JP2023521107A - Ｉｌ－１７モジュレータとしてのジフルオロシクロヘキシル誘導体 - Google Patents

Ｉｌ－１７モジュレータとしてのジフルオロシクロヘキシル誘導体 Download PDF

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Abstract

本明細書で定義される一連の置換４，４－ジフルオロシクロヘキシル誘導体は、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレータであり、したがって、炎症性及び自己免疫障害を含む様々なヒト疾患の治療及び／又は予防において有益である。

Description

本発明は、複素環式化合物、及び治療におけるそれらの使用に関する。より詳細には、本発明は、薬理学的に活性な置換４，４－ジフルオロシクロヘキシル誘導体に関する。これらの化合物は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって、有害な炎症性及び自己免疫障害を含む病理学的状態を治療及び／又は予防するための医薬品として有益である。
ＩＬ－１７Ａ（元々はＣＴＬＡ－８と呼ばれ、ＩＬ－１７としても知られている）は、炎症促進性サイトカインであり、ＩＬ－１７ファミリの初期メンバである（Ｒｏｕｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９３，１５０，５４４５－５４５６）。その後、最も密接に関連するＩＬ－１７Ｆを含む、ファミリの５つの更なるメンバ（ＩＬ－１７Ｂ～ＩＬ－１７Ｆ）が同定され、これはＩＬ－１７Ａ（ＭＬ－１）と約５５％のアミノ酸配列相同性を共有する（Ｍｏｓｅｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，２００３，１４，１５５－１７４）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆは、ＩＬ－２１及びＩＬ－２２シグナリングサイトカインも発現する、最近定義されたＴヘルパー細胞の自己免疫関連サブセットＴｈ １７によって発現される（Ｋｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００９，２７，４８５－５１７）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆはホモ二量体として発現されるが、ＩＬ－１７Ａ／Ｆヘテロ二量体としても発現される（Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００８，１８１，２７９９－２８０５）。ＩＬ－１７Ａ及びＦは、受容体ＩＬ－１７Ｒ、ＩＬ－１７ＲＣ又はＩＬ－１７ＲＡ／ＲＣ受容体複合体を介してシグナル伝達する（Ｇａｆｆｅｎ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，２００８，４３，４０２－４０７）。ＩＬ－１７Ａ及びＩＬ－１７Ｆの両方は、多数の自己免疫疾患に関連している。
したがって、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレータである本発明による化合物は、炎症性及び自己免疫障害を含む様々なヒト疾患の治療及び／又は予防に有益である。
更に、本発明による化合物は、新しい生物学的試験の開発及び新しい薬理学的薬剤の探索に使用するための薬理学的基準として有益であり得る。したがって、本発明の化合物は、薬理学的に活性な化合物を検出するためのアッセイにおける放射性リガンドとして有用であり得る。
国際公開第２０１３／１１６６８２号及び国際公開第２０１４／０６６７２６号は、ＩＬ－１７の活性を調節し、炎症性疾患を含む医学的状態の治療に有用であると述べられている別々のクラスの化合物に関する。
国際公開第２０１８／２２９０７９号及び国際公開第２０２０／０１１７３１号は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性及び自己免疫障害を含む病的状態の治療において有益であると述べられているスピロ環式分子を記載している。
国際公開第２０１９／１３８０１７号は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性及び自己免疫障害を含む病理学的状態の治療において有益であると述べられている、ベンズイミダゾール誘導体及びその類似体を含む融合二環式イミダゾール誘導体のクラスを記載している。
国際公開第２０１９／２２３７１８号は、ＩＬ－１７Ａを阻害し、免疫モジュレータとして有用であると述べられているベンズイミダゾール誘導体を含む複素環式化合物が記載されている。
同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０８２７７４号及びＰＣＴ／ＥＰ２０１９／０８２７７９号（いずれも国際公開第２０２０／１２０１４０号及び国際公開第２０２０／１２０１４１号としてそれぞれ２０２０年６月１８日に公開された）、同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０２０／０５５９７０号明細書、ＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０６７７５８号及びＰＣＴ／ＥＰ２０２０／０６７７５９号明細書（いずれも２０２０年１２月３０日に、それぞれ国際公開第２０２０／２６１１４１号、国際公開第２０２０／２６０４２５号及び国際公開第２０２０／２６０４２６号として公開され、それぞれ英国特許出願第１９０９１９０．９号、同第１９０９１９１．７号及び同第１９０９１９４．１号の優先権を主張する）、並びに同時係属中の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０５４５１９号及びＰＣＴ／ＥＰ２０２１／０５４５２３号（それぞれ英国特許出願第２００２６３５．７号及び第２００２６３６．５号明細書から最も早い優先権を主張する）は、ＩＬ－１７活性のモジュレータとして作用し、したがって有害な炎症性及び自己免疫障害を含む病理学的状態の治療において有益であると述べられている化学化合物の別個のクラスを記載している。
しかしながら、これまでに利用可能な先行技術のいずれも、本発明によって提供される置換４，４－ジフルオロシクロヘキシル誘導体の正確な構造クラスを開示も示唆もしていない。
本発明による化合物は、ヒトＩＬ－１７活性の強力なモジュレータであるだけでなく、他の顕著な利点も有する。特に、本発明の化合物は、ミクロソーム又は肝細胞インキュベーションのいずれかで決定されるように、価値のある代謝安定性を示す。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそのＮ－オキシド若しくはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023521107000001
式中、
Ａは、Ｃ－Ｒ１又はＮを表し、
Ｅは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、
Ｒ１は、水素又はフルオロを表し、
Ｒ２は、水素又はフルオロを表し、
Ｒ３は、－ＮＲ３ａＲ３ｂを表し、あるいはＲ３は式（Ｗａ）の基を表し、
Figure 2023521107000002
式中、アスタリスク（＊）は分子の残りの部分との結合点を表し、
Ｗは、３～６個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の更なるヘテロ原子と、を含むが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない、置換されていてもよい飽和単環式環の残基を表し、あるいは
Ｗは、４～１０個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の更なるヘテロ原子と、を含むが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない、置換されていてもよい飽和二環式環系の残基を表し、あるいは
Ｗは、５～１０個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の更なるヘテロ原子と、を含むが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない、置換されていてもよい飽和スピロ環系の残基を表し、
Ｒ３ａは、水素又はＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ４ａは、水素、フルオロ又はヒドロキシを表し、あるいはＲ４ａはＣ１－６アルキルを表し、この基は１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４ｂは、水素、フルオロ又はＣ１－６アルキルを表し、あるいは
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３－９シクロアルキル又はＣ３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ６は－ＯＲ６ａ又は－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し、あるいはＲ６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ６ａはＣ１－６アルキルを表し、あるいはＲ６ａはＣ３－９シクロアルキルを表し、この基は１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６ｂは、水素又はＣ１－６アルキルを表し、
Ｒ６ｃは、水素又はＣ１－６アルキルを表すか、あるいは
Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
本発明はまた、上で定義される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、治療に使用するための、上で定義される式（Ｉ）の化合物若しくはＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害の治療及び／又は予防において使用するための、上で定義されるような式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害を治療及び／又は予防するための医薬品を製造するための、上で定義されるような式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害を治療及び／又は予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の上に定義される式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
上記の式（Ｉ）の化合物中の基のいずれかが置換されていてもよいと述べられている場合、この基は非置換であってもよく、あるいは１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。一般に、そのような基は、非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個の置換基で置換される。典型的には、そのような基は、非置換であるか、又は１、２若しくは３個の置換基で置換される。適切には、そのような基は、非置換であるか、又は１つ若しくは２つの置換基で置換される。
医薬品に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容される塩である。しかしながら、他の塩が、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎となる標準的な原理は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，ｅｄ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ＆Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２に記載される。式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容される塩には、例えば、式（Ｉ）の化合物の溶液を薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。
本発明はまた、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」という技術用語は、中性分子構成要素が明確な化学量論比で結晶性化合物内に存在する状況を説明するために使用される。薬学的共結晶の調製は、薬学的活性成分の結晶形態に修飾を行うことを可能にし、これにより、意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ，ｅｄ．Ｊ．Ｗｏｕｔｅｒｓ＆Ｌ．Ｑｕｅｒｅ，ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，２０１２を参照されたい）。
本発明で使用される化合物に存在し得る適切なアルキル基としては、直鎖及び分岐Ｃ１－６アルキル基、例えばＣ１－４アルキル基が挙げられる。典型的な例としては、メチル基及びエチル基、並びに直鎖又は分岐のプロピル基、ブチル基及びペンチル基が挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２，２－ジメチルプロピル及び３－メチルブチルが挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」、「Ｃ１－６アルキルチオ」、「Ｃ１－６アルキル－スルホニル」及び「Ｃ１－６アルキルアミノ」等の派生表現は、それに応じて解釈されるべきである。
本明細書で使用される「Ｃ３－９シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素に由来する３～９個の炭素原子の一価基を指し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なＣ３－９シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、ベンゾシクロブテニル、シクロペンチル、インダニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノナニルが挙げられる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単一の芳香環又は複数の縮合芳香環から誘導される一価の炭素環式芳香族基を指す。適切なアリール基としては、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルが挙げられる。
適切なアリール（Ｃ１－６）アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが挙げられる。
本明細書で使用される「Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子と、酸素、硫黄及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子と、を含む飽和単環式環を指し、そのベンゾ縮合類似体を含み得る。適切なヘテロシクロアルキル基としては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾ－フラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ピロリジニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、クロマニル、テトラヒドロ－チオピラニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロ－［１，２，５］チアジアゾロ［２，３－ａ］－ピラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ベンゾオキサジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、チアジアゼパニル及びアゾカニルが挙げられる。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単環又は複数の縮合環に由来する少なくとも５個の原子を含む一価芳香族基を指し、１個又は複数の炭素原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置き換えられている。適切なヘテロアリール基としては、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［３，４－ｂ］－［１，４］ジオキシニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］－ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］－ピラジニル、インダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］－チアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ－［４，５－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、プリニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ－［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［３，４－ａ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、６，８－ジヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピラジニル、キノキサリニル、プテリジニル、トリアジニル及びクロメニル基が挙げられる。
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子、典型的にはフッ素、塩素又は臭素を含むことを意図している。
式（Ｉ）の化合物が１つ又は複数の不斉中心を有する場合、それに応じてエナンチオマーとして存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらは更にジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、全てのそのようなエナンチオマー及びジアステレオマーの使用、並びにラセミ体を含む任意の割合のそれらの混合物に及ぶと理解されるべきである。式（Ｉ）及び以下に示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々の立体異性体及びそれらの全ての可能な混合物を表すことが意図される。更に、式（Ｉ）の化合物は、互変異性体、例えばケト（ＣＨ２Ｃ＝Ｏ）⇔エノール（ＣＨ＝ＣＨＯＨ）互変異性体又はアミド（ＮＨＣ＝Ｏ）⇔ヒドロキシイミン（Ｎ＝ＣＯＨ）互変異性体として存在し得る。式（Ｉ）及び以下に示される式は、特に明記又は示されない限り、全ての個々の互変異性体及びそれらの全ての可能な混合物を表すことが意図される。
式（Ｉ）又は本明細書で後に示される式に存在する個々の原子のそれぞれは、実際には、その天然に存在する同位体のいずれかの形態で存在してもよく、最も豊富な同位体（複数可）が好ましいことを理解されたい。したがって、例として、式（Ｉ）又は以下に示す式に存在する個々の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ（重水素）又は３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは１Ｈとして存在してもよい。同様に、例として、式（Ｉ）又は以下に示す式に存在する個々の炭素原子は、１２Ｃ、１３Ｃ又は１４Ｃ原子、好ましくは１２Ｃとして存在してもよい。
一実施形態では、ＡはＣ－Ｒ１を表す。別の実施形態では、ＡはＮを表す。
一実施形態では、ＥはＣ－Ｒ２を表す。別の実施形態では、ＥはＮを表す。
特定の実施形態では、ＡはＣ－Ｒ１又はＮを表し、ＥはＣ－Ｒ２を表す。その実施形態の一態様では、ＡはＣ－Ｒ１を表し、ＥはＣ－Ｒ２を表す。
適切には、本発明は、式（Ｉ－１）若しくは（Ｉ－２）の化合物又はそのＮ－オキシド、あるいはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 2023521107000003
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ６は上に定義される通りである。
第１の実施形態では、Ｒ１は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ１はフルオロを表す。
第１の実施形態では、Ｒ２は水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ２はフルオロを表す。
第１の実施形態では、Ｒ３は－ＮＲ３ａＲ３ｂを表す。第２の実施形態では、Ｒ３は上で定義される式（Ｗａ）の基を表す。
第１の実施形態では、Ｒ３ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ３ａがＣ１－６アルキル、特にメチル又はエチルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ３ａはメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ３ａはエチルを表す。
典型的には、Ｒ３ｂは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
適切には、Ｒ３ｂは、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
第１の実施形態では、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいアリール（Ｃ１－６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいＣ３－７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいＣ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ３ｂは、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１－６）アルキルを表す。
Ｒ３ｂの典型的な値としては、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピル、シクロプロピルメチル及びピリジニルが挙げられ、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ３ｂの例示的な値としては、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチルプロピル及びシクロプロピルメチルが挙げられ、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ３ｂ上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１－６）アルキルスルホキシイミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ３ｂ上の任意の置換基の適切な例としては、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ３ｂ上の任意選択の置換基の適切な例としては、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル及びジ－（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ３ｂ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、及びジメチルスルホキシイミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ３ｂ上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メチルアミノ－カルボニル及びジメチルアミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ３ｂ上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、メチルアミノカルボニル及びジメチル－アミノカルボニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ３ｂの適切な値としては、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、メチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、ジメチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、ジフルオロ－シクロプロピルメチル及び（メチル）（トリフルオロメチル）ピリジニルが挙げられる。更なる値には、ジフルオロエチル及び（シクロプロピル）（トリフルオロメチル）メチルが含まれる。更なる値には、ジフルオロプロピル及び（フルオロ）（メチル）プロピルが含まれる。
Ｒ３ｂの選択された値としては、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、（フルオロ）（メチル）プロピル、メチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、ジメチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、（シクロプロピル）（トリフルオロメチル）－メチル及びジフルオロシクロプロピルメチルが挙げられる。
Ｒ３ｂの典型的な値としては、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、メチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、ジメチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、（シクロプロピル）（トリフルオロメチル）メチル及びジフルオロシクロプロピルメチルが挙げられる。
Ｒ３ｂの好適な値としては、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロイソプロピル、メチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル、ジメチルアミノカルボニル－２－メチルプロピル及びジフルオロシクロプロピルメチルが挙げられる。
第１の実施形態では、Ｗは、３～６個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子と、を含む、置換されていてもよい飽和単環式環の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、３又は４個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子と、を含む、置換されていてもよい飽和単環式環の残基を表す。
第２の実施形態では、Ｗは、４～１０個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子と、を含む、置換されていてもよい飽和二環式環系の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、５、６又は７個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子と、を含む、置換されていてもよい飽和二環式環系の残基を表す。
第３の実施形態では、Ｗは、５～１０個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子と、を含む、置換されていてもよい飽和スピロ環系の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、５、６又は７個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されるが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない０、１、２又は３個の追加のヘテロ原子と、を含む、置換されていてもよい飽和スピロ環系の残基を表す。
適切には、Ｗは、３個又は４個の炭素原子と、１個の窒素原子と、０個又は１個の酸素原子と、を含む置換されていてもよい飽和単環式環の残基を表す。第１の実施形態では、Ｗは、３個又は４個の炭素原子と、１個の窒素原子と、を含む置換されていてもよい飽和単環式環の残基を表す。その実施形態の第１の態様では、Ｗは、３個の炭素原子と、１個の窒素原子と、を含む置換されていてもよい飽和単環式環の残基を表す。実施形態の第２の態様では、Ｗは、４個の炭素原子と、１個の窒素原子と、を含む置換されていてもよい飽和単環式環の残基を表す。第２の実施形態では、Ｗは、４個の炭素原子と、１個の窒素原子と、１個の酸素原子と、を含む置換されていてもよい飽和単環式環の残基を表す。
第１の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子を含み、更なるヘテロ原子を含まない飽和単環式環を表す（すなわち、それは置換されていてもよいアゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル又はヘキサヒドロアゼピン－１－イル環である）。第２の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個の追加のヘテロ原子と、を含む飽和単環式環を表す。その実施形態の第１の態様では、式（Ｗａ）の基は、置換されていてもよいモルホリン－４－イル部分である。第３の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される２個の追加のヘテロ原子と、を含み、そのうちの１個以下がＯ又はＳである飽和単環式環を表す。第４の実施形態では、式（Ｗａ）の基は、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個の追加のヘテロ原子と、を含み、そのうちの１個以下がＯ又はＳである飽和単環式環を表す。
式（Ｗａ）の基の典型的な値としては、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－１－イル、ピペリジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、アゼパン－１－イル、［１，４］オキサゼパン－４－イル、［１，４］ジアゼパン－１－イル、［１，４］チアジアゼパン－４－イル、アゾカン－１－イル、３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－３－イル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル、６－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、３－アザビシクロ－［４．１．０］ヘプタン－３－イル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３，８－ジアザビシクロ－［３．２．１］オクタン－３－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－３－イル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－６－イル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル、３，７－ジオキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル、３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン－３－イル、３，９－ジアザビシクロ［４．２．１］－ノナン－９－イル、５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、３－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、６－チア－２－アザ－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル、２，４，８－トリアザスピロ［４．５］－デカン－２－イル、２，４，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－４－イル及び２，４，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－８－イルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
式（Ｗａ）の基の適切な値としては、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル及びモルホリン－４－イルが挙げられ、これらの環のいずれも１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
式（Ｗａ）の基の適切な値としては、アゼチジン－１－イル及びピロリジン－１－イルが挙げられ、これらの環のいずれかは、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
第１の実施形態では、式（Ｗａ）の基は非置換である。第２の実施形態において、式（Ｗａ）の基は、１つ又は複数の置換基、典型的には１～６個の置換基、適切には２～４個の置換基によって置換される。その実施形態の第１の態様では、式（Ｗａ）の基は１つの置換基によって置換される。その実施形態の第２の態様では、式（Ｗａ）の基は２つの置換基によって置換される。その実施形態の第３の態様では、式（Ｗａ）の基は３つの置換基によって置換される。その実施形態の第４の態様では、式（Ｗａ）の基は４つの置換基によって置換される。その実施形態の第５の態様では、式（Ｗａ）の基は５つの置換基によって置換される。その実施形態の第６の態様では、式（Ｗａ）の基は６つの置換基によって置換される。
式（Ｗａ）の基上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロ－メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１－６アルコキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルホニル、シアノ、オキソ、ホルミル、Ｃ２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、Ｃ２－６アルコキシカルボニル（Ｃ１－６）アルキル、アミノ、アミノ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル及びジ（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニルが挙げられる。
式（Ｗａ）の基上の任意選択の置換基の適切な例としては、ハロゲンが挙げられる。
式（Ｗａ）の基上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、シアノ、オキソ、ホルミル、アセチル、エチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、カルボキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、アミノ、アミノメチル、メチル－アミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ、メチル－スルホニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが挙げられる。
式（Ｗａ）の基上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロが挙げられる。
式（Ｗａ）の基の適切な値としては、ジフルオロアゼチジン－１－イル、テトラフルオロピロリジン－１－イル及びテトラフルオロモルホリン－４－イルが挙げられる。
式（Ｗａ）の基の典型的な値としては、ジフルオロアゼチジン－１－イル及びテトラフルオロピロリジン－１－イルが挙げられる。
一般に、Ｒ４ａは、水素又はフルオロを表すか、あるいはＲ４ａはＣ１－６アルキルを表し、この基は１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
典型的に、Ｒ４ａは、水素を表すか、又はＲ４ａはＣ１－６アルキルを表し、この基は１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
適切には、Ｒ４ａはＣ１－６アルキルを表し、この基は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
第１の実施形態では、Ｒ４ａは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４ａはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ４ａはヒドロキシを表す。第４の実施形態では、Ｒ４ａはＣ１－６アルキル、特にメチル又はエチルを表し、これらの基は１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。その実施形態の第１の態様では、Ｒ４ａは、置換されていてもよいメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ４ａは、置換されていてもよいエチルを表す。その実施形態の第３の態様では、Ｒ４ａは、置換されていてもよいプロピルを表す。
Ｒ４ａ上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、Ｃ２－６アルキル－カルボニルアミノ、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２－６アルキル－カルボニル、カルボキシ、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ－（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ－スルホニル及びジ（Ｃ１－６）アルキルスルホキシイミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ４ａ上の任意の置換基の選択される例としては、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ４ａ上の任意の置換基の適切な例としては、ハロゲン、及びＣ１－６アルキルスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ４ａ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロ－エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノ－スルホニル、及びジメチルスルホキシイミノから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ４ａ上の特定の置換基の選択された例としては、フルオロ、メトキシ及びエチルスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ４ａ上の適切な置換基の選択された例としては、フルオロ及びエチルスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ４ａの例示的な値としては、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル及びエチルスルホニルエチルが挙げられる。更なる値としては、メトキシメチル及びジフルオロプロピルが挙げられる。
Ｒ４ａの選択された値としては、メチル、メトキシメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロ－エチル、エチルスルホニルエチル及びジフルオロプロピルが挙げられる。
Ｒ４ａの典型的な値としては、メチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル及びエチルスルホニルエチルが挙げられる。
第１の実施形態では、Ｒ４ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ４ｂはフルオロを表す。第３の実施形態では、Ｒ４ｂはＣ１－６アルキル、特にメチル又はエチルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ４ｂはメチルを表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ４ｂはエチルを表す。
Ｒ４ｂの典型的な値としては、水素及びフルオロ、特に水素が挙げられる。
あるいは、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは一緒になって、置換されていてもよいスピロ結合を形成してもよい。したがって、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合に、Ｃ３－７シクロアルキル又はＣ３－７ヘテロシクロアルキルを表すことができ、これらの基のいずれかは、非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。
第１の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、Ｃ３－７シクロアルキルを適切に表すことができ、この基は非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の一般的な例示として、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを適切に表すことができ、これらの基のいずれも非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の特定の例示として、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、シクロブチル又はシクロヘキシルを適切に表すことができ、これらの基のいずれかは、非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の第１の態様では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、適切にはシクロプロピル環を表し得、これは非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の第２の態様では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、適切にはシクロブチル環を表し得、これは非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の第３の態様では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、適切にはシクロペンチル環を表し得、これは非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の第４の態様では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、適切にはシクロヘキシル環を表し得、これは非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。
第２の実施形態では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキルを適切に表すことができ、この基は非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の一般的な例示として、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルを適切に表すことができ、これらの基のいずれも非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の特定の例示として、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルを適切に表すことができ、これらの基のいずれも非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の第１の態様では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、適切にはオキセタニル環を表し得、これは非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の第２の態様では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、適切にはピロリジニル環を表し得、これは非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の第３の態様では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、適切にはテトラヒドロピラニル環を表し得、これは非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。その実施形態の第４の態様では、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、適切にはピペリジニル環を表し得、これは非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。
典型的には、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルを表すことができ、これらの基のいずれも非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。
適切には、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、シクロブチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルを表すことができ、これらの基のいずれも非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基、典型的には１つ若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂによって形成されるスピロ環上の任意選択の置換基の典型的な例としては、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ２－６アルキルカルボニル、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１－６）アルキルアミノが挙げられる。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂによって形成されるスピロ環上の任意の置換基の適切な例としては、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、トリフルオロエチル及びＣ２－６アルコキシカルボニル、特にハロゲンが挙げられる。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂによって形成されるスピロ環上の任意の置換基の適切な例としては、ハロゲン及びＣ２－６アルコキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂによって形成されるスピロ環上の特定の置換基の典型的な例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシ－カルボニル、アミノ、メチルアミノ及びジメチルアミノが挙げられる。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂによって形成されるスピロ環上の特定の置換基の適切な例としては、メチル、フルオロ、トリフルオロエチル及びメトキシカルボニル、特にフルオロが挙げられる。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂによって形成されるスピロ環上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ及びメトキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂによって形成されるスピロ環の典型的な例としては、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、ジフルオロシクロヘキシル、オキセタニル、メトキシカルボニル－ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及びメトキシカルボニルピペリジニルが挙げられる。
Ｒ４ａ及びＲ４ｂによって形成されるスピロ環の適切な例としては、ジフルオロ－シクロブチル、ジフルオロシクロヘキシル、メトキシカルボニルピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル及びメトキシカルボニルピペリジニルが挙げられる。
典型的には、Ｒ６は、－ＯＲ６ａ又は－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表すか、あるいはＲ６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール－（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
より詳細には、Ｒ６は、－ＯＲ６ａ又は－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表すか、あるいはＲ６はＣ３－９シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６は－ＯＲ６ａ又は－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表すか、あるいはＲ６はアリール又はヘテロアリールを表し、これらのいずれかの基は１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
適切には、Ｒ６は－ＯＲ６ａを表すか、あるいはＲ６はヘテロアリールを表し、この基は１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
第１の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキルを表す。第３の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルを表す。第４の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいアリールを表す。第５の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいアリール（Ｃ１－６）アルキルを表す。第６の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３－７ヘテロシクロアルキルを表す。第７の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルを表す。第８の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいヘテロアリールを表す。第９の実施形態では、Ｒ６は、置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１－６）アルキルを表す。第１０の実施形態では、Ｒ６は－ＯＲ６ａを表す。第１１の実施形態では、Ｒ６は－ＮＲ６ａＲ６ｂを表す。
Ｒ６の典型的な値としては、－ＯＲ６ａ又は－ＮＲ６ａＲ６ｂ、及びメチル、エチル、プロピル、２－メチルプロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル又はピリジニルメチルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。Ｒ６の更なる値としては、トリアゾリルが挙げられ、この基は、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ６の典型的な例としては、－ＯＲ６ａ又は－ＮＲ６ａＲ６ｂ、及びシクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル又はトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６の代表的な値としては、－ＯＲ６ａ又は－ＮＲ６ａＲ６ｂ、及びフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６の例示的な値としては、－ＯＲ６ａ、及びピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６の代表的な例としては、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６の選択される例としては、シクロプロピル、フェニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ６の適切な値としては、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ６のより適切な値としては、フェニル、ピラゾリル及びオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６の適切な値としては、ピラゾリル、イソオキサゾリル及びオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ６の適切な値としては、ピラゾリル及びオキサジアゾリルが挙げられ、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ６の特定の値には、オキサジアゾリルが挙げられ、この基は、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ６上の任意の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－メチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－６）アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロ－メトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ－カルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１－６）アルキルスルホキシイミニルから独立して選択される１、２、又は３個の置換基が挙げられる。更なる例としては、シクロプロピルが挙げられる。
Ｒ６上の任意選択の置換基の選択される例としては、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル及びシクロプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ６上の任意の置換基の適切な例としては、ハロゲン、及びＣ１－６アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ６上の任意の置換基の適切な例としては、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ６上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチル－アミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、アセチルアミノ、アセチルアミノエチル、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニル－アミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニルメチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及びジメチルスルホキシイミニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。更なる例としては、シクロプロピルが挙げられる。
