JP7271557B2 - Il-17モジュレータとしての縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
AはC-R1またはNを表し;
BはC-R2またはNを表し;
DはC-R3またはNを表し;
EはC-R4またはNを表し;
R0は水素またはC1-6アルキルを表し;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-NHSO2NRbRc、-N=S(O)RbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、-SO2NRbRcもしくは-S(O)(NRc)Raを表すか;またはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-9シクロアルキル、C3-9シクロアルキル(C1-6)アルキル、C4-9シクロアルケニル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルケニル、C4-9ヘテロビシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5は水素を表すか;またはR5は、C1-6アルキル、C3-9シクロアルキル、C3-9シクロアルキル(C1-6)アルキル、C4-9シクロアルケニル、C4-12ビシクロアルキル、C5-9スピロシクロアルキル、C5-9スピロシクロアルキル(C1-6)アルキル、C8-11トリシクロアルキル、C8-11トリシクロアルキル(C1-6)アルキル、C7-13ジスピロシクロアルキル、C7-13ジスピロシクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6は-OR6aもしくは-NR6bR6cを表すか;またはR6は、C1-6アルキル、C3-9シクロアルキル、C3-9シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル-(C1-6)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R6aはC1-6アルキルを表すか;またはR6aは、1つ以上の置換基で置換されていてもよいC3-9シクロアルキルを表し;
R6bは水素またはC1-6アルキルを表し;
R6cは水素またはC1-6アルキルを表し;
Raはトリフルオロメチルを表すか;またはRaは、C1-6アルキル、C3-9シクロアルキル、C3-9シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル-(C1-6)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
RbおよびRcは、独立して、水素もしくはトリフルオロメチルを表すか;またはC1-6アルキル、C3-9シクロアルキル、C3-9シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、1つ以上の置換基で置換されていてもよく;あるいは
RbおよびRcは、両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、オキサゾリジン-3-イル、イソオキサゾリジン-2-イル、チアゾリジン-3-イル、イソチアゾリジン-2-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、ホモモルホリン-4-イルまたはホモピペラジン-1-イルを表し、これらの基のいずれも、1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Rdは水素を表すか;またはRdは、C1-6アルキル、C3-9シクロアルキル、アリール、C3-7ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
Reは、C1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、1つ以上の置換基で置換されていてもよい]
の化合物もしくはそのN-オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
[式中、R0、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は上記で定義されたとおりである]
の化合物もしくはそのN-オキシド、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
[式中、
R16はメチルまたはエチルを表し;
D、E、R2およびR5は上記で定義されたとおりである]
の化合物およびそのN-オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩によって表される。
[式中、
R26はメチルまたはエチルを表し;
D、E、R2およびR5は上記で定義されたとおりである]
の化合物およびそのN-オキシド、ならびにそれらの薬学的に許容される塩によって表される。
[式中、A、B、D、E、R0、R5およびR6は、上記で定義されたとおりである]
の化合物と反応させることを含む工程によって調製され得る。
[式中、A、B、D、E、R5およびR6は、上記で定義されたとおりである]
またはその塩、例えばそのリチウム塩と、化合物(III)と式R6-CO2Hのカルボン酸との反応について上述したものと類似の条件下で反応させることによって調製され得る。
[式中、Alk1はC1-4アルキル、例えばメチルを表し、ならびにR5およびR6は上記で定義されたとおりである]
の化合物と、化合物(III)と式R6-CO2Hのカルボン酸との反応について上述したものと類似の条件下で反応させる段階;ならびに(ii)得られた物質を塩基で処理することによるけん化の段階を含む、2段階手順によって調製され得る。
(i)上記で定義された式(V)の化合物を式(VIII):
[式中、R5は上記で定義されたとおりであり、およびRpはN-保護基を表す]
の化合物と、化合物(V)と(VI)の反応について上述したものと類似の条件下で反応させる段階;
(ii)得られた物質を化合物(IV)の環化について上述したものと類似の条件下で環化する段階;ならびに
(iii)N-保護基Rpを除去する段階。
(i)式(IX)の化合物を式(X)の化合物:
[式中、A、B、D、EおよびR5は上記で定義されたとおりであり、ならびにRqはN-保護基を表す]
と反応させて、式(XI):
[式中、A、B、D、E、R5およびRqは上記で定義されたとおりである]
の化合物を提供する段階;ならびに
(ii)化合物(XI)からtert-ブチルスルフィニル基およびN-保護基Rqを除去する段階。
(i)上記で定義された式(V)の化合物とギ酸との反応;および
(ii)それによって得られた物質と2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドとの反応。
段階(i)は、高温で都合よく実施される。
段階(ii)は、反応物を塩基、例えば水素化ナトリウムなどの無機塩基で処理することによって適切に行われる。
このアッセイの目的は、化合物がIL-17Aと可溶性IL-17受容体A(IL-17RA)との間の相互作用を妨げる能力を試験することである。IL-17RAへのIL-17Aの結合を阻害する化合物の能力をこのアッセイで測定する。
IL-17Aアッセイ用
・IL-17A-Fc-AF647、5nM
・IL-17RA-HKH-Tb、5nM
このアッセイの目的は、ヒト初代細胞系においてIL-17タンパク質に対する中和能力を試験することである。IL-17単独による正常ヒト皮膚線維芽細胞(HDF)の刺激は非常に弱いシグナルのみを生成するが、TNFαなどの他の特定のサイトカインと組み合わせると、炎症性サイトカイン、すなわちIL-6の生成に相乗効果が見られる。
略語
DCM:ジクロロメタン DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
MeOH:メタノール THF:テトラヒドロフラン
DMSO:ジメチルスルホキシド DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc:酢酸エチル TFA:トリフルオロ酢酸
EtOH:エタノール AcOH:酢酸
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン NMP:1-メチル-2-ピロリジノン
9-BBN:9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン TPP:トリフェニルホスフィン
DAST:(ジエチルアミノ)三フッ化硫黄 CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
AIBN:2,2’-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)NBS:N-ブロモスクシンイミド
HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 MCPBA:3-クロロ過安息香酸
MeMgCl:塩化メチルマグネシウム
TMEDA:N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン
EDC.HCl:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
HBTU:O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
T3P(登録商標):2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド溶液
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(dppf)Cl2.DCM:[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体
XPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル
キサントホス(Xantphos):4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
RuPhos:2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル
{Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)}PF6:[4,4’-ビス(1,1-ジメチルエチル)-2,2’-ビピリジン-N1,N1’]ビス-{3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジニル-N]フェニル-C}イリジウム(III)ヘキサフルオロホスファート
h:時間 r.t.:室温
M:質量 RT:保持時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
LCMS:液体クロマトグラフィ質量分析
空気または湿気に敏感な試薬を含むすべての反応は、乾燥溶媒とガラス器具を使用して窒素雰囲気下で実施した。
X-Bridge C18 Waters 2.1×20mm、2.5μmカラム
移動相A:10mMギ酸アンモニウム水溶液+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流速ポンプ1:1mL/分
時間 A% B%
0.00 94.00 6.00
1.50 5.00 95.00
2.25 5.00 95.00
2.50 94.00 6.00
X-Bridge C18 Waters 2.1×20mm、2.5μmカラム
移動相A:10nMギ酸アンモニウム水溶液+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流速ポンプ1:1mL/分
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
4.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00
5.10 96.00 4.00
X-Bridge C18 Waters 2.1×20mm、2.5μmカラム
移動相A:10nMギ酸アンモニウム水溶液+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流速1mL/分
時間 A% B%
0.00 96.00 4.00
4.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00
5.10 96.00 4.00
X-Bridge C18 Waters 2.1×20mm、2.5μmカラム
移動相A:10mMギ酸アンモニウム水溶液+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流速1mL/分
時間 A% B%
0.00 96.00 4.00
1.50 5.00 95.00
2.25 5.00 95.00
2.50 96.00 4.00
X-Select CSH C18 3×50mm、2.5μmカラム
移動相A:5mM重炭酸アンモニウム水溶液
移動相B:アセトニトリル
勾配プログラム:流速1.2mL/分
時間 A% B%
0.00 100 0
2.00 2.00 98.00
3.00 2.00 98.00
X-Bridge C18 Waters 2.1×30mm、2.5μmカラム
移動相A:5mMギ酸アンモニウム水溶液+0.1%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+5%水+0.1%アンモニア溶液
勾配プログラム:流速1mL/分
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
4.00 5.00 95.00
5.00 5.00 95.00
X-Bridge C18 Waters 30×100mm、10μmカラム
移動相A:水+0.2%アンモニア溶液
移動相B:アセトニトリル+0.2%アンモニア溶液
勾配プログラム:流速40mL/分
時間 A% B%
0.00 70 30
0.55 70 30
11.00 5 95
13.10 5 95
13.31 70 30
Waters Sunfire C18 Waters 30×100mm、10μmカラム
移動相A:水+0.1%ギ酸
移動相B:アセトニトリル+0.1%ギ酸
勾配プログラム:流速40mL/分
時間 A% B%
0.00 70 30
0.55 70 30
11.00 5 95
13.10 5 95
13.31 70 30
Phenomenex Kinetex-XB、C18 2.1×100mm、1.7μmカラム
移動相A:0.1%ギ酸水溶液
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流速0.6mL/分;カラム温度40°C
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
5.30 0.00 100.0
5.80 0.00 100.0
5.82 95.00 5.00
7.00 95.00 5.00
Phenomenex Kinetex Core-Shell C8 50×2.1mm、5μmカラム、Phenomenexの「Security Guard」カラムで保護
移動相A:0.1%ギ酸水溶液
移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
勾配プログラム:流速1.2mL/分;カラム温度40°C
時間 A% B%
0.00 95.00 5.00
1.20 0.00 100.0
1.30 0.00 100.0
1.31 95.00 5.00
中間体1
2-シクロオクチリデン-2-ホルムアミド酢酸メチル
THF(48mL、48mmol)中のカリウムtert-ブトキシドの1M溶液を、窒素下に約-65°Cで無水THF(40mL)中のイソシアノ酢酸メチル(4.0mL、41.8mmol)の溶液に滴下した。5分間撹拌した後、無水THF(20mL)中のシクロオクタノン(5g、39.6mmol)の溶液を-70℃で緩やかに添加した。反応混合物を-70℃で30分間撹拌し、次に20℃に温め、窒素下で60時間撹拌した。溶液を水(100mL)でクエンチし、20℃で1時間撹拌した。残渣を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色の粗油を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配(0~90%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(5.37g、58%)を橙色の粘稠な油として得、これを静置すると固化した。δH(500MHz,DMSO-d6)9.31(s,1H)、8.01(d,J 1.5Hz,1H)、3.60(s,3H)、2.52-2.47(m,2H)、2.31-2.23(m,2H)、1.74-1.60(m,4H)、1.50-1.31(m,6H)(主要回転異性体)。LCMS(方法5):[M+Na]+m/z 248、RT 1.63分。
中間体2
2-シクロオクチル-2-ホルムアミド酢酸メチル
マグネシウムターニング(3.15g、130mmol)を、窒素下に0℃で、無水メタノール(65mL)中の中間体1(3.04g、12.9mmol)の撹拌溶液に注意深く添加した。懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次に2時間かけて20℃に温めた。懸濁液の撹拌を20℃で16時間続けた。さらなるマグネシウムターニング(1g、41.14mmol)を添加し、懸濁液を窒素下に20℃で3.5時間撹拌した。混合物を減圧下で注意深く濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)および水(200mL)に懸濁し、次に0℃に冷却した。塩酸水溶液(1M、100mL)を添加し、濃塩酸でpHを5に調整した。有機相を分離し、水性懸濁液をEtOAc(3×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色の粗油を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配(0~80%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(1.53g、48%)を橙色の粘稠な油として得た。δH(500MHz,DMSO-d6)8.46(d,J 8.5Hz,1H)、8.06(s,1H)、4.29(dd,J 8.6,6.1Hz,1H)、3.64(s,3H)、2.04-1.93(m,1H)、1.73-1.19(m,14H)(主要な回転異性体)。LCMS(方法4):[M+H]+m/z 228、RT 3.94分。
中間体3
2-アミノ-2-シクロオクチル酢酸メチル塩酸塩
塩化アセチル(1.9mL、26.7mmol)を、窒素下でメタノール(68mL)中の中間体2(1.69g、6.77mmol)の撹拌溶液に0℃で注意深く添加した。5分間撹拌した後、溶液を50℃で2時間加熱した。揮発性物質を減圧下で濃縮した。得られた橙色の粗粉末をジエチルエーテル(40mL)で粉砕した。固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄し、次に50℃で減圧乾燥して、表題化合物(1.43g、81%)を黄褐色粉末として得た。δH(500MHz,DMSO-d6)8.61(br s,3H)、3.86(d,J 4.4Hz,1H)、3.73(s,3H)、2.19-2.09(m,1H)、1.68-1.37(m,13H)、1.32-1.20(m,1H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 200、RT 0.75および0.86分。
中間体4
2-シクロオクチル-2-[(2-メチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酢酸メチル
DIPEA(1.05mL、6.35mmol)を、窒素雰囲気下で無水DMF(10mL)中の中間体3(500mg、2.12mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(269mg、2.12mmol)およびHBTU(969mg、2.55mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を20℃で18時間撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)および水(50mL)でクエンチした。残渣をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中のEtOAcの勾配(0~100%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(618mg、80%)を黄橙色油として得た。δH(500MHz,DMSO-d6)8.60(d,J 8.3Hz,1H)、7.46(d,J 2.1Hz,1H)、7.01(d,J 2.1Hz,1H)、4.37(t,J 8.1Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.66(s,3H)、2.22-2.08(m,1H)、1.80-1.38(m,13H)、1.37-1.29(m,1H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 308、RT 1.87分。
中間体5
リチウム2-シクロオクチル-2-[(2-メチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]アセタート
THF(9mL)および水(4.5mL)中の中間体4(618mg、1.69mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.106g、2.53mmol)を添加した。反応混合物を20℃で22時間撹拌し、次に濃縮し、減圧乾燥して、表題化合物(640mg、定量的)を黄色固体として得た。δH(500MHz,DMSO-d6)7.60(d,J 7.6Hz,1H)、7.42(d,J 2.0Hz,1H)、6.74(d,J 2.0Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.88(dd,J 7.6,4.3Hz,1H)、2.11-2.01(m,1H)、1.74-1.22(m,14H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 294、RT 1.71分。
中間体6
2-シクロオクチル-2-[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]酢酸メチル
0°Cの乾燥DMF(100mL)中の3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(12.9g、66.1mmol)の溶液に、DIPEA(54.9g、425mmol)、EDC.HCl(19.5g、102mmol)およびHOBT(13.8g、102mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次に中間体3(20.0g、84.92mmol)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を氷冷水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。有機層を分離し、次に氷冷水(2×100mL)および1N塩酸(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、次に濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中15%EtOAcを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(7.9g、41%)を淡黄色油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 309、RT 1.07分。
中間体7
2-シクロオクチル-2-[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]酢酸
室温のTHF(90mL)中の中間体6(11.0g、35.7mmol)の溶液に、水(30mL)および水酸化リチウム一水和物(2.25g、53.6mmol)を添加した。混合物を16時間撹拌し、次に減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル(50mL)に懸濁し、次に10分間撹拌し、濾過した。得られた固体をジエチルエーテル(50mL)およびペンタン(50mL)で洗浄し、次に減圧乾燥して、オフホワイト色固体(9.51g)を得た。固体(9.0g)を水(30mL)およびEtOAc(100mL)に懸濁し、次に2M HCl水溶液(35mL)で酸性化した。得られた混合物をEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を静置すると結晶化し、これをアセトニトリルで粉砕して、表題化合物(7.0g、80%)を淡色粉末として得た。δH(500MHz,DMSO-d6)12.71(s,1H)、9.41(d,J 0.6Hz,1H)、8.36(d,J 8.6Hz,1H)、4.35(dd,J 8.6,6.6Hz,1H)、2.37(s,3H)、2.11-2.02(m,1H)、1.68-1.37(m,14H)。LCMS(方法8):[M+H]+m/z 295、RT 1.90分。
中間体8(手順A)
N-[2-(2-アミノ-3-メトキシアニリノ)-1-シクロオクチル-2-オキソエチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
DMF(2mL)中の中間体7(110mg、0.37mmol)、3-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(50mg、0.34mmol)およびDIPEA(0.2mL、1mmol)の溶液にHATU(160mg、0.41mmol)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次にDCMと水との間で分配した。有機相を分離し、次に乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(0~100%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(28.7mg、20%)を白色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 415、RT 1.31分。
中間体9
N-[2-(2-アミノ-3-フルオロアニリノ)-1-シクロオクチル-2-オキソエチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体7(233mg、0.79mmol)および3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(100mg、0.75mmol)から表題化合物(134mg、44%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 403、RT 1.33分。
中間体10
N-{2-[2-アミノ-3-フルオロ-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)アニリノ]-1-シクロオクチル-2-オキソエチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体7(65mg、0.22mmol)および中間体24(50mg、0.22mmol)から表題化合物(160mg、58%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 487、RT 2.34分。
中間体11
N-{2-[2-アミノ-3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]-1-シクロオクチル-2-オキソエチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体7(85mg、0.29mmol)および3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(70mg、0.29mmol)から表題化合物(144mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 501、RT 1.24分。
中間体12
N-[2-(2-アミノ-3,6-ジフルオロアニリノ)-1-シクロオクチル-2-オキソエチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体7(204mg、0.69mmol)および3,6-ジフルオロベンゼン-1,2-ジアミン(100mg、0.66mmol)から表題化合物(40mg、14%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 421、RT 1.36分。
中間体13
tert-ブチルN-[2-(2-アミノ-3-フルオロアニリノ)-1-シクロオクチル-2-オキソエチル]カルバマート
手順Aに従って、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロオクチル酢酸(2.26g、7.92mmol)および3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(1g、7.53mmol)から表題化合物(2.99g、100%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 394.2、RT 1.48分。
中間体14
シクロオクチル(4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタンアミン
-78℃のDCM(30mL)中の例6(2.8g、7.50mmol)の溶液にTFA(5mL、66.13mmol)を添加した。反応混合物を緩やかに室温まで温め、24時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をSCXカラムに通し、MeOH中の7N NH3で溶出して、表題化合物(1.67g、82%)を明褐色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 276、RT 1.19分。
中間体15
2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸
1,4-ジオキサン(35mL)および水(17mL)に溶解した2-アミノ-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(3g、18mmol)の溶液に、NaOHの2M水溶液(8.75mL、17.5mmol)を添加した。反応混合物を0℃に冷却した。二炭酸ジ-tert-ブチル(5.8g、26mmol)および重炭酸ナトリウム(1.5g、18mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次に減圧下で半分の体積に濃縮した。残渣をEtOAc(40mL)で希釈し、溶液のpHを1M KHSO4水溶液で2~3に調整した。水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(4.7g、99%)を白色固体として得た。LCMS(方法5):[M-BOC]+m/z 172、RT 0.96分。
中間体16
tert-ブチルN-[2-(2-アミノ-3-フルオロアニリノ)-1-(4-メチルシクロヘキシル)-2-オキソエチル]カルバマート
手順Aに従って、中間体15(430mg、1.58mmol)および3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(200mg、1.51mmol)から表題化合物(568mg、99%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 380、RT 1.43分。
中間体17(手順B)
tert-ブチルN-[(4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]カルバマート
AcOH(4mL)中の中間体16(568mg、1.50mmol)の溶液を70℃で3時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、SCXカラムを使用するクロマトグラフィによって精製し、MeOH中の7N NH3で溶出して、表題化合物(541mg、定量的)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 362、RT 1.44分。
中間体18
(4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メタンアミン
-78℃のDCM(6mL)中の中間体17(541mg、1.50mmol)の溶液にTFA(0.5mL、93.6mmol)を添加した。反応混合物を緩やかに室温まで温め、24時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をSCXカラムに通し、MeOH中の7N NH3で溶出して、表題化合物(397mg、100%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 262、RT 1.16分。
中間体19
N-[2-(2-アミノ-3-クロロアニリノ)-1-シクロオクチル-2-オキソエチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体7(195mg、0.66mmol)および3-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(100mg、0.63mmol)から表題化合物(264mg、100%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 419、RT 1.38分。
中間体20
N-[2-(2-アミノ-3-フルオロアニリノ)-1-シクロオクチル-2-オキソエチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体5(50mg、0.17mmol)および3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(26mg、0.206mmol)から表題化合物(60mg、41%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 402、RT 2.07分。
中間体21
tert-ブチルN-(2-アミノ-4-ブロモ-3-フルオロフェニル)カルバマート
室温のDCM(10mL)中の4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(556mg、2.71mmol)の溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(3.1mL、6.10mmol)、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(2.8g、12mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次にDCM(30mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ヘキサン中のEtOAc(2~20%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(549mg、66%)を白色固体として得た。δH(400MHz,CDCl3)7.05(dd,J 8.8,1.6Hz,1H)、6.95(dd,J 8.7,7.1Hz,1H)、6.30(s,1H)、3.35(s,2H)、1.54(s,9H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 305、RT 1.30分。
中間体22
tert-ブチルN-[2-アミノ-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]カルバマート
室温の1,4-ジオキサン(2mL)中の中間体21(200mg、0.66mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル(142mg、0.66mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(59mg、0.065mmol)の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液(2M、2mL、4mmol)を添加した。混合物を窒素下で脱気し、次にマイクロ波反応器中で、100℃で60分間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAc(10mL)で洗浄し、次に合わせた洗浄液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。ヘキサン中のEtOAc溶液(15~100%)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(176mg、86%)をベージュ色固体として得た。δH(400MHz,CDCl3)7.10(dd,J 8.4,1.5Hz,1H)、6.71(t,J 8.3Hz,1H)、6.37(s,1H)、6.11-5.91(m,1H)、4.39-4.26(m,2H)、3.93(t,J 5.4Hz,2H)、2.58-2.42(m,2H)、1.54(s,9H)。LCMS(方法5):[M+H-tBu]+m/z 253、RT 1.22分。
中間体23
tert-ブチルN-[2-アミノ-3-フルオロ-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)フェニル]カルバマート
エタノール(10mL)中の中間体22(176mg、0.57mmol)の溶液に10%木炭担持Pd(17mg)を添加した。混合物を窒素下で脱気し、次に水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(173mg、91%)を灰色固体として得た。δH(400MHz,CDCl3)7.11-6.96(m,1H)、6.72-6.59(m,1H)、6.27(s,1H)、4.15-3.99(m,2H)、3.65-3.49(m,2H)、3.17-2.97(m,1H)、1.92-1.76(m,4H)、1.75-1.66(m,2H)、1.54(s,9H)。LCMS(方法5):[M+H-tBu]+m/z 255、RT 1.20分。
中間体24
3-フルオロ-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
エタノール(10mL)中の中間体23(76mg、0.23mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(2mL)中の4M塩酸溶液を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣をメタノール(2mL)に溶解し、SCX-2カラム(メタノールで洗浄)で精製した。得られた物質を、メタノール中の4Mアンモニア溶液(10mL)で処理し、蒸発乾固して、表題化合物(50mg、97%)をベージュ色固体として得た。δH(400MHz,CDCl3)6.56-6.35(m,2H)、4.12-3.91(m,2H)、3.62-3.44(m,2H)、3.09-2.89(m,1H)、1.87-1.58(m,4H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 210、RT 0.79分。
中間体25(手順C)
3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
1,4-ジオキサン(50mL)中の4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(5.0g、24.39mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(6.5g、26mmol)および酢酸カリウム(7.2g、73mmol)の溶液をN2で10分間脱気し、次にPd(dppf)Cl2.DCM(1.3g、1.58mmol)を添加した。混合物をN2でさらに10分間脱気し、次に反応混合物を105℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、Celite(登録商標)で濾過し、プラグをEtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、次に残渣をDCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、次にEtOAc/ヘキサン(0~65%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(3.7g、60%)を褐色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 253、RT 1.02分。
中間体26(手順D)
tert-ブチルN-(3-ブロモ-2,5-ジフルオロ-6-ニトロフェニル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバマート
THF(10mL)中の3-ブロモ-2,5-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(510mg、2.02mmol)の撹拌溶液に、0℃でDIPEA(1.05mL、6.02mmol)、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル(530mg)を添加した。10分間撹拌した後、DMAP(125mg、1.02mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次に室温に温めた。1時間後、さらなる二炭酸ジ-tert-ブチル(790mg)を添加した。反応混合物を2.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~50%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(509mg、56%)を得た。LCMS(方法5):[M+H-2(BOC)]+m/z 254、RT 1.66分。
中間体27
N,N-ジベンジル-3-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロアニリン
DMSO(10mL)中の2,3-ジフルオロ-4-ブロモニトロベンゼン(1g、4.12mmol)の溶液に、K2CO3およびジベンジルアミン(0.86mL、4.3mmol)を添加した。反応混合物を100℃で加熱し、一晩撹拌し、次にEtOAcと水との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~50%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(1.07g、52%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 417、RT 1.71分。
中間体28
tert-ブチルN-(4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロフェニル)-N-(tert-ブトキシカルボニル)カルバマート
手順Dに従って、4-ブロモ-2-フルオロ-6-ニトロアニリン(5g、20.22mmol)から表題化合物(9.6g、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H-2(BOC)]+m/z 236、RT 1.65分。
中間体29
3-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
1,4-ジオキサン(2mL)中の中間体21(200mg、0.65mmol)、1-(2-テトラヒドロピラニル)-1H-ピラゾール-5-ボロン酸ピナコールエステル(376mg、1.31mmol)およびPd(dppf)Cl2.DCM(59mg、0.09mmol)の混合物に、Na2CO3水溶液(2M、1.9mL)を添加した。混合物をN2スパージ下で10分間脱気し、次に集束マイクロ波照射下に100℃で60分間加熱した。冷却後、混合物をCelite(登録商標)(1g)で濾過し、プラグをEtOAc(20mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次にEtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(12~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた黄色のガラスを、1,4-ジオキサン(2mL)中の4M HCl中に取った。反応混合物を1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(2mL)に取り、SCXカートリッジ(2g)に溶出した。MeOHで洗浄した後、残渣をMeOH(10mL)中のNH3の4M溶液で溶出し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(80mg、63%)を淡黄色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 193、RT 0.49分。
中間体30
4-(ベンゼンスルフィニル)-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン
DMF(7mL)中の4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(300mg、1.46mmol)、チオフェノール(300μL、2.90mmol)およびK2CO3(613mg、4.39mmol)の溶液に塩化銅(I)を添加した。混合物を、密封バイアル中、150℃で一晩加熱し、次に水に注ぎ、Celite(登録商標)で濾過し、EtOAcで溶出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた暗色の油をDMF(3mL)に取り、H2O2(3mL、29.37mmol、30質量%)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次にNa2S2O5の飽和水溶液(20mL)に緩やかに注いだ。混合物をEtOAc(20mL)で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(30~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(85mg、全体で23%)を褐色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 251、RT 0.87分。
中間体31
tert-ブチル2-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)アセタート
無水THF(20mL)中の中間体27(916mg、2.2mmol)、XPhos(325mg、0.66mmol)およびPd2(dba)3(312mg、0.33mmol)の混合物を、N2スパージ下に室温で10分間脱気し、次に2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛クロリド(10mL、5mmol)を添加した。反応混合物を70℃で3時間撹拌し、次に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。有機層を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~20%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ、次いで逆相HPLCによって精製した。得られた黄色固体をEtOH(13mL)に取り、10%Pd/C(20mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、プラグをEtOHで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(116mg、全体で22%)を赤色油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 241、RT 1.08分。
中間体32(手順E)
tert-ブチル3-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)プロパノアート
DMF(1.7mL)に溶解した4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(500mg、2.34mmol)の溶液に、DIPEA(1.7mL)、次いでtert-ブチルアクリラート(0.43mL、2.9mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(285mg、0.94mmol)および酢酸パラジウム(II)(26mg、0.12mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下に110℃で一晩加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0%~70%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた褐色油をEtOH(56mL)に取り、10%Pd/C(57mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)(2.5g)で濾過し、プラグをEtOHで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(486mg、全体で82%)を褐色油として得た。δH(400MHz,CDCl3)6.57-6.45(m,1H)、6.41(dd,J 8.1,1.3Hz,1H)、3.37(s,4H)、2.87-2.79(m,2H)、2.52-2.44(m,2H)、1.42(s,9H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 255、RT 1.14分。
中間体33(手順F)
tert-ブチル2-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)ベンゾアート
1,4-ジオキサン(32mL)および水(17mL)中の4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(1.0g、4.68mmol)、2-(tert-ブトキシカルボニル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(2.23g、7.04mmol)およびK2CO3(1.63g、11.7mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2.DCM(382mg、0.47mmol)を添加した。反応混合物をN2スパージで10分間脱気し、80℃で48時間加熱し、次に冷却し、水で希釈し、EtOAcに抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(1.31g、84%)を褐色油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 303、RT 1.21分。
中間体34(手順G)
2-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルベンズアミド
マイクロ波バイアル中の水(0.5mL)および1,4-ジオキサン(3.2mL)中の中間体25(206mg、0.82mmol)、2-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミド(200mg、0.88mmol)およびK2CO3(327mg、2.37mmol)の溶液をN2で5分間スパージした後、Pd(dppf)Cl2.DCM(35mg、0.05mmol)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下に100℃で1時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(10~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物(150mg、48%)を褐色泡状物として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 274、RT 0.48分。
中間体35(手順H)
3-(シクロペンチルオキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
室温のDMF(2.5mL)中の2,3-ジニトロフェノール(250mg、1.36mmol)の溶液に、K2CO3(375mg、2.71mmol)、続いて臭化シクロペンチル(6.7mL、61mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱し、次に冷却し、水(50mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(2×30mL)で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(15~60%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られたベージュ色固体をEtOH(20mL)に取り、10%Pd/C(24mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、プラグをEtOHで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(166mg、全体で63%)を褐色油として得た。δH(400MHz,CD3OD)6.63-6.52(m,1H)、6.43-6.33(m,2H)、4.84-4.73(m,1H)、2.04-1.76(m,6H)、1.75-1.57(m,2H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 193、RT 1.11分。
中間体36(手順I)
3-メトキシ-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
1,4-ジオキサン(3mL)中の4-ブロモ-3-メトキシ-2-ニトロアニリン(200mg、0.81mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル(177mg、0.82mmol)およびNa2CO3水溶液(2M、2.43mL)の混合物にPd(dppf)Cl2.DCM(73mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物をN2スパージによって10分間脱気し、次に集束マイクロ波照射下に100℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celite(登録商標)(1g)で濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(10~80%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られたベージュ色固体をEtOH(20mL)に取り、10%Pd/C(24mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、プラグをEtOHで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(56mg、全体で31%)を褐色固体として得た。δH(400MHz,CD3OD)6.58-6.42(m,2H)、4.09-3.95(m,2H)、3.74(s,3H)、3.62-3.52(m,2H)、3.12-2.99(m,1H)、1.82-1.60(m,4H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 223、RT 0.73分。
中間体37
3-ブロモ-2,5-ジフルオロ-6-ニトロアニリン
