩を反応する、及び
(ii)塩基を用いた処理により生じた材料を鹸化する
を含む、2ステップの手順により調製され得る。
このアッセイの目的は、化合物が、IL−17Aと可溶性IL−17受容体A(IL−17RA)の間の相互反応を妨害する能力をテストすることである。化合物がIL−17AのIL−17RAへの結合を阻害する能力は、このアッセイで測定される。
IL−17Aアッセイ用
・IL−17A−Fc−AF647、5nM
・IL−17RA−HKH−Tb、5nM
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系において、IL−17タンパク質を無効化する能力をテストすることである。IL−17のみを用いた通常のヒト真皮線維芽細胞(HDF)の刺激は、きわめて弱いシグナルしか生成しないが、他のあるサイトカイン、例えばTNFαと組み合わせることにより、炎症性サイトカイン、すなわちIL−6の産生に相乗効果がみられる。
DCM:ジクロロメタン DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EtOH:エタノール EtOAc:酢酸エチル
NBS:N−ブロモスクシンイミド NCS:N−クロロスクシンイミド
TFA:トリフルオロ酢酸 HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
SEM−Cl:2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
EDCI.HCl:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU:2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
Selectfluor(商標):1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
XPhos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
tBuBrettPhos Pd G3:[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート
h:時間 r.t.:室温
M:質量 RT:保持時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
ES+:エレクトロスプレー陽イオン化
化合物は、ACD/Name Batch(Network)バージョン11.01、及び/又はAccelrys Draw 4.2、及び/又はElemental、Dotmatics、及び/又はChemaxonを利用して命名された。
Phenomenex Kinetex−XB、C18 2.1×100mm、1.7μmカラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量0.6mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
5.30 0.00 100.0
5.80 0.00 100.0
5.82 95.00 5.00
Waters UPLC(登録商標)CSH(商標)C18、2.1mm×100mm、1.7μmカラム
移動相A:2mM炭酸水素アンモニウムを、水酸化アンモニウムでpH10に調整した
移動相B:アセトニトリル
勾配プログラム:流量0.6mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
5.30 0.00 100.0
5.80 0.00 100.0
5.82 95.00 5.00
1.SPD−M20A PDA及びPL 2100検出器に連結したShimadzu LCMS−2010EVシステムで行った。
方法3
Phenomenex 「Security Guard」カラムにより保護されたPhenomenex Kinetex Core−Shell C8 50×2.1mm、5μmカラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量1.2mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
1.20 0.00 100.0
1.30 0.00 100.0
1.31 95.00 5.00
Waters Atlantis dC18(2.1×100mm、3μm)カラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量0.6mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
5.00 0.00 100.0
5.40 0.00 100.0
5.42 95.00 5.00
方法5
X−Bridge C18 Waters 2.1×20mm、2.5μmカラム
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量1mL/分
時間 A% B%
0.00 94.00 6.00
1.50 5.00 95.00
2.25 5.00 95.00
2.50 94.00 6.00
X−Bridge C18 Waters 2.1×20mm、2.5μmカラム
移動相A:水中10nMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量1mL/分
時間 A% B%
0.00 96.00 4.00
4.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00
5.10 96.00 4.00
X−Bridge C18 Waters 2.1×20mm、2.5μmカラム
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量1mL/分
時間 A% B%
0.00 96.00 4.00
1.50 5.00 95.00
2.25 5.00 95.00
2.50 96.00 4.00
1.Gilson 306ポンプ、Gilson 215オートインジェクター、Gilson 215フラクションコレクター及びGilson 156 UV検出器を備えたGilsonシステムを使用して行った。
方法8
X−Bridge C18 Waters 30×100mm、5μmカラム
移動相A:水+0.2%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+0.2%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量40mL/分
時間 A% B%
0.00 95 5
2.00 95 5
2.50 75 25
16.50 35 65
17.00 0 100
19.00 0 100
19.50 95 5
方法9
X−Bridge C18 Waters 30×100mm、10μmカラム
移動相A:水+0.2%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+0.2%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量40mL/分
時間 A% B%
0.00 70 30
0.55 70 30
11.00 5 95
13.10 5 95
13.31 70 30
X−Bridge C18 Waters 30×100mm、10μmカラム
移動相A:水+0.2%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+0.2%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量40mL/分
時間 A% B%
0.00 90 10
0.55 90 10
14.44 5 95
16.55 5 95
16.75 90 10
Sunfire C18 Waters 30×100mm、10μmカラム
移動相A:水+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量40mL/分
時間 A% B%
0.00 70 30
0.55 70 30
11.00 5 95
13.10 5 95
13.31 70 30
キラルSFC分析
方法12
Waters 2998 PDA 検出器に接続したWaters Thar 3100 SFCシステム
Waters UPC2−SQD2システム
方法14
Waters Thar FDMポンプ、Waters Thar Alias オートインジェクター、Waters Tharフラクションコレクター及びWaters 2998 PDA検出器を備えたWaters Thar SFCシステム
HPLC−MSは、Waters 2996 PDA及びWaters 2420検出器に連結したWaters ZQシステムで行われた。
方法16
Phenomenex Gemini−NX C18 2.0mm×50mm、3μmカラム
移動相A:NH4OHでpH10に調整した2mM NH4HCO3
移動相B:アセトニトリル
勾配プログラム:流量1mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 99.00 1.00
1.80 0.00 100.00
2.10 0.00 100.00
2.30 99.00 1.00
3.50 99.00 1.00
Waters Atlantis dC18 4.6×50mm、3μmカラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量0.8mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 30.00 70.00
3.00 90.00 10.0
6.00 90.00 10.0
Waters Atlantis dC18 4.6×50mm、3μmカラム
移動相A:水中0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量0.6mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 50.00 50.00
3.00 95.00 5.00
6.00 95.00 5.00
X−Bridge C18 Waters 2.1×20mm、2.5μmカラム
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量1mL/分
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
4.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00
5.10 95.00 5.00
方法20
Sunfire C18 Waters 30×100mm、10μmカラム
移動相A:水+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量40mL/分
時間 A% B%
0.00 90.00 10.00
0.55 90.00 10.00
14.44 5.00 95.00
16.55 5.00 95.00
16.75 90.00 10.00
方法21
XBridge C18 2.1×20mm、2.5μmカラム
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量1mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
4.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00
5.10 95.00 5.00
方法22
Waters XBridge Prep C18 19×100mm、5μmカラム
移動相A:水中10mM炭酸水素アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量20mL/分
時間 A% B%
0.00 65.00 35.00
2.50 65.00 35.00
11.00 50.00 50.00
11.50 5.00 95.00
12.50 5.00 95.00
13.00 65.00 35.00
方法23
Waters Acquity UPLC BEH、C18 2.1×50mm、1.7μmカラム
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量0.7mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 98.00 2.00
4.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00
5.10 98.00 2.00
方法24
Waters XBridge Prep Phenyl 19×150mm、5μmカラム
移動相A:水中10mM炭酸水素アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量20mL/分
時間 A% B%
0.00 70.00 30.00
2.50 70.00 30.00
11.00 55.00 45.00
11.50 5.00 95.00
12.50 5.00 95.00
13.00 70.00 30.00
Waters XBridge Prep Phenyl 19×150mm、5μmカラム
移動相A:水中10mM炭酸水素アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量20mL/分
時間 A% B%
0.00 65.00 35.00
2.50 65.00 35.00
11.00 50.00 50.00
11.50 5.00 95.00
12.50 5.00 95.00
13.00 65.00 35.00
Waters XBridge Prep C18 19×100mm、5μmカラム
移動相A:水中10mM炭酸水素アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%溶媒A+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量20mL/分
時間 A% B%
0.00 65.00 35.00
2.00 65.00 35.00
12.00 50.00 50.00
16.00 5.00 95.00
18.00 65.00 35.00
Waters Acquity UPLC BEH、C18 2.1×50mm、2.5μmカラム
移動相A:水中10mMギ酸アンモニウム+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流量1.0mL/分、カラム温度45℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
2.10 5.00 95.00
2.3 5.00 95.00
5.35 95.00 5.00
Waters Acquity UPLC BEH、C18 2.1×30mm、1.7μmカラム
移動相A:水/アセトニトリル/ギ酸(95/5/750μL)
移動相B:水/アセトニトリル/ギ酸(5/95/500μL)
勾配プログラム:流量0.8mL/分、カラム温度45℃
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
1.80 5.00 95.00
2.4 5.00 95.00
2.5 95.00 5.00
方法29
Phenomenex「Security Guard」カラムにより保護されるPhenomenex Kinetex Core−Shell C8 50×2.1mm、2.6μmカラム
移動相A:水+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量0.6mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95 5
4.40 0 100
5.40 0 100
5.42 5 95
6.00 5 95
方法30
Sunfire C18 Waters 19×100mm、5μmカラム
移動相A:水+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量20mL/分
時間 A% B%
0.00 95 5
1.90 95 5
2.00 68 32
16.00 58 42
16.10 5 95
18.00 5 95
18.10 95 5
Sunfire C18 Waters 19×100mm、5μmカラム
移動相A:水+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流量20mL/分
時間 A% B%
0.00 95 5
2.00 95 5
2.50 55 45
22.50 55 45
23.00 100 0
25.00 100 0
25.50 95 5
方法32
Gilson 321/322ポンプ、Gilson GX241オートインジェクター、Gilson PREP FCフラクションコレクター及びGilson 171/172 UV検出器を備えたGilsonシステム。
1.Shimadzu LC−20AB&MS 2010で行った。
方法33
Luna−C18(2)2.0×30mm、3μmカラム
移動相A:水+0.037%(v/v)TFA
移動相B:アセトニトリル+0.018%(v/v)TFA
勾配プログラム:流量0.8mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 100.0 0.0
1.60 40.0 60.0
1.66 0.0 100.0
2.20 0.0 100.0
方法34
Zorbax Eclipse XDB−C18 2.1×30mm、3.5μmカラム
移動相A:水+0.037%(v/v)TFA
移動相B:アセトニトリル+0.018%(v/v)TFA
勾配プログラム:流量0.8mL/分、カラム温度40℃
時間 A% B%
0.00 95.0 5.0
1.00 5.0 95.0
1.80 0.0 100.0
2.20 0.0 100.0
方法35
Lux Cellulose−1 4.6×150mm、3μmカラム
移動相A:CO2
移動相B:メタノール(+0.1%NH4OH)
勾配プログラム:流量3mL/分、カラム温度35℃
時間 A% B%
0.00 97.00 3.00
5.00 60.00 40.00
5.10 97.00 3.00
メチル4−(2,4−ジニトロフェニル)テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体、33mg、0.84mmol)を、0℃にて、DMF(3mL)中の(2,4−ジニトロフェニル)酢酸メチル(77mg、0.32mmol)及び1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(0.046mL、0.321mmol)の溶液に添加した。冷却浴を除去し、反応混合物を20℃にて10分撹拌し、次いで90℃にて4h加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を添加した。生じた混合物を、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(49mg、49%)を淡橙色ガムとして得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 8.62 (d, J 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J 8.9 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J 12.0, 9.5, 2.7 Hz, 2H), 3.80 (td, J 7.8, 4.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.40 (d, J 13.8 Hz, 2H), 2.10 (ddd, J 13.8, 9.5, 4.3 Hz, 2H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 親イオンは認められない, RT 1.08分.
6−アミノスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
鉄粉(3.79g、67.8mmol)を、エタノール/水/飽和塩化アンモニウム水溶液(8:1:1、81mL)の混合物中の中間体1(2.5g、4.24mmol)の撹拌した溶液に添加し、懸濁液を、窒素雰囲気下で、60℃にて6.5h撹拌した。室温に冷却した後で、混合物を水(100mL)及びエタノール(100mL)で希釈した。懸濁液を、ケイ藻土パッドを通して濾過し、エタノール(3×50mL)、メタノール(3×100mL)、水(100mL)及び酢酸エチル(3×100mL)で連続して洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残渣を、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で、次いで1:1イソプロパノール/クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(50〜100%)の勾配、続いて酢酸エチル中メタノール(0〜10%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(KP−NHカラム)により精製して、表題化合物(571mg、61%)を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.09 (s, 1H), 7.11 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.19-6.07 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.97 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.8 Hz, 2H), 3.76 (ddd, J 11.3, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 1.70 (ddd, J 11.4, 7.5, 3.7 Hz, 2H), 1.52 (ddd, J 13.3, 6.8, 3.5 Hz, 2H). HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 219, RT 1.00分.
メチル(2S)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロパノアート塩酸塩
塩化チオニル(2mL、27.42mmol)を、窒素下で0℃に冷却した無水メタノール(7.5mL)に滴下添加した。5分撹拌した後で、2−クロロ−L−フェニルアラニン(5.0g、25.05mmol)、続いて無水メタノール(7.5mL)を少しずつ添加した。懸濁液を、窒素下で50℃にて5h加熱し、次いで揮発性物質を真空で除去した。残渣をジエチルエーテル(20mL)中で懸濁し、再度濃縮して表題化合物(5.89g、94%)を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.91 (br s, 3H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.12 (dd, J 9.0, 6.2 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39-3.32 (obs m, 1H), 3.23 (dd, J 13.8, 9.0 Hz, 1H). HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 214, RT 1.58分.
メチル(2S)−3−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}プロパノアート
DIPEA(12.4mL、75.03mmol)を、無水DMF(47mL)中の中間体3(5.89g、23.53mmol)、2−(ピリジン−4−イル)酢酸塩酸塩(4.29g、24.71mmol)及びHATU(9.84g、25.88mmol)の撹拌した懸濁液にゆっくり添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、酢酸エチル(100mL)と飽和炭酸ナトリウム水溶液(100mL)との間で分配した。水性層を分離し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50mL)及びブライン(2×50mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生じた暗赤色粗ガムを、DCM中メタノール(0〜6.5%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(5.95g、76%)を橙色粘性油状物として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.74 (d, J 8.2 Hz, 1H), 8.47-8.37 (m, 2H), 7.41 (dd, J 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.16-7.04 (m, 2H), 4.61 (ddd, J 9.9, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.25 (dd, J 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J 13.8, 9.9 Hz, 1H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 333, RT 1.44分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak AD−H 25cm、35%エタノール−65%二酸化炭素、4mL/分)、RT2.42分(100%)。
(2S)−3−(2−クロロフェニル)−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}プロパン酸
水(18mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.20g、28.53mmol)の溶液を、0℃にて、THF/MeOH(1:1、36mL)中の中間体4(5.93g、17.83mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を20℃にゆっくり温め、合計16hにわたり撹拌し、濃厚な懸濁液を形成した。揮発性物質を真空で除去した。水性スラリーを水(150mL)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で希釈した。水性層をtert−ブチルメチルエーテル(50mL)で洗浄した。有機相を分離し、1M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)で抽出した。合わせた水性層を、tert−ブチルメチルエーテル(50mL)で洗浄した。水性相のpHを、濃塩酸を使用して5〜6に調整した。材料を、1:1 DCM/イソプロパノール(8×100mL)及び2−メチルテトラヒドロフラン(12×100mL)で連続して抽出した。有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、次いで合わせ、真空で還元した。生じた黄色粗粉末をDCM(100mL)から粉にし、次いで固体を濾取し、DCM(2×50mL)で洗浄し、真空で50℃にて4h乾燥して、表題化合物(5.70g、定量的)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.87 (br s, 1H), 8.64 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J 5.4 Hz, 2H), 7.39 (dd, J 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (td, J 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (td, J 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J 5.9 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J 10.4, 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.28 (dd, J 13.8, 4.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J 13.9, 10.5 Hz, 1H). HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 319, RT 1.26分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak AD−H 25cm、25%メタノール−75%二酸化炭素、4mL/分)、RT2.22分(100%)。
[(1S)−1−シクロヘキシル−2−メトキシ−2−オキソエチル]塩化アンモニウム
塩化チオニル(8mL、110.15mmol)を、窒素下で0℃に冷却した無水メタノール(60mL)に滴下添加した。5分撹拌した後で、(2S)−アミノ−(シクロヘキシル)エタン酸(15.72g、100.00mmol)を少しずつ添加し、次いで反応混合物を、窒素下で、50℃にて5h加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をジエチルエーテル(250mL)中で粉にした。固体を濾取して、表題化合物(16.9g、81%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.52 (s, 3H), 3.81 (d, J 5.1 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 3H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.22-1.12 (m, 3H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.97 (qd, J 12.9, 12.2, 3.8 Hz, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 172, RT 2.32分.
メチル(2S)−2−シクロヘキシル−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}アセタート
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50wt%溶液、39.2mL、66.44mmol)を、無水THF(210mL)中の中間体6(6.90g、33.22mmol)、2−(ピリジン−4−イル)酢酸塩酸塩(6.92g、39.87mmol)及びDIPEA(19.2mL、116.27mmol)の撹拌した溶液に、30分にわたって添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて3.5h撹拌し、次いで水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で洗浄した。水性相のpHを、4M水酸化ナトリウム水溶液(21mL)をゆっくり添加することによりpH10に調整し、次いで水性相を、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(250mL)及びブライン(250mL)で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、DCM中メタノール(1〜8%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(4.53g、47%)を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.53-8.44 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 4.16 (dd, J 8.7, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (d, J 14.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J 14.4 Hz, 1H), 1.73-1.50 (m, 6H), 1.25-1.03 (m, 4H), 0.98 (qd, J 12.5, 3.5 Hz, 1H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 291, RT 1.44分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak AD−H 25cm、35%エタノール−65%二酸化炭素、4mL/分)、RT3.07分(100%)。
リチウム(2S)−2−シクロヘキシル−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}アセタート
水(16mL)中の水酸化リチウム一水和物(0.99g、23.70mmol)の溶液を、0℃にて、THF/MeOH(1:1、32mL)中の中間体7(4.53g、15.80mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を20℃にゆっくり温め、合計16hにわたり撹拌し、濃厚な懸濁液を形成した。揮発性物質を真空で除去し、次いで残渣を、水(20mL)で希釈した。固体を濾取し、次いで水(20mL)及びtert−ブチルメチルエーテル(20mL)で洗浄してから、真空で50℃にて16h乾燥して、表題化合物(3.53g、79%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, D2O) 8.56-8.45 (m, 2H), 7.42 (d, J 6.1 Hz, 2H), 4.13 (d, J 5.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J 14.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J 14.9 Hz, 1H), 1.85-1.69 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 3H), 1.24 (dtt, J 16.0, 12.7, 3.3 Hz, 2H), 1.16-0.91 (m, 3H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 277, RT 1.15分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak IC 25cm、40%イソプロパノール+0.2%ジエチルアミン−60%二酸化炭素、4mL/分)、RT4.40分(100%)。
メチル2−シクロオクチリデン−2−ホルムアミドアセタート
THF(1M、48mL、48mmol)中のカリウムtert−ブトキシドの溶液を、窒素下で、およそ−65℃にて、無水THF(40mL)中のイソシアノ酢酸メチル(4.0mL、41.8mmol)の赤色溶液に滴下添加した。5分撹拌した後で、無水THF(20mL)中のシクロオクタノン(5g、39.62mmol)の溶液を、−70℃にてゆっくり添加した。反応混合物を−70℃にて30分撹拌し、次いで冷却浴を除去し、混合物を、窒素下で、撹拌しながら20℃に60h温めた。得られた深赤色溶液を、水(100mL)でクエンチし、20℃にて1h撹拌した。残渣を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた橙色粘性粗油状物を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜90%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(5.37g、58%)を橙色粘性油状物として得、これを静置させると固化した。主な回転異性体:
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.31 (s, 1H), 8.01 (d, J 1.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 4H), 1.50-1.31 (m, 6H). HPLC-MS (方法5): MNa+ m/z 248, RT 1.63分.
メチル2−シクロオクチル−2−ホルムアミドアセタート
マグネシウム片(3.15g、129.60mmol)を、窒素下で、0℃にて無水メタノール(65mL)中の中間体9(2.91g、12.95mmol)の撹拌した溶液に慎重に添加した。懸濁液を0℃にて1h撹拌し、次いで20℃に2hにわたり温めた。濁った懸濁液の撹拌を20℃にて16h続けた。追加のマグネシウム片(1g、41.14mmol)を添加し、懸濁液を、窒素下で、20℃にて3.5h撹拌した。混合物を慎重に真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)及び水(200mL)中で懸濁し、次いで0℃に冷却した。塩酸水溶液(1M、100mL)を用心深く添加し、次いで濃塩酸を用心深く添加して(pH5)、固体の溶解を補助した。有機相を分離し、次いで水性懸濁液を、濃塩酸で処理し(pH4)、材料を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。水性懸濁液を濃塩酸で処理し(pH2)、材料を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。水性懸濁液を濃塩酸でさらに処理し(pH1)、材料を、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた橙色粘性粗油状物を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜80%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(1.53g、52%)を橙色粘性油状物として得た。主な回転異性体:
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.46 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.29 (dd, J 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.73-1.19 (m, 14H). HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 228, RT 3.94分.
メチル2−アミノ−2−シクロオクチルアセタート塩酸塩
塩化アセチル(1.9mL、26.72mmol)を、窒素下で、メタノール(68mL)中の中間体10(1.54g、6.77mmol)の撹拌した溶液に、0℃にて用心深く添加した。5分撹拌した後で、溶液を50℃にて2h加熱し、次いで揮発性物質を真空で濃縮した。生じた橙色粗粉末をジエチルエーテル(40mL)から粉にし、固体を濾取し、ジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄した。固体を、真空で50℃にて6h乾燥して、表題化合物(1.43g、90%)を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.61 (br s, 3H), 3.86 (d, J 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.68-1.37 (m, 13H), 1.32-1.20 (m, 1H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 200, RT 0.75及び0.86分.
メチル2−シクロオクチル−2−[(2−メチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]アセタート
DIPEA(1.05mL、6.35mmol)を、窒素雰囲気下で、無水DMF(10mL)中の中間体11(500mg、2.12mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(269mg、2.12mmol)及びHATU(969mg、2.55mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)及び水(50mL)でクエンチした。材料を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(618mg、99%)を黄色がかった橙色油状物として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.60 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.37 (t, J 8.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.80-1.38 (m, 13H), 1.37-1.29 (m, 1H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 308, RT 1.87分.
リチウム2−シクロオクチル−2−[(2−メチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]アセタート
THF(9mL)及び水(4.5mL)中の中間体12(519mg、1.69mmol)の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.106g、2.53mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて22h撹拌し、次いで濃縮し、真空で4h乾燥して、表題化合物(505mg、定量的)を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.60 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, J 7.6, 4.3 Hz, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.74-1.22 (m, 14H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 294, RT 1.71分.
メチル2−(2−アミノピリジン−4−イル)アセタート
塩化チオニル(0.3mL、4.14mmol)を、0℃にて、メタノール(12mL)中の(2−アミノピリジン−4−イル)酢酸(594mg、3.90mmol)に滴下添加した。反応混合物を20℃に温め、18h撹拌し、次いで蒸発乾燥させた。残渣を、イソプロパノール/クロロホルム(1:1、60mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL)との間で分配した。層を分離し、次いで水性相をイソプロパノール/クロロホルム(1:1、2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(605mg、93%)をピンクがかった赤色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.81 (d, J 5.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J 5.2, 1.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (s, 2H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 167, RT 0.70分.
メチル2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン−4−イル]アセタート
tert−ブタノール(6mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(433mg、1.98mmol)の溶液を、tert−ブタノール(12mL)中の中間体14(300mg、1.81mmol)の撹拌した溶液にゆっくり添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(325mg、67%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.74 (br s, 1H), 8.16 (d, J 5.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.93 (dd, J 5.1, 1.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 211, RT 1.67分.
2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン−4−イル]酢酸
水(1.2mL)中の水酸化リチウム一水和物(74mg、1.76mmol)の溶液を、MeOH/THF(1:1、2.4mL)中の中間体15(311mg、1.17mmol)の撹拌した溶液に添加した。溶液を、空気下で、20℃にて16h撹拌した、次いで、揮発性物質を真空で除去した。残渣を、水(10mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(2×5mL)で洗浄した。合わせた有機物洗浄液を水酸化ナトリウム水溶液(0.1M、5mL)で抽出した。水性相のpHを、3M塩酸水溶液でpH5に調整し、材料を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(285mg、97%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.49 (br s, 1H), 9.70 (br s, 1H), 8.15 (d, J 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.92 (dd, J 5.1, 1.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.47 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): [M+2H-tBu]+ m/z 197, RT 1.36分.
メチル2−({2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン−4−イル]アセチル}アミノ)−2−シクロオクチルアセタート
DIPEA(380μL、2.30mmol)を、窒素雰囲気下で、無水DMF(3mL)中の中間体11(180mg、0.76mmol)、中間体16(197mg、0.77mmol)及びHATU(350mg、0.92mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及び水(20mL)でクエンチした。材料を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(282mg、85%)を黄色がかった橙色油状物として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.65 (s, 1H), 8.48 (d, J 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.91 (dd, J 5.1, 1.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J 8.4, 6.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (d, J 13.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J 13.9 Hz, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.69-1.22 (m, 14H), 1.45 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 434, RT 1.97分.
リチウム2−({2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン−4−イル]アセチル}アミノ)−2−シクロオクチルアセタート
水酸化リチウム一水和物(38mg、0.90mmol)を、THF(6mL)及び水(3mL)中の中間体17(260mg、0.60mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を20℃にて22h撹拌し、次いで濃縮し、真空で4h乾燥して、表題化合物(255mg、定量的)をオフホワイト粉末として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 420, RT 1.82分.
2−({2−[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピリジン−4−イル]アセチル}アミノ)−2−シクロオクチル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
HATU(210mg、0.55mmol)を、窒素雰囲気下で、無水DMF(4mL)中の中間体2(100mg、0.46mmol)及び中間体18(213mg、0.5mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を20℃にて15h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチした。水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)を添加し、次いで、得られた白色沈殿物を濾過し、DCM(2×10mL)及びイソプロパノール/クロロホルム(1:1、2×10mL)で洗浄した。水性層及び有機層を分離し、次いで水性相を、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物洗浄液及び抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉にした。生じた淡黄色沈殿物を濾過し、次いでジクロロメタンで洗浄し、真空乾燥して、表題化合物(160mg、56%)を淡黄色粉末として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 620, RT 1.89分.