Ｒ６上の特定の置換基の選択された例としては、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ６上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロ、メチル及びエチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ６上の特定の置換基の適切な例としては、メチル及びエチルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ６の特定の値の例示的な例としては、メチル、ジフルオロメチル、メチルスルホニルメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジフルオロエチル、カルボキシエチル、ジフルオロプロピル、２－メチルプロピル、ブチル、シアノシクロプロピル、メチルシクロプロピル、エチル－シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、トリフルオロメチルシクロプロピル、フェニルシクロプロピル、フルオロフェニルシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、アミノシクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチルシクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロ－フェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、ヒドロキシフェニル、メチルスルホニルフェニル、ジメチル－スルホキシイミニルフェニル、ベンジル、フルオロベンジル、ジフルオロベンジル、クロロベンジル、（クロロ）（フルオロ）－ベンジル、ジクロロベンジル、（クロロ）（ジフルオロ）ベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチル－ベンジル、ジメチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、フェニルベンジル、ヒドロキシベンジル、ヒドロキシメチルベンジル、ベンゾイル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリフルオロメトキシ－ベンジル、メチルスルホニルベンジル、アミノメチルベンジル、アミノエチルベンジル、ジメチルアミノ－ベンジル、ピロリジニルベンジル、（ジメチル）（ピロリジニル）ベンジル、モルホリニルベンジル、（ジメチル）（モルホリニル）ベンジル、ピペラジニルベンジル、アセチルアミノエチルベンジル、フェニルエチル、クロロフェニルエチル、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、（メチル）（テトラヒドロピラニル）－ピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、ピリジニル、トリアゾリルメチル、ベンゾトリアゾリルメチル、ピリジニルメチル及びアミノピリジニル－メチルが挙げられる。更なる例としては、フルオロシクロプロピル、シクロプロピルオキサジアゾリル及びイソプロピルトリアゾリルが挙げられる。
Ｒ６の好ましい値としては、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、メチルイソオキサゾリル、エチルイソオキサゾリル、メチルオキサジアゾリル及びエチルオキサジアゾリルが挙げられる。
Ｒ６の選択された値としては、メチルピラゾリル、エチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル及びエチルオキサジアゾリルが挙げられる。
Ｒ６の特定の値の選択された例としては、フルオロシクロプロピル、フルオロフェニル、メチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオキサジアゾリル、シクロプロピルオキサジアゾリル及びイソプロピルトリアゾリルが挙げられる。
Ｒ６の特定の値の代表的な例としては、フルオロフェニル、メチル－ピラゾリル、メチルオキサジアゾリル及びエチルオキサジアゾリルが挙げられる。
Ｒ６の注目すべき値としては、メチルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル及びエチル－オキサジアゾリルが挙げられる。
Ｒ６の選択される値の特定の例としては、メチルオキサジアゾリル及びエチルオキサジアゾリルが挙げられる。
第１の実施形態では、Ｒ６ａはＣ１－６アルキルを表す。第２の実施形態では、Ｒ６ａは、置換されていてもよいＣ３－９シクロアルキルを表す。
典型的には、Ｒ６ａはＣ１－６アルキルを表すか、又はＲ６ａはシクロブチルを表し、この基は１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ６ａ上の任意選択の置換基の典型的な例としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、トリフルオロ－メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－６）アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロ－メトキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、アミノ、アミノ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノ、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、Ｃ２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１－６）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル及びジ（Ｃ１－６）アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ６ａ上の任意選択の置換基の適切な例としては、ハロゲンから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ６ａ上の特定の置換基の典型的な例としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルヒドロキシ、ヒドロキシメチル、オキソ、メトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノ、アミノメチル、アミノエチル、メチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノ－カルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル及びジメチル－アミノスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ６ａ上の特定の置換基の適切な例としては、フルオロから独立して選択される１、２又は３個の置換基が挙げられる。
Ｒ６ａの具体的な値の例示的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル及びジフルオロシクロブチルが挙げられる。
典型的には、Ｒ６ａはシクロブチルを表す。
典型的には、Ｒ６ｂは、水素又はメチルを表す。
第１の実施形態では、Ｒ６ｂは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６ｂはＣ１－６アルキル、特にメチルを表す。
典型的には、Ｒ６ｃは水素又はメチルを表す。
第１の実施形態では、Ｒ６ｃは水素を表す。第２の実施形態では、Ｒ６ｃはＣ１－６アルキル、特にメチルを表す。
あるいは、部分－ＮＲ６ｂＲ６ｃは、適切には、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表すことができ、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
複素環部分－ＮＲ６ｂＲ６ｃ上の適切な置換基の選択される例としては、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１－６）アルキル、アミノ（Ｃ１－６）アルキル、シアノ、オキソ、Ｃ２－６アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ２－６アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ２－６アルキルカルボニル－アミノ、Ｃ２－６アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ２－６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１－６アルキルスルホニル－アミノ及びアミノカルボニルが挙げられる。
複素環部分－ＮＲ６ｂＲ６ｃ上の特定の置換基の選択された例としては、メチル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、シアノ、オキソ、アセチル、カルボキシ、エトキシカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、アセチルアミノメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ及びアミノカルボニルが挙げられる。
本発明による化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＩＡ）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びにその薬学的に許容される塩によって表され、
Figure 2023521107000004
式中
Ｒ１６は、メチル（－ＣＤ３を含む）、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルを表し、
Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは上に定義した通りである。
一般に、Ｒ１６はメチル（－ＣＤ３を含む）又はエチルを表す。
第１の実施形態では、Ｒ１６はメチルを表す。その実施形態の第１の態様では、Ｒ１６は－ＣＨ３を表す。その実施形態の第２の態様では、Ｒ１６は－ＣＤ３を表す。第２の実施形態では、Ｒ１６はエチルを表す。第３の実施形態では、Ｒ１６はイソプロピルを表す。第４の実施形態では、Ｒ１６はシクロプロピルを表す。
本発明による化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＢ）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びにその薬学的に許容される塩によって表され、
Figure 2023521107000005
式中、
ＸはＣＨ又はＮを表し、
Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ１６は上に定義される通りである。
第１の実施形態では、ＸはＣＨを表す。第２の実施形態では、Ｒ１６はＮを表す。
本発明による化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＣ）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びにその薬学的に許容される塩によって表され、
Figure 2023521107000006
式中、
Ｒ２６はハロゲンを表し、
Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは上に定義した通りである。
適切には、Ｒ２６はフルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
第１の実施形態では、Ｒ２６はフルオロを表す。第２の実施形態では、Ｒ２６がクロロを表す。
本発明による化合物の別のサブクラスは、式（ＩＩＤ）の化合物及びそのＮ－オキシド、並びにその薬学的に許容される塩によって表され、
Figure 2023521107000007
式中、
Ｒ３６はハロゲンを表し、
Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは上に定義した通りである。
適切には、Ｒ３６はフルオロ又はクロロ、特にフルオロを表す。
第１の実施形態では、Ｒ３６はフルオロを表す。第２の実施形態では、Ｒ３６がクロロを表す。
本発明による特定の新規化合物には、その調製が添付の例に記載されている化合物のそれぞれ、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
本発明による化合物は、炎症性及び自己免疫障害を含む様々なヒト疾患の治療及び／又は予防に有益である。
本発明による化合物は、炎症誘発性ＩＬ－１７サイトカインによって媒介されるか、又は炎症誘発性ＩＬ－１７サイトカインのレベル上昇に関連する病理学的障害の治療及び／又は予防に有用である。一般に、病理学的状態は、感染症（ウイルス、細菌、真菌及び寄生虫）、感染症に関連する内毒素性ショック、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺傷害、骨盤内炎症性疾患、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、キャッスルマン病、体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、皮膚筋炎、心筋炎、ブドウ膜炎、眼球突出症、自己免疫性甲状腺炎、パイロニー病、セリアック病、胆嚢疾患、毛巣病、腹膜炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、血管炎、外科的癒着、脳卒中、自己免疫性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ライム関節炎、髄膜脳炎、中枢神経系及び末梢神経系の免疫介在性炎症性障害、例えば多発性硬化症及びギラン・バレー症候群、他の自己免疫障害、膵炎、外傷（手術）、移植片対宿主病、移植拒絶、肺線維症、肝線維症、腎線維症、強皮症又は全身性硬化症を含む線維化障害、がん（固形腫瘍、例えば黒色腫、肝芽腫、肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、卵巣癌及び血液悪性腫瘍、特に急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、胃癌及び結腸癌の両方）、虚血性疾患、例えば心筋梗塞並びにアテローム性動脈硬化症を含む心臓病、血管内凝固、骨吸収、骨粗鬆症、歯周炎、低塩酸症及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される。
国際公開第２００９／０８９０３６号は、眼炎症性障害、特にドライアイ症候群（ＤＥＳ）を含む眼表面炎症性障害の重症度を阻害又は軽減するためにＩＬ－１７活性のモジュレータを投与し得ることを明らかにしている。その結果、本発明による化合物は、ＩＬ－１７媒介性眼炎症性障害、特にドライアイ症候群を含むＩＬ－１７媒介性眼表面炎症性障害の治療及び／又は予防に有用である。眼表面炎症性障害には、ドライアイ症候群、全層角膜移植、角膜移植、層状又は部分層厚移植、選択的内皮移植、角膜血管新生、人工角膜手術、角膜眼表面炎症状態、結膜瘢痕化障害、眼の自己免疫状態、類天疱瘡症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼アレルギー、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患、結膜炎及び細菌性角膜炎が含まれる。ドライアイ症候群の特定のカテゴリーには、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群関連乾性角結膜炎、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙膜障害、涙液産生減少、涙液欠乏（ＡＴＤ）、マイボーム腺機能不全及び蒸発喪失が含まれる。
例示的には、本発明の化合物は、関節炎、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、強皮症、全身性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、体軸性脊椎関節炎、強直性脊椎炎及び他の脊椎関節症、がん及び疼痛（特に炎症に関連する疼痛）からなる群から選択される病理学的障害の治療及び／又は予防に有用であり得る。
適切には、本発明の化合物は、乾癬、乾癬性関節炎、化膿性汗腺炎、体軸性脊椎関節炎又は強直性脊椎炎の治療及び／又は予防に有用である。
本発明はまた、上記の本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物は、経口、頬側、非経口、経鼻、局所、眼若しくは直腸投与に適した形態、又は吸入若しくは吹送による投与に適した形態をとることができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はナトリウムグリコラート）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の手段によって調製される錠剤、トローチ剤又はカプセルの形態をとることができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとることができ、あるいは使用前に水又は他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル又は保存剤等の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製され得る。調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤又は甘味剤を含有し得る。
経口投与のための調製物は、活性化合物の制御放出をもたらすように適切に製剤化され得る。
頬側投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
本発明による化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形、例えばガラスアンプル又は複数回投与容器、例えばガラスバイアルで提供され得る。注射用組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョン等の形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、保存剤及び／又は分散剤等の製剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で構成するための粉末形態であってもよい。
上記の製剤に加えて、本発明による化合物は、デポ製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用性製剤は、埋込み又は筋肉内注射によって投与され得る。
経鼻投与又は吸入による投与の場合、本発明による化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス若しくはガスの混合物を使用して、加圧パック又はネブライザ用のエアロゾルスプレーの形態で便宜に送達され得る。
組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つ又は複数の単位剤形を含有し得るパック又は分注装置で提供され得る。パック又は分注装置は、投与のための指示書を伴い得る。
局所投与のために、本発明による化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で便宜に製剤化され得る。特定の担体としては、例えば、鉱油、液体石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス及び水が挙げられる。あるいは、本発明による化合物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切なローションで製剤化され得る。特定の担体としては、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、２－オクチルドデカノール及び水が挙げられる。
眼投与のために、本発明による化合物は、防腐剤、例えば殺菌剤又は殺真菌剤、例えば硝酸フェニル水銀、塩化ベンジルアルコニウム又は酢酸クロルヘキシジンを含むか、又は含まない等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として便宜に製剤化され得る。あるいは、眼投与のために、本発明による化合物をワセリン等の軟膏に製剤化することができる。
直腸投与のために、本発明による化合物は、坐剤として便宜に製剤化され得る。これらは、活性成分を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料としては、例えば、ココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられる。
特定の状態の予防又は治療に必要な本発明による化合物の量は、選択される化合物及び治療される患者の状態に応じて変化するであろう。しかしながら、一般に、１日投与量は、経口投与又は頬側投与の場合、体重により、約１０ｎｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、典型的には１００ｎｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合、体重により、約１０ｎｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、及び経鼻投与又は吸入若しくは吹送による投与の場合、約０．０５ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲であり得る。
所望であれば、本発明による化合物は、別の薬学的に活性な薬剤、例えば抗炎症性分子と同時投与され得る。
上記式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸又はその塩、例えばそのリチウム塩を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることを含むプロセスによって調製され得、
Figure 2023521107000008
式中、Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ６は上に定義される通りである。
反応は、カップリング剤及び塩基の存在下で好都合に達成される。適切なカップリング剤には、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシドが含まれる。適切な塩基としては、有機アミン、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、又はピリジンが挙げられる。反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン等の環状エーテル；又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の双極性非プロトン性溶媒；又はジクロロメタン等の塩素化溶媒；又は酢酸エチル等の有機エステル溶媒において、周囲温度又は高温で好都合に行われる。
Ｒ６がＣ１－６アルキル、例えばメチルを表す場合、上記の式（Ｉ）の化合物は、式Ｒ６－ＣＯＣｌの化合物、例えば塩化アセチルと、上に定義される式（ＩＩＩ）の化合物を反応させることを含むプロセスによって調製され得る。反応は、塩基の存在下で好都合に達成される。適切な塩基としては、有機アミン、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミンが挙げられる。反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン等の環状エーテル中、周囲温度で好都合に行われる。
Ｒ６が－ＯＲ６ａを表す場合、上記式（Ｉ）の化合物は、（ｉ）式Ｒ６ａ－ＯＨの化合物を、理想的には塩基、例えばトリエチルアミン等の有機アミンの存在下で、Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルカルボナートと反応させることと、（ｉｉ）得られた材料を上で定義された式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることと、を含む２工程プロセスによって調製することができる。工程（ｉ）及び（ｉｉ）は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン等の塩素化溶媒、又はアセトニトリル等の有機ニトリル溶媒中、周囲温度で好都合に行われる。
上記の式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の化合物からＮ－保護基Ｒｐを除去することによって調製され得、
Figure 2023521107000009
式中、Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは上で定義した通りであり、ＲｐはＮ－保護基を表す。
Ｎ－保護基Ｒｐは適切にはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、その場合、その除去は、酸、例えば塩酸等の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸での処理によって好都合に行われ得る。
あるいは、Ｎ－保護基Ｒｐはベンジルオキシカルボニルであってもよく、この場合、その除去は、触媒水素化によって、典型的には水素化触媒、例えばパラジウム木炭又は水酸化パラジウム木炭の存在下での水素ガス又はギ酸アンモニウムによる処理によって好都合に行われ得る。
別の手順では、上記の式（Ｉ）の化合物は、
（ｉ）式（Ｖ）の化合物を鹸化することと
Figure 2023521107000010
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ６は上に定義される通りであり、Ａｌｋ１はＣ１－４アルキル、例えばメチル、エチル又はｔｅｒｔ－ブチルを表す）、
（ｉｉ）化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上に記載されたものと同様の条件下で、それによって得られたカルボン酸誘導体と式Ｒ３－Ｈの化合物との反応と、
を含む２工程プロセスによって調製され得る。
Ａｌｋ１がメチル又はエチルを表す場合、工程（ｉ）における鹸化反応は、一般に塩基による処理によって行われる。適切な塩基としては、無機水酸化物、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられる。反応は、好都合には、周囲温度又は高温で、水及び適切な有機溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はＣ１－４アルカノール、例えばメタノール中で行われる。
あるいは、Ａｌｋ１がｔｅｒｔ－ブチルを表す場合、工程（ｉ）における鹸化反応は、一般に、酸、例えばトリフルオロ酢酸等の有機酸での処理によって行われ得る。反応は、好適な有機溶媒、例えばジクロロメタン等の塩素化溶媒中、周囲温度で好都合に行われる。
ステップ（ｉｉ）において有用に使用され得る代替のカップリング剤としては、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージドが挙げられる。
別の手順では、上記の式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）の化合物を環化することを含むプロセスによって調製され得、
Figure 2023521107000011
式中、Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ６は上に定義される通りである。
化合物（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）の環化は、好適な媒体、例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸中での加熱によって好都合に行われる。
上記の式（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸又はその塩、例えばそのリチウム塩と反応させることによって調製され得、
Figure 2023521107000012
式中、Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ６は上に定義される通りであり、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上に記載されたものと同様の条件下である。
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、（ｉ）式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸を式（ＩＸ）の化合物と反応させることと、
Figure 2023521107000013
（式中、Ｒ６及びＡｌｋ１は上に定義される通りであり、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上に記載されたものと同様の条件下である）（ｉｉ）化合物（Ｖ）の鹸化について上述したのと同様の条件下で得られた材料の鹸化と、を含む２工程手順によって調製され得る。
工程（ｉ）において有用に使用され得る代替カップリング剤としては、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ．ＨＣｌ）及びＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）が挙げられる。
上記の式（ＩＶ）の中間体は、以下の工程、
（ｉ）上に定義される式（ＶＩＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と反応させることと、
Figure 2023521107000014
（式中、Ｒｐは上に定義される通りであり、化合物（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）との間の反応について上に記載されるものと同様の条件下である）
（ｉｉ）化合物（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）の環化について上述したのと類似の条件下で得られた材料の環化と、
を含む２工程手順によって調製され得る。
あるいは、上記の式（ＩＩＩ）の中間体は、以下の工程、
（ｉ）式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物を反応させて、
Figure 2023521107000015
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは上で定義した通りであり、ＲｑはＮ－保護基を表す）
式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることと、
Figure 2023521107000016
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲｑは上に定義される通りである）
（ｉｉ）化合物（ＸＩＩＩ）からのｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基及びＮ－保護基Ｒｑの除去と、
を含む手順によって調製され得る。
Ｎ－保護基Ｒｑは、適切には２－（トリメチルシリル）エトキシメチルである。
工程（ｉ）は、化合物（ＸＩ）を塩基、例えばｎ－ブチルリチウム等の有機塩基で処理し、引き続いて化合物（ＸＩＩ）と反応させることによって適切に行われる。反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン等の環状エーテル中で好都合に達成される。
Ｎ－保護基Ｒｑが２－（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、工程（ｉｉ）における化合物（ＸＩＩＩ）からのｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル基及びＮ－保護基Ｒｑの除去は両方とも、酸、例えば塩酸等の鉱酸、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸での処理によって達成され得る。
Ｎ－保護基Ｒｑが２－（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、上記の式（ＸＩ）の中間体は、以下の工程、
（ｉ）上に定義される式（ＶＩＩ）の化合物とギ酸との反応と、
（ｉｉ）それによって得られた材料と２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドとの反応と、
を含む手順によって調製され得る。
工程（ｉ）は、好都合には高温で行われる。
工程（ｉｉ）は、反応物を塩基、例えば水素化ナトリウム等の無機塩基、又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミンで処理することによって適切に行われる。
上記式（ＸＩＩ）の中間体は、４，４－ジフルオロシクロヘキシルカルボキシアルデヒドを２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドと反応させることによって調製され得る。反応は、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム及び硫酸マグネシウムの存在下で適切に行われる。反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン等の塩素化溶媒中、周囲温度で好都合に行われる。
上記の式（Ｖ）の中間体は、式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸を式（ＸＩＶ）の化合物と反応させることによって調製され得、
Figure 2023521107000017
式中、Ａ、Ｅ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＡｌｋ１は上に定義される通りであり、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上に記載されたものと同様の条件下である。
上記の式（ＸＩＶ）の中間体は、以下の工程、
（ｉ）上に定義される式（Ｘ）の化合物を、式（ＸＶ）の化合物と反応させることと、
Figure 2023521107000018
（式中、Ａ、Ｅ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＡｌｋ１は上に定義される通りであり、化合物（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）との間の反応について上に記載されるものと同様の条件下である）
（ｉｉ）化合物（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）の環化について上述したのと類似の条件下での得られた材料の環化と、
（ｉｉｉ）化合物（ＩＶ）からのＮ－保護基Ｒｐの除去について上記したのと同様の条件下で、得られた材料からのＮ－保護基Ｒｐの除去と、
を含む３工程手順によって調製され得る。
代替方法では、上記の式（ＩＶ）の中間体は、以下の工程、
（ｉ）上に定義される式（Ｘ）の化合物を、化合物（ＶＩＩ）と（ＶＩＩＩ）との間の反応について上に記載されるものと同様の条件下で、上に定義される式（ＸＶ）の化合物と反応させることと、
（ｉｉ）化合物（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）の環化について上述したのと類似の条件下での得られた材料の環化と、
（ｉｉｉ）化合物（Ｖ）の鹸化について上述したのと同様の条件下での得られた材料の鹸化と、
（ｉｖ）それによって得られたカルボン酸誘導体と、式Ｒ３－Ｈの化合物との、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上に記載されたものと同様の条件下での反応と、
を含む４工程手順によって調製され得る。
それらが市販されていない場合、式（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）及び（ＸＶ）の出発材料は、添付の例に記載されているものと類似の方法によって、又は当技術分野で周知の標準的な方法によって調製され得る。
上記プロセスのいずれかから最初に得られた式（Ｉ）の任意の化合物は、適切な場合には、その後、当技術分野で公知の技術によって式（Ｉ）の更なる化合物に合成され得ることが理解されよう。例として、Ｎ－ＢＯＣ部分を含む化合物（ＢＯＣはｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニルの略語である）は、酸、例えば鉱酸、例えば塩酸、又は有機酸、例えばトリフルオロ酢酸での処理によってＮ－Ｈ部分を含む対応する化合物に変換され得る。
Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えば炭酸ナトリウム等の無機炭酸塩の存在下で、適切なハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンで処理することによってアルキル化、例えばメチル化することができる。
Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン等の有機塩基の存在下で、適切なハロゲン化アシル、例えば塩化アセチルで処理することによってアシル化、例えばアセチル化することができる。同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミン等の有機塩基の存在下で、適切なアシル無水物、例えば無水酢酸で処理することによってアシル化、例えばアセチル化することができる。
同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えば有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、適切なＣ１－４アルキルスルホニルクロリド試薬、例えばメチルスルホニルクロリドで処理することによって、Ｎ－Ｓ（Ｏ）２Ａｌｋ１官能基を含む対応する化合物（式中、Ａｌｋ１は上で定義した通りである）に変換され得る。
同様に、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下で、適切なクロロホルメート又は塩化カルバモイル試薬で処理することによって、それぞれカルバメート又は尿素部分を含む対応する化合物に変換され得る。あるいは、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミン等の有機塩基の存在下で、適切なアミン置換（３－メチルイミダゾール－３－イウム－１－イル）メタノンヨージド誘導体での処理によって、尿素部分を含む対応する化合物に変換され得る。あるいは、Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、典型的には塩基、例えばトリエチルアミン等の有機塩基の存在下で、適切なイソシアネート誘導体Ａｌｋ１－Ｎ＝Ｃ＝Ｏでの処理によって、尿素部分Ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は上で定義した通りである）を含む対応する化合物に変換され得る。
Ｎ－Ｈ官能基を含む化合物は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下で適切なアルデヒド又はケトンで処理することによって、Ｎ－Ｃ（Ｈ）官能基を含む対応する化合物に変換することができる。
Ｃ１－４アルコキシカルボニル部分－ＣＯ２Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は上で定義した通りである）を含む化合物は、塩基、例えば水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物塩での処理によって、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。あるいは、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル部分を含む化合物は、トリフルオロ酢酸での処理によってカルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）部分を含む化合物は、化合物（ＩＩＩ）と式Ｒ６－ＣＯ２Ｈのカルボン酸との間の反応について上記したものと同様の条件下で、適切なアミンでの処理によってアミド部分を含む対応する化合物に変換することができる。
Ｃ１－４アルコキシカルボニル部分－ＣＯ２Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は上で定義した通りである）を含む化合物は、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤で処理することによって、ヒドロキシメチル（－ＣＨ２ＯＨ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ部分－ＯＣ（Ｏ）Ａｌｋ１（式中、Ａｌｋ１は上で定義した通りである）を含む化合物、例えばアセトキシは、塩基、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物塩での処理によってヒドロキシ（－ＯＨ）部分を含む対応する化合物に変換することができる。
ハロゲン原子、例えばブロモを含む化合物は、有機ジオール、例えばピナコール、１，３－プロパンジオール又はネオペンチルグリコールで形成された、適切に置換されたアリール、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリールボロン酸又はその環状エステルでの処理によって、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクロアルケニル又はヘテロアリール部分を含む対応する化合物に変換することができる。反応は、典型的には、遷移金属触媒、及び塩基の存在下で行われる。遷移金属触媒は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり得る。あるいは、遷移金属触媒は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であってもよく、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）と併せて有利に使用されてもよい。好適には、塩基は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基であり得る。
ハロゲン原子、例えばブロモを含む化合物は、（ｉ）ビス（ピナコラト）ジボロンとの反応と、（ｉｉ）それによって得られた化合物と、適切に置換されたブロモアリール又はブロモヘテロアリール誘導体との反応と、を含む２工程手順によって、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール部分を含む対応する化合物に変換することができる。工程（ｉ）は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）、及び酢酸カリウム等の遷移金属触媒の存在下で好都合に行われる。工程（ｉｉ）は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の遷移金属触媒、及び塩基、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で好都合に行われる。
シアノ（－ＣＮ）部分を含む化合物は、（ｉ）理想的にはチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で、塩化メチルマグネシウムとの反応と、（ｉｉ）得られた材料の水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤による処理と、を含む２工程プロセスによって、１－アミノエチル部分を含む対応する化合物に変換することができる。過剰のメチルマグネシウムクロリドが工程（ｉ）において使用される場合、１－アミノ－１－メチルエチル部分を含む対応する化合物が得られる。
部分－Ｓ－を含む化合物は、（ジアセトキシヨード）ベンゼン及びカルバミン酸アンモニウムでの処理によって、部分－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）－を含む対応する化合物に変換することができる。
Ｃ＝Ｃ二重結合を含む化合物は、水素化触媒、例えばパラジウム木炭の存在下でガス状水素で処理することによって、ＣＨ－ＣＨ単結合を含む対応する化合物に変換することができる。
芳香族窒素原子を含む化合物は、適切な酸化剤、例えば３－クロロ過安息香酸での処理によって、Ｎ－オキシド部分を含む対応する化合物に変換することができる。
生成物の混合物が本発明による化合物の調製のための上記のプロセスのいずれかから得られる場合、所望の生成物は、分取ＨＰＬＣ；又は、例えば、適切な溶媒系と組み合わせてシリカ及び／又はアルミナを利用するカラムクロマトグラフィ等の従来の方法によって適切な段階でそこから分離することができる。
本発明による化合物を調製するための上記の方法により立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は従来の技術によって分離され得る。特に、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分割するための任意の適切な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から製造され得る。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）のエナンチオマー、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との混合物の反応によって生成され得る。次いで、ジアステレオマーを、任意の好都合な手段によって、例えば結晶化によって分離してもよく、所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である場合には酸による処理によって回収してもよい。別の分割プロセスにおいて、式（Ｉ）のラセミ体をキラルＨＰＬＣを用いて分離することができる。更に、所望であれば、特定のエナンチオマーを、上記のプロセスの１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得ることができる。あるいは、特定のエナンチオマーは、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを用いたエステル加水分解を行い、次いで、エナンチオマー的に純粋な加水分解された酸のみを、未反応のエステル対掌体から精製することによって得ることができる。クロマトグラフィ、再結晶及び他の従来の分離手順は、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合に、中間体又は最終生成物と共に使用することもできる。
上記の合成シーケンスのいずれかの間、関係する分子のいずれかの感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、従来の保護基の手段によって達成することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄ．Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４．に記載されているものである。保護基は、当技術分野で公知の方法を利用して、任意の好都合な後続の段階で除去することができる。
本発明による化合物は、ＩＬ－１７ＲＡに結合するＩＬ－１７Ａの能力を強力に阻害する。したがって、下記のＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイで試験した場合、本発明の化合物は、５．０以上、一般に６．０以上、通常は７．０以上、典型的には７．２以上、適切には７．５以上、理想的には７．８以上、及び好ましくは８．０以上のｐＩＣ５０値を示す（ｐＩＣ５０は、－ｌｏｇ１０［ＩＣ５０］に等しく、ＩＣ５０はモル濃度として表されるため、当業者は、ｐＩＣ５０の数値が高い程、より活性な化合物を示すことを理解するであろう）。
更に、本発明による特定の化合物は、ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ－１７誘導のＩＬ－６放出を強力に阻害する。実際、以下に記載されるＨＤＦ細胞株アッセイで試験した場合、本発明の化合物は、５．０以上、一般に６．０以上、通常は７．０以上、典型的には７．２以上、適切には７．５以上、理想的には７．８以上、及び好ましくは８．０以上のｐＩＣ５０値を示す（前述のように、当業者は、ｐＩＣ５０の数値が高い程、より活性な化合物を示すことを理解するであろう）。
ＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイ
このアッセイの目的は、化合物が、ＩＬ－１７Ａと可溶性ＩＬ－１７受容体Ａ（ＩＬ－１７ＲＡ）との間の相互作用を破壊する能力を試験することである。このアッセイでは、ＩＬ－１７ＲＡへのＩＬ－１７Ａ結合を阻害する化合物の能力を測定する。
ＩＬ－１７ＡＡ－ＴＥＶ－ヒトＦｃ構築物をＣＨＯ ＳＸＥ細胞系で発現させ、プロテインＡクロマトグラフィ及びサイズ排除によって精製した。タンパク質を、製造業者の指示に従って、アミン反応性ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃Ａ２０００６）で標識した。
可溶性ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨ－ＴＥＶ－ＦｃをＥｘｐｉ ＨＥＫ２９３細胞系で発現させ、タンパク質Ａクロマトグラフィ及びサイズ排除によって精製した。ＦｃタグをＴＥＶによって切断し、ＩＬ－１７ＲＡ（３３－３１７）－ＨＫＨを産生し、タンパク質をアミン反応性テルビウム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃ＰＶ３５８１）で標識した。
アッセイ緩衝液［ダルベッコＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ＃１４１９０－０９４）、０．０５％Ｐ２０（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃２８３２０）、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ＃Ａ２１５３－５００Ｇ）］中で、以下の溶液を調製した。
ＩＬ－１７Ａアッセイ用
・５ｎＭのＩＬ－１７Ａ－Ｆｃ－ＡＦ６４７
・５ｎＭのＩＬ－１７ＲＡ－ＨＫＨ－Ｔｂ
化合物をＤＭＳＯで段階希釈した後、３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に水性希釈液を入れて、２５％ＤＭＳＯ溶液を得た。
ＩＬ－１７Ａ（１０μＬ）を黒色低容量アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃４５１１）に加え、希釈した化合物（５μＬ）を水性希釈プレートから移した。サイトカイン及び化合物を１時間インキュベートし、次いで、ＩＬ－１７ＲＡ（１０μＬ）を添加した。プレートを箔に包み、穏やかに振盪しながら（＜４００ｒｐｍ）室温で１８～２０時間インキュベートした後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダ（励起：３３０ｎｍ；発光６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。
最終アッセイ濃度は、２ｎＭのＩＬ－１７Ａ－ＡＦ６４７及び２ｎＭのＩＬ－１７ＲＡ－Ｔｂ、５％ＤＭＳＯであった。
上記のようにＩＬ－１７ ＦＲＥＴアッセイで試験した場合、添付の例の化合物は以下のｐＩＣ５０値を示すことが見出された。
Figure 2023521107000019
皮膚線維芽細胞株からのＩＬ－１７Ａ誘導性ＩＬ－６放出の阻害
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系におけるＩＬ－１７タンパク質に対する中和能を試験することである。ＩＬ－１７単独での正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）の刺激は非常に弱いシグナルしかもたらさないが、ＴＮＦα等の特定の他のサイトカインと組み合わせて、炎症性サイトカイン、すなわちＩＬ－６の産生において相乗効果を認めることができる。
ＨＤＦを、ＴＮＦ－α（２５ｐＭ）と組み合わせたＩＬ－１７Ａ（５０ｐＭ）で刺激した。次いで、得られたＩＬ－６応答を、Ｃｉｓｂｉｏ製の均一時間分解ＦＲＥＴキットを使用して測定した。キットは、２つのモノクローナル抗体を利用し、一方はＥｕ－クリプタート（ドナー）で標識され、他方はｄ２又はＸＬ６６５（アクセプター）で標識される。シグナルの強度は、サンプル中に存在するＩＬ－６の濃度に比例する（比は６６５／６２０×１０４によって計算される）。
このアッセイでは、ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ－１７誘導性ＩＬ－６放出を阻害する化合物の能力を測定する。
ＨＤＦ細胞（Ｓｉｇｍａ＃１０６－０５ｎ）を完全培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭ Ｌ－グルタミン）中で培養し、標準的な技術を使用して組織培養フラスコ中で維持した。細胞を、ＴｒｙｐＬＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１２６０５０３６）を使用してアッセイの朝に組織培養フラスコから回収した。完全培地（４５ｍＬ）を使用してＴｒｙｐＬＥを中和し、細胞を３００×ｇで３分間遠心分離した。細胞を完全培地（５ｍＬ）に再懸濁し、計数し、３．１２５×１０４細胞／ｍＬの濃度に調整した後、４０μＬ／ウェルで３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３７０１）に添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ２で最低３時間放置してプレートに癒着させた。
化合物をＤＭＳＯで段階希釈した後、水性希釈液を３８４ウェル希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に入れ、滴定プレートからの５μＬを４５μＬの完全培地に移し、混合して１０％ＤＭＳＯを含有する溶液を得た。
ＴＮＦα及びＩＬ－１７サイトカインの混合物を完全培地中で最終濃度のＴＮＦα２５ｐＭ／ＩＬ－１７Ａ５０ｐＭに調製し、次いで、３０μＬの溶液を３８４ウェル試薬プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８１）に添加した。
水性希釈プレートからの１０μＬを、３０μＬの希釈サイトカインを含有する試薬プレートに移して、２．５％ＤＭＳＯ溶液を得た。化合物をサイトカイン混合物と共に３７℃で１時間又は５時間インキュベートした（特定の試験化合物のインキュベーション時間を以下の表に示す）。インキュベーション後、１０μＬをアッセイプレートに移して０．５％ＤＭＳＯ溶液を得、次いで３７℃／５％ＣＯ２で１８～２０時間インキュベートした。
Ｃｉｓｂｉｏ ＩＬ－６ ＦＲＥＴキット（Ｃｉｓｂｉｏ＃６２ＩＬ６ＰＥＢ）から、ユウロピウムクリプタート及びＡｌｅｘａ６６５を再構成緩衝液に希釈し、キットの説明書に従って１：１で混合した。白色低容量３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８４０７５）にＦＲＥＴ試薬（１０μＬ）を添加し、次いで、上清（１０μＬ）をアッセイプレートからＧｒｅｉｎｅｒ試薬プレートに移した。混合物を穏やかに振盪しながら（＜４００ｒｐｍ）室温で３時間インキュベートした後、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｎｅｏ２プレートリーダ（励起：３３０ｎｍ；発光：６１５／６４５ｎｍ）で読み取った。
上記のようにＨＤＦ細胞株アッセイで試験した場合、添付の例の化合物は以下のｐＩＣ５０値を示すことが分かった。
Figure 2023521107000020
以下の例は、本発明による化合物の調製を例示する。
例
略語
ＤＣＭ：ジクロロメタン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール ＥｔＯＨ：エタノール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｔ３Ｐ（登録商標）：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｈ：時間 ｒ．ｔ．：室温
Ｍ：質量 ＲＴ：保持時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィ
分析及び調製方法
方法１
Ａｇｉｌｅｎｔ、ｐＨ３、３分実行。
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ（２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
方法２
Ａｇｉｌｅｎｔ、ｐＨ３、６分実行。
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ（２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
方法３
Ａｇｉｌｅｎｔ、ｐＨ１０、３分実行。
固定相：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ Ｗａｔｅｒｓ（２．１×２０ｍｍ、２．５μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：ポンプ１：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
方法４
ＭＳＱ１／ＭＳＱ２低ｐＨ ｕＰＬＣ－ＭＥＴ－ｕＨＰＬＣ－ＡＢ－１０１、７分実行。
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｉｘ－ＸＢ Ｃ１８（２．１×１００ｍｍ、１．７μｍカラム）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．６ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
５．３０ ０．００ １００．００
５．８０ ０．００ １００．００
５．８２ ９５．００ ５．００
７．００ ９５．０ ５．００
方法５
Ｇｉｌｓｏｎ低ｐＨ分取法（Ｅａｒｌｙ Ｅｌｕｔｅ法）。
固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（３０ｘ１００ｍｍ、１０μｍカラム）（第１８６００３９７１部）
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：４０ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９０ １０
０．５５ ９０ １０
１４．４４ ５ ９５