0°CのMeOH(1mL)中の1-ブロモ-2,3,5-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン(265mg、0.96mmol)の撹拌溶液に、MeOH(481μL)中のNH3の7N溶液を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘキサン(5~40%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(178mg、72%)を黄色固体として得た。δH(400MHz,CDCl3)6.73(dd、J 10.7,5.6Hz,1H)、5.94(s,2H)。
中間体38
3-フルオロ-6-メトキシ-4-(テトラヒドロピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
1,4-ジオキサン(3mL)中の中間体37(178mg、0.70mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-ボロン酸ピナコールエステル(146mg、0.70mmol)およびNa2CO3水溶液(2M、1.74mL)の混合物にPd(dppf)Cl2.DCM(73mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物をN2スパージによって10分間脱気し、次に集束マイクロ波照射下に100℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、Celite(登録商標)(1g)で濾過し、MeOH(20mL)で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(10~80%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた黄色固体をMeOH(5mL)に取り、集束マイクロ波照射下に70℃で1時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc:ヘキサン(10~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた橙色固体をEtOH(20mL)に取り、10%Pd/C(8mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、プラグをEtOHで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(63mg、全体で34%)を黄褐色ガラスとして得た。δH(400MHz,CD3OD)6.23(d,J 6.3Hz,1H)、4.10-4.01(m,2H)、3.82(s,3H)、3.62-3.49(m,2H)、3.08-2.93(m,1H)、1.90-1.64(m,4H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 241、RT 0.92分。
中間体39(手順J)
3-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
トルエン(12mL)中の中間体28(300mg、0.69mmol)、モルホリン(90μL、1.03mmol)およびCs2CO3(450mg、1.38mmol)の溶液をN2で10分間脱気し、次にキサントホス(80mg、0.14mmol)およびPd2(dba)3(65mg、0.07mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。回収した物質をDCM(5mL)に溶解し、TFA(500μL)を添加した。1時間後、反応混合物をSCXカラムに通し、MeOH(10mL)中のNH3の7N溶液で溶出した。残渣を減圧下で濃縮した。得られた赤色固体をEtOH(2mL)に取り、10%Pd/C(2mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、プラグをEtOHで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(53mg、全体で34%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 212、RT 0.53分。
中間体40(手順K)
2-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)-2-(ピリジン-3-イル)アセトニトリル
0℃でN2下に、THF(10mL)中のピリジン-3-イルアセトニトリル(0.32mL、3.0mmol)の溶液にカリウムtert-ブトキシド(348mg、3.04mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次にTHF(3mL)中の2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(500mg、2.82mmol)の溶液を添加した。溶液をさらに30分間撹拌した。反応混合物を2M HCl水溶液(1.5mL)でクエンチし、1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた物質をEtOH(5mL)に取り、10%Pd/C(22mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、プラグをEtOAcで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(325mg、全体で40%)を褐色油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 243、RT 0.78分。
中間体41
tert-ブチルN-tert-ブトキシカルボニル-N-(2,3-ジフルオロ-6-ニトロフェニル)カルバマート
手順Dに従って、2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(3g、17.23mmol)から表題化合物(6.5g、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 375、RT 1.08分。
中間体42
3-フルオロ-4-[1-(ピリジン-4-イル)エチル]ベンゼン-1,2-ジアミン
0℃の乾燥THF(20mL)中のピリジン-4-イル酢酸エチル(191mg、0.79mmol)の溶液にNaH(60質量%、38mg、0.95mmol)を添加し、混合物を20分間撹拌した。。THF(5mL)中の中間体41(300mg、0.79mmol)の溶液を5分かけて滴下した。反応混合物を1時間撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(30~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた固体をTHF(4mL)に取り、水(1mL)中のLiOH・H2O(43mg、1.02mmol)で処理した。反応混合物を一晩撹拌し、次に2N HCl水溶液で中和し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(30~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた固体をTFA(0.5mL)およびDCM(5mL)中で90分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOH(5mL)に取り、10%Pd/C(10mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、プラグをEtOAcで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(70mg、全体で38%)を褐色油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 232、RT 0.92分。
中間体43(手順L)
3-フルオロ-4-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}ベンゼン-1,2-ジアミン
NaH(180mg、3.99mmol)を、乾燥THF(10mL)中の1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-オール(425mg、2.25mmol)の溶液に少しずつ加えた。20分後、2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(200mg、1.13mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を70℃で一晩撹拌し、次に飽和NH4Cl水溶液(1mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた物質をEtOH(10mL)に取り、10%Pd/C(35mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、プラグをEtOAcで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(150mg、全体で43%)を褐色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 304、RT 0.79分。
中間体44(手順M)
3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
室温のNMP(1mL)中の2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(300mg、1.69mmol)の溶液に、モルホリン(150μL、1.69mmol)、続いてトリエチルアミン(710μL、5.1mmol)を添加した。反応混合物を集束マイクロ波照射下に90℃で1時間加熱し、次に室温に冷却し、水(80mL)に注ぎ、室温で1時間静置した。混合物を氷浴中で0℃に冷却し、次に吸引下に焼結漏斗で濾過し、4時間乾燥した。得られた黄色固体をEtOH(10mL)に取り、10%Pd/C(35mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(301mg、全体で92%)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 225、RT 0.36分。
中間体45(手順N)
tert-ブチル6-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート
-30°Cに冷却した、THF(10mL)中のtert-ブチル2-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(1g、5.02mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、5.52mL)を15分かけて滴下した。反応混合物を-30℃で1時間撹拌し、次にクロロリン酸ジフェニル(1.1mL、5.3mmol)を5分かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、48時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥した。残渣を減圧下で濃縮した。得られた油を、EtOAc/ヘキサン(0~30%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、tert-ブチル6-ジフェノキシホスホリルオキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート(1.92g、89%)を無色の油として得た。
中間体25(200mg、0.79mmol)、tert-ブチル6-ジフェノキシホスホリルオキシ-3、4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート(342mg、0.79mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(65mg、0.08mmol)、Na2CO3水溶液(2M、2.4mL)および1,4-ジオキサン(3.2mL)をマイクロ波バイアルに添加し、N2で10分間スパージし、次にマイクロ波照射下に100°Cで1時間加熱した。反応混合物をCelite(登録商標)(1g)で濾過し、MeOH(20mL)で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物(143mg、59%)を黄褐色固体として得た。δH(400MHz,CDCl3)6.58(t,J 8.1Hz,1H)、6.43(dd,J 8.2,1.3Hz,1H)、5.20(td,J 3.8,0.9Hz,1H)、3.88-3.55(m,2H)、3.63-3.08(br s,4H,2xNH2)、2.25(td,J 6.9,3.8Hz,2H)、1.98-1.75(m,2H)、1.13(s,9H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 308、RT 1.17分。
中間体46(手順O)
tert-ブチル2-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
室温のEtOH(6mL)中の中間体45(60mg、0.19mmol)の溶液に10%Pd/C(6mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、EtOAcで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(50mg、83%)を褐色固体として得た。δH(400MHz,CDCl3)6.48(td,J 8.1、0.8Hz,1H)、6.43(dd,J 8.3,1.0Hz,1H)、5.41(dd,J 6.0,3.1Hz,1H)、4.11-3.99(m,1H,窒素に対してアルファ位のプロトン)、3.55-3.23(非常にbr s,4H,2xNH2)、3.04(ddd,J 13.4,11.9,3.8Hz,1H,窒素に対してアルファ位のプロトン)、2.16-2.04(m,1H)、1.97-1.77(m,1H)、1.71-1.41(m,4H)、1.38(s,9H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 310、RT 1.23分。
中間体47
tert-ブチル4-(3-アミノ-2-フルオロ-4-ニトロアニリノ)ピペリジン-1-カルボキシラート
NMP(3mL)中の2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(350mg、1.97mmol)の溶液に、tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(415mg、1.97mmol)およびトリエチルアミン(0.82mL、5.9mmol)を添加した。反応混合物を集束マイクロ波照射下に90℃で1時間加熱した。tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラートのさらなるアリコート(2×450mg)を添加し、各添加後に、混合物を90℃でさらに1時間加熱した。反応混合物を冷却し、次にEtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(686mg、98%)を固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 355、RT 1.37分。
中間体48(手順P)
2-フルオロ-4-ニトロ-N 1 -(ピペリジン-4-イル)ベンゼン-1,3-ジアミン
DCM(10mL)中の中間体47(686mg、1.94mmol)の溶液にTFA(1mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに取り、SCXカラムに充填し、MeOH中のNH3の7N溶液で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮して、表題化合物(493mg、99%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 255、RT 0.37分。
中間体49(手順Q)
3-フルオロ-N 4 -[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]ベンゼン-1,2,4-トリアミン
中間体48(488mg、1.9mmol)をDCM(5mL)に取った。トリエチルアミン(268μL、1.92mmol)とメタンスルホニルクロリド(149μL、1.93mmol)を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(0-100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。残渣をEtOH(10mL)に取り、10%Pd/C(20mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で5時間撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、プラグをEtOAcで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(360mg、全体で62%)を褐色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 303、RT 0.59分。
中間体50(手順R)
tert-ブチル4-[(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
THF(48mL)および水(12mL)中の4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(1.91g、8.84mmol)、カリウム(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)メチルトリフルオロボラート(4.06g、13.3mmol)およびCs2CO3(8.64g、26.5mmol)の溶液をN2で10分間脱気し、次にXPhos(930mg、1.77mmol)および酢酸パラジウム(II)(200mg、0.89mmol)を添加した。反応混合物をN2下に70℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(2.87g、定量的)を褐色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 325、RT 1.07分。
中間体51
tert-ブチル4-[(3-アミノ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
手順Rに従って、3-ブロモ-2,5-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(750mg、2.96mmol)から表題化合物(1.11g、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 373、RT 1.41分。
中間体52
2,5-ジフルオロ-6-ニトロ-3-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリン
手順Pに従って、中間体51(1.8g、4.04mmol)から表題化合物(1.1g、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 273、RT 0.64分。
中間体53
3,6-ジフルオロ-4-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゼン-1,2-ジアミン
手順Qに従って、中間体52(1.03g、3.8mmol)から表題化合物(366mg、30%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 321、RT 0.85分。
中間体54
tert-ブチル4-({4-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロ-5-ニトロフェニル}メチル)-ピペラジン-1-カルボキシラート
手順Rに従って、中間体28(248mg、0.57mmol)から表題化合物(316mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 556、RT 1.73分。
中間体55
2-フルオロ-6-ニトロ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)アニリン
手順Pに従って、中間体54(316mg、0.57mmol)から表題化合物(130mg、89%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 255、RT 0.68分。
中間体56
3-フルオロ-5-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}ベンゼン-1,2-ジアミン
手順Qに従って、中間体55(130mg、0.51mmol)から表題化合物(61mg、39%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 303、RT 0.81分。
中間体57
1-{4-[(3,4-ジアミノ-5-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}エタノン
DCM(1mL)中の中間体55(70mg、0.28mmol)の溶液に、トリエチルアミン(40μL、0.29mmol)および無水酢酸(26μL、0.28mmol)を添加した。反応混合物を室温で90分間撹拌し、次にDCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF(1mL)に取り、次にアセトニトリル(1mL)、NH4Cl(33mg、0.62mmol)および亜鉛末(40mg、0.62mmol)を添加した。反応混合物を3日間撹拌し、次に亜鉛(40mg)およびNH4Cl(33mg)の2つのさらなるアリコートを添加した。撹拌をさらに2日間続け、次に混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(49mg、全体で66%)を油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 267、RT 0.71分。
中間体58(手順S)
tert-ブチル4-[(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル-4-メチレンピペリジン-1-カルボキシラート(157mg、0.79mmol)と9-BBN(1.6mL、0.80mmol)の混合物を70℃で2時間加熱した。冷却後、4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(150mg、0.73mmol)、K2CO3(133mg、0.95mmol)、DMF(1.46mL)、水(0.15mL)およびPd(dppf)Cl2.DCM(18mg、0.02mmol)を添加した。混合物を60℃で3時間加熱し、次に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(70mg、30%)を黄色油として得た。LCMS(方法5):[M+H-BOC]+m/z 224、RT 1.33分。
中間体59
3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン
手順Pに従って、中間体50(2.88g、8.88mmol)から表題化合物(2.10g、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 255、RT 0.68分。
中間体60
1-{4-[(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)メチル]ピペラジン-1-イル}エタノン
0℃のDCM(25mL)中の中間体59(2.14g、9.56mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.3mL、9.3mmol)、続いて無水酢酸(0.9mL、10mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、4時間撹拌し、次にEtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/EtOAc(0~20%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(501mg、20%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 267、RT 0.63分。
中間体61(手順T)
エチル5-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート
DCM(28mL)に溶解し、N2下で-78°Cに冷却したエチル3-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(1.01g、5.58mmol)の溶液に、DIPEA(1.2mL、6.9mmol)を添加した。反応混合物をN2下で撹拌し、次にDCM(6.07mL、6.07mmol)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物の1M溶液を添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌し、次に室温に温めて4時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(30mL)を添加した。混合物を室温で5分間急速に撹拌し、次に濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、エチル5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(1.7g、定量的)を褐色油として得た。
1,4-ジオキサン(20mL)中のエチル5-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(1.7g、5.58mmol)の溶液に、中間体25(1.12g、4.41mmol)、K2CO3(2.32g、16.81mmol)および水(6mL)を添加し、混合物をN2でスパージした。Pd(dppf)Cl2.DCM(440mg、0.57mmol)を添加し、混合物をN2でさらにスパージし、100℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、次に残渣をDCMと水との間で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(541mg、35%)を橙色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 281、RT 1.20分。
中間体62(手順U)
エチル3-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)テトラヒドロピラン-4-カルボキシラート
EtOH(8mL)中の中間体61(156mg、0.56mmol)の溶液に10%Pd/C(130mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で3日間撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、DCMで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(シス異性体の1:1混合物)(156mg、定量的)を褐色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 283、RT 0.89分。
中間体63
tert-ブチル2-[3-(ジベンジルアミノ)-2-フルオロ-4-ニトロフェニル]アセタート
無水THF中の中間体27(916mg、2.21mmol)、XPhos(325mg、0.66mmol)およびPd2(dba)3(312mg、0.33mmol)の混合物を、N2スパージ下に室温で10分間脱気し、次に2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル亜鉛クロリド(10mL、5mmol)を添加した。反応混合物をN2下に室温で10分間撹拌し、次に70℃で3時間撹拌し、その後室温に冷却して減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~20%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ、次いで分取HPLCによって精製して、表題化合物(517mg、52%)をオフホワイト色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 451、RT 1.84分。
中間体64
2-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)-N,N-ジメチルアセトアミド
DCM(2mL)中の中間体63(248mg、0.55mmol)の溶液にTFA(0.35mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をDCM(3mL)に取り、次にHATU(260mg、0.66mmol)、DIPEA(0.55mL、1.1mmol)およびTHF中のジメチルアミンの2M溶液(0.55mL、1.1mmol)を添加した。2時間後、混合物をDCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH(10mL)に溶解し、これに10%Pd/C(20mg)を添加し、次に水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)(1g)で濾過し、EtOAcで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮して、表題化合物(63mg、全体で56%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 212、RT 0.35分。
中間体65
6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3,4-ジアミン
MeOH(38mL)中の6-ブロモ-2-クロロピリジン-3,4-ジアミン(1g、4.49mmol)およびナトリウムメトキシド(4.86g、90.0mmol)の懸濁液をオートクレーブ内で140°Cにて撹拌した。55時間後、反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM(0~10%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(357mg、36%収率)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 220、RT 0.77分。
中間体66
tert-ブチル4-[(3-アミノ-4-ニトロフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
手順Rに従って、5-ブロモ-2-ニトロ-アニリン(500mg、2.30mmol)から表題化合物(779mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 337、RT 1.31分。
中間体67
tert-ブチル4-[(3,4-ジアミノフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
室温のEtOH(10mL)中の中間体66(779mg、2.32mmol)の溶液に10%Pd/C(10mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。MeOH/EtOAc(0~20%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(248mg、35%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 307、RT 1.03分。
中間体68
tert-ブチル4-[(3-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
手順Rに従って、5-ブロモ-1-フルオロ-3-メトキシ-2-ニトロベンゼン(663mg、2.52mmol)から表題化合物(594mg、64%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 370、RT 1.51分。
中間体69
tert-ブチル4-[(3,4-ジアミノ-5-メトキシフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
DMSO(2mL)中の中間体68(594mg、1.61mmol)の溶液にアジ化ナトリウム(115mg、1.77mmol)を添加した。反応混合物を50℃で6時間加熱し、次にさらなるアジ化ナトリウム(115mg、1.77mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。アジ化ナトリウムの最終アリコート(115mg、1.77mmol)を添加した。混合物を3時間静置し、次に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣をEtOH(20mL)に取り、10%Pd/C(50mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で一晩撹拌し、次にCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(50~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(117mg、全体で22%)を得た。δH(400MHz,DMSO-d6)6.19(d,J 1.7Hz、1H)、6.14(d,J 1.7Hz,1H)、4.46(s,2H)、3.91(s,2H)、3.70(s,3H)、3.29(d,J 4.9Hz,4H)、3.23(s,2H)、2.25(t,J 5.0Hz,4H)、1.38(s,9H)。
中間体70~99
以下のジアミンを、示されている手順に従って、示されている出発物質から調製した:
中間体100
tert-ブチル3-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)モルホリン-4-カルボキシラート
メタノール(20mL)中の中間体92(1.78g、5.75mmol)の溶液にPd/C(金属充填量20%;480mg、0.9mmol)を添加した。混合物をステンレス鋼反応器に入れ、70℃、10バールで140時間水素化した。混合物を室温に冷却し、次にCelite(登録商標)のパッドに通し、MeOHで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘプタン(30~50%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(1.18g、60%)を無色の油として得た。LCMS(方法5):[M+H-BOC]+m/z 212、RT 1.01分。
中間体101
tert-ブチル3-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
MeOH(3mL)中の中間体93(130mg、0.40mmol)の溶液に10%Pd/C(4.2mg、0.004mmol)を添加した。混合物をステンレス鋼反応器に入れ、60℃、20バールで16時間水素化した。混合物を室温に冷却し、次にCelite(登録商標)のパッドに通し、DCMで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(99mg、76%)を無色の油として得た。LCMS(方法5):[M+H-BOC]+m/z 226、RT 1.01分。
中間体102
エチル4-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシラート
MeOH(9mL)中の中間体98(241mg、0.66mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中の4N HCl(1.64mL、6.56mmol)を添加した。反応混合物を6時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をSCXカラムに流し、MeOH中のNH3の7N溶液で溶出して、表題化合物(シス異性体の1:1混合物)(157mg、90%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 268、RT 0.30分。
中間体103
エチル4-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-カルボキシラート
0°CのDCM(2mL)中の中間体102(80mg、0.29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)およびメタンスルホニルクロリド(23μL、0.30mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。4日間静置した後、混合物をDCMと水との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(シス異性体の1:1混合物)(100mg、97%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 346、RT 0.80分。
中間体104
エチル1-アセチル-4-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシラート
0°CのDCM(2mL)中の中間体102(80mg、0.29mmol)の溶液に、トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)および無水酢酸(28μL、0.30mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。4日間静置した後、混合物をDCMと水との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(シス異性体の1:1混合物)(91mg、99%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 310、RT 0.69分。
中間体105
エチル2-{3-[ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロ-4-ニトロフェニル}-2-(ピリジン-4-イル)アセタート
0℃のDMF(100mL)中のNaH(1.7g、43mmol)の懸濁液に、ピリジン-4-イル酢酸エチル(6.6mL、43mmol)を10分かけて滴下した。次に中間体41(6.28g、16.8mmol)を10分かけて少しずつ加えた。混合物を一晩室温に温めた。飽和NH4Cl水溶液(10mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、表題化合物(5.97g、69%)を黄色油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 520、RT 1.51分。
中間体106
tert-ブチルN-{2-フルオロ-3-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(ピリジン-4-イル)メチル]-6-ニトロフェニル}カルバマート
中間体105(2.3g、4.4mmol)をMeOH(8mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(水中25%、2.0mL、10mmol)を添加した。混合物を70℃で数時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機層を再び減圧下で濃縮した。単離した物質をアセトニトリル(30mL)に溶解し、0℃に冷却し、次に無水酢酸(0.28mL、3.0mmol)を滴下した。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDMF(30mL)に溶解し、T3P(登録商標)(2.1mL、3.6mmol)を添加した。反応混合物を90℃で加熱し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(1.0g、全体で53%)を黄色油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 430、RT 1.43分。
中間体107
3-フルオロ-4-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(ピリジン-4-イル)メチル]ベンゼン-1,2-ジアミン
EtOH(40mL)中の中間体106(1.2g、2.8mmol)の溶液に10%Pd/C(150mg)を添加した。混合物を水素雰囲気下で3日間撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、DCMで洗浄した。残渣を減圧下で濃縮した。粗物質をDCM(10mL)に取り、TFA(3mL)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(388mg、全体で46%)を褐色油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 300、RT 0.88分。
中間体108
tert-ブチルN-(3-フルオロ-4-ホルミル-2-ニトロフェニル)カルバマート
DMF(1000mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロアニリン(100g、426mmol)の溶液に、NaH(25.5g、638mmol)を0℃で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次に二炭酸ジ-tert-ブチル(196mL、851mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に氷冷水(2L)に注ぎ、EtOAc(2×1L)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘキサン(5~10%勾配)で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた固体を1,4-ジオキサン(300mL)および水(90mL)に取り、次に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(12.7g、82.7mmol)およびNa2CO3(21.9g、207mmol)を0℃で添加した。反応混合物を窒素で30分間パージした。Pd(PPh3)4(7.97g、6.89mmol)を添加し、反応混合物を再びN2で30分間パージした。反応混合物を100℃で16時間加熱し、次に水(400mL)で希釈し、そしてEtOAc(3×400mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカ、100~200メッシュ、ヘキサン中8%EtOAc)で精製し、DCM(1.2L)に取り、次にオゾンガスで-78℃にて4時間パージした。反応混合物を室温に温め、TPP(33.5g、128mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAc/ヘキサン(20~30%勾配)で溶出するカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(15.0g、全体で12%)を明黄色固体として得た。δH(400MHz,DMSO-d6)10.28(s,1H)、10.09(s,1H)、7.96-8.00(m,1H)、7.46(d、J 8.80Hz,1H)、1.44(s,9H)。
中間体109
メチル(2S)-1-{[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロ-3-ニトロフェニル]メチル}-ピロリジン-2-カルボキシラート
DIPEA(0.2mL、1.15mmol)を、無水1,2-ジクロロエタン(3mL)中の中間体108(250mg、0.88mmol)およびL-プロリン酸メチル塩酸塩(1:1)(175mg、1.06mmol)の撹拌懸濁液に添加した。得られた溶液をN2下に20℃で5分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(280mg、1.32mmol)を一度に添加し、懸濁液を0℃で64時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチし、二相混合物を20℃で30分間撹拌した。疎水性フリットを使用して、残渣をDCM(3×20mL)で抽出し、有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた黄色の粘稠な油を、EtOAc/ヘプタン(0~40%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ(KP-NH SiO2)によって分離して、表題化合物(309mg、86%)を粘稠な金黄色の油として得た。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 398、RT 1.77分。
中間体110
メチル(2R)-1-{[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロ-3-ニトロフェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキシラート
D-プロリン酸メチル塩酸塩(1:1)(175mg、1.06mmol)および中間体108(250mg、0.88mmol)から中間体109と類似の方法で調製して、表題化合物(322mg、86%)を粘稠な金黄色の油として得た。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 398、RT 1.77分。
中間体111
メチル(2S)-1-{[3-アミノ-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキシラート
鉄粉(336mg、6.02mmol)を、MeOH-水‐飽和NH4Cl水溶液の8:1:1混合物(10mL)中の中間体109(309mg、0.75mmol)の撹拌懸濁液に添加した。混合物をN2下に60℃で3時間加熱した。20℃に冷却した後、混合物をEtOAc(50mL)で希釈した。珪藻土で濾過することによって固体を除去し、EtOAc(2×25mL)、MeOH(20mL)および水(50mL)で洗浄した。有機相を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(255mg、88%)をオフホワイト色のガムとして得た。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 368、RT 1.45分。
中間体112
メチル(2R)-1-{[3-アミノ-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロフェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキシラート
中間体110(322mg、0.81mmol)から中間体111と類似の方法で調製して、表題化合物(255mg、80%)をオフホワイト色のガムとして得た。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 368、RT 1.45分。
中間体113
メチル(2S)-1-[(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)メチル]ピロリジン-2-カルボキシラート
TFA(0.50mL、6.73mmol)を無水DCM(3.5mL)中の中間体111(258mg、0.67mmol)の溶液に添加した。混合物をN2下に20℃で19時間撹拌し、次に飽和NaHCO3水溶液(pH11、10mL)でクエンチした。残渣を、疎水性フリットを使用してDCM(3×20mL)および4:1 DCM-イソプロパノール(4×25mL)で連続的に抽出して、相を分離した。有機濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(221mg、定量的)を褐色の粘稠な油として得た。LCMS(方法3):[M+H]+m/z 268、RT 1.96分。
中間体114
メチル(2R)-1-[(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)メチル]ピロリジン-2-カルボキシラート
中間体112(255mg、0.70mmol)から中間体113と類似の方法で調製して、表題化合物(250mg、定量的)を褐色の粘稠な油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 268、RT 1.95分。
中間体115(手順V)
エチル2-アミノ-2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)アセタート
0℃のTHF(7.7mL)中のTiCl4(DCM中1M、15.4mL、15.4mmol)の溶液に、ニトロ酢酸エチル(0.85mL、7.70mmol)を5分かけて滴下した。反応混合物を5分間撹拌し、次に3,3-ジメチルシクロヘキサノン(1.10mL、7.70mmol)を5分かけて滴下した。0℃でさらに15分後、THF(31mL)中の4-メチルモルホリン(3.40mL、30.8mmol)の溶液をシリンジポンプによって2時間かけて滴下した。反応混合物を2日かけて緩やかに室温まで温め、次にEtOAc(30mL)およびH2O(30mL)で希釈した。層を分離した。水層をEtOAc(2×50mL)で再抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~20%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。単離した物質をCHCl3(24mL)およびイソプロパノール(7.2mL)に取った。この溶液に、シリカ(3.82g)、続いてNaBH4(365mg、9.26mmol)を5分かけて少しずつ加えた。混合物を室温で16時間にわたって激しく撹拌し、次にAcOH(0.56mL)を添加した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(30mL)に再溶解し、水(30mL)を添加した。水層をDCM(2×50mL)で再抽出し、合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗物質をEtOH(56mL)に再溶解し、10%Pd/C(56mg)を添加した。懸濁液を排気し、水素で3回埋め戻し、次に水素雰囲気下に室温で2日間撹拌した。混合物を、EtOH(100mL)を使用して吸引下にCelite(登録商標)(10g)のパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(80mg、全体で16%)を無色の油として得た。Rf 0.14(EtOAc:イソヘキサン、70:30)、KMnO4染色。
中間体116
エチル2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-2-[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]アセタート
手順Aに従って、中間体115(102mg、0.48mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(61mg、0.48mmol)から表題化合物(114mg、74%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 323、RT 1.37分。
中間体117(手順W)
2-(3,3-ジメチルシクロヘキシル)-2-[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]酢酸
室温のTHF(2.8mL)および水(0.70mL)中の中間体116(100mg、0.31mmol)の溶液に、LiOH.H2O(19.5mg、0.47mmol)を一度に添加した。混合物を室温で3日間撹拌し、次に2N HCl水溶液を使用してpH 3に酸性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(100mg、定量的)を淡黄色油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 295、RT 0.84分。
中間体118
エチル2-アミノ-2-(スピロ[2.5]オクタン-7-イル)アセタート
手順Vに従って、スピロ[2.5]オクタン-7-オン(1.50g、12.0mmol)から表題化合物(126mg、5%)を調製した。Rf0.16(EtOAc:イソヘキサン、70:30)、KMnO4染色。
中間体119
エチル2-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]-2-(スピロ[2.5]オクタン-7-イル)アセタート
手順Aに従って、中間体118(126mg、0.59mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(84mg、0.59mmol)から表題化合物(117mg、59%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 335、RT 1.38分。
中間体120
2-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]-2-(スピロ[2.5]オクタン-7-イル)酢酸
手順Wに従って、中間体119(117mg、0.35mmol)から表題化合物(100mg、93%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 307、RT 0.86分。
中間体121
エチル2-アミノ-2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)アセタート
0℃のDCM(8.6mL)中のエチル2-ニトロ-2-(3-オキソシクロヘキシル)アセタート(1.00g、4.14mmol)の溶液に、DAST(1.10mL、8.33mmol)を10分かけて滴下した。反応混合物を16時間かけて緩やかに室温まで温め、次に氷(10g)に注ぎ、飽和Na2CO3水溶液で中和した。層を分離し、水層をDCM(2×30mL)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~12%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた無色の油を室温でAcOH(13mL)に取り、これにZn(470mg、7.04mmol)を一度に添加した。混合物を16時間激しく撹拌し、次にCelite(登録商標)(1g)で濾過し、AcOH(2×10mL)で溶出した。濾液を減圧下で約1/3の容量に濃縮し、次に水(10mL)で希釈した。NH4OH水溶液で滴下して混合物を塩基性化し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(183mg、全体で20%)を無色の油として得た。Rf 0.30(EtOAc:イソヘキサン、70:30)、KMnO4染色。
中間体122
エチル2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-2-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]アセタート
手順Aに従って、中間体121(183mg、0.82mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(117mg、0.82mmol)から表題化合物(312mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 345、RT 1.23分。
中間体123
2-(3,3-ジフルオロシクロヘキシル)-2-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]酢酸
手順Wに従って、中間体122(312mg、0.91mmol)から表題化合物(264mg、92%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 317、RT 0.76分。