メチル2−シクロオクチル−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}アセタート
HATU(497mg、1.31mmol)を、窒素下で、DMF(5mL)中の中間体11(257mg、1.09mmol)、2−(ピリジン−4−イル)酢酸塩酸塩(190mg、1.09mmol)及びDIPEA(0.90mL、5.45mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。材料を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(20〜100%)の勾配、続いて酢酸エチル中メタノール(0〜20%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(201mg、58%)を淡橙色油状物として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 8.63-8.58 (m, 2H), 7.26 (d, J 6.0 Hz, 2H), 5.97 (d, J 8.5 Hz, 1H), 4.56 (dt, J 9.1, 4.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.66-1.39 (m, 14H). HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 319, RT 1.77分.
リチウム2−シクロオクチル−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}アセタート
水(1mL)中の水酸化リチウム一水和物(56mg、1.33mmol)の溶液を、空気下で、20℃にてMeOH/THF(1:1、2mL)中の中間体20(281mg、0.88mmol)の撹拌した溶液にゆっくり添加した。混合物を20℃にて16h撹拌し、次いで追加のMeOH/水(1:1、2mL)で希釈し、20℃にてさらに24h撹拌した。固体を濾取し、水(2mL)及びジエチルエーテル/MeOH/THF(10:1:1、12mL)で洗浄し、次いで真空で50℃にて5h乾燥して、表題化合物(172mg、63%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.48-8.40 (m, 2H), 7.57 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 3.77 (dd, J 8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.56 (d, J 13.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J 13.9 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.62-1.24 (m, 13H), 1.20-1.09 (m, 1H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 305, RT 1.49分.
メチル2−[(2−メチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]アセタート
DIPEA(370μL、2.24mmol)を、窒素雰囲気下で、無水DMF(1mL)中のグリシンメチルエステル塩酸塩(70mg、0.56mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(71mg、0.57mmol)及びHATU(255mg、0.67mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を20℃にて15h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7mL)及び水(7mL)を添加することによりクエンチした。材料を、酢酸エチル(3×7mL)及び1:1イソプロパノール/クロロホルム(2×7mL)で連続して抽出した。合わせた有機層をブライン(2×7mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(110mg、定量的)を橙色がかった褐色油状物として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 8.92 (t, J 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (d, J 5.9 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 198, RT 0.52分.
リチウム2−[(2−メチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]アセタート
水酸化リチウム一水和物(36mg、0.86mmol)を、THF(3mL)及び水(1.5mL)中の中間体22(140mg、0.71mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を20℃にて64h撹拌し、次いで濃縮し、真空で4h乾燥して、表題化合物(134mg、定量的)を黄褐色泡状物として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 184, RT 0.12-0.16分.
N−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)テトラヒドロチオピラン−4−カルボキサミド
2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン2,4,6−トリオキシド(酢酸エチル中50wt%溶液、8.1mL、13.6mmol)を、窒素下で0℃にて、酢酸エチル(14mL)中の2−ブロモ−5−クロロアニリン(1.5g、7.27mmol)、チアン−4−カルボン酸(1.0g、6.84mmol)及びピリジン(2.7mL、33.4mmol)の撹拌した溶液にゆっくり添加した。反応混合物を20℃にゆっくり温め、64h撹拌した。得られた懸濁液を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(30mL)でクエンチした。固体を濾取し、酢酸エチル(2×20mL)、水(20mL)及びジエチルエーテル(2×20mL)で連続して洗浄した。固体を、真空で、50℃にて16h乾燥して、表題化合物(2.08g、86%)をピンク色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.51 (br s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.21 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 4H), 2.57 (tt, J 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 334, RT 1.90分.
N−(2−ブロモ−5−クロロフェニル)−N−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]テトラヒドロチオピラン−4−カルボキサミド
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体、39mg、0.98mmol)を、窒素下で、0℃にて無水THF(4mL)中の中間体24(250mg、0.75mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を0℃にて30分撹拌し、次いで[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.2mL、1.13mmol)を0℃にて添加した。混合物を20℃に徐々に温め、合計16h撹拌し、次いで、水(20mL)でクエンチした。材料を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた赤色粘性粗油状物を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜30%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(299mg、84%)を無色粘性油状物として得た。主な回転異性体:
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.85 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J 2.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.30 (d, J 10.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J 10.4 Hz, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.09-1.88 (m, 3H), 1.84-1.65 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 0.93-0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 464, RT 2.26分.
6−クロロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロチオピラン]−2−オン
中間体25(290mg、0.62mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(180mg、1.87mmol)を、無水トルエン(3.1mL)に溶解した。混合物を窒素でパージし、5分超音波処理し、次いで[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド(42.6mg、0.06mmol)を入れた。混合物を窒素でパージし、5分超音波処理し、次いで窒素下で封止し、110℃にて16h加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を、水(30mL)及び酢酸エチル(30mL)で分配した。二相混合物を、ケイ藻土パッドを通して濾過し、水(10mL)及び酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。有機相を分離し、次いで水性層を、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた赤色粘性粗油状物を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜20%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(73mg、31%)を薄黄褐色粘性油状物として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.52 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J 8.0, 1.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.13 (ddd, J 13.1, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 4H), 0.87-0.81 (m, 2H), -0.08 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): MNa+ m/z 406, RT 2.28分.
tert−ブチルN−{2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロチオピラン]−6−イル}カルバマート
封管に、中間体26(73mg、0.19mmol)、tert−ブチルカルバマート(45mg、0.38mmol)及びリン酸三カリウム(57mg、0.27mmol)を入れた。試薬を、tert−ブタノール(1mL)中で懸濁し、次いで、混合物を窒素でパージし、5分超音波処理した。反応混合物に、[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(4.1mg、0.005mmol)及び2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(2.4mg、0.005mmol)を入れ、次いで窒素でパージし、5分超音波処理した。混合物を窒素下で封止し、110℃にて16h加熱した。室温に冷却した後で、混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、ケイ藻土パッドを通して濾過し、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生じた赤色粗半固体を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜50%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(14mg、16%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.41 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J 8.1, 1.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 0.88-0.79 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): MNa+ m/z 487, RT 2.23分.
6−アミノスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロチオピラン]−2−オン
トリフルオロ酢酸(46μL、0.6mmol)を、DCM(0.5mL)中の中間体27(14mg、0.03mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いでDCM(2mL)で希釈した。追加のトリフルオロ酢酸(46μL、0.6mmol)を添加し、撹拌を、窒素下で、20℃にて5日間続けた。混合物をDCM(2mL)で希釈し、追加のトリフルオロ酢酸(92μL、1.19mmol)を添加した。撹拌を、窒素下で、20℃にて24h続け、次いで揮発性物質を真空で除去した。残渣をジクロロメタンと3回共沸し、次いでメタノール(3mL)に溶解した。DIPEA(50μL、0.3mmol)を添加し、次いで混合物を、窒素下で、100℃にて1.5h加熱した。室温に冷却した後で、混合物をDCM(20mL)で希釈し、0.5M塩酸水溶液(20mL)で分配した。二相混合物を振とうし、相を、疎水性フリットを使用して分離した。水性相をDCM/イソプロパノール(4:1、20mL)で洗浄し、次いで、固体炭酸水素ナトリウムでpH5〜6に調整した。材料を、4:1 DCM−イソプロパノール(6×20mL)で抽出した。合わせた有機濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)と振とうし、有機相を、疎水性フリットを使用して分離した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物(3.2mg、45%)を黄褐色粉末として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 235, RT 1.29分.
1’−ベンジル−6−ブロモスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
無水THF(20mL)中の6−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(424mg、2.00mmol)の懸濁液を窒素でパージし、10分超音波処理した。混合物を窒素下で−78℃に冷却し、1Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(10mL、10.0mmol)をゆっくり添加した。60分撹拌した後で、N−ベンジルビス(2−クロロエチル)アミン塩酸塩(590mg、2.20mmol)を一度に添加し、混合物を−78℃にて1h撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を20℃に温め、次いで70℃にて16h加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)でクエンチし、水(20mL)で希釈した。材料を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。生じた暗赤色粗半固体を温DCM(約20mL)に溶解し、室温に冷却し、次いでヘプタン(約60mL)で粉にした。固体を濾取し、ヘプタン(2×20mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、プロセスを繰り返して、真空で50℃にて16h乾燥した後で、表題化合物(236mg、32%)を薄橙色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.50 (br s, 1H), 7.42 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.12 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J 1.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.91-2.70 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 2H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 371, RT 1.56分.
6−アミノ−1’−ベンジルスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−2−オン
封管に、中間体29(326mg、0.88mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(206mg、1.76mmol)及びリン酸三カリウム(262mg、1.23mmol)を入れた。試薬を、tert−ブタノール(4.5mL)中で懸濁し、次いで混合物を窒素でパージし、5分超音波処理した。反応混合物に[(2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−3,6−ジメトキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)−2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホナート(18.7mg、0.02mmol)及び2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(10.8mg、0.02mmol)を入れ、次いで窒素でパージし、5分超音波処理した。混合物を窒素下で封止し、110℃にて16h加熱した。冷却した後で、混合物を、酢酸エチル(30mL)と水(30mL)との間で分配し、次いで超音波処理した。固体を、ケイ藻土パッドでの濾過により除去し、水(20mL)及び酢酸エチル(20mL)で洗浄した。有機相を分離し、次いで、pHが炭酸ナトリウムでpH11に調整された後で、水性層を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で還元した。残渣をジクロロメタン(8.3mL)に溶解し、次いでトリフルオロ酢酸(0.65mL、8.44mmol)を添加した。溶液を、空気下で、20℃にて18h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、SCX−2カートリッジに吸着させた。カラムをDCM(50mL)及びMeOH(50mL)で洗浄した。材料を、MeOH(50mL)中の1Mアンモニアで溶出し、次いで真空で濃縮した。生じた紫色粉末を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配、続いて酢酸エチル中MeOH(0〜10%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(KP−NHカラム)により分離して、表題化合物(24mg、9%)を黄褐色粘性油状物として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 308, RT 1.07分.
N−{1−シクロオクチル−2−[(1’−ベンジル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
HATU(68mg、0.18mmol)を、無水DMF(1mL)中の中間体30(46mg、0.15mmol)及び中間体13(50mg、0.17mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて64h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、20℃にて30分撹拌した。混合物を水(10mL)で希釈し、DCM/イソプロパノール(4:1、20mL)で分配した。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、次いで水性層を4:1 DCM/イソプロパノール(2×20mL)で抽出した。濾液を真空で濃縮した。生じた橙色粗ガムを、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配、続いて酢酸エチル中MeOH(0〜20%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(24mg、28%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, CD3OD) 7.46 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.08 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J 8.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.87-1.43 (m, 16H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 583, RT 1.75分.
メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(シクロオクチル)アセタート
トリエチルアミン(0.71mL、5.09mmol)を、DCM(16mL)中の中間体11(410mg、1.88mmol)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(444mg、1.89mmol)の混合物に添加し、反応混合物を20℃にて64h撹拌した。反応混合物を水(30mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(539mg、96%)を無色易流動性油状物として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 7.14 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.03-3.78 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.02-1.84 (m, 1H), 1.75-1.19 (m, 23H).
リチウム2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(シクロオクチル)アセタート
水酸化リチウム一水和物(75mg、1.78mmol)を、2:1 THF−水(12mL)中の中間体32(485mg、1.62mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を20℃にて15h撹拌し、次いで濃縮し、2h真空乾燥して、表題化合物(471mg、定量的)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 5.78 (d, J 7.1 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.65-1.16 (m, 23H).
tert−ブチルN−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}カルバマート
HATU(596mg、1.57mmol)を、窒素雰囲気下で、無水DMF(6mL)中の中間体2(285mg、1.31mmol)及び中間体33(403mg、1.39mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)及び水(50mL)を添加することによりクエンチした。水性相を、酢酸エチル(2×50mL)及び1:1イソプロパノール−クロロホルム(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配、続いてジクロロメタン中メタノール(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(502mg、79%)を淡黄色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J 8.7 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 3.93 (t, J 8.2 Hz, 1H), 3.80 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.68-1.25 (m, 25H). HPLC-MS (方法6): [M+2H-tBu]+ m/z 430, RT 3.12分.
2−アミノ−2−シクロオクチル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
トリフルオロ酢酸(0.8mL、10.38mmol)を、窒素雰囲気下で、20℃にてDCM(20mL)中の中間体34(489mg、1.01mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を20℃にて終夜撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸(0.4mL、5.19mmol)を反応混合物に添加し、撹拌を20℃にて4h続けた。反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、次いで1:1イソプロパノール−クロロホルム(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(284mg、73%)を黄褐色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.06 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.09 (d, J 5.8 Hz, 1H), 2.26-1.26 (m, 21H). uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 386, RT 3.04分.
2−[(2−メチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]酢酸
水(33mL)中の水酸化リチウム一水和物(2.02g、48.10mmol)の溶液を、THF(67mL)中の中間体22(7.3g、37.00mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を50℃にて2h撹拌し、次いで放置して周囲温度に冷却した。揮発性物質を真空で除去した。水性残渣を酢酸エチル(2×100mL)で洗浄し、次いで、3M塩酸でpH1〜2に酸性化した。水性層を、ジクロロメタン:イソプロパノール混合物(2:1、3×120mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物(6.6g、97%)を白色固体として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 12.66 (s, 1H), 8.81 (t, J 5.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (d, J 6.0 Hz, 2H). HPLC-MS: MH+ m/z 184, RT 0.174分.
2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4H−オキサゾール−5−オン
無水DCM(72mL)中の中間体36(7.77g、36.06mmol)の撹拌した溶液に、EDCI・HCl(8.99g、46.87mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて1.5h撹拌し、次いで、DCM(70mL)で希釈し、水(70mL)でクエンチした。有機層を分離し、水(3×70mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物(7.65g、77%)をピンク色固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (s, 3H). HPLC-MS (方法5): [2MNa]+ m/z 353 (弱い), RT 0.72分.
2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4−(スピロ[3.3]ヘプタン−2−イリデン)オキサゾール−5−オン
DCM中の四塩化チタン(1M、4.8mL、4.80mmol)を、−10℃にて、無水THF(9mL)に添加した。無水THF(1.5mL)中の中間体37(200mg、1.21mmol)の溶液、及び無水THF(1.5mL)中のスピロ[3.3]ヘプタン−2−オン(267mg、2.42mmol)の溶液を、連続して少しずつ添加し、反応混合物を0℃にてさらに20分撹拌した。無水ピリジン(0.784mL、9.69mmol)を0℃にて30分にわたり添加した。反応混合物を0℃にてさらに2h、次いで周囲温度にて16h撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加することによりクエンチし、撹拌をさらに10分続けた。溶液を、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(5〜40%)の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(224mg、72%)を白色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 4H), 1.98-1.84 (m, 2H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 258, RT 1.93分.
2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4−(スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4H−オキサゾール−5−オン
無水アセトニトリル(10mL)中の中間体38(224mg、0.87mmol)の撹拌した溶液に、炭上10%パラジウム(50%ウェット、44mg、20wt%)を一度に添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、撹拌を周囲温度にて20h続けた。炭上10%パラジウム(50%ウェット、22mg、10wt%)の第2のアリコートを添加し、反応混合物を水素下でさらに43h撹拌した。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去し、次いで濾過ケーキを、アセトニトリル(2×5mL)ですすいだ。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物(182mg、81%)を灰色油状物として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J 6.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.74 (pd, J 8.4, 6.4 Hz, 1H), 2.23-1.99 (m, 6H), 1.91-1.76 (m, 4H). HPLC-MS (方法6): (M-H)- m/z 258, RT 3.08分.
メチル2−シクロオクチル−2−(3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキシアミド)アセタート
乾燥DMF(100mL)中の3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(12.9g、66.1mmol)の溶液に、0℃にて、DIPEA(54.9g、424.6mmol)、EDCI.HCl(19.5g、101.9mmol)及びHOBt(13.8g、101.9mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて15分撹拌し、次いで中間体11(20.0g、84.9mmol)を添加し、反応混合物をr.t.にて48h撹拌した。反応混合物を氷冷水(500mL)中に注ぎ、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。有機層を分離し、次いで、氷冷水(2×100mL)及び1N HCl(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、次いで濾過し、真空で乾燥した。粗残渣を、ヘキサン中15%EtOAcを溶出溶媒として使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(7.9g、41.3%)を淡黄色粘性油状物として得た。
LC-MS (方法17): MH+ m/z 309, RT 5.5分.
リチウム2−シクロオクチル−2−(3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキシアミド)アセタート
THF(90mL)中の中間体40(11.01g、35.7mmol)の溶液に、r.t.にて、水(30mL)及び水酸化リチウム一水和物(2.248g、53.6mmol)を添加した。反応混合物を16h撹拌し、次いで真空下で乾燥した。残渣に、ジエチルエーテル(50mL)を添加した。混合物を10分撹拌し、次いで濾過した。得られた固体をジエチルエーテル(50mL)及びペンタン(50mL)で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、表題化合物(9.51g、91%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.11 (dd, J 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (br s, 1H), 1.65-1.35 (m, 14H). LC-MS (方法18): MH+ m/z 295, RT 5.4分.
trans−(4−メチルシクロヘキシル)メタノール
THF(550mL)中のtrans−4−メチルシクロヘキサンカルボン酸(68.5g、0.481mol)の冷却した(−5℃から−20℃)溶液に、水素化アルミニウムリチウムの溶液(THF中2.4M、200mL、0.48mol)をおよそ1hにわたりゆっくり添加した。混合物を−20℃にて1.5h撹拌し、次いで周囲温度に温めた。混合物を氷塩浴中で再度冷却してから、水(16mL)、水酸化ナトリウム水溶液(15wt%、16mL)及び水(40mL)をゆっくり、且つ用心深く添加した。生じた粘性混合物を10分撹拌し、次いでジエチルエーテル(500mL)を添加した。生じた懸濁液を、ケイ藻土パッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で乾燥して、表題化合物(63.5g、100%)を、透明な無色流動性油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 3.44 (d, J 6.3 Hz, 2H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.47-1.23 (m, 3H), 1.04-0.89 (m, 4H), 0.88 (d, J 6.6 Hz, 3H).
trans−4−メチルシクロヘキサンカルバルデヒド
DCM(250mL)、DIPEA(122mL、1.15mol)及びDMSO(81.4mL、0.688mol)中の中間体42(30.31g、0.229mol)の冷却した(−10℃から−5℃)溶液に、固体ピリジン−三酸化硫黄複合体(73g、0.458mol)を少しずつ添加し、内部温度を20℃未満に維持した。反応混合物を周囲温度にて16h撹拌し、次いで、クエン酸水溶液(1M、200mL)及びブライン(200mL)で続いて洗浄した。有機層を、相分離濾紙を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物(34.9g、100%)を淡黄色油状物として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 9.61 (d, J 1.6 Hz, 1H), 2.28-2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.56-1.14 (m, 3H), 1.07-0.80 (m, 5H, δ0.90のMeシグナル(d, J 6.5 Hz)を含む).
(S)−4−メチル−N−[(1E)−(trans−4−メチルシクロヘキシル)メチリデン]ベンゼンスルフィンアミド
DCM(1.2L)中の中間体43(34.9g、229mmol)及び(S)−4−メチルベンゼンスルフィンアミド(35.6g、229mmol)の溶液にチタン(IV)エトキシド(85〜90%純度、174.5g、160mL)を添加した。生じた溶液を2h還流加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで水(300mL)をゆっくり添加した。生じた濃厚なペーストを、ケイ藻土パッドを通して濾過し、次いで、DCM(300mL)及び水(300mL)ですすいだ。2つの相を分離した。DCM相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させて、表題化合物(55.7g、78%)を黄色油状物として得、これを静置させると部分的に固化した。
δH (250 MHz, CDCl3) 8.11 (d, J 4.9 Hz, 1H), 7.70-7.49 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.06-1.66 (m, 4H), 1.53-1.16 (m, 4H), 1.07-0.91 (m, 2H), 0.89 (d, J 6.5 Hz, 3H).
N−[(S)−シアノ(trans−4−メチルシクロヘキシル)メチル]−(S)−4−メチルベンゼンスルフィンアミド
THF(400mL)中のシアン化ジエチルアルミニウム(トルエン中1M、103mL、103mmol)の溶液に、−78℃にて、無水イソプロピルアルコール(5.3mL、69mmol)を添加した。混合物を−78℃にて30〜60分撹拌し、次いで、−78℃にて、THF(800mL)中の中間体44(90%純度、20.2g、69mmol)の溶液におよそ45分にわたりカニューレで添加した。混合物を室温に温め、次いで終夜撹拌した。混合物を氷水浴中で冷却し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を添加し、若干のガスが発生し、内部温度をおよそ30℃に上昇させた。1h後、混合物を、ケイ藻土パッドを通して濾過し、次いでパッドを水(300mL)及び酢酸エチル(300mL)で洗浄した。有機層を分け、水性層をさらなる酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。生じた淡黄色油状物を、静置させると固化し、これを温ヘプタン−酢酸エチルに溶解し、次いで結晶化させて、表題化合物(7.78g、38%)を白色固体として得た。残渣を乾燥し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製して、2つのジアステレオ異性体のきれいな混合物を得た。最初の回収物の一部を使用して種にして、この混合物を酢酸エチル−ヘプタンから再結晶化することにより、表題化合物(4.05g、20%)のさらなるバッチを得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.61 (d, J 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J 8.2 Hz, 3H), 4.50 (d, J 7.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J 7.9, 5.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25-1.78 (m, 3H), 1.44-0.91 (m, 5H), 0.89 (d, J 6.5 Hz, 3H).
[(S)−シアノ(trans−4−メチルシクロヘキシル)メチル]塩化アンモニウム
乾燥メタノール(130mL)中の中間体45(6.6g、22.73mmol)の撹拌した溶液に、1,4−ジオキサン(120mL)中の4M塩化水素の約半分の体積を、2分にわたり滴下添加すると、26℃まで発熱が発生した。反応混合物を外部冷却し、1,4−ジオキサン中の4M塩化水素の残り半分の体積を3分にわたり添加した。5分後、フラスコに栓をし、反応混合物を周囲温度にて2h撹拌した。揮発性物質を真空で濃縮した。ジエチルエーテル(100mL)を添加し、次いで混合物を超音波処理し、15分撹拌した。固体を濾別し、ジエチルエーテル(3×100mL)で洗浄し、次いで窒素流ガス下で乾燥して、表題化合物(4.10g、96%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.20 (s, 3H), 4.50 (d, J 5.5 Hz, 1H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.29 (ddp, J 11.4, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 1.18-1.01 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 5H). HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 153, RT 0.46分 (100%).
Chiral LC(方法12、Amylose−2 25cm、80%ヘプタン−20%2−プロパノール、1mL/min)、RT8.84分(S、93%)。
[(S)−カルボキシ(trans−4−メチルシクロヘキシル)メチル]塩化アンモニウム
酢酸(17mL)及び濃塩酸(85mL)の混合物中の中間体46(4.05g、21.46mmol)の撹拌した溶液を、130℃の外部温度(内部温度105℃)に加熱した。3h後、別の濃塩酸(25mL)を添加し、続いてさらに2h後、さらなる濃塩酸(25mL)を添加した。反応混合物を1h加熱し、次いで冷却した。沈殿した固体を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルですすぎ、次いで真空乾燥して、表題化合物(3.04g、68%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.35 (s, 3H), 3.69 (d, J 4.2 Hz, 1H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 2H), 1.15-1.02 (m, 1H), 0.93-0.80 (m, 5H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 172, RT 0.63分.
(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(trans−4−メチルシクロヘキシル)酢酸
水(350mL)中の中間体47(25.1g、120.8mmol)の撹拌した懸濁液に、炭酸ナトリウム(55g、0.52mol)、続いて1,4−ジオキサン(500mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(39.6g、181mmol)を添加した。反応混合物を4h機械的に撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、次いで懸濁液を冷却し、1N塩酸を慎重に添加して、pHを1とした。混合物を、酢酸エチル(3×250mL)で抽出した。有機層を合わせ、続いて水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、次いで、相分離紙で濾過した。揮発性物質を蒸発させた。生じた固体をヘプタン(500mL)中で粉にし、濾過し、次いでヘプタン(2×100mL)で洗浄し、オーブンで乾燥して、表題化合物(28.8g、87%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.40 (s, 1H), 6.89 (d, J 8.5 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 1.69-1.53 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.19 (m, 1H), 1.09 (dp, J 22.9, 12.6, 11.6 Hz, 2H), 0.91-0.76 (m, 5H). HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 271, RT 3.34分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak AS−H 25cm、10%メタノール−90%CO2、4mL/分)、RT2.61分(100%)。[α]20 D=28.3°(c 3.202、クロロホルム)。
tert−ブチル−N−[(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル]カルバマート(トランス異性体)
乾燥DMF(10mL)中の中間体48(503mg、1.85mmol)の撹拌した溶液に、r.t.にて中間体2(405mg、1.86mmol)、HATU(850mg、2.24mmol)及びDIPEA(0.92mL、5.57mmol)を添加した。反応混合物を2.5日間撹拌した。外部冷却しながら(15℃)、水(40mL)を添加した。沈殿した固体を濾別し、水(2×10mL)で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル(10mL)に溶解し、焼結漏斗に通し、次いで酢酸エチル(2×5mL)で完全にすすいだ。過剰な水を濾液から分離した。有機層を水及びブラインの1:1混合物(20mL)、並びにブライン(10mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタンを使用してシリカゲル(4.4g)に吸着させ、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(648mg、70%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 9.99-9.81 (m, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.89-6.48 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.89 (t, J 8.2 Hz, 1H), 3.84-3.66 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 3H), 1.69-1.44 (m, 6H), 1.40-1.28 (m, 9H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.21-1.06 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 5H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 472, RT 3.52分.