１６．５５ ５ ９５
１６．７５ ９０ １０
方法６
ＭＥＴ／ＣＲ／１６０２－ｕＰＬＣ ＩＰＣ高ｐＨ法；１μＬの注入量。
固定相：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８（３０×２．１ｍｍ、１．７μｍカラム）（第１８６００２３４９部）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：ｐＨ１０に緩衝した２ｍＭ重炭酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５ ５
０．７５ ０ １００
０．８５ ０ １００
０．９０ ９５ ５
１．００ ９５ ５
方法７
ｐＨ１０．
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮｍＸ－Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
１．５０ ５．００ ９５．００
２．２５ ５．００ ９５．００
２．５０ ９５．００ ５．００
方法８
ＭＳＤＸＴ、ｐＨ１０。
固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１．５ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
０．１０ ９５．００ ５．００
３．５０ ５．００ ９５．００
４．００ ５．００ ９５．００
４．０５ ９５．００ ５．００
方法９
ｐＨ１０．
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
方法１０
キラルＨＰＬＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍカラム）
８５：１５ヘプタン：ＥｔＯＨ（１ｍＬ／分）
方法１１
精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００分画システムで１６分間の実行時間を使用して、アイソクラティック５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ ６０ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム）、流速１００ｍＬ／分を使用するＳＦＣによって実施した。
方法１２
精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００分画システムで１６分間の実行時間を使用して、アイソクラティック３％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム）、流速１００ｍＬ／分を使用するＳＦＣによって実施した。
方法１３
Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計と連動したＷａｔｅｒｓ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製システムで、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ（１９×１５０ｍｍ、５μｍカラム）、流速２０ｍＬ／分を使用して、１５分間にわたって４５～６０％のフォーカス勾配で溶出するキラル精製を行った。
溶媒Ａ：水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム＋０．１％アンモニア溶液
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％アンモニア溶液
方法１４
ＵＶ検出（２１５ｎＭ）を用いたＧｉｌｓｏｎ高ｐＨ分取法１５００μＬ注射。
固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３０×１００ｍｍ、１０μｍカラム）（第１８６００３９３０部）
移動相Ａ：水＋０．２％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．２％水酸化アンモニウム
流量：４０ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ７０ ３０
０．５５ ７０ ３０
１１．００ ５ ９５
１３．１０ ５ ９５
１３．３１ ７０ ３０
方法１５
キラル精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで１４分間の実行時間を使用して、５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）アイソクラティック法（ＡＢＰＲ ６０ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＢ（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍカラム）、流速１００ｍＬ／分を使用して実施した。
方法１６
キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２システムで８分間の実行時間を使用して、５％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）アイソクラティック法（ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＢ（１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム）、流速３ｍＬ／分を使用して実行した。
方法１７
キラル精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで７．５分間の実行時間を使用して、アイソクラティック１０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム）、流速１００ｍＬ／分を使用して実施した。
方法１８
キラル分析は、Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２システムで６．５分間の実行時間を使用して、１０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）アイソクラティック法（ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＢ（１５０×４．６ｍｍ、３μｍカラム）、流速３ｍＬ／分を使用して実行した。
方法１９
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ８０、固定相のＰｉｒｋｌｅ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１（５ｍｍ、２５０×２１．１ｍｍカラム）及び移動相のＣＯ２／ＭｅＯＨ（７０／３００）、流量５０ｍＬ／分（１００ｂａｒ）、４０℃。
方法２０
分取キラルＬＣは、３２１／３２２ポンプ、ＧＸ－２４１オートサンプラー、１７１／１７２検出器及び分取ＦＣ画分回収器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムで実施した。ＵＶ（２１０～４００ｎｍ）によって決定された純度及び／又は鏡像異性体純度並びに同一性がＭＳによって確認された。
固定相：ＣＳＨ：１００×３０ｍｍ、５μｍカラム
流量：４０ｍＬ／分
勾配：２０分かけて、９５：５アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）から５：９５アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（＋０．１％ギ酸）。
方法２１
Ｇｉｌｓｏｎ低ｐＨ分取法。
固定相：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（３０ｘ１００ｍｍ、１０μｍカラム）（第１８６００３９７１部）
移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：４０ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ７０ ３０
０．５５ ７０ ３０
１１．００ ５ ９５
１３．１０ ５ ９５
１６．３１ ７０ ３０
方法２２
分取キラルＬＣは、３２１／３２２ポンプ、ＧＸ－２４１オートサンプラー、１７１／１７２検出器及び分取ＦＣ画分回収器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムで実施した。ＵＶ（２１０～４００ｎｍ）によって決定された純度及び／又は鏡像異性体純度並びに同一性がＭＳによって確認された。
固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍカラム
流量：４０ｍＬ／分
勾配：９０：１０ヘプタン：エタノール
方法２３
精製は、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで２０分間の実行時間を使用して、アイソクラティック５％ＥｔＯＨ（＋１０ｍＭギ酸アンモニウム）法（ＡＢＰＲ ６０ｂａｒ）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２５０ｘ２１．２ｍｍ、５μｍカラム、流量１００ｍＬ／分を使用して実施した。
方法２４
固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（２×２０ｍｍ、３μｍカラム）
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸溶液
流量：１ｍＬ／分
勾配プログラム：
時間 Ａ％ Ｂ％
０．００ ９５．００ ５．００
４．００ ５．００ ９５．００
５．００ ５．００ ９５．００
５．１０ ９５．００ ５．００
方法２５
Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１５０ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、７．５分の実行時間で３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）勾配（ＡＢＰＲ ６０ｂａｒ）で溶出する、Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－１ ２５０ｘ２１．１ｍｍ、５μｍカラム（温度４０℃）を使用するＨＰＬＣによってキラル精製を行った。
方法２６
Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで、６．５分間の実行時間で、Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－１ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍカラム（温度４０℃、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ）で溶出を使用するＨＰＬＣによるキラル分析を行った。
方法２７
Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１５０ ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムで、７．５分の実行時間で３～４０％ＥｔＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）勾配（ＡＢＰＲ ６０ｂａｒ）で溶出する、Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－１ ２５０ｘ２１．１ｍｍ、５μｍカラム（温度４０℃）を使用するＨＰＬＣによってキラル精製を行った。
方法２８
Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで、６．５分間の実行時間で、Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－１ ２５０ｘ４．６ｍｍ、５μｍカラム（温度４０℃、３～４０％ＥｔＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ）で溶出を使用するＨＰＬＣによるキラル分析を行った。
方法２９
キラル精製は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流量１５ｍＬ／分を使用し、５％ＭｅＯＨ及び９５％ＣＯ２で溶出するＳＦＣによって行った。
方法３０
キラル分析は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍカラム、流量４ｍＬ／分を使用し、５％ＭｅＯＨ及び９５％ＣＯ２で溶出するＳＦＣによって行った。
方法３１
キラル精製を、３～４０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨの勾配を有するＫｒｏｍａｓｉｌ ２ＥＰカラムを使用するＳＦＣ分取によって実施した。
方法３２
Ｗａｔｅｒｓ ＱＤａ質量分析計と連携して、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２ Ａｃｑｕｉｔｙシステムで、６．５分間の実行時間で、Ｒｅｇｉｓ（Ｒ，Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－１ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍカラム（温度３５℃、３～４０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ＮＨ４ＯＨ）法（ＡＢＰＲ １２０ｂａｒ）で溶出を使用するＨＰＬＣによるキラル分析を行った。
方法３３
キラル精製を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、１０％ＥｔＯＨ及び９０％ＣＯ２で溶出し、流量１５ｍＬ／分でＳＦＣによって行った。
方法３４
キラル分析を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、１５％ＥｔＯＨ及び８５％ＣＯ２で溶出し、流量４ｍＬ／分でＳＦＣによって行った。
方法３５
キラル精製を、５％ＥｔＯＨ及び９５％ＣＯ２で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用して、流量１０ｍＬ／分及び実行時間１５分でＳＦＣによって行った。
方法３６
キラル分析を、５％ＥｔＯＨ及び９５％ＣＯ２で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用して、流量４ｍＬ／分及び実行時間１５分かけてＳＦＣによって行った。
方法３７
キラル精製を、５％ＥｔＯＨ及び９５％ＣＯ２で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用して、流量１５ｍＬ／分及び実行時間１０分でＳＦＣによって行った。
方法３８
キラル分析を、５％ＥｔＯＨ及び９５％ＣＯ２で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用して、流量４ｍＬ／分及び実行時間１０分でＳＦＣによって行った。
方法３９
キラル精製は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍカラム、流量１８ｍＬ／分を使用して、１５％ＥｔＯＨ及び８５％ヘプタンで溶出するＨＰＬＣによって行った。
方法４０
キラル分析は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、流量１ｍＬ／分を使用して、１５％ＥｔＯＨ及び８５％ヘプタンで溶出するＨＰＬＣによって行った。
方法４１
キラル分析を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラムを使用し、１０％ＥｔＯＨ及び９０％ＣＯ２で溶出し、流量４ｍＬ／分でＳＦＣによって行った。
中間体１
（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸
０℃の（２Ｓ）－２－アミノ－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸塩酸塩（１．６１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６．６ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｎ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．６１ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、５％塩酸（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。ヘキサン（５０ｍＬ）を用いて研和すると、標記化合物（１．９９ｇ、９１％）が白色固体として得られた。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ ８．７，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５２－１．１９（ｍ，２Ｈ）．
中間体２
（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸
（２Ｓ）－２－アミノ－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）酢酸塩酸塩（２．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．７２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、５％塩酸（２×１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機抽出物を合わせ、相分離器に通し、濃縮した。ヘキサン（１００ｍＬ）を用いて研和すると、標記化合物（２．０ｇ、７８％）が白色固体として得られた。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．６０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ ８．５，６．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．５１－１．１６（ｍ，１１Ｈ）．
中間体３
ブロモ（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）亜鉛
２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５．０ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の活性化亜鉛（３０．２ｇ、０．４６ｍｏｌ）のスラリーに６０℃で１時間かけて滴下した。発熱が観察された。反応混合物を６５℃で１時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、過剰な亜鉛を沈降した。変換率は１００％であると仮定し、得られた黄色溶液はＴＨＦ中０．７７Ｍ溶液であると仮定した。
中間体４
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－ブロモ－２－フルオロ－６－ニトロアニリン
１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（２３．０ｇ、９６．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中攪拌懸濁液にＮ－ベンジル－１－フェニルメタンアミン（２０．０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１６時間攪拌し、次いで、Ｎ－ベンジル－１－フェニルメタンアミン（２．０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）で再処理し、８０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４０．９ｇ、８５％）を橙色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．６４（ｄｄ，Ｊ ８．８，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ ８．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，１０Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４１５，４１７，ＲＴ ２．２５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５
ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］アセタート
窒素下、中間体４（６３．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４．１７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）及びアリル（クロロ）パラジウム二量体（１．６１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中攪拌溶液に、中間体３（０．７７Ｍ、３７８ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を滴加した。混合物を５０℃で４５分間攪拌し、次いで、３０℃に冷却し、温度を２０℃～３０℃に保ちながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。合わせた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＤＣＭの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（６５ｇ、９４％）を黄色粉末として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．４７（ｄｄ，Ｊ ８．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１８（ｍ，１１Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ １．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５１，ＲＴ ２．２７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６
ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］プロパ－２－エノアート
中間体５（５．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルメタンジアミン（２．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて無水酢酸（３．５ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２１時間攪拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４．９７ｇ、９７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４６３．０，ＲＴ ２．３２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７
ｔｅｒｔ－ブチル１－ベンジル－３－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］ピロリジン－３－カルボキシラート
中間体６（４．９７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＮ－（メトキシメチル）－１－フェニル－Ｎ－（トリメチルシリルメチル）メタンアミン（４．１ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９９ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８１μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（６．３０ｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９６，ＲＴ ２．０５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８
ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－アミノ－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロフェニル］ピロリジン－３－カルボキシラート
中間体７（３．００ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、２．０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１８時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（１．６０ｇ、５３％）を淡橙色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．３５－７．１３（ｍ，１０Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１３－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），３．０９－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７６，ＲＴ １．８０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体９
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－アミノ－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロフェニル］ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート
中間体８（１．５６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３１ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８４μＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（５７２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１．３３ｇ、８８％）を淡橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５７６，ＲＴ ２．２７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１０
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート
中間体９（１．３３ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．７８ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で５時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（０．７６９ｇ、８６％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．２９（ｔ，Ｊ ３．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ １０．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，９Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ－ＢＯＣ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２４０．２，ＲＴ １．８６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート
中間体１（６９７ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８１０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）及び中間体１０（７６６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られたベージュ色固体を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１．１０ｇ、８３％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．５０－６．８６（ｍ，７Ｈ），５．２４－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ １０．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ ２２．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ ７．９ Ｈｚ，１１Ｈ），１．３８（ｓ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６８７．１，ＲＴ ２．０９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１２
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート
中間体１１（１．１０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．３３ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１．５時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（０．８８ｇ、９９％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．３４（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ ７．９ Ｈｚ，１０Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ １．３ Ｈｚ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５５３．０，ＲＴ １．７６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１３
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート
４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、室温でＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、引き続いて中間体１２（５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で順次希釈した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４１１ｍｇ、６９％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ １１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６３．０，ＲＴ ２．０６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１４
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ピロリジン－３－カルボキシラート
中間体１３（４００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中攪拌溶液に、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（７００μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３．５時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物（３３５ｍｇ、９９％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．３４（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ １．３ Ｈｚ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５６３．０，ＲＴ １．６６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１５
３－ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル３－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシラート
中間体１４（１６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０４μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でクロロギ酸メチル（２１μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を１５分間攪拌した。ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の追加のクロロギ酸メチル（２．０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１４０ｍｇ、７６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２１．０，ＲＴ １．９４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１６
３－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
中間体１５（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）及びＴＦＡ（０．７ｍＬ）中、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標記化合物（１３０ｍｇ、９１％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．２８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５６５．０，ＲＴ １．７４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１７
ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４，４－ジフルオロブタノアート
中間体５（１．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、５℃でＮａＨ（６０％、９８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３０８μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌し、次いで、更なる２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１．００ｇ、７９％）を淡油として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９－７．１６（ｍ，１１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ ８．５，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｔｔ，Ｊ ５６．４，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５１５．０，ＲＴ ４．０３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１８
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４，４－ジフルオロブタン酸
中間体１７（１．００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．７ｍＬ）及びＴＦＡ（７．７ｍＬ）中、室温で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標記化合物（０．８９ｇ、１００％）を淡橙色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５９．０，ＲＴ ２．０５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１９
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４，４－ジフルオロ－ブタン－１－オン
中間体１８（１．００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、次いで、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（３０５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（７００ｍｇ、６７％）を橙色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３９（ｄｄ，Ｊ ８．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１０Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ ８．５，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔｔ，Ｊ ５６．３，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．０８（ｍ，７Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ １１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３４．０，ＲＴ ２．１２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体２０
２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４，４－ジフルオロブタン－１－オン
中間体１９（７００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．２８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１８時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（４２０ｍｇ、９９％）を淡桃色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２４．０，ＲＴ １．４０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体２１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛５－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバメート
中間体２（４２４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、引き続いて中間体２０（４２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた桃色固体を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、６０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３９５ｍｇ，５２％）をベージュ色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｔｔ，Ｊ ５６．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１５－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．０４（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８１．０，ＲＴ １．９３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体２２
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４，４－ジフルオロブタン－１－オン
中間体２１（３９５ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）中、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮、して、標記化合物（３２５ｍｇ、９９％）がベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８１．０，ＲＴ １．５４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体２３
ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４，４，４－トリフルオロブタノアート
ＫＯＨ（０．１２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ水溶液（６０％、２４ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）、中間体５及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．６７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、１，１，１－トリフルオロ－２－ヨードエタン（０．４１ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を４０℃で６時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、水（４０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ）とに分配した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１．０４ｇ、６１％）を黄橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３３，ＲＴ ２．３３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体２４
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４，４，４－トリフルオロブタン酸
中間体２３（６５％、１．００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（２．７ｍＬ）中、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標記化合物（１．７７ｇ、１００％、純度６０％）を黄橙色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７７，ＲＴ ２．０５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体２５
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブタン－１－オン
中間体２４（純度６０％、１．７０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．３７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（０．５６ｇ、４７％）を橙色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．５７（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１６（ｍ，１１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ １１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１０（ｍ，６Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ １１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５５２，ＲＴ ２．１６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体２６
２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブタン－１－オン
中間体２５（５５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１．６３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で３時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（０．３４ｇ、８１％）が透明な紫色油として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．３７－６．２１（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ １１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．３９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３４２，ＲＴ １．５５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体２７
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－｛２－アミノ－４－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３，３トリフルオロプロピル］－３－フルオロアニリノ｝－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソエチル］カルバメート
中間体１（３３８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の中間体２６（３３３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（０．５１ｇ、９９％）を赤褐色オイルとして得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．５１（ｄ，Ｊ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｑ，Ｊ １１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．５３－１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５１，ＲＴ １．９７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体２８
ベンジルＮ－［（Ｓ）－｛５－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３，３トリフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバメート
中間体２７（０．５１３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）中７５℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を慎重に添加した。水相をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（０．４１ｇ、８２％）を赤色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２２－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ １２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ １１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．２０（ｍ，１Ｈ，ｏｂｓ．），３．１８－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５８－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３３，ＲＴ １．９６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体２９
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４，４，４－トリフルオロブタン－１－オン
中間体２８（０．４１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．２０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（０．３５ｇ、１００％）が紫色油として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．５３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ ８．７，６．６，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ １１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９９，ＲＴ １．５９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体３０
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－４，４，４－トリフルオロブタノアート
中間体２３（３．０５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１．１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１８時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（１．９１ｇ、９７％）を紫褐色油として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．３１（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ ８．２，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ ３．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３２３，ＲＴ １．８４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体３１
ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－アセチル］アミノ｝－２－フルオロフェニル）－４，４，４－トリフルオロブタノアート
中間体１（２．１６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．５１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌した。中間体３０（１．９０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液として添加した。反応混合物を３６時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３．４ｇ、９９％）を橙褐色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．５１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．５３－１．２２（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３２，ＲＴ ２．１０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体３２
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４，４－トリフルオロブタノアート
中間体３１（３．３５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＦＡ（０．７３ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）中、４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。相分離器を用いて層を分離し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３．１ｇ、９３％）を赤褐色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ ７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ １０．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．３０（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１４，ＲＴ ２．１０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体３３
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４，４－トリフルオロブタノアート
中間体３２（２．４０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１．５２ｇ、０．１７１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１８時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（１．９２ｇ、１００％）を淡褐色泡として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ ６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２６（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８０，ＲＴ １．７２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体３４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－４，４，４－トリフルオロブタノアート
４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（０．６３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌懸濁液に室温でＤＩＰＥＡ（１．８７ｍＬ、１０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３３（１．９０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、室温で２０分間攪拌した。相分離器を用いて相を分離し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２．０ｇ、８７％）を黄橙色オイルとして得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７９（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．００（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ ７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２１（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９０，ＲＴ ２．１６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体３５