中間体124
2-シクロオクチル-2-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]酢酸
0°CのDMF(4mL)中の1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(315mg、2.14mmol)および中間体3(500mg、2.12mmol)の溶液に、HATU(1g、2.55mmol)、続いてDIPEA(1.5mL、8.6mmol)を添加した。反応混合物を室温に温め、3日間撹拌し、次に水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×80mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~80%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、残渣をTHF(5mL)に取った。水(1mL)中のLiOH.H2O(55mg、1.31mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で希釈し、2N HCl水溶液でpH3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(271mg、全体で41%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 308、RT 0.94分。
中間体125
(2S)-2-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸
trans-メチル(2S)-2-アミノ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセタート(82mg、0.44mmol)および1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(80mg、0.54mmol)から、中間体124と類似の方法で表題化合物(130mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 294、RT 0.83分。
中間体126
(2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(トランス異性体)
室温の1,4-ジオキサン(25mL)および水(12.5mL)中のtrans-メチル(2S)-2-アミノ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセタート(3g、16.2mmol)の溶液に、NaHCO3(3.4g、40mmol)を添加した。撹拌懸濁液を、5分かけて9-フルオレニルメチルクロロホルマート(4.19g、16.2mmol)で少しずつ処理した。反応混合物を室温で50時間撹拌し、次にEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を1N HCl水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~15%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。回収した物質を水(46mL)に懸濁し、次に1,4-ジオキサン中の4M HCl(55mL、221mmol)を滴下した。混合物を80℃で一晩加熱し、次に1,4-ジオキサン(18.4mL)中の4M HClをさらに添加し、混合物を80℃でさらに24時間加熱した。残渣を減圧下で濃縮し、次にEtOAc(100mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(3.1g、全体で49%)を白色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 394.2、RT 1.12分。
中間体127(手順X)
1-[4-({2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}メチル)ピペラジン-1-イル]エタノン(トランス異性体)
DCM(8mL)中のtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(380mg、1.4mmol)および中間体60(396mg、1.49mmol)の溶液に、HATU(660mg、1.68mmol)およびDIPEA(0.5mL、3.0mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次にDCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣をAcOH(10mL)に取り、還流温度で16時間撹拌した。残渣を減圧下で濃縮し、次にMeOH(15mL)および1,4-ジオキサン(5mL)中の4M HClの混合物中で撹拌した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。単離した物質を、MeOH/EtOAc中のNH3の7N溶液(0~20%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(376mg、全体で62%)を固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 402、RT 1.04分。
中間体128
[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)メタンアミン
手順Xに従って、中間体15(385mg、1.42mmol)および中間体24(313mg、1.49mmol)から表題化合物(137mg、27%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 346、RT 1.24分。
中間体129
2-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド(トランス異性体)
手順Xに従って、trans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(106mg、0.39mmol)および中間体34(150mg、0.40mmol)から表題化合物(157mg、97%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 409、RT 1.14分。
中間体130(手順Y)
tert-ブチルN-[(5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロオクチル)メチル]カルバマート
DMF(6mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロオクチル酢酸(1.35g、4.74mmol)、4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(1.00g、4.70mmol)およびDIPEA(1.23mL、7.07mmol)の溶液に、T3P(登録商標)(2.8mL、4.7mmol)を添加した。反応混合物を70℃で一晩加熱し、次に減圧下で濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣をAcOH(10mL)に取り、密封バイアル中、70℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(862mg、全体で37%)を褐色泡状物として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 456.0、RT 1.59分。
中間体131
tert-ブチルN-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}カルバマート
手順Cに従って、中間体130(146mg、0.32mmol)から表題化合物(108mg、52%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 502、RT 1.59分。
中間体132
tert-ブチルN-(シクロオクチル{5-[2-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)カルバマート
手順Gに従って、中間体131(54mg、0.07mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルベンズアミド(24mg、0.10mmol)から表題化合物(30mg、82%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 523、RT 1.45分。
中間体133(手順Z)
2-{2-[アミノ(シクロオクチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド
DCM(5mL)中の中間体132(30mg、0.06mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン(0.26mL)中の4N HClを添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(2mL)に溶解し、Isolute SCX-2カートリッジ(5g)に溶出し、MeOH(20mL)で洗浄した。この物質を、MeOH(20mL)中のNH3の7M溶液で放出し、減圧下で濃縮して、表題化合物(25mg、定量的)を麦わら色の油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 423、RT 1.10分。
中間体134
エチル3-{2-[アミノ(シクロオクチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}ピリジン-4-カルボキシラート
手順GおよびZに従って、中間体131(108mg、0.17mmol)および3-ブロモイソニコチン酸エチル(65mg、0.28mmol)から連続的に表題化合物(39mg、47%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 425、RT 1.23分。
中間体135
1-(3-ブロモ-6,8-ジヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)エタノン
DCM(5mL)およびトリエチルアミン(0.17mL、1.2mmol)中の3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン塩酸塩(142mg、0.59mmol)の懸濁液に無水酢酸(0.06mL、0.6mmol)を添加した。反応混合物をN2下に室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)、次いでMeOH/DCM(0~30%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(101mg、70%)を麦わら色の油として得た。δHNMR(400MHz,DMSO-d6)4.91-4.71(m,2H)、4.06-3.83(m,4H)、2.18-2.07(m,3H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 425、RT 1.23分。
中間体136
1-(3-{2-[アミノ(シクロオクチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-6,8-ジヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル)エタノン
手順GおよびZに従って、中間体131(108mg、0.17mmol)および中間体135(65mg、0.28mmol)から連続的に表題化合物(35mg、44%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 440、RT 0.96分。
中間体137
(S)-[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)-メタンアミン(トランス異性体)
手順Xに従って、中間体73(170mg、0.81mmol)およびtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(224mg、0.83mmol)から表題化合物(77mg、28%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 346、RT 1.19分。
中間体138(手順AA)
tert-ブチルN-[(S)-(5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]カルバマート(トランス異性体)
DCM中のtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(5g、18.42mmol)の溶液に、4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(3.97g、19.4mmol)、HATU(8.67g、22.1mmol)およびDIPEA(6.4mL、37mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にDCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣をAcOH(40mL)に取り、還流温度で一晩加熱し、次に飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~50%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(7.04g、全体で87%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 442、RT 1.52分。
中間体139
tert-ブチルN-{(S)-[4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)メチル}カルバマート
手順Cに従って、中間体138(1g、2.27mmol)から表題化合物(538mg、49%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 488、RT 1.54分。
中間体140
3-ブロモ-5-フルオロ-N,N-ジメチルピリジン-4-カルボキサミド
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、3-ブロモ-5-フルオロイソニコチン酸(255mg、1.16mmol)およびTHF中のジメチルアミンの2M溶液(1.2mL、2.4mmol)から表題化合物(312mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 249、RT 0.62分。
中間体141
3-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-5-フルオロ-N,N-ジメチルピリジン-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順GおよびZに従って、中間体139(100mg、0.21mmol)および中間体140(56mg、0.23mmol)から連続的に表題化合物(56mg、52%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 528、RT 1.29分。
中間体142
3-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N,N-ジメチルピリジン-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順GおよびZに従って、中間体139(100mg、0.21mmol)および3-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-4-カルボキサミド(52mg、0.23mmol)から連続的に表題化合物(54mg、67%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 410、RT 0.99分。
中間体143
2-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N,N-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順GおよびZに従って、中間体139(100mg、0.21mmol)および2-ブロモ-N,N-ジメチルニコチンアミド(55mg、0.23mmol)から連続的に表題化合物(25mg、29%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 410、RT 0.97分。
中間体144
エチル5-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Xに従って、中間体61(151mg、0.56mmol)およびtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(151mg、0.55mmol)から表題化合物(240mg、83%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 416、RT 1.19分。
中間体145
5-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N,N-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド(トランス異性体)
DCM(5mL)中のtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(151mg、0.55mmol)および中間体61(151mg、0.55mmol)の溶液に、HATU(255mg、0.65mmol)およびDIPEA(0.19mL、1.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、次にDCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣をAcOH(5mL)に取り、還流温度で16時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をTHF(2.5mL)および水(2.5mL)に取り、LiOH.H2O(100mg)を添加した。混合物を70℃で24時間撹拌し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(5mL)およびDMF(3mL)に取り、次にDIPEA(0.25mL、1.4mmol)、HATU(242mg、0.61mmol)およびTHF中のジメチルアミンの2M溶液(0.49mL、0.98mmol)を添加した。3日間撹拌した後、THF(1.0mL)中の2Mジメチルアミン溶液、HATU(245mg)およびDIPEA(0.25mL)をさらに添加した。混合物を室温でさらに24時間撹拌し、次に水とEtOAcとの間で分配した。有機層を水およびLiCl水溶液で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。得られた固体をDCM(5mL)に取り、1,4-ジオキサン(2mL)中の4M HClで処理した。3時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(117mg、全体で47%)を麦わら色の油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 415.2、RT 1.09分。
中間体146
エチル3-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-テトラヒドロピラン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Xに従って、中間体62(157mg、0.56mmol)およびtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(146mg、0.54mmol)から表題化合物(62mg、22%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 418、RT 1.19分。
中間体147
メチル4-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-テトラヒドロフラン-3-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Xに従って、trans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(275mg、1.01mmol)および中間体96(272mg、1.07mmol)から表題化合物(367mg、93%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 409、RT 1.14分。
中間体148
エチル2-{2-[アミノ(シクロオクチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-2-(ピリジン-3-イル)-アセタート
手順YおよびZに従って、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロオクチル酢酸(296mg、1.04mmol)および中間体75(294mg、1.02mmol)から連続的に表題化合物(80mg、18%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 439、RT 1.21分。
中間体149
エチル2-{2-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)(シクロオクチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-2-(ピリジン-4-イル)アセタート
手順Yに従って、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロオクチル酢酸(951mg、3.33mmol)および中間体76(953mg、3.29mmol)から表題化合物(390mg、22%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 539、RT 1.46分。
中間体150
エチル2-{2-[アミノ(シクロオクチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-2-(ピリジン-4-イル)アセタート
手順Pに従って、中間体149(56mg、0.10mmol)から表題化合物(45mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 439、RT 1.26分。
中間体151
シクロオクチル[4-フルオロ-5-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メタンアミン
EtOH(3mL)中の中間体150(58mg、0.11mmol)の溶液に、LiOH.H2Oを添加し、水(1mL)に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。2M HCl水溶液で酸性度をpH1に調整し、水(10mL)を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM(0~35%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(39mg、17%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 367、RT 1.21分。
中間体152
tert-ブチルN-[{5-[シアノ(ピリジン-4-イル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(シクロオクチル)メチル]カルバマート
手順Yに従って、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロオクチル酢酸(4.0g、14.0mmol)および中間体77(3.4g、14.0mmol)から表題化合物(800mg、12%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 492、RT 1.16分。
中間体153
2-{2-[アミノ(シクロオクチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-2-(ピリジン-4-イル)-アセトアミド
DCM(2mL)中の中間体152(55mg、0.11mmol)の冷却(0°C)溶液に、H2SO4(40μL、0.7mmol)を添加した。反応混合物を撹拌しながら一晩室温に温め、次に減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/DCM(0~70%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。関連画分を減圧下で濃縮して、表題化合物(19mg、41%)をオフホワイト色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 410、RT 1.00分。
中間体154
シクロオクチル{4-フルオロ-5-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(ピリジン-4-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メタンアミン
手順YおよびZに従って、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロオクチル酢酸(370mg、1.30mmol)および中間体107(388mg、1.30mmol)から連続的に表題化合物(160mg、27%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 449、RT 1.09分。
中間体155
tert-ブチル3-{2-[(S)-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)(4-メチルシクロヘキシル)-メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}モルホリン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
DCM(11mL)中の中間体126(800mg、2.03mmol)および中間体100(665mg、2.14mmol)の溶液に、HATU(928mg、2.44mmol)およびDIPEA(0.71mL、4.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にDCMと水との間で分配した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH(7mL)に取り、70℃で加熱した。5時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(1.15g、全体で85%)を橙色泡状物として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 669、RT 1.67分。
中間体156
1-(3-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}モルホリン-4-イル)-2-ヒドロキシエタノン
DCM(2mL)中の中間体155(60mg、0.09mmol)の溶液にTFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質をDCM(3mL)に取り、トリエチルアミン(16μL、0.11mmol)、続いてアセトキシアセチルクロリド(13μL、0.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(5mL)および水(1mL)に溶解し、次にNaOH(70μL、0.1mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮し、DCMと水との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。橙色の粗ガラスをアセトニトリル(1mL)に溶解し、ジエチルアミン(250μL、2.4mmol)を添加した。室温で2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物(14mg、全体で37%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 405、RT 0.95分。
中間体157
(2S)-1-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N,N-ジメチルピペリジン-2-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Xに従って、中間体88(179mg、0.64mmol)およびtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(115mg、0.42mmol)から表題化合物(174mg、66%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 416、RT 1.12分。
中間体158
2-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N,N-ジメチルアセトアミド(トランス異性体)
手順Xに従って、中間体64(63mg、0.30mmol)およびtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(80mg、0.29mmol)から表題化合物(102mg、96%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 347、RT 1.01分。
中間体159
エチル4-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Xに従って、中間体103(100mg、0.30mmol)およびtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(80mg、0.30mmol)から表題化合物(144mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 481、RT 1.13分。
中間体160
エチル1-アセチル-4-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}ピロリジン-3-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Xに従って、中間体104(91mg、0.30mmol)およびtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(80mg、0.29mmol)から表題化合物(133mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 446、RT 1.05分。
中間体161
2-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N,N-ジメチルベンズアミド(トランス異性体)
手順Xに従って、中間体99(165mg、0.57mmol)およびtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(161mg、0.59mmol)から表題化合物(274mg、95%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 427、RT 1.18分。
中間体162
(5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロオクチル)メタンアミン
手順Zに従って、中間体130(235mg、0.48mmol)から表題化合物(186mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 354、RT1.08分。
中間体163
N-[(5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロオクチル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体162(165mg、0.57mmol)および1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(78mg、0.55mmol)から表題化合物(184mg、81%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 476、RT 1.45分。
中間体164
tert-ブチルN-[(S)-(5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-カルバマート(トランス異性体)
DCM(5mL)中のtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(350mg、1.29mmol)および6-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(280mg、1.42mmol)の溶液に、HATU(590mg、1.55mmol)およびDIPEA(0.45mL、2.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌し、次にDCMと水との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOH(5.4mL)および水(0.6mL)に取り、NaOH(260mg、6.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(50~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(69mg、12%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 423、RT 1.36分。
中間体165
(S)-(5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メタンアミン(トランス異性体)
手順Zに従って、中間体164(69mg、0.16mmol)から表題化合物(30mg、58%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 325、RT 1.08分。
中間体166
N-[(S)-(5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体165(30mg、0.09mmol)および1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(17mg、0.11mmol)から表題化合物(38mg、92%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 447、RT 1.27分。
中間体167
N-[(6-ブロモ-4-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)(シクロオクチル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
DMF(3mL)中の中間体5(400mg、1.36mmol)、中間体65(297mg、1.36mmol)およびDIPEA(0.36mL、2.1mmol)の溶液にT3P(登録商標)(0.81mL、1.4mmol)を添加した。反応混合物を70℃で一晩加熱し、次に減圧下で濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOH(5.4mL)および水(0.6mL)に取り、NaOH(260mg、6.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩加熱し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(155mg、全体で61%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 423、RT 1.36分。
中間体168
N-[(5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロオクチル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(362mg、1.23mmol)および4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(251mg、1.18mmol)から表題化合物(82mg、12%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 465、RT 1.45分。
中間体169
tert-ブチル4-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(444mg、1.51mmol)および中間体74(476mg、1.51mmol)から表題化合物(463mg、75%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 568、RT 1.65分。
中間体170
O 1 -tert-ブチルO 3 -エチル4-{2-[(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}ピロリジン-1,3-ジカルボキシラート(トランス異性体)
手順AAに従って、trans-(2S)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(125mg、0.33mmol)および中間体98(162mg、0.44mmol)から表題化合物(220mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 637、RT 1.56分。
中間体171
tert-ブチル3-{2-[(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-4-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(トランス異性体)
水(0.5mL)中のLiOH・H2O(10mg、0.42mmol)の溶液に、EtOH(2mL)中の中間体170(220mg、0.35mmol)を添加した。反応混合物を8時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をDCM(3mL)に懸濁し、HATU(165mg、0.42mmol)、DIPEA(0.35mL、46.8mmol)およびTHF中のジメチルアミンの2M溶液(0.35mL、0.7mmol)を添加した。混合物をN2下で4日間撹拌し、次にDCMと水の間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をSCXカラムにフラッシュダウン(flashed down)し、MeOH中のNH3の7N溶液で溶出して、表題化合物(153mg、69%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 636.4、RT 1.44分。
中間体172
tert-ブチル3-(ジメチルカルバモイル)-4-(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(トランス異性体)
室温のEtOH中の中間体171(153mg、0.24mmol)の溶液に10%Pd/C(20mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌し、次にCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(2mL)に取り、HATU(110mg、0.28mmol)、3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(42mg、0.28mmol)およびDIPEA(80μL、0.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にDCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮して、粗表題化合物(205mg、全体で60%)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 625、RT 1.37分。
中間体173
tert-ブチル4-[(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(240mg、0.82mmol)および中間体67(248mg、0.81mmol)から表題化合物(94mg、20%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 565、RT 1.49分。
中間体174
N-{シクロオクチル[5-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Pに従って、中間体173(94mg、0.17mmol)から表題化合物(80mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 465、RT 1.09分。
中間体175
tert-ブチル4-[(2-{シクロオクチル[(2-メチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]メチル}-4-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
手順Rに従って、中間体167(98mg、0.21mmol)から表題化合物(122mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 595、RT 1.42分。
中間体176
N-{シクロオクチル[4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メチル}-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Pに従って、中間体175(122mg、0.21mmol)から表題化合物(100mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 495、RT 1.25分。
中間体177
2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル(トランス異性体)
手順Xに従って、trans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(1g、3.69mmol)および3,4-ジアミノ-2-フルオロベンゾニトリル(585mg、3.87mmol)から表題化合物(157mg、97%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 287、RT 1.13分。
中間体178
tert-ブチル4-[(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-7-メトキシ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(103mg、0.35mmol)および中間体69(117mg、0.35mmol)から表題化合物(33mg、16%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 595、RT 1.47分。
中間体179
N-{シクロオクチル[4-メトキシ-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Pに従って、中間体178(33mg、0.05mmol)から表題化合物(25mg、93%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 495、RT 1.17分。
中間体180
tert-ブチル4-[(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(67mg、0.23mmol)および中間体58(70mg、0.22mmol)から表題化合物(45mg、16%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 582、RT 1.56分。
中間体181
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Pに従って、中間体180(45mg、0.03mmol)から表題化合物(19mg、59%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 482、RT 1.17分。
中間体182
tert-ブチル4-[(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-7-フルオロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(423mg、1.44mmol)および中間体94(443mg、1.37mmol)から表題化合物(277mg、24%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 582、RT 1.68分。
中間体183
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-6-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Pに従って、中間体182(255mg、0.44mmol)から表題化合物(210mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 482、RT 1.20分。
中間体184
N-[(6-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロオクチル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(300mg、0.99mmol)および5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(210mg、1.03mmol)から表題化合物(220mg、46%)を合成した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 463、RT 2.61分。
中間体185
メチル(2S)-1-({2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}メチル)ピロリジン-2-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Xに従って、中間体113(221mg、0.55mmol)およびtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(181mg、0.67mmol)から、オフホワイト色粉末の表題化合物(127mg、57%)を調製した。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 403、RT 1.39分。
中間体186
メチル(2R)-1-({2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}メチル)ピロリジン-2-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Xに従って、中間体114(220mg、0.50mmol)およびtrans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(163mg、0.50mmol)から、黄褐色ガムの表題化合物(125mg、62%)を調製した。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 403、RT 1.40分。
中間体187(手順BB)
(NE)-N-(シクロヘプチルメチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
室温のDCM(2mL)中のシクロヘプタンカルボアルデヒド(170mg、1.35mmol)の溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.35mmol)、MgSO4(6mmol)およびピリジニウムp-トルエンスルホナート(0.07mmol)を連続的に添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~50%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(134mg、43%)を無色の油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 230、RT 1.53分。
中間体188
(NE)-N-(シクロヘキシルメチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
手順BBに従って、シクロヘキサンカルボアルデヒド(0.50mL、4.00mmol)から表題化合物(740mg、86%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 216、RT 1.37分。
中間体189
(NE)-N-(ジスピロ[2.0.24.13]ヘプタン-7-イルメチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
手順BBに従って、ジスピロ[2.0.24.13]ヘプタン-7-カルボアルデヒド(192mg、1.57mmol)から表題化合物(189mg、53%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 226、RT 1.33分。
中間体190
(NE)-2-メチル-N-(ノルカラン-3-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
手順BBに従って、ノルカラン-3-カルボアルデヒド(179mg、1.44mmol)から表題化合物(254mg、77%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 228、RT 1.44分。
中間体191
(NE)-2-メチル-N-[(3-メチルシクロヘキシル)メチレン]プロパン-2-スルフィンアミド
手順BBに従って、3-メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド(500mg、3.96mmol)から表題化合物(666mg、73%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 230、RT 1.53分。
中間体192
(NE)-2-メチル-N-(ノルカラン-7-イルメチレン)プロパン-2-スルフィンアミド
手順BBに従って、rac-(1S,6R)-ノルカラン-7-カルボアルデヒド(200mg、1.61mmol)から表題化合物(332mg、91%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 228、RT 1.35分。
中間体193
(NE)-2-メチル-N-[(2-メチルシクロヘキシル)メチレン]プロパン-2-スルフィンアミド
手順BBに従って、2-メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド(500mg、3.96mmol)から表題化合物(391mg、43%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 230、RT 1.50分。
中間体194
(NE)-N-[(3,5-ジメチルシクロヘキシル)メチレン]-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
手順BBに従って、3,5-ジメチルシクロヘキサンカルボアルデヒド(470mg、3.35mmol)から表題化合物(395mg、48%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 244、RT 1.54分および1.56分(観察可能なジアステレオマー分離)。
中間体195
2-{[7-フルオロ-6-(テトラヒドロピラン-4-イル)ベンゾイミダゾール-1-イル]メトキシ}エチル(トリメチル)シラン
ギ酸(24mL)中の中間体24(1g、4.75mmol)の溶液を110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc(100%)、次いでMeOH/DCM(0~10%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。NaH(60質量%、185mg、4.64mmol)をDMF(8mL)に懸濁し、精製した固体をDMF(8mL)中の溶液として10分かけて滴下した。さらに90分後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.82mL、4.6mmol)を10分かけて滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、EtOAc/ヘキサン(30~80%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(1.34g、80%)を無色の油として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 351、RT 1.45分。
中間体196
メチル1-(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)ピペリジン-3-カルボキシラート
手順Mに従って、2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(250mg、1.40mmol)およびピペリジン-3-カルボン酸メチル(425mg、2.82mmol)から表題化合物(299mg、79%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 268、RT 0.90分。
中間体197
6-フルオロ-N 4 -(テトラヒドロピラン-4-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン
手順Jに従って、中間体28(300mg、0.70mmol)およびテトラヒドロピラン-4-アミン(110mg、1.03mmol)から表題化合物(132mg、84%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 226、RT 0.59分。
中間体198
3-ブロモ-N,N-ジメチルピラジン-2-カルボキサミド
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、3-ブロモピラジン-2-カルボン酸(502mg、2.47mmol)およびTHF中のジメチルアミンの2M溶液(2.5mL、5.0mmol)から表題化合物(548mg、70%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 230、RT 0.30分。
中間体199
3-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N,N-ジメチルピラジン-2-カルボキサミド(トランス異性体)
手順GおよびZに従って、中間体139(103mg、0.21mmol)および中間体198(109mg、0.35mmol)から連続的に表題化合物(41mg、44%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 411、RT 0.98分。
中間体200
5-{2-[(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸(トランス異性体)