(2S)−2−アミノ−2−(4−メチルシクロヘキシル)−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド(トランス異性体)
DCM(19mL)中の中間体49(606mg、1.29mmol)の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸(0.9mL、11.68mmol)を添加した。混合物を18h撹拌し、次いで、約1.5h加熱還流してから、追加のトリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。1h後、反応混合物を冷却した。外部冷却しながら、飽和NaHCO3(30mL)、続いて酢酸エチル(50mL)を添加した。二相混合物をr.t.に温めると、固体が溶解した。有機層を分離し、次いで水性層を酢酸エチル(3×10mL)で再度抽出した。有機層を合わせ、水及びブライン(10mL)の1:1混合物、並びにブライン(10mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。さらなる酢酸エチル(約3mL)、続いてヘプタン(20mL)を添加した。固体を濾別し、次いでさらなるヘプタン(4×10mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(387mg、81%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.37 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.06 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.08 (d, J 5.8 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.92-1.56 (m, 7H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.31-1.13 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.92-0.77 (m, 5H). uPLC-MS (方法3): MH+ m/z 372, RT 0.86分.
tert−ブチルN−{(1S)−2−[(4−フルオロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル}カルバマート(トランス異性体)
DIPEA(0.13mL、0.8mmol)を、無水DCM(3.8mL)中の中間体74(100mg、0.38mmol)、中間体48(125mg、0.46mmol)及びHATU(188mg、0.5mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて60h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、水(10mL)で希釈した。材料を、疎水性フリットを使用してDCM(3×25mL)で抽出した。有機濾液を真空で濃縮した。生じた橙色粘性油状物を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(102mg、52%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.58 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.09 (d, J 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, 2JHF12.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J 8.2 Hz, 1H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.86 (t, J 8.2 Hz, 1H), 3.81-3.68 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.19-0.93 (m, 2H), 0.90-0.75 (m, 5H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 490, RT 2.00分.
(2S)−2−アミノ−N−(4−フルオロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)−2−(4−メチルシクロヘキシル)アセトアミド(トランス異性体)
トリフルオロ酢酸(161μL、2.09mmol)を、DCM(1mL)中の中間体51(102mg、0.21mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで4:1 DCM−イソプロパノール(20mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)及び水(10mL)でクエンチした。二相混合物を20℃にて30分撹拌し、次いで有機相を、疎水性フリットを使用して分離した。水性層を、4:1 DCM−イソプロパノール(3×10mL)で抽出した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物(105mg、定量的)を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.58 (s, 1H), 7.14 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, 2JHF 12.5, J 1.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J 10.1 Hz, 2H), 3.75 (dt, J 11.2, 3.9 Hz, 2H), 3.06 (d, J 5.8 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J 14.3, 10.4, 4.5 Hz, 2H), 1.75-1.61 (m, 5H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 2H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.93-0.76 (m, 5H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 390, RT 1.60分.
メチル2−[(3−メチルイソオキサゾール−4−カルボニル)アミノ]アセタート
無水DMF(140mL)中の3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(20g、157mmol)の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA(63.1g、488mmol)、EDCI.HCl(36.2g、189mmol)、HOBt(25.5g、189mmol)及びグリシンメチルエステル塩酸塩(25.5g、157mmol)を連続して添加した。混合物を20℃にて12h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(500mL)を添加することによりクエンチした。材料を、酢酸エチル(4×1.5L)で連続して抽出した。合わせた有機層をブライン(2L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(20g、64%)を橙色がかった褐色粗油状物として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 8.77 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.18 (d, J 4.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). HPLC-MS (方法33): MH+ m/z 199, RT 0.86分.
2−[(3−メチルイソオキサゾール−4−カルボニル)アミノ]酢酸
メタノール(930mL)中の水酸化リチウム一水和物(43.4g、1.03mol)の溶液を、THF(1.7L)中の中間体53(186g、0.94mol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物をr.t.にて3h撹拌し、次いで真空で濃縮した。水性残渣を、6M塩酸水溶液(279mL)でpH1に酸性化し、次いでr.t.にて放置した。1h後、生じた結晶性固体を濾別し、次いで真空乾燥して、表題化合物(19g、78%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.32 (s, 1H), 8.77 (t, J 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, J 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). LC-MS (方法34): MH+ m/z 185, RT 0.29分.
2−(3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−4H−オキサゾール−5−オン
無水DCM(440mL)中の中間体54(44.2g、240mmol)の撹拌した溶液に、EDCI・HCl(59.8g、312mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて1.5h撹拌し、次いで、DCM(200mL)で希釈し、水(500mL)でクエンチした。有機層を分離し、ブライン(2×500mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物(34g、86%)を黄色固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
δH (400 MHz, CDCl3) 8.83 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). LC-MS (方法34): [M-H]- m/z 167, RT 0.76分.
4−{5−メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエン−7−イリデン}−2−(3−メチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−オン
DCM(1M、2.7mL、2.7mmol)中の四塩化チタンを、−10℃にて無水THF(4mL)に添加した。無水THF(1mL)中の中間体55(0.146g、0.88mmol)の溶液、及び無水THF(1mL)中の5−メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−オン(0.1g、0.67mmol)の溶液を連続して滴下添加した。反応混合物を0℃にて20分撹拌し、次いで無水ピリジン(0.44mL、14.5mmol)を、0℃にて30分にわたり滴下添加した。反応混合物を0℃にてさらに2h、次いで室温にて16h撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(12mL)を添加することによりクエンチし、撹拌をさらに10分続けた。溶液を、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(188mg、94%)を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.66 (s, 1H), 7.53 (dd, J 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.09-6.89 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 297, RT 1.87分.
6’−アミノ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1’,2’−ジヒドロスピロ[オキサン−4,3’−ピロロ−[3,2−c]ピリジン]−2’−オン
THF(1M、8.13mL、8.13mmol)中のヘキサメチルジシラザンリチウムを、窒素下で、無水THF(50mL)中の中間体84(2.5g、6.78mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.31g、0.34mmol)及び(2−ビフェニル)ジシクロヘキシルホスフィン(0.285g、0.81mmol)の混合物に添加した。反応混合物を、窒素下で、65℃にて4h撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl(21mL)を添加した。反応混合物を0℃にて10分撹拌し、次いで炭酸ナトリウムでクエンチし(pH11)、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中ヘプタン(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(KP−NHカートリッジ)により精製して、表題化合物(1.65g、69%)を黄褐色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 8.11 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.03 (ddd, J 10.2, 5.9, 4.0 Hz, 2H), 3.84 (ddd, J 11.7, 8.4, 3.3 Hz, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 1.86 (ddd, J 12.7, 8.3, 3.9 Hz, 2H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.01-0.78 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 350, RT 0.97分.
メチル2−[(2−エチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]アセタート
DIPEA(35.4mL、214mmol)を、窒素雰囲気下で、無水DMF(90mL)中の2−アミノ−酢酸メチル塩酸塩(8.96mL、71.4mmol)、2−エチルピラゾール−3−カルボン酸(10g、71.4mmol)及びHATU(32.56g、85.6mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温にて16h撹拌し、次いで水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で希釈した。水性層を、tert−ブチルメチルエーテル(3×200mL)、続いて9:1 DCM/MeOH(2×150mL)、次いで4:1 DCM/MeOH(2×150mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空で濃縮した。生じた材料を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜80%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(20.9g、78%)を黄色油状物として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.47 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.53 (br s, 1H), 4.59 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.43 (t, J 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 212, RT 0.86分.
2−[(2−エチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]酢酸
水(60mL)中の水酸化リチウム一水和物(3.02g、72.0mmol)の溶液を、THF(120mL)中の中間体58(56%純度、20.88g、55.36mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を50℃にて3h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、水性残渣を、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。水性相を3M塩酸水溶液で処理し(pH1〜2)、9:1 DCM/MeOH(2×100mL)、続いて4:1 DCM/MeOH(2×200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物(7.85g、37%)を黄色油状物として得た。水性相を1:1イソプロパノール/DCM(4×150mL)でさらに抽出して、第2のバッチの表題化合物(6.27g、40%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H), 4.63 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.26 (d, J 5.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 198, RT 0.33分.
2−(2−エチルピラゾール−3−イル)−4H−オキサゾール−5−オン
乾燥DCM(50mL)中の中間体59(51%純度、7.85g、20.3mmol)の撹拌した溶液に、EDCI.HCl(1:1)(5.06g、26.39mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて2h撹拌し、次いで真空で濃縮した。生じた橙色油状物を水(50mL)で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル(3×70mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、水(3×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(2.8g、66%)を橙色油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 7.56 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.66 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 1.46 (t, J 7.2 Hz, 3H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 180, RT 0.59分.
4−(5−クロロビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イリデン)−2−(1−エチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール−5−オン
DCM中の四塩化チタン(1M、2.62mL、2.62mmol)を、−10℃にて無水THF(3.5mL)に添加した。無水THF(1.5mL)中の中間体60(178mg、0.854mmol)の溶液、及び無水THF(1.5mL)中の5−クロロビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−オン(100mg、0.66mmol)の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を0℃にて20分撹拌し、次いで無水ピリジン(0.46mL、5.69mmol)を0℃にて30分にわたり滴下添加した。反応混合物を0℃にて2h、室温にてさらに16h撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(7mL)を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに10分続け、次いで溶液を、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(191mg、70%)を黄色がかった橙色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.70 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.48 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.76 (q, J 7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.40 (t, J 7.1 Hz, 3H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 314及び316, RT 2.07分.
4−(1−アダマンチルメチレン)−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)オキサゾール−5−オン
DCM中の四塩化チタン(1M、3.6mL、3.63mmol)を、−10℃にて無水THF(6mL)に添加した。無水THF(1.5mL)中の中間体37(150mg、0.908mmol)の溶液及び無水DCM(2mL)中のアダマンタン−1−カルバルデヒド(298mg、1.82mmol)の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を0℃にて20分撹拌し、次いで無水ピリジン(0.60mL、7.42mmol)を0℃にて30分にわたり添加した。反応混合物を0℃にて2h、周囲温度にてさらに16h撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(15mL)を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに10分続け、次いで溶液を、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(5〜40%)の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物(24mg、8.5%)をベージュ色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.55 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.30 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 3H), 2.03-1.97 (m, 6H), 1.80-1.73 (m, 6H). HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 312, RT 3.20分.
N−{2−(1−アダマンチル)−1−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)カルバモイル]ビニル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
無水アセトニトリル(3mL)中の中間体2(17mg、0.078mmol)及び中間体62(24mg、0.078mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.045mL、0.78mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて19h撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をDCM(2mL)中で粉にした。固体を濾取し、真空でさらに乾燥して、表題化合物(20mg、42%)を橙色固体として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 530, RT 1.82分 (87%)及びRT 2.20分 (13%).
4−[1−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)エチリデン]−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)オキサゾール−5−オン
DCM中の四塩化チタン(1M、4.8mL、4.80mmol)を、−10℃にて無水THF(9mL)に添加した。無水THF(1.5mL)中の中間体37(200mg、1.21mmol)の溶液、及び無水THF(1.5mL)中の1−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)エタン−1−オン(90%、297mg、2.42mmol)を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を0℃にて20分撹拌し、次いで無水ピリジン(0.784mL、9.69mmol)を、0℃にて30分にわたり添加した。反応混合物を0℃にて2h、周囲温度にてさらに16h撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに10分続け、次いで溶液を、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(5〜40%)の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(235mg、73%)を黄色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 6H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 258, RT 2.13分.
4−シクロヘプチリデン−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)オキサゾール−5−オン
DCM中の四塩化チタン(1M、4.8mL、4.80mmol)を、−10℃にて無水THF(9mL)に添加した。無水THF(1.5mL)中の中間体37(200mg、1.21mmol)の溶液、及び、無水THF(1.5mL)中のシクロヘプタノン(272mg、2.42mmol)の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を0℃にて20分撹拌し、次いで無水ピリジン(0.784mL、9.69mmol)を0℃にて30分にわたり添加した。反応混合物を0℃にて2h、周囲温度にてさらに16h撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに10分続け、次いで溶液を、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(5〜40%)の勾配を使用し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(201mg、64%)をベージュ色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J 1.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, 4H). HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 260, RT 3.09分.
4−シクロヘプチル−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4H−オキサゾール−5−オン
無水THF(6mL)中の中間体65(120mg、0.52mmol)の撹拌した溶液に、炭上10%パラジウム(50%ウェット、12mg、20wt%)を単一部分として添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置いた(3サイクルの真空/窒素ガス、続いて3サイクルの真空/水素ガス)。撹拌を周囲温度にて5h続けた。無水アセトニトリル(6mL)を添加し、撹拌を水素ガス雰囲気下でさらに16h続けた。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去し、濾過ケーキを乾燥THF(2×5mL)ですすいだ。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物(66mg、65%)を淡灰色油状物として得た。
HPLC-MS (方法4): (M-H)-m/z 260, RT 3.13分.
4−(ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イリデン)−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)オキサゾール−5−オン
DCM中の四塩化チタン(1M、4.8mL、4.80mmol)を、−10℃にて無水THF(9mL)に添加した。無水THF(1.5mL)中の中間体37(200mg、1.21mmol)の溶液、及び無水THF(1.5mL)中のビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(301mg、2.42mmol)の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を0℃にて20分撹拌し、次いで無水ピリジン(0.784mL、9.69mmol)を0℃にて30分にわたり添加した。反応混合物を0℃にて2h、周囲温度にてさらに16h撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに10分続け、次いで溶液を、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(5〜40%)の勾配を使用し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(261mg、79%)を黄色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.38 (t, J 16.2 Hz, 2H), 1.77 (t, J 11.4 Hz, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H). HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 272, RT 3.15分.
4−(ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4H−オキサゾール−5−オン
無水アセトニトリル(10mL)中の中間体67(200mg、0.74mmol)の撹拌した溶液に、炭素上10%パラジウム(50%ウェット、40mg、20wt%)を単一部分として添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置いた。撹拌を周囲温度にて6h続けた。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去し、濾過ケーキを乾燥アセトニトリル(2×5mL)ですすいだ。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物(200mg、84%)を淡灰色油状物として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J 6.6 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 2H), 2.23-2.02 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 3H), 1.47-1.35 (m, 3H), 1.21-1.13 (m, 1H). HPLC-MS (方法4): (M-H)- m/z 272, RT 3.13分.
4−(5−クロロ−7−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニリデン)−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)オキサゾール−5−オン
DCM中の四塩化チタン(1M、4.8mL、4.80mmol)を、−10℃にて無水THF(9mL)に添加した。無水THF(1.5mL)中の中間体37(200mg、1.21mmol)の溶液、及び無水THF(1.5mL)中の5−クロロビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−オン(369mg、2.42mmol)の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を0℃にて20分撹拌し、次いで無水ピリジン(0.784mL、9.69mmol)を0℃にて30分にわたり添加した。反応混合物を0℃にて2h撹拌し、周囲温度にてさらに16h、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに10分続け、次いで溶液を、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(5〜50%)の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(159mg、44%)を黄色固体として得た。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.57 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 8.2, 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J 7.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J 6.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 4.09 (s, 2H). HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 300, RT 3.18分.
4−(2,3−ジメチルシクロブチリデン)−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)オキサゾール−5−オン
DCM(1M、4.8mL、4.80mmol)中の四塩化チタンを、−10℃にて無水THF(9mL)に添加した。無水THF(1.5mL)中の中間体37(200mg、1.21mmol)の溶液、及び無水THF(1.5mL)中の2,3−ジメチルシクロブタン−1−オン(238mg、2.42mmol)の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を0℃にて20分撹拌し、次いで無水ピリジン(0.784mL、9.69mmol)を0℃にて30分にわたり添加した。反応混合物を0℃にて2h撹拌し、周囲温度にてさらに16h、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに10分続け、次いで溶液を、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(5〜40%)の勾配を使用し、自動クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(立体異性体の混合物、173mg、58%)を黄色固体として得た。
HPLC-MS (方法4): MH+ m/z 246, RT 2.90分 (49%)及びRT 2.95分 (51%).
tert−ブチル6−ブロモ−4−フルオロ−2−オキソインドリン−1−カルボキシラート
THF(8mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(853.88mg、3.91mmol)を、THF(10mL)中の6−ブロモ−4−フルオロインドリン−2−オン(900mg、3.91mmol)及び炭酸水素ナトリウム(1.15g、13.69mmol)の撹拌した懸濁液に滴下添加した。反応混合物を、撹拌しながら、50℃にて4.5h加熱し、次いで固体を濾過により除去し、溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜20%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.04g、80%)を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 7.86 (s, 1H), 7.07 (dd, J 7.9, 1.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.64 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 328.2, 330.0, RT 2.05分.
tert−ブチル6−ブロモ−4−フルオロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
無水DMF(16mL)中の中間体71(0.8g、2.42mmol)及び1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)エタン(0.38mL、2.67mmol)の撹拌した溶液を、−15℃に冷却し、窒素で5分パージし、次いで炭酸セシウム(3.16g、9.69mmol)を添加した。反応混合物を、20℃に温めながら2h撹拌した。水(30mL)を添加し、水性層を、tert−ブチルメチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(2×30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生じた粗材料を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜15%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(927.9mg、86%)を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 7.90 (d, J 1.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J 9.1, 1.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J 11.8 Hz, 2H), 3.89 (dd, J 11.9, 3.6 Hz, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.65 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): [M+H-BOC]+ m/z 300.0, 302.0, RT 2.11分.
tert−ブチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
酢酸パラジウム(II)(17mg、0.08mmol)を、無水トルエン(5mL)中の中間体72(476mg、1.19mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(170mg、1.45mmol)、XPhos(30mg、0.06mmol)及び炭酸セシウム(776mg、2.38mmol)の窒素脱気混合物に添加した。反応混合物を90℃にて3h加熱した。冷却した反応混合物を、ケイ藻土を通して濾過し、トルエン(2×5mL)ですすいだ。濾液を真空で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜20%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(533mg、87%)を淡褐色油状物として得、これを静置すると、オフホワイト固体に結晶化された。
δH (250 MHz, CDCl3) 7.63 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 11.8, 1.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.25 (t, J 11.5 Hz, 2H), 3.95-3.80 (m, 2H), 2.46-2.26 (m, 2H), 1.72 (d, J 14.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.51 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): [M-H]- m/z 435.0, RT 2.09分.
6−アミノ−4−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
トリフルオロ酢酸(2.72mL、33.4mmol)を、20℃にて、DCM(4.75mL)中の中間体73(86%、339mg、0.67mmol)の溶液に添加した。反応混合物を20℃にて3h撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、DCM(3×15mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを通して濾過し、真空で濃縮した。生じた粗材料を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜100%)の勾配、続いてtert−ブチルメチルエーテル(0〜10%)中MeOHの勾配を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。関連性がある分画を合わせ、真空で濃縮して、表題化合物(53.9mg、41%)をオフホワイト固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.27 (s, 1H), 5.95 (d, J 1.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J 12.8, 1.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.04 (t, J 10.1 Hz, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 1.93 (ddd, J 14.2, 10.3, 4.4 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 237.1, RT 1.49分.
4−(4−メチルシクロヘキシリデン)−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)オキサゾール−5−オン
DCM中の四塩化チタン(1M、48mL、48.0mmol)を、−10℃にて無水THF(90mL)に添加した。無水THF(15mL)中の中間体37(2.00g、12.10mmol)の溶液、及び無水THF(15mL)中の4−メチルシクロヘキサノン(2.72g、24.20mmol)の溶液を、連続して少しずつ添加した。反応混合物を0℃にて20分撹拌し、次いで無水ピリジン(7.84mL、96.9mmol)を0℃にて30分にわたり添加した。反応混合物を0℃にて2h、20℃にてさらに16h撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を添加することによりクエンチした。撹拌をさらに10分続け、次いで溶液を、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(200mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(5〜40%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.90g、92%)を淡黄色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.97 (d, J 6.6 Hz, 3H). HPLC-MS (方法19): MH+ m/z 260.2, RT 3.21分.
N−{2−[(4−フルオロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−(4−メチルシクロヘキシリデン)−2−オキソエチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
酢酸(0.09mL、1.63mmol)を、無水THF(1mL)中の中間体74(73.3mg、0.11mmol)及び中間体75(39μL、0.15mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を、封管中において、窒素下で60℃にて18h撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜100%)の勾配、続いてtert−ブチルメチルエーテル中MeOH(0〜20%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(73mg、91%)をオフホワイト固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 9.33 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J 9.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J 10.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 2H), 2.83 (d, J 12.6 Hz, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 2H), 0.92 (d, J 6.5 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 496.2, RT 1.78分.
tert−ブチルN−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}カルバマート
DIPEA(0.15mL、0.92mmol)を、窒素雰囲気下で、無水THF(2.5mL)中の中間体2(100mg、0.46mmol)、(2S)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](シクロヘキシル)エタン酸(118mg、0.46mmol)及びHATU(209mg、0.55mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を20℃にて72h撹拌し、次いで水(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5mL)を添加した。撹拌をさらに10分続けた。乳状反応混合物を、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し(10mL)、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(5〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(166mg、77%)を無色ガラス状物として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J 8.7 Hz, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 1.81-1.50 (m, 10H), 1.38 (s, 9H), 1.18-0.96 (m, 5H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 458.2, RT 1.84分.
(2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
トリフルオロ酢酸(0.40mL、5.25mmol)を、DCM(1.4mL)中の中間体77(165mg、0.35mmol)の撹拌した懸濁液に滴下添加した。反応混合物を20℃にて2.5h撹拌した。DCM(10mL)及び水(5mL)、続いて4M水酸化ナトリウム水溶液(1.4mL)を添加し、撹拌を5分続けた。有機相を収集し、水性相を、DCM−イソプロパノール混合物(2:1、2×10mL)でさらに抽出した。有機相を合わせ、ブライン(5mL)と撹拌した。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、次いで溶媒を真空で濃縮して、表題化合物(111mg、79%)を透明ガラス状固体として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.06 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.08 (d, J 5.7 Hz, 1H), 1.84-1.42 (m, 10H), 1.25-1.07 (m, 5H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 358.2, RT 1.45分.
2−イソプロピル−N−[(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]ピラゾール−3−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体107(150mg、0.26mmol)及び2−イソプロピルピラゾール−3−カルボン酸(61.1mg、0.4mmol)から調製し、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(115.4mg、57%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.74 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.54-5.44 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.60 (t, J 8.2 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.96 (t, J 8.0 Hz, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.86-1.74 (m, 4H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.50-1.29 (m, 9H), 1.21-1.10 (m, 1H), 1.02-0.90 (m, 6H), 0.00 (s, 9H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 639.2, RT 1.45分.
(2S)−2−{[6−(ジフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−2−(4−メチルシクロヘキシル)−N−{2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アセトアミド(トランス異性体)
中間体107(100mg、0.18mmol)を無水1,4−ジオキサン(0.5mL)及びDIPEA(0.09mL、0.53mmol)に溶解し、3−クロロ−6−(ジフルオロメチル)ピリダジン(50mg、0.3mmol)で処理した。反応混合物を140℃にて18h撹拌し、次いで20℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。水性層を、DCM(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(10mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜100%)の勾配、続いてtert−ブチルメチルエーテル中MeOH(0〜20%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(113.3mg、33%)を橙色油状物として得た。
HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 631.0, RT 2.16分.
6−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
DMF(20mL)中の6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(5.00g、32.8mmol)の溶液に、0℃にてNaH(1.57g、39.3mmol)を添加した。反応混合物を1h撹拌し、次いでSEM−Cl(6.56g、39.3mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、次いでH2O(100mL)でクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(3×100mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜15%EtOAc)により精製して、表題化合物(7.00g、75%)を黄色油状物として得た。
δH (400 MHz, CD3OD) -0.07 (s, 9H), 0.87 (t, J 7.83 Hz, 2H), 3.52 (t, J 7.83 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.71 (d, J 2.93 Hz, 1H), 7.50 (d, J 3.42 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.61 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 283.3, RT 2.12分.
3,3−ジブロモ−6−クロロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オン
1,4−ジオキサン(50mL)中の中間体81(3.50g、12.4mmol)の溶液に、三臭化ピリジニウム(19.8g、61.9mmol)を0℃にて少しずつ添加した。反応混合物を室温にて1h撹拌し、次いでH2O(100mL)でクエンチし、10分撹拌し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物(5.00g、78%)を赤色油状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。
δH (400 MHz, CDCl3) 0.00 (s, 9H), 0.92-1.00 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.33-7.37 (m, 1H), 8.75 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 457.0, RT 2.40分.
6−クロロ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−オン
THF(70mL)中の中間体82(5.00g、10.9mmol)の溶液に、0℃にてZn(7.16g、109mmol)を添加し、続いて飽和NH4Cl溶液(20mL)を滴下添加した。反応混合物を室温にて3h撹拌し、次いでEtOAc(300mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水(2×100mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(2.00g、45%)を淡黄色油状物として得た。
δH (400 MHz, CD3OD) 0.01 (s, 9H), 0.90-0.98 (m, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 299.2, RT 2.08分.
6’−クロロ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,5,6−テトラヒドロスピロ[ピラン−4,3’−ピロロ[3,2−c]ピリジン]−2’(1’H)−オン
アセトン(30mL)中の中間体83(2.00g、6.69mmol)の溶液に、0℃にてCs2CO3(6.54g、20.1mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて10分撹拌し、次いで1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)エタン(4.36g、13.4mmol)を、0℃にて添加した。反応混合物を室温にて6h撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、EtOAc(500mL)で希釈し、水(2×200mL)で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.20g、48%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.08 (s, 9H), 0.84 (t, J 7.83 Hz, 2H), 1.74-1.85 (m, 4H), 3.50 (t, J 8.07 Hz, 2H), 3.80-3.86 (m, 2H), 3.96-4.06 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.58 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 369.0, RT 3.18分.