２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－４，４，４－トリフルオロブタン酸、トリフルオロ酢酸塩
中間体３４（１．９９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）中、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標記化合物（２．５２ｇ、１００％）を淡褐色泡として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．６０（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０６（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．１０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３４，ＲＴ １．８９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体３６
メチル（２Ｒ）－２－｛［２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－４，４，４トリフルオロブタノイル］－アミノ｝－３－メチルブタノアート
中間体３５（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２５６μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチルＤ－バリネート塩酸塩（６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、室温で２０分間攪拌した。相分離器を用いて相を分離し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（ジアステレオマーの１：１混合物、１３９ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７３（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ １６．５，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄｄ，Ｊ １６．５，８．６，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．１７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），０．７５－０．６６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４７，ＲＴ ３．５９，３．７０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体３７
（２Ｒ）－２－｛［２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－４，４，４－トリフルオロブタノイル］アミノ｝－３－メチルブタン酸
中間体３６（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１８．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水相をＤＣＭ：イソプロパノール（４：１、３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（ジアステレオマーの１：１混合物、１２５ｍｇ、１００％）をオフホワイト泡として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６８（ｄｄ，Ｊ ８．４，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ ８．６，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），０．７０（ｄｄ，Ｊ ６．８，３．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３３，ＲＴ １．８８，１．９２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体３８
１－ベンジル－４－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］ピペリジン－４－カルボキシラート、ナトリウム塩
ＫＯＨ（４．２１ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ水溶液（６０％、１２０ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）、中間体５（１０ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１０．１２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（１６．８１ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を５０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分配した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた黄橙色油をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２０ｍＬ）中、室温で９６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を慎重に添加した。水相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。得られたオフホワイト沈殿を濾過し、次いで、真空中４０℃で１時間乾燥させて、標記化合物（２．１５ｇ、１８％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．４５（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．１５（ｍ，１６Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ １１．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５５４，ＲＴ １．８３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体３９
｛１－ベンジル－４－［３－（ｄｉｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］ピペリジン－４－イル｝（３，３－ジフルオロ－アゼチジン－１－イル）メタノン
中間体３８（２．１４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（３．２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．６５ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの０～１００％勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２．１５ｇ、８９％）を橙色泡として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．５８（ｄ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．１５（ｍ，１５Ｈ），４．８５－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．５８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２９，ＲＴ １．８４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体４０
｛４－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］ピペリジン－４－イル｝（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－ｙｌ）－メタノン
中間体３９（２．０４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、クロロギ酸メチル（０．８５ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（０．４５ｇ、２４％）を黄色オイルとして得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．１２（ｍ，１０Ｈ），４．５６－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），３．９４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３９，ＲＴ １．７９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体４１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体４０（９１％、４００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１４８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、引き続いてトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４７４ｍｇ、９９％）を黄橙色ゴムとして得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．５８（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，１０Ｈ），４．５７－４．１１（ｍ，６Ｈ），３．９８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．２４（ｍ，１Ｈ，ｏｂｓ．），２．２１－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９８－０．７７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３９，ＲＴ ２．２０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体４２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体４１（４７０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．１４１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で３時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（０．３ｇ、９２％）を褐色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．４３－６．２９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２０（ｍ，２Ｈ，ｏｂｓ．），２．２０－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３７３，ＲＴ １．７１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体４３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－アセチル］アミノ｝－２－フルオロフェニル）－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体１（２５５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体４２（２９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のを添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器を用いて分離し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（０．４４ｇ、７５％）を赤褐色オイルとして得た。ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ １）： ［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ６３８， ＲＴ ２．０２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体４４
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体４３（０．４４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を酢酸（７．８ｍＬ）中７５℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いで、発泡が収まるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を慎重に添加した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（０．３２ｇ、７０％）を淡褐色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６１（ｍ，９Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６４，ＲＴ ２．０１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体４５
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート
中間体４４（０．３１ｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、０．１２９ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で３．５時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（０．２８ｇ、１００％）を淡褐色油として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ ６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．６２（ｍ，９Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３０，ＲＴ １．３５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体４６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－４－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－ピペリジン－１－カルボキシラート
４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中攪拌懸濁液に室温でＤＩＰＥＡ（２２６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体４５（２７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（０．２４ｇ、７３％）を黄色オイルとして得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，１１Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４０，ＲＴ １．９７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体４７
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２，３－ジフルオロ－６－ニトロアニリン
２，３，４－トリフルオロニトロベンゼン（２００ｇ、１．１３モル）のアセトニトリル（２Ｌ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９６ｇ、２．２９ｍｏｌ）及びジベンジルアミン（２４５ｇ、１．２０モル）を添加した。反応混合物を６５℃で１８時間攪拌し、次いで、ＴＢＭＥ（２Ｌ）及び水（１Ｌ）を添加した。相を分離し、有機画分を水（１Ｌ）、５％ＨＣｌ溶液（１．６Ｌ）、５０％ブライン（１Ｌ）及びブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。加熱しながら残渣をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）に溶解し、イソヘキサン（７００ｍＬ）を添加した。混合物を室温に冷却し、結晶化により、標記化合物（３１０ｇ、７７％）を得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．２０（ｍ，１１Ｈ），４．２０（ｓ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５５．０，ＲＴ ３．０３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体４８
１－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニトリル
氷浴中の３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニトリル（７００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６．０ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）、引き続いて中間体４７（１．４１ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１６時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２４２ｍｇ、１２％）を黄色オイルとして得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．６６（ｄｄ，Ｊ ８．５，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ ８．４，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１９（ｍ，１０Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｔｔ，Ｊ １３．３，５．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５２．１，ＲＴ ４．５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体４９
１－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－３，３－ジフルオロシクロブタンカルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、０．７７ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）及び中間体４８（２４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中７０℃で４時間攪拌し、次いで、室温で４０時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を用いてｐＨ１に調整し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、次いで、相分離器に通し、真空中で濃縮して、標記化合物（２２６ｍｇ、９５％）を橙色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．４７（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，１１Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７１，ＲＴ １．７４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５０
［１－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－３，３－ジフルオロシクロブチル］（３，３－ジフルオロ－アゼチジン－１－イル）メタノン
室温でＤＩＰＥＡ（２３９μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、中間体４９（２２６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、水（１×５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２４７ｍｇ、８６％）を黄色オイルとして得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．６４－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．１５（ｍ，１０Ｈ），４．４１－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４６，ＲＴ ２．１１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５１
［１－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－３，３－ジフルオロシクロブチル］（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－メタノン
中間体５０（２４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（水で５０％湿潤、８０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１８時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（１２９ｍｇ、８５％）を褐色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．５２（ｔ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．３５－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３６，ＲＴ １．４５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５２
ベンジルＮ－［（Ｓ）－｛５－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３－ジフルオロシクロブチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバメート
ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、中間体５１（１２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、中間体１（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３４μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、水（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空中で濃縮した。得られた原油を酢酸（２．５ｍＬ）中５０℃で１６時間攪拌した。溶液を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１８０ｍｇ、６７％）を褐色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．１１－１２．５２（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，６Ｈ），５．０９－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．２８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２７，ＲＴ １．９４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５３
（１－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－３，３－ジフルオロシクロブチル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
中間体５２（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（水で５０％湿潤、４６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１８時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた褐色ガラスを、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＫＰ－ＮＨ）によって精製して、標記化合物（６４ｍｇ、４３％）を無色ガラスとして得た。ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ １）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ４９３， ＲＴ １．５４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５４
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
ＮａＨ（純度６０％、９．２３ｇ、０．２３ｍｏｌ）のＤＭＡ（４００ｍＬ）中攪拌溶液に、中間体５（４０ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）を５℃で分割して添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いで、１－ヨード－２－（２－ヨードエトキシ）エタン（１４ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＴＢＭＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３７．６ｇ、６７％）を黄色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３６（ｄｄ，Ｊ ８．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，１０Ｈ），７．１５－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ １３．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２１，ＲＴ ２．２６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロフェニル］テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体５４（３６．９ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、２１．１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で２０時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２１．６ｇ、６７％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．２８－７．１６（ｍ，１０Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．１１－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９１，ＲＴ ２．１９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体５５（２１．６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、９．３７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１６時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（１２．９３ｇ、９０％）を淡桃色粉末として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．３８－６．２７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ １１．５，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２５５，ＲＴ １．６３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５７
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－アセチル］アミノ｝－２－フルオロフェニル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
ＨＡＴＵ（６．８９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、中間体１（５．１９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、中間体５６（４．９３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．３ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に室温で少しずつ添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、水（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（９．５ｇ、９１％）を淡桃色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．４９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ １３．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．６７（ｍ，７Ｈ），１．４６－１．３０（ｍ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２０，ＲＴ ２．０３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５８
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体５７（１７．０８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を酢酸（１７０ｍＬ）中７５℃で４時間攪拌し、次いで、混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られたガムを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分配した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で更に抽出した。有機画分を合わせ、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を１：１ＥｔＯＡｃ：ヘプタンに懸濁し、濾過し、ヘプタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１３．２９ｇ、８０％）を白色粉末として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２４（ｍ，５Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ １０．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ １２．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－１．６４（ｍ，８Ｈ），１．５４－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１０Ｈ），１．２７－１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０２．３，ＲＴ ３．８２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体５９
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体５８（２．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（水で５０％湿潤、７００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（１．６５ｇ、１００％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．２７（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ ６．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ １１．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ １０．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｂｒ ｓ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４６８，ＲＴ １．５９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６０
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．４３ｍｍｏｌ）を、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（０．４９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．４８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、中間体５９（１．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１．２０ｇ、６６％）を黄色オイルとして得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．６９（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ １０．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ １２．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２１（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５７８，ＲＴ １．９８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６１
４－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）テトラヒドロピラン－４－カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
中間体６０（１．２０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）及びＴＦＡ（９ｍＬ）中、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標記化合物（１．４６ｇ、１００％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （Ｍｅｔｈｏｄ １）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ ５２２．０， ＲＴ １．７５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６２
ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］プロパノアート
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間体４（７．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２．３１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．２２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて室温で２分間脱気した。ＴＨＦ中のブロモ（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１－メチル－２－オキソエチル）亜鉛の溶液（０．５Ｍ、９７ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィ、引き続いて水中７０～８５％アセトニトリル（０．１％ギ酸を含む）の勾配で溶離する酸性逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（７．２４ｇ、９６％）を橙色オイルとして得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３１（ｄｄ，Ｊ ８．５，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，８Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ ８．５，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１７（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．３９（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４６５，ＲＴ ２．３２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６３
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
中間体６２（７．２０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＦＡ（３０ｍＬ）中で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた褐色油をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（２．４０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７．０６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（７．７ｇ、９９％）を橙色オイルとして得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．５２（ｄｄ，Ｊ ８．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，１１Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ １１．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ １１．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ ７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８４．０，ＲＴ ２．１１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６４
２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
中間体６３（７．７ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１．６３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１６時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（３．８２ｇ、８８％）を紫色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．３６－６．１５（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３６－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ ７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２７４．０，ＲＴ ０．９３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６５
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（Ｓ）－｛５－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバメート
中間体６４（２．３２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）及び中間体２（２．６６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（３．４４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた桃色固体を酢酸（５０ｍＬ、０．８７３ｍｏｌ）中６０℃で９時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～９０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、引き続いてヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＫＰ－ＮＨ）によって更に精製して、標記化合物（３．３ｇ、７８％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．９５－１２．２７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４１－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．０９（ｍ，１５Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３１．１，ＲＴ １．８６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６６
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
中間体６５（３．３０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）中、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で慎重に洗浄した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物（２．６ｇ、９７％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．２７（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｑ，Ｊ １１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ １３．０，１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ １２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４３１．５，ＲＴ ０．８４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６７
ｔｅｒｔ－ブチル８－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート
ＫＯＨペレット（７８５ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ水溶液（６０％、２０ｍＬ）、中間体５（９００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１．９５ｇ、６ｍｍｏｌ）に、２，２－ビス（２－ブロモエチル）－１，３－ジオキソラン（３．４５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を５０℃で２４時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を合わせ、相分離器に通し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（５５０ｍｇ、４８％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５７７．０，ＲＴ １．７３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６８
８－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩
中間体６７（５５０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）中、室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、標記化合物（４５０ｍｇ、１００％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２１．０，ＲＴ １．１１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体６９
４－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－シクロヘキサノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体６８（４５０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）に、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１４７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（３７０ｍｇ、７８％）をクリーム色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５５２．０，ＲＴ １．５１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７０
｛１－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４，４－ジフルオロシクロヘキシル｝（３，３－ジフルオロ－アゼチジン－１－イル）メタノン
中間体６９（３７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．２４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、氷に注ぎ入れ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で中和した。混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２００ｍｇ、５２％）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５７４．０，ＲＴ １．６２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７１
［１－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－メタノン
中間体７０（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（７４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１８時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（９０ｍｇ、７１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３６４．０，ＲＴ １．０７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７２
ベンジルＮ－［（Ｓ）－｛５－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］カルバメート
中間体７１（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び中間体１（９７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１１３．０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水性画分をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、７０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１６０ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５５．０，ＲＴ １．４１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７３
（１－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
中間体７２（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１８時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（１２５ｍｇ、９８％）を紫色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２１．０，ＲＴ １．２０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７４
Ｎ，Ｎ－ジベンジル－６－クロロ－３－ニトロピリジン－２－アミン
２，６－ジクロロ－３－ニトロピリジン（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）及びジベンジルアミン（３．１ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた黄色油を、０～２８％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（６ｇ、１００％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５４．０，ＲＴ ２．１９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７５
メチル２－［６－（ジベンジルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－イル］アセタート
中間体７４（１９．９ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（９．４５ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．７ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２０時間加熱し、次いで室温に冷却し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、１０％ＨＣｌ溶液（＜ｐＨ４）で酸性化した。混合物をＴＢＭＥ（４００ｍＬ）で抽出した。有機画分を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、相分離器に通し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（２１６ｍＬ）及び水（２１．６ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化リチウム（６．９ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、水（６００ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中０～２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（８．４４ｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３９２．０，ＲＴ ２．８１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７６
メチル４－［６－（ジベンジルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
０℃のＮａＨ（６０％、１．０４ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体７５（４．２４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。赤色混合物を５分間攪拌し、次いで、１－ヨード－２－（２－ヨードエトキシ）エタン（２．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に加温しながら３時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を分離した。有機画分を水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（５．９ｇ、１００％）を黄色オイルとして得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１１（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，６Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ ４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ １４．０，１０．２，４．１ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４６２．０，ＲＴ ３．４３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７７
メチル４－［５－アミノ－６－（ベンジルアミノ）ピリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体７６（５．９０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、２．３２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で２３時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた橙色油（ニトロ還元中間体、４．６ｇ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、２．３９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で２１時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水性画分をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物（２．８ｇ、５２％）を赤色／褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３４２．３，ＲＴ ０．５６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７８