手順Gに従って、中間体139(100mg、0.21mmol)および5-ブロモ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸(58mg、0.27mmol)から表題化合物(82mg、80%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 498、RT 1.02分。
中間体201
tert-ブチルN-[(S)-{5-[4-(ジメチルカルバモイル)-2-メチルピリミジン-5-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]カルバマート(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体200(82mg、0.16mmol)およびTHF中のジメチルアミンの2M溶液(0.17mL、0.34mmol)から表題化合物(6.4mg、7%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 525、RT 1.24分。
中間体202
5-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N,N,2-トリメチルピリミジン-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Zに従って、中間体201(6.4mg、0.012mmol)から表題化合物(5.6mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 425、RT 1.00分。
中間体203
(3-ブロモピリジン-4-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、3-ブロモピリジン-4-カルボン酸(523mg、2.50mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(679mg、5.24mmol)から表題化合物(384mg、55%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 277、RT 0.75分。
中間体204
(3-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}ピリジン-4-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン(トランス異性体)
手順GおよびZに従って、中間体139(51mg、0.10mmol)および中間体203(32mg、0.12mmol)から連続的に表題化合物(24mg、49%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 458、RT 1.07分。
中間体205
(3-ブロモピリジン-4-イル)(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、3-ブロモピリジン-4-カルボン酸(523mg、2.50mmol)および3-メチルアゼチジン-3-オール塩酸塩(661mg、5.08mmol)から表題化合物(148mg、23%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 273、RT 0.31分。
中間体206
(3-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}ピリジン-4-イル)(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-イル)メタノン(トランス異性体)
手順GおよびZに従って、中間体139(51mg、0.10mmol)および中間体205(48mg、0.18mmol)から連続的に表題化合物(42mg、86%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 452、RT 0.95分。
中間体207
アゼチジン-1-イル(3-ブロモピリジン-4-イル)メタノン
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、3-ブロモピリジン-4-カルボン酸(523mg、2.50mmol)およびアゼチジン(0.24mL、3.60mmol)から表題化合物(302mg、52%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 241、RT 0.59分。
中間体208および209
(3-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}ピリジン-4-イル)(アゼチジン-1-イル)メタノン(トランス異性体)(中間体208)
3-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-N-(3-クロロプロピル)ピリジン-4-カルボキサミド(トランス異性体)(中間体209)
中間体139(101mg、0.21mmol)、1,4-ジオキサン(3mL)、水(0.5mL)、K2CO3(100mg、0.72mmol)および中間体207(111mg、0.46mmol)をN2で5分間スパージし、次にPd(dppf)Cl2.DCM(13mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物をN2で5分間さらにスパージし、次にPLSシンセサイザにて110℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)、続いてDCM(10mL)を添加した。混合物を相分離フリットで濾過し、DCMでさらに洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)、次いでMeOH/DCM(0~20%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。回収した物質をDCM(5mL)に取り、ジオキサン(1mL)中の4M HClで処理した。反応混合物を4時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(85mg)を得た。LCMSは、生成物がそれぞれ中間体208と中間体209の85:11の比率の混合物であることを確認した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 422、RT 0.99分(中間体208);[M+H]+m/z 458、RT 1.05分(中間体209)。
中間体210
(S)-{4-フルオロ-5-[4-(メチルスルファニル)ピリジン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチル-シクロヘキシル)メタンアミン(トランス異性体)
手順GおよびZに従って、中間体139(150mg、0.31mmol)および3-ブロモ-4-(メチルチオ)ピリジン(65mg、0.32mmol)から表題化合物(82mg、68%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 385、RT 1.14分。
中間体211
3-エチル-N-[(S)-{4-フルオロ-5-[4-(メチルスルファニル)ピリジン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体210(82mg、0.21mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(40mg、0.27mmol)から表題化合物(109mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 508、RT 1.31分。
中間体212
3-(2-{(S)-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)ピリジン-4-カルボン酸(トランス異性体)
手順Gに従って、中間体166(204mg、0.46mmol)および3-ボロノイソニコチン酸(102mg、0.55mmol)から表題化合物(93mg、42%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 488、RT 0.91分。
中間体213
N-[(S)-(5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体165(707mg、2.19mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(350mg、2.64mmol)から表題化合物(612mg、65%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 431、RT 1.18分。
中間体214
メチル4-(2-{(S)-(4-メチルシクロヘキシル)[(2-メチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フラン-3-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Gに従って、中間体213(204mg、0.47mmol)および4-(メトキシカルボニル)フラン-3-ボロン酸ピナコールエステル(150mg、0.58mmol)から表題化合物(124mg、55%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 477、RT 1.25分。
中間体215
4-(2-{(S)-(4-メチルシクロヘキシル)[(2-メチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]メチル}-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)フラン-3-カルボン酸(トランス異性体)
水(0.5mL)中のLiOH・H2O(10mg、0.42mmol)の溶液を、EtOH(2mL)中の中間体214(124mg、0.26mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で3.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(120mg、定量的)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 463、RT 0.95分。
中間体216
tert-ブチル3-{2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-モルホリン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
室温のアセトニトリル(24mL)中の中間体155(1.15g、1.72mmol)の溶液にジエチルアミン(6mL、57.95mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をSCXカラムで濾過し、MeOHで洗浄した後、MeOH中のNH3の7N溶液で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)、次いでMeOH/DCM(0~10%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(608mg、79%)を泡状物として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 447、RT 1.26分。
中間体217
メチル4-{2-[(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)(シクロペンチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}テトラヒドロフラン-3-カルボキシラート
手順AAに従って、中間体96(321mg、1.26mmol)および(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロペンチル酢酸(310mg、1.21mmol)から表題化合物(272mg、41%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 462、RT 1.20分。
中間体218
4-{2-[(S)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)(シクロペンチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
水(0.5mL)中のLiOH・H2O(20mg、0.84mmol)の溶液を、EtOH(2mL)中の中間体217(318mg、0.69mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で3.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(309mg、定量的)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 448、RT 0.89分。
中間体219
メチル4-{2-[(S)-アミノ(シクロペンチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}-テトラヒドロフラン-3-カルボキシラート
手順Zに従って、中間体217(271mg、0.52mmol)から表題化合物(194mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 362、RT 0.94分。
中間体220
メチル4-(2-{(S)-シクロペンチル[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキシラート
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体219(194mg、0.54mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(100mg、0.67mmol)から表題化合物(229mg、88%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 485、RT 1.14分。
中間体221
4-(2-{(S)-シクロペンチル[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸
水(0.5mL)中のLiOH・H2O(15mg、0.63mmol)の溶液を、EtOH(2mL)中の中間体220(229mg、0.47mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で3.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(222mg、定量的)を得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 471、RT 0.87分。
中間体222
(4-{2-[(S)-アミノ(シクロペンチル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}テトラヒドロフラン-3-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
手順AおよびZに従って、中間体218(309mg、0.69mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(145mg、1.40mmol)から連続的に表題化合物(234mg、80%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 423、RT 0.93分。
中間体223
(S)-(5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メタンアミン(トランス異性体)
手順Zに従って、中間体138(3.8g、8.7mmol)から表題化合物(3.9g、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 342、RT 1.27分。
中間体224
N-[(S)-(5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCMを溶媒として使用して、中間体223(5.7g、16.7mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(2.65g、19.9mmol)から表題化合物(4.6g、61%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 451、RT 1.36分。
中間体225
N-{(S)-[4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Cに従って、中間体224(1g、2.27mmol)から表題化合物(1.77g、50%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 451、RT 1.36分。
中間体226
(4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(266mg、1.39mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(197mg、1.52mmol)から表題化合物(143mg、38.7%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 268、RT 0.71分。
中間体227
(5-ブロモ-2-メチルピリミジン-4-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、5-ブロモ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸(510mg、2.62mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(340mg、2.62mmol)から表題化合物(415mg、61%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 294、RT 0.79分。
中間体228
(5-ブロモピリミジン-4-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、5-ブロモピリミジン-4-カルボン酸(468mg、2.30mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(354mg、2.73mmol)から表題化合物(68mg、11%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 280、RT 0.66分。
中間体229
[4-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]ボロン酸
ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液(6.1mL、15.3mmol)を、N2下に-10℃で、無水THF(16mL)中のジイソプロピルアミン(2.2mL、16.0mmol)の撹拌溶液に10分かけて添加した。橙色の溶液を-10℃で5分間、次に0℃で10分間撹拌した。得られた橙色溶液を、N2下に約-5°Cで、無水THF(22mL)中のN,N-ジメチルイソニコチンアミド(2.00g、13.3mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(4.0mL、17.3mmol)の撹拌溶液に約10分かけて添加した。混合物を窒素下に-5℃~5℃で50分間にわたって撹拌した。得られた褐色の懸濁液にピナコール(2.36g、20.0mmol)を添加し、懸濁液を窒素下に20℃で1時間撹拌した。得られた鮮黄色の懸濁液をDCM(25mL)で希釈し、Celite(登録商標)パッドで濾過し、DCM(4×25mL)で洗浄した。濾液を室温で一晩静置し、さらなる沈殿固体を濾過によって除去し、DCM(2×30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた橙色の固体を、EtOAc/ヘプタン(25~100%勾配)、続いてMeOH/EtOAc(0~40%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(688mg、20%)を橙色粉末として得た。δH(500MHz,DMSO-d6)8.73-8.71(m,1H)、8.19(d,J 4.9Hz,1H)、6.84(d,J 4.8Hz,1H)、2.96(s,3H)、2.75(s,3H)。LCMS(方法2):[M+H]+m/z 195、RT 0.11分。
中間体230
(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)(3-メチルイミダゾール-3-イウム-1-イル)メタノンヨージド
室温のアセトニトリル(10.8mL、205mmol)およびDMF(3.30mL、43.0mmol)中のの3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(1.00g、10.7mmol)の溶液に、CDI(1.98g、11.8mmol)を一度に添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)、次いでMeOH/DCM(0~10%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた黄色の油を室温でアセトニトリル(18.9mL)に取り、これにヨードメタン(2.88mL、45.8mmol)を添加した。混合物を室温で2日間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(2.49g、全体として定量的)を黄色固体として得た。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 202、RT 0.46分。
中間体231
tert-ブチルN-[(S)-{5-ブロモ-4-フルオロ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]カルバマート(トランス異性体)とtert-ブチルN-[(S)-{6-ブロモ-7-フルオロ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]カルバマート(トランス異性体)の混合物
2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.11mL、0.62mmol)を、無水DMF(5.7mL)中の中間体138(250mg、0.57mmol)およびK2CO3(196mg、1.42mmol)の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物をN2下に20℃で64時間撹拌した。2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.03mL、0.17mmol)をさらに添加し、N2下に20°Cで24時間撹拌を続けた。混合物を水(30mL)でクエンチし、得られた物質をtert-ブチルメチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)およびブライン(2×20mL)で連続的に洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粘稠な油を、EtOAc/ヘプタン(0~20%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(55:45の比率の位置異性体)(266mg、82%)を粘稠な油として得た。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 570および572、RT 2.70分および2.76分。
中間体232
tert-ブチルN-[(S)-(5-{[ジメチル(オキソ)-λ 6 -スルファニリデン]アミノ}-4-フルオロ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]カルバマート(トランス異性体)とtert-ブチルN-[(S)-(6-{[ジメチル(オキソ)-λ 6 -スルファニリデン]アミノ}-7-フルオロ-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)-メチル]カルバマート(トランス異性体)の混合物
封管に、N2下で中間体231(異性体の55:45混合物、116mg、0.20mmol)、S,S-ジメチルスルホキシミン(38mg、0.41mmol)、Cs2CO3(200mg、0.61mmol)、Pd2(dba)3(9.3mg、0.01mmol)およびRuPhos(9.5mg、0.02mmol)を入れた。試薬を無水1,4-ジオキサン(2mL)に懸濁し、混合物を、5分間超音波処理しながらN2でスパージすることによって脱気した。反応混合物をN2下で密封し、110℃で24時間加熱した。冷却後、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、固体をCelite(登録商標)パッドで濾過することによって除去した。残渣をEtOAc(2×20mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた橙色の粘稠な油を、EtOAc/ヘプタン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、表題化合物(総質量91mg、全体で76%)を黄褐色粉末として得た。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 583、RT 2.22分および2.23分。
中間体233
tert-ブチルN-(6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル)カルバマート
乾燥した封管に、5-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジン(1.00g、4.75mmol)、カルバミン酸tert-ブチル(612mg、5.22mmol)およびCs2CO3(3.10g、9.51mmol)を入れ、試薬を無水1,4-ジオキサン(9.5mL)に懸濁した。混合物を超音波処理しながらN2で5分間スパージした。反応混合物にPd2(dba)3(109mg、0.12mmol)およびキサントホス(137mg、0.24mmol)を加え、混合物を超音波処理しながらN2で5分間スパージした。混合物をN2下で密封し、85℃で24時間加熱した。冷却後、混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、固体をCelite(登録商標)パッドで濾過することによって除去し、EtOAc(3×20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた橙色の粘稠な油を、EtOAc/ヘプタン(0~20%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(844mg、67%)をオフホワイト色粉末として得た。δH(500MHz,CDCl3)8.04(d,J 8.7Hz,1H)、7.98(d,J 2.4Hz,1H)、6.71(s,1H)、1.52(s,9H)。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 247および249、RT 1.88分。
中間体234
tert-ブチルN-(6-クロロ-5-フルオロ-4-ヨードピリジン-3-イル)カルバマート
ヘキサン中のn-ブチルリチウムの2.5M溶液(4.1mL、10.2mmol)を、無水ジエチルエーテル(17mL)中の中間体233(840mg、3.41mmol)およびTMEDA(1.5mL、10.2mmol)の撹拌溶液に-78℃で滴下した。5分後、明橙色の溶液を-20℃に温め、1.5時間撹拌した。得られたオリーブグリーン色の懸濁液を-78℃に冷却し、無水THF(4.7mL)中のヨウ素(2.70g、10.6mmol)の溶液を滴下した。混合物を16時間かけて20℃に温め、次に1M HCl水溶液(20mL)でクエンチした。物質をtert-ブチルメチルエーテル(40mL)で抽出した。有機層を1M HCl水溶液(10mL)で洗浄し、合わせた水性洗浄液をtert-ブチルメチルエーテル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(30mL)、飽和Na2CO3水溶液(30mL)、飽和Na2S2O3水溶液(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた淡黄色粉末を、EtOAc/ヘプタン(0~20%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(1.03g、81%)をオフホワイト色粉末として得た。δH(500MHz,CDCl3)8.82(s,1H)、6.71(br s,1H)、1.55(s,9H)。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 373および375、RT 1.97分。
中間体235
tert-ブチルN-[4-(ベンズヒドリリデンアミノ)-6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-イル]カルバマート
乾燥した封管に、中間体234(100mg、0.27mmol)、Cs2CO3(262mg、0.81mmol)、Pd2(dba)3(12mg、0.01mmol)およびキサントホス(16mg、0.03mmol)を入れ、管を排気し、N2で3回埋め戻した。試薬を無水1,4-ジオキサン(1.1mL)に懸濁し、1,1-ジフェニルメタンイミン(0.05mL、0.30mmol)を添加した。懸濁液を、5分間超音波処理しながらN2でスパージした。混合物をN2下で密封し、100℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、Celite(登録商標)パッドで濾過し、EtOAc(3×10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粘稠な油を、EtOAc/ヘプタン(0~20%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(55mg、45%)を橙色粉末として得た。δH(500MHz,CDCl3)8.89(br s,1H)、7.89-7.75(m,2H)、7.67-7.56(m,1H)、7.55-7.30(m,5H)、7.11(d,J 7.0Hz,2H)、6.65(s,1H)、1.53(s,9H)。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 426および428、RT 2.20分。
中間体236
6-クロロ-5-フルオロピリジン-3,4-ジアミン
2M HCl(2mL)水溶液を、無水THF(2mL)中の中間体235(213mg、0.44mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物をN2下に60℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(10mL)および1M HCl水溶液(10mL)で希釈し、次にtert-ブチルメチルエーテル(2×20mL)で洗浄した。合わせた有機洗浄液を1M HCl水溶液(20mL)で抽出した。合わせた水性抽出物を5M NaOH水溶液(pH14)で処理し、EtOAc(4×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(56mg、79%)を淡褐色粉末として得た。δH(500MHz,CDCl3)7.59(s,1H)、4.10(br s,2H)、3.27(br s,2H)。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 162および164、RT 0.34分。
中間体237
(S)-(6-クロロ-7-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メタンアミン(トランス異性体)
DIPEA(0.20mL、1.15mmol)を、無水DCM(4.7mL)中の中間体236(76mg、0.47mmol)、trans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(153mg、0.56mmol)およびHATU(232mg、0.61mmol)の撹拌懸濁液に添加した。混合物をN2下に20℃で40時間撹拌した。trans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(25mg、0.09mmol)、HATU(39mg、0.10mmol)およびDIPEA(0.07mL、0.41mmol)をさらに添加し、N2下に20℃で24時間撹拌を続けた。混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(5mL)および水(5mL)でクエンチした。この二相混合物を20℃で30分間撹拌し、次に疎水性フリットを使用して有機相を分離した。水層をDCM(2×20mL)で抽出し、有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた黄褐色粉末をEtOH(7mL)に溶解し、K2CO3(280mg、2.02mmol)を添加した。懸濁液を、密封バイアル中、80℃で16時間加熱した。冷却後、混合物を水(20mL)で希釈し、物質をDCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の粘稠な油をDCM(2mL)に溶解し、TFA(0.12mL、1.62mmol)を添加した。混合物を空気下に20℃で22時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた褐色の粘稠な油をDCM(2mL)に溶解し、SCX-2カラム(2g)に吸着させた。カラムを、DCM、MeOHおよびMeOH中のアンモニアの1M溶液で連続的に溶出した。アンモニア-MeOH画分を合わせ、次に減圧下で濃縮して、表題化合物(53mg、全体で28%)を淡褐色の粘稠な油として得た。δH(500MHz,CDCl3)8.49(s,1H)、4.19(d,J 5.3Hz,1H)、1.98-1.87(m,1H)、1.76-1.67(m,2H)、1.67-1.54(m,2H)、1.32-1.07(m,3H)、0.99-0.87(m,2H)、0.85(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 297および299、RT 1.60分。
中間体238
tert-ブチルN-[(S)-(2-クロロ-7H-プリン-8-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]カルバマート(トランス異性体)
DIPEA(0.35mL,2.03mmol)を、20℃でDCM(5mL)中の2-クロロ-4,5-ジアミノピリミジン(100mg、0.69mmol)、trans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(271mg、0.99mmol)およびHATU(410mg、1.08mmol)の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を20℃で18時間撹拌し、次にDCM(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットで濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の油をEtOH(10mL)に溶解し、K2CO3(398mg、2.88mmol)を添加した。懸濁液を、密封バイアル中、80℃で40時間加熱した。冷却後、混合物を水(10mL)で希釈し、水層をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた暗褐色の油を、EtOAc/ヘプタン(0~50%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、表題化合物(80mg、30%)を黄色油として得、これを静置すると緩やかに固化した。δH(250MHz,CDCl3)11.73(br s,1H)、8.90(s,1H)、5.87-5.64(m,1H)、4.74-4.62(m,1H)、1.75-1.68(m,4H)、1.41(s,9H)、1.28-1.04(m,6H)、0.88-0.84(m,3H)。LCMS(方法10):[M+H]+m/z 380および382、RT 1.18分。
中間体239
(S)-(2-クロロ-7H-プリン-8-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メタンアミン(トランス異性体)
TFA(0.31mL、4.23mmol)を、DCM(4mL)中の中間体238(80mg、0.19mmol)の撹拌溶液に20℃で添加した。反応混合物を20℃で2時間撹拌し、次にDCM(11mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)でクエンチした。二相混合物を20℃で15分間撹拌し、次に疎水性フリットを使用して有機層を分離した。水層を4:1のCHCl3/イソプロパノール(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、次に溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物(43mg、78%)を淡褐色固体として得た。LCMS(方法10):[M+H]+m/z 280および282、RT 0.81分。
中間体240
N-[(S)-(2-クロロ-7H-プリン-8-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
DIPEA(65μL、0.37mmol)を、DCM(2mL)中の中間体239(43mg、0.15mmol)、1-エチルピラゾール-4-カルボン酸(31mg、0.22mmol)およびHATU(91mg、0.24mmol)の撹拌懸濁液に20°Cで添加した。反応混合物を20℃で24時間撹拌し、次にDCM(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で洗浄した。有機層を疎水性フリットで濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた暗黄色の油を、EtOAc/ヘプタン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、表題化合物(52mg、62%)を黄色固体として得た。LCMS(方法10):[M+H]+m/z 402および404、RT 1.09分。
N-[(5-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
封管に、DCM(5mL)中の中間体125(509mg、1.73mmol)を入れ、EDC.HCl(333mg、1.73mmol)を20℃で添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌した。溶媒をN2流下で除去した。残渣をTHF(5mL)に溶解し、5-ブロモピラジン-2,3-ジアミン(183mg、0.97mmol)を添加した。反応混合物を密封し、80℃で60時間撹拌した。反応混合物を、80℃で撹拌しながらさらに48時間、5-ブロモピラジン-2,3-ジアミン(91.6mg、0.485mmol)で2回再処理した。冷却後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(2×20mL)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体をEtOH(25mL)に溶解し、K2CO3(688mg、4.98mmol)を添加した。反応混合物を、密封バイアル中、80℃で6時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、4:1のCHCl3/イソプロパノール(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した。赤褐色の固体を、EtOAc/ヘプタン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(116mg、全体で15%)をベージュ色固体として得た。δH(500MHz,DMSO-d6)3.77(s,1H)、9.04-8.78(m,1H)、8.60-8.42(m,1H)、7.49(d,J 2.0Hz,1H)、7.04(d,J 2.0Hz,1H)、5.02(t,J 8.2Hz,1H)、4.42(q,J 7.1Hz,2H)、2.15-2.01(m,1H)、1.98-1.85(m,1H)、1.76-1.57(m,2H)、1.45-1.33(m,1H)、1.31-1.20(m,1H)、1.24(t、J 7.1Hz,3H)、1.17-1.03(m,2H)、0.95-0.78(m,5H)。LCMS(方法10):[M+H]+m/z 446および448、RT 1.15分。
中間体242
tert-ブチルN-[3-ブロモ-6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フルオロフェニル]カルバマート
二炭酸ジ-tert-ブチル(1.33g、6.09mmol)を、tert-ブタノール(24mL)中の4-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(500mg、2.44mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物をN2下に20℃で合計122時間、および50℃でさらに96時間撹拌し、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.5g、2.29mmol)で2回再処理した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた褐色の粘稠な油を、EtOAc/ヘプタン(0~30%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離して、表題化合物(675mg、63%)をオフホワイト色粉末として得た。δH(500MHz,DMSO-d6)8.55(br s,1H)、8.46(br s,1H)、7.52-7.46(m,2H)、1.47(s,9H)、1.43(s,9H)。LCMS(方法1):[M+Na]+m/z 427および429、RT 2.09分。
中間体243
tert-ブチルN-{2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フルオロ-4-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-フェニル}カルバマート
2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(0.15mL、0.74mmol)を、無水DMF(12mL)中の中間体242(100mg、0.25mmol)、(2-オキソピロリジン-1-イル)酢酸(106mg、0.74mmol)、{Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)}PF6(2.8mg、0.025mmol)、ジクロロニッケル、1,2-ジメトキシエタン(5.4mg、0.024mmol)および4,4’-ジーtert-ブチル-2,2’-ビピリジル(10mg、0.037mmol)の溶液に添加した。混合物を、超音波処理しながら10分間N2でスパージした。混合物をN2下で密封し、約21℃で24時間撹拌しながら40Wの青色LEDランプで照射した。混合物を水(20mL)で希釈し、物質をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Na2CO3水溶液(20mL)、1M HCl水溶液(20mL)およびブライン(2×20mL)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の粘稠な油を、EtOAc/ヘプタン(20~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(28mg、24%)を橙色の粘稠な油として得た。δH(500MHz,CDCl3)7.59(d,J 8.3Hz,1H)、7.34(br s,1H)、7.12(t,J 8.3Hz,1H)、6.23(br s,1H)、4.47(s,2H)、3.27(t,J 7.1Hz,2H)、2.40(t,J 8.1Hz,2H)、2.02-1.92(m,2H)、1.51(s,9H)、1.50(s,9H)。LCMS(方法10):[M+H]+m/z 424、RT 1.86分。
中間体244
1-[(3,4-ジアミノ-2-フルオロフェニル)メチル]ピロリジン-2-オン
1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.6mL、2.4mmol)を、N2下に20℃で、DCM(2.4mL)中の中間体243(100mg、0.24mmol)の撹拌溶液に添加した。溶液を20℃で26時間撹拌し、1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.3mL、1.2mmol)で1回再処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物(59mg、96%)を淡いクリーム色の粉末(化学量論不確定のHCl塩であると推定される)として得た。δH(500MHz,DMSO-d6)6.85(d,J 8.2Hz,1H)、6.55(見かけt,J 7.9Hz,1H)、4.33(s,2H)、3.24-3.20(不明瞭なm,2H)、2.25(t,J 8.1Hz,2H)、1.91(p,J 7.5Hz,2H)。LCMS(方法10):[M+H]+m/z 224、RT 0.47分。
中間体245
tert-ブチルN-[(S)-{4-フルオロ-5-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]カルバマート(トランス異性体)
手順Yに従って、trans-(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-メチルシクロヘキシル)酢酸(75mg、0.28mmol)および中間体244(59mg、0.23mmol)から表題化合物(55mg、53%)を調製した。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 459、RT 1.90分。
中間体246
1-({2-[(S)-アミノ(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}メチル)ピロリジン-2-オン(トランス異性体)
TFA(0.10mL、1.35mmol)を、DCM(1.2mL)中の中間体245(55mg、0.12mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を、空気下に20℃で16時間撹拌し、次に飽和Na2CO3水溶液(10mL)でクエンチした。疎水性フリットを使用してDCM(3×10mL)で物質を抽出して、相を分離した。有機濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(40mg、84%)を黄褐色の粘稠な油として得た。δH(500MHz,CDCl3)10.86(br s,1H)、7.22(br s,1H)、7.12-7.06(m,1H)、4.62(s,2H)、4.10(d,J 5.7Hz,1H)、3.32(t,J 7.1Hz,2H)、2.40(t,J 8.1Hz,2H)、1.96(p,J 7.6Hz,2H)、1.91-1.80(m,1H)、1.76-1.52(m,3H)、1.34-1.07(m,4H)、0.94-0.79(m,5H)。LCMS(方法1):[M+H]+m/z 359、RT 1.54分。
中間体247
N-[(S)-(5-ブロモ-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCMを溶媒として使用して、中間体223(1.7g、4.5mmol)および1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(714.5mg、5.1mmol)から表題化合物(1.9g、81.2%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 462.0および464.0、RT 1.39分。
中間体248
2-エチル-N-{(S)-[4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)メチル}ピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Cに従って、中間体247(1g、2.2mmol)から表題化合物(765.2mg、70%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 510.2、RT 1.45分。
中間体249
O 1 -tert-ブチルO 3 -エチル4-(2-{(S)-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,5-ジヒドロピロール-1,3-ジカルボキシラート(トランス異性体)
手順Tに従って、O1-tert-ブチルO3-エチル4-オキソピロリジン-1,3-ジカルボキシラート(550mg、2.03mmol)および中間体248(765mg、1.50mmol)から表題化合物(553mg、44%)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 623.2、RT 1.52分。
中間体250
N-[(S)-(5-ブロモ-4-フルオロ-1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)とN-[(S)-(6-ブロモ-7-フルオロ-1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)の混合物
DMF(5mL)中の中間体224(500mg、1.11mmol)および炭酸ナトリウム(130mg、1.23mmol)に、ヨードメタン(237mg、1.67mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌し、次に酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(シリカ、イソヘキサン中0~65%EtOAcの勾配)によって精製して、表題化合物の混合物(150mg、29%)を白色固体として得、これを分離せずに使用した。LCMS(pH10):[M+H]+m/z 462/464(Br同位体)、RT 2.37分および2.45分(~1:1)。
例1
N-[シクロオクチル(4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Bに従って、中間体8(30mg、0.09mmol)から白色固体の表題化合物(2mg、7%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.21(s,1H)、9.38(d,J 0.6Hz,1H)、8.39(s,1H)、7.04(m,2H)、6.64(s,1H)、5.13(d,J 7.7Hz,1H)、3.94(s,3H)、2.48-2.32(m,4H)、1.96-1.08(m,14H)。LCMS(方法7):[M+H]+、100%、m/z 397、RT 2.20分。LCMS(方法6):[M+H]+、100%、m/z 397、RT 1.92分。
例2
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Bに従って、中間体9(133.9mg、0.33mmol)から白色固体の表題化合物(29mg、3%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.80(s,1H)、9.45(s,1H)、8.85(d,J 8.2Hz,1H)、7.31(d,J 6.7Hz,1H)、7.14(td,J 8.0,5.0Hz,1H)、6.96(t,J 9.4Hz,1H)、5.12(t,J 8.7Hz,1H)、2.47-2.29(m,4H)、1.78-1.26(m,14H)。LC-MS(方法7):[M-H]-、100%、m/z 383、RT 2.28分。LCMS(方法6):[M-H]-、100%、m/z 383、RT 2.26分。
例3
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Bに従って、中間体10(160mg、0.13mmol)からベージュ色固体の表題化合物(20.5mg、34%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.61(s,1H)、9.43(d,J 0.7Hz,1H)、9.00-8.56(m,1H)、7.44-6.92(m,2H)、5.24-4.96(m,1H)、4.15-3.85(m,2H)、3.61-3.42(m,2H)、3.24-3.10(m,1H)、2.44-2.25(m,4H)、1.93-1.14(m,18H)。LCMS(方法7):[M+H]+m/z 469、RT 2.34分。
例4
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Bに従って、中間体11(89mg、0.12mmol)から白色固体の表題化合物(23mg、17%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.11-12.17(m,1H)、9.43(s,1H)、8.98-8.55(m,1H)、7.41-7.07(m,1H)、7.04-6.82(m,1H)、5.17-4.96(m,1H)、3.08-2.89(m,4H)、2.50-2.43(m,4H)、2.43-2.30(m,4H)、2.23(s,3H)、1.82-1.16(m,14H)。LCMS(方法7):[M+H]+m/z 483、RT 2.08分。
例5
N-[シクロオクチル(4,7-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Bに従って、中間体12(40mg、0.10mmol)から白色固体の表題化合物(7mg、18%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)13.39(s,1H)、9.45(d,J 0.6Hz,1H)、8.87(d,J 9.0Hz,1H)、7.15-6.82(m,2H)、5.13(t,J 8.8Hz,1H)、2.48-2.25(m,4H)、1.86-1.11(m,14H)。LC-MS(方法7):[M-H]-、100%、m/z 401.2、RT 2.38分。LCMS(方法6):[M-H]-m/z 401、RT 2.40分。
例6
tert-ブチルN-[シクロオクチル(4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]カルバマート
手順Bに従って、中間体13(2.99g、7.60mmol)から白色固体の表題化合物(13.9mg、1%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.28(s,1H)、7.31(s,1H)、7.12(td,j 8.0,4.9Hz,1H)、6.93(t,J 9.2Hz,1H)、6.78(s,1H)、4.69-4.61(m,1H)、2.19(d,J 7.3Hz,1H)、1.97-0.95(m,23H)。LCMS(方法6):[M-H]-m/z 374、RT 2.51分。
例7
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-5-メチル-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピラゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体14(100mg、0.36mmol)および5-メチル-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(85mg、0.38mmol)から、白色固体の表題化合物(17.5mg、10%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6,T=350K)12.42(s,1H)、8.04(s,1H)、7.94(d,J 7.7Hz,1H)、7.31(d,J 7.2Hz,1H)、7.12(td,j 8.0,4.9Hz,1H)、6.92(dd,J 10.8,8.1Hz,1H)、5.16(t,J 8.6Hz,1H)、4.42(tt,J 11.2,4.3Hz,1H)、3.97(dtd,j 11.6,4.8,1.5Hz,2H)、3.60-3.39(m,2H)、2.53(s,3H)、2.47-2.32(m,1H)、2.30-0.77(m,18H)。LCMS(方法7):[M+H]+m/z 468、RT 2.20分。LCMS(方法6):[M-H]-m/z 466、RT 2.15分。