N−(2−アミノ−1−シクロオクチル−2−オキソエチル)−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
DCM(15mL)中の中間体13(0.30g、1.02mmol)の溶液に、HATU(0.58g、1.53mmol)及びNH4Cl(0.22g、4.09mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて10分撹拌し、続いてDIPEA(0.55mL、3.07mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16h撹拌し、次いでDCM(100mL)で希釈し、H2O(2×50mL)及びブライン(2×25mL)で洗浄した。有機層を分離し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60〜70%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.23g、71%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.28-1.37 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 4H), 1.51-1.67 (m, 7H), 2.02-2.10 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.27 (t, J 8.80 Hz, 1H), 6.99 (d, J 1.96 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.43 (d, J 1.96 Hz, 1H), 7.50 (br s, 1H), 8.19 (d, J 9.29 Hz, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 293.1, RT 1.66分.
N−[1−シクロオクチル−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
1,4−ジオキサン(5mL)中の中間体85(0.16g、0.54mmol)の溶液に、中間体84(0.20g、0.54mmol)及びCs2CO3(0.53g、1.63mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分パージし、次いでPd2(dba)3(0.05g、0.05mmol)及びXantphos(0.03g、0.05mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて16h加熱し、次いでEtOAc(30mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、水(2×20mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中60〜70%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.08g、23%)を薄黄色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.11 (s, 9H), 0.80-0.90 (m, 2H), 1.38-1.59 (m, 10H), 1.62-1.77 (m, 5H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.16-2.19 (m, 1H), 3.49 (t, J 7.58 Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 3H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.02 (s, 4H), 4.59 (t, J 8.31 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.42 (d, J 8.31 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.71 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 625.3, RT 2.37分.
ジエチル2−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)マロナート
DMF(45mL)中のマロン酸ジエチル(25.3g、158mmol)の溶液に、0℃にて、K2CO3(43.6g、316mmol)を添加した。混合物を10分撹拌し、次いで5−ブロモ−2−クロロ−3−ニトロピリジン(25.0g、105mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16h撹拌し、次いでEtOAc(250mL)で希釈し、及び水(3×250mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、表題化合物(26.0g、68%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.19 (t, J 6.85 Hz, 6H), 4.16-4.27 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.09 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 360.9, RT 2.04分.
エチル2−(5−ブロモ−3−ニトロピリジン−2−イル)アセタート
DMSO:水(1:1、90mL)中の中間体87(26.0g、72.0mmol)の溶液に、塩化リチウム(4.58g、108mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて16h加熱し、次いでH2O(110mL)で希釈し、EtOAc(3×110mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、表題化合物(14.0g、67%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.16-1.21 (m, 3H), 4.07-4.11 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 8.82 (d, J 2.45 Hz, 1H), 9.04 (d, J 1.96 Hz, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 290.8, RT 1.90分.
6−ブロモ−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オン
酢酸(200mL)中の中間体88(10.0g、34.6mmol)の溶液に、鉄(9.51g、173mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて4h撹拌し、次いでEtOAc(200mL)で希釈し、15分撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、EtOAc(3×200mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣をEtOAc(30mL)中の5%MeOHに溶解し、フルオロシルに吸着させた。生じたスラリーを、セライトパッドを通して濾過し、EtOAc中5%MeOH(3×200mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物(5.00g、68%)を褐色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 3.57 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 10.67 (br s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 213.0, RT 1.31分.
6’−ブロモ−2,3,5,6−テトラヒドロスピロ[ピラン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
DMSO(20mL)中の中間体89(2.00g、9.39mmol)の溶液に、0℃にてCs2CO3(3.05g、9.39mmol)を添加した。反応混合物を30分撹拌し、次いで1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)エタン(3.05g、9.39mmol)を添加した。反応混合物を室温にて5h撹拌し、次いで水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.45g、17%)を薄褐色液体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.58-1.67 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 3.85-3.96 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 2H), 7.39 (d, J 1.96 Hz, 1H), 8.25 (d, J 1.96 Hz, 1H), 10.78 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 283.1, RT 1.54分.
6’−ブロモ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,5,6−テトラヒドロスピロ[ピラン−4,3’−ピロロ[3,2−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
THF(10mL)中の中間体90(0.40g、1.41mmol)の溶液に、0℃にてNaH(0.05g、2.12mmol)を添加した。反応混合物を30分撹拌し、次いでSEM−Cl(0.35g、2.12mmol)を添加した。反応混合物を室温にて3h撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.40g、43%)を白色固体として得た。
HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 415.1, RT 2.34分.
N−[1−シクロオクチル−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−b]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
tert−ブタノール(10mL)中の中間体91(0.30g、0.73mmol)の溶液に、中間体85(0.21g、0.73mmol)及びK2CO3(0.20g、1.45mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分パージし、次いでPd2(dba)3(0.07g、0.07mmol)及びXPhos(0.03g、0.07mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて16h加熱し、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水(2×50mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜60%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.16g、29%)を薄黄色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.10 (s, 6H), 0.81-0.88 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 4H), 1.50-1.61 (m, 4H), 1.63-1.73 (m, 3H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.15-3.17 (m, 6H), 3.49 (t, J 7.78 Hz, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.07-4.12 (m, 3H), 4.47 (t, J 8.66 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.06 (d, J 2.01 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.01 Hz, 1H), 7.93 (d, J 1.76 Hz, 1H), 8.42 (d, J 1.76 Hz, 1H), 8.57 (d, J 8.28 Hz, 1H), 10.56 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 625.3, RT 2.34分.
2,4−ジクロロ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
DMF(50mL)中の2,4−ジクロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(10.0g、53.2mmol)の溶液に、0℃にてNaH(1.91g、79.8mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて30分撹拌し、次いでSEM−Cl(9.30mL、79.8mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を室温にて2h撹拌し、次いで氷水(200g)でクエンチし、ジエチルエーテル(3×150mL)で抽出した。有機層を分離し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(12.0g、71%)を黄色油状物として得た。
HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 317.9, RT 2.47分.
2−[(2−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メトキシ]エチル(トリメチル)シラン
EtOH(15mL)中の中間体93(1.50g、4.71mmol)の溶液に、炭素上10%パラジウム(0.15g、1.41mmol)、続いてトリエチルアミン(3.28mL、23.6mmol)を添加した。反応混合物を、水素圧下で、室温にて1h撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.36g、27%)を黄色油状物として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.10 (s, 9H), 0.80-0.88 (m, 2H), 3.52 (t, J 8.07 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.74 (d, J 3.42 Hz, 1H), 7.78 (d, J 3.91 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 283.9, RT 2.14分.
5,5−ジブロモ−2−クロロ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
tert−ブタノール(10mL)及び水(10mL)中の中間体94(1.00g、3.52mmol)の溶液に、室温にてNBS(1.88g、10.6mmol)を添加した。反応混合物を室温にて3h撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮して、表題化合物(2.00g、粗製物)をオフホワイト固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.06 (s, 9H), 0.88 (t, J 7.83 Hz, 2H), 3.59-3.67 (m, 2H), 5.13 (s, 2H) 8.97 (s, 1H).
2−クロロ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−オン
THF(20mL)及び酢酸(5mL)中の中間体95(2.00g、4.37mmol)の溶液に、0℃にてZn(1.43g、21.9mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2h撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を分離し、水(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.93g、71%)を赤色油状物として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.04 (s, 9H), 0.85-0.92 (m, 2H), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 8.35 (s, 1H).
2’−クロロ−7’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,3,5,6−テトラヒドロスピロ[ピラン−4,5’−ピロロ[2,3−d]ピリミジン]−6’(7’H)−オン
DMF(10mL)中の中間体96(0.90g、3.00mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.93g、9.01mmol)、続いて1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(1.04g、4.50mmol)を添加した。反応混合物を室温にて4h撹拌し、次いで氷中に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を分離し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.43g、38%)を橙色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.06 (s, 9H), 0.87 (t, J 8.07 Hz, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 8.85 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 370.0, RT 2.21分.
N−[1−シクロオクチル−2−オキソ−2−({6−オキソ−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5,4’−テトラヒドロピラン]−2−イル}アミノ)エチル]−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
1,4−ジオキサン(5mL)中の中間体97(0.25g、0.68mmol)及び中間体85(0.20g、0.68mmol)の溶液に、Cs2CO3(0.44g、1.35mmol)、Pd2(dba)3(0.06g、0.10mmol)及びXantphos(0.04g、0.07mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて16h加熱し、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を分離し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜30%EtOAc)により精製して、表題化合物(0.26g、31%)を橙色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.10 (s, 9H), 0.85-0.88 (m, 2H). 1.43-1.47 (m, 8H), 1.56 (d, J 12.31 Hz, 2H), 1.60-1.74 (m, 6H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 1H), 3.61 (t, J 7.88 Hz, 2H), 3.83 (t, J 9.35 Hz, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.69-4.74 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 7.03 (d, J 1.97 Hz, 1H), 7.47 (d, J 1.97 Hz, 1H), 8.41 (d, J 8.37 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.81 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 626.4, RT 2.26分.
6−ブロモ−1−メチルスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
DMF(8mL)中の6−ブロモ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−オキサン]−2−オン(555mg、1.95mmol)の懸濁液を、ヨウ化メチル(135μL、2.2mmol)で処理し、次いで、窒素雰囲気下で0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散体、80mg、2.0mmol)で処理した。生じた混合物を2hにわたり20℃に温め、次いで水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×25mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(550mg、94%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.50 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J 7.9, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J 11.6, 6.9, 4.8 Hz, 2H), 3.85-3.75 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.72 (ddd, J 5.8, 4.5, 1.9 Hz, 4H).
tert−ブチルN−(1−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)カルバマート
トルエン(10mL)中の中間体99(550mg、1.9mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(250mg、2.1mmol)、XPhos(45mg、0.09mmol)及び酢酸パラジウム(25mg、0.11mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で、90℃にて18h加熱した。反応混合物を冷却し、次いでEtOAc(50mL)及び水(50mL)で希釈した。層を分離し、水性層をEtOAc(50mL、次いで20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜60%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(570mg、92%)を白色粉末として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 9.42 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.81 (ddd, J 11.2, 6.7, 3.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.77-1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 333, RT 1.93分.
6−アミノ−1−メチルスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
DCM(10mL)中の中間体100(740mg、2.22mmol)の溶液を0℃に冷却し、次いでTFA(5mL)で処理した。反応混合物を窒素雰囲気下で18h撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をSCX2イオン交換カートリッジに適用し、メタノール、続いてメタノール中NH3(3M)で溶出して、表題化合物(350mg、68%)をベージュ色ロウ状固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.21-7.12 (m, 1H), 6.26-6.18 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (ddd, J 11.2, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 3.78 (ddd, J 11.2, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.70 (ddd, J 13.4, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 1.56 (ddd, J 13.5, 7.3, 3.7 Hz, 2H). HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 233, RT 0.57分.
tert−ブチルN−{1−シクロオクチル−2−[(1−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−2−オキソエチル}カルバマート
中間体34を調製するのに使用されているものに類似した方法により、中間体101及び中間体33から調製して、表題化合物(定量的)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.09 (s, 1H), 7.49 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J 8.8 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J 11.2, 7.3, 3.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J 8.4 Hz, 1H), 3.82 (ddd, J 11.1, 6.7, 4.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.95 (br s, 1H), 1.77-1.25 (m, 27H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 500, RT 2.58分.
2−アミノ−2−シクロオクチル−N−(1−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド、塩酸塩
中間体102(50mg、0.10mmol)をメタノール(1mL)に溶解し、HCl(1,4−ジオキサン中4M、0.25mL、1.00mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて48h撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物(43mg、定量的)をピンク色油状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 400, RT 1.21分.
tert−ブチルN−{1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}カルバマート
中間体49を調製するのに使用されているものに類似した方法により、中間体2(2.4g、11.1mmol)及び2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−メチルシクロヘキシル)酢酸(3.6g、13.26mmol)から調製して、表題化合物(4.3g、69%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.06-9.84 (m, 1H), 7.48-7.21 (m, 2H), 7.08 (td, J 8.8, 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.95-3.66 (m, 3H), 1.98-1.43 (m, 9H), 1.38 (s, 14H), 1.01-0.65 (m, 3H). HPLC-MS (方法7): [M+2H-tBu]+ m/z 416, RT 2.40分.
2−アミノ−2−(4−メチルシクロヘキシル)−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
中間体50を調製するのに使用されているものに類似した方法により、中間体104(2.11g、4.5mmol)から調製して、表題化合物(1.53g、92%)を白色固体として得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 372, RT 1.11分.
tert−ブチルN−[(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]カルバマート(トランス異性体)
中間体49を調製するのに使用されているものに類似した方法により、中間体57(2.7g、7.74mmol)及び中間体48(2g、7.37mmol)から調製して、表題化合物(4.2g、95%)を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.96 (d, J 9.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (t, J 8.5 Hz, 2H), 3.50 (t, J 7.8 Hz, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.90-1.43 (m, 9H), 1.38 (m, 9H), 1.18 (m, 4H), 0.85 (m, 8H), -0.09 (s, 9H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 603, RT 1.55分.
(2S)−2−アミノ−2−(4−メチルシクロヘキシル)−N−{2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アセトアミド塩酸塩(トランス異性体)
メタノール(50mL)に溶解した中間体106(4.2g、7.0mmol)の溶液に、20℃にてHCl(1,4−ジオキサン中4M、17mL、68mmol)を添加した。反応混合物を18h撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物(3.74g、100%)を薄ピンク色固体として得、これをさらなる精製なしで利用した。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 11.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 5.19-5.02 (m, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.96-3.79 (m, 3H), 3.61-3.41 (m, 2H), 1.90-1.55 (m, 8H), 1.32-0.97 (m, 3H), 0.96-0.75 (m, 8H), -0.08 (s, 9H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 503, RT 1.32分.
3−エチル−N−[(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]イソオキサゾール−4−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体107(2.57g、4.77mmol)及び3−エチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(850mg、5.72mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.70g、91%)をオフホワイト固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.68 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.50 (d, J 0.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.11-5.04 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.90-1.49 (m, 9H), 1.27-1.06 (m, 6H), 0.95-0.73 (m, 5H), -0.11 (s, 9H). HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 626, RT 1.65分.
2−エチル−N−[(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]ピラゾール−3−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体107(2.56g、4.75mmol)及び1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(840mg、5.69mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.73g、92%)をオフホワイト固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.66 (s, 1H), 8.54-8.40 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.49 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.49 (t, J 7.8 Hz, 2H), 1.90-1.51 (m, 10H), 1.35-1.24 (m, 5H), 0.92-0.78 (m, 9H), -0.11 (s, 9H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 625, RT 1.37分.
3−シクロプロピル−N−[(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]イソオキサゾール−4−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体107(100mg、0.19mmol)及び3−シクロプロピルイソオキサゾール−4−カルボン酸(36mg、0.22mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(100mg、85%)を透明油状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 638, RT 1.57分.
シクロブチルN−[(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]カルバマート(トランス異性体)
THF(5mL)中の中間体107(100mg、0.19mmol)の溶液を、トリエチルアミン(38mg、0.37mmol)及びピリジン(22mg、0.28mmol)で処理し、続いて、クロロギ酸シクロブチル(25mg、0.19mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで水で希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機層を、疎水性フリット相分離器カートリッジに通し、真空で濃縮した。生じた黄色粗油状物を、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(120mg、定量を超える)を透明油状物として得、これをさらなる精製なしで利用した。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 601, RT 1.61分.
N−[(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピラゾール−3−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体107(40mg、0.074mmol)及び1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(19.5mg、0.089mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(50mg、97%)を透明油状物状物として得た。
HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 693, RT 1.44分.
3−シクロブチル−N−[(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]イソオキサゾール−4−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体107(40mg、0.074mmol)及び3−シクロブチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(15mg、0.089mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(45mg、93%)を透明油状物状物として得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 652, RT 1.59分.
2−[(6−クロロピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)メトキシ]エチル(トリメチル)シラン
DMF(100mL)中の6−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.0g、65.5mmol)の溶液に、0℃にてNaH(1.89g、78.6mmol)を添加した。SEM−Cl(13.9mL、78.6mmol)を0℃にて滴下添加した。反応混合物を室温にて3h撹拌し、次いで氷中に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、水(100mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5%EtOAc)により精製して、表題化合物(16.0g、86%)を淡黄色油状物として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.12 (s, 9H), 0.79-0.85 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.58 (d, J 3.42 Hz, 1H), 7.18 (d, J 7.83 Hz, 1H), 7.66 (d, J 3.42 Hz, 1H), 8.04 (d, J 8.31 Hz, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 683.9, RT 2.44分.
3,3−ジブロモ−6−クロロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
1,4−ジオキサン(10mL)中の三臭化ピリジニウム(3.39g、10.6mmol)の溶液に、室温にて、1,4−ジオキサン(5mL)中の中間体114(1.00g、3.54mmol)溶液を添加した。反応混合物を15分撹拌し、次いで水(500mL)で希釈し、EtOAc(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、水(250mL)及びブライン(250mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5%EtOAc)により精製して、表題化合物(1.2g、74%)を赤色油状物として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.08 (s, 9H), 0.83-0.91 (m, 2H), 3.62 (t, J 8.07 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.40 (d, J 7.83 Hz, 1H), 8.20 (d, J 8.31 Hz, 1H).
6−クロロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]−3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
THF(150mL)及び水(50mL)中の中間体115(15.0g、32.8mmol)の溶液に、Zn(10.7g、164mmol)を添加し、続いて0℃にてNH4Cl(8.79g、164mmol)を添加した。反応混合物を室温にて2h撹拌し、次いでセライトパッドを通して濾過した。濾液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(6.00g、61%)を無色油状物として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.05 (s, 9H), 0.83-0.91 (m, 2H), 3.57-3.81 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.15 (d, J 7.34 Hz, 1H), 7.69 (d, J 7.82 Hz, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 296.9, RT 2.23分.
6−クロロ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[2,3−b]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
DMF(120mL)中の中間体116(6.00g、20.1mmol)の溶液に、Cs2CO3(26.2g、80.3mmol)を添加し、続いて1−ブロモ−2−(2−ブロモエトキシ)エタン(6.17mL、40.2mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16h撹拌し、次いで水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜20%EtOAc)により精製して、表題化合物(4.00g、45%)を赤色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.02 (s, 9H), 0.83-0.92 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 4H) 3.58 (t, J 7.91 Hz, 2H) 3.75-3.87 (m, 2H), 3.96-4.06 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.19 (d, J 7.53 Hz, 1H), 8.09 (d, J 7.78 Hz, 1H). HPLC-MS (方法6): [(M-100)+H]+ m/z 269.0, RT 3.28分.
N−[1−シクロオクチル−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[2,3−b]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
tert−ブタノール(5mL)中の中間体117(0.10g、0.27mmol)の溶液に、中間体85(0.08g、0.27mmol)及びK2CO3(0.075g、0.54mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分パージし、次いでPd2(dba)3(0.02g、0.03mmol)及びXPhos(0.01g、0.03mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて16h加熱し、次いでEtOAc(100mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。有機層を水(2×50mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40〜50%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(0.11g、50%)を薄黄色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) -0.10 (s, 9H), 0.83-0.89 (m, 2H), 1.21-1.26 (m, 2H), 1.37-1.56 (m, 9H), 1.62-1.72 (m, 5H), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 3.57 (t, J 8.07 Hz, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (d, J 1.96 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.45 Hz, 1H), 7.82 (d, J 8.31 Hz, 1H), 8.03 (d, J 7.82 Hz, 1H), 8.46 (d, J 8.80 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 625.8, RT 2.44分.
6−ブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−オキサン]−2−オン
THF(150mL)及びDMF(150mL)の混合物中の6−ブロモ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−オキサン]−2−オン(10g、35.4mmol)の撹拌した溶液を予め−5℃に冷却し、これに水素化ナトリウム(60%、1.7g、42.5mmol)を少しずつ添加した。撹拌を0℃にてさらに30分続け、次いでSEM−Cl(3.9mL、22.4mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌し、次いで氷水(600mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)及びブライン(2×200mL)で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中0〜100%EtOAcを溶離液として使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(11.84g、81%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 7.62 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.12 (ddd, J 11.7, 8.3, 3.5 Hz, 2H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 1.87 (ddd, J 12.5, 8.3, 4.0 Hz, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 0.92 (t, J 7.9 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 294, RT 2.17分.
2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−カルボン酸
無水THF(20mL)中の中間体119(1.00g、2.425mmol)の撹拌した溶液を予め窒素下で−78℃に冷却し、これに2.5M n−ブチルリチウム(0.98mL、2.45mmol)を滴下添加した。温度を−78℃にて30分維持し、次いで二酸化炭素(約4.0g、ドライアイスペレットとして)を少しずつ添加した。撹拌を−78℃にてさらに20分続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(2mL)及び水(1mL)でクエンチし、次いで室温に温め、水(20mL)及びブライン(20mL)で希釈した。反応混合物(pH8)を、酢酸エチル(30mL)で抽出し、水性相を廃棄した。有機相を、1M水酸化ナトリウム水溶液(2×20mL)で抽出した。塩基性水性抽出物を合わせ(pH12)、pHを12M塩酸でpH4に、次いで1M塩酸でpH1〜2に調整した。酸性水性相を、DCM(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去して、表題化合物(230mg、24%)を淡橙色固体として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 7.71 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.06 (ddd, J 11.6, 8.1, 3.7 Hz, 2H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.50 (t, J 7.7 Hz, 2H), 1.87-1.67 (m, 4H), 0.84 (t, J 8.1 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): [M-H]- m/z 376, RT 1.90分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキサミド
手順Aに従って、中間体35(50mg、0.13mmol)及び中間体120(54mg、0.14mmol)から調製し、ジクロロメタン中メタノール(1〜10%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(73mg、75%)を透明ガラス状物として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.51 (t, J 9.0 Hz, 1H), 4.11-3.96 (m, 4H), 3.85 (d, J 12.0 Hz, 4H), 3.51 (t, J 7.9 Hz, 2H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.82-1.36 (m, 22H), 0.84 (dd, J 8.5, 7.3 Hz, 2H), -0.11 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): [M-H]- m/z 743, RT 2.16分.
2−メチル−N−{1−(4−メチルシクロヘキシリデン)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}ピラゾール−3−カルボキサミド
手順Gに従って、中間体2(70mg、0.3mmol)及び中間体75(78mg、0.3mmol)から調製し、分取クロマトグラフィー(方法8)により精製して、表題化合物(21.5mg、15%)を白色固体として得た。
uPLC-MS (方法28): [M-H]-m/z 478, RT 1.28分.
6−アミノ−5−フルオロスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
THF(10mL)中の中間体2(400mg、1.83mmol)の懸濁液を、1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボラート)(700mg、1.98mmol)で処理した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、20℃にて24h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40mL)で希釈した。さらに固体NaHCO3を、pH8.5に達するまで添加した。混合物を、EtOAc(2×70mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、逆相HPLC(方法8)により精製して、フリーズドライ後、表題化合物(22mg、5%)を白色固体として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 10.13 (s, 1H), 7.19 (d, J 11.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J 7.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.98 (ddd, J 11.3, 7.3, 3.7 Hz, 2H), 3.76 (ddd, J 11.2, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 1.69 (ddd, J 13.5, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 1.58 (ddd, J 13.5, 7.3, 3.8 Hz, 2H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 237, RT 0.81分.
tert−ブチル7−ニトロ−1,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドール−2−カルボキシラート
二炭酸ジ−tert−ブチル(1.11g、5.09mmol)を、20℃にて、tert−ブタノール(46mL)中の7−ニトロ−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ベータ−カルボリン(1g、4.6mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を20℃にて16h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、次いで残渣をtert−ブチルメチルエーテル(20mL)中で懸濁し、超音波処理した。固体を濾取し、tert−ブチルメチルエーテル(3×10mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、次いで先述の手順を繰り返して、第2の回収物の固体を得た。合わせた固体を真空乾燥して、表題化合物(1.37g、93%)を鮮黄色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.69 (br s, 1H), 8.27 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J 8.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.68 (t, J 5.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J 5.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 318, RT 2.01分.
tert−ブチル6−ニトロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボキシラート
1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(400mg、2.25mmol)を、窒素下で、0℃にて、1:1:1 THF−酢酸−水(36mL)中の中間体124(680mg、2.12mmol)の撹拌した懸濁液に、10分にわたり少しずつ添加した。混合物をおよそ20℃に2.5hにわたり温め、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした(pH10)。生じた材料を、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、ヘプタン中酢酸エチル(0〜80%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(679mg、93%)を淡黄色粉末として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6, 353K) 10.65 (br s, 1H), 7.88 (dd, J 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J 8.2 Hz, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 3.59 (d, J 11.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J 11.1 Hz, 1H), 2.36-2.08 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). HPLC-MS (方法7): MNa+ m/z 356, RT 1.83分.
tert−ブチル6−アミノ−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボキシラート
エタノール(16mL)中の中間体125(679mg、2.04mmol)及び炭素上10%パラジウム(50%水ウェット、200mg、0.09mmol)の懸濁液を、水素雰囲気下で4h撹拌した。固体を、ケイ藻土パッドを通した濾過により除去し、エタノール(4×20mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。生じたピンクがかった赤色粉末を、ヘプタン中酢酸エチル(20〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(633mg、97%)を薄黄褐色粉末として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6, 353K) 9.93 (br s, 1H), 6.87-6.76 (m, 1H), 6.23-6.14 (m, 2H), 4.88 (br s, 2H), 3.71-3.49 (m, 2H), 3.45 (d, J 10.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J 10.8 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J 12.5, 7.9, 6.5 Hz, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). HPLC-MS (方法7): MNa+ m/z 326, RT 1.64分.
tert−ブチル6−({2−シクロオクチル−2−[(3−メチルイソオキサゾール−4−カルボニル)アミノ]アセチル}アミノ)−2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−1’−カルボキシラート
HATU(143mg、0.38mmol)を、無水DMF(1.6mL)中の中間体126(100mg、0.31mmol)及び中間体41(104mg、0.35mmol)の混合物に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチした。生じた材料を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた橙色粘性油状物を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、フリーズドライ後、表題化合物(89.8mg、47%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6, 353K) 10.23 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.07 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 4.50 (t, J 8.3 Hz, 1H), 3.73-3.54 (m, 2H), 3.50 (d, J 10.9 Hz, 1H), 3.41 (d, J 10.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.79-1.35 (m, 23H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 580, RT 3.74分.