メチル４－（５，６－ジアミノピリジン－２－イル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体７７（２．８０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１．７５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で１８時間激しく攪拌した。ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１．４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物（１．９８ｇ、７２％）を赤色／褐色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．６６（ｄ，Ｊ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ １３．７，１０．０，３．９ Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ６）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２５２．１，ＲＴ ０．３４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体７９
メチル４－［６－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体７８（１．９８ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（２．０６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）及びグアニジン塩酸塩（１：１）（１５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分離した。水性画分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（２．４１ｇ、８２％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ １１．５，４．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３５２．０，ＲＴ １．６２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８０
メチル４－［６－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アセチル］－アミノ｝－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン－２－イル］テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体７９（３．００ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）及び中間体１（２．９２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、０℃でピリジン（３．０ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（５０％、１２ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）中のＴ３Ｐ（登録商標）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチした。水性画分をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（５．６５ｇ、９５％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２４（ｍ，６Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ ６．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．４２（ｓ，１１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６１．０，ＲＴ ２．０８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８１
メチル４－（５－アミノ－６－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－アセチル］アミノ｝ピリジン－２－イル）テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体８０（５．６５ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２５ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）中で５時間攪拌し、次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物（４．７９ｇ、９４％）を白色泡として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９４－１．６１（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５６１．０，ＲＴ １．８７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８２
メチル４－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボキシラート
中間体８１（４．７０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を酢酸（３４ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）中５０℃で２時間攪拌し、次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（４．１５ｇ、９７％）を白色固体泡として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．２７－１２．３６（ｍ，１Ｈ），８．０３－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．９４（ｍ，２Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４３．３，ＲＴ ３．１２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８３
４－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］－ピリジン－５－イル｝テトラヒドロピラン－４－カルボン酸
中間体８２（０．５０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び１ＭのＮａＯＨ水溶液（６．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中で、５０℃で７時間、引き続いて室温で１６時間攪拌し、次いで、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残りの水性残渣をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２～３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標記化合物（４９４ｍｇ、９８％）を黄色泡として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２９．０，ＲＴ １．７６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８４
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（５－｛４－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル－カルバモイル］テトラヒドロピラン－４－イル｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル］カルバメート
中間体８３（１００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（２，２－ジフルオロ－シクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（３３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、水（２ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で順次洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１７２ｍｇ、６８％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１８．０，ＲＴ １．８５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８５
４－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－Ｎ－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］テトラヒドロピラン－４－カルボキサミド
中間体８４（１７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、４０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をパージし、水素雰囲気下、室温で２時間激しく攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＥｔＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、標記化合物（１０２ｍｇ）を透明油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８４．０，ＲＴ １．４３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８６
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］酢酸
中間体５（２．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと共沸させ、次いで、高真空下に一晩置いて、標記化合物（１．７４ｇ、９９．４％）を黄色粉末として得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２０（ｍ，１２Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３９５，ＲＴ １．２８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８７
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－１－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－イル）－エタノン
中間体８６（１．７４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６０ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）中で攪拌し、次いで、ＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及び３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン塩酸塩（８３２ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで、クロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ、０～１０％ＭｅＯＨ勾配）によって精製した。関連画分を真空中で濃縮した。得られた黄色油をＤＣＭ／イソヘキサン（約１：２）と共沸し、標記化合物（２．１７ｇ、９５％）を黄色固体として得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．５０－７．２０（ｍ，１２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２０，ＲＴ ２．６９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８８
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４－（エチルスルホニル）－１－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－イル）－ブタン－１－オン
中間体８７（１．００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮａＨ（８１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、エチルビニルスルホン（０．２１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、クロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ中０～１５％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、標記化合物（５９０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．４２（ｄ，Ｊ ８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２０（ｍ，１０Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ ８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），４．２０－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ ７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４０，ＲＴ ２．６８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体８９
２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－４－（エチルスルホニル）－１－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－イル）－ブタン－１－オン
中間体８８（５８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を添加した。反応混合物を真空下で脱気し、１８時間激しく攪拌しながら水素雰囲気（バルーン）下に置いた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭ／イソヘキサンと２回共沸して、標記化合物（２８９ｍｇ、９７．８％）を泡沫状オフホワイト色固体として得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．３４（ｄ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，３Ｈ），４．２０－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ １３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０２－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔｔ，Ｊ １２．１，１０．７，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４３０，ＲＴ １．２４／１．２７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体９０
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［３－（エチルスルホニル）－１－（３，３，４，４－テトラフルオロ－ピロリジン－１－カルボニル）プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］カルバメート
中間体１（２９２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７８５ｍｍｏｌ）、引き続いて中間体８９（３６５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ、０～６０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、標記化合物（４１７ｍｇ、６８％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．００－１２．７０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），５．１６－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．８６－４．２６（ｍ，４Ｈ），４．２６－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ １３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．４３－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．０１（ｍ，５Ｈ），０．９９－０．６３（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７２１，ＲＴ ２．３０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体９１
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４－（エチルスルホニル）－１－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－イル）ブタン－１－オン
中間体９０（４１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、水素雰囲気（バルーン）で再充填し、次いで、室温で４時間激しく攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、ＥｔＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機画分を真空中で濃縮して、標記化合物（３３４ｍｇ、１００％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８７，ＲＴ １．７２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体９２
ジメチル１－［６－（ジベンジルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－イル］－４－オキソシクロヘキサン－１，３－ジカルボキシラート
中間体７５（５ｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、メチルアクリラート（２．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（９．５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３．５時間攪拌し、次いで、臭化マグネシウム（１１．６ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。発熱効果を制御するために、添加の途中で冷却浴を導入した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ１００ｇ、ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標記化合物（６．５ｇ、９０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５６４，ＲＴ ２．９４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体９３
メチル１－［６－（ジベンジルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－イル］－４－オキソシクロヘキサンカルボキシラート
中間体９２（６．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５１ｍＬ）中溶液に、ＮａＣｌ（８９０ｍｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）及び水（５．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２日間攪拌し、次いで、室温に冷却し、ＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）と混合した水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ１００ｇ、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標記化合物（３．０ｇ、５８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７４，ＲＴ ２．４３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体９４
メチル１－［６－（ジベンジルアミノ）－５－ニトロピリジン－２－イル］－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート
中間体９３（２．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２６．４ｍＬ）中溶液に、
Ｎ２下、－７８℃で、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（６．７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で２１時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。残渣をアセトン（５３ｍＬ）及び水（５．３ｍＬ）に溶解し、次いで、オスミン酸カリウム（ＶＩ）二水和物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２２時間攪拌し、次いで、更なるオスミン酸カリウム（ＶＩ）二水和物（５０ｍｇ）を添加した。室温で１．５時間攪拌し続け、次いで、更なる４－メチルモルホリンＮ－オキシド（３００ｍｇ）を添加した。１時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ１００ｇ、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標記化合物とフッ化ビニルとの混合物が得られ、これを再びアセトン（５３ｍＬ）及び水（５．３ｍＬ）に溶解し、これにオスミン酸カリウム（ＶＩ）二水和物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリンＮ－オキシド（１ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間攪拌し続け、次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ１００ｇ、ヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標記化合物（１．２７ｇ、４８．５％）が黄色油として得られ、これは静置すると固化した。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ７）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９６，ＲＴ ２．６６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体９５
メチル１－（５，６－ジアミノピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート
中間体９４（３０５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．６ｍＬ）及びＤＣＭ（４．６ｍＬ）の混合物中攪拌溶液に、６ＭのＨＣｌ（０．２１ｍＬ）及び１０％パラジウム木炭（５０％湿潤）（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで排気し（３回）、次いで、水素ガス雰囲気下に置いた。反応混合物を１気圧の水素ガス（バルーン）下、周囲温度で２０時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせ、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物（１７９ｍｇ、９１％）を紫色油として得、これを更に精製することなく利用した。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．８５（ｄ，Ｊ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８３（ｍ，４Ｈ）．
中間体９６
メチル１－［６－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン－２－イル］－４，４－ジフルオロシクロヘキサン－カルボキシラート
中間体９５（１７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）中攪拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１２９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びグアニジン塩酸塩（１：１）（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌し、次いで、周囲温度に冷却した。溶媒を真空中で除去した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（５～５０％）の勾配で溶離する自動クロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｅｒａ ４，１０ ｇＳＦＡＲ Ｄｕｏカラム）を使用して精製して、標記化合物（１７０ｍｇ、７７％）を透明ゴムとして得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
中間体９７
メチル１－［６－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アセチル］－アミノ｝－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン－２－イル］－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート
予め氷浴を使用して冷却した中間体９６（１７０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、中間体１（１５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１６ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中攪拌溶液に、温度を１０℃未満に維持しながらＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．６５ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。水相を分離した。有機相を水（３ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で濃縮して、標記化合物（３１５ｍｇ、９５％）を黄色泡として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ １２．９，５．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．６２（ｍ，１１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
中間体９８
メチル１－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシラート
中間体９７（３１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．３３ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を４０℃で１６時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、水相をＤＣＭ（２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（５～５０％）の勾配で溶離する自動クロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｅｒａ ４，１０ｇ ＫＰ－Ｓｉｌカラム）を使用して精製して、標記化合物（１３７ｍｇ、５１％）をベージュ色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．９０（ｄ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．０８－６．８５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ １２．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ １２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ ２０．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．３０（ｍ，４Ｈ）（ｔｗｏ ＮＨ ｓｉｇｎａｌｓ ｅｘｃｈａｎｇｅｄ ｗｉｔｈ ｓｏｌｖｅｎｔ）．
中間体９９
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［４，４－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）シクロヘキシル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝メチル］カルバメート
中間体９８（１３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、２Ｍ のＮａＯＨ水溶液（０．５６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。１ＭのＨＣｌをゆっくり添加してｐＨを約２～３に調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去した。得られたベージュ色固体を、２，２，２－トリフルオロエタンアミン（０．０１３ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（０．７ｍＬ）に溶解した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．２２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加し、攪拌を更に４．５時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、次いで、１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。水相を分離した。有機相を水（２ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（５～１００％）で溶離する自動クロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｅｒａ ４，１０ｇ ＳＦＡＲ Ｄｕｏカラム）を使用して精製して、標記化合物（２９．３ｍｇ、１９％）を灰色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．９９－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１７－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ １２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ １２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ ９．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．８７－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．３６（ｍ，４Ｈ）（ｔｈｒｅｅ ＮＨ ｓｉｇｎａｌｓ ｅｘｃｈａｎｇｅｄ ｗｉｔｈ ｓｏｌｖｅｎｔ）．
中間体１００
メチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］アセタート
中間体４７（１５．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（７．４ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２４時間加熱し、次いで、ＴＢＭＥ（４５０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。１０％ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを約７に調整した。有機層を水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、分離し、真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１７０ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）の混合物に溶解した。塩化リチウム（５．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を１１５℃で２０時間加熱した。水（４００ｍＬ）を混合物に添加した。得られた黄色懸濁液をＴＢＭＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＢＭＥ及びイソヘキサンから再結晶させて、標記化合物（１１．２６ｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４０９，ＲＴ ２．９５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１０１
メチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４，４－ジフルオロブタノアート
中間体１００（１０．６０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中攪拌溶液に、ＮａＨ（６０％、１．１５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を－１０℃で一度に添加した。混合物を１５分間攪拌し、次いで、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３．６ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで温め、１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、標記化合物（７．４ｇ、５９％）を黄橙色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．５３（ｄｄ，Ｊ ８．４，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１３（ｍ，１１Ｈ），５．９７（ｔｔ，Ｊ ５６．１，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，５Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｔｄｄ，Ｊ １９．２，１５．２，８．２，４．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４７３，ＲＴ ３．６６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１０２
メチル２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－４，４－ジフルオロブタノアート
中間体１０１（７．３ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤）（１．６０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をＨ２の１気圧で１８時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（４．２５ｇ、８５％）を紫色油として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）６．３８－６．２４（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｔｔ，Ｊ ５６．４，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２６３，ＲＴ １．５０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１０３
メチル２－（３－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－アセチル］アミノ｝－２－フルオロフェニル）－４，４－ジフルオロブタノアート
中間体１（５．４８ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．３６ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（５．６２ｍＬ、３２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、中間体１０２（４．２２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液として添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットを用いて分離し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、標記化合物（８．７８ｇ、定量的）を淡桃色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．５１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｔｔ，Ｊ ５６．３，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．５０－１．２８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５７２，ＲＴ ２．０２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１０４
メチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４－ジフルオロブタノアート
中間体１０３（８．７７ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）及びＴＦＡ（２．０２ｍＬ、２７．３１ｍｍｏｌ）中、４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。疎水性フリットを用いて層を分離し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（７．２５ｇ、８７％）を淡桃色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．６８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．１８－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ １２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５５４，ＲＴ ２．００ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１０５
メチル２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４－ジフルオロブタノアート
方法１
中間体１０４（２．５０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％湿潤）（０．８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をＨ２の１気圧下で１８時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（２．０２ｇ、定量的）が淡褐色泡として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ ８．２，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｔｔ，Ｊ ５６．３，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．８１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，２Ｈ）（ＮＨ２ ｐｒｏｔｏｎｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ＮＭＲ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４２０，ＲＴ １．５５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
方法２
中間体１０４（１５．００ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５．０％、１．７３ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空及び窒素中で３回循環させ、次いで、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物（１２．８ｇ、定量的）を紫色／褐色泡として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４２０，ＲＴ ２．０７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１０６
メチル２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロブタノアート
４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（０．６７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．００ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、室温でＤＩＰＥＡ（２．００ｍＬ、１１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体１０５（２．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、室温で２０分間攪拌した。相を疎水性フリットを用いて分離し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、標記化合物（１．７１ｇ、７９％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．１７－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３０，ＲＴ １．９６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１０７
２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］－メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロブタン酸
中間体１０６（１．７ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。更なるＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０７０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で更に２時間続けた。溶媒を真空中で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加し、次いで、懸濁液を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（４：１）（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、真空中４０℃で１８時間乾燥させた後、標記化合物（１．６０ｇ、９９％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．６８（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ ８．３，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｔｄｄ，Ｊ ２４．６，１６．７，８．４，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ １２．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．２０（ｍ，２Ｈ）（ＣＯ２Ｈ ａｎｄ ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ＮＨ ｐｒｏｔｏｎｓ ｎｏｔ ｏｂｓｅｒｖｅｄ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５１６，ＲＴ １．８４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１０８
メチル２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（２－フルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロブタノアート
中間体１０５（１６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２－フルオロ安息香酸（６５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８６μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中ＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（３×１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、標記化合物（１６５ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．０８－１２．７１（ｍ，１Ｈ），９．００－８．７６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．２２－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ ７．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４８－２．２１（ｍ，１Ｈ，ｏｂｓ．），２．８３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４２，ＲＴ １．９７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１０９
２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（２－フルオロベンゾイル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロブタン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体１０８（１６５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３１．４ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。更なるＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を室温で更に２．５時間続けた。溶媒を真空中で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加し、次いで、懸濁液を１ＮのＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（４：１）（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、真空中４０℃で１８時間乾燥させた後、標記化合物（１９１ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．９１（ｄ，Ｊ ６．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．１９－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．０２（ｍ，１Ｈ，ｏｂｓ．），２．７８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２８，ＲＴ １．８５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１０
２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４－ジフルオロブタン酸
水（８ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．２６ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を、中間体１０４（１．５４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で６４時間攪拌し、次いで、溶媒を真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌを用いてｐＨを２に調整した。得られた材料をＤＣＭ：ＩＰＡ（４：１）（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を真空中４０℃で１８時間乾燥させて、標記化合物（１．５７ｇ、定量的）を黄色泡として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４０，ＲＴ １．８８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１１
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］カルバメート
ＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、中間体１１０（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を１５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（３５６μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）でクエンチした。二相混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を順相フラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ５０ｇ、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、標記化合物（２０７ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１７，ＲＴ １．９７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１２
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－４，４－ジフルオロブタンアミド
窒素下（３サイクルの真空／窒素ガス）に置かれた中間体１１１（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５．０％、１３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を水素（３サイクルの真空／窒素ガス、続いて３サイクルの真空／水素ガス）下で２１時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。プラグを追加のＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（１８２ｍｇ、定量的）を褐色泡として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８３，ＲＴ １．６０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１３
メチル２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（２－イソプロピル－１，２，４トリアゾール－３－カルボニル）アミノ］－メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロブタノアート
中間体１０５（１２．５８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びリチウム２－イソプロピル－１，２，４トリアゾール－３－カルボキシラート（４．７８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２．３２ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、１０分間攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ３５０ｇ）によって精製して、標記化合物（９．８ｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５５７，ＲＴ ３．０３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１４
２－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（２－イソプロピル－１，２，４トリアゾール－３－カルボニル）アミノ］－メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－４，４－ジフルオロブタン酸
中間体１１３（９．８２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（５３ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。ＴＨＦを真空中で除去した。水相をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（９ｇ、２工程で６１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４３，ＲＴ ２．７５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１５
２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４，４－トリフルオロブタン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物中の中間体３２（１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次いで、１ＭのＨＣｌ（９ｍＬ）を滴加し、得られた物質をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で濃縮して、標記化合物（９３２ｍｇ、９８％）を桃色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５５８，ＲＴ ２．９６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１６