例8
N-[(4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(trans-4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体18(130mg、0.50mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(70mg、0.52mmol)から、白色固体の表題化合物(28mg、15%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.63(s,1H)、9.45(d,J 0.7Hz,1H)、8.85(d,J 8.4Hz,1H)、7.30(s,1H)、7.14(td,j 8.0,5.0Hz,1H)、7.04-6.87(m,1H)、5.04(t,J 8.5Hz,1H)、2.36(s,3H)、2.10-1.80(m,2H)、1.78-1.55(m,2H)、1.44-1.26(m,2H)、1.19-0.77(m,7H)。LCMS(方法7):[M+H]+m/z 371、RT 2.62分。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 371、RT 2.61分。
例9
N-[(4-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロオクチル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Bに従って、中間体19(264mg、0.63mmol)から、白色固体の表題化合物(15mg、6%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)13.15-12.50(m,1H)、9.66-9.28(m,1H)、9.13-8.65(m,1H)、7.59-7.32(m,1H)、7.28-7.04(m,2H)、5.32-4.93(m,1H)、2.46-2.22(m,4H)、1.83-1.24(m,14H)。LCMS(方法7):[M+H]+m/z 401、RT 2.39分。LCMS(方法6):[M-H]-m/z 399、RT 2.35分。
例10
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Bに従って、中間体20(50mg、0.125mmol)から、白色固体の表題化合物(26mg、54%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.72(br s,1H)、8.90(d,J 8.8Hz,1H)、7.46(d,J 2.0Hz,1H)、7.30(d,J 7.8Hz,1H)、7.12-7.17(m,1H)、7.07(d,J 2.0Hz,1H)、6.92-6.97(m,1H)、5.05-5.15(m,1H)、4.02(s,3H)、1.21-1.71(m,15H)。LCMS(方法10):[M+H]+m/z 384、RT 2.83分。
例11
N-[シクロオクチル(4-メトキシ-1H-イミダゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
HATU(310mg、0.82mmol)を、無水DMF(4mL)中の2-メトキシ-ピリジン-3,4-ジアミン(104mg、0.75mmol)、中間体7(200mg、0.68mmol)およびDIPEA(0.17mL、1.03mmol)の撹拌懸濁液に添加した。混合物をN2下に20℃で22時間撹拌し、次に飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)およびEtOAc(50mL)を添加した。層を分離し、次に水相をEtOAc(2×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(2×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をAcOH(4mL)に取り、100℃で18時間加熱した。室温に冷却したら、水(30mL)、続いて4M NaOH水溶液(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(3×40mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(2.3mg、1%)を淡黄色固体として得た。δH(250MHz,353K,DMSO-d6)9.37(s,1H)、8.48(br s,1H)、7.80(d,J 5.7Hz,1H)、7.12(d,J 5.7Hz,1H)、6.15(br s,1H)、5.36-5.02(m,1H)、4.02(s,3H)、2.44-2.27(m,4H)、1.98-1.12(m,14H)。LCMS(方法2):[M+H]+m/z 398、RT 2.93分。
例12
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(150mg、0.51mmol)および3-フルオロ-4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(57mg、0.34mmol)から、白色固体の表題化合物(38mg、18%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.59(s,1H)、9.43(s,1H)、8.81(s,1H)、7.22(s,1H)、7.05(t,J 8.2Hz,1H)、5.08(t,J 8.6Hz,1H)、3.85(s,3H)、2.41-2.28(m,4H)、1.86-1.15(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 415、RT 2.22分。
例13
N-[(4-シアノ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロオクチル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(412mg、1.4mmol)および2,3-ジアミノベンゾニトリル(196mg、1.4mmol)から、白色固体の表題化合物(7mg、1%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)13.04(s,1H)、9.43(d,J 0.7Hz,1H)、8.90(d,J 8.6Hz,1H)、7.81(d,J 8.0Hz,1H)、7.63(d,J 7.5Hz,1H)、7.30(t,J 7.8Hz,1H)、5.12(t、J 8.7Hz,1H)、2.47-2.39(m,1H)、2.36(s,3H)、1.75-1.26(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 392、RT 2.21分。
例14
N-{シクロオクチル[5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(198mg、0.67mmol)および4-(テトラヒドロピラン-4-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(129mg、0.67mmol)から、明褐色固体の表題化合物(30mg、27%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.27(s,1H)、9.43(d,J 0.7Hz,1H)、8.74(d,J 8.8Hz,1H)、7.53-7.22(m,2H)、7.06(d,J 8.2Hz,1H)、5.08(t,J 8.6Hz,1H)、4.01-3.91(m,2H)、3.53-3.38(m,2H)、2.84(s,1H)、2.44-2.30(m,4H)、1.77-1.10(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 451、RT 2.24分。
例15
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(123mg、0.42mmol)および中間体29(80mg、0.42mmol)から、白色固体の表題化合物(20mg、25%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)3.40-12.05(m,2H)、9.45(s,1H)、8.97-8.71(m,1H)、7.87-7.54(m,2H)、7.43-7.25(m,1H)、6.70-6.57(m,1H)、5.20-5.04(m,1H)、2.44-2.22(m,4H)、1.88-1.02(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 451、RT 2.07分。
例16
N-{[5-(ベンゼンスルフィニル)-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](シクロオクチル)メチル}-3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(49mg、0.17mmol)および中間体30(40mg、0.16mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(2mg、3%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.36(s,1H)、9.44(s,1H)、8.70(s,1H)、7.68-7.61(m,2H)、7.57-7.46(m,3H)、7.43-7.36(m,1H)、7.32-7.18(m,1H)、5.08(t,J 8.6Hz,1H)、2.36(m,4H)、2.05-0.88(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 509、RT 2.45分。
例17
tert-ブチル2-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)アセタート
手順Yに従って、中間体7(150mg、0.51mmol)および中間体31(116mg、0.49mmol)から、白色固体の表題化合物(43mg、18%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.69(s,1H)、9.43(d,J 0.7Hz,1H)、8.82(s,1H)、7.33-7.15(m,1H)、7.13-6.98(m,1H)、5.10(t,J 8.7Hz,1H)、3.67(s,2H)、2.37(m,4H)、1.85-1.11(m,14H)、1.40(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 499、RT 2.90分。
例18および19
tert-ブチルrel-(2S)-2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロ-2-{rel-(S)-シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)]アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)アセタート(例18)
tert-ブチルrel-(2R)-2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(4-フルオロ-2-{rel-(R)-シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)アセタート(例19)
CHCl3(1mL)中の例17(40mg、0.08mmol)の溶液に、N2下でAIBN(2mg、0.01mmol)およびNBS(15mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次にAIBN(2mg)およびNBS(15mg)のさらなるアリコートを添加した。混合物を還流温度でさらに6時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(1mL)に取った。DIPEA(18μL、0.10mmol)および1-アセチルピペラジン(14mg、0.11mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。DIPEA(18μL、0.10mmol)および1-アセチルピペラジン(14mg、0.11mmol)のさらなるアリコートを添加し、混合物を室温で24時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCに供し、表題化合物(ピーク1、0.5mg、1%;およびピーク2、1mg、2%)を白色固体として得た。
ピーク1(ジアステレオマー1):δH(400MHz,CD3OD)9.18(d,J 0.7Hz,1H)、7.38-7.32(m,2H)、5.15(d,J 8.1Hz,1H)、4.51(s,1H)、3.60-3.51(m,4H)、2.57-2.47(m,4H)、2.44-2.36(m,4H)、2.05(s,3H)、1.76-1.44(m,14H)、1.38(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 625、RT 2.29分。
ピーク2(ジアステレオマー2):δH(400MHz,CD3OD)9.20(d,J 0.7Hz,1H)、7.41-7.33(m,2H)、5.17(d,J 8.2Hz,1H)、4.53(s,1H)、3.62-3.53(m,4H)、2.58-2.48(m,4H)、2.47-2.40(m,4H)、2.06(s,3H)、1.80-1.46(m,14H)、1.41(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 625、RT 2.33分。
例20
tert-ブチル3-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)プロパノアート
手順Yに従って、中間体7(591mg、2.01mmol)および中間体32(486mg、1.91mmol)から、白色固体の表題化合物(210mg、21%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.88-12.63(m,1H)、9.44(s,1H)、8.86-8.73(m,1H)、7.32-7.20(m,1H)、7.05(t,J 7.3Hz,1H)、5.12-5.08(t,J 8.8Hz,1H)、2.98-2.87(m,2H)、2.56-2.46(m,2H)、2.36(m,4H)、1.77-1.21(m,14H)、1.34(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 513、RT 2.74分。
例21
tert-ブチル2-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ベンゾアート
手順Yに従って、中間体7(279mg、0.95mmol)および中間体33(300mg、0.90mmol)から、白色固体の表題化合物(63mg、12%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.06-12.81(s,1H)、9.44(s,1H)、8.92-8.77(m,1H)、7.31(d,J 7.7Hz,1H)、7.68-7.59(m,1H)、7.55-7.47(m,1H)、7.41(d,J 7.7Hz,1H)、7.35(d,J 8.2Hz,1H)、7.11-7.02(m,1H)、5.16-5.09(m,1H)、2.45-2.34(m,4H)、1.81-1.17(m,14H)、1.07(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 561、RT 2.86分。
例22
N-{シクロオクチル[4-(シクロペントキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(125mg、0.43mmol)および中間体35(82mg、0.43mmol)から、オフホワイト色固体の表題化合物(26mg、14%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.39(s,1H)、9.42(s,1H)、8.99-8.50(m,1H)、7.31-6.88(m,2H)、6.80-6.52(m,1H)、5.24-4.82(m,2H)、2.40-2.19(m,4H)、2.07-1.14(m,22H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 451、RT 2.75分。
例23
N-{シクロオクチル[7-メトキシ-6-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(75mg、0.26mmol)および中間体36(56mg、0.25mmol)から、オフホワイト色固体の表題化合物(33.7mg、27%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.70-12.06(m,1H)、9.60-9.30(m,1H)、8.88-8.54(m,1H)、7.38-6.90(m,2H)、5.22-4.95(m,1H)、4.20(s,2H)、4.08-3.77(m,3H)、3.54-3.39(m,2H)、3.28-3.15(m,1H)、2.37(d,J 3.4Hz,4H)、1.86-1.17(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 481、RT 2.34分。
例24
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-7-メトキシ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]-メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(70mg、0.24mmol)および中間体38(63mg、0.26mmol)から、白色固体の表題化合物(5mg、4%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.87(s,1H)、9.45(s,1H)、8.79(s,1H)、6.60(s,1H)、5.27-4.99(m,1H)、4.07-3.82(m,5H)、3.55-3.41(m,2H)、3.23-3.08(m,1H)、2.39-2.24(m,4H)、1.96-1.78(m,2H)、1.77-1.37(m,14H)、1.31-1.22(m,2H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 499、RT 2.43分。
例25
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-6-(モルホリン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(70mg、0.24mmol)および中間体39(50mg、0.24mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(2mg、2%)を調製した。δH(300MHz,CD3OD)9.18(s,1H)、6.89-6.67(m,2H)、5.11(d,J 8.1Hz,1H)、3.88-3.82(m,4H)、3.17-3.10(m,4H)、2.50-2.33(m,4H)、1.80-1.42(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 470、RT 2.18分。
例26
N-[{5-[シアノ(ピリジン-3-イル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(シクロオクチル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(59mg、0.20mmol)および中間体40(46mg、0.19mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(2mg、2%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)9.42(s,1H)、8.92-8.73(m,1H)、8.63(d,J 2.4Hz,1H)、8.56(dd,J 4.8、1.6Hz,1H)、7.81(d,J 8.1Hz,1H)、7.52-7.34(m,2H)、7.28(t,J 7.4Hz,1H)、6.17(s,1H)、5.08(t,J 8.7Hz,1H)、2.40-2.32(m,4H)、1.76-1.25(m,16H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 501、RT 2.32分。
例27
N-(シクロオクチル{4-フルオロ-5-[1-(ピリジン-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体5(90mg、0.30mmol)および中間体42(70mg、0.30mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(14mg、10%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.71(s,1H)、8.88(s,1H)、8.61-8.28(m,2H)、7.45(dt,J 2.1、1.1Hz,1H)、7.37-7.19(m,3H)、7.15-7.08(m,1H)、7.06(d,J 2.1Hz,1H)、5.06(t,J 8.8Hz,1H)、4.53(q,J 7.3Hz,1H)、4.02(d,J 0.7Hz,3H)、2.47-2.38(m,1H)、1.69-1.23(m,17H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 489、RT 2.42分。
例28
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-5-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(145mg、0.49mmol)および中間体43(149mg、0.49mmol)から、白色固体の表題化合物(56mg、20%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.99-12.60(m,1H)、9.43(s,1H)、8.91-8.71(m,1H)、7.38-7.15(m,1H)、7.06(t,J 8.0Hz,1H)、5.06(t,J 8.8Hz,1H)、4.41-4.31(m,1H)、3.37(ddd,j 11.5,7.4,3.7Hz,2H)、3.09(ddd,j 11.7,7.8,3.6Hz,2H)、2.90(s,3H)、2.46-2.30(m,4H)、2.02-1.91(m,2H)、1.86-1.11(m,16H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 562、RT 2.42分。
例29
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(139mg、0.47mmol)および中間体44(100mg、0.47mmol)から、ベージュ色固体の表題化合物(33mg、21%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.03-12.31(m,1H)、9.43(d,J 0.7Hz,1H)、8.97-8.61(m,1H)、7.40-7.12(m,1H)、7.05-6.81(m,1H)、5.22-4.95(m,1H)、3.88-3.65(m,4H)、3.10-2.87(m,4H)、2.42-2.23(m,4H)、1.86-1.15(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 470、RT 2.17分。
例30
tert-ブチル6-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(70.4mg、0.24mmol)および中間体45(70mg、0.23mmol)から、白色固体の表題化合物(16mg、12%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.91-12.66(m,1H)、9.46-9.44(m,1H)、8.90-8.74(m,1H)、7.21(d,J 8.3Hz,1H)、7.21(dd,J 8.3Hz,1H)、5.28-5.22(m,1H)、5.14-5.07(m,1H)、3.74-3.65(m,1H)、3.65-3.57(m,1H)、2.36(m,4H)、2.30-2.21(m,2H)、1.85-1.76(m,2H)、1.75-1.17(m,14H)、0.88(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 566、RT 3.02分。
例31
tert-ブチル2-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(50mg、0.17mmol)および中間体46(50mg、0.16mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(2.6mg、3%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.70(s,1H)、9.45(s,1H)、8.77(s,1H)、7.33-7.09(m,1H)、7.03-6.77(m,1H)、5.49-5.43(m,1H)、5.12-5.02(m,1H)、4.02-3.94(m,1H)、3.14(t,J 12.7Hz,1H)、2.37(m,4H)、2.10-2.00(m,1H)、1.91-1.79(m,1H)、1.79-1.19(m,18H)、1.28(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 568、RT 2.88分。
例32
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-5-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(350mg、1.2mmol)および中間体49(360mg、1.2mmol)から、白色固体の表題化合物(636mg、95%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.53-12.24(m,1H)、9.44(d,J 0.6Hz,1H)、8.88-8.60(m,1H)、7.25-7.03(m,1H)、6.77(t,J 7.6Hz,1H)、5.11-4.97(m,1H)、4.91-4.57(m,1H)、3.56(d,J 12.0Hz,2H)、3.48-3.36(m,1H)、2.97-2.70(m,5H)、2.45-2.22(m,4H)、1.97(d,J 11.4Hz,2H)、1.80-1.20(m,16H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 561、RT 2.31分。
例33
tert-ブチル4-[(2-{シクロオクチル[(2-メチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体5(475mg、1.6mmol)および中間体50(522mg、1.6mmol)から、白色固体の表題化合物(510mg、55%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.69(s,1H)、8.91(d,J 8.4Hz,1H)、7.45(d,J 2.1Hz,1H)、7.24(d,J 8.2Hz,1H)、7.14(t,J 7.2Hz,1H)、7.06(s,1H)、5.06(t,J 9.0Hz,1H)、4.02(d,J 2.1Hz,3H)、3.60(s,2H)、3.28(s,4H)、2.33(s,4H)、1.74-1.27(m,24H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 582、RT 2.72分。
例34
N-[シクロオクチル(4,7-ジフルオロ-6-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(85mg、0.29mmol)および中間体53(92mg、0.29mmol)から、白色固体の表題化合物(26mg、16%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)13.32(s,1H)、9.43(d,J 0.7Hz,1H)、8.84(d,J 8.6Hz,1H)、6.98(s,1H)、5.10(t,J 8.7Hz,1H)、3.64(s,2H)、3.08(d,J 5.3Hz,4H)、2.85(s,3H)、2.50-2.47(m,4H)、2.44-2.25(m,4H)、1.81-1.21(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 579、RT 2.25分。
例35
N-[シクロオクチル(4,7-ジフルオロ-6-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体124(272mg、0.88mmol)および中間体53(275mg、0.86mmol)から、白色固体の表題化合物(70mg、14%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)13.32(s,1H)、8.90-8.86(m,1H)、7.47(d,J 2.0Hz,1H)、7.02(d,J 2.1Hz,1H)、6.97(s,1H)、5.09(t,J 9.0Hz,1H)、4.45(q,J 7.1Hz,2H)、3.64(s,2H)、3.08(d,J 5.3Hz,4H)、2.85(s,3H)、2.52-2.36(m,5H)、1.76-1.22(m,17H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 592、RT 2.31分。
例36および37
N-[(S)-シクロオクチル(4,7-ジフルオロ-6-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(例36)
N-[(R)-シクロオクチル(4,7-ジフルオロ-6-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(例37)
例35(70mg)を、流速5mL/分、MeOH(+0.1%NH4OH)および水(5~15%勾配)で溶出する、キラルHPLC(CHIRALCEL OJ-H 20×250mm、5μmカラムを備えたWaters Prep 100-SQD2)に供して、凍結乾燥後、表題化合物(ピーク1、19mg、27%;およびピーク2、20mg、29%)を白色固体として得た。
ピーク1:δH(300MHz,DMSO-d6)13.35(s,1H)、8.90(d,J 8.8Hz,1H)、7.47(d,J 2.0Hz,1H)、7.03(d,J 2.1Hz,1H)、6.98(s,1H)、5.10(t,J 8.9Hz,1H)、4.45(q,J 7.1Hz,2H)、3.64(s,2H)、3.09(t,J 4.8Hz,4H)、2.85(s,3H)、2.50-2.36(m,5H)、1.74-1.22(m,17H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 592、RT 2.31分。
ピーク2:δH(300MHz,DMSO-d6)13.37(s,1H)、8.91(d,J 8.7Hz,1H)、7.47(d,J 2.0Hz,1H)、7.03(d,J 2.1Hz,1H)、6.98(s,1H)、5.10(t,J 9.0Hz,1H)、4.45(q,J 7.1Hz,2H)、3.64(s,2H)、3.09(t,J 4.9Hz,4H)、2.85(s,3H)、2.50-2.32(m,5H)、1.80-1.19(m,17H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 592、RT 2.31分。
例38
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-6-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(60mg、0.2mmol)および中間体56(61mg、0.2mmol)から、白色固体の表題化合物(3mg、3%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.75(s,1H)、9.43(s,1H)、8.81(s,1H)、7.20(s,1H)、6.89(s,1H)、5.08(t,J 8.6Hz,1H)、3.59(s,2H)、3.10(d,J 5.2Hz,4H)、2.86(s,3H)、2.48-2.44(m,4H)、2.41-2.36(m,4H)、1.20-1.80(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 561、RT 2.01分。
例39
N-[{6-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(シクロオクチル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(55mg、0.19mmol)および中間体57(50mg、0.19mmol)から、白色固体の表題化合物(3mg、3%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.70(s,1H)、9.43(s,1H)、8.85-8.81(m,1H)、7.21(s,1H)、6.90(d,J 12.0Hz,1H)、5.08(t,J 8.7Hz,1H)、3.56(s,2H)、3.41(d,J 5.0Hz,4H)、2.40-2.25(m,8H)、1.96(s,3H)、1.74-1.30(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 525、RT 2.00分。
例40
tert-ブチル2-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(95.3mg、0.32mmol)および中間体91(91.1mg、0.31mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(23.1mg、14%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.88-12.65(s,1H)、9.44(s,1H)、8.84(s,1H)、7.39-7.14(m,1H)、7.01-6.81(m,1H)、5.19-5.00(m,2H)、3.63-3.40(m,2H)、2.36(m,4H)、1.95-1.19(m,18H)、1.04(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 554、RT 2.67分。
例41
tert-ブチル5-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,3-ジヒドロ-1,4-オキサジン-4-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(50mg、0.17mmol)および中間体92(50mg、0.16mmol)から、白色固体の表題化合物(2mg、2%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.86(s,1H)、9.47(s,1H)、8.92(s,1H)、7.25-7.11(m,1H)、7.02-6.87(m,1H)、6.22(s,1H)、5.08(t,J 8.1Hz,1H)、4.19-4.09(m,2H)、3.81-3.64(m,2H)、2.36(m,4H)、1.77-1.19(m,14H)、0.92(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 568、RT 2.77分。
例42
tert-ブチル3-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-1,4-オキサゼピン-4-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(123mg、0.42mmol)および中間体93(129mg、0.40mmol)から、白色固体の表題化合物(33mg、14%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.93-12.69(s,1H)、9.44(s,1H)、8.88-8.76(m,1H)、7.37-7.21(m,1H)、7.06-6.95(m,1H)、6.28-6.23(m,1H)、5.09(t,J 8.3Hz,1H)、4.15-4.00(m,2H)、3.88-3.77(m,2H)、2.37(m,4H)、2.07-1.91(m,2H)、1.77-1.18(m,14H)、0.93(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 582、RT 2.86分。
例43
tert-ブチル3-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(217mg、0.73mmol)および中間体100(219mg、0.70mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(18mg、5%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.71(s,1H)、9.44(s,1H)、8.83(s,1H)、7.32-7.21(m,2H)、5.27(s,1H)、5.09(t,J 8.7Hz,1H)、4.17-3.99(m,1H)、3.99-3.64(m,3H)、3.53(td,j 11.4,3.1Hz,1H)、3.36-3.23(m,1H)、2.37(m,4H)、1.85-1.08(m,14H)、1.33(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 570、RT 2.80分。
例44
tert-ブチル3-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(85.5mg、0.29mmol)および中間体101(90mg、0.28mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(54mg、19%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H)、9.45(s,1H)、8.81(s,1H)、7.36-7.14(m,1H)、7.06-6.86(m,1H)、5.57-5.23(m,1H)、5.16-4.99(m,1H)、4.31-4.87(m,3H)、3.77-3.41(m,3H)、2.37(m,4H)、1.83-1.08(m,16H)、1.16(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 584、RT 2.78分。
例45
エチル2-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-フェニルアセタート
手順Yに従って、中間体7(510mg、1.73mmol)および中間体78(476mg、1.65mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(208mg、23%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.00-12.75(m,1H)、9.43-9.42(m,1H)、8.86-8.75(m,1H)、7.40-7.22(m,6H)、7.01-7.93(m,1H)、5.44-5.42(m,1H)、5.11-5.07(m,1H)、4.21-4.11(m,2H)、2.43-2.32(m,4H)、1.79-1.22(m,14H)、1.20-1.13(m,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 547、RT 2.98分。
例46
tert-ブチル3-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-7-フルオロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)プロパノアート
手順Yに従って、中間体7(128.9mg、0.44mmol)および中間体70(114mg、0.42mmol)から、白色固体の表題化合物(49mg、23%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.65(s,1H)、9.43(s,1H)、8.81(d,J 9.0Hz,1H)、7.13(s,1H)、6.85(d,J 12.0Hz,1H)、5.08(t,J 8.7Hz,1H)、2.89(t,J 7.4Hz,2H)、2.52(t,J 7.4Hz,2H)、2.42-2.32(m,4H)、1.77-1.18(m,14H)、1.36(s,9H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 513、RT 2.76分。
例47
3-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)プロパン酸
DCM(3mL)中の例20(119mg、0.23mmol)の溶液に、TFA(0.56mL、7.4mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLCによる精製に供して、表題化合物(26mg、23%)を白色固体として得た。δH(300MHz,DMSO-d6)12.79(s,1H)、12.03(br s,1H)、9.45(s,1H)、8.96-8.84(m,1H)、7.37-7.19(m,1H)、7.11-7.02(m,1H)、5.08(t,J 8.9Hz,1H)、2.93(t,J 7.7Hz,2H)、2.57-2.48(m,2H)、2.44-2.30(m,4H)、1.81-1.20(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 457、RT 1.54分。
例48
N-(シクロオクチル{5-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、例47(30mg、0.07mmol)およびTHF中のジメチルアミンの2M溶液(33μL、0.07mmol)から、白色固体の表題化合物(12mg、38%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.63(s,1H)、9.44(s,1H)、8.83(s,1H)、7.19(d,J 8.2Hz,1H)、7.07(t,J 7.4Hz,1H)、5.09(d,J 9.0Hz,1H)、2.93(s,3H)、2.89(t,J 8.0Hz,2H)、2.82(s,3H)、2.59(t,J 7.9Hz,2H)、2.42-2.34(m,4H)、1.89-1.14(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 484、RT 2.05分。
例49
N-(シクロオクチル{4-フルオロ-5-[3-(メチルアミノ)-3-オキソプロピル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、例47(30mg、0.07mmol)およびTHF中のメチルアミンの2M溶液(33μL、0.07mmol)から、白色固体の表題化合物(11mg、36%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.94-12.72(m,1H)、9.44(s,1H)、8.90-8.81(m,1H)、7.75(d,J 5.1Hz,1H)、7.35-7.18(m,1H)、7.01(t,J 7.5Hz,1H)、5.07(t,J 8.7Hz,1H)、3.38-3.26(m,2H)、2.90(t,J 7.7Hz,2H)、2.55(d,J 4.6Hz,3H)、2.41-2.32(m,4H)、1.79-1.18(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 470、RT 1.94分。
例50
N-{シクロオクチル[4,6-ジフルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(80mg、0.27mmol)および中間体71(80mg、0.29mmol)から、ベージュ色固体の表題化合物(9mg、7%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.86(s,1H)、9.42(s,1H)、8.82(d,J 7.7Hz,1H)、7.18(d,J 10.8Hz,1H)、5.25-4.87(m,1H)、4.29-3.86(m,2H)、3.55-3.42(m,2H)、3.30-3.17(m,2H)、2.41-2.25(m,4H)、2.17-1.96(m,2H)、1.86-1.10(m,15H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 487、RT 2.44分。
例51
N-{シクロオクチル[4,7-ジフルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(89mg、0.30mmol)および中間体72(121mg、0.42mmol)から、白色固体の表題化合物(5mg、3%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.16(s,1H)、9.44(s,1H)、8.82(s,1H)、6.96(s,1H)、5.10(t,J 8.8Hz,1H)、4.02-3.90(m,2H)、3.54-3.40(m,2H)、3.24-3.07(m,1H)、2.40-2.29(m,4H)、1.87-1.23(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 487、RT 2.46分。
例52
エチル2-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-(ピリジン-4-イル)アセタート
手順Yに従って、中間体7(220mg、0.71mmol)および中間体76(240mg、0.72mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(29mg、7%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.86(s,1H)、9.43(d,J 2.4Hz,1H)、9.01-8.75(m,1H)、8.53(dt,J 4.5,1.7Hz,2H)、7.47-7.20(m,3H)、7.10-6.93(m,1H)、5.50(s,1H)、5.19-4.98(m,1H)、4.28-4.06(m,2H)、2.43-2.22(m,4H)、1.77-1.24(m,14H)、1.21-1.06(m,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 548、RT 2.31分。
例53
N-(シクロオクチル{4-フルオロ-5-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-4-イル)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-メチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
-70℃のTHF(1mL)中の例52(23mg、0.04mmol)の溶液を、THF中のLiAlH4の2M溶液(25μL、0.05mmol)で処理した。溶液を0℃に温め、2時間撹拌し、次に再び-70℃に冷却した。THF中のLiAlH4の2M溶液のさらなるアリコート(25μL、0.05mmol)を添加した。室温で1時間後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAc(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLCによって精製して、表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(6mg、28%)を白色固体として得た。δH(300MHz,DMSO-d6)12.73(s,1H)、9.44(s,1H)、8.87(s,1H)、8.60-8.26(m,2H)、7.41-7.18(m,3H)、7.16-7.05(m,1H)、5.06(t,J 8.8Hz,1H)、5.01-4.91(m,1H)、4.47(t,J 7.2Hz,1H)、4.17-3.88(m,2H)、2.43-2.25(m,4H)、1.75-1.26(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 506、RT 1.96分。
例54
N-[{5-[シアノ(ピリジン-4-イル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(シクロオクチル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(447mg、1.52mmol)および中間体77(324mg、1.34mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(26mg、4%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.71(s,1H)、9.48-9.38(m,1H)、8.92-8.51(m,2H)、7.66-7.00(m,4H)、6.57-6.10(m,1H)、5.93(s,1H)、5.17-5.02(m,1H)、2.44-2.30(m,4H)、1.83-1.19(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 501、RT 2.33分。
例55
N-[シクロオクチル(7-フルオロ-4-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(85mg、0.29mmol)および中間体79(52mg、0.31mmol)から、白色固体の表題化合物(22mg、18%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.85(s,1H)、9.57-9.37(m,1H)、8.90-8.63(m,1H)、7.00-6.78(m,1H)、6.75-6.48(m,1H)、5.13(t,J 8.8Hz、1H)、3.90(s,3H)、2.43-2.22(m,4H)、1.78-1.38(m,12H)、1.33-1.22(m,2H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 415、RT 2.35分。
例56
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(ピリジン-4-イルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(200mg、0.65mmol)および中間体82(180mg、0.82mmol)から、白色固体の表題化合物(27mg、23%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)9.45(s,1H)、9.03(d,J 8.6Hz,1H)、7.94-7.76(m,2H)、7.50-7.40(m,1H)、7.37-7.26(m,1H)、6.30-6.12(m,2H)、5.12(t,J 8.7Hz,1H)、2.37(s,4H)、1.88-1.01(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 478、RT 1.82分。
例57
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(147mg、0.50mmol)および中間体83(130mg、0.42mmol)から、ベージュ色固体の表題化合物(53mg、45%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.65(s,1H)、9.43(s,1H)、8.83(s,1H)、7.20(s,1H)、7.12-6.95(m,1H)、5.07(t,J 8.7Hz,1H)、4.38(s,1H)、3.95-3.77(m,2H)、3.60-3.38(m,2H)、2.42-2.27(m,4H)、2.00-1.85(m,2H)、1.81-1.18(m,16H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 485、RT 2.27分。
例58
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(147mg、0.49mmol)および中間体84(120mg、0.52mmol)から、ベージュ色固体の表題化合物(45mg、39%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.67(s,1H)、9.43(s,1H)、8.82(s,1H)、7.19(s,1H)、6.79(t,J 8.1Hz,1H)、5.37-5.20(m,1H)、5.08(t,J 8.7Hz,1H)、4.95-4.81(m,2H)、4.69-4.56(m,2H)、2.41-2.24(m,4H)、1.88-1.10(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 457、RT 2.12分。
例59
N-{シクロオクチル[6-フルオロ-4-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(230mg、0.78mmol)および中間体80(175mg、0.77mmol)から、白色固体の表題化合物(58mg、16%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.80-12.32(m,1H)、9.42(s,1H)、8.81(d,J 9.4Hz,1H)、7.08-6.50(m,2H)、5.22-4.62(m,2H)、3.90(d,J 11.0Hz,2H)、3.48(d,J 11.2Hz,2H)、2.36(m,4H)、2.02(d,J 12.5Hz,2H)、1.80-1.18(m,16H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 485、RT 2.36分。
例60
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(ピリダジン-4-イルオキシ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(211mg、0.72mmol)および中間体81(158mg、0.72mmol)から、白色固体の表題化合物(39mg、11%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)13.14(s,1H)、9.64-9.27(m,1H)、8.99(d,J 8.3Hz,1H)、8.64-8.49(m,1H)、7.96(d,J 2.7Hz,1H)、7.56-7.30(m,2H)、6.51(dd,J 7.9,3.2Hz,1H)、5.13(t,J 8.8Hz,1H)、2.48-2.30(m,4H)、1.77-1.29(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 479、RT 2.00分。
例61
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(100mg、0.34mmol)および中間体89(92mg、0.34mmol)から、オフホワイト色固体の表題化合物(15mg、5%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.47(s,1H)、9.45(s,1H)、9.13-8.64(m,1H)、7.07(s,1H)、6.91-6.62(m,1H)、5.04(t,J 8.8Hz,1H)、4.88-4.34(m,1H)、4.00-3.77(m,2H)、3.57-2.95(m,3H)、2.37(s,4H)、1.89-1.81(m,2H)、1.74-1.18(m,16H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 484、RT 2.12分。