2−シクロオクチル−2−[(2−メチルピラゾール−3−カルボニル)アミノ]酢酸
水酸化リチウム水溶液(2M、2.6mL、5.2mmol)を、1:1 THF/MeOH(17.2mL)中の中間体12(1.45g、4.29mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を、空気下で、20℃にて16h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、水(20mL)で希釈し、次いでtert−ブチルメチルエーテル(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機物洗浄液を、水酸化ナトリウム水溶液(20mL)で抽出した。合わせたアルカリ性水性相を、3M塩酸水溶液で処理し(pH1)、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(1.48g、91%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 12.69 (br s, 1H), 8.42 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J 8.5, 7.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.75-1.27 (m, 14H). HPLC-MS (方法5): MH+ m/z 294, RT 1.71分.
tert−ブチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−オキソインドリン−1−カルボキシラート
二炭酸ジ−tert−ブチル(33.5g、153mmol)を、窒素下で、20℃にてTHF(120mL)中の6−アミノ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン(9.1g、61.4mmol)及び炭酸水素ナトリウム(18.1g、215mmol)の撹拌した懸濁液に少しずつ添加した。混合物を70℃にて3.5h加熱した。追加の二炭酸ジ−tert−ブチル(6.8g、31.2mmol)を添加し、加熱を70℃にて1.5h続けた。追加の二炭酸ジ−tert−ブチル(6.8g、31.2mmol)を添加し、加熱を70℃にて5h続けた。r.t.に冷却した後で、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、固体を、ケイ藻土パッドを通した濾過により除去し、酢酸エチル(2×100mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた暗赤色ガムを、ヘプタン中酢酸エチル(0〜35%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、次いで4:1酢酸エチル/ヘプタンで粉にして、表題化合物(16.23g、76%)を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.47 (s, 9H). HPLC-MS (方法5): MNa+ m/z 371, RT 1.94分.
エチル(2S)−2−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)プロパノアート
エチル(2S)−2−ヒドロキシプロパノアート(4.8mL、42.0mmol)を、無水DMF(42mL)中の炭酸カリウム(5.81g、42.0mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を、窒素下で、20℃にて20分撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル(4.7mL、42.4mmol)を添加した。反応混合物を、窒素下で、20℃にて64h撹拌し、次いでtert−ブチルメチルエーテル(50mL)で希釈した。固体を濾過により除去し、tert−ブチルメチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた橙色油状物を、クーゲルロール分留(160〜210℃、18mbar)により分離して、表題化合物(4.57g、27%)を無色油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 4.27 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 4H), 4.14 (q, J 6.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J 16.5 Hz, 1H), 1.48 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.31-1.25 (m, 6H).
(2S)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパン−1−オール
ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム溶液(4M、7.3mL、29.2mmol)を、窒素下で、0℃にて無水THF(45mL)中の中間体130(4.57g、22.4mmol)の撹拌した溶液に滴下添加した。混合物を0℃にて1h、次いで20℃にて16h撹拌した。反応混合物を、水(0.55mL)、続いて2M水酸化ナトリウム水溶液(1.32mL)、次いで水(1.64mL)を滴下添加することにより、用心深くクエンチした。懸濁液を室温にて30分撹拌し、次いでアセトン(50mL)で希釈し、ケイ藻土パッドを通して濾過した。残渣をアセトン(2×50mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。黄褐色油状物を、クーゲルロール分留(90〜120℃、<1mbar)により分離して、表題化合物(818mg、22%)を無色易流動性油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 3.77-3.69 (m, 3H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 1.12 (d, J 6.2 Hz, 3H).
(2S)−1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)プロパン
ヨウ素(8.64g、34.0mmol)を、窒素下で、20℃にて3:1ジエチルエーテル/アセトニトリル(54mL)中のトリフェニルホスフィン(7.14g、27.2mmol)及び1H−イミダゾール(1.85g、27.2mmol)の撹拌した溶液に少しずつ添加した。20℃にて30分撹拌した後で、ジエチルエーテル(3mL)中の中間体131(0.82g、6.81mmol)の溶液をゆっくり添加し、続いてジエチルエーテル(2mL)ですすいだ。反応混合物を20℃にて暗中22h撹拌した。懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル(50mL)で希釈し、ケイ藻土パッドを通して濾過し、tert−ブチルメチルエーテル(4×30mL)で十分に洗浄した。濾液を、第2のケイ藻土パッドを通して濾過し、tert−ブチルメチルエーテル(2×30mL)で十分に洗浄し、次いで真空で濃縮した。得られた暗赤色粘性油状物を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜5%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(1.44g、59%)を黄褐色易流動性油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 3.81-3.69 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 3H), 3.20 (dd, J 10.3, 5.7 Hz, 1H), 1.29 (d, J 6.1 Hz, 3H).
tert−ブチル(2’S,3S)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2’−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
無水DMF(11.5mL)中の中間体129(600mg、1.72mmol)及び中間体132(640mg、1.26mmol)の撹拌した溶液を、窒素流でパージしつつ、5分超音波処理した。溶液を窒素下で−10℃に冷却し、次いで炭酸セシウム(2.24g、6.89mmol)を10分にわたり少しずつ添加した。懸濁液を20℃にゆっくり温め、合計16h撹拌した。混合物を、酢酸(0.31mL)をゆっくり添加することによりクエンチし、20℃にて5分撹拌した。懸濁液を水(50mL)で希釈し、20℃にて5分撹拌し、次いで固体を濾取した。固体を水(2×25mL)で洗浄し、次いで酢酸エチル(30mL)に溶解した。有機濾液を収集し、残渣を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を、疎水性濾紙を通して濾過し、真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、ヘプタン中酢酸エチル(0〜30%)の勾配を使用し、連続したフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLCにより分離(方法31)して、表題化合物(86.5mg、16%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.49 (s, 1H), 8.14 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.04-3.83 (m, 3H), 1.90 (td, J 13.1, 5.8 Hz, 1H), 1.62-1.54 (obs. m, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.50-1.44 (obs. m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (d, J 12.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J 6.0 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): [M+2H-BOC]+ m/z 333, RT 4.01分.
キラルSFC(方法13、Lux C4 25cm、20%MeOH−80%二酸化炭素、4mL/分)、RT1.61分(98%)。
tert−ブチル(2’S,3R)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2’−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
無水DMF(11.5mL)中の中間体129(600mg、1.72mmol)及び中間体132(640mg、1.26mmol)の撹拌した溶液を、窒素流でパージしつつ、5分超音波処理した。溶液を窒素下で−10℃に冷却し、次いで炭酸セシウム(2.24g、6.89mmol)を10分にわたり少しずつ添加した。懸濁液を20℃にゆっくり温め、合計16h撹拌した。混合物を、酢酸(0.31mL)をゆっくり添加することによりクエンチし、20℃にて5分撹拌した。懸濁液を水(50mL)で希釈し、20℃にて5分撹拌し、次いで固体を濾取した。固体を水(2×25mL)で洗浄し、次いで酢酸エチル(30mL)に溶解した。有機濾液を収集し、残渣を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を、疎水性濾紙を通して濾過し、真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、ヘプタン中酢酸エチル(0〜30%)の勾配を使用し、連続したフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC(方法31)により分離して、表題化合物(166mg、30%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.46 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 1H), 7.23 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.77 (dd, J 11.4, 4.5 Hz, 1H), 1.86 (td, J 13.5, 5.1 Hz, 1H), 1.71 (d, J 13.6 Hz, 1H), 1.64 (d, J 13.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.52 (dd, J 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.08 (d, J 6.2 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): [M+2H-BOC]+ m/z 333, RT 4.06分.
キラルSFC(方法13、Lux C4 25cm、15%MeOH−85%二酸化炭素、4mL/分)、RT2.18分(98%)。
(2’S,3R)−6−アミノ−2’−メチルスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
トリフルオロ酢酸(0.57mL、7.40mmol)を、DCM(1.9mL)中の中間体134(160mg、0.37mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を空気下で4h撹拌し、次いでDCM(4mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(3mL)及び水(3mL)でクエンチした。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、水性層を、DCM(2×6mL)で抽出した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物(99mg、98%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.99 (s, 1H), 6.80 (d, J 7.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J 1.9 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.24-4.09 (m, 2H), 3.70 (dd, J 11.3, 4.3 Hz, 1H), 1.78 (td, J 13.3, 5.1 Hz, 1H), 1.56-1.39 (m, 3H), 1.05 (d, J 6.2 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 233, RT 1.00分.
(2’S,3S)−6−アミノ−2’−メチルスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
トリフルオロ酢酸(0.29mL、3.76mmol)を、DCM(1mL)中の中間体133(81mg、0.19mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を、空気下で、20℃にて4h撹拌し、次いでDCM(5mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(3mL)及び水(3mL)でクエンチした。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、水性層を、DCM(2×6mL)で抽出した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物(44.9mg、97%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.17 (s, 1H), 7.32 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.12 (dd, J 8.0, 2.1 Hz, 1H), 5.08 (br s, 2H), 3.96-3.81 (m, 3H), 1.84 (ddd, J 13.0, 11.2, 7.4 Hz, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.21-1.16 (m, 1H), 1.09 (d, J 6.1 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 233, RT 1.00分.
エチル(2R)−2−(2−エトキシ−2−オキソエトキシ)プロパノアート
エチル(2R)−2−ヒドロキシプロパノアート(4.8mL、42.01mmol)を、無水DMF(42mL)中の炭酸カリウム(5.81g、42.0mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を、窒素下で、20℃にて20分撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル(4.7mL、42.38mmol)を添加した。反応混合物を、窒素下で、20℃にて64h撹拌し、次いでtert−ブチルメチルエーテル(50mL)で希釈した。固体を濾過により除去し、tert−ブチルメチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。得られた橙色油状物を、クーゲルロール分留(130〜185℃、11mbar)により分離して、表題化合物(4.26g、30%)を無色油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 4.27 (d, J 16.5 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 4H), 4.14 (q, J 6.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J 16.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J 6.9 Hz, 3H), 1.31-1.26 (m, 6H).
(2R)−2−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパン−1−オール
ジエチルエーテル中の水素化アルミニウムリチウム溶液(4M、6.8mL、27.2mmol)を、窒素下で、0℃にて無水THF(45mL)中の中間体137(4.26g、20.8mmol)の撹拌した溶液に滴下添加した。混合物を0℃にて1h、20℃にて16h撹拌した。反応混合物を、水(0.51mL)、続いて2M水酸化ナトリウム水溶液(1.22mL)、次いで水(1.53mL)を滴下添加することにより用心深くクエンチした。懸濁液を室温にて30分撹拌し、次いでアセトン(50mL)で希釈し、ケイ藻土パッドを通して濾過した。残渣をアセトン(2×50mL)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色油状物をクーゲルロール分留(100〜120℃、<1mbar)により分離して、表題化合物(904mg、29%)を無色易流動性油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 3.78-3.67 (m, 3H), 3.67-3.38 (m, 6H), 1.10 (d, J 6.2 Hz, 3H).
(2R)−1−ヨード−2−(2−ヨードエトキシ)プロパン
ヨウ素(9.55g、37.63mmol)を、窒素下で、20℃にて3:1ジエチルエーテル/アセトニトリル(60mL)中のトリフェニルホスフィン(7.90g、30.12mmol)及び1H−イミダゾール(2.06g、30.26mmol)の撹拌した溶液に少しずつ添加した。20℃にて30分撹拌した後で、ジエチルエーテル(3mL)中の中間体138(0.90g、7.52mmol)の溶液をゆっくり添加し、続いてジエチルエーテル(2mL)ですすいだ。反応混合物を20℃にて暗中22h撹拌した。懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル(50mL)で希釈し、ケイ藻土パッドを通して濾過した、tert−ブチルメチルエーテル(4×30mL)で十分に洗浄した。濾液を、第2のケイ藻土パッドを通して濾過し、tert−ブチルメチルエーテル(2×30mL)で十分に洗浄し、次いで真空で濃縮した。得られた暗赤色粘性油状物を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜5%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(1.32g、47%)を黄褐色易流動性油状物として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 3.80-3.69 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 3H), 3.20 (dd, J 10.3, 5.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J 6.1 Hz, 3H).
tert−ブチル(2’R,3S)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2’−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−1−カルボキシラート
無水DMF(11.5mL)中の中間体129(600mg、1.72mmol)及び中間体139(640mg、1.38mmol)の撹拌した溶液を、窒素流でパージしつつ、5分超音波処理した。溶液を窒素下で−10℃に冷却し、炭酸セシウム(2.24g、6.89mmol)を10分にわたり少しずつ添加した。懸濁液を20℃にゆっくり温め、合計16h撹拌した。混合物を、酢酸(0.31mL)をゆっくり添加することによりクエンチし、20℃にて5分撹拌した。懸濁液を水(50mL)で希釈し、20℃にて5分撹拌し、次いで固体を濾取した。固体を水(2×25mL)で洗浄し、次いで酢酸エチル(30mL)に溶解した。有機濾液を収集し、残渣を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機濾液を、疎水性濾紙を通して濾過し、真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、ヘプタン中酢酸エチル(0〜30%)の勾配を使用し、連続したフラッシュカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC(方法31)により分離して、表題化合物(180mg、30%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.45 (s, 1H), 8.05 (d, J 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.19-4.00 (m, 2H), 3.77 (dd, J 11.5, 4.4 Hz, 1H), 1.86 (td, J 13.4, 5.0 Hz, 1H), 1.71 (d, J 13.6 Hz, 1H), 1.64 (d, J 13.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.52 (dd, J 13.7, 11.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.08 (d, J 6.2 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): [M+2H-BOC]+ m/z 333, RT 4.06分.
キラルSFC(方法13、Lux C4 25cm、15%MeOH−85%二酸化炭素、4mL/分)、RT1.96分(99%)。
(2’R,3S)−6−アミノ−2’−メチルスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−2−オン
トリフルオロ酢酸(0.62mL、8.05mmol)を、DCM(2mL)中の中間体140(175mg、0.41mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を、空気下で、20℃にて4h撹拌し、次いでDCM(4mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(3mL)及び水(3mL)でクエンチした。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、水性層をDCM(2×6mL)で抽出した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物(104mg、定量的)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 9.99 (s, 1H), 6.80 (d, J 7.9 Hz, 1H), 6.13 (dd, J 7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J 1.9 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.26-4.07 (m, 2H), 3.70 (dd, J 11.3, 4.3 Hz, 1H), 1.78 (td, J 13.3, 5.1 Hz, 1H), 1.56-1.40 (m, 3H), 1.05 (d, J 6.2 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 233, RT 1.00分.
エチル2−シクロヘキシル−3−オキソ−3−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]プロパノアート
DMF(7mL、90.50mmol)中の中間体2(390mg、1.79mmol)及び2−シクロヘキシル−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸リチウム塩(398mg、1.86)の溶液に、HATU(840mg、2.14mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて18h撹拌し、次いでEtOAcと水との間で分配した。有機層を合わせ、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(623mg、84%)を得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 415, RT 1.24分.
2−シクロヘキシル−3−オキソ−3−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]プロパン酸
水(5mL、277.55mmol)中のLiOH(36mg、1.50mmol)の溶液を、エタノール(10mL、172.00mmol)中の中間体142(623mg、1.50mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を20℃にて72h撹拌し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物(580mg、100%)をリチウム塩として得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 387, RT 0.85分.
N−(2−アミノ−3−フルオロフェニル)−2−シクロヘキシル−N’−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)プロパンジアミド
DMF(2mL、25.90mmol)中の3−フルオロベンゼン−1,2−ジアミン(35mg、0.26mmol)及び中間体143(116mg、0.30mmol)の溶液に、HATU(124mg、0.32mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて40h撹拌し、次いで水を0℃にて添加した。生じた沈殿物を濾取して、表題化合物(97mg、75%)を黄褐色固体として得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 495, RT 1.25分.
N−(2−アミノフェニル)−2−シクロヘキシル−N’−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)プロパンジアミド
DMF(1mL、12.90mmol)中のo−フェニレンジアミン(10mg、0.09mmol)及び中間体165(39mg、0.10mmol)の溶液に、HATU(45mg、0.12mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて18h撹拌し、次いでEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物(40mg、91%)を得た。
HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 477, RT 1.18分.
ジエチル2−(アゾカン−1−イル)プロパンジオアート
アセトニトリル(40mL、763.00mmol)中のヘプタメチレンイミン(2.25mL、17.70mmol)の溶液に、K2CO3(4.90g、35.00mmol)、続いてアセトニトリル(40mL、763.00mmol)中の2−ブロモプロパン二酸ジエチル(4.25g、17.80mmol)の溶液を添加した。反応混合物を20℃にて3h撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル(0〜50%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(3.78g、78%)を無色油状物として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 4.23 (q, J 7.1 Hz, 4H), 4.12 (s, 1H), 2.83 (t, J 5.4 Hz, 4H), 1.68-1.53 (m, 10H), 1.29 (t, J 7.1 Hz, 6H). LC-MS (方法7): MH+ m/z 272, RT 1.59分.
2−(アゾカン−1−イル)−3−エトキシ−3−オキソ−プロパン酸
水(1mL、55.51mmol)中のLiOH(22mg、0.92mmol)の溶液を、EtOH(4mL、68.70mmol)中の中間体146(250mg、0.92mmol)の冷却した(0℃)溶液に滴下添加した。反応混合物を20℃にゆっくり温め、4.5h撹拌し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物(225mg、100%)をリチウム塩として得た。
LC-MS (方法7): MH+ m/z 244, RT 0.85分.
エチル2−(アゾカン−1−イル)−3−オキソ−3−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]プロパノアート
DMF(4mL、51.70mmol)中の中間体2(190mg、0.87mmol)及び中間体147(224mg、0.92mmol)の溶液に、HATU(410mg、1.05mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて18h撹拌し、次いでEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、表題化合物(125mg、32%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, CDCl3) 8.97 (s, 1H), 7.63 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J 8.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.38-4.17 (m, 4H), 4.10 (s, 1H), 3.92 (ddd, J 11.8, 5.5, 4.3 Hz, 2H), 2.93-2.72 (m, 4H), 2.08-1.59 (m, 14H), 1.33 (t, J 7.1 Hz, 3H). LC-MS (方法6): MH+ m/z 444, RT 2.31分.
2−(アゾカン−1−イル)−3−オキソ−3−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]プロパン酸
水(2mL、111.02mmol)中のLiOH(12mg、0.50mmol)の溶液を、EtOH(5mL、85.90mmol)中の中間体148(106mg、0.24mmol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで真空下で濃縮して、表題化合物(99mg、100%)をリチウム塩として得た。
LC-MS (方法7): MH+ m/z 416, RT 0.91分.
tert−ブチルN−[(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]カルバマート
無水DCM(40mL)中の(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロヘキシル酢酸(1.47g、5.72mmol)及び中間体57の溶液に、HATU(2.69g、6.87mmol)及びDIPEA(1.99mL、11.44mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて18h撹拌した。追加の(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−シクロヘキシル酢酸(1.47g、5.72mmol)、HATU(2.69g、6.87mmol)及びDIPEA(1.99mL、11.44mmol)を添加し、混合物をさらに28h撹拌した。反応混合物を、DCMと水との間で分配し、水性相を、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリット相分離器を通して分離し、真空で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.00g、89%)を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (s, 1H), 8.60-8.34 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.94 (d, J 8.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.25-3.67 (m, 2H), 3.50 (t, J 7.8 Hz, 2H), 1.94-1.45 (m, 10H), 1.38 (s, 10H), 1.24-0.93 (m, 7H), 0.93-0.74 (m, 2H), -0.09 (s, 9H). HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 589, RT 1.69分.
[α]20 D=−15.53o(c 7.5、メタノール)。
(2S)−2−アミノ−2−シクロヘキシル−N−(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
トリフルオロ酢酸(12mL、150mmol)を、0℃にて、DCM(10mL)中の中間体150(3g、5.10mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル(5mL)に溶解し、続いて0℃にて水酸化アンモニウム水溶液(5mL)を添加した。反応混合物を20℃にて20分撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、EtOAcと2M NaOH水溶液との間で分配し、水性相を、DCM:イソプロパノール(10%)(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮して、表題化合物(1.8g、74%)を固体として得た。
δH (300 MHz, CDCl3) 9.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.22 (ddd, J 11.2, 6.9, 3.8 Hz, 2H), 3.93 (ddd, J 11.6, 7.6, 3.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J 3.9 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J 13.9, 7.7, 3.8 Hz, 4H), 1.86-1.57 (m, 8H), 1.49-1.04 (m, 6H). HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 359, RT 0.60分.
[α]20 D=−77.80°(c 7.5、メタノール)。
フェニルN−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)カルバマート
THF(10mL)中の中間体2(500mg、2.3mmol)及びピリジン(0.222mL、2.74mmol)の撹拌した溶液に、THF(10mL)中のクロロギ酸フェニル(0.4mL、2.7mmol)の溶液を滴下添加した。混合物を20℃にて18h撹拌し、次いでEtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)、続いて1N HCl水溶液(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、蒸発乾燥した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中EtOAc(1:9から1:0)の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(595mg、75%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.59-10.27 (m, 1H), 9.61-9.18 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.28-7.11 (m, 4H), 6.79-6.71 (m, 2H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.93-3.72 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 2H). HPLC-MS (方法7): MH+ m/z 339, RT 1.12分.
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)酢酸
二炭酸ジ−tert−ブチル(1.29g、5.89mmol)を、THF(3.2mL)中の2−アミノ−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)酢酸(1.0g、4.91mmol)、及び1M炭酸ナトリウム水溶液(9.8mL、9.8mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を、窒素下で、20℃にて16h撹拌した。混合物を水(30mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、次いでtert−ブチルメチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を、1M水酸化ナトリウム水溶液(40mL)で抽出した。合わせた水性層を、濃塩酸で酸性化し(pH2)、水性相を、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(1.52g、96%)を白色固体として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 13.06 (br s, 1H), 7.70 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J 10.5, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J 8.6 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H). HPLC-MS (方法3): MNa+ m/z 326, RT 1.77分.
tert−ブチルN−[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]カルバマート
HATU(999mg、2.63mmol)を、DCM(25mL)中の中間体57(765mg、2.19mmol)、中間体153(700mg、2.19mmol)及びDIPEA(0.9mL、5.47mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いでDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水性層を分離し、DCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(937mg、67%)を橙色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.77-7.65 (m, 2H), 7.55 (d, J 8.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J 11.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J 11.3 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.69-3.53 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.07-0.86 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 635, RT 2.19分.
2−アミノ−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N−{2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ−[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アセトアミド塩酸塩
1,4−ジオキサン中の塩化水素溶液(4M、3.66mL、14.64mmol)を、窒素下で、r.t.にてMeOH(16mL)中の中間体154(929mg、1.46mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物をr.t.にて終夜撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物(759mg、78%)を黄色がかった橙色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.53 (br s, 1H), 9.17 (br s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.01-7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J 10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J 8.3 Hz, 1H), 5.54-5.39 (m, 1H), 5.29-5.12 (m, 2H), 4.21-4.08 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H, obs), 3.66-3.55 (m, 2H), 2.03-1.74 (m, 4H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 535, RT 1.85分.
N−[1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]−2−エチルピラゾール−3−カルボキサミド
HATU(206mg、0.54mmol)を、DCM(6mL)中の中間体155(300mg、0.45mmol)、1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(63mg、0.45mmol)及びDIPEA(0.28mL、1.58mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いでDCM(25mL)と水(25mL)との間で分配した。水性層を分離し、DCM(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(311mg、89%)を橙色ガムとして得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.16 (s, 1H), 9.12 (d, J 7.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84-7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.05 (d, J 7.0 Hz, 1H), 5.21 (d, J 11.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J 11.2 Hz, 1H), 4.59 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.16-4.09 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.41 (t, J 7.1 Hz, 3H), 1.04-0.90 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 657, RT 2.11分.
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)酢酸
二炭酸ジ−tert−ブチル(1.43g、6.55mmol)を、THF(3.6mL)中の2−アミノ−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)酢酸(1.0g、5.46mmol)、及び1M炭酸ナトリウム水溶液(10.9mL、10.9mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を、窒素下で、20℃にて16h撹拌した。混合物を水(30mL)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(10mL)で希釈し、次いでtert−ブチルメチルエーテル(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を,1M水酸化ナトリウム水溶液(40mL)で抽出した。合わせた水性層を濃塩酸で酸性化し(pH2)、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物(1.26g、77%)を透明橙色油状物として得た。
δH (250 MHz, DMSO-d6) 12.77 (br s, 1H), 7.53 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 1H), 5.06 (d, J 8.2 Hz, 1H), 2.22 (d, J 1.7 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H). HPLC-MS (方法3): MNa+ m/z 306, RT 1.77分.
tert−ブチルN−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]カルバマート
HATU(1.06g、2.79mmol)を、DCM(27mL)中の中間体57(812mg、2.32mmol)、中間体157(700mg、2.32mmol)及びDIPEA(0.96mL、5.81mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いでDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配した。水性層を分離し、DCM(2×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.09g、76%)を黄色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.29-7.17 (m, 1H), 5.55 (d, J 7.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.14-4.07 (m, 2H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.08-0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 615, RT 2.17分.
2−アミノ−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−N−{2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アセトアミド塩酸塩
1,4−ジオキサン中の塩化水素溶液(4M、4.44mL、17.73mmol)を、窒素下で、r.t.にてMeOH(19mL)中の中間体158(1.09g、1.73mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応をr.t.にて終夜撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物(1.1g、定量的)を黄色がかった橙色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 11.40 (br s, 1H), 8.99 (br d, J 4.2 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.37 (t, J 9.1 Hz, 1H), 5.38-5.27 (m, 1H), 5.26-5.13 (m, 2H), 4.17-4.05 (m, 2H, obs.), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.99-1.72 (m, 4H), 1.01-0.88 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 515, RT 1.80分.