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－フルオロ－５－｛３，３，３トリフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）カルバモイル］プロピル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバメート
中間体１１５（１．１８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－２－メチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（０．２８ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＭＦ（６ｍＬ）中ＨＡＴＵ（０．９１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた褐色油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた。得られた褐色泡をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ ５０ｇ、ヘプタン中０～５５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によって精製して、標記化合物（１．３７ｇ、定量的）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３１．２，ＲＴ ３．２２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１７
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ブタンアミド
窒素下（３サイクルの真空／窒素ガス）に置かれた中間体１１６（１．３７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５．０％、０．８７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を水素（３サイクルの真空／窒素ガス、続いて３サイクルの真空／水素ガス）下で２２時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭと共沸させて、標記化合物（１．１６ｇ、９９．７％）を灰色／褐色泡として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９７．２，ＲＴ １．６２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１８
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］カルバメート
中間体１１５（１．１０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（１：１）（０．２７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＭＦ（５ｍＬ）中ＨＡＴＵ（０．８５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた褐色油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた。得られた淡褐色泡をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｓｆａｒ Ｄｕｏ５０ｇ、ヘプタン中０～６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によって精製して、標記化合物（１．２３ｇ、定量的）を淡褐色泡として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３５．２，ＲＴ ３．２２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１１９
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－４，４，４トリフルオロブタンアミド
窒素下（３サイクルの真空／窒素ガス）に置かれた中間体１１８（１．２３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５．０％、０．７９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を水素（３サイクルの真空／窒素ガス、続いて３サイクルの真空／水素ガス）下で２０時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いで、ＤＣＭと共沸させて、標記化合物１．０２ｇ（定量的）を灰色／褐色泡として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５０１．２，ＲＴ １．６３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１２０
メチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］プロパ－２－エノアート
中間体１００（１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．８９６９ｍＬ）中攪拌溶液に無水酢酸（０．６９ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－メタンジアミン（０．５０ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、１０分間攪拌した。層を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。粗物質を、ヘプタン中０～２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ２５ｇ）によって精製して、標記化合物（８６０ｍｇ、８４％）を黄色油として得、これは静置すると黄色固体に結晶化した。
中間体１２１
メチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－３－メトキシプロパノアート
中間体１２０（８５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１０９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。体積を約５ｍＬに減少させ、次いで、得られた材料をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。５分間攪拌した後、層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮して乾燥させ、標記化合物（９５０ｍｇ、定量的）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５３，ＲＴ ２．１５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１２２
メチル２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－３－メトキシプロパノアート
中間体１２１（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５．０％、４７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空及び窒素中で３回循環させ、次いで、水素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。粗物質（２６０ｍｇ）を、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出するＦＣＣ（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ１０ｇ）によって精製して、標記化合物（２１５ｍｇ、８０％）を紫色油として得、これは静置すると結晶化した。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２４３，ＲＴ ０．９８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１２３
メチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－３－メトキシプロパノアート
中間体１２２（１９０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）及び中間体１（２５７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、１０分間攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質（５５０ｍｇ）を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの０～１００％勾配で溶出するＦＣＣ（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ２５ｇ）によって精製し、単離した物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、これにＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下４０℃で１８時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。発泡が止まるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（３５０ｍｇ、８４％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３４，ＲＴ １．９４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１２４
２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－３－メトキシプロパン酸
中間体１２３（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に、１Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．１ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で４０時間攪拌し、次いで、水で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（１５０ｍｇ、定量的）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５２０，ＲＴ １．８３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１２５
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［１－（メトキシメチル）－２－オキソ－２－（２，２，２トリフルオロエチルアミノ）エチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］カルバメート
中間体１２４（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエタンアミン（３４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１５時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配し、１０分間攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中０～１００％勾配のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ １０ｇ）によって精製して、標記化合物（１２０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０１，ＲＴ ２．９８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１２６
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－３－メトキシ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）プロパンアミド
中間体１２５（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）（５．０％、８５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空及び窒素中で３回循環させ、次いで、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去して、標記化合物（１０６ｍｇ、定量的）を無色フィルムとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４６７，ＲＴ １．９７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１２７
１－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル｝－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２，２，２トリフルオロエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
中間体９９（２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中窒素パージ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を添加した。フラスコを排気し、水素でパージし、次いで、一晩攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、プラグをＤＣＭで洗浄した。得られた物質を真空中で濃縮した。得られた暗色ガムを、１００％ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨ勾配（０～１０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィを使用して精製して、標記化合物（１．２ｇ、７０％）を紫色／灰色の泡として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５１０，ＲＴ １．１９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１２８
２，２－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート
－１５℃（内部温度）の、２，２－ジフルオロプロパノール（８５ｍＬ、１０５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９０ｍＬ、２０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）中溶液に、トリフルオロ－メタンスルホン酸無水物（２００ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって添加し、温度を１０℃未満に維持した。無色の溶液は添加中に暗褐色になった。１時間後、材料を１０％ＨＣｌ溶液で洗浄し、１Ｈ ＮＭＲによって分析したところ、完全な変換が示された。１０％ＨＣｌ溶液（１Ｌ）を添加し、混合物を２０℃に加温した。有機層を水（２×１Ｌ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮して、標記化合物（８０質量％）（２３１ｇ、７７％）を暗褐色油として得た。
中間体１２９
ジエチル２－（２，２－ジフルオロプロピル）プロパンジオアート
０℃のマロン酸ジエチル（６１ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５５ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した（発熱性）。厚い懸濁液が形成された。３０分後、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間体１２８（８０質量％）（２３１ｇ、８１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃に加温した。９２時間後、イソヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、続いて１０％ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）を添加した。水層をＴＢＭＥ（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し（発泡が観察された）、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた暗褐色油をフラッシュクロマトグラフィ（イソヘキサン中０～２０％ＴＢＤＭＥの勾配溶出）によって精製して、標記化合物（９０．０ｇ、８６％）を淡黄色油として得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．３９－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｔｔ，Ｊ ６．８，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ １６．７，６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ １８．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ ７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体１３０
ジエチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－２－（２，２－ジフルオロプロピル）プロパン－ジオアート
中間体４（２０ｇ、５６ｍｍｏｌ）及び中間体１２９（９０質量％）（２６ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃（外部温度）で３０時間加熱した。得られた暗褐色／黒色混合物を周囲温度に冷却し、水（２００ｍＬ）に注いだ。水相をＴＢＭＥ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた暗褐色油はゆっくりと結晶化した。残渣をイソヘキサン：ＴＢＭＥ（３：２）（１５０ｍＬ）から再結晶した。結晶を焼結体上に回収し、次いで、イソヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（２２．３ｇ、６９％）を黄褐色固体として得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．８２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ ８．８，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．１２（ｍ，１０Ｈ），４．３４－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ １６．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ １９．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ ７．１ Ｈｚ，６Ｈ）．
中間体１３１
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４，４－ジフルオロペンタン酸
中間体１３０（４．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で１２時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。０．５ＭのＨＣｌ溶液を使用して水層を酸性にした。材料をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に抽出し、次いで、疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させて、標記化合物（３．３ｇ、９５％）を橙色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５７３，ＲＴ １．５５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１３２
メチル２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４，４－ジフルオロペンタノアート
中間体１３１（１０．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（４．４ｍＬ）中Ｈ２ＳＯ４（１８．１８Ｍ）を添加した。反応混合物を還流温度（７５℃）で１８時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、相分離器に通し、真空中で濃縮して、標記化合物（９．０９ｇ、８８％）を橙色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８７．２，ＲＴ １．４８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１３３
メチル２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－４，４－ジフルオロペンタノアート
Ｎ２下、中間体１３２（９．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１８７ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０質量％）（９０９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコをＨ２雰囲気下に置いた。１８時間後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、真空中で濃縮して、標記化合物（５．３ｇ、定量的）を橙色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ２７７．２，ＲＴ １．３１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１３４
メチル２－（３－アミノ－４－｛［（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－アセチル］アミノ｝－２－フルオロフェニル）－４，４－ジフルオロペンタノアート
中間体１３３（５．１６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、中間体１（７．３４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．７０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９０ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＦＡＲ ＨＣ ＤＵＯ、２００ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製して、標記化合物（１０．８６ｇ、９９％）を桃色アモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８６．２，ＲＴ １．２２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１３５
メチル２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４－ジフルオロペンタノアート
中間体１３４（１０．９ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５．６ｍＬ、７４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩加熱し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。粗物質を、イソヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出し、引き続いて熱ＴＢＭＥから結晶化させるカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＦＡＲ ＨＣ ＤＵＯ、２００ｇ、Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製して、標記化合物（７．１８ｇ、６８％）を無色アモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５６８．２，ＲＴ １．２１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１３６
２－｛２－［（Ｓ）－ベンジルオキシカルボニルアミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４－ジフルオロペンタン酸
中間体１３５の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８８０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）も加えて出発物質の溶解を促進し、反応混合物を一晩攪拌したままにした。水（１０ｍＬ）中の追加のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩放置した後、揮発性物質を真空中で除去し、残りを一晩凍結乾燥して、標記化合物（リチウム塩）（純度約８０％）（３．９ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４４．２，ＲＴ １．４４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１３７
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（５－｛（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）カルバモイル］ブチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］カルバメート
中間体１３６（２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン塩酸塩（６２２ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通し、真空中で濃縮した。得られたオフホワイト固体を、１～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固体（立体異性体の混合物）（１．６５ｇ）を得た。その材料の一部（３００ｍｇ）をキラル精製（方法２５）に供して、ピーク１（１００ｍｇ）及びピーク２（後者は任意に標記化合物（１００ｍｇ）とした）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６７２．４，ＲＴ ２．０５ ｍｉｎｕｔｅｓ．キラル分析（方法２６）：ＲＴ５．１４０分、１００％ｄ．ｅ。
中間体１３８
（２Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２－フルオロ－２－メチルプロピル）ペンタンアミド
中間体１３７（４２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（０．９ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを脱気し、窒素を流し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）でもう一度洗浄し、次いで、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮して、標記化合物（３３０ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４９３．２，ＲＴ １．６９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１３９
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４，４－ジフルオロブタン酸
中間体１０１（１０．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．２０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を周囲温度で分割して添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで、氷浴で冷却した。６ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で濃縮して、標記化合物（９．７７ｇ、９６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４５９，ＲＴ ２．０５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１４０
２－［３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－４－ニトロフェニル］－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－ブタンアミド
中間体１３９（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルアミン（０．１７ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（８２１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた橙色油を、ヘキサン中１～１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィ（２５Ｇ ＳＦａｒカラム）によって精製して、標記化合物（９００ｍｇ、９６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５４０，ＲＴ １．５５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１４１
２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ブタンアミド
中間体１４０（１．５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＰｄ／Ｃ（５９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガス雰囲気下（３サイクルの真空／窒素ガス、続いて３サイクルの真空／水素ガス）に置き、室温で１８時間攪拌した。材料をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた暗褐色油をカラムクロマトグラフィ（ヘキサンで予め調整し、０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した２５ｇのＳｉカートリッジ）によって精製して、標記化合物（７１７ｍｇ、７８％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３３０，ＲＴ １．１０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１４２及び１４３
（２Ｒ）－２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ブタンアミド（中間体１４２）
（２Ｓ）－２－（３，４－ジアミノ－２－フルオロフェニル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２，２，２－リフルオロエチル）ブタンアミド（中間体１４３）
中間体１４１（７１７ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（方法２７）に供して、標記化合物（ピーク１，２７０ｍｇ、３８％、及びピーク２，２７０ｍｇ、３８％）を得た。キラル分析（方法２８）：ピーク１、ＲＴ ３．９６分（１００％）、及びピーク２、ＲＴ４．９３分（１００％）。
中間体１４４
ベンジルＮ－［（１Ｓ）－２－｛２－アミノ－４－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－３－フルオロアニリノ｝－１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－オキソエチル］カルバメート
中間体１４３（５０．００ｇ、０．１５２ｍｏｌ）及び中間体１（４９．７１ｇ、０．１５２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（６９．００ｇ、０．１８１ｍｏｌ）を分割して添加し、引き続いてＤＩＰＥＡ（５３ｍＬ、０．３０４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２．５時間攪拌し、次いで、水（３Ｌ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を更に２０分間攪拌した。固体を濾過によって回収し、濾過ケークを水（２×４００ｍＬ）及びジエチルエーテル（４００ｍＬ）ですすいだ。湿った固体を５Ｌフラスコに移し、ＭｅＯＨ（３Ｌ）を添加した。スラリーを５０℃で１時間加熱した（完全な溶解は決して達成されなかったが、生成物の部分的な結晶化をもたらす）。固体（ウェットケーク）を濾過によって回収し、真空オーブンで更に乾燥させて、ファッジ状の固体を得た。ＭｅＯＨ濾液を真空中で濃縮して、褐色固体を得た。両方の固体を再結合し、（穏やかに加熱しながら）ＥｔＯＡｃ（６Ｌ）に溶解した。溶媒を真空中で除去し、固体を真空オーブン（４０℃）で１６時間更に乾燥させて、標記化合物（８５．３４ｇ、８６％）が暗ベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３９，ＲＴ ３．２４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１４５
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル－カルバモイル）プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］カルバメート
中間体１４４（８５．００ｇ、０．１３３モル）のＤＣＭ（３４００ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＦＡ（４０ｍＬ、０．５３９ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を４０℃で２０時間攪拌し、次いで、周囲温度に冷却した。１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５Ｌ）を分割して添加した。次いで、飽和ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を少しずつ慎重に添加した。有機相を回収し、水（１Ｌ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの１０～４０％勾配で溶離するドライフラッシュクロマトグラフィ（１ｋｇのシリカ）によって精製して、標記化合物（１００％ｅ．ｅ．）（７４．３６ｇ、８８％）を淡桃色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２１，ＲＴ ３．１９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１４６
（２Ｓ）－２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－Ｎ－（２，２，２－ジフルオロエチル）－４，４－ジフルオロブタンアミド
脱気し、窒素を流した中間体１４５（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。材料を更に脱気し、水素をバルーンを介して添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（０．６ｇ、定量的）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ３）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ４８７．０，ＲＴ １．２２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１４７
ベンジルＮ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロ－ブチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］カルバメート
中間体１３６（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ－プロパン－１－アミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）をＮの下、室温でバイアルに導入し、次いで、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで、水（１２ｍＬ）及びブライン（６ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（６ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘプタンと７０％ＥｔＯＡｃ：３０％ヘプタンとの間の勾配で溶出するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（１４１ｍｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋６３１．２，ＲＴ １．９６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
中間体１４８
２－｛２－［（Ｓ）－アミノ（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル｝－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－４，４－ジフルオロペンタンアミド
丸底フラスコに、中間体１４７（１４１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（６ｍＬ）を室温で導入した。混合物を攪拌し、排気し、Ｎ２でパージし、サイクルを３回繰り返した。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５０％湿潤）（５．０％、４３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を攪拌し、排気し、Ｎ２でパージし、サイクルを３回繰り返した。排気－パージサイクルをＨ２で３回繰り返し、反応混合物を２時間放置した。反応混合物を排気し、Ｎ２でパージし、サイクルを３回繰り返した。反応混合物をガラス繊維濾紙を通して濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（約１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（１０６ｍｇ、９５％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．２，ＲＴ １．６１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例１及び２
Figure 2023521107000021
メチル（３Ｓ）－３－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－３－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシラート（例１）
メチル（３Ｒ）－３－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）－アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）－３－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシラート（例２）
３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン塩酸塩（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて中間体１６（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を室温で２５分間攪拌し、次いで、２－クロロ－１－メチル－ピリジニウムヨージド（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン塩酸塩（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．２ｍＬ）中の更なる溶液に室温で滴下し、３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた物質をキラル分取ＨＰＬＣ（方法１０）によって精製して、標記化合物（ピーク１、２３ｍｇ、２２％及びピーク２、２２ｍｇ、２１％）を灰白色固体として得た。
ピーク１（ピロリジンで任意に割り当てた３Ｓ）：δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．２９（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ １２．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４１－１．１４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６９０．３，ＲＴ ３．３１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
ピーク２（ピロリジンで任意に割り当てた３Ｒ）：δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ ２．９ Ｈｚ，３Ｈ），３．４８－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．１４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６９０．３，ＲＴ ３．３１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例３
Figure 2023521107000022
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（３１．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９３．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、引き続いて中間体２２（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、標記化合物（６０ｍｇ、４９％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．５７－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｔｔ，Ｊ ５６．５，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．３５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９１．３，ＲＴ ３．３２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例４及び５
Figure 2023521107000023
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［（１Ｓ）－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例４）
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［（１Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例５）
例３（５５ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（方法１１）に供して、標記化合物（ピーク１、９ｍｇ、１６％及びピーク２、１０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．９３（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｔｔ，Ｊ ５６．４，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ １１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ １１．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ １．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．４２－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ ３１．８，１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ １３．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．１５（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．７３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９１．４，ＲＴ １．８９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．０５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．３４－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｑ，Ｊ １１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ １１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．８４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ １３．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．４８－１．０９（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９１．２，ＲＴ １．８９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例６
Figure 2023521107000024
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－２－メチルピラゾール－３－カルボキサミド
中間体２２（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－メチルピラゾール－３－カルボン酸（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（９９．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（７７ｍｇ、６３％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．４９（ｄ，Ｊ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｔｔ，Ｊ ５６．６，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．３５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５８９．３，ＲＴ ２．９４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例７
Figure 2023521107000025
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３，３トリフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中攪拌懸濁液に室温でＤＩＰＥＡ（４４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体２９（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、標記化合物（３３ｍｇ、５５％）を白色粉末として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．３８（ｄｄ，Ｊ ８．４，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ １１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．３７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０９，ＲＴ ３．４６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例８
Figure 2023521107000026
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３，３トリフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－２－メチルピラゾール－３－カルボキサミド
１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．１ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、中間体２９（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、標記化合物（２３ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．４７（ｄ，Ｊ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ ２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．３５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０７，ＲＴ ３．１０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例９及び１０
Figure 2023521107000027
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［（１Ｓ）－３，３，３トリフルオロ－１－｛［（１Ｒ）－２－メチル－１－（メチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル｝プロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例９）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［（１Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－１－｛［（１Ｒ）－２－メチル－１－（メチルカルバモイル）プロピル］カルバモイル｝プロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例１０）
中間体３７（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３９μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６４時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、室温で２０分間攪拌した。相分離器を用いて相を分離し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、標記化合物（ピーク１、７ｍｇ、１８％、及びピーク２、１．６ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意にＳとする）：δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ ４．５ Ｈｚ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．５３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４６，ＲＴ ３．１３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
ピーク２（任意にＲとする）：δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．５４－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．８６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４６，ＲＴ ３．２６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例１１及び１２
Figure 2023521107000028
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－１－｛［（１Ｒ）－１－（ジメチルカルバモイル）－２－メチル－プロピル］カルバモイル｝－３，３，３トリフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例１１）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－｛５－［（１Ｒ）－１－｛［（１Ｒ）－１－（ジメチルカルバモイル）－２－メチル－プロピル］カルバモイル｝－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例１２）
中間体３７（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３９μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６４時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、室温で２０分間攪拌した。相分離器を用いて相を分離し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、標記化合物（ピーク１、７．８ｍｇ、２０％及びピーク２、９ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７７（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．２４－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ ８．７，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ ６．７ Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ ６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４６，ＲＴ ３．４６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
ピーク２（任意にＲとする）：δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７２（ｓ，１Ｈ），９．７８－９．６４（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ ６．７ Ｈｚ，３Ｈ），０．６４－０．５０（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６６０，ＲＴ ３．３２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例１３
Figure 2023521107000029