例62
メチル(2S)-1-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(208mg、0.71mmol)および中間体85(179mg、0.71mmol)から、白色固体の表題化合物(36mg、10%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.53-12.32(m,1H)、9.43(d,J 1.7Hz,1H)、8.82-8.64(m,1H)、7.24-7.07(m,1H)、6.80-6.60(m,1H)、5.09-5.00(m,1H)、4.51-4.43(m,1H)、3.67-3.47(m,4H)、3.41-3.34(m,1H)、2.42-2.22(m,5H)、2.00-1.88(m,3H)、1.79-1.19(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 512、RT 2.04分。
例63
メチル(2R)-1-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピロリジン-2-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(85mg、0.29mmol)および中間体86(204mg、0.29mmol)から、白色固体の表題化合物(9mg、6%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.52(s,1H)、9.48-9.42(m,1H)、8.79(s,1H)、7.09(s,1H)、6.69-6.62(m,1H)、5.08-5.01(m,1H)、4.50-4.42(m,1H)、3.62-3.47(m,4H)、2.39-2.24(m,5H)、1.94(q,J 8.2,6.8Hz,3H)、1.76-1.19(m,15H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 512、RT 2.41分。
例64
メチル1-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピペリジン-3-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(330mg、1.12mmol)および中間体196(299mg、1.12mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(78mg、13%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.78-12.50(m,1H)、9.43(s,1H)、8.90-8.68(m,1H)、7.31-7.15(m,1H)、6.97(d,J 8.4Hz,1H)、5.11-4.99(m,1H)、3.62(s,3H)、3.31-3.23(m,1H)、3.09(d,J 11.1Hz,1H)、2.90(t,J 10.3Hz,1H)、2.80-2.68(m,2H)、2.42-2.29(m,4H)、1.95-1.87(m,1H)、1.83-1.20(m,17H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 526、RT 2.49分。
例65
メチル1-(2-{シクロオクチル[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピペリジン-2-カルボキシラート
手順Yに従って、中間体7(80mg、0.27mmol)および中間体87(70mg、0.26mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(9.8mg、7%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.87-12.38(m,1H)、9.43(d,J 2.9Hz,1H)、8.96-8.66(m,1H)、7.31-7.05(m,1H)、7.05-6.84(m,1H)、5.16-4.94(m,1H)、4.24-4.03(m,1H)、3.52-3.39(m,4H)、2.99-2.78(m,1H)、2.36(s,3H)、2.00-1.85(m,2H)、1.78-1.22(m,19H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 526、RT 2.54分。
例66
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-6-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体7(175mg、0.6mmol)および中間体197(135mg、0.6mmol)から、白色固体の表題化合物(9mg、3%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.29(s,1H)、9.45(s,1H)、8.86(s,1H)、6.44-6.22(m,2H)、5.41(s,1H)、5.00(t,J 8.2Hz,1H)、3.93-3.76(m,2H)、3.47-3.36(m,2H)、2.41-2.22(m,4H)、1.96-1.80(m,2H)、1.76-1.17(m,17H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 484、RT 2.15分。
例67
N-[(S)-{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチル-シクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体127(376mg、0.94mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(166mg、0.94mmol)から、白色固体の表題化合物(199mg、41%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.65(s,1H)、8.87(d,J 8.5Hz,1H)、7.48(d,J 2.0Hz,1H)、7.26(d,J 8.2Hz,1H)、7.14(dd,J 8.2,6.3Hz,1H)、7.04(d,J 2.1Hz,1H)、5.00(t,J 8.6Hz,1H)、4.50-4.40(m,2H)、3.63(s,2H)、3.39(q,J 5.4Hz,4H)、2.39(t,J 5.0Hz,2H)、2.32(t,J 4.8Hz,2H)、2.11-1.99(m,1H)、1.99-1.86(m,4H)、1.71(d,J 12.8Hz,1H)、1.62(d,J 12.2Hz,1H)、1.38-1.21(m,5H)、1.15-0.99(m,2H)、0.96-0.78(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 524、RT 1.89分。
例68
N-[(S)-{5-[2-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体129(157mg、0.38mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(68mg、0.49mmol)から、白色固体の表題化合物(77mg、38%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.69(s,1H)、9.00-8.72(m,1H)、7.55-7.24(m,6H)、7.08-6.97(m,2H)、5.05(t,J 8.7Hz,1H)、4.47(qd,J 7.1,1.4Hz,2H)、2.73(s,3H)、2.63(s,3H)、2.15-1.98(m,1H)、1.92(d,J 12.7Hz,1H)、1.68(dd,J 31.3,12.8Hz,2H)、1.42(d,J 12.4Hz,1H)、1.36-1.20(m,4H)、1.20-0.99(m,2H)、0.98-0.78(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 531、RT 2.20分。
例69
N-(シクロオクチル{5-[2-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-メチル)-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体133(44mg、0.10mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(16.6mg、0.12mmol)から、白色固体の表題化合物(16mg、31%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)8.87(br s,1H)、7.56-7.21(m,8H)、7.09-6.92(m,2H)、5.13(t,J 8.7Hz,1H)、4.48(q,J 7.1Hz,2H)、2.73(s,3H)、2.63(s,3H)、1.84-1.22(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 545、RT 2.47分。
例70
エチル3-(2-{シクロオクチル[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピリジン-4-カルボキシラート
手順Aに従って、中間体134(39mg、0.08mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(24mg、0.17mmol)から、白色固体の表題化合物(14mg、31%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.32-12.58(m,1H)、9.12-8.79(m,1H)、8.79-8.67(m,2H)、7.76(d,J 4.9Hz,1H)、7.48(d,J 2.0Hz,1H)、7.39(d,J 8.0Hz,1H)、7.14(s,1H)、7.03(d,J 2.0Hz,1H)、5.11(t,J 8.7Hz,1H)、4.47(q,J 7.1Hz,2H)、4.15-3.95(m,2H)、1.79-1.24(m,18H)、0.91(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 547、RT 2.34分。
例71
N-{[5-(7-アセチル-6,8-ジヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](シクロオクチル)メチル}-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体136(35.4mg、0.074mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(14.8mg、0.11mmol)から、白色固体の表題化合物(4mg、10%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.80(s,1H)、8.85(s,1H)、7.52-7.37(m,2H)、7.35-7.17(m,1H)、7.03(d,J 2.0Hz,1H)、5.13(t,J 8.7Hz,1H)、5.02-4.78(m,2H)、4.47(q,J 7.1Hz,2H)、4.06-3.78(m,4H)、2.21-2.08(m,3H)、1.82-1.23(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 562、RT 1.93分。
例72
2-エチル-N-{(S)-[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)メチル}ピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体137(214mg、0.23mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(106mg、0.76mmol)から、白色固体の表題化合物(17mg、15%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.07-12.38(m,1H)、8.97-8.58(m,1H)、7.48(d,J 2.1Hz,1H)、7.43-7.19(m,1H)、7.11(dd,J 8.4,6.3Hz,1H)、7.04(d,J 2.0Hz,1H)、4.99(t,J 8.7Hz,1H)、4.45(q,J 7.1Hz,2H)、3.89(d,J 11.2Hz,1H)、3.85-3.75(m,1H)、3.48-3.37(m,2H)、3.24-3.08(m,1H)、2.13-1.97(m,1H)、1.97-1.78(m,3H)、1.78-1.57(m,4H)、1.39-1.19(m,5H)、1.19-0.97(m,2H)、0.97-0.78(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 468、RT 2.42分。
例73
N-[(S)-{5-[4-(ジメチルカルバモイル)-5-フルオロピリジン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体141(45mg、0.11mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(19mg、0.13mmol)から、白色固体の表題化合物(21mg、36%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.85(s,1H)、9.43(d,J 1.3Hz,1H)、8.87-8.78(m,1H)、8.72(s,1H)、8.57(s,1H)、7.40-7.33(m,1H)、7.10-7.01(m,1H)、5.05(t,J 8.4Hz,1H)、2.93-2.69(m,8H)、2.05-1.96(m,1H)、1.92-1.86(m,1H)、1.71(d,J 12.8Hz,1H)、1.63(d,J 12.9Hz,1H)、1.45-1.37(m,1H)、1.32-1.25(m,1H)、1.18-1.01(m,5H)、0.95-0.79(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 551、RT 2.15分。
例74
N-[(S)-{5-[4-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体142(55mg、0.14mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(25mg、0.17mmol)から、白色固体の表題化合物(30mg、42%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.87(s,1H)、9.43(s,1H)、8.86(s,1H)、8.69-8.62(m,2H)、7.43(d,J 5.0Hz,1H)、7.35(d,J 8.3Hz,1H)、7.08-7.02(m,1H)、5.06(t,J 8.5Hz,1H)、2.83(qd,J 7.5,2.4Hz,2H)、2.78-2.62(m,6H)、2.04-1.98(m,1H)、1.90(d,J 12.9Hz,1H)、1.71(d,J 12.8Hz,1H)、1.64(d,J 12.9Hz,1H)、1.41(d,J 12.5Hz,1H)、1.32-1.26(m,1H)、1.16(t,J 7.5Hz,3H)、1.11-1.01(m,2H)、0.97-0.79(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 533、RT 2.02分。
例75
N-[(S)-{5-[4-(ジメチルカルバモイル)-1-オキソピリジン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
DCM(1mL)中の例74(10mg、0.02mmol)の溶液に、MCPBA(4mg、0.02mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に水および飽和Na2CO3水溶液でクエンチした。物質をDCMで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質をHPLCによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物(2mg、19%)を白色固体として得た。δH(400MHz,CD3OD)9.19(s,1H)、8.49(t,J 1.5Hz,1H)、8.42(dd,J 6.6,1.8Hz,1H)、7.63(d,J 6.7Hz,1H)、7.44(d,J 8.4Hz,1H)、7.21(dd,J 8.3,6.6Hz,1H)、5.08(d,J 8.3Hz,1H)、5.02-4.51(m,2H)、2.98-2.81(m,5H)、2.77(s,3H)、2.10-1.95(m,2H)、1.80(dt,J 13.1,3.0Hz,1H)、1.71(dt,J 13.1,2.9Hz,1H)、1.46(dt,J 12.8,3.0Hz,1H)、1.35(dtd,J 10.9,7.5,6.7,4.1Hz,1H)、1.26-1.09(m,5H)、1.00(dtd,J 21.1,12.5,12.0,3.3Hz,2H)、0.90(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 549、RT 1.75分。
例76
N-[(S)-{5-[3-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-2-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体143(25mg、0.06mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(11mg、0.07mmol)から、白色固体の表題化合物(27mg、83%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.85(s,1H)、9.44(s,1H)、8.83(s,1H)、8.72(dd,J 4.8,1.8Hz,1H)、7.83(d,J 7.7Hz,1H)、7.47(dd,J 7.7,4.8Hz,1H)、7.34-7.28(m,1H)、7.18-7.11(m,1H)、5.06(t,J 8.4Hz,1H)、2.98-2.68(m,8H)、1.88(d,J 12.8Hz,1H)、1.71(d,J 12.7Hz,1H)、1.63(d,J 12.9Hz,1H)、1.42(d,J 12.6Hz,1H)、1.32-1.24(m,1H)、1.16(t,J 7.5Hz,3H)、1.12-1.00(m,2H)、0.96-0.78(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 533、RT 1.96分。
例77
エチル5-(2-{(S)-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体144(241mg、0.53mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(82mg、0.59mmol)から、白色固体の表題化合物(15mg、5%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.10-12.49(m,1H)、9.00-8.63(m,1H)、7.48(d,J 2.0Hz,1H)、7.43-7.19(m,1H)、7.04(d,J 2.1Hz,1H)、6.99-6.89(m,1H)、5.00(t,J 8.6Hz,1H)、4.45(q,J 7.1Hz,2H)、4.25(s,2H)、3.94-3.76(m,4H)、2.48-2.42(m,2H)、2.11-1.97(m,1H)、1.90(d,J 12.5Hz,1H)、1.71(d,J 12.6Hz,1H)、1.62(d,J 12.8Hz,1H)、1.37-1.22(m,5H)、1.16-0.97(m,2H)、0.97-0.90(m,1H)、0.90-0.80(m,4H)、0.72(t,J 7.1Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 528、RT 1.94分。
例78
N-[(S)-{5-[4-(ジメチルカルバモイル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体145(58.35mg、0.13mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(21.7mg、0.15mmol)から、白色固体の表題化合物(17mg、24%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H)、9.42(s,1H)、8.92-8.66(m,1H)、7.23(d,J 8.3Hz,1H)、6.97-6.79(m,1H)、5.03(t,J 8.3Hz,1H)、4.24(s,2H)、3.86(t,J 5.5Hz,2H)、2.83(qd,J 7.5,2.6Hz,2H)、2.74(s,3H)、2.57(s,3H)、2.39-2.28(m,2H)、2.06-1.93(m,1H)、1.88(d,J 12.9Hz,1H)、1.71(d,J 12.8Hz,1H)、1.63(d,J 12.6Hz,1H)、1.42-1.23(m,2H)、1.18-1.00(m,5H)、0.94-0.81(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 538、RT 2.06分。
例79
N-[(S)-{5-[4-(ジメチルカルバモイル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-5-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体145(58.35mg、0.13mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(25mg、0.18mmol)から、白色固体の表題化合物(14mg、20%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.75(s,1H)、8.82(s,1H)、7.48(d,J 2.0Hz,1H)、7.31-7.12(m,1H)、7.04(d,J 2.1Hz,1H)、6.92(s,1H)、5.02(t,J 8.5Hz,1H)、4.51-4.39(m,2H)、4.24(s,2H)、3.86(t,J 5.5Hz,2H)、2.73(s,3H)、2.57(s,3H)、2.37-2.31(m,2H)、2.12-1.97(m,1H)、1.89(d,J 12.3Hz,1H)、1.71(d,J 12.9Hz,1H)、1.62(d,J 12.8Hz,1H)、1.39(d,J 8.5Hz,1H)、1.32-1.22(m,4H)、1.16-0.98(m,2H)、0.96-0.80(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 537、RT 1.99分。
例80
エチル3-(2-{(S)-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)テトラヒドロピラン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体146(54mg、0.12mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(25.2mg、0.18mmol)から、白色固体の表題化合物(3mg、5%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.64(s,1H)、8.78(s,1H)、7.47(t,J 1.7Hz,1H)、7.43-7.07(m,2H)、7.02(s,1H)、4.99(s,1H)、4.45(q,J 7.2Hz,2H)、4.14-3.97(m,2H)、3.93-3.72(m,3H)、3.66-3.53(m,2H)、3.09(s,1H)、2.08-1.81(m,3H)、1.80-1.66(m,2H)、1.61(d,J 13.3Hz,1H)、1.47-1.18(m,6H)、1.18-0.98(m,2H)、0.96-0.80(m,7H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 540、RT 2.39分。
例81
N-[(S)-{5-[4-(ジメチルカルバモイル)テトラヒドロピラン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
THF(2.5mL)および水(2.5mL)中の例80(17mg、0.03mmol)の溶液に、LiOH・H2O(10mg、0.13mmol)を添加した。反応混合物を70℃で4時間加熱し、次にLiOH・H2O(9mg)のさらなるアリコートを添加した。混合物を一晩加熱し、次に冷却し、EtOAcで希釈し、2M HCl水溶液で中和した。物質を減圧下で濃縮した。手順Aに従って、黄色のガムをDCM(2.5mL)に取り、THF中のジメチルアミンの2M溶液(60μL、0.12mmol)で処理して、表題化合物(2mg、10%)を白色固体として得た。δH(400MHz,CD3OD)7.78-7.61(m,1H)、7.51(dd,J 2.1,0.8Hz,1H)、7.29(d,J 8.5Hz,1H)、6.94(t,J 2.0Hz,1H)、5.09(dd,J 8.6,1.7Hz,1H)、4.59-4.47(m,2H)、4.34-4.19(m,2H)、3.95(dd,J 11.5,3.6Hz,1H)、3.80-3.63(m,2H)、3.57-3.47(m,1H)、3.07(d,J 7.6Hz,3H)、2.79(d,J 9.7Hz,3H)、2.18-1.95(m,3H)、1.87-1.76(m,1H)、1.71(d,J 13.1Hz,1H)、1.66-1.57(m,1H)、1.48-1.26(m,6H)、1.26-1.07(m,2H)、1.07-0.86(m,4H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 539、RT 2.02分および2.05分(テトラヒドロピランシス異性体の見かけの分離)。
例82
メチル4-(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体147(180mg、0.46mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(85mg、0.57mmol)から、白色固体の表題化合物(237mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 513、RT 1.28分。
例83
4-(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボン酸(トランス異性体)
水(0.5mL)中のLiOH・H2O(11mg、0.46mmol)の溶液に、EtOH(2mL)中の例82(237mg、0.46mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLCによって精製して、表題化合物(54mg、23%)を白色固体として得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.87(s,1H)、9.44(s,1H)、9.04(s,1H)、7.29-7.18(m,1H)、7.15(t,J 7.4Hz,1H)、5.01(t,J 8.6Hz,1H)、4.15(dt,J 16.1,8.2Hz,2H)、3.99-3.88(m,2H)、3.65(t,J 8.1Hz,1H)、3.19(q,J 7.8Hz,1H)、2.81(qd,J 7.5,2.2Hz,2H)、1.95(d,J 10.3Hz,1H)、1.91-1.83(m,1H)、1.68(d,J 12.4Hz,1H)、1.60(d,J 12.7Hz,1H)、1.36-1.22(m,2H)、1.14(t,J 7.5Hz,3H)、1.09-0.96(m,2H)、0.93-0.72(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 499、RT 2.08分。
例84
N-[(S)-{5-[4-(ジメチルカルバモイル)テトラヒドロフラン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、例83(85mg、0.17mmol)およびTHF中のジメチルアミンの2M溶液(170μL、0.34mmol)から、白色固体の表題化合物(5mg、6%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H)、9.43(s,1H)、8.75(s,1H)、7.24-7.18(m,1H)、7.11-7.04(m,1H)、4.99(t,J 8.1Hz,1H)、4.22(t,J 8.2Hz,1H)、4.10(t,J 7.8Hz,1H)、4.01(d,J 7.8Hz,1H)、3.81-3.76(m,1H)、3.74-3.58(m,3H)、2.86-2.72(m,6H)、1.94(d,J 10.5Hz,1H)、1.85(d,J 13.0Hz,1H)、1.69(d,J 12.7Hz,1H)、1.60(d,J 12.9Hz,1H)、1.39-1.33(m,1H)、1.30-1.24(m,1H)、1.15(t,J 7.5Hz,3H)、1.11-0.95(m,3H)、0.93-0.75(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 526、RT 2.02分。
例85
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)テトラヒドロフラン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、例83(85mg、0.17mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(35mg、0.34mmol)から、白色固体の表題化合物(9mg、9%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.89(s,1H)、9.45(s,1H)、8.74(s,1H)、7.19-7.14(m,1H)、7.05-6.97(m,1H)、5.00(t,J 7.8Hz,1H)、4.55(q,J 12.3Hz,2H)、4.27-4.14(m,3H)、4.10(t,J 8.0Hz,1H)、4.02-3.96(m,1H)、3.87(t,J 7.7Hz,1H)、3.70(t,J 8.2Hz,1H)、2.83(td,J 8.5,6.6Hz,2H)、1.96-1.90(m,1H)、1.84-1.77(m,1H)、1.67(d,J 13.4Hz,1H)、1.59(d,J 11.2Hz,1H)、1.42-1.36(m,1H)、1.29-1.24(m,1H)、1.15(t,J 7.5Hz,3H)、1.12-0.96(m,3H)、0.91-0.73(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 574、RT 2.17分。
例86
エチル4-(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル]-1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体159(327mg、0.31mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(55mg、0.31mmol)から、白色固体の表題化合物(1mg、1%)を調製した。δH(400MHz,CD3OD)9.18(s,1H)、7.29(d,J 8.5Hz,1H)、7.13(dd,J 8.5,6.4Hz,1H)、5.05(d,J 8.3Hz,1H)、4.54-4.49(m,1H)、4.29(q,J 7.9Hz,1H)、3.84-3.61(m,6H)、3.03(s,3H)、2.88(qd,J 7.5,1.3Hz,2H)、2.06-1.93(m,2H)、1.82-1.74(m,1H)、1.69(d,J 13.2Hz,1H)、1.43-1.31(m,2H)、1.22(t,J 7.5Hz,3H)、1.19-0.91(m,4H)、0.89(d,J 6.5Hz,3H)、0.67(td,J 7.1,0.8Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 604、RT 2.27分。
例87
エチル1-アセチル-4-(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体160(183mg、0.31mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(55mg、0.37mmol)から、白色固体の表題化合物(3mg、2%)を調製した。δH(400MHz,CD3OD)9.18(s,1H)、7.29(dd,J 8.5,2.0Hz,1H)、7.05(ddd,J 10.0,8.5,6.5Hz,1H)、5.05(dd,J 8.3,1.4Hz,1H)、4.27(dq,J 24.9,7.7Hz,1H)、4.04(dd,J 8.0,2.4Hz,1H)、4.01-3.56(m,6H)、2.88(qd,J 7.5,1.3Hz,2H)、2.16(s,3H)、2.06-1.92(m,2H)、1.78(dt,J 13.1,2.9Hz,1H)、1.69(dt,J 12.8,3.1Hz,1H)、1.44-1.29(m,2H)、1.22(t,J 7.5Hz,3H)、1.19-0.91(m,4H)、0.89(d,J 6.5Hz,3H)、0.83-0.64(m,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 568、RT 2.09分。
例88
エチル2-(2-{シクロオクチル[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-(ピリジン-3-イル)アセタート
手順Aに従って、中間体148(80mg、0.17mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(28mg、0.20mmol)から、白色固体の表題化合物(24mg、25%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.79(s,1H)、8.86(br d,J 5.6Hz,1H)、8.55(br s,J 2.1Hz,1H)、8.47(dt,J 4.8,1.3Hz,1H)、7.71(dq,J 8.0,2.0Hz,1H)、7.47(t,J 1.8Hz,1H)、7.37(dd,J 8.0,4.8Hz,1H)、7.29(d,J 8.4Hz,1H)、7.06-6.96(m,2H)、5.51(s,1H)、5.07(t,J 8.9Hz,1H)、4.45(q,J 7.2Hz,2H)、4.18(q,J 7.1Hz,2H)、2.46-2.36(m,1H)、1.81-1.22(m,17H)、1.16(t,J 7.2Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 561、RT 2.40分。
例89(手順CC)
エチル2-(2-{シクロオクチル[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-(ピリジン-4-イル)アセタート
DMF(2mL)に溶解した中間体150(44.5mg、0.10mmol)および1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(17.0mg、0.12mmol)の溶液に、T3P(登録商標)(0.06mL、0.1mmol)およびDIPEA(0.03mL、0.2mmol)を添加した。反応混合物を密封バイアルに入れ、70℃で一晩加熱し、次にEtOAc(10mL)と水(10mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAc(10mL)で再抽出した。有機層を合わせ、水(10mL)、続いて5%LiCl水溶液(10mL)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、減圧下でろ過した。溶媒を減圧下で除去した。単離した麦わら色の油を分取HPLCによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(6mg、11%)を白色固体として得た。δH(400MHz,DMSO-d6)8.88(s,1H)、8.59-8.48(m,2H)、7.50-7.44(m,1H)、7.35-7.19(m,3H)、7.03-6.89(m,2H)、5.48(s,1H)、5.07(t,J 8.8Hz,1H)、4.46(q,J 7.1Hz,2H)、4.17(q,J 7.1Hz,2H)、2.47-2.36(m,1H)、1.72-1.69(m,1H)、1.68-1.32(m,12H)、1.25-1.20(m,3H)、1.19-1.10(m,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 561、RT 2.29分。
例90
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順CCに従って、中間体151(39mg、0.076mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(16.7mg、0.13mmol)から、白色固体の表題化合物(5mg、14%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.80(s,1H)、9.43(s,1H)、8.95-8.78(m,1H)、8.52-8.28(m,2H)、7.30-7.17(m,3H)、7.11(t,1H)、5.08(t,J 8.8Hz,1H)、4.08(s,2H)、2.44-2.34(m,4H)、1.79-1.19(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 476、RT 2.36分。
例91
N-[{5-[2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(シクロオクチル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体153(19mg、0.046mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(12mg、0.086mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(4.0mg、16%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.15-12.57(m,1H)、9.10-8.69(m,1H)、8.56-8.38(m,2H)、7.93-7.62(m,1H)、7.47(t,J 1.9Hz,1H)、7.42-7.09(m,5H)、7.09-6.91(m,1H)、5.31(s,1H)、5.18-4.98(m,1H)、4.45(q,J 7.1Hz,2H)、2.43(s,1H)、1.79-1.21(m,17H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 532、RT 1.84分。
例92
N-(シクロオクチル{4-フルオロ-5-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(ピリジン-4-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体154(80mg、0.16mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(12mg、0.09mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(2mg、2%)を調製した。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 571、RT 1.84分。LCMS(方法2):[M+H]+m/z 571、RT 2.08分。
例93
N-(シクロオクチル{4-フルオロ-5-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)(ピリジン-4-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体154(80mg、0.16mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(23mg、0.18mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(3mg、3%)を調製した。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 558、RT 2.23分。LCMS(方法2):[M+H]+m/z 558、RT 2.02分。
例94
tert-ブチル3-(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
アセトニトリル(1mL)中の中間体155(48mg、0.07mmol)の溶液に、ジエチルアミン(0.25mL、2.4mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をSCXカラムで濾過し、MeOHで洗浄し、次にMeOH中のNH3の7N溶液で溶出した。半純粋な物質をDCM(2mL)に溶解し、次に3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(10mg、0.07mmol)、DIPEA(25μL、0.14mmol)およびHATU(34mg、0.09mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次にDCMと水との間で分配した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を分取HPLCに供して、表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(12mg、全体で29%)を得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.94-12.69(m,1H)、9.43-9.42(m,1H)、8.86-8.78(m,1H)、7.33-7.16(m,2H)、5.30-5.26(m,1H)、5.02(t,J 8.5Hz,1H)、4.08(d,J 11.9Hz,1H)、3.95-3.88(m,1H)、3.83(dd,J 11.9,4.1Hz,1H)、3.78-3.70(m,1H)、3.53(td,J 11.5,3.3Hz,1H)、3.34-3.24(m,1H)、2.82(q,J 7.6Hz,2H)、2.05-1.93(m,1H)、1.93-1.83(m,1H)、1.75-1.66(m,1H)、1.66-1.57(m,1H)、1.36-1.22(m,2H)、1.34-1.33(m,9H)、1.16-1.98(m,2H)、1.15(td,J 7.5,2.8Hz,3H)、0.96-0.77(m,2H)、0.85(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 570、RT 2.66分。
例95および96
tert-ブチル(3S)-3-(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシラート(トランス異性体)(例95)
tert-ブチル(3R)-3-(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシラート(トランス異性体)(例96)
例94を、流速100mL/分、カラム温度40°C、MeOH(+0.1%NH4OH)および新鮮食品グレードの液体CO2(5~15%勾配)で溶出する、キラルHPLC(Lux Cellulose-1 250×21.2mm、5μmカラムを備えたWaters Prep 100-SQD2)に供して、凍結乾燥後、表題化合物(ピーク1、2mg;およびピーク2、2mg)を白色固体として得た。
ピーク1:δH(400MHz,DMSO-d6)12.94-12.69(m,1H)、9.42(s,1H)、8.86-8.78(m,1H)、7.33-7.16(m,2H)、5.30-5.26(m,1H)、5.02(t,J 8.5Hz,1H)、4.08(d,J 11.9Hz,1H)、3.95-3.88(m,1H)、3.83(dd,J 11.9,4.1Hz,1H)、3.78-3.70(m,1H)、3.53(td,J 11.5,3.3Hz,1H)、3.34-3.24(m,1H)、2.82(q,J 7.6Hz,2H)、2.05-1.93(m,1H)、1.93-1.83(m,1H)、1.75-1.66(m,1H)、1.66-1.57(m,1H)、1.36-1.22(m,2H)、1.34(s,9H)、1.16-1.98(m,2H)、1.15(td,J 7.5,2.8Hz,3H)、0.96-0.77(m,2H)、0.85(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 570、RT 2.66分。
ピーク2:δH(400MHz,DMSO-d6)12.94-12.69(m,1H)、9.43(s,1H)、8.86-8.78(m,1H)、7.33-7.16(m,2H)、5.30-5.26(m,1H)、5.02(t,J 8.5Hz,1H)、4.08(d,J 11.9Hz,1H)、3.95-3.88(m,1H)、3.83(dd,J 11.9,4.1Hz,1H)、3.78-3.70(m,1H)、3.53(td,J 11.5,3.3Hz,1H)、3.34-3.24(m,1H)、2.82(q,J 7.6Hz,2H)、2.05-1.93(m,1H)、1.93-1.83(m,1H)、1.75-1.66(m,1H)、1.66-1.57(m,1H)、1.36-1.22(覆い隠されたm,2H)、1.33(s,9H)、1.16-1.98(m,2H)、1.15(td,J 7.5,2.8Hz,3H)、0.96-0.77(m,2H)、0.85(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 484、RT 2.65分。
例97
3-エチル-N-[(S)-{4-フルオロ-5-[4-(2-ヒドロキシアセチル)モルホリン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-メチルシクロヘキシル)メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従い、DCM(3mL)を溶媒として使用して、中間体156(14mg、0.034mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(12mg、0.084mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(6mg、34%)を調製した。δH(400MHz,CD3OD)9.25-9.13(m,1H)、7.57-7.50(m,1H)、7.36(d,J 8.5Hz,1H)、5.07(d,J 8.2Hz,1H)、4.47-4.24(m,3H)、4.06-3.93(m,2H)、3.68(td,J 11.6,3.2Hz,1H)、2.90(qd,J 7.5,1.5Hz,2H)、2.09-1.91(m,2H)、1.85-1.76(m,1H)、1.76-1.66(m,1H)、1.48-1.41(m,1H)、1.41-1.29(m,1H)、1.28-1.09(m,5H)、1.08-0.88(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 528、RT 1.94分。
例98
tert-ブチル2-(2-{(S)-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Yに従って、中間体46(130mg、0.44mmol)および中間体125(140mg、0.45mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(72mg、13%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.69(s,1H)、8.84(s,1H)、7.47(dd,J 2.1,1.1Hz,1H)、7.29-7.20(m,1H)、7.04(t,J 2.7Hz,1H)、6.95(t,J 7.7Hz,1H)、5.45(t,J 4.9Hz,1H)、5.00(t,J 8.3Hz,1H)、4.50-4.39(m,2H)、4.02-3.93(m,1H)、3.17-3.08(m,1H)、2.11-0.75(m,31H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 567、RT 2.84分。
例99
2-エチル-N-[{4-フルオロ-5-[1-(2-ヒドロキシアセチル)ピペリジン-2-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]ピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
MeOH(2mL)中の例98(36mg、0.06mmol)を、1,4-ジオキサン(0.3mL)中の4M HClで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、SCXカラムに通し、MeOH中のNH3の7N溶液で溶出した。残渣をDCM(1mL)およびトリエチルアミン(9μL、0.06mmol)に取り、アセトキシアセチルクロリド(7μL、0.06mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。トリエチルアミン(9 μL)およびアセトキシアセチルクロリド(7 μL)のさらなるアリコートを添加した。反応混合物をさらに24時間静置し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、水(1mL)中のNaOH(3mg)を添加した。24時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、分取HPLCを用いて精製して、表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(7mg、21%)を白色固体として得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.97-12.59(m,1H)、8.90-8.70(m,1H)、7.47(d,J 2.0Hz,1H)、7.24(d,J 8.4Hz,1H)、7.03(t,J 2.4Hz,1H)、6.98(d,J 8.9Hz,1H)、5.65(s,1H)、4.98(t,J 8.6Hz,1H)、4.58-4.34(m,4H)、4.23-4.19(m,1H)、3.20-3.10(m,1H)、2.18-1.83(m,6H)、1.74-1.38(m,7H)、1.25(t,J 7.1Hz,3H)、1.06-1.02(m,3H)、0.95-0.80(m,4H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 525、RT 2.10分。
例100
2-エチル-N-[(S)-{5-[1-(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)ピペリジン-2-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]ピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
MeOH(2mL)中の例98(36mg、0.06mmol)を、1,4-ジオキサン(0.3mL)中の4M HClで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、SCXカラムに通して、MeOH中のNH3の7N溶液で溶出した。減圧下での濃縮後、残渣をDCM(2mL)に取り、手順Aに従って2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(10mg、0.06mmol)と合わせて、表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(20mg、57%)を白色固体として得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.65(s,1H)、9.03-8.59(m,2H)、7.55-7.21(m,3H)、7.13(t,J 7.7Hz,1H)、7.06-7.00(m,1H)、6.42-6.22(m,1H)、5.86-5.68(m,1H)、4.99(t,J 8.6Hz,1H)、4.44(q,J 7.1Hz,2H)、4.23-3.89(m,3H)、3.28-3.16(m,1H)、2.23(d,J 13.9Hz,1H)、2.12-1.85(m,3H)、1.82-1.42(m,6H)、1.40-1.17(m,7H)、1.17-0.73(m,7H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 589、RT 2.33分。
例101
2-(2-{(S)-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(トランス異性体)
MeOH(2mL)中の例98(36mg、0.06mmol)および1,4-ジオキサン(0.3mL)中の4M HClの混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にMeOHに溶解し、SCXカラムにフラッシュダウンし、MeOH中のNH3の7N溶液で溶出した。残渣を減圧下で濃縮し、次にDCM(1mL)に取った。トリエチルアミン(9μL、0.06mmol)およびジメチルカルバモイルクロリド(6μL、0.06mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次にトリエチルアミン(3×9μL)およびジメチルカルバモイルクロリド(3×6μL)のさらなるアリコートを3時間かけて添加した。反応混合物を一晩撹拌し続け、次に減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(5mg、15%)を白色固体として得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.68-12.58(s,1H)、8.76-8.68(s,1H)、7.46(d,J 2.0Hz,1H)、7.14-7.07(m,1H)、7.02-6.91(m,2H)、4.99-4.93(m,1H)、4.54-4.48(m,1H)、4.45(q,J 7.0Hz,2H)、3.26-3.21(m,1H)、2.78(d,J 1.5Hz,6H)、2.03-1.80(m,4H)、1.76-1.57(m,6H)、1.50-1.35(m,3H)、1.29-1.22(m,3H)、1.16-0.93(m,4H)、0.83(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 538、RT 2.44分。
例102
N-[(S)-{5-[(2S)-2-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体157(174mg、0.42mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(75mg、0.51mmol)から、白色固体の表題化合物(30mg、13%)を調製した。δH(400MHz,CD3OD)9.19(s,1H)、7.21(d,J 8.7Hz,1H)、7.11(dd,J 8.7,7.3Hz,1H)、5.04(d,J 8.3Hz,1H)、4.33(dd,J 9.3,3.3Hz,1H)、3.52-3.40(m,1H)、3.20(s,3H)、2.95-2.78(m,3H)、2.70(s,3H)、2.05-1.66(m,9H)、1.63-1.49(m,1H)、1.49-1.39(m,1H)、1.38-1.29(m,1H)、1.26-1.10(m,5H)、1.07-0.89(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 539、RT 2.30分。
例103