2−エチル−N−[1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2−({2−オキソ−1−[2−(トリメチルシリル)エトキシメチル]スピロ[ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル}アミノ)エチル]ピラゾール−3−カルボキサミド
HATU(226mg、0.59mmol)を、DCM(6mL)中の中間体159(300mg、0.50mmol)、1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(69mg、0.50mmol)及びDIPEA(0.30mL、1.73mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いでDCM(25mL)と水(25mL)との間で分配した。水性層を分離し、DCM(2×25mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(425mg、78%)を橙色ガムとして得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.90 (s, 1H), 8.87 (d, J 6.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J 2.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J 6.8 Hz, 1H), 5.11-5.03 (m, 2H), 4.46 (q, J 7.1 Hz, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.24 (d, J 1.4 Hz, 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.28 (t, J 7.1 Hz, 3H), 0.85-0.78 (m, 2H), -0.12 (s, 9H). HPLC-MS (方法3): MH+ m/z 637, RT 2.08分.
(2S)−3−(2−クロロフェニル)−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}プロペンアミド及び(2R)−3−(2−クロロフェニル)−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}プロパンアミド
DIPEA(40μL、0.24mmol)を、無水THF(1mL)中の中間体2(40mg、0.18mmol)、中間体5(61mg、0.19mmol)及びHATU(77mg、0.20mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(6mL)でクエンチし、20℃にて30分撹拌した。混合物を水(6mL)で希釈し、DCM/イソプロパノール(4:1、30mL)で分配した。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、次いで水性層を、4:1 DCM/イソプロパノール(2×20mL)で抽出した。濾液を真空で濃縮した。生じた橙色粗ガムを、分取HPLC(方法10)により分離して、表題化合物(54mg、54%収率、46%ee)を、フリーズドライ後、オフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.63 (d, J 8.3 Hz, 1H), 8.45-8.38 (m, 2H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23 (td, J 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (td, J 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.06 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.79 (td, J 8.5, 6.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.52 (d, J 14.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J 14.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J 14.1, 5.9 Hz, 1H), 3.04 (dd, J 14.1, 8.7 Hz, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H). uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 519, RT 2.60分.
キラルSFC方法12、Chiralcel OD−H 25cm、25%メタノール−75%二酸化炭素、4mL/分、RT5.29分(27%、R)、RT6.12分(73%、S)。
(2S)−2−シクロヘキシル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}アセトアミド及び(2R)−2−シクロヘキシル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}アセトアミド
HATU(90mg、0.24mmol)を、無水DMF(1.1mL)中の中間体8(62mg、0.22mmol)及び中間体2(50mg、0.23mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を20℃にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(3mL)及び水(3mL)でクエンチし、20℃にて1h撹拌した。混合物を水(6mL)で希釈し、次いで材料を、DCM(3×10mL)及び4:1 DCM/イソプロパノール(3×15mL)で抽出し、疎水性フリットを使用して、相を分離した。有機濾液を合わせ、真空で濃縮した。生じた橙色粗ガムを、分取HPLC(方法10)により分離して、表題化合物(77mg、70%収率、64%ee)を、フリーズドライ後、オフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (br s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 2H), 8.42 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.09 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J 8.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J 14.1 Hz, 1H), 3.56 (d, J 14.1 Hz, 1H), 1.79-1.49 (m, 10H), 1.23-0.92 (m, 5H). uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 477, RT 2.61分.
キラルSFC、方法12、Chiralcel OD−H 25cm、30%メタノール−70%二酸化炭素、4mL/分、RT2.30分(18%、R)、RT2.62分(82%、S)。
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
HATU(210mg、0.55mmol)を、窒素雰囲気下で、無水DMF(4mL)中の中間体2(100mg、0.46mmol)及び中間体13(150mg、0.5mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を20℃にて15h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及び水(20mL)でクエンチした。材料を、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取HPLC(方法10)により精製して、表題化合物(116mg、51%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.80 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.7 Hz, 2H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.77-1.34 (m, 18H). uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 494, RT 3.29分.
N−{(1S又は1R)−1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
例3(100mg)を、キラル分取SFC方法15、ChiralPak IC 20×250mm、5μmカラム、流量100mL/分、25〜40%MeOH(+0.1%NH4OH)勾配により分離して、表題化合物(ユートマー)(25mg)をオフホワイト粉末として得た。キラルSFC方法13、ChiralPak IC 4.6×150mm、3μmカラム、流量3.5mL/分、25〜40%MeOH(+0.1%NH4OH)勾配、RT3.76分(100%ee、ユートマー)。
2−{[2−(2−アミノピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}−2−シクロオクチル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
トリフルオロ酢酸(0.18mL、2.34mmol)を、窒素雰囲気下で、20℃にてDCM(5mL)中の中間体19(142mg、0.23mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を20℃にて終夜撹拌し、ジクロロメタン(25mL)で希釈し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で用心深くクエンチし、1:1イソプロパノール/クロロホルム(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取HPLC(方法10)により分離して、表題化合物(42.9mg、36%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.32 (d, J 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J 5.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.45-6.42 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.03 (br s, 2H), 4.30 (t, J 8.4 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.7 Hz, 2H), 3.43 (d, J 13.8 Hz, 1H), 3.37-3.24 (m, 1H, 水のピークにより不明確), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.68-1.26 (m, 16H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 520, RT 2.04分.
2−シクロオクチル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}アセトアミド
HATU(228mg、0.6mmol)を、無水DMF(2.9mL)中の中間体21(171mg、0.55mmol)及び中間体2(126mg、0.58mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(6mL)及び水(6mL)でクエンチし、20℃にて30分撹拌した。混合物を水(12mL)で希釈し、次いで材料を、4:1 DCM/イソプロパノール(3×15mL)で抽出し、疎水性フリットを使用して、相を分離した。有機濾液を真空で濃縮した。生じた橙色粗ガムを、分取HPLC(方法9)により分離して、表題化合物(268mg、96%)を、フリーズドライ後、オフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (br s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 8.52-8.39 (m, 3H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.08 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.31 (t, J 8.3 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.60 (d, J 14.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J 14.0 Hz, 1H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.68-1.26 (m, 16H). uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 505, RT 2.97分.
(2S又は2R)−2−シクロオクチル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)−2−{[2−(ピリジン−4−イル)アセチル]アミノ}アセトアミド
例6(268mg)を、キラル分取SFC方法14(18:82、メタノール−二酸化炭素、Chiralcel OD−H 25cmカラム、15mL/分で)により分離して、表題化合物(ユートマー)(65mg)を、フリーズドライ後、オフホワイト粉末として得た。キラルSFC方法12、Chiralcel OD−H 25cm、20%メタノール−80%二酸化炭素、4mL/分、RT7.97分(100%)。
2−メチル−N−{2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}ピラゾール−3−カルボキサミド
HATU(67mg、0.18mmol)を、窒素雰囲気下で、無水DMF(1mL)中の中間体2(32mg、0.15mmol)及び中間体23(30mg、0.16mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を20℃にて18h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(7mL)及び水(7mL)を添加することによりクエンチした。材料を、酢酸エチル(3×7mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×7mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取HPLC(方法10)により分離して、表題化合物(16mg、27%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.41 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.81 (t, J 5.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03-3.97 (m, 4H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 384, RT 1.60分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロチオピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
HATU(10mg、0.03mmol)を、無水DMF(0.2mL)中の中間体28(4.8mg、0.014mmol)及び中間体13(6mg、0.02mmol)の撹拌した溶液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチし、20℃にて30分撹拌した。混合物を4:1 DCM/イソプロパノール(10mL)で分配した。有機相を、疎水性フリットを使用して分離し、次いで水性層を、4:1 DCM/イソプロパノール(2×10mL)で抽出した。濾液を真空で濃縮した。生じた黄褐色粗フィルムを、分取HPLC(方法8)により分離して、表題化合物(0.5mg、6%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.32 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (d, J 6.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J 8.0, 1.9 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.77-1.11 (m, 13H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 510, RT 3.54分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
エタノール(4mL)中の中間体31(34.5mg、0.06mmol)及び炭素上10%パラジウム(50%水ウェット、25mg、0.012mmol)の懸濁液を、水素雰囲気下で、20℃にて18h撹拌した。固体を、ケイ藻土パッドを通した濾過により除去し、エタノール(8×25mL)で洗浄した。濾液を真空で濃縮した。生じた黄褐色粗粉末を、分取HPLC(方法11)により分離し、次いで生成物を含有する分画を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で処理し(pH11)、疎水性フリットを使用して、4:1 DCM/イソプロパノール(3×20mL)で抽出した。有機濾液を真空で濃縮して、表題化合物(12mg、39%)を、フリーズドライ後、白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.31 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.53 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.73-1.34 (m, 18H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 493, RT 2.09分.
2−アセトアミド−2−シクロオクチル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
塩化アセチル(15μL、0.21mmol)を、DCM(2mL)中の中間体35(70mg、0.18mmol)及びDIPEA(63μL、0.36mmol)の溶液に添加し、溶液を20℃にて18h撹拌した。追加の塩化アセチル(7.5μL、0.11mmol)を添加し、反応混合物を20℃にてさらに2h撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)及び1:1イソプロパノール−クロロホルム(20mL)を添加した。層を分離し、水性層を、1:1イソプロパノール−クロロホルム(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLC(方法9)により分離して、表題化合物(34.1mg、44%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.06 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.29 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J 11.1, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 6.9, 3.7 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.69-1.27 (m, 16H). uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 428, RT 2.94分.
N−{1−シクロオクチル−2−[(5−フルオロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
Selectfluor(商標)(35mg、0.101mmol)を、無水DMF(1mL)中の例3(50mg、0.101mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)及び1:1イソプロパノール−クロロホルム(20mL)を添加した。層を分離し、水性層を、1:1イソプロパノール−クロロホルム(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取HPLC(方法9)により分離して、表題化合物(13.1mg、25%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.34 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.50 (d, J 10.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J 6.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 7H), 1.59-1.38 (m, 11H). 19F NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ -132.6. uPLC-MS (方法1) MH+ m/z 512, RT 3.21分.
2−メチル−N−{2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−(スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エチル}ピラゾール−3−カルボキサミド
無水THF(1.1mL)中の中間体2(25mg、0.115mmol)及び中間体39(30mg、0.11mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.066mL、11.50mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて3h撹拌し、次いで溶媒を真空で除去した。残渣を、分取HPLC(方法11)により精製して、表題化合物(24.6mg、44%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.46 (d, J 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.80 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.12 (ddd, J 11.2, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.02-1.92 (m, 4H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 3H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 478, RT 2.87分.
2−エチル−N−{(1S)−2−[(4−フルオロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル}ピラゾール−3−カルボキサミド(トランス異性体)
DIPEA(70μL、0.42mmol)を、窒素下で、20℃にてDCM(1mL)中の1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(40mg、0.29mmol)及びHATU(105mg、0.28mmol)の懸濁液に添加した。懸濁液を、窒素下で、20℃にて1h撹拌した。DCM(1mL)中の中間体52(81.14mg、0.21mmol)の溶液を添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いでDCM(20mL)で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)及び水(10mL)でクエンチした。二相混合物を20℃にて30分撹拌し、次いで有機相を、疎水性フリットを使用して分離した。水性層を、DCM(3×20mL)で抽出し、有機濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色粉末を、連続した分取HPLC(方法10)、次いで、ヘプタン中酢酸エチル(25〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して、フリーズドライ後、表題化合物(26.8mg、25%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.59 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.52 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.01 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.30 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.06 (t, J 10.2 Hz, 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 2.01 (ddd, J 14.3, 10.5, 4.4 Hz, 2H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 4H), 1.22-1.11 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.93-0.80 (m, 5H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 512, RT 3.36分.
2−(5−メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イリデン)−2−[(3−メチルイソオキサゾール−4−イル)ホルムアミド]−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−オキサン]−6−イル)アセトアミド(異性体1)
酢酸(0.1mL、1.75mmol)を、無水THF(1.1mL)中の中間体56(50mg、0.17mmol)及び中間体57(89%、42mg、0.17mmol)の溶液に添加した。反応混合物を60℃にて18h撹拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣を、分取HPLC(方法11)により精製して、フリーズドライ後、表題化合物(20.3mg、22%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.41 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.50 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J 7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J 8.6 Hz, 1H), 4.03 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.82 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 2H). HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 515, RT 2.66分.
(2S)−2−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ホルムアミド]−N−(2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−オキサン]−6−イル)−2−[(1r,4S)−4−メチルシクロヘキシル]アセトアミド(トランス異性体)
乾燥DMF(8mL)中の中間体50(370mg、1mmol)の撹拌した溶液に、r.t.にて1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(127mg、1.01mmol)、次いでHATU(455mg、1.2mmol)及びDIPEA(0.5mL、3.03mmol)を添加した。反応混合物を少なくとも18時間撹拌した。外部冷却しながら、水(40mL)を、反応混合物に添加した。沈殿した固体を濾別し、水(2×10ml)で洗浄した。濾過ケーキを酢酸エチル(20mL)に溶解し、過剰な水を分離した。有機層を1:1水及びブライン混合物(10mL)、並びにブライン(10mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を、DCMを使用してシリカゲル(3.1g)に吸着させ、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配、次いで、酢酸エチル中メタノール(0−7%)の勾配を使用して、自動クロマトグラフィーにより精製した。単離した材料を、酢酸エチル(2mL)及びヘプタン(20mL)の混合物中で粉にし、次いで濾別し、ヘプタン(4×10mL)で洗浄し、乾燥して、表題化合物(279mg、58%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.47 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 5H), 3.84-3.75 (m, 2H), 1.85 (d, J 12.6 Hz, 1H), 1.81-1.65 (m, 5H), 1.65-1.52 (m, 3H), 1.34-1.12 (m, 2H), 1.09-0.97 (m, 1H), 0.93-0.79 (m, 5H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 480, RT 3.01分.
キラルSFC(方法12、Chiralcel OD−H 25cm、10%メタノール−90%二酸化炭素、4mL/min)、RT15.31分(100%)。
N−{1−(1−アダマンチルメチル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
THF(1mL)及びエタノール(1mL)の混合物中の中間体63(20mg、0.038mmol)の撹拌した懸濁液に、炭上10%パラジウム(50%ウェット、4mg、20wt%)を単一部分として添加した。反応混合物を圧力容器に移し、水素ガス雰囲気下に置いた。撹拌を、7bar水素圧力下で、周囲温度にて24h続けた。炭上10%パラジウム(50%ウェット、4mg、20wt%)の第2のアリコートを単一部分として添加し、撹拌を、7bar水素圧力下で、周囲温度にて30h続けた。炭上10%パラジウム(50%ウェット、4mg、20wt%)の第3のアリコートを単一部分として添加し、撹拌を、7bar水素圧力下で、周囲温度にて70h続けた(合計反応時間124h)。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去し、濾過ケーキをTHF(2×5mL)ですすいだ。溶媒を真空で濃縮して、表題化合物(9.5mg、42%)をベージュ色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.58 (d, J 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.65 (td, J 8.4, 3.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.80 (ddd, J 11.3, 7.2, 3.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 3H), 1.68-1.62 (m, 6H), 1.57-1.50 (m, 7H), 1.23 (s, 2H). uPLC-MS (方法2): MH+ m/z 532, RT 3.54分.
N−{2−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)−1−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)カルバモイル]プロパ−1−エニル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
無水THF(2.3mL)中の中間体2(50mg、0.229mmol)及び中間体64(59mg、0.229mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.131mL、2.29mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて16h撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を1:1 DCM及びジエチルエーテル混合物(1mL)中で粉にした。固体を濾取し、ジエチルエーテル(2×0.5mL)でケーキをすすぎ、次いで真空乾燥して、表題化合物(79.3mg、71%)をベージュ色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.37 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.51 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.80 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.45 (s, 1H), 2.02 (s, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.74 (ddd, J 12.9, 6.8, 3.5 Hz, 2H), 1.62 (ddd, J 13.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 476, RT 2.69分.
N−{1−シクロヘプチリデン−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
無水THF(2.3mL)中の中間体2(50mg、0.229mmol)及び中間体65(60mg、0.229mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.131mL、2.29mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて6h撹拌した。酢酸(0.131mL、2.29mmol)を添加し、加熱を60℃にてさらに21h続けた。溶媒を真空で除去し、残渣を、低pH分取HPLC(方法11)により精製して、フリーズドライ後、表題化合物(35.4mg、32%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.36 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.49 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J 1.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 1.73 (ddd, J 12.9, 6.9, 3.6 Hz, 2H), 1.66-1.58 (m, 6H), 1.52 (s, 4H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 478, RT 2.74分.
N−{1−シクロヘプチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
無水THF(1.4mL)中の中間体2(30mg、0.137mmol)及び中間体66(60%、60mg、0.137mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.131mL、2.29mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて16h撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、低pH分取HPLC(方法11)により精製して、フリーズドライ後、表題化合物(23.8mg、36%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.48 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J 8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.0, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.73 (ddd, J 13.0, 6.8, 3.5 Hz, 3H), 1.67-1.59 (m, 5H), 1.57-1.29 (m, 8H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 480, RT 2.95分.
N−{1−(ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(単一の異性体)
無水THF(3.7mL)中の中間体2(80mg、0.367mmol)及び中間体68(90%、111mg、0.367mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.210mL、3.67mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて16h撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、低pH分取HPLC(方法11)により精製した。フリーズドライ後、生じた白色固体(91.3mg)を、キラルSFC(方法14、Chiralcel OD−H 25cm、20%メタノール−80%二酸化炭素、15mL/min)を使用し、さらに分離して、表題化合物(30mg、36%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.48 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J 10.8, 8.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (ddd, J 11.0, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.7 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 3H), 1.90 (dt, J 14.1, 7.2 Hz, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.73 (ddd, J 12.6, 6.8, 3.5 Hz, 2H), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.46 (d, J 10.9 Hz, 1H), 1.23 (dd, J 13.7, 5.8 Hz, 2H), 1.20-1.14 (m, 1H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 492, RT 3.03分.
キラルSFC(方法12、Chiralcel OD−H 25cm、20%メタノール−80%二酸化炭素、4mL/min)、RT9.05分(99%)。
N−{1−(5−クロロ−7−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1(6),2,4−トリエニリデン)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(異性体1)
無水THF(1.8mL)中の中間体2(60mg、0.275mmol)及び中間体69(80mg、0.275mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.158mL、2.75mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて16h撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をDCM(1mL)中で粉にして、表題化合物(100mg、70%)をオフホワイト固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.42 (s, 1H), 10.16 (s, 2H), 7.53 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.22 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.02 (ddd, J 11.0, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.8 Hz, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.64 (ddd, J 13.1, 7.0, 3.6 Hz, 2H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 518, RT 2.71分.
N−{1−(2,3−ジメチルシクロブチリデン)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(異性体5)
無水THF(2.3mL)中の中間体2(50mg、0.229mmol)及び中間体70(56mg、0.229mmol)の撹拌した溶液に、酢酸(0.131mL、2.29mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて16h撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、低pH分取HPLC(方法11)により精製した。フリーズドライ後、生じた白色固体(72.5mg)を、キラルSFC(方法14、Chiralpak IC 25cm、25%メタノール−75%二酸化炭素、15mL/min)を使用し、さらに分離して、表題化合物(4.8mg、4.5%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, CD3OD) 7.51 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.16 (ddd, J 11.5, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (ddd, J 11.2, 6.8, 3.8 Hz, 2H), 3.33 (dd, J 3.7, 2.0 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J 17.5, 8.7, 1.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J 17.2 Hz, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.87 (ddd, J 13.4, 6.7, 3.8 Hz, 2H), 1.76 (ddd, J 13.7, 7.6, 3.8 Hz, 2H), 1.11 (d, J 2.9 Hz, 3H), 1.10 (d, J 2.5 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 464, RT 2.52分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak IC 25cm、25%メタノール−75%二酸化炭素、4mL/min)、RT17.86分(90%、100%ee)。
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−エチルピラゾール−3−カルボキサミド
HATU(148mg、0.39mmol)を、無水DMF(1mL)及びDIPEA(107μL、0.65mmol)中の中間体35(100mg、0.26mmol)及び1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(43.6mg、0.31mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。懸濁液を20℃にて17h撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液(5mL)及び水(5mL)でクエンチし、20℃にて5分撹拌し、次いでtert−ブチルメチルエーテル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生じた粗材料を、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜100%)の勾配、続いてtert−ブチルメチルエーテル中MeOH(0〜10%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フリーズドライ後、表題化合物(85.7mg、59%)を無色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.22 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J 6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.83 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.62-4.47 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.92-1.67 (m, 8H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.38 (t, J 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.09 (m, 2H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508.4, RT 3.36分.
N−{(1S)−1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−エチルピラゾール−3−カルボキサミド
例24(75mg)を、キラル分取SFC(方法14、Chiralpak IC 25cmカラム、70:30 二酸化炭素:MeOH、15mL/min)により分離して、表題化合物(ユートマー)(5mg)を白色固体として、ラセミ化合物(43mg)と共に得た。ラセミ化合物を、キラル分取SFC (方法14、Chiralpak IC 25cmカラム、定組成70:30 二酸化炭素:MeOH、15mL/min)により分離して、より多くの表題化合物(ユートマー)(13.4mg)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.28 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 1H), 6.83 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 2H), 3.97-3.81 (m, 2H), 2.36 (d, J 8.7 Hz, 1H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 6H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.36 (t, J 7.2 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508.3, RT 3.28分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak IC 25cmカラム、定組成70:30 二酸化炭素:MeOH、4mL/min)RT3.91分(100%)。
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−(2,2−ジフルオロエチル)ピラゾール−3−カルボキサミド
手順Aに従って、中間体35(46mg、0.12mmol)及び2−(2,2−ジフルオロエチル)ピラゾール−3−カルボン酸(25mg、0.14mmol)から調製し、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜100%)の勾配、続いてtert−ブチルメチルエーテル中MeOH(0〜20%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(20.6mg、29%)を無色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.30 (br s, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 8.01 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.02 (tt, J 56.2, 4.5 Hz, 1H), 4.97-4.72 (m, 2H), 4.27 (t, J 9.0 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.23 (d, J 9.0 Hz, 1H), 1.88-1.52 (m, 10H), 1.46-1.27 (m, 8H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 544.3, RT 3.38分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−3−エチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
手順Aに従って、中間体35(46mg、0.12mmol)及び3−エチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(20.2mg、0.14mmol)から調製し、ヘプタン中tert−ブチルメチルエーテル(0〜100%)の勾配、続いてtert−ブチルメチルエーテル中MeOH(0〜20%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(14.1mg、21%)を無色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.31 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.41 (d, J 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (t, J 8.7 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 2H), 2.77 (q, J 8.0, 7.5 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.72-1.31 (m, 18H), 1.10 (t, J 7.5 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 509.3, RT 3.40分.
N−{2−[(4−フルオロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソエチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
炭上10%パラジウム(50%ウェット、5.3mg、2.47μmol)を、THF(2.5mL)及びエタノール(2.5mL)の混合物中の中間体76(73mg、0.1mmol)の撹拌した懸濁液に、単一部分として添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、20℃にて18h撹拌した。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去した、濾過ケーキをMeOH(2×15mL)ですすいだ。溶媒を真空で濃縮し、残渣を、THF(2.5mL)及びエタノール(2.5mL)の混合物に溶解した。溶液を、炭上10%パラジウム(50%ウェット、52.52mg、0.02mmol)で単一部分として処理した。反応混合物を水素ガス雰囲気下に置き、20℃にて4h撹拌した。触媒を、ケイ藻土で濾過することにより除去した、濾過ケーキをMeOH(2×15mL)ですすいだ。溶媒を真空で濃縮した。生じた粗材料を、分取HPLC(方法20)により精製し、次いでフリーズドライさせて、表題化合物(7.2mg、14%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.38-10.10 (m, 1H), 8.70-8.41 (m, 1H), 7.94-7.74 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 4.63-4.31 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 3H), 3.97-3.88 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.21-1.06 (m, 2H), 0.99-0.84 (m, 5H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 498.1, RT 3.18分.
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−プロピルピラゾール−3−カルボキサミド
手順Aに従って、中間体78(50mg、0.14mmol)及び2−プロピルピラゾール−3−カルボン酸(25.9mg、0.17mmol)から調製し、分取HPLC(方法20)により精製して、表題化合物(33.5mg、44%)を無色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.48 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J 7.1 Hz, 2H), 4.38 (t, J 8.6 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 6H), 1.66-1.53 (m, 4H), 1.26-1.09 (m, 4H), 1.08-0.97 (m, 1H), 0.77 (t, J 7.4 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 494.3, RT 3.04分.
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−イソプロピルピラゾール−3−カルボキサミド
手順Aに従って、中間体78(50mg、0.14mmol)及び2−イソプロピルピラゾール−3−カルボン酸(25.9mg、0.17mmol)から調製し、分取HPLC(方法20)により精製して、表題化合物(35.3mg、49%)を無色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.39 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.45 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.39 (七重線, J 6.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.37 (d, J 6.6 Hz, 3H), 1.35 (d, J 6.6 Hz, 3H), 1.25-1.09 (m, 4H), 1.09-0.94 (m, 1H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 494.2, RT 3.05分.
2−イソプロピル−N−{(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}ピラゾール−3−カルボキサミド(トランス異性体)
トリフルオロ酢酸(0.42mL、5.42mmol)を、窒素雰囲気下で、DCM(1mL)中の中間体79(115mg、0.18mmol)の溶液に滴下添加し、0℃に冷却した。反応混合物を20℃にて18h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、アセトニトリル(1mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(1mL)に溶解した。反応混合物を20℃にて15分撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。残渣を、水(3mL)で希釈し、水性相をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、疎水性フリット通し、真空下で乾燥した。生じた粗材料を、分取HPLC(方法20)により精製して、表題化合物(50.8mg、54%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.78 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (d, J 1.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J 1.9 Hz, 1H), 5.28 (h, J 6.5 Hz, 1H), 4.40 (t, J 8.3 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.82-3.64 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 4H), 1.64-1.45 (m, 5H), 1.28 (dd, J 14.3, 6.6 Hz, 6H), 1.24-1.10 (m, 2H), 1.00 (q, J 12.1, 11.6 Hz, 1H), 0.88-0.70 (m, 5H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 509.3, RT 2.72分.