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［３，３，３－トリフルオロ－１－（３，３，３－トリフルオロプロピル－カルバモイル）プロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体３５（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６４時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、標記化合物（２３ｍｇ、５０％）をクリーム色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７４（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ ５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２９，ＲＴ ３．５２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例１４
Figure 2023521107000030
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（５－｛１－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルカルバモイル］－３，３，３－トリフルオロプロピル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体３５（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（１９２μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メタンアミン（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６４時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間攪拌した。相を分離し、水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、標記化合物（８５ｍｇ、５８％）を淡桃色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．１６－１２．５７（ｍ，１Ｈ），９．８５－９．４２（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ ６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６１－１．０３（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２３，ＲＴ ３．４９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例１５
Figure 2023521107000031
Ｎ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［４－フルオロ－５－（３，３，３－トリフルオロ－１－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］カルバモイル｝プロピル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体３５（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６４時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、標記化合物（４．７ｍｇ、１０％）を得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．４６－１２．３１（ｍ，１Ｈ），９．７４－９．５４（ｍ，１Ｈ），９．００－８．６６（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．０９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２９，ＲＴ ３．６３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例１６
Figure 2023521107000032
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体４６（０．２３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．４６ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）中で４０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ：イソプロパノール（４：１、２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物（０．２１ｇ、１００％）をオフホワイト色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．６６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．０９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ ６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，３Ｈ），２．１８－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ １）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９６，ＲＴ １．５８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例１７
Figure 2023521107000033
メチル４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－４－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（６．２μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の例１６（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、次いで、室温まで温め、３０分間攪拌した。反応混合物を水（７ｍＬ）でクエンチし、１５分間激しく攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７ｍＬ）を添加し、混合物を更に１５分間激しく攪拌した。相を分離し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、標記化合物（２５ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ，ｏｂｓ．），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６５４，ＲＴ ３．１０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例１８
Figure 2023521107000034
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－３，３－ジフルオロシクロブチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－２－（トリジュウテリオメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
ＨＡＴＵ（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１１７μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、中間体５３（６４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び２－（トリジュウテリオメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。白色沈殿が観察されるまで、得られた無色ガラスにジエチルエーテル（１ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）及びヘプタン（８ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、ヘプタンで洗浄した。固体を、アセトニトリル水溶液（＋０．１％ギ酸）の勾配で溶出する逆相カラムクロマトグラフィによって更に精製して、標記化合物（２１ｍｇ、３１％）を白色粉末として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．４８（ｄ，Ｊ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．３４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０４，ＲＴ ２．９８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例１９
Figure 2023521107000035
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［４－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）テトラヒドロピラン－４－イル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン塩酸塩（２８．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（４０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて中間体６１（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．３ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（方法５）によって精製して、標記化合物（２１ｍｇ、４１％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．６５－７．３４（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－３．７８（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．０１（ｍ，５Ｈ），１．９３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．３９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４７．１４，ＲＴ ３．３３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例２０
Figure 2023521107000036
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－２－メチルピラゾール－３－カルボキサミド
中間体６６（１．７０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及び２－メチルピラゾール－３－カルボン酸（５３２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４×５０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した後、冷ジエチルエーテルを用いて研和して、標記化合物（１．４ｇ、７０％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．０１－１２．６７（ｍ，１Ｈ），９．０２－８．８５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２０（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３９．３，ＲＴ ２．７３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例２１及び２２
Figure 2023521107000037
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［（１Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－２－メチルピラゾール－３－カルボキサミド（例２１）
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［（１Ｒ）－２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－２－メチルピラゾール－３－カルボキサミド（例２２）
例２０（１．４ｇ）をキラル分離（方法１２）に供して、標記化合物（ピーク１、４２３ｍｇ、３０％、及びピーク２、４２７ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ １２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｐ，Ｊ １．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ １０．５，１０．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ １３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．０４（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３９．２，ＲＴ １．６１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ １２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ １０．９，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４６－０．９７（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５３９．２，ＲＴ １．６０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例２３
Figure 2023521107000038
Ｎ－［（Ｓ）－｛５－［１－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－４，４－ジフルオロシクロヘキシル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（８．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体７３（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通した。有機画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（方法１３）によって精製して、標記化合物（３．５ｍｇ、９．５％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ ６３．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｐ，Ｊ １．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ ２９．９，１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ １３．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．５３－１．１９（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ ６．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３１．４，ＲＴ ２．００ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例２４
Figure 2023521107000039
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（５－｛４－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチルカルバモイル］－テトラヒドロピラン－４－イル｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体８５（１０２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、水（２×２ｍＬ）及びブライン（１ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎ２流下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１４）によって精製して、標記化合物（２６ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．２５－１２．３８（ｍ，１Ｈ），９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．１１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９４．３，ＲＴ ２．９３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例２５及び２６
Figure 2023521107000040
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［（１Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－１－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］カルバモイル｝プロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例２５）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［（１Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－１－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］カルバモイル｝プロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例２６）
例１５（１１０ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（方法１５）に供して、標記化合物（ピーク１、３１ｍｇ、及びピーク２、３３ｍｇ）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｔ，Ｊ １５．５，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ ８．４，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ １３．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．４６－１．２７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ ７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２９．４，ＲＴ ２．０６ ｍｉｎｕｔｅｓ．Ｃｈｉｒａｌ ＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ １６）：ＲＴ ３．５２ ｍｉｎｕｔｅｓ，１００％．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｑ，Ｊ １５．６，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ ９．１，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ １５．０，１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ １３．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．４７－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ ７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２９．４，ＲＴ ２．０８ ｍｉｎｕｔｅｓ．Ｃｈｉｒａｌ ＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ １６）：ＲＴ ４．２２ ｍｉｎｕｔｅｓ，１００％．
例２７
Figure 2023521107000041
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［３－（エチルスルホニル）－１－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、引き続いて中間体９１（１６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ、０～６５％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、標記化合物（１８７ｍｇ、９４％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．０５（ｄ，Ｊ ４．４ Ｈｚ，０．２５Ｈ），１２．８０（ｓ，０．７５Ｈ），９．６８（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，０．７５Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，０．２５Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，０．２５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，０．７５Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ ８．６，６．４，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ １３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ ６．１，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑ，Ｊ １１．１，１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－１．００（ｍ，１３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６９７，ＲＴ ２．１１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例２８及び２９
Figure 2023521107000042
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－３－（エチルスルホニル）－１－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例２８）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－３－（エチルスルホニル）－１－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例２９）
例２７（１２０ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（方法１７）に供して、標記化合物（ピーク１、３７ｍｇ、及びピーク２、３２ｍｇ）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．０４（ｓ，０．２Ｈ），１２．９２－１２．６８（ｍ，０．８Ｈ），９．６８（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，０．８Ｈ），９．５９（ｄ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，０．２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，０．８Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ ８．２，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ １３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｔ，Ｊ ４７．６，１４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｐ，Ｊ １３．５，１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．６７－１．０２（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６９７，ＲＴ ２．１１ ｍｉｎｕｔｅｓ．Ｃｈｉｒａｌ ＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ １８）：ＲＴ ３．４８ ｍｉｎｕｔｅｓ，１００％．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８６（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ １３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｑ，Ｊ ４６．８，１４．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ １３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．２４（ｍ，８Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６９７，ＲＴ ２．１１ ｍｉｎｕｔｅｓ．Ｃｈｉｒａｌ ＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ １８）：ＲＴ ５．０９ ｍｉｎｕｔｅｓ，９９．７％．
例３０
Figure 2023521107000043
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［３－（エチルスルホニル）－１－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－カルボニル）プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、引き続いて中間体９１（１６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。クロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ、０～６５％ＥｔＯＡｃ勾配）による精製によって、標記化合物（１９５ｍｇ、９６％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．９２－１２．８０（ｍ，１Ｈ），９．７０（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，０．２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ ８．８，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２３－２．７０（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．６３（ｍ，５Ｈ），１．２４－０．９５（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７１１，ＲＴ ２．３７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例３１及び３２
Figure 2023521107000044
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－３－（エチルスルホニル）－１－（３，３，４，４－テトラフルオロ－ピロリジン－１－カルボニル）プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例３１）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－３－（エチルスルホニル）－１－（３，３，４，４－テトラフルオロ－ピロリジン－１－カルボニル）プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－エチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例３２）
例３０（１３０ｍｇ）をキラル分取ＨＰＬＣ（方法１７）に供して、標記化合物（ピーク１、３５ｍｇ、及びピーク２、３２ｍｇ）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．０６（ｓ，０．２Ｈ），１２．８２（ｓ，０．８Ｈ），９．７１（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，０．８Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ １３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ １３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－２．８３（ｍ，７Ｈ），２．４４－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．４８（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．０７（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７１１，ＲＴ ２．３７ ｍｉｎｕｔｅｓ．Ｃｈｉｒａｌ ＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ １８）：ＲＴ ３．３１ ｍｉｎｕｔｅｓ，１００％．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．９７（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ １３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｑ，Ｊ ４３．３，１４．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ １３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．７６（ｍ，７Ｈ），２．４４－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．５４（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｄｔ，Ｊ ２９．８，７．４ Ｈｚ，８Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ７１１，ＲＴ ２．３７ ｍｉｎｕｔｅｓ．Ｃｈｉｒａｌ ＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ １８）：ＲＴ ４．８３ ｍｉｎｕｔｅｓ，９９．６％．
例３３
Figure 2023521107000045
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［３，３，３－トリフルオロ－１－（２，２，２トリフルオロエチル－カルバモイル）プロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体３５（１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１２８μＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６４時間攪拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間攪拌した。相を疎水性フリットを用いて分離し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（方法５）によって分離して、標記化合物（２９ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．３９－１２．１９（ｍ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．９１－８．８５（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ ８．３，５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１５，ＲＴ ３．５２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例３４及び３５
Figure 2023521107000046
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［（１Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－１－（２，２，２トリフルオロエチル－カルバモイル）プロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例３４）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［（１Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル－カルバモイル）プロピル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例３５）
例３３（２５ｍｇ）をキラル分取精製（方法１９）に供して、標記化合物（ピーク１、７．５ｍｇ、３８及びピーク２、８．１ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ ８．３，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１５，ＲＴ ３．５１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８７（ｔ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ ８．３，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１５，ＲＴ ３．５２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例３６
Figure 2023521107000047
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［１－（２，２－ジフルオロエチルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体３５（９５％、５０ｍｇ、０．０７３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中攪拌懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、２，２－ジフルオロエタン－アミン（７．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、室温で１０分間攪拌した。相を疎水性フリットを用いて分離し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（方法５）によって分離して、凍結乾燥後、標記化合物（１４．８ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７４－９．６５（ｍ，１Ｈ），８．６２－８．５３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．０９－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９７，ＲＴ ３．３６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例３７及び３８
Figure 2023521107000048
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエチルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例３７）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロエチルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例３８）
例３６（２７ｍｇ）をキラル塩基分取ＨＰＬＣ（方法２３）に供して、標記化合物（ピーク１、３ｍｇ、及びピーク２、３ｍｇ）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９７，ＲＴ １．９１ ｍｉｎｕｔｅｓ．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９７，ＲＴ １．９６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９７，ＲＴ １．８９ ｍｉｎｕｔｅｓ．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ２４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９７，ＲＴ １．９４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例３９
Figure 2023521107000049
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［４，４－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－シクロヘキシル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミドモノホルメート塩
中間体９９（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）中攪拌溶液に、ギ酸アンモニウム（２４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム木炭（５０％湿潤）（４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水素ガス雰囲気下に置いた。攪拌を室温で更に２時間続けた。触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、相分離器を通して濾過した。ＤＣＭを真空中で除去した。残渣をＥｔＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、１０％パラジウム木炭（５０％湿潤）（４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素雰囲気下で更に２０時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（２×１ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせ、溶媒を真空中で除去した。得られた透明ガムを、４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１１μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（０．４８ｍＬ）に溶解した。Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（４５μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、攪拌を更に５時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、次いで、１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。水相を分離した。有機相を水（１ｍＬ）及びブライン（１ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（１０～６０％）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（２ｇシリカ）を使用して精製した。得られた白色固体を分取ＨＰＬＣによって更に精製して、標記化合物（４．５ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ ９．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，７Ｈ），１．９２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．３２（ｍ，３Ｈ）（ｆｏｒｍａｔｅ ｓａｌｔ，３ ｘ ＮＨ ｓｉｇｎａｌｓ ｅｘｃｈａｎｇｅｄ ｗｉｔｈ ｓｏｌｖｅｎｔ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２０，ＲＴ ３．５２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例４０
Figure 2023521107000050
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体１０７（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ－エタンアミン（１２１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。二相混合物を室温で１０分間攪拌し、相を疎水性フリットを用いて分離した。有機相を真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、標記化合物を白色固体として得た（３６１ｍｇ、６１％）。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７３（ｓ，１Ｈ），９．７４－９．６２（ｍ，１Ｈ），８．８４－８．６６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．１１－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ １１．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９７，ＲＴ ３．３９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例４１及び４２
Figure 2023521107000051
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例４１）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例４２）
例４０（３５０ｍｇ）をキラル塩基分取ＨＰＬＣ（方法１５）に供して、標記化合物（ピーク１、１００ｍｇ、２９％、及びピーク２、１００ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ ８．４，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｔｔ，Ｊ ５６．５，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄｔｔ，Ｊ １９．７，９．３，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９７，ＲＴ １．８９ ｍｉｎｕｔｅｓ．Ｃｈｉｒａｌ ＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ １６）：ＲＴ ５．３７ ｍｉｎｕｔｅｓ，１００％．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ ８．４，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｔｔ，Ｊ ５６．４，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｑ，Ｊ １５．４，９．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ９）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９７，ＲＴ １．８８ ｍｉｎｕｔｅｓ．Ｃｈｉｒａｌ ＬＣ（Ｍｅｔｈｏｄ １６）：ＲＴ ６．４６ ｍｉｎｕｔｅｓ，９９％．
例４３
Figure 2023521107000052
Ｎ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［５－（３，３－ジフルオロ－１－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］－カルバモイル｝プロピル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン（９６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（１５７ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１１μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて中間体１０７（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を５０℃で１８時間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、標記化合物（２１９ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．１５－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．０７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１１，ＲＴ ３．５３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例４４及び４５
Figure 2023521107000053
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］カルバモイル｝プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例４４）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－｛［（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］カルバモイル｝プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例４５）
例４３（８０ｍｇ）をキラル塩基分取ＨＰＬＣ（方法１５）に供して、標記化合物（ピーク１、２５ｍｇ、３１％、及びピーク２、２４ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．１５－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ ７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１１，ＲＴ ３．４９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．９０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ ８．３，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ ８．４，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ ７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１１，ＲＴ ３．５２ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例４６
Figure 2023521107000054
Ｎ－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［５－（３，３－ジフルオロ－１－｛［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル］－カルバモイル｝プロピル）－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル］メチル｝－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
（２Ｒ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－アミン（９６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（１５７ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１１μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて中間体１０７（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を５０℃で２４時間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、標記化合物（２１５ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．１５－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．０７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１１，ＲＴ ３．４８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例４７及び４８
Figure 2023521107000055
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－｛［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］カルバモイル｝プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例４７）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－｛［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エチル］カルバモイル｝プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（例４８）
例４６（１１０ｍｇ）をキラル塩基分取ＨＰＬＣ（方法１５）に供して、標記化合物（ピーク１、６６ｍｇ、及びピーク２、３５ｍｇ）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．１４－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ ７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１１，ＲＴ ３．４８ ｍｉｎｕｔｅｓ．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０９－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ ７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１１，ＲＴ ３．５３ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例４９
Figure 2023521107000056
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－フルオロベンズアミド
中間体１０９（１９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中攪拌懸濁液に、室温でＤＩＰＥＡ（２４２μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（２ｍＬ）中２，２，２－トリフルオロエタンアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチした。二相混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、相を疎水性フリットを用いて分離した。有機相を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法２１）によって分離して、標記化合物（８８ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．１５－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．２１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０９，ＲＴ ３．３７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例５０及び５１
Figure 2023521107000057
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－フルオロベンズアミド（例５０）
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－フルオロベンズアミド（例５１）
例４９（８５ｍｇ）をキラル精製（方法２２）に供して、標記化合物（ピーク１、４３ｍｇ、及びピーク２、２１ｍｇ）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てられたＳ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．００－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．１５－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．１５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０９，ＲＴ ３．３７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
ピーク２（任意に割り当てられたＲ）：δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．９０（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ ８．３，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ ８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ ８．４，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ ７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０９，ＲＴ ３．３７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例５２
Figure 2023521107000058
Ｎ－［（Ｓ）－（５－｛１－［（１－シクロプロピル－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバモイル］－３，３－ジフルオロプロピル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］－４－メチル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