N-[(S)-{5-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチル-シクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体158(102mg、0.29mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(55mg、0.37mmol)から、白色固体の表題化合物(9mg、7%)を調製した。δH(400MHz,CD3OD)9.20(s,1H)、7.30(d,J 8.3Hz,1H)、7.11(dd,J 8.3,6.6Hz,1H)、5.07(d,J 8.3Hz,1H)、3.94-3.86(m,2H)、3.16(s,3H)、2.99(s,3H)、2.90(qd,J 7.6,1.5Hz,2H)、2.08-1.93(m,2H)、1.84-1.75(m,1H)、1.75-1.66(m,1H)、1.49-1.40(m,1H)、1.40-1.28(m,1H)、1.28-1.08(m,5H)、1.03-0.92(m,2H)、0.91(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 470、RT 2.05分。
例104
N-[(S)-{5-[2-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体161(137mg、0.27mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(39mg、0.28mmol)から、白色固体の表題化合物(30mg、20%)を調製した。δH(373K,400MHz,DMSO-d6)12.51(s,1H)、9.34(s,1H)、8.35(s,1H)、7.56-7.44(m,2H)、7.44-7.34(m,2H)、7.13(d,J 9.5Hz,1H)、5.11(t,J 7.1Hz,1H)、2.91-2.82(m,2H)、2.78(s,6H)、2.02(dtt,J 11.5,7.2,3.6Hz,1H)、1.93-1.81(m,1H)、1.77-1.63(m,2H)、1.61-1.51(m,1H)、1.39-1.26(m,1H)、1.24-1.06(m,5H)、0.98-0.85(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 550.0、RT 2.42分。
例105
N-[(S)-{5-[2-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-4,6-ジフルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(5mL)を溶媒として使用して、中間体161(137mg、0.27mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(44mg、0.31mmol)から、白色固体の表題化合物(31mg、21%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.86(s,1H)、8.81(s,1H)、7.56-7.46(m,3H)、7.46-7.36(m,2H)、7.21(s,1H)、7.04(d,J 2.0Hz,1H)、5.03(t,J 8.6Hz,1H)、4.47(qd,J 7.1,1.4Hz,2H)、2.83-2.71(m,6H)、2.55(s,1H)、2.12-1.98(m,1H)、1.90(d,J 12.8Hz,1H)、1.68(dd,J 29.3,12.7Hz,2H)、1.48-1.36(m,1H)、1.27(td,J 7.1,1.4Hz,4H)、1.20-0.98(m,2H)、0.98-0.77(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 549、RT 2.35分。
例106
N-(シクロオクチル{4-フルオロ-5-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Gに従って、中間体163(31mg、0.064mmol)および4,4,5,5-テトラメチル-2-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロラン(23mg、0.08mmol)から、白色固体の表題化合物(2mg、6%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.88(s,1H)、8.93(s,1H)、8.11(d,J 7.9Hz,1H)、7.79-7.69(m,2H)、7.49-7.45(m,1H)、7.32(s,1H)、7.11(s,1H)、7.06-6.99(m,1H)、6.57-6.52(m,1H)、5.16-5.09(m,1H)、4.48(q,J 7.5Hz,2H)、2.89(s,3H)、1.85-0.99(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 552、RT 2.35分。
例107
N-(シクロオクチル{4-フルオロ-5-[3-(メタンスルホンアミド)フェニル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Gに従って、中間体163(31mg、0.06mmol)および3-(メチルスルホニルアミノ)フェニルボロン酸(16mg、0.08mmol)から、白色固体の表題化合物(3mg、8%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.79(s,1H)、9.84(s,1H)、8.93(d,J 8.7Hz,1H)、7.48(d,J 2.0Hz,1H)、7.44-7.18(m,5H)、7.03(d,J 2.1Hz,1H)、5.11(t,J 8.9Hz,1H)、4.46(q,J 7.1Hz,2H)、3.01(s,3H)、1.84-1.18(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 567、RT 2.35分。
例108
N-[(S)-{5-[2-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Gに従って、中間体166(38mg、0.086mmol)およびN,N-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(30mg、0.1mmol))から、白色固体の表題化合物(14mg、32%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.04-12.64(m,1H)、8.94-8.76(m,1H)、8.05-7.87(m,1H)、7.77(dd,J 7.7,1.4Hz,1H)、7.55-7.35(m,4H)、7.31(dd,J 7.4,1.5Hz,1H)、7.04(d,J=2.1Hz,1H)、5.06(t,J 8.5Hz,1H)、4.45(qd,J 7.2,1.4Hz,2H)、2.87(s,3H)、2.62(s,3H)、2.12-2.01(m,1H)、1.91(d,J 12.7Hz,1H)、1.71(d,J 12.9Hz,1H)、1.63(d,J 12.9Hz,1H)、1.44-1.35(m,1H)、1.35-1.19(m,4H)、1.18-1.01(m,2H)、0.99-0.74(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 514、RT 2.06分。
例109
N-(シクロオクチル{6-[2-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-4-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}メチル)-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順Gに従って、中間体167(130mg、0.27mmol)およびN,N-ジメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド(90mg、0.31mmol)から、白色固体の表題化合物(18mg、12%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)8.94(d,J 8.8Hz,1H)、8.84(s,1H)、7.76(dd,J 7.7,1.3Hz,1H)、7.51-7.34(m,3H)、7.29(dd,J 7.5,1.4Hz,1H)、7.07(d,J 2.1Hz,1H)、5.10(t,J 8.7Hz,1H)、4.07-3.90(m,6H)、2.89(s,3H)、2.66(s,3H)、2.46-2.39(m,1H)、1.78-1.25(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 544、RT 2.25分。
例110
N-{シクロオクチル[6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7-フルオロ-3H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Gに従って、中間体168(60mg、0.06mmol)および2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(15mg、0.06mmol)から、オフホワイト色固体の表題化合物(5mg、17%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)9.45(s,1H)、8.83(s,1H)、7.24(d,J 8.3Hz,1H)、7.04(t,J 7.6Hz,1H)、5.98(s,1H)、5.08(t,J 8.5Hz,1H)、4.28-4.17(m,2H)、3.88-3.75(m,2H)、2.37(s,4H)、1.87-1.14(m,16H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 467、RT 2.80分。
例111
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
中間体169(463mg、0.59mmol)を1,4-ジオキサン中の4N HCl(5mL、20mmol)でスラリー化した。反応混合物を2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(2mL)に溶解し、Isolute SCX-2カートリッジ(5g)に溶出し、MeOH(20mL)で洗浄した。物質を、MeOH(20mL)中のNH3の4M溶液で放出し、減圧下で濃縮した。回収した粗物質の一部(95mg)を分取HPLCによって精製し、凍結乾燥して、表題化合物(49mg、18%)を白色固体として得た。δH(300MHz,DMSO-d6)9.45(s,1H)、8.95(s,1H)、7.39-7.16(m,1H)、7.14-6.97(m,1H)、5.08(t,J 8.8Hz,1H)、3.19-2.87(m,4H)、2.72-2.54(m,2H)、2.45-2.29(m,4H)、1.88-1.14(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 468、RT 1.79分。
例112(方法DD)
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
DCM(5mL)中の例33(511mg、0.88mmol)の溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOH中のSCXカラムに充填し、MeOH中のNH3の7N溶液で溶出した。残渣を減圧下で濃縮して、粗物質(430mg、定量的)を得た。この物質の一部(15mg)の精製を分取HPLCによって実施して、凍結乾燥後、表題化合物(6mg、1%)を白色固体として得た。δH(400MHz,CD3OD)7.50(d,J 2.2Hz,1H)、7.33(d,J 8.3Hz,1H)、7.26(dd,J 8.3,6.4Hz,1H)、6.94(d,J 2.2Hz,1H)、5.18(d,J 8.7Hz,1H)、4.09(s,3H)、3.74(d,J 1.8Hz,2H)、2.85(t,J 5.1Hz,4H)、2.58-2.39(m,5H)、1.85-1.43(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 482、RT 1.70分。
例113
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(モルホリン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順DDに従って、例43(30mg、0.05mmol)から白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの推定1:1混合物)(4mg、17%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.79(s,1H)、9.44(s,1H)、8.86(s,1H)、7.57-6.85(m,2H)、5.08(t,J 8.7Hz,1H)、4.18(d,J 9.9Hz,1H)、3.76(d,J 10.9Hz,1H)、3.72-3.61(m,1H)、3.48(td,J 10.5,3.8Hz,1H)、3.23(t,J 10.4Hz,1H)、2.92(d,J 10.4Hz,2H)、2.73(s,1H)、2.36(m,4H)、1.93-1.11(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 470、RT 2.09分。
例114
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(1,4-オキサゼパン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチル-イソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順DDに従って、例44(18mg、0.02mmol)から白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの推定1:1混合物)(2mg、23%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.92(s,1H)、9.46(s,1H)、8.94(s,1H)、7.30-7.12(m,2H)、5.07(t,J 8.8Hz,1H)、4.28-4.13(m,1H)、3.98-3.62(m,3H)、3.40(d,J 11.2Hz,1H)、3.18-2.98(m,1H)、2.84(dt,J 13.7,7.0Hz,1H)、2.36(m,4H)、1.87(d,J 6.2Hz,2H)、1.79-1.17(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 484、RT 2.15分。
例115
N-[(S)-{5-[4-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順DDに従い、分取HPLCによって精製して、中間体172(205mg、0.14mmol)から白色固体の表題化合物(3mg、4%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.47(s,1H)、9.38(d,J 1.0Hz,1H)、8.60(d,J 9.5Hz,1H)、7.25-6.95(m,2H)、6.24(s,1H)、5.06(d,J 8.4Hz,1H)、4.02-3.68(m,2H)、3.58-3.12(m,4H)、3.06-2.60(m,9H)、2.47-2.38(m,1H)、2.05-1.93(m,1H)、1.87(d,J 13.0Hz,1H)、1.76-1.58(m,2H)、1.45(d,J 13.0Hz,1H)、1.35-1.24(m,1H)、1.24-0.98(m,4H)、0.98-0.79(m,4H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 525、RT 1.81分。
例116(手順EE)
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
THF(5mL)中の例111(95mg、0.15mmol)の懸濁液に、ホルムアルデヒド(0.06mL、0.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(67mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次にさらなるホルムアルデヒド(0.06mL、0.8mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、次にさらなるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(67mg、0.30mmol)を添加した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)および水(5mL)でクエンチし、5分間撹拌した。物質をEtOAc(2×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって精製し、続いて凍結乾燥して、表題化合物(35mg、48%)を白色固体として得た。δH(300MHz,DMSO-d6)12.69(s,1H)、9.43(s,1H)、8.83(d,J 8.7Hz,1H)、7.25(d,J 8.3Hz,1H)、7.13-7.02(m,1H)、5.08(t,J 8.5Hz,1H)、2.94-2.76(m,3H)、2.45-2.29(m,4H)、2.20(s,3H)、2.06-1.91(m,2H)、1.87-1.15(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 482、RT 2.07分。
例117
N-(シクロオクチル{4-フルオロ-5-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル)-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順EEに従って、例112(105mg、0.22mmol)および水中のホルムアルデヒド(18.2μL、0.22mmol、36重量%)から、白色固体の表題化合物(19mg、18%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.96-12.65(m,1H)、8.95-8.77(m,1H)、7.46(d,J 2.1Hz,1H)、7.40-7.20(m,1H)、7.16-7.09(m,1H)、7.07(d,J 2.0Hz,1H)、5.07(t,J 9.1Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.62-3.52(m,2H)、2.45-2.22(m,8H)、2.12(s,3H)、1.75-1.28(m,15H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 496、RT 1.73分。
例118
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-5-{[4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順EEに従って、例112(105mg、0.22mmol)および3-オキセタノン(15μL、0.22mmol)から、白色固体の表題化合物(2mg、2%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.49(s,1H)、9.31(s,1H)、7.44(d,J 2.1Hz,1H)、7.23-7.19(m,1H)、7.14-7.05(m,2H)、5.08(t,J 8.8Hz,1H)、4.50(t,J 6.5Hz,2H)、4.39(t,J 6.1Hz,2H)、4.02(s,3H)、3.60(s,2H)、3.36(q,J 6.5Hz,1H)、2.46-2.37(m,4H)、2.31-2.14(m,4H)、1.78-1.71(m,1H)、1.63-1.22(m,14H)LCMS(方法6):[M+H]+m/z 538、RT 1.97分。
例119(手順FF)
N-{[5-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](シクロオクチル)メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
0℃のDCM(3mL)およびTHF(3mL)中の例111(95mg、0.15mmol)およびDIPEA(0.029mL、0.17mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.011mL、0.15mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温に温めた。さらなる塩化アセチル(0.011mL、0.15mmol)を添加した。反応混合物をさらに2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をDCM(20mL)に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取HPLCによって精製して、表題化合物(29mg、38%)を白色固体として得た。δH(300MHz,DMSO-d6)12.63(s,1H)、9.43(s,1H)、8.83(d,J 8.7Hz,1H)、7.25(d,J 8.3Hz,1H)、7.15-6.99(m,1H)、5.08(t,J 8.7Hz,1H)、4.65-4.44(m,1H)、4.08-3.82(m,1H)、3.24-3.07(m,2H)、2.69-2.55(m,1H)、2.45-2.31(m,4H)、2.04(s,3H)、1.86-1.11(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 510、RT 2.13分。
例120
N-{[5-(4-アセチルモルホリン-3-イル)-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](シクロオクチル)メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順FFに従って、例113(8mg、0.01mmol)から白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの1:1推定混合物)(6mg、82%)を調製した。δH(373K,400MHz,DMSO-d6)12.36(s,1H)、9.34(s,1H)、8.34(s,1H)、7.32-7.23(m,2H)、5.50(s,1H)、5.16(t,J 7.5Hz,1H)、4.19(dt,J 11.9,2.5Hz,1H)、4.02-3.91(m,2H)、3.87(dd,J 11.9,4.1Hz,1H)、3.57(td,J 11.5,3.4Hz,1H)、3.41-3.29(m,1H)、2.44-2.35(m,4H)、2.07-2.06(m,3H)、1.84-1.73(m,1H)、1.73-1.30(m,13H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 512、RT 1.94分。
例121(手順GG)
N-[{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(シクロオクチル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
DCM(2mL)中の例112(105mg、0.22mmol)の溶液に、トリエチルアミン(30μL、0.22mmol)および無水酢酸(21μL、0.22mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製して、表題化合物(33mg、29%)を白色固体として得た。δH(300MHz,DMSO-d6)13.00-12.64(m,1H)、8.96-8.72(m,1H)、7.46(d,J 2.0Hz,1H)、7.41-7.23(m,1H)、7.15(t,J 7.3Hz,1H)、7.07(d,J 2.0Hz,1H)、5.07(t,J 8.8Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.63(s,2H)、3.45-3.35(m,4H)、2.42-2.30(m,4H)、1.96(s,3H)、1.77-1.27(m,15H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 524、RT 2.02分。
例122
N-[{5-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(シクロオクチル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順GGに従って、中間体174(40mg、0.09mmol)から白色固体の表題の化合物(4mg、9%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.35(d,J 8.6Hz,1H)、9.44(d,J 0.6Hz,1H)、8.77(d,J 6.6Hz,1H)、7.54-7.33(m,2H)、7.11(t,J 9.0Hz,1H)、5.09(t,J 8.6Hz,1H)、3.57(s,2H)、3.40(s,4H)、2.40-2.28(m,7H)、1.97(s,3H)、1.79-1.29(m,15H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 507、RT 2.01分。
例123
N-[{6-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル]-4-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル}(シクロオクチル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順GGに従って、中間体176(53mg、0.11mmol)から白色固体の表題の化合物(2mg、4%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.94(s,1H)、8.61(s,1H)、7.45(d,J 2.1Hz,1H)、7.02(s,1H)、6.73-6.60(m,1H)、5.03(t,J 7.6Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.91(s,3H)、3.55(s,2H)、3.49-3.36(m,4H)、2.48-2.39(m,4H)、2.39-2.35(m,1H)、1.97(s,3H)、1.77-1.26(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 537、RT 2.01分。
例124
N-[(5-{アセチル[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロオクチル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順GGに従って、例32(92mg、0.16mmol)から白色固体の表題化合物(25mg、25%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.72(s,1H)、9.45-9.41(m,1H)、8.90-8.81(m,1H)、7.36(d,J 8.4Hz,1H)、7.08(t,J 7.7Hz,1H)、5.13(td,J 8.7,3.7Hz,1H)、4.58(t,J 12.6Hz,1H)、3.55(d,J 12.6Hz,2H)、2.89-2.75(m,5H)、2.46-2.34(m,4H)、2.00-1.24(m,21H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 603、RT 2.21分。
例125
N-[(S)-(5-シアノ-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体177(167mg、0.58mmol)および2-エチルピラゾール-3-カルボン酸(105mg、0.71mmol)から、白色固体の表題化合物(314mg、83%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.21(s,1H)、8.74(s,1H)、7.47(d,J 2.0Hz,1H)、7.45-7.33(m,2H)、7.02(d,J 2.1Hz,1H)、5.04(t,J 8.4Hz,1H)、4.45(q,J 7.1Hz,2H)、2.04(d,J 11.1Hz,2H)、1.85(d,J 12.6Hz,1H)、1.69-1.55(m,2H)、1.41(d,J 12.8Hz,1H)、1.25(t,J 7.1Hz,3H)、1.18-0.96(m,3H)、0.94-0.76(m,4H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 409、RT 2.23分。
例126および127
N-{(S)-[5-(1-アセトアミドエチル)-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)(例126)
N-{(S)-[5-(1-アセトアミド-1-メチルエチル)-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)(例127)
-78℃の無水THF(5mL)中の例125(290mg、0.71mmol)の溶液に、MeMgCl(THF中3M、2.4mL、7.2mmol)を滴下した。反応混合物を1時間かけて室温に温め、次にチタン(IV)イソプロポキシド(25.2μL、0.09mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に-78℃に再冷却し、さらなるMeMgCl(THF中3M、2.4mL、7.2mmol)を添加した。さらに室温で24時間撹拌した後、さらなるアリコートのMeMgCl(THF中3M、2.4mL、7.2mmol)を-78℃で添加した。反応混合物をさらに24時間静置し、次に0℃に冷却した。MeOH(10mL)を滴下し、続いてNaBH4(55mg、1.45mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌し、次に水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をDCMと水との間で分配した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、次にNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をSCXカラムにフラッシュダウンし、MeOH中のNH3の7N溶液で溶出し、次に減圧下で濃縮した。回収した粗物質を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによってさらに精製した。回収した物質を、トリエチルアミン(24μL、0.17mmol)および無水酢酸(16μL、0.17mmol)を含むDCM(2mL)に取った。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗物質を、分取HPLCを使用する精製に供して、表題化合物(例126、16mg、20%;および例127、2mg、2%)を白色固体として得た。
例126:δH(400MHz,DMSO-d6)13.00-12.50(m,1H)、8.95-8.65(m,1H)、8.33(d,J 8.0Hz,1H)、7.47(dd,J 2.1,0.8Hz,1H)、7.24(d,J 8.3Hz,1H)、7.17-7.08(m,1H)、7.06-7.00(m,1H)、5.28-5.25(m,1H)、4.97(t,J 8.8Hz,1H)、4.49-4.38(m,2H)、2.04(d,J 11.5Hz,1H)、1.90(d,J 12.4Hz,1H)、1.81(s,3H)、1.70(d,J 12.7Hz,1H)、1.61(d,J 12.8Hz,1H)、1.48-1.15(m,8H)、1.14-0.97(m,2H)、0.96-0.72(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 469、RT 1.93分。
例127:δH(400MHz,CD3OD)8.55(s,1H)、7.49(d,J 2.1Hz,1H)、7.28-7.18(m,2H)、6.92(d,J 2.1Hz,1H)、5.06(d,J 8.6Hz,1H)、4.50(qd,J 7.2,2.8Hz,2H)、2.04-1.95(m,2H)、1.92(s,3H)、1.84-1.64(m,8H)、1.44-1.31(m,5H)、1.21-1.09(m,2H)、1.05-0.93(m,2H)、0.89(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 483、RT 2.02分。
例128(手順HH)
N-[シクロオクチル(4-メトキシ-6-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
DCM(1mL)中の中間体179(25mg、0.05mmol)の溶液に、トリエチルアミン(7μL、0.05mmol)およびメタンスルホニルクロリド(4μL、0.05mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮し、分取HPLC精製に供して、表題化合物(7mg、24%)を白色固体として得た。δH(300MHz,DMSO-d6)12.66-12.24(m,1H)、9.44(s,1H)、8.91-8.57(m,1H)、7.16-6.88(m,1H)、6.76-6.55(m,1H)、5.16-4.94(m,1H)、3.90(s,3H)、3.57(s,2H)、3.23-3.00(m,4H)、2.87(s,3H)、2.50-2.44(m,4H)、2.40-2.24(m,4H)、1.81-1.26(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 573、RT 2.25分。
例129
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-5-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順HHに従って、例112(105mg、0.22mmol)から白色固体の表題化合物(39mg、32%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.99-12.65(m,1H)、8.96-8.72(m,1H)、7.46(d,J 2.0Hz,1H)、7.41-7.23(m,1H)、7.19-7.11(m,1H)、7.07(d,J 2.1Hz,1H)、5.07(t,J 9.0Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.65(s,2H)、3.08(d,J 5.4Hz,4H)、2.85(s,3H)、2.49-2.42(m,4H)、1.80-1.26(m,15H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 560、RT 2.21分。
例130
N-[シクロオクチル(5-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順HHに従って、中間体174(40mg、0.09mmol)から白色固体の表題化合物(6mg、13%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.40(s,1H)、9.44(s,1H)、8.80(d,J 8.1Hz,1H)、7.58-7.28(m,2H)、7.11(d,J 8.1Hz,1H)、5.09(t,J 8.5Hz,1H)、3.59(s,2H)、3.09(d,J 4.9Hz,4H)、2.86(s,3H)、2.46(d,J 5.0Hz,4H)、2.37(s,3H)、1.83-1.19(m,15H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 543、RT 2.20分。
例131
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-5-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順HHに従って、中間体181(19mg、0.02mmol)から白色固体の表題化合物(3mg、27%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.86-12.64(m,1H)、9.44(s,1H)、8.84-8.74(m,1H)、7.34-7.21(m,1H)、7.06-6.97(m,1H)、5.11-5.08(m,1H)、3.52(d,J 11.7Hz,2H)、2.81(s,3H)、2.71-2.56(m,4H)、2.37-2.27(m,4H)、1.82-1.14(m,18H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 560、RT 2.57分。
例132
N-[シクロオクチル(4-フルオロ-6-{[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順HHに従って、中間体183(100mg、0.21mmol)から白色固体の表題化合物(12mg、10%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.61(s,1H)、9.43(s,1H)、8.82(d,J 8.6Hz,1H)、7.09(s,1H)、6.82(d,J 11.9Hz,1H)、5.08(t,J 8.7Hz,1H)、3.52(d,J 11.7Hz,2H)、2.82(s,3H)、2.62(m,4H)、2.37(m,4H)、1.80-1.12(m,19H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 560、RT 2.64分。
例133
N-[シクロオクチル(4-メトキシ-6-{[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド
手順HHに従って、中間体176(105mg、0.22mmol)から白色固体の表題化合物(39mg、32%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.82(s,1H)、8.85(s,1H)、7.46(d,J 2.1Hz,1H)、7.10(s,1H)、7.06(d,J 2.1Hz,1H)、5.07(t,J 8.4Hz,1H)、4.02(s,3H)、3.95(s,3H)、3.62(s,2H)、3.13(t,J 4.9Hz,4H)、2.88(s,3H)、2.62-2.53(m,4H)、2.43-2.39(m,1H)、1.72-1.29(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 573、RT 2.19分。
例134
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-5-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Rに従って、中間体168(88mg、0.19mmol)およびカリウム[(モルホリン-4-イル)メチル]トリフルオロボラート(60mg、0.29mmol)から、白色固体の表題化合物(6mg、7%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)9.47(s,1H)、9.30(d,J 8.9Hz,1H)、8.37(s,1H)、7.24(d,J 8.3Hz,1H)、7.12(dd,J 8.2,6.4Hz,1H)、5.08(t,J 9.0Hz,1H)、3.58(d,J 1.6Hz,2H)、3.54(t,J 4.6Hz,4H)、2.42-2.30(m,8H)、1.63-1.39(m,10H)、1.29-1.22(m,4H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 484、RT 2.07分。
例135
N-{シクロオクチル[4-フルオロ-6-(モルホリン-4-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順MMに従って、中間体184(84mg、0.18mmol)およびカリウム[(モルホリン-4-イル)メチル]トリフルオロボラート(60mg、0.29mmol)から、白色固体の表題化合物(1mg、3%)を調製した。δH(300MHz,CD3OD)9.18(d,J 0.7Hz,1H)、7.32(s,1H)、7.02(d,J 11.7Hz,1H)、5.14(d,J 8.1Hz,1H)、3.69(t,J 4.7Hz,4H)、3.61(s,2H)、2.51-2.44(m,4H)、2.42(d,J 0.6Hz,3H)、2.10-2.02(m,1H)、1.76-1.43(m,14H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 484、RT 2.13分。
例136
メチル(2S)-1-[(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-2-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Aに従い、DCMを溶媒として使用して、中間体185(127mg、0.32mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(58mg、0.41mmol)から、白色固体の表題化合物(43mg、25%)を調製した。δH(500MHz,DMSO-d6)12.64(br s,1H)、9.41(s,1H)、8.82(br s,1H)、7.22(br s,1H)、7.15-7.07(m,1H)、5.02(t,J 8.4Hz,1H)、3.90(d,J 13.0Hz,1H)、3.76(d,J 13.0Hz,1H)、3.57(s,3H)、3.24(dd,J 8.9、5.9Hz,1H)、2.91-2.77(m,3H)、2.39(q、J 8.1Hz,1H)、2.07-1.92(m,2H)、1.88(d,J 12.5Hz,1H)、1.84-1.74(m,1H)、1.74-1.65(m,3H)、1.65-1.58(m,1H)、1.40-1.22(m,2H)、1.15(t,J 7.5Hz、3H)、1.12-1.00(m,2H)、0.95-0.78(m,5H)。LCMS(方法2):[M+H]+m/z 526、RT 2.11分。
例137
メチル(2R)-1-[(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-2-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Aに従い、DCMを溶媒として使用して、中間体186(102mg、0.25mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(47mg、0.33mmol)から、白色固体の表題化合物(43mg、25%)を調製した。δH(500MHz,DMSO-d6)12.63(br s,1H)、9.41(s,1H)、8.81(br s,1H)、7.22(br s,1H)、7.15-7.07(m,1H)、5.02(t,J 8.4Hz,1H)、3.90(d,J 13.0Hz,1H)、3.76(d,J 13.0Hz,1H)、3.57(s,3H)、3.25(dd,J 8.9,5.9Hz,1H)、2.90-2.75(m,3H)、2.39(q,J 8.2Hz,1H)、2.10-1.93(m,2H)、1.92-1.84(m,1H)、1.84-1.58(m,5H)、1.41-1.22(m,2H)、1.15(t,J 7.5Hz,3H)、1.12-0.99(m,2H)、0.95-0.78(m,5H)。LCMS(方法2):[M+H]+m/z 526、RT 2.11分。
例138(手順II)
(2S)-1-[(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-2-カルボン酸(トランス異性体)
LiOH・H2O(9.4mg、0.22mmol)を、4:1のMeOH/水(3mL)中の例136(76mg、0.15mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を20℃で16時間撹拌した。さらなるLiOH.H2O(9.4mg、0.22mmol)を添加し、20℃で48時間撹拌を続けた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水(30mL)で希釈し、pHを1M HCl水溶液でpH4に調整した。この物質をEtOAc(3×30mL)、次いで2-メチルテトラヒドロフラン/EtOAc(1:1、6×20mL)で連続的に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色のガムを分取HPLCによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物(10.1mg、14%)を白色粉末として得た。δH(500MHz,DMSO-d6)12.88(br s,1H)、9.43(s,1H)、8.94(br s,1H)、7.44-7.15(m,2H)、5.03(t,J 8.5Hz,1H)、4.16(d,J 13.0Hz,1H)、3.97(d,J 13.2Hz,1H)、3.69-3.16(隠されたm,1H)、3.12-3.04(m,1H)、2.88-2.76(m,2H)、2.66-2.58(m,1H)、2.15-2.04(m,1H)、1.99(d,J 7.4Hz,1H)、1.93-1.82(m,2H)、1.81-1.56(m,4H)、1.41-1.21(m,2H)、1.15(t,J 7.5Hz,3H)、1.11-0.99(m,2H)、0.95-0.75(m,5H)。LCMS(方法2):[M+H]+m/z 512、RT 2.32分。
例139
(2R)-1-[(2-{(S)-[(3-エチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-2-カルボン酸(トランス異性体)
手順IIに従って、例137(82mg、0.16mmol)から表題化合物(10mg、13%)を調製した。δH(500MHz,DMSO-d6)12.88(br s,1H)、9.43(s,1H)、8.94(br s,1H)、7.48-7.15(m,2H)、5.03(t,J 8.5Hz,1H)、4.16(d,J 13.1Hz,1H)、3.97(d,J 13.1Hz,1H)、3.78-3.16(隠されたm,1H)、3.12-3.05(m,1H)、2.88-2.76(m,2H)、2.67-2.57(m,1H)、2.09(dq、J 12.5,8.5Hz,1H)、2.03-1.94(m,1H)、1.92-1.82(m,2H)、1.80-1.57(m,4H)、1.40-1.22(m,2H)、1.15(t,J 7.5Hz,3H)、1.11-1.00(m,2H)、0.94-0.77(m,5H)。LCMS(方法2):[M+H]+m/z 512、RT 2.32分。
例140
N-[(S)-(5-{[(2R)-2-(ジメチルカルバモイル)ピロリジン-1-イル]メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、例139(60mg、0.12mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(48mg、0.59mmol)から、白色固体の表題化合物(30mg、47%)を調製した。δH(500MHz,DMSO-d6)12.69(br s,1H)、9.41(s,1H)、8.82(br s,1H)、7.23(br s,1H)、7.17-7.05(m,1H)、5.01(t,J 8.4Hz,1H)、3.84(d,J 13.1Hz,1H)、3.64(d,J 12.8Hz,1H)、3.45(dd,J 8.5,6.3Hz,1H)、2.98(s,3H)、2.91-2.76(m,6H)、2.31(q,J 7.9Hz,1H)、2.11-1.92(m,2H)、1.88(d,J 12.8Hz,1H)、1.76-1.58(m,5H)、1.40-1.22(m,2H)、1.15(t,J 7.5Hz,3H)、1.18-0.99(m,2H)、0.94-0.78(m,5H)。LCMS(方法2):[M+H]+m/z 539、RT 2.04分。
例141
N-[{5-[2-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(3,3-ジメチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体117(40mg、0.14mmol)および中間体34(35mg、0.13mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(5.9mg、9%)を調製した。δH(373K,400MHz,DMSO-d6)12.42(br s,2H)、9.37(s,2H)、8.29(s,2H)、7.50-7.39(m,6H)、7.37-7.33(m,2H)、7.28-7.23(m,2H)、6.93(t,J 6.8Hz,2H)、5.09(t,J 7.2Hz,2H)、2.80-2.58(br s,12H)、2.41(s,6H)、2.33-2.22(m,2H)、1.89-0.92(m,16H)、0.93(s,6H)、0.89(s,3H)、0.88(s,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 532、RT 2.25分。
例142
N-[{5-[2-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(スピロ[2.5]オクタン-7-イル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体120(41mg、0.14mmol)および中間体34(35mg、0.13mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(3mg、4%)を調製した。δH(373K,400MHz,DMSO-d6)9.35(s,1H)、9.32(s,1H)、8.42-8.22(s,2H)、7.50-7.39(m,6H)、7.38-7.32(m,2H)、7.30-7.21(m,2H)、7.00-6.98(m,2H)、5.22-5.16(m,1H)、5.16-5.10(m,1H)、2.88(ddd,J 7.8,6.1,2.0Hz,4H)、2.80-2.59(v br s,12H)、2.36-2.25(m,2H)、1.92-1.83(m,1H)、1.77-1.52(m,7H)、1.48-1.32(m,2H)、1.21(td,J 7.5,5.8Hz,6H)、1.14-1.04(m,2H)、0.91-0.79(m,4H)、0.31-0.16(m,7H)、0.16-0.10(m,1H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 544、RT 2.34分。
例143
N-[(3,3-ジフルオロシクロヘキシル){5-[2-(ジメチルカルバモイル)フェニル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Yに従って、中間体123(43mg、0.14mmol)および中間体34(35mg、0.13mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの1:1混合物)(3.0mg、4%)を調製した。δH(373K,400MHz,DMSO-d6)9.38(s,2H)、8.28(s,2H)、7.48-7.22(m,8H)、7.21-7.12(m,2H)、6.77(s,2H)、5.21(t,J 4.6Hz,2H)、2.97-2.87(m,4H)、2.80-2.67(v br s,6H)、2.67-2.56(v br s,6H)、2.49-2.35(m,2H)、2.22-1.04(m,16H)、1.24(t,J 7.5Hz,6H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 554、RT 2.09分。
例144
N-{[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)-メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体128(137mg、0.39mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(51mg、0.4mmol)から、白色固体の表題化合物(175mg、定量的)を調製した。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 455、RT 1.38分。
例145および146
N-{(S)-[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(シス異性体)(例145)
N-{(S)-[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)(例146)
例144を、流速100mL/分、カラム温度40°C、MeOH(+0.1%NH4OH)および新鮮食品グレードの液体CO2(5~15%勾配)で16分かけて溶出する、分取HPLC(Lux Cellulose-4 250×21.2mm、5μmカラムを備えたWaters Prep 100-SQD2)に供して、凍結乾燥後、表題化合物(例145、1.6mg;例146、2.0mg)を白色固体として得た。
例145:δH(400MHz,DMSO-d6)13.00(s,1H)、9.45(s,1H)、8.87(s,1H)、7.27-7.13(m,1H)、7.07-6.91(m,1H)、5.28(t,J 9.4Hz,1H)、3.96(dd,J 11.3,4.0Hz,2H)、3.53-3.43(m,2H)、3.20-3.10(m,1H)、2.36(s,3H)、2.27-2.17(m,1H)、1.86-1.72(m,2H)、1.69-1.06(m,11H)、0.91(d,J 6.6Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 455、RT 2.23分。
例146:δH(400MHz,DMSO-d6)12.81(s,1H)、9.46(s,1H)、8.86(s,1H)、7.24(d,J 8.2Hz,1H)、7.05(s,1H)、5.01(t,J 8.4Hz,1H)、3.96(dd,J 11.3,4.1Hz,2H)、3.53-3.43(m,2H)、3.24-3.08(m,1H)、2.36(s,3H)、2.03-1.92(m,1H)、1.92-1.57(m,7H)、1.40-1.17(m,2H)、1.16-0.97(m,2H)、0.96-0.77(m,2H)、0.85(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 455、RT 2.24分。
例147(手順JJ)
N-{シクロヘプチル[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
-40℃のTHF(2.5mL)中の中間体195(103mg、0.29mmol)の溶液に、n-ブチルリチウム(1.2M、1.05当量)を5分かけて滴下した。得られた暗黄色の溶液を-40℃で20分間撹拌し、次にTHF(2.5mL)中の中間体187(134mg、0.58mmol)を10分かけて滴下した。反応混合物を-40℃で2時間撹拌し、次に室温に温め、1時間撹拌した。水(3mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出し、次に乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗残渣を室温でMeOH(5mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中の4N HCl(30.0当量)を添加した。混合物を16時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(50~100%勾配)、次いでDCM中の10%MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた物質をDMF(1mL)に取り、3-メチル-4-イソキサゾールカルボン酸(1.05当量)、DIPEA(3.0当量)およびHATU(1.2当量)を室温で連続的に添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次にH2O(5mL)およびEtOAc(15mL)を添加した。層を分離した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×30mL)で洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(30~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ、続いて分取HPLCによって精製して、表題化合物(9mg、全体で31%)を白色固体として得た。δH(300MHz,DMSO-d6)12.95-12.72(m,1H)、9.45(s,1H)、8.90-8.78(m,1H)、7.36-7.24(m,1H)、7.16-7.02(m,1H)、5.11(t,J 8.5Hz,1H)、3.96(dd,J 11.2,3.7Hz,2H)、3.48(td,J 11.6,2.1Hz,2H)、3.24-2.94(tt,J 11.8,3.1Hz,1H)、2.36(s,3H)、2.34-2.23(m,1H)、1.91-1.15(m,16H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 455、RT 2.20分。