(2S)−2−{[6−(ジフルオロメチル)ピリダジン−3−イル]アミノ}−2−(4−メチルシクロヘキシル)−N−(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド(トランス異性体)
トリフルオロ酢酸(0.27mL、3.45mmol)を、窒素雰囲気下で、DCM(0.5mL)中の中間体80(113mg、0.06mmol)の溶液に滴下添加し、0℃に冷却した。反応混合物を20℃にて18h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残渣を、アセトニトリル(1mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(1mL)に溶解した。混合物を20℃にて15分撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。残渣を、水(3mL)で希釈し、水性相をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、疎水性フリットに通し、真空で濃縮した。生じた粗材料を、分取HPLC(方法10)により精製して、表題化合物(0.6mg、2%)をオフホワイトガムとして得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.84 (s, 1H), 9.09-8.77 (m, 1H), 8.32-8.22 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.80-6.48 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 2H), 3.91-3.75 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.81-1.59 (m, 6H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 1H), 0.83-0.76 (m, 5H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 501.2, RT 2.54分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
DCM(5mL)中の中間体86(0.20g、0.29mmol)の溶液に、0℃にてTFA(0.44mL、5.76mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16h撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣をアセトニトリル(3mL)に溶解し、水酸化アンモニウム水溶液(水中25%、3mL)を0℃にて添加した。反応混合物を室温にて3h撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%メタノールアンモニア)、続いて分取HPLC(方法8)により精製して、表題化合物(0.023g、16%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.34-1.73 (m, 16H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.15-2.18 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 3H), 3.95-3.98 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.57 (t, J 8.31 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, J 8.31 Hz, 1H), 10.63 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 495.0, RT 2.44分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
DCM(5mL)中の中間体92(0.16g、0.26mmol)の溶液に、0℃にてTFA(0.78mL、10.2mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16h撹拌し、次いで真空で濃縮した。アセトニトリル(4mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(水中25%、4mL)を、0℃にて添加した。反応混合物を室温にて3h撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(DCM中6〜8%MeOH)及び分取HPLC(方法8)により精製して、表題化合物(0.021g、16%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.36-1.53 (m, 8H), 1.54-1.69 (m, 7H), 1.75-1.79 (m, 3H), 2.15-2.17 (m, 1H), 3.84-3.94 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.05-4.10 (m, 2H), 4.45 (t, J 8.56 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.60 (d, J 8.31 Hz, 1H), 10.49 (br s, 1H), 10.58 (br s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 495.0, RT 2.40分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(6−オキソスピロ[7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5,4’−テトラヒドロピラン]−2−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
DCM(5mL)中の中間体98(0.25g、0.40mmol)の溶液に、0℃にてTFA(1.19mL、16.0mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16h撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、0℃にて、アセトニトリル(10mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(10mL)で希釈した。反応混合物を室温にて3h撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)及び分取HPLC(方法8)により精製して、表題化合物(0.03g、8%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.36-1.51 (m, 8H), 1.55 (d, J 10.27 Hz, 2H), 1.61-1.64 (m, 6H), 1.80-1.93 (m, 2H), 2.15-2.17 (m, 1H), 3.79 (t, J 9.78 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.61-4.64 (m, 1H), 7.01 (d, J 1.47 Hz, 1H), 7.46 (d, J 1.47 Hz, 1H), 8.42 (d, J 8.80 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 11.52 (br s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 496.0, RT 3.49分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
手順Aに従って、中間体35及び3−メチル−4−イソオキサゾールカルボン酸から調製して、表題化合物(18%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.51 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J 8.7 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (br s, 1H), 1.79-1.36 (m, 18H). HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 495, RT 2.17分.
N−{(1S)−1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
例36を、Agilent 1100、DADシステムを使用し、100%MeOH(+0.1%NH4OH)及び10mL/minの流量で溶出するLux Cellulose−1 21.2×250mm、5μmカラムで、キラル分取HPLCにより分離して、表題化合物(2mg、2%)を白色固体として得た。
HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 495, RT 2.11分.
100%MeOH+0.1%NH4OH、1 mL/min、40℃、RT2.20分(100%)で溶出するLux Cellulose−1 4.6×150mm、3μmカラムでのキラルHPLC。
N−{(1S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
手順Aに従って、中間体78及び3−メチル−4−イソオキサゾールカルボン酸から調製して、表題化合物(216mg、79%)を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.45 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (t, J 8.4 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 10.9, 7.0, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 6.9, 3.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.87-1.51 (m, 10H), 1.17 (m, 5H). HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 467, RT 1.81分.
2−メチル−N−{1−(4−メチルシクロヘキシリデン)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}ピラゾール−3−カルボキサミド(異性体1)
中間体122を、Agilent 1100、DADシステムを使用し、12%MeOH(+0.1%NH4OH)及び100mL/minの流量で溶出するLux Cellulose−1 250mm×21.2mm、3μmカラムで、キラル分取HPLCにより分離して、表題化合物を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.37 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.13-3.93 (m, 5H), 3.81 (ddd, J 11.1, 7.2, 3.8 Hz, 2H), 2.80 (d, J 13.9 Hz, 1H), 2.62 (d, J 13.6 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.86-1.54 (m, 2H), 1.28-1.05 (m, 5H), 0.93-0.81 (m 5H). HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 478, RT 1.79分.
キラルSFC(方法35)、RT4.5分。
N−{1−シクロオクチル−2−[(1−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3−エチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド
手順Aに従って、中間体103(50mg、0.14mmol)及び3−エチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(14.2mg、0.10mmol)から調製し、分取HPLC(方法22)により精製して、表題化合物(7mg、13%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.32 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.50 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.26 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J 8.6 Hz, 1H), 4.04 (ddd, J 11.3, 7.3, 3.8 Hz, 2H), 3.82 (ddd, J 11.1, 6.5, 4.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.84-1.26 (m, 18H), 1.18 (t, J 7.5 Hz, 3H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 523, RT 2.33分.
tert−ブチル−N−{(1S)−1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}カルバマート
中間体34(500mg)を、キラル分取SFC(方法15)により精製した。第2の溶出ピークにより、表題化合物(133mg、27%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J 8.8 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.94 (t, J 8.3 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.68-1.25 (m, 25H). HPLC-MS (方法6): [M+2H-tBu]+ m/z 430, RT 2.40分. uPLC-MS (方法23): [M+2H-tBu]+ m/z 430, RT 2.49分.
2−シクロオクチル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)−2−(ピリダジン−3−イルアミノ)アセトアミド
中間体35(20mg、0.052mmol)、3−ブロモピリダジン(8.25mg、0.052mmol)、tBuBrettPhos Pd−G3(4.52mg、0.0052mmol)及びナトリウムtert−ブトキシド(10mg、0.10mmol)を、封止したバイアルに添加し、1,4−ジオキサン(0.7mL)/DMSO(0.07mL)に溶解した。反応混合物を105℃にて18h撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。生じた褐色油状物を、分取HPLC(方法24)により精製して、フリーズドライ後、表題化合物(2mg、8%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.37 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.42 (dd, J 4.4, 1.4 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.23 (dd, J 9.0, 4.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dt, J 8.7, 1.6 Hz, 2H), 4.66 (t, J 8.1 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.8 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.2, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 1.81-1.34 (m, 19H). HPLC-MS (方法21): [M-H]+ m/z 463, RT 1.77分.
(2S)−2−シクロヘキシル−2−[(6−エチルピリダジン−3−イル)アミノ]−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
手順Bに従って、中間体78(50mg、0.14mmol)及び3−ブロモ−6−エチルピリダジン臭化水素酸塩(31.2mg、0.11mmol)から調製し、分取HPLC(方法22)により精製して、表題化合物(6mg、12%)をオフホワイト固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.95 (d, J 9.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J 8.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J 7.8 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.80 (td, J 7.1, 3.5 Hz, 2H), 2.67 (q, J 7.6 Hz, 2H), 1.87-1.51 (m, 9H), 1.30-1.01 (m, 9H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 464, RT 1.80分.
(2S)−2−シクロヘキシル−2−[(6−イソプロピルピリダジン−3−イル)アミノ]−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
手順Bに従って、中間体78(30mg、0.084mmol)及び3−ブロモ−6−イソプロピルピリダジン(16.9mg、0.084mmol)から調製し、分取HPLC(方法25)により精製して、表題化合物(2mg、5%)をオフホワイト固体として得た。
δH (600 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.20 (d, J 9.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J 9.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J 8.3 Hz, 1H), 4.54 (t, J 7.9 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.2, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.3, 7.2, 3.7 Hz, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 3H), 1.68-1.55 (s, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.23-1.10 (m, 12H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 478, RT 1.94分.
(2S)−2−(シンノリン−3−イルアミノ)−2−シクロヘキシル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
手順Bに従って、中間体78(30mg、0.084mmol)及び3−ブロモシンノリン(14.62mg、0.070mmol)から調製し、分取HPLC(方法25)により精製して、表題化合物(1.5mg、4%)をオフホワイト固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.07 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J 8.3, 6.6, 1.3 Hz, 1H), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 2H), 4.66 (t, J 8.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 7H), 1.30-1.10 (m, 6H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 486, RT 1.97分.
2−[(6−エチルピリダジン−3−イル)アミノ]−2−(4−メチルシクロヘキシル)−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
手順Bに従って、中間体105(30mg、0.084mmol)及び3−ブロモ−6−エチルピリダジン臭化水素酸塩(38mg、0.135mmol)から調製し、分取HPLC(方法25)により精製して、表題化合物(3mg、5%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.21 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 2H), 7.24-7.02 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.84-4.42 (m, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.79 (td, J 7.4, 3.7 Hz, 2H), 2.67 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.83-1.34 (m, 7H), 1.17 (m, 6H), 1.03-0.73 (m, 5H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 478, RT 1.97分.
2−エチル−N−{(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}ピラゾール−3−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体50(30mg、0.084mmol)及び1−エチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸(49mg、0.35mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(81mg、47%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.50 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.20 (m, 3H), 7.12 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.46 (q, J 7.2 Hz, 2H), 4.34 (t, J 8.5 Hz, 1H), 4.13-3.89 (m, 2H), 3.89-3.66 (m, 2H), 1.98-1.42 (m, 9H), 1.42-1.12 (m, 5H), 0.86 (d, J 6.4 Hz, 6H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 494, RT 2.05分. uPLC-MS (方法23): MH+ m/z 494, RT 1.62分.
[α]20 D=−4.30°(c 10.0、メタノール)。
3−エチル−N−{(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}イソオキサゾール−4−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体50(52mg、0.14mmol)及び3−エチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(19.8mg、0.14mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(51mg、74%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.47 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.25 (m, 2H), 7.11 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J 8.3 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 10.9, 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.89-3.70 (m, 2H), 2.84 (q, J 7.5 Hz, 2H), 1.96-1.38 (m, 9H), 1.17 (m, 5H), 0.86 (m, 6H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 495, RT 2.10分. uPLC-MS (方法23): MH+ m/z 495, RT 1.67分.
[α]20 D=−0.60°(c 10.0、メタノール)。
3−メチル−N−{(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}イソオキサゾール−4−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体50(52mg、0.14mmol)及び3−メチルイソオキサゾール−4−カルボン酸(15.4mg、0.121mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(51mg、88%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.44 (d, J 0.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.54-7.25 (m, 2H), 7.12 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J 8.4 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.80 (td, J 7.3, 3.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.94-1.42 (m, 9H), 1.42-0.93 (m, 3H), 0.86 (d, J 6.5 Hz, 5H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 481, RT 1.98分. uPLC-MS (方法23): MH+ m/z 481, RT 1.58分.
[α]20 D=+5.65°(c 10.0、メタノール)。
3−エチル−N−{(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}イソオキサゾール−4−カルボキサミド(トランス異性体)
DCM(20mL)中の中間体108(2.70g、4.32mmol)の溶液に、0℃にてトリフルオロ酢酸(5mL、66.13mmol)を滴下添加した。混合物を20℃にて1.5h撹拌した。別のトリフルオロ酢酸(5mL、66.13mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を20℃にてさらに18h撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を、アセトニトリル(2mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(28%v/v、2mL)の混合物に溶解した。混合物を20℃にて1h撹拌した。残渣を真空で濃縮し、次いでDCMと水との間で分配した。水性相を2M NaOH水溶液で塩基性化し、次いでDCM:MeOH(10:1)で抽出した。有機層を真空で濃縮した。粗残渣を、酢酸エチル中0〜100%DCMの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フリーズドライ後、表題化合物(1.36g、64%)を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.86 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.45-8.36 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 4.52 (t, J 8.0 Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 2.83 (q, J 7.5 Hz, 2H), 1.80-1.57 (m, 10H), 1.32-1.06 (m, 4H), 0.94-0.77 (m, 6H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 496, RT 2.17分. uPLC-MS (方法23): MH+ m/z 496, RT 1.56分.
2−エチル−N−{(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}ピラゾール−3−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Cに従って、中間体109(2.73g、4.36mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.6g、74%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.87 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.49-8.39 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 3H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 1.88-1.50 (m, 7H), 1.33-1.17 (m, 6H), 1.14-0.99 (m, 1H), 0.95-0.78 (m, 6H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 495, RT 1.92分. uPLC-MS (方法A): MH+ m/z 495, RT 1.51分.
[α]20 D=−13.50°(c 10.0、メタノール)。
(2S)−2−シクロヘキシル−2−{[メチル(テトラヒドロピラン−4−イル)カルバモイル]アミノ}−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
中間体78(30mg、0.084mmol)及びN−メチル−N−(オキサン−4−イル)塩化カルバモイル(18mg、0.097mmol)を、DCM(1mL)に溶解し、トリエチルアミン(14μL、10.24mg、0.1007mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて18h撹拌した。追加のN−メチル−N−(オキサン−4−イル)塩化カルバモイル(18mg、0.097mmol)及びトリエチルアミン(14μL、10.24mg、0.1007mmol)を添加した。反応混合物を20℃にてさらに5h撹拌し、次いで真空で濃縮した。生じた透明粗油状物を、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フリーズドライ後、表題化合物(15mg、36%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.09 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J 8.3 Hz, 1H), 4.22-3.96 (m, 4H), 3.88 (dd, J 10.6, 5.3 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H, 3.31ppmの水のピークにより不明確), 2.72 (s, 3H), 1.86-1.49 (m, 12H), 1.46-1.34 (m, 2H), 1.24-1.06 (m, 4H), 1.02-0.86 (m, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 499, RT 1.83分.
3−シクロプロピル−N−{(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}イソオキサゾール−4−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Cに従って、中間体110(100mg、0.16mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(56mg、76%収率)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.87 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.44-8.35 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.54 (t, J 8.0 Hz, 1H), 3.99 (dt, J 11.7, 4.8 Hz, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 2.43 (tt, J 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.88-1.52 (m, 9H), 1.36-1.14 (m, 2H), 1.14-0.9 (m, 10H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 508, RT 2.29分.
シクロブチルN−{(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}カルバマート(トランス異性体)
手順Cに従って、中間体111(60mg、0.10mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLC(方法22)により精製し、表題化合物(11mg、23%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.87 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27 (d, J 8.4 Hz, 1H), 4.80 (p, J 7.5 Hz, 1H), 4.12-3.94 (m, 3H), 3.81 (dd, J 11.5, 8.6 Hz, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.66-1.38 (m, 7H), 1.30-0.93 (m, 4H), 0.93-0.58 (m, 6H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 471, RT 2.33分.
N−{(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピラゾール−3−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Cに従って、中間体112(50mg、0.072mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(21mg、52%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.87 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.54 (d, J 8.1 Hz, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 7.72 (d, J 0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.80-4.63 (m, 2H), 4.52 (t, J 8.3 Hz, 1H), 3.99 (dt, J 10.2, 4.6 Hz, 2H), 3.87-3.77 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 3H), 1.74-1.40 (m, 4H), 1.36-1.06 (m, 3H), 1.04-0.91 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 6H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 563, RT 2.17分.
3−シクロブチル−N−{(1S)−1−(4−メチルシクロヘキシル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}イソオキサゾール−4−カルボキサミド(トランス異性体)
手順Cに従って、中間体113(45mg、0.069mmol)から調製し、ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて酢酸エチル中0〜20%メタノールにより精製して、表題化合物(16mg、44%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.86 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.51 (t, J 8.1 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 3H), 2.34-2.14 (m, 4H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.74-1.48 (m, 5H), 1.33-1.23 (m, 2H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.93-0.76 (m, 6H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 522, RT 2.19分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
DCM(5mL)中の中間体118(0.23g、0.36mmol)の溶液に、0℃にてTFA(0.55mL、7.20mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16h撹拌し、次いで真空で濃縮した。アセトニトリル(3mL)及びNH4OH(H2O中25%溶液、3mL)を0℃にて添加した。反応混合物を室温にて3h撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(DCM中3〜4%MeOH)により精製して、表題化合物(0.042g、22%)をオフホワイト固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.34-1.70 (m, 16H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 1H), 3.80 (t, J 8.41 Hz, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.59 (t, J 8.41 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.69 (d, J 8.03 Hz, 1H), 7.94 (d, J 8.03 Hz, 1H), 8.45 (d, J 8.53 Hz, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 495.0, RT 2.65分.
N−{2−[(5−クロロ−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]−1−シクロオクチル−2−オキソエチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
NCS(36mg、0.27mmol)を、20℃にて、酢酸(2mL)中の例3(45mg、0.09mmol)の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を20℃にて10分撹拌し、次いで70℃にて10分加熱し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)中で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を真空で濃縮した。残渣を、分取HPLC(方法9)により精製して、表題化合物(4.5mg、9%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, CDCl3) 10.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (d, J 7.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.86 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 3H), 1.82-1.49 (m, 15H). uPLC-MS (方法2) MH+ m/z 528及び530, RT 3.56分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−カルボキサミド
手順Cに従って、中間体121(70mg、0.094mmol)から調製し、分取HPLC(方法11)により精製して、表題化合物(10.5mg、18%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.57 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.50 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J 1.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.46 (t, J 8.8 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.85-3.77 (m, 4H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 12H), 1.57-1.38 (m, 10H). HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 615, RT 3.13分.
2−シクロオクチル−2−(メタンスルホンアミド)−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
塩化メタンスルホニル(12μL、0.15mmol)を、無水DCM(2mL)中の中間体35(50mg、0.12mmol)及びDIPEA(43μL、0.25mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を20℃にて16h撹拌した。追加の塩化メタンスルホニル(6μL、0.08mmol)を添加した。反応混合物を20℃にてさらに6h撹拌し、次いでDCM(7mL)で希釈した。生じた材料を水(7mL)及びブライン(7mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取HPLC(方法10)により精製して、表題化合物(26.7mg、47%)を黄褐色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.01 (ddd, J 11.1, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J 11.1, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 18H). HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 464, RT 2.90分.
2−シクロオクチル−2−[(2−メチルピラゾール−3−イル)スルホニルアミノ]−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
1−メチル−1H−ピラゾール−5−塩化スルホニル(41mg、0.23mmol)を、無水DCM(3mL)中の中間体35(100mg、0.15mmol)及びDIPEA(54μL、0.31mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を20℃にて16h撹拌し、次いでDCM(10mL)で希釈した。生じた材料を水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取HPLC(方法10)により精製して、表題化合物(20mg、24%)を橙色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.36 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.39 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (ddd, J 10.7, 6.8, 3.6 Hz, 2H), 3.71-3.62 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.68-1.26 (m, 16H). HPLC-MS (方法1): MH+ m/z 530, RT 3.13分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−6−イル)アミノ]エチル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド(異性体1)
トリフルオロ酢酸(0.23mL、2.99mmol)を、DCM(1.2mL)中の中間体127(89.8mg、0.15mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を20℃にて2h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。生じた材料を、疎水性フリットを使用して、4:1 DCM/イソプロパノール(4×20mL)で抽出した。有機濾液を真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、連続した分取HPLC(方法10)、キラル分取HPLC(方法32、MeOH+0.2%ジエチルアミン、Chiralcel OD−H 25cmカラム、9mL/分で)及びキラル分取SFC(方法14、25:75 MeOH+0.2%ジエチルアミン−二酸化炭素、Chiralpak IC 25cmカラム、15mL/分で)により分離して、表題化合物(1.4mg、2%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, CD3OD) 9.12 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J 8.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J 8.4 Hz, 1H), 3.47-3.24 (obs. m, 3H), 3.11 (d, J 10.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34-2.07 (m, 3H), 1.84-1.44 (m, 14H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 480, RT 2.21分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak IC 25cm、35%MeOH+0.2%ジエチルアミン−65%二酸化炭素、4mL/min)、RT3.89分(100%)。
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,3’−ピロリジン]−6−イル)アミノ]エチル}−3−メチルイソオキサゾール−4−カルボキサミド(異性体2)
トリフルオロ酢酸(0.23mL、2.99mmol)を、DCM(1.2mL)中の中間体127(89.8mg、0.15mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を20℃にて2h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)でクエンチした。生じた材料を、疎水性フリットを使用して4:1 DCM/イソプロパノール(4×20mL)で抽出した。有機濾液を真空で濃縮した。得られた橙色ガムを、連続した分取HPLC(方法10)、キラル分取HPLC(方法32、MeOH+0.2%ジエチルアミン、Chiralcel OD−H 25cmカラム、9mL/分で)、及びキラル分取SFC(方法14、25:75 MeOH+0.2%ジエチルアミン−二酸化炭素、Chiralpak IC 25cmカラム、15mL/分で)により分離して、表題化合物(2.4mg、3%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, CD3OD) 9.12 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 4.49 (d, J 8.3 Hz, 1H), 3.41-3.17 (obs. m, 3H), 2.99 (d, J 11.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.12 (m, 2H), 2.05 (dt, J 13.5, 7.1 Hz, 1H), 1.86-1.42 (m, 14H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 480, RT 2.20分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak IC 25cm、35%MeOH+0.2%ジエチルアミン−65%二酸化炭素、4mL/min)、RT3.98分(93%)。
N−{1−シクロオクチル−2−[(1’,2−ジオキソスピロ[インドリン−3,4’−チアン]−6−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
3−クロロ過安息香酸(70%、98mg、0.4mmol)を、窒素下で、0℃にてDCM(3.4mL)中の例9(176mg、0.34mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。反応混合物を0℃にて3.5h撹拌し、次いで、1:1 10%亜硫酸ナトリウム水溶液/飽和炭酸ナトリウム水溶液(40mL)でクエンチした。生じた材料を、1:1酢酸エチル/2−メチルテトラヒドロフラン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生じたオフホワイト粗粉末を、分取HPLC(方法10)により分離して、フリーズドライ後、表題化合物(23.3mg、13%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.47 (br s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.53 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J 8.1 Hz, 1H, 副), 7.46 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J 1.8 Hz, 1H, 副), 7.39 (d, J 1.7 Hz, 1H, 主), 7.21 (d, J 8.1 Hz, 1H, 主), 7.16 (dd, J 8.1, 1.8 Hz, 1H, 主), 7.12 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H, 副), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.43-3.23 (obs. m, 2H, 主), 3.14-3.07 (m, 4H, 副), 2.93-2.79 (m, 2H, 主), 2.56-2.43 (obs. m, 2H), 2.41-2.29 (m, 1H, 副), 2.21-2.10 (m, 1H, 主), 1.75-1.33 (m, 16H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 526, RT 2.75分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(1’,1’,2−トリオキソスピロ[インドリン−3,4’−チアン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド
3−クロロ過安息香酸(70%、98mg、0.4mmol)を、窒素下で、0℃にてDCM(3.4mL)中の例9(176mg、0.34mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。反応混合物を0℃にて3.5h撹拌し、次いで、1:1 10%亜硫酸ナトリウム水溶液/飽和炭酸ナトリウム水溶液(40mL)でクエンチした。生じた材料を、1:1酢酸エチル/2−メチルテトラヒドロフラン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。生じたオフホワイト粗粉末を、分取HPLC(方法10)により分離して、フリーズドライ後、表題化合物(71.7mg、38%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.62 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.53 (d, J 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.74-3.60 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.22-2.03 (m, 3H), 1.73-1.33 (m, 14H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 542, RT 3.00分.
N−(1−シクロオクチル−2−{[(2’S,3R)−2’−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(異性体1)
DIPEA(76μL、0.46mmol)を、無水THF(1.75mL)中の中間体135(96.7mg、0.35mmol)、中間体128(127mg、0.39mmol)及びHATU(161mg、0.42mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(3mL)及び水(3mL)でクエンチし、20℃にて1h撹拌した。混合物を、疎水性フリットを使用して、4:1 DCM/イソプロパノール(4×5mL)で抽出し、次いで有機濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色粉末を、キラル分取SFC(方法14、15:85 エタノール−二酸化炭素、Chiralpak IC 25cmカラム、15mL/分で)により分離して、フリーズドライ後、表題化合物(52.2mg、28%)をオフホワイト粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (dd, J 11.1, 4.6 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.87 (td, J 13.4, 5.0 Hz, 1H), 1.74-1.33 (m, 17H), 1.07 (d, J 6.2 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508, RT 3.30分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak IC 25cm、20%エタノール−80%二酸化炭素、4mL/分)、RT5.65分(98%、異性体1)。
N−(1−シクロオクチル−2−{[(2’S,3R)−2’−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(異性体2)
DIPEA(76μL、0.46mmol)を、無水THF(1.75mL)中の中間体135(96.7mg、0.35mmol)、中間体128(127mg、0.39mmol)及びHATU(161mg、0.42mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(3mL)及び水(3mL)でクエンチし、20℃にて1h撹拌した。混合物を、疎水性フリットを使用して、4:1 DCM/イソプロパノール(4×5mL)で抽出し、次いで有機濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色粉末を、キラル分取SFC(方法14、15:85 エタノール−二酸化炭素、Chiralpak IC 25cmカラム、15mL/分で)により分離して、フリーズドライ後、表題化合物(31.1mg、16%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (dd, J 11.0, 4.7 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.86 (td, J 13.3, 5.0 Hz, 1H), 1.74-1.32 (m, 17H), 1.07 (d, J 6.2 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508, RT 3.29分.