１－シクロプロピル－２、２，２－トリフルオロエタン－１－アミン塩酸塩（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨージド（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いて中間体１０７（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を５０℃で１８時間攪拌し、次いで、水（７ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０～１００％勾配）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。関連画分を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を酸性分取ＨＰＬＣ（方法２１）によって更に精製して、標記化合物（５７ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．０８－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６１－２．９７（ｍ，１Ｈ，ｏｂｓ．），２．６５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２７－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１０（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．３３（ｍ，２Ｈ），０．２６ ｔｏ－０．０６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３７，ＲＴ ３．６８，３．７０ ｍｉｎｕｔｅｓ（ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）．
例５３
Figure 2023521107000059
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（７９μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、リチウム２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵのＤＭＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。材料を５分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体１１２（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、室温で４日間放置した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、二相混合物を室温で２０分間攪拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を低ｐＨ ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（立体異性体の混合物）（２０ｍｇ、２１％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．２１－１２．４９（ｍ，１Ｈ），９．１８－８．９２（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ ６．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．１３－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．１８（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２０，ＲＴ ３．３６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例５４及び５５
Figure 2023521107000060
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロ－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
例５３（１２ｍｇ）をキラル精製（方法２９）に供して、標記化合物（ピーク１、５ｍｇ、４１％、及びピーク２、５ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てたＲ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例５３について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３０）：ＲＴ２．７４分、９５％。
ピーク２（任意に割り当てたＳ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例５３について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３０）：ＲＴ４．１４分、９８％。
例５６
Figure 2023521107000061
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（５－｛３，３－ジフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－カルバモイル］プロピル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
中間体１１４（１２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミン塩酸塩（４７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。０～８０％のＥｔＯＡｃ／イソヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィ（ＫＰ－ＮＨ、試料をＫＰ－ＮＨシリカに予備吸着させ、乾燥充填）による精製によって、標記化合物（２５ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ ６．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｔｔ，Ｊ ５６．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｈｅｐｔ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ ８．５，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ ２１．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ ２１．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１６，ＲＴ ２．６９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例５７及び５８
Figure 2023521107000062
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（５－｛（１Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－カルバモイル］プロピル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４トリアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（５－｛（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－カルバモイル］プロピル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
例５６（１１５ｍｇ）をキラル精製（方法３１）に供して、凍結乾燥後、標記化合物（ピーク１、７ｍｇ、４．９％、及びピーク２、１３ｍｇ、９．１％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てたＲ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例５６について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３２）：ＲＴ４．３３分、１００％。
ピーク２（任意に割り当てたＳ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例５６について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３２）：ＲＴ４．７９分、１００％。
例５９
Figure 2023521107000063
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（７９μＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を、４－シクロプロピル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２９ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中攪拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体１１２を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、室温で４日間放置した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。二相混合物を室温で２０分間攪拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を低ｐＨ ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（立体異性体の混合物）（３２ｍｇ、３４％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．１４－１２．５８（ｍ，１Ｈ），９．８４－９．５８（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．１３－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ ８．２，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．２５（ｍ，５Ｈ），１．１８－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６１９，ＲＴ ３．５７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例６０及び６１
Figure 2023521107000064
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
例５９（３０ｍｇ）をキラル精製（方法３３）に供して、標記化合物（ピーク１、１３ｍｇ、４３％、及びピーク２、１２ｍｇ、４０％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てたＲ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例５９について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３４）：ＲＴ１．７０分、１００％。
ピーク２（任意に割り当てたＳ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例５９について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３４）：ＲＴ２．５５分、１００％。
例６２
Figure 2023521107000065
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－フルオロ－５－｛３，３，３－トリフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）カルバモイル］プロピル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（４６μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、中間体１１７（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び４－シクロプロピル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に添加し、次いで、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を真空中で濃縮した。得られた褐色油を低ｐＨ ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２９ｍｇ、６５％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．４１－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ ８．５，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ ２０．７，１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ ２１．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，５Ｈ），１．０６－０．９８（ｍ，２Ｈ）．３つの交換可能なプロトンシグナルは観察されなかった。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３３．３，ＲＴ ３．７４ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例６３及び６４
Figure 2023521107000066
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－フルオロ－５－｛（１Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）カルバモイル］プロピル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－フルオロ－５－｛（１Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）カルバモイル］プロピル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
例６２（２７ｍｇ）をキラル精製（方法３５）に供して、標記化合物（ピーク１、６ｍｇ、２２％、及びピーク２、６ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てたＲ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例６２について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３６）：ＲＴ５．８７分、１００％。
ピーク２（任意に割り当てたＳ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例６２について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３６）：ＲＴ８．０６分、１００％。
例６５
Figure 2023521107000067
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（３８μＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、中間体１１９（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び４－シクロプロピル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中溶液を添加し、次いで、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中ＨＡＴＵ（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（５×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を真空中で濃縮した。得られた褐色油を低ｐＨ ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（３４ｍｇ、８０％）をオフホワイト固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．３８－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ ８．４，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１８－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０７－０．９８（ｍ，２Ｈ）．３つの交換可能なプロトンシグナルは、観察されなかった。ｏｂｓｅｒｖｅｄ．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３７．３，ＲＴ ３．７１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例６６及び６７
Figure 2023521107000068
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
例６５（２８ｍｇ）をキラル精製（方法３７）に供して、標記化合物（ピーク１、１０ｍｇ、３５％、及びピーク２、１０ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てたＲ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例６５について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３８）：ＲＴ２．５３分、１００％。
ピーク２（任意に割り当てたＳ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例６５について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３８）：ＲＴ４．０９分、９８％。
例６８
Figure 2023521107000069
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を、中間体１１９（４７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びリチウム２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート（１５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加し、次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた褐色油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を真空中で濃縮した。得られた橙色／褐色粘性油（０．８２ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ，Ｓｆａｒ ＨＣ２５ｇ、０～３％ＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて更にフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｓｆａｒ Ａｍｉｎｏ Ｄｕｏ２８ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ－ヘプタンの勾配で溶出）によって精製し、次いで、低ｐＨ ＨＰＬＣによって更に精製して、標記化合物（ジアステレオマーの混合物）（３２７ｍｇ、５６％）をクリーム色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．６９－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ ８．４，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，１１Ｈ）．３つの交換可能なプロトンシグナルは観察されなかった。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３６．４，ＲＴ １．９９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例６９及び７０
Figure 2023521107000070
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
例６８（３２５ｍｇ）をキラル精製（方法２５）に供して、標記化合物（ピーク１、９０ｍｇ、２７％、及びピーク２、９０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てたＲ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例６８について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法２６）：ＲＴ３．２７分、１００％。
ピーク２（任意に割り当てたＳ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例６８について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法２６）：ＲＴ３．７２分、９９％。
例７１
Figure 2023521107000071
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－フルオロ－５－｛３，３，３－トリフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）カルバモイル］プロピル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を、中間体１１７（４７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びリチウム２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液に添加し、次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）中ＨＡＴＵ（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた褐色油をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を真空中で濃縮した。得られた橙色／褐色粘性油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ，Ｓｆａｒ ＨＣ２５ｇ、０～３％ＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて更にフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｓｆａｒ Ａｍｉｎｏ Ｄｕｏ２８ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ－ヘプタンの勾配で溶出）によって精製し、次いで、低ｐＨ ＨＰＬＣによって更に精製して、標記化合物（ジアステレオマーの混合物）（２９４ｍｇ、５３％）をクリーム色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．００－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．６９－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ ８．５，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３６（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ ２１．１，１．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ ２１．１，２．４ Ｈｚ，３Ｈ）．３つの交換可能なプロトンシグナルは観察されなかった。ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３２．４，ＲＴ ２．００ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例７２及び７３
Figure 2023521107000072
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－フルオロ－５－｛（１Ｒ）－３，３，３－トリフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）カルバモイル］プロピル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（４－フルオロ－５－｛（１Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチル－プロピル）カルバモイル］プロピル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
例７１（２９２ｍｇ）をキラル精製（方法２５）に供して、標記化合物（ピーク１、９５ｍｇ、３３％、及びピーク２、９２ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てたＲ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例７１について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法２６）：ＲＴ４．０３分、１００％。
ピーク２（任意に割り当てたＳ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例７１について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法２６）：ＲＴ４．４５分、９９．７％。
例７４
Figure 2023521107000073
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［１－（メトキシメチル）－２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
中間体１２６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４－シクロプロピル－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボン酸（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、引き続いてＤＩＰＥＡ（３９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配し、１０分間攪拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質（１３０ｍｇ）を、ヘプタン中０～１００％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ（Ｉｓｏｌｅｒａ４、Ｓｆａｒ Ｄｕｏ１０ｇ）によって精製して、標記化合物（３２ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８０（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ ８．７，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６０３，ＲＴ ３．４１ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例７５及び７６
Figure 2023521107000074
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［（１Ｓ）－１－（メトキシメチル）－２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
４－シクロプロピル－Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛４－フルオロ－５－［（１Ｒ）－１－（メトキシメチル）－２－オキソ－２－（２，２，２－トリフルオロエチルアミノ）エチル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
例７４（２５ｍｇ）をキラル精製（方法３３）に供して、標記化合物（ピーク１、８ｍｇ、３２％、及びピーク２、７ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てたＲ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例７４について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３４）：ＲＴ４．３８分、１００％ｄ．ｅ。
ピーク２（任意に割り当てたＳ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例７４について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法３４）：ＲＴ２１．６８分、１００％ｄ．ｅ。
例７７
Figure 2023521107000075
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［４，４－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－シクロヘキシル］－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
中間体１２７（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びリチウム２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート（０．４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９．４ｍＬ）に懸濁し、次いで、ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル（イソヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）で精製した。得られた白色固体をジエチルエーテルを用いて研和して、標記化合物（純度９６％）（０．７１ｇ、４６％）を得た、δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．４４－１２．０９（ｍ，１Ｈ），９．２８－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．３０－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｈｅｐｔ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．１６－１．６６（ｍ，９Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６４７，ＲＴ ２．３７ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例７８
Figure 2023521107000076
１－（２－｛（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－４，４－ジフルオロ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）シクロヘキサンカルボキサミド
ＨＡＴＵ（２１．２ｍｇ、０．０５４１ｍｍｏｌ）を、中間体１２７（２５．０ｍｇ、０．０４９１ｍｍｏｌ）及び１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（５．７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中溶液に添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、分取塩基性逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、標記化合物（１２．５ｍｇ、４３％）が白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔｄ，Ｊ ９．８，６．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４１（ｏｂｓ．ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．６５（ｍ，９Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．１１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５９６，ＲＴ １．９０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例７９
Figure 2023521107000077
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）（５－｛（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－［（２－フルオロ－２－メチルプロピル）－カルバモイル］ブチル｝－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
中間体１３８（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びリチウム２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート（１５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間激しく攪拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通し、真空中で蒸発させた。得られたオフホワイト固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１５ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。δＨ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．５０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ ６．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｐ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ ８．７，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ ６．１，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４３－１．７６（ｍ，７Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ １９．０ Ｈｚ，５Ｈ），１．５０－１．２７（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ ２１．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ ２１．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６３０．４，ＲＴ １．９６ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例８０
Figure 2023521107000078
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
ＨＡＴＵ（１８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、中間体１４６（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びリチウム２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート（７２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで、水で希釈した。沈殿した白色固体を濾過によって回収し、次いで、分取塩基性逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、標記化合物（１００ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ ９．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ ６．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ ８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ ８．４，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ ４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｈ，Ｊ ６．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ ８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ ８．２，６．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｔ，Ｊ １５．１，１１．０，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ ２０．５，１３．４，６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．２０（ｍ，１０Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ６２４，ＲＴ ２．２５ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例８１
Figure 2023521107000079
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチルカルバモイル）－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド
ＨＡＴＵ（２２．９ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）を、中間体１４６（２５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（６．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２７ｍＬ）中溶液に添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、分取塩基性逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、標記化合物（ＮＭＲスペクトルにおいて０．８：０．２の比の２つの「互変異性体」として観察される）（１０．６ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１２．９６（ｓ，０．２Ｈ），１２．６５（ｓ，０．８Ｈ），８．８６－８．７０（ｍ，１．８Ｈ），８．６６（ｓ，０．２Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，０．２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ８．４ Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｔｔ，Ｊ ５６．４，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．１０（ｍ，７Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ８）：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ５７３，ＲＴ １．８０ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例８２
Figure 2023521107000080
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド
中間体１１９（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１－フルオロ－シクロプロパン－１－カルボン酸（２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）をＮ２下、室温でバイアルに導入し、引き続いてＨＡＴＵ（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（８１ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。δＨ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．１３－１２．５２（ｍ，１Ｈ），８．８４－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｑ，Ｊ ６．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．１１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋５８７．２，ＲＴ ３．２９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例８３及び８４
Figure 2023521107000081
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロプロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３，３－トリフルオロ－プロピル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド
例８２（７４ｍｇ）をキラル精製（方法３９）に供して、標記化合物（ピーク１、２７ｍｇ、３６％、及びピーク２、２６ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てたＲ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例８２について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法４０）：ＲＴ６．４２分、１００％。
ピーク２（任意に割り当てたＳ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例８２について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法４０）：ＲＴ８．６７分、１００％。
例８５
Figure 2023521107000082
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロブチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
中間体１４８（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、リチウム２－イソプロピル－１、２，４－トリアゾール－３－カルボキシラート（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）をＮ２下、室温でバイアルに導入し、引き続いてＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（６９ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。δＨ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１３．１４－１２．４６（ｍ，１Ｈ），９．１７－８．９０（ｍ，１Ｈ），８．６２－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．０３（ｍ，２Ｈ），５．６５－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，９Ｈ），１．３５－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍｅｔｈｏｄ ４）：［Ｍ＋Ｈ］＋６３４．３，ＲＴ ３．３９ ｍｉｎｕｔｅｓ．
例８６及び８７
Figure 2023521107000083
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロ－ブチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（Ｓ）－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）｛５－［（１Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロプロピルカルバモイル）－３，３－ジフルオロ－ブチル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル｝メチル］－２－イソプロピル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
例８５（６４ｍｇ）をキラル精製（方法３３）に供して、標記化合物（ピーク１、２０ｍｇ、３１％、及びピーク２、２３ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。
ピーク１（任意に割り当てたＲ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例８５について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法４１）：ＲＴ３．５２分、１００％ｄ．ｅ。
ピーク２（任意に割り当てたＳ）：ＮＭＲ及びＬＣＭＳ保持時間は例８５について記載したものと同一である。キラルＬＣ（方法４１）：ＲＴ６．７８分、１００％ｄ．ｅ。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023521107000084
    式中、
    Ａは、Ｃ－Ｒ１又はＮを表し、
    Ｅは、Ｃ－Ｒ２又はＮを表し、
    Ｒ１は、水素又はフルオロを表し、
    Ｒ２は、水素又はフルオロを表し、
    Ｒ３は、－ＮＲ３ａＲ３ｂを表し、あるいはＲ３は式（Ｗａ）の基を表し、
    Figure 2023521107000085
    式中、アスタリスク（＊）は分子の残りの部分との結合点を表し、
    Ｗは、３～６個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の更なるヘテロ原子と、を含むが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない、置換されていてもよい、飽和単環式環の残基を表し、あるいは
    Ｗは、４～１０個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の更なるヘテロ原子と、を含むが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない、置換されていてもよい飽和二環式環系の残基を表し、あるいは
    Ｗは、５～１０個の炭素原子と、１個の窒素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される０、１、２又は３個の更なるヘテロ原子と、を含むが、１個より多いＯ又はＳ原子を含まない、置換されていてもよい飽和スピロ環系の残基を表し、
    Ｒ３ａは、水素又はＣ１－６アルキルを表し、
    Ｒ３ｂは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒ４ａは、水素、フルオロ又はヒドロキシを表し、あるいはＲ４ａはＣ１－６アルキルを表し、この基は１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ４ｂは、水素、フルオロ又はＣ１－６アルキルを表し、あるいは
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それらが両方とも結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ３－９シクロアルキル又はＣ３－７ヘテロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれかは、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒ６は－ＯＲ６ａ又は－ＮＲ６ｂＲ６ｃを表し、あるいはＲ６は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－９シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１－６）アルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－７ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらの基のいずれも、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、
    Ｒ６ａはＣ１－６アルキルを表し、あるいはＲ６ａはＣ３－９シクロアルキルを表し、この基は１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６ｂは、水素又はＣ１－６アルキルを表し、
    Ｒ６ｃは、水素又はＣ１－６アルキルを表すか、あるいは
    Ｒ６ｂ及びＲ６ｃは、それらが両方とも結合している窒素原子と一緒になった場合、アゼチジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、オキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－２－イル、ピペリジン－１－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ホモピペリジン－１－イル、ホモモルホリン－４－イル又はホモピペラジン－１－イルを表し、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい、
    式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ－１）若しくは（Ｉ－２）で表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023521107000086
    式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ６は請求項１に定義される通りである、
    式（Ｉ－１）若しくは（Ｉ－２）で表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ６がＣ３－９シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩＡ）によって表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023521107000087
    式中、
    Ｒ１６は、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルを表し、
    Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、請求項１に定義される通りである、
    式（ＩＩＡ）によって表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式（ＩＩＢ）によって表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩であって
    Figure 2023521107000088
    式中、
    ＸはＣＨ又はＮを表し、
    Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、請求項１に定義される通りであり、
    Ｒ１６は、請求項４に定義される通りである、
    式（ＩＩＢ）によって表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式（ＩＩＣ）によって表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023521107000089
    式中、
    Ｒ２６はハロゲンを表し、
    Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、請求項１に定義される通りである、
    式（ＩＩＣ）によって表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式（ＩＩＤ）によって表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2023521107000090
    式中、
    Ｒ３６はハロゲンを表し、
    Ａ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、請求項１に定義される通りである、
    式（ＩＩＤ）によって表される請求項１に記載の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が－ＮＲ３ａＲ３ｂを表し、Ｒ３ａが請求項１に定義される通りであり、Ｒ３ｂが、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキル（Ｃ１－６）アルキルを表し、これらのいずれかの基は、１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ３が請求項１に定義される式（Ｗａ）の基を表し、前記式（Ｗａ）の基がアゼチジン－１－イル又はピロリジン－１－イルを表し、これらの環のいずれかが１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４ａがＣ１－６アルキルを表し、この基がハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルスルホニルから独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になる場合、シクロブチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル又はピペリジニルを表し、これらの基のいずれも非置換であってもよく、又は１つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 本明細書において例のいずれか１つに具体的に開示されている、請求項１に記載の化合物。
  13. 治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  14. ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害の治療及び／又は予防において使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 炎症性又は自己免疫障害の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 薬学的に許容される担体と会合した、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  17. 追加の薬学的活性成分を更に含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害を治療及び／又は予防のための医薬品を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  19. 炎症性又は自己免疫障害を治療及び／又は予防するための医薬品を製造するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  20. ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、ＩＬ－１７機能のモジュレータの投与が示される障害を治療及び／又は予防する方法。
  21. 炎症性又は自己免疫障害を治療及び／又は予防する方法であって、有効量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはそのＮ－オキシド、又はその薬学的に許容される塩を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む、炎症性又は自己免疫障害を治療及び／又は予防する方法。

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