キラルSFC(方法12、Chiralpak IC 25cm、20%エタノール−80%二酸化炭素、4mL/分)、RT7.23分(98%、異性体2)。
N−(1−シクロオクチル−2−{[(2’S,3S)−2’−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(異性体3)
DIPEA(39μL、0.24mmol)を、無水THF(1mL)中の中間体136(44.9mg、0.22mmol)、中間体128(65mg、0.2mmol)及びHATU(83mg、0.22mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(3mL)及び水(3mL)でクエンチし、20℃にて1h撹拌した。混合物を、疎水性フリットを使用して、4:1 DCM/イソプロパノール(4×5mL)で抽出し、次いで有機濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色粉末を、キラル分取HPLC(方法34、70:30 ヘプタン−イソプロパノール、Chiralpak AD−H 25cmカラム、18mL/分で)により分離して、フリーズドライ後、表題化合物(30.6mg、33%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.48 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.44 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.01-3.81 (m, 3H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.87 (td, J 13.0, 6.1 Hz, 1H), 1.74-1.29 (m, 16H), 1.25 (d, J 13.4 Hz, 1H), 1.10 (d, J 6.0 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508, RT 3.22分.
キラルSFC(方法12、Chiralcel OD−H 25cm、15%MeOH−85%二酸化炭素、4mL/分)、RT10.70分(100%)。
N−(1−シクロオクチル−2−{[(2’R,3S)−2’−メチル−2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(異性体4)
DIPEA(85μL、0.51mmol)を、無水THF(2mL)中の中間体141(102mg、0.4mmol)、中間体128(142mg、0.44mmol)及びHATU(180mg、0.47mmol)の撹拌した懸濁液に添加した。混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで、飽和炭酸ナトリウム水溶液(3mL)及び水(3mL)でクエンチし、20℃にて1h撹拌した。混合物を、疎水性フリットを使用して、4:1 DCM/イソプロパノール(4×5mL)で抽出し、次いで有機濾液を真空で濃縮した。得られた黄褐色粉末を、キラル分取HPLC(方法32、50:50 ヘプタン−イソプロパノール、Chiralpak AD−H 25cmカラム、18mL/分で)により分離して、フリーズドライ後、表題化合物(73.4mg、36%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.30 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.52 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.9 Hz, 1H), 4.27-4.11 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.73 (dd, J 11.0, 4.6 Hz, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.86 (td, J 13.4, 5.0 Hz, 1H), 1.75-1.32 (m, 17H), 1.07 (d, J 6.2 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 508, RT 3.29分.
キラルSFC(方法12、Chiralcel OD−H 25cm、20%MeOH−80%二酸化炭素、4mL/分)、RT5.29分(99%)。
N−{1−シクロオクチル−2−[(1’−イミノ−1’,2−ジオキソスピロ[インドリン−3,4’−チアン]−6−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(異性体1の混合物)
例9(39mg、0.08mmol)、カルバミン酸アンモニウム(12mg、0.15mmol)及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン(62mg、0.19mmol)を、MeOH(1mL)に溶解した。反応混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。得られた黄褐色粉末を、分取HPLC(方法10)により分離して、フリーズドライ後、表題化合物(6.2mg、14%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.56 (br s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.54 (d, J 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.1 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.74-1.32 (m, 14H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 541, RT 2.54分.
N−{1−シクロオクチル−2−[(1’−イミノ−1’,2−ジオキソスピロ[インドリン−3,4’−チアン]−6−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−メチルピラゾール−3−カルボキサミド(異性体1の混合物)
例9(39mg、0.08mmol)、カルバミン酸アンモニウム(12mg、0.15mmol)及び(ジアセトキシヨード)ベンゼン(62mg、0.19mmol)を、MeOH(1mL)に溶解した。反応混合物を、窒素下で、20℃にて16h撹拌し、次いで揮発性物質を真空で除去した。得られた黄褐色粉末を、分取HPLC(方法10)により分離して、フリーズドライ後、表題化合物(23.5mg、53%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.56 (br s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.55 (d, J 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 4.43 (t, J 8.7 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.74-1.33 (m, 14H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 541, RT 2.62分.
2−シクロヘキシル−2−(4−フルオロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
中間体144(97mg、0.20mmol)を酢酸(2mL、34.90mmol)に溶解した。反応混合物を65℃にて18h撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗残渣を、分取HPLC(方法26)により精製して、表題化合物(2mg、2%)を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.59 (s, 1H), 10.44 (d, J 9.6 Hz, 2H), 7.47-7.27 (m, 3H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.93 (dd, J 11.0, 7.9 Hz, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.89 (d, J 10.6 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 1.79-1.57 (m, 8H), 1.31-1.12 (m, 5H), 0.99-0.87 (m, 1H). LC-MS (方法6): MH+ m/z 477, RT 2.04分.
2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−2−シクロヘキシル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アセトアミド
中間体145(40mg、0.08mmol)を酢酸(1mL、17.45mmol)に溶解した。反応混合物を20℃にて2h撹拌し、次いで65℃にて18h加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。生じた粗固体を、分取HPLC(方法22)により精製して、表題化合物(3mg、8%)を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 12.28 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.63-7.45 (m, 2H), 7.43 (d, J 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 3H), 4.00 (ddd, J 10.7, 6.7, 3.3 Hz, 2H), 3.87-3.74 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 8H), 1.33-1.12 (m, 5H), 0.98-0.85 (m, 1H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 459, RT 2.26分.
2−シクロヘキシル−N,N’−ビス(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)プロパンジアミド
DMF(2mL、25.90mmol)中の中間体2(63mg、0.29mmol)及び中間体143(116mg、0.30mmol)の溶液に、HATU(136mg、0.35mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて2h撹拌した。水を、0℃にて反応混合物に添加し、生じた固体を濾取した。粗固体を、分取HPLC(方法24)により精製して、表題化合物(60mg、35%)を白色固体として得た。
δH (300 MHz, DMSO-d6) 10.41 (s, 2H), 9.99 (s, 2H), 7.44 (d, J 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J 1.9 Hz, 2H), 7.09 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 2H), 4.01 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.7 Hz, 4H), 3.87-3.72 (m, 4H), 3.21 (d, J 10.5 Hz, 1H), 2.29-2.14 (m, 1H), 1.81-1.55 (m, 13H), 1.28-0.99 (m, 5H). HPLC-MS (方法23): MH+ m/z 587, RT 2.30分.
2−シクロヘキシル−N’−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)−N−フェニルプロパンジアミド
DMF(0.5mL)中のアニリン(0.02mL、0.2mmol)及び中間体143(50mg、0.13mmol)の溶液に、HATU(65mg、0.17mmol)及びDIPEA(0.09mL、0.5mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて1h撹拌し、次いでEtOAc(10mL)中で希釈し、1:1水及びブラインの混合物(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサンからEtOAc)、続いて分取HPLC(方法24)により精製して、表題化合物(13mg、22%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, CD3OD) 7.61-7.55 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.12 (d, J 10.1 Hz, 1H), 2.19 (q, J 10.9 Hz, 1H), 1.94-1.68 (m, 9H), 1.27 (m, 6H). HPLC-MS (方法6): MH+ m/z 462, RT 2.27分.
2−(アゾカン−1−イル)−N,N’−ビス(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)プロパンジアミド
DMF(1mL、12.90mmol)中の中間体2(25mg、0.12mmol)及び中間体149(50mg、0.12mmol)の溶液に、HATU(55mg、0.15mmol)を添加した。反応混合物を20℃にて18h撹拌した。水を反応混合物に添加し、生じた白色沈殿物を濾取し、追加の水で洗浄した。粗残渣を、分取HPLC(方法22)により精製して、表題化合物(4mg、6%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.43 (s, 2H), 9.91 (s, 2H), 7.46 (d, J 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J 2.0 Hz, 2H), 7.06 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.81 (ddd, J 11.0, 6.7, 3.5 Hz, 4H), 2.82 (t, J 5.4 Hz, 4H), 1.78-1.52 (m, 18H). LC-MS (方法21): MH- m/z 614, RT 1.94分.
N−{1−シクロオクチル−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−8−ヒドロキシオクタンアミド
手順Aに従って、中間体35(50mg、0.13mmol)及び8−ヒドロキシオクタン酸(23mg、0.14mmol)から調製し、分取HPLC(方法20)により精製して、表題化合物(45.2mg、66%)を白色粉末として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.38 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.99 (d, J 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J 1.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 4.00 (ddd, J 11.0, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.79 (ddd, J 11.0, 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.39-3.28 (obs. m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.69-1.28 (m, 20H), 1.27-1.18 (m, 6H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 528, RT 3.06分.
2−シクロオクチル−N−(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)−2−[(2−オキソスピロ[インドリン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)カルバモイルアミノ]アセトアミド
アセトニトリル(3mL)中の中間体152(65mg、0.19mmol)、中間体35(99mg、0.26mmol)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジン(60mg、0.49mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で、60℃にて18h加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、水(5mL)で粉にした。生じた材料を濾過し、少量の水で洗浄した。生じた白色固体を、逆相HPLC(方法25、溶媒Aとしてメタノールを用いて)により精製して、フリーズドライ後、表題化合物(85mg、74%)を白色固体として得た。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.40 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.44 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.75 (dd, J 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J 8.8 Hz, 1H), 4.27 (dd, J 8.9, 6.4 Hz, 1H), 4.01 (ddt, J 11.1, 7.4, 3.7 Hz, 4H), 3.86-3.74 (m, 4H), 1.96 (d, J 8.4 Hz, 1H), 1.80-1.21 (m, 22H). HPLC-MS (方法21): MH+ m/z 628, RT 2.16分.
表題化合物を、3ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ1:手順Fによる、中間体37と適切な市販のアルデヒド又はケトンの反応。
・ステップ2:手順Hによる、それにより得られた材料の反応。
・ステップ3:手順Iによる、それにより得られた材料と中間体2の反応。
以下の条件を用いたキラルSFC分析(方法12)
A:Chiralpak IC 25cm、15%メタノール−85%二酸化炭素、4mL/分
B:Lux C−4 25cm、35%メタノール−65%二酸化炭素(0.2%v/v NH3)、4mL/分
C:Chiralcel OD−H 25cm、25%メタノール−75%二酸化炭素、4mL/分
D:Chiralpak AS−H 25cm、30%メタノール−70%二酸化炭素、4mL/分
E:Chiralpak IC 25cm、20%メタノール−80%二酸化炭素、15mL/分
F:Chiralpak IC 25cm、25%イソプロパノール−75%二酸化炭素、4mL/分
G:Lux C−3 25cm、25%メタノール−75%二酸化炭素、4mL/分
H:Chiralcel OD−H 25cm、20%メタノール−80%二酸化炭素、4mL/分
I:Chiralpak AS−H 25cm、15%エタノール−85%二酸化炭素、4mL/分
選択された1H NMRデータ
表題化合物を、3ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ1:手順Fによる、中間体37と適切な市販のアルデヒド又はケトンの反応。
・ステップ2:手順Hによる、それにより得られた材料の反応。
・ステップ3:手順Iによる、それにより得られた材料と中間体123の反応。
表題化合物を、2ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ1:手順Fによる、中間体37と適切な市販のアルデヒド又はケトンの反応。
・ステップ2:手順Gによる、それにより得られた材料と中間体2の反応。
選択された1H NMRデータ
表題化合物を、2ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ1:手順Fによる、中間体55と適切な市販のアルデヒド又はケトンの反応。
・ステップ2:手順Gによる、それにより得られた材料と中間体2の反応。
選択された1H NMRデータ
表題化合物を、3ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ1:手順Fによる、中間体55又は中間体60の、適切であれば、適切な市販のアルデヒド又はケトンを伴う反応。
・ステップ2:手順Gによる、それにより得られた材料と中間体57の反応。
・ステップ3:手順Cによる、それにより得られた材料の反応。
表題化合物を、手順Aに従って、中間体78及び適切なカルボン酸から調製した。
表題化合物を、手順Dに従って、中間体78及び適切な塩化カルバモイルから調製した。
表題化合物を、手順Eに従って、中間体78及び適切なクロロホルマートから調製した。
表題化合物を、手順Bに従って、中間体78及び適切なハロゲノヘテロ環から合成した。
選択された1H NMRデータ
表題化合物を、手順Bに従って、中間体105及び適切なハロゲノヘテロ環から調製した。
表題化合物を、手順Aに従って、中間体35及び適切なカルボン酸から調製した。
表題化合物を、手順Dに従って、中間体35及び適切な塩化カルバモイルから調製した。
表題化合物を、手順Eに従って、中間体35及び適切なクロロホルマートから調製した。
表題化合物を、手順Bに従って、中間体35及び適切なハロゲノヘテロ環から調製した。
選択された1H NMRデータ
表題化合物を、例12の調製に記載されているものに類似した手順に従って、例203から調製した。
表題化合物を、手順Aに従って、中間体151及び適切なカルボン酸から調製した。
表題化合物を、手順Dに従って、中間体151及び適切な塩化カルバモイルから調製した。
表題化合物を、2ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ1:手順Aによる、中間体107と適切なカルボン酸の反応。
・ステップ2:手順Cによる、それにより得られた材料の反応。
選択された1H NMRデータ
表題化合物を、2ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ1:手順Dによる、中間体107と適切な塩化カルバモイルの反応。
・ステップ2:手順Cによる、それにより得られた材料の反応。
表題化合物を、2ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ1:手順Eによる、中間体107とクロロギ酸tert−ブチルの反応。
・ステップ2:手順Cによる、それにより得られた材料の反応。
表題化合物を、2ステップシークエンスにより調製した。
・ステップ1:手順Bによる、中間体107と適切なハロゲノヘテロ環の反応。
・ステップ2:手順Cによる、それにより得られた材料の反応。
N−{1−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}−2−エチルピラゾール−3−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(0.93mL、12.07mmol)を、窒素下で、0℃にてDCM(15mL)中の中間体156(115mg、0.18mmol)の冷却された溶液に滴下添加した。反応混合物を周囲温度に温め、次いで18h撹拌した。揮発性物質を真空で濃縮し、残渣を、アセトニトリル(7.5mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(7.5mL)に溶解した。反応混合物を20℃にて15分撹拌し、次いで揮発性物質を真空で濃縮した。残渣を、水(20mL)で希釈し、水性相を、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配、続いてMeOH−DCM(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フリーズドライ後、表題化合物(170mg、80%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.92 (br s, 1H), 10.88 (br s, 1H), 8.99 (d, J 7.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.60 (dd, J 10.4, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J 6.8 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.87-3.72 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H), 1.28 (t, J 7.1 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 527, RT 2.52分.
2−エチル−N−{1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−オキソ−2−[(2−オキソスピロ[1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3,4’−テトラヒドロピラン]−6−イル)アミノ]エチル}ピラゾール−3−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸(0.93mL、12.07mmol)を、窒素雰囲気下で、DCM(20mL)中の中間体160(469mg、0.37mmol)の溶液に滴下添加し、0℃に冷却した。反応混合物を20℃にて18h撹拌した。揮発性物質を真空で濃縮し、次いで残渣を、アセトニトリル(9.5mL)及び水酸化アンモニウム水溶液(9.5mL)に溶解した。反応混合物を20℃にて15分撹拌し、揮発性物質を真空で濃縮した。残渣を、水(20mL)で希釈し、水性相を、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ヘプタン中酢酸エチル(0〜100%)の勾配、続いてMeOH−DCM(0〜100%)の勾配を使用し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、フリーズドライ後、表題化合物(160mg、84%)を白色固体として得た。
δH (500 MHz, DMSO-d6) 10.86 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H), 8.87 (d, J 6.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J 2.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J 5.6 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.28 (t, J 7.1 Hz, 3H). uPLC-MS (方法1): MH+ m/z 507, RT 2.34分.
Claims (18)
- 式(I)
(式中、
環Aは、C3〜9シクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル又はC4〜9ヘテロビシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
Bは、C−R2又はNを表し、
Dは、C−R3又はNを表し、
Eは、C−R4又はNを表し、
R0は、水素又はC1〜6アルキルを表し、
R1は、−CORa若しくは−SO2Rbを表し、又は、R1は、C1〜6アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルスルフィニル又はC1〜6アルキルスルホニルを表し、
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルスルフィニル又はC1〜6アルキルスルホニルを表し、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1〜6アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C1〜6アルキルスルフィニル又はC1〜6アルキルスルホニルを表し、
Raは水素を表し、又は、Raは、C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜9シクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル−(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、及び
Rbは、C1〜6アルキル、C2〜7アルケニル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜9シクロアルキリデニル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C4〜9ビシクロアルキリデニル−(C1〜6)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)−アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキリデニル−(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得る)
の化合物、又は医薬として許容できるその塩。 - 式(I−1)、(I−2)、(I−3)、(I−4)若しくは(I−5)
(式中、A、R0、R1、R2、R3及びR4が、請求項1で定義されている通りである)
により表される、請求項1に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。 - R1が、−CORaを表し、Raが、請求項1で定義されている通りである、請求項1又は請求項2に記載の化合物。
- Raが、−CH(R5)N(H)C(O)R6、−CH(R5)N(H)S(O)2R6、−C(=CR5aR5b)N(H)C(O)R6、−CH(R5)R7、−CH(R5)N(H)R7又は−CH(R5)C(O)N(H)R7を表し、
R5が水素を表し、又は、R5が、C1〜5アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロ−アルキル(C1〜5)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜5)アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル、C5〜9スピロシクロアルキル(C1〜5)アルキル、C9〜11トリシクロアルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜5)アルキル、アリール、アリール−(C1〜5)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜5)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜5)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
R5aが、C3〜7シクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、及び
R5bが、水素若しくはC1〜6アルキルを表し、又は、
R5a及びR5bが、それらの両方が結合した炭素原子と一緒になった場合は、C3〜7シクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル若しくはC3〜7ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
R6が、−NR6aR6b若しくは−OR6cを表し、又は、R6が、C1〜9アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル若しくはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
R6aが水素を表し、又は、R6aが、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル若しくはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、
R6bが、水素又はC1〜6アルキルを表し、
R6cが、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C3〜7シクロアルキル(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜6)アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール(C1〜6)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得、及び
R7が、アリール、ヘテロアリール又はスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、1個又は複数の置換基により置換され得る、
請求項3に記載の化合物。 - 式(IIA)
(式中、
Wが、O、S、S(O)、S(O)2、S(O)(NH)又はN−R17を表し、
R17が、水素又はC1〜6アルキルを表し、
R0及びR3が、請求項1で定義されている通りであり、及び
R5及びR6が、請求項4で定義されている通りである)
により表される請求項4に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。 - 式(IIB)
(式中、
R0が、請求項1で定義されている通りであり、
R5及びR6が、請求項4で定義されている通りであり、及び
Wが、請求項5で定義されている通りである)
により表される請求項4に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。 - R5が、C1〜5アルキル、C3〜9シクロアルキル、C3〜9シクロアルキル(C1〜5)アルキル、C4〜9ビシクロアルキル、C4〜9ビシクロアルキル(C1〜5)−アルキル、C5〜9スピロシクロアルキル、C9〜11トリシクロアルキル、C9〜11トリシクロアルキル(C1〜5)アルキル、アリール、アリール−(C1〜5)アルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル、C3〜7ヘテロシクロアルキル(C1〜5)アルキル又はヘテロアリール(C1〜5)アルキルを表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、ハロゲン、C1〜6アルキル、トリフルオロメチル、フェニル及びC1〜6アルコキシから独立して選択される1、2又は3個の置換基により置換され得る、請求項4から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、−NR6aR6b若しくは−OR6cを表し、又は、R6が、C1〜9アルキル、アリール、C3〜7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜6)アルキル若しくはスピロ[(C3〜7)ヘテロシクロアルキル][ヘテロアリール]を表し、これらの基のいずれかが、任意選択で、ハロゲン、C1〜6アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、オキソ、C1〜6アルコキシ(C1〜6)アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、アミノ、アミノ(C1〜6)アルキル、ジ(C1〜6)アルキル−アミノ(C1〜6)アルキル及びテトラヒドロピラニルから独立して選択される1、2又は3個の置換基により置換され得る、請求項4から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書において、実施例のいずれか1つで具体的に開示されている、請求項1に記載の化合物。
- 治療に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
- IL−17機能の調節剤の投与が示される障害の処置及び/又は予防に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
- 炎症又は自己免疫障害の処置及び/又は予防に使用するための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩を、医薬として許容できる担体に伴って含む、医薬組成物。
- 追加の医薬的活性成分をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- IL−17機能の調節剤の投与が示される障害を処置及び/又は予防する医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
- 炎症又は自己免疫障害を処置及び/又は予防する医薬を製造するための、請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
- IL−17機能の調節剤の投与が示される障害を処置及び/又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩を投与することを含む、上記方法。
- 炎症又は自己免疫障害を処置及び/又は予防するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項1に記載の式(I)の化合物、又は医薬として許容できるその塩を投与することを含む、上記方法。
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KR20240045220A (ko) * | 2021-07-09 | 2024-04-05 | 다이스 알파, 인크. | 페닐 아세트아미드 기재 il-17a 조정제 및 그의 용도 |
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WO2023111181A1 (en) | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
WO2023166172A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Leo Pharma A/S | Small molecule modulators of il-17 |
WO2023202664A1 (en) * | 2022-04-21 | 2023-10-26 | Beigene, Ltd. | Small molecule il-17a modulators |
GB202210731D0 (en) | 2022-07-22 | 2022-09-07 | UCB Biopharma SRL | Therapeutic agents |
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Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57102863A (en) * | 1980-12-16 | 1982-06-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Spiroindolinone and its preparation |
JPS60246386A (ja) * | 1984-05-12 | 1985-12-06 | ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 新規ピロロ―ベンズイミダゾール、これを含有する心臓―および循環器疾患の予防ないしは治療用医薬 |
US4810801A (en) * | 1984-12-14 | 1989-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrrolobenzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and use of them to treat certain heart and circulatory diseases |
US4835280A (en) * | 1985-01-18 | 1989-05-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Indoline compounds for synthesis of pharmaceutically active pyrrolobenzimidazoles |
JPH01250352A (ja) * | 1988-02-09 | 1989-10-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | 赤血球凝集阻止又は血小板凝集阻止作用を有する医薬品及び新規置換ラクタム |
CN1502608A (zh) * | 2002-11-27 | 2004-06-09 | 南京凯衡科贸有限公司 | 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物 |
JP2007526879A (ja) * | 2003-06-16 | 2007-09-20 | チェン,グオキング,ポール | 血管新生阻害剤としての6員環アミノ−アミド誘導体 |
WO2008057280A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and methods of use |
JP2015508086A (ja) * | 2012-02-21 | 2015-03-16 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | SykチロシンキナーゼインヒビターおよびGCN2セリンキナーゼインヒビターとしての8−置換2−アミノー[1,2,4]トリアゾロ[1,5−A]ピラジン類 |
JP2015514762A (ja) * | 2012-04-20 | 2015-05-21 | アンジー ファーマスーティカル カンパニー リミテッドAnnji Pharamaceutical Co., Ltd. | プロテインキナーゼ阻害薬としてのインドリン−2−オン誘導体 |
JP2015529673A (ja) * | 2012-09-13 | 2015-10-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Cns障害の処置のための2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール |
WO2015169962A1 (en) * | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazole derivatives |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US10385036B2 (en) * | 2015-01-30 | 2019-08-20 | Pfizer Inc. | Sulfonamide-substituted indole modulators of RORC2 and methods of use thereof |
US10336748B2 (en) * | 2015-01-30 | 2019-07-02 | Pfizer Inc. | Methyoxy-substituted pyrrolopyridine modulators of RORC2 and methods of use thereof |
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Patent Citations (12)
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---|---|---|---|---|
JPS57102863A (en) * | 1980-12-16 | 1982-06-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Spiroindolinone and its preparation |
JPS60246386A (ja) * | 1984-05-12 | 1985-12-06 | ベーリンガー・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング | 新規ピロロ―ベンズイミダゾール、これを含有する心臓―および循環器疾患の予防ないしは治療用医薬 |
US4810801A (en) * | 1984-12-14 | 1989-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pyrrolobenzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and use of them to treat certain heart and circulatory diseases |
US4835280A (en) * | 1985-01-18 | 1989-05-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Indoline compounds for synthesis of pharmaceutically active pyrrolobenzimidazoles |
JPH01250352A (ja) * | 1988-02-09 | 1989-10-05 | Boehringer Mannheim Gmbh | 赤血球凝集阻止又は血小板凝集阻止作用を有する医薬品及び新規置換ラクタム |
CN1502608A (zh) * | 2002-11-27 | 2004-06-09 | 南京凯衡科贸有限公司 | 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物 |
JP2007526879A (ja) * | 2003-06-16 | 2007-09-20 | チェン,グオキング,ポール | 血管新生阻害剤としての6員環アミノ−アミド誘導体 |
WO2008057280A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-15 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and methods of use |
JP2015508086A (ja) * | 2012-02-21 | 2015-03-16 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | SykチロシンキナーゼインヒビターおよびGCN2セリンキナーゼインヒビターとしての8−置換2−アミノー[1,2,4]トリアゾロ[1,5−A]ピラジン類 |
JP2015514762A (ja) * | 2012-04-20 | 2015-05-21 | アンジー ファーマスーティカル カンパニー リミテッドAnnji Pharamaceutical Co., Ltd. | プロテインキナーゼ阻害薬としてのインドリン−2−オン誘導体 |
JP2015529673A (ja) * | 2012-09-13 | 2015-10-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Cns障害の処置のための2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール |
WO2015169962A1 (en) * | 2014-05-09 | 2015-11-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazole derivatives |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 27(1), JPN6022026357, 2017, pages 109 - 113, ISSN: 0004807375 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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