例148
N-{シクロヘキシル[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順JJに従って、中間体195(120mg、0.34mmol)、中間体188(148mg、0.68mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(25mg、0.19mmol)から、白色固体の表題化合物(2mg、3%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.64(s,1H)、9.45(s,1H)、8.80(s,1H)、7.32-7.19(m,1H)、7.17-6.99(m,1H)、5.03(t,J 8.5Hz,1H)、3.96(dd,J 11.2,4.0Hz,2H)、3.54-3.42(m,2H)、3.17(tt,J 11.7,3.5Hz,1H)、2.36(s,3H)、2.13-2.96(m,1H)、1.92-1.53(m,8H)、1.43-1.30(m,1H)、1.30-0.92(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 441、RT 2.20分。
例149
N-{ジスピロ[2.0.24.13]ヘプタン-7-イル[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順JJに従って、中間体195(148mg、0.42mmol)、中間体189(189mg、0.84mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(25mg、0.19mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(41mg、27%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.49(s,1H)、9.32(s,1H)、9.01(s,1H)、7.23(s,1H)、7.09(t,J 7.7Hz,1H)、4.92(t,J 8.5Hz,1H)、4.20-3.77(m,2H)、3.48(t,J 11.8Hz,2H)、3.17(t,J 12.2Hz,1H)、2.37(s,3H)、2.17(d,J 9.9Hz,1H)、1.87-1.73(m,2H)、1.70-1.60(m,2H)、0.99-0.55(m,8H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 451、RT 2.21分。
例150
N-{[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](ノルカラン-3-イル)メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順JJに従って、中間体195(294mg、0.84mmol)、中間体190(382mg、1.68mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(22mg、0.17mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(30mg、40%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.82-12.56(m,1H)、9.44(s,1H)、8.80-8.69(m,1H)、7.36-7.23(m,1H)、7.14-7.07(m,1H)、4.95-4.92(m,1H)、4.00-3.92(m,2H)、3.54-3.43(m,2H)、3.23-3.12(m,1H)、2.36(s,3H)、2.29-2.15(m,1H)、2.03-1.87(m,1H)、1.87-1.74(m,3H)、1.73-1.60(m,3H)、1.31-1.07(m,2H)、0.94-0.73(m,3H)、0.53(td,J 8.8,4.2Hz,1H)、0.05-0.03(m,1H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 453、RT 1.09分。
例151
N-{[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](3-メチルシクロヘキシル)メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順JJに従って、中間体195(202mg、0.58mmol)、中間体191(264mg、1.15mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(43mg、0.33mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(100mg、69%)を調製した。δH(600MHz,DMSO-d6)12.92-12.69(m,1H)、9.43(s,1H)、8.87-8.74(m,1H)、7.37-7.25(m,1H)、7.14-7.07(m,1H)、5.24(t,J 9.4Hz,1H)、3.96(dd,J 11.7,3.9Hz,2H)、3.48(td,J 11.8,2.1Hz,2H)、3.17(tt,J 11.8,3.7Hz,1H)、2.45-2.38(m,1H)、2.35(s,3H)、1.90-1.74(m,3H)、1.71-1.41(m,7H)、1.18-1.03(m,3H)、0.80(d,J 6.8Hz,3H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 455、RT 1.31分。
例152
N-{[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](ノルカラン-7-イル)メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順JJに従って、中間体195(148mg、0.42mmol)、中間体192(192mg、0.84mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(26mg、0.20mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(24mg、28%)を調製した。δH(300MHz,DMSO-d6)12.59(s,1H)、9.43-9.40(m,1H)、9.14-9.02(m,1H)、7.26(d,J 8.3Hz,1H)、7.09(t,J 7.5Hz,1H)、5.10-4.63(m,1H)、3.96(dd,J 11.3,3.9Hz,2H)、3.49(td,J 11.7,2.1Hz,2H)、3.24-3.10(m,1H)、2.37-2.36(m,3H)、1.92-0.89(m,15H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 453、RT 2.17分および2.26分(観察可能なジアステレオマー)。
例153
N-{[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル](2-メチルシクロヘキシル)メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順JJに従って、中間体195(202mg、0.57mmol)、中間体193(264mg、1.15mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(12mg、0.09mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(2mg、1%)を調製した。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 455、RT 2.18分。
例154
N-{(3,5-ジメチルシクロヘキシル)[4-フルオロ-5-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]メチル}-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順JJに従って、中間体195(202mg、0.58mmol)、中間体194(281mg、1.15mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(47mg、0.37mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(31mg、11%)を調製した。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 469.0、RT 2.55分。
例155
tert-ブチル3-(4-フルオロ-2-{(S)-(4-メチルシクロヘキシル)[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Aに従い、溶媒としてのDCM(12mL)中で、中間体216(300mg、0.67mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(81mg、0.67mmol)から表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(213mg、22%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H)、9.46(s,1H)、8.82(s,1H)、7.25(br s,2H)、5.28(d,J 2.8Hz,1H)、5.02(t,J 8.4Hz,1H)、4.08(d,J 11.8Hz,1H)、3.91(dd,J 11.4、3.7Hz,1H)、3.83(dd,J 11.9,4.1Hz,1H)、3.74(app.d,J 11.9Hz,1H)、3.52(td,J 11.5,3.3Hz,1H)、3.32-3.32(m,1H)、2.36(s,3H)、2.04-1.94(m,1H)、1.94-1.85(m,1H)、1.75-1.66(m,1H)、1.66-1.57(m,1H)、1.41-1.22(m,2H)、1.34(s,9H)、1.14-0.98(m,2H)、0.96-0.78(m,2H)、0.85(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 556、RT 1.39分。
例156(手順KK)
メチル3-(4-フルオロ-2-{(S)-(4-メチルシクロヘキシル)[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
DCM(2mL)中の例155(0.16mmol)の溶液に、TFA(0.9mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をSCXカラムに通し、最初にMeOHで、次にMeOH中のNH3の7N溶液で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮し、DCM(2mL)に取った。トリエチルアミン(22μL、0.16mmol)、続いてクロロギ酸メチル(10 μL、0.2mmol)を室温で添加した。混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(50mg、全体で60.8%)を得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.73(s,1H)、9.45(s,1H)、8.79(s,1H)、7.25(br s,2H)、5.32(d,J 3.4Hz,1H)、5.00(t,J 8.4Hz,1H)、4.10(d,J 11.9Hz,1H)、3.92(dd,J 11.4,3.4Hz,1H)、3.86(dd,J 11.9,4.1Hz,1H)、3.83-3.77(m,1H)、3.60(s,3H)、3.58-3.50(m,1H)、3.42-3.35(m,1H)、2.36(s,3H)、2.04-1.92(m,1H)、1.92-1.85(m,1H)、1.76-1.66(m,1H)、1.66-1.57(m,1H)、1.41-1.21(m,2H)、1.17-0.98(m,2H)、0.95-0.78(m,2H)、0.85(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 514、RT 2.07分。
例157
N-[(S)-{4-フルオロ-5-[4-(メチルスルホニル)モルホリン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順KKに従って、例155(0.08mmol)およびメタンスルホニルクロリド(10μL、0.1mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(22mg、52%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.73(s,1H)、9.45(s,1H)、8.79(s,1H)、7.55-7.42(m,1H)、7.38-7.20(m,1H)、5.06-4.98(m,2H)、4.02-3.86(m,3H)、3.72(td,J 11.6,10.5,3.7Hz,1H)、3.54-3.39(m,2H)、2.74(s,3H)、2.36(s,3H)、2.05-1.93(m,1H)、1.93-1.84(m,1H)、1.75-1.66(m,1H)、1.66-1.57(m,1H)、1.42-1.19(m,3H)、1.17-0.98(m,2H)、0.96-0.78(m,1H)、0.85(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 534、RT 1.97分。
例158
N-[(S)-{4-フルオロ-5-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)モルホリン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
DCM(2mL)中の例155(0.10mmol)の溶液に、TFA(0.9mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をSCXカラムに通し、最初にMeOHで、次にMeOH中のNH3の7N溶液で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮し、EtOH(2mL)に取った。トリエチルアミン(60μL、0.40mmol)および2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(35mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を、封管中、130℃で一晩加熱した。トリエチルアミン(60 μL、0.40mmol)のさらなるアリコートを添加し、反応混合物をさらに60時間加熱した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(10mL)および水(10mL)に再溶解した。水層をDCM(3×10mL)でさらに抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)、次にMeOH/DCM(0~10%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ、続いて逆相HPLCによって精製して、表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(18mg、34%)を白色固体として得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H)、9.45(s,1H)、8.74(s,1H)、7.40-7.11(m,2H)、5.09(t,J 3.8Hz,1H)、5.00(t,J 8.4Hz,1H)、4.02-3.93(m,3H)、3.77(未分割のt,J 10.3Hz,1H)、3.68-3.58(m,1H)、3.57-3.50(m,1H)、2.36(s,3H)、2.28(s,3H)、2.03-1.91(m,1H)、1.91-1.81(m,1H)、1.74-1.65(m,1H)、1.65-1.57(m,1H)、1.43-1.20(m,3H)、1.17-0.96(m,2H)、0.95-0.77(m,1H)、0.85(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 538、RT 1.92分。
例159
N-エチル-3-(4-フルオロ-2-{(S)-(4-メチルシクロヘキシル)[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)モルホリン-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順KKに従って、例155(0.14mmol)およびエチルイソシアナート(33μL、0.41mmol)から、白色固体の表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(25mg、34%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.72(s,1H)、9.46(s,1H)、8.81(s,1H)、7.30-7.16(m,1H)、7.10-6.99(m,1H)、6.51(s,1H)、5.31(s,1H)、5.00(t,J 8.4Hz,1H)、4.11(d,J 11.6Hz,1H)、3.87(dd,J 10.5,2.2Hz,1H)、3.80(dd,J 11.7,3.9Hz,1H)、3.72(d,J 12.7Hz,1H)、3.49(td,J 11.3,3.2Hz,1H)、3.36-3.25(m,1H)、3.06-2.98(m,2H)、2.36(s,3H)、2.03-1.92(m,1H)、1.92-1.83(m,1H)、1.75-1.66(m,1H)、1.65-1.57(m,1H)、1.40-1.16(m,2H)、1.16-1.00(m,2H)、0.96(t,J 7.1Hz,3H)、0.92-0.77(m,2H)、0.85(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 527、RT 1.65分。
例160
tert-ブチル3-{2-[(S)-アセトアミド(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル}モルホリン-4-カルボキシラート
0°CのTHF(0.5mL)中の中間体216(50mg、0.11mmol)の溶液に、DIPEA(21μL、0.12mmol)、続いて塩化アセチル(10μL、0.1mmol)を添加した。反応混合物を撹拌し、室温に温めた。MeOH(0.5mL)中のNH3の7N溶液を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)、次にMeOH/DCM(0~10%勾配)で溶出するフラッシュクロマトグラフィ、続いて逆相HPLCによって精製して、表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(3mg、6%)を白色固体として得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.82-12.55(m,1H)、8.40-8.30(m,1H)、7.37-7.17(m,2H)、5.28(d,J 3.7Hz,1H)、4.87(t,J 8.3Hz,1H)、4.13-4.04(m,1H)、3.95-3.88(m,1H)、3.83(dd,J 11.9,4.1Hz,1H)、3.74(d,J 13.3Hz,1H)、3.53(td,J 11.5,3.2Hz,1H)、3.36-3.24(m,1H)、1.89(s,3H)、1.89-1.73(m,2H)、1.72-1.56(m,2H)、1.39-1.13(m,2H)、1.34(s,9H)、1.11-0.95(m,1H)、0.93-0.76(m,2H)、0.84(d,J 6.6Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 489、RT 1.93分。
例161
tert-ブチル3-(2-{(S)-[(3-{[ジメチル(オキソ)-λ 6 -スルファニリデン]アミノ}ベンゾイル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
手順Aに従い、溶媒としてのDCM(2mL)中で、中間体216(50mg、0.11mmol)および3-{[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ}安息香酸(24mg、0.11mmol)から、表題化合物(ジアステレオマーの推定混合物)(10mg、14%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.70(s,1H)、8.56(s,1H)、7.44-7.37(m,2H)、7.27(t,J 8.0Hz,1H)、7.26-7.12(v br m,2H)、7.12-7.06(m,1H)、5.27(d,J 2.6Hz,1H)、5.01(t,J 8.1Hz,1H)、4.09(d,J 11.8Hz,1H)、3.91(d,J 10.9,3.2Hz,1H)、3.82(dd,J 11.9,4.0Hz,1H)、3.74(d,J 12.9Hz,1H)、3.51(dt,J 11.5,3.1Hz,1H)、3.41-3.26(m,1H)、3.23(2xs,6H)、2.10-1.93(m,1H)、1.93-1.77(m,1H)、1.74-1.53(m,2H)、1.48-0.75(m,6H)、1.34(s,9H)、0.84(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 642、RT 1.33分。
例162
N-[(S)-{5-[3-(ジメチルカルバモイル)ピラジン-2-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(3mL)を溶媒として使用して、中間体199(41.1mg、0.09mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(24mg、0.19mmol)から、白色固体の表題化合物(32mg、67%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.89(s,1H)、9.46(s,1H)、8.93-8.74(m,2H)、8.69(d,J 2.5Hz,1H)、7.58-7.35(m,1H)、7.29(t,J 7.4Hz,1H)、5.06(t,J 8.5Hz,1H)、2.93(s,3H)、2.89(s,3H)、2.37(s,3H)、2.11-1.97(m,1H)、1.92(d,J 12.9Hz,1H)、1.72(d,J 12.6Hz,1H)、1.64(d,J 12.7Hz,1H)、1.42(d,J 12.6Hz,1H)、1.37-1.23(m,1H)、1.20-1.02(m,2H)、0.97-0.79(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 520、RT 1.77分。
例163
N-[(S)-{5-[4-(ジメチルカルバモイル)-2-メチルピリミジン-5-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(3mL)を溶媒として使用して、中間体202(5.6mg、0.01mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(5.3mg、0.04mmol)から、白色固体の表題化合物(3mg、46%)を調製した。δH(400MHz,CD3OD)9.22(s,1H)、8.88(d,J 1.2Hz,1H)、7.45(d,J 8.4Hz,1H)、7.22(dd,J 8.4,6.6Hz,1H)、5.09(d,J 8.3Hz,1H)、2.95(s,3H)、2.89(s,3H)、2.80(s,3H)、2.43(s,3H)、2.12-1.97(m,2H)、1.88-1.78(m,1H)、1.78-1.69(m,1H)、1.52-1.44(m,1H)、1.44-1.31(m,1H)、1.27-1.12(m,2H)、1.10-0.95(m,2H)、0.92(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 534、RT 1.82分。
例164
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(3mL)を溶媒として使用して、中間体204(24.4mg、0.049mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(21.3mg、0.17mmol)から、白色固体の表題化合物(16mg、57%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.24-12.60(m,1H)、9.47(s,1H)、9.03-8.77(m,1H)、8.71(d,J 4.8Hz,2H)、7.63(d,J 5.0Hz,1H)、7.59-7.37(m,1H)、7.18(dd,J 8.2,6.7Hz,1H)、5.06(t,J 8.5Hz,1H)、4.38(dt,J 24.0,12.5Hz,4H)、2.37(s,3H)、2.09-1.96(m,1H)、1.92(d,J 12.7Hz,1H)、1.72(d,J 12.7Hz,1H)、1.64(d,J 12.6Hz,1H)、1.38(d,J 12.8Hz,1H)、1.35-1.23(m,1H)、1.18-1.01(m,2H)、0.97-0.80(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 567、RT 2.00分。
例165
N-[(S)-{4-フルオロ-5-[4-(3-ヒドロキシ-3-メチルアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、DCM(3mL)を溶媒として使用して、中間体206(41.8mg、0.086mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(25.5mg、0.20mmol)から、白色固体の表題化合物(9mg、19%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.87(s,1H)、9.46(s,1H)、8.98-8.74(m,1H)、8.74-8.62(m,2H)、7.50(d,J 5.0Hz,1H)、7.39(d,J 8.3Hz,1H)、7.12(t,J 7.0Hz,1H)、5.62(d,J 1.9Hz,1H)、5.05(t,J 8.4Hz,1H)、3.71-3.60(m,3H)、3.51(t,J 7.5Hz,1H)、2.37(d,J 1.2Hz,3H)、2.08-1.96(m,1H)、1.91(d,J 12.9Hz,1H)、1.72(d,J 12.6Hz,1H)、1.63(d,J 12.7Hz,1H)、1.45-1.21(m,3H)、1.17-1.00(m,4H)、0.97-0.80(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 561、RT 1.69分。
例166および167
N-[(S)-{5-[4-(アゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)(例166)
N-[(S)-{5-[4-(3-クロロプロピルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)(例167)
DCM(3mL)中の中間体208および209(90mg、0.20mmol)の分離できない混合物に、HATU(90mg、0.23mmol)、3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(50mg、0.39mmol)およびDIPEA(0.10mL、0.58mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次にDCM(10mL)と水(10mL)との間で分配した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油を分取HPLCによって精製して、表題化合物(例166、15mg、15%;例167、10mg、9%)を白色固体として得た。
例166:δH(400MHz,DMSO-d6)12.85(d,J 2.2Hz,1H)、9.46(s,1H)、8.88(d,J 8.5Hz,1H)、8.72-8.64(m,2H)、7.54-7.46(m,1H)、7.39(d,J 8.3Hz,1H)、7.20-7.11(m,1H)、5.12-5.01(m,1H)、3.87(t,J 7.9Hz,4H)、2.37(s,3H)、2.21-2.09(m,2H)、2.09-1.97(m,1H)、1.93(d,J 9.7Hz,1H)、1.73(d,J 12.8Hz,1H)、1.65(d,J 12.9Hz,1H)、1.42(d,J 12.5Hz,1H)、1.31(br s,1H)、1.19-1.03(m,2H)、0.97-0.83(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 531、RT 1.83分。
例167:δH(400MHz,DMSO-d6)12.86(s,1H)、9.46(s,1H)、8.98-8.73(m,1H)、8.72-8.60(m,2H)、8.42(s,1H)、7.49(d,J 5.0Hz,1H)、7.33(d,J 8.1Hz,1H)、7.10(s,1H)、5.03(t,J 8.5Hz,1H)、3.16(q,J 6.3Hz,2H)、2.36(s,3H)、1.96-1.78(m,2H)、1.76-1.60(m,4H)、1.40(d,J 12.6Hz,1H)、1.36-1.22(m,2H)、1.18-1.02(m,2H)、0.96-0.81(m,6H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 567、RT 1.95分。
例168
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)-1-オキシドピリジン-1-イウム-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
DCM(1mL)中の例164(11mg、0.02mmol)に、MCPBA(7.4mg、0.033mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次にさらなるMCPBA(3.2mg)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(2mL)、水(1mL)およびDCM(2mL)を添加した。有機層をDCM(5mL)でさらに希釈し、次に相分離フリットで濾過し、水とDCMで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を分取HPLCによって精製して、表題化合物(4mg、36%)を無色のフィルムとして得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.85(s,1H)、9.46(s,1H)、8.87(d,J 8.4Hz,1H)、8.30(d,J 6.2Hz,2H)、7.65(d,J 6.7Hz,1H)、7.37(d,J 8.3Hz,1H)、7.13(t,J 7.5Hz,1H)、5.04(t,J 8.4Hz,1H)、4.48-4.22(m,4H)、2.36(s,3H)、1.99(dtt,J 11.7,7.2,3.4Hz,1H)、1.89(dt,J 12.7,3.1Hz,1H)、1.70(dd,J 12.6,3.2Hz,1H)、1.66-1.57(m,1H)、1.41-1.34(m,1H)、1.28(dq,J 8.3,4.2,3.8Hz,1H)、1.08(dqd,J 20.6,12.7,3.3Hz,2H)、0.95-0.77(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 583、RT 1.56分。
例169
3-エチル-N-[(S)-{4-フルオロ-5-[4-(メチルスルホンイミドイル)ピリジン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
中間体211(109mg、0.22mmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(175mg、0.54mmol)およびカルバミン酸アンモニウム(35mg、0.45mmol)を、撹拌棒を含むフラスコに入れ、次にMeOH(1mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH/EtOAc(0~20%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、次に分取HPLCを使用してさらに精製して、表題化合物(19mg、16%)を得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.88(s,1H)、9.43(s,1H)、8.91(d,J 5.2Hz,1H)、8.85(s,1H)、8.65-8.59(m,1H)、8.06(d,J 5.2Hz,1H)、7.37-7.31(m,1H)、7.21-7.13(m,1H)、5.07(t,J 8.5Hz,1H)、4.50(s,1H)、2.92-2.74(m,5H)、2.02(d,J 11.2Hz,1H)、1.93-1.87(m,1H)、1.71(d,J 13.0Hz,1H)、1.64(d,J 12.8Hz,1H)、1.47-1.38(m,1H)、1.34-1.25(m,1H)、1.19-1.01(m,5H)、0.97-0.79(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 539、RT 1.86分。
例170
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体212(36mg、0.07mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(16mg、0.16mmol)から、白色固体の表題化合物(5mg、12%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.88(s,1H)、9.11(s,1H)、8.81-8.61(m,2H)、7.98-7.84(m,1H)、7.68-7.56(m,1H)、7.48(d,J 2.0Hz,1H)、7.45-7.38(m,1H)、7.04-6.95(m,1H)、5.05(t,J 8.0Hz,1H)、4.65-4.37(m,4H)、4.15-3.99(m,2H)、2.08-1.98(m,1H)、1.90-1.78(m,1H)、1.69(d,J 13.2Hz,1H)、1.61(d,J 12.7Hz,1H)、1.56-1.34(m,2H)、1.30-1.03(m,5H)、1.02-0.74(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 563、RT 1.73分。
例171および172
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)-1-オキシドピリジン-3-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)(例171)
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)-1-オキシドピリジン-3-イル]-4-ヒドロキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)(例172)
DCM(2mL)中の例170(43mg、0.08mmol)の溶液に、MCPBA(13mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるMCPBA(13mg、0.08mmol)を添加した。反応混合物をさらに24時間撹拌し、次にDCMと飽和Na2CO3水溶液との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(例171、1mg、2%;および例172、2mg、4%)を白色固体として得た。
例171:δH(400MHz,CD3OD)8.80(d,J 1.7Hz,1H)、8.41(dd,J 6.6,1.8Hz,1H)、8.10(d,J 8.3Hz,1H)、7.68(dd,J 18.2,7.4Hz,2H)、7.50(d,J 2.1Hz,1H)、6.94(d,J 2.2Hz,1H)、5.14(d,J 8.6Hz,1H)、4.55-4.42(m,4H)、4.14(t,J 11.9Hz,2H)、2.16-2.07(m,1H)、2.02(dq,J 12.7,3.6,3.0Hz,1H)、1.80(dt,J 13.0,3.0Hz,1H)、1.70(dt,J 13.2,3.1Hz,1H)、1.46(dt,J 12.7,3.1Hz,1H)、1.33(t,J 7.2Hz,3H)、1.25-1.12(m,2H)、1.10-0.80(m,6H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 579、RT 1.54分。
例172:δH(400MHz,CD3OD)8.53(d,J 1.8Hz,1H)、8.40(dd,J 6.6,1.8Hz,1H)、7.78-7.65(m,2H)、7.50(d,J 2.2Hz,1H)、7.26(d,J 8.1Hz,1H)、6.94(d,J 2.1Hz,1H)、5.23(d,J 8.1Hz,1H)、4.69-4.63(m,2H)、4.54(q,J 7.2Hz,2H)、4.49-4.39(m,2H)、1.99-1.88(m,2H)、1.75(d,J 13.0Hz,1H)、1.66(d,J 13.1Hz,1H)、1.48(d,J 13.1Hz,1H)、1.36(t,J 7.2Hz,3H)、1.27-1.11(m,3H)、1.00-0.83(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 595、RT 1.25分。
例173
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)フラン-3-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従って、中間体215(120mg、0.26mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(55mg、0.53mmol)から、白色固体の表題化合物(139mg、定量的)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.10(s,1H)、8.81(s,1H)、8.34(d,J 1.0Hz,1H)、8.04-7.95(m,1H)、7.67(d,J 8.3Hz,1H)、7.47(d,J 2.1Hz,1H)、7.23(d,J 0.9Hz,1H)、7.08(d,J 2.1Hz,1H)、5.04(t,J 8.4Hz,1H)、4.99-4.77(m,2H)、4.57-4.35(m,2H)、4.02(d,J 7.9Hz,3H)、2.11-2.00(m,1H)、1.90(d,J 12.8Hz,1H)、1.71(d,J 12.8Hz,1H)、1.63(d,J 12.9Hz,1H)、1.42(d,J 12.7Hz,1H)、1.34-1.23(m,1H)、1.20-1.02(m,2H)、1.00-0.67(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 538、RT 1.77分。
例174
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)テトラヒドロフラン-3-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
MeOH(5mL)中の例173(104mg、0.19mmol)の溶液に、10%Pd/C(10mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で4日間撹拌し、次にCelite(登録商標)で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(10mL)に溶解し、再び10%Pd/C(10mg)を入れ、次に水素雰囲気下で7日間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(1mg、1%)を白色固体として得た。δH(400MHz,DMSO-d6)7.94(d,J 8.3Hz,1H)、7.57-7.40(m,2H)、6.94(d,J 2.2Hz,1H)、5.14-5.02(m,2H)、4.67(t,J 12.0Hz,2H)、4.31(t,J 12.0Hz,2H)、4.22(dd,J 8.5,6.9Hz,1H)、4.15(t,J 8.3Hz,1H)、4.06(s,3H)、3.43-3.35(m,1H)、2.71(dddd,J 12.3,8.2,6.2,1.8Hz,1H)、2.18(dt,J 12.4,9.4Hz,1H)、2.12-1.96(m,2H)、1.79(dt,J 12.9,3.0Hz,1H)、1.70(dt,J 13.0,3.0Hz,1H)、1.44(d,J 13.0Hz,1H)、1.39-1.30(m,1H)、1.25-1.10(m,2H)、1.06-0.86(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 542、RT 1.59分。
例175
エチル3-(4-フルオロ-2-{(S)-(4-メチルシクロヘキシル)[(3-メチルイソオキサゾール-4-カルボニル)アミノ]メチル}-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)モルホリン-4-カルボキシラート(トランス異性体)
手順KKに従って、例155(40mg、0.08mmol)およびクロロギ酸エチル(16μL、0.16mmol)から、白色固体の表題化合物(18mg、40%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.93(v br s,1H)、9.48(s,1H)、9.10(br s,1H)、7.34-7.21(m,2H)、5.34(d,J 3.7Hz,1H)、5.01(t,J 8.6Hz,1H)、4.12(d,J 11.9Hz,1H)、4.04(q,J 7.1Hz,2H)、3.93(dd,J 11.5,3.7Hz,1H)、3.86(dd,J 12.0,4.1Hz,1H)、3.79(d,J 13.4,2.1Hz,1H)、3.54(td,J 11.6,3.2Hz,1H)、3.37-3.27(m,1H)、2.35(s,3H)、2.04-1.94(m,1H)、1.92-1.84(m,1H)、1.75-1.66(m,1H)、1.66-1.57(m,1H)、1.37-1.21(m,2H)、1.14(t,J 7.1Hz,3H)、1.16-0.96(m,2H)、0.96-0.75(m,2H)、0.85(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 528、RT 1.29分。
例176
N-[(S)-シクロペンチル{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)テトラヒドロフラン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、中間体221(56mg、0.12mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(25mg、0.0.24mmol)から、白色固体の表題化合物(11mg、17%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.78(s,1H)、9.40(s,1H)、8.85(s,1H)、7.26-7.19(m,1H)、7.11-7.02(m,1H)、5.05(t,J 8.8Hz,1H)、4.56(q,J 12.1Hz,2H)、4.31-4.15(m,3H)、4.11(t,J 7.9Hz,1H)、4.06-3.99(m,1H)、3.88(dt,J 15.4,7.8Hz,2H)、3.70(t,J 8.1Hz,1H)、2.83(qd,J 7.5,2.7Hz,2H)、2.63-2.56(m,1H)、1.81-1.73(m,1H)、1.69-1.35(m,6H)、1.28-1.22(m,1H)、1.15(t,J 7.5Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 546、RT 1.61分。
例177
N-[(S)-シクロペンチル(4-フルオロ-5-{4-[3-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-1-カルボニル]テトラヒドロフラン-3-イル}-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、粗中間体221(56mg、0.12mmol)および3-(トリフルオロメチル)アゼチジン-3-オール(35mg、0.24mmol)から、白色固体の表題化合物(11mg、16%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.68(s,1H)、9.38(d,J 2.2Hz,1H)、8.96(s,1H)、7.42-7.24(m,2H)、7.21-7.12(m,1H)、5.08-4.99(m,1H)、4.40-3.63(m,10H)、3.30-3.27(m,1H)、2.83(tt,J 9.1,7.5,5.5Hz,2H)、2.60(m,1H)、1.88-1.78(m,1H)、1.64-1.37(m,5H)、1.28-1.20(m,1H)、1.15(td,J 7.5,4.6Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 594、RT 1.55分。
例178
N-[(S)-シクロペンチル{4-フルオロ-5-[4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)テトラヒドロフラン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、粗中間体221(56mg、0.12mmol)およびアゼチジン-3-オール(20mg、0.26mmol)から、白色固体の表題化合物(6mg、10%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.72(s,1H)、9.39(s,1H)、8.93(s,1H)、7.31-7.21(m,1H)、7.18-7.09(m,1H)、5.67-5.54(m,1H)、5.09-5.01(m,1H)、4.41-4.06(m,4H)、4.01-3.85(m,2H)、3.77(q,J 7.0,6.1Hz,1H)、3.67(q,J 7.8Hz,1H)、3.49(ddd,J 24.7,9.6,4.5Hz,2H)、3.28-3.21(m,1H)、2.83(qd,J 7.5,3.0Hz,2H)、2.65-2.56(m,1H)、1.86-1.76(m,1H)、1.68-1.33(m,5H)、1.29-1.22(m,1H)、1.15(t,J 7.5Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 526、RT 1.31分。
例179
N-[(S)-シクロペンチル{4-フルオロ-5-[4-(モルホリン-4-カルボニル)テトラヒドロフラン-3-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従って、粗中間体221(56mg、0.12mmol)およびモルホリン(20μL、0.20mmol)から、白色固体の表題化合物(6mg、9%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.69(s,1H)、9.39(s,1H)、8.97(s,1H)、7.25(d,J 8.3Hz,1H)、7.18(t,J 7.4Hz,1H)、5.03(t,J 9.0Hz,1H)、4.21(t,J 8.2Hz,1H)、4.15-4.01(m,2H)、3.84(dd,J 8.3,6.6Hz,1H)、3.70(t,J 7.3Hz,1H)、3.63(d,J 7.4Hz,1H)、3.57-3.13(m,9H)、2.82(qd,J 7.4,2.7Hz,2H)、2.65-2.57(m,1H)、1.86-1.78(m,1H)、1.65-1.35(m,5H)、1.27-1.21(m,1H)、1.15(t,J 7.5Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 540、RT 1.46分。
例180
N-[(S)-シクロペンチル{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)テトラヒドロフラン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド
手順Aに従い、溶媒としてのDCM(2mL)中で、粗中間体222(58mg、0.14mmol)および3-メチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(22mg、0.16mmol)から、白色固体の表題化合物(14mg、収率19%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.71(s,1H)、9.41(s,1H)、8.94(s,1H)、7.27(d,J 8.3Hz,1H)、7.17(t,J 7.4Hz,1H)、5.03(t,J 8.9Hz,1H)、4.57(q,J 12.0Hz,2H)、4.30-4.16(m,3H)、4.14-4.04(m,2H)、3.94(q,J 7.8Hz,1H)、3.85(dd,J 8.5,6.9Hz,1H)、3.71(t,J 8.0Hz,1H)、2.65-2.56(m,1H)、2.35(s,3H)、1.87-1.78(m,1H)、1.63-1.37(m,6H)、1.27-1.19(m,1H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 532、RT 1.48分。
例181
3,3-ジフルオロシクロブチルN-[(S)-シクロペンチル{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)テトラヒドロフラン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}メチル]カルバマート
DCM(1mL)中の3,3-ジフルオロシクロブタノール(20mg、0.18mmol)の溶液に、トリエチルアミン(40μL、0.3mmol)およびN,N-ジスクシンイミジルカーボナート(75mg、0.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次にDCM(1mL)中の中間体222(60mg、0.14mmol)の溶液を滴下した。80分間撹拌した後、反応混合物をDCMと水との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、表題化合物(12mg、15%)を白色固体として得た。δH(400MHz,DMSO-d6)7.35(d,J 8.4Hz,1H)、7.26(dd,J 8.4,6.4Hz,1H)、4.64(d,J 9.4Hz,1H)、4.48(q,J 11.7Hz,2H)、4.32-4.20(m,3H)、4.04(dt,J 11.7,7.6Hz,2H)、3.94(t,J 8.0Hz,1H)、3.86(t,J 10.9Hz,1H)、3.38-3.33(m,1H)、2.95(dtd,J 17.9,13.3,12.6,6.6Hz,2H)、2.73-2.45(m,3H)、1.91(dd,J 12.7,5.8Hz,1H)、1.74-1.40(m,6H)、1.27(d,J 11.9Hz,1H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 557、RT 1.66分。
例182
N-[(S)-{5-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Gに従って、中間体225(50mg、0.10mmol)および中間体226(35mg、0.13mmol)から表題化合物(3mg、5%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)13.15(s,1H)、8.78(s,1H)、7.93(s,1H)、7.45(d,J 2.1Hz,1H)、7.27-7.19(m,1H)、7.13-7.02(m,2H)、5.01(t,J 8.4Hz,1H)、4.79-4.65(m,2H)、4.39(t,J 12.6Hz,2H)、4.02(s,3H)、2.07-2.00(m,1H)、1.88(d,J 12.7Hz,1H)、1.70(d,J 12.7Hz,1H)、1.62(d,J 12.8Hz,1H)、1.40(d,J 12.5Hz,1H)、1.32-1.25(m,1H)、1.15-1.01(m,2H)、0.95-0.78(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 555、RT 1.68分。
例183
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)-2-メチルピリミジン-5-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Gに従って、中間体225(50mg、0.10mmol)および中間体227(35mg、0.12mmol)から表題化合物(6mg、10%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.86(s,1H)、8.91-8.78(m,2H)、7.46(d,J 2.1Hz,1H)、7.38(d,J 8.2Hz,1H)、7.22-7.16(m,1H)、7.08(d,J 2.1Hz,1H)、5.02(t,J 8.6Hz,1H)、4.70(t,J 12.3Hz,2H)、4.46(t,J 12.4Hz,2H)、4.02(s,3H)、2.73(s,3H)、2.11-2.02(m,1H)、1.92(d,J 12.8Hz,1H)、1.71(d,J 12.7Hz,1H)、1.63(d,J 12.8Hz,1H)、1.38(d,J 12.7Hz,1H)、1.33-1.25(m,1H)、1.15-1.01(m,2H)、0.98-0.71(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 581、RT 1.85分。
例184
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピリミジン-5-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Gに従って、中間体225(50mg、0.10mmol)および中間体228(35mg、0.13mmol)から表題化合物(11mg、19%)を調製した。δH(400MHz,DMSO-d6)12.90(s,1H)、9.27(s,1H)、9.03(s,1H)、8.83(s,1H)、7.46(d,J 2.1Hz,1H)、7.42-7.36(m,1H)、7.22-7.14(m,1H)、7.07(d,J 2.1Hz,1H)、5.03(t,J 8.5Hz,1H)、4.70(t,J 12.2Hz,2H)、4.47(t,J 12.4Hz,2H)、4.02(s,3H)、2.09-2.01(m,1H)、1.91(d,J 12.6Hz,1H)、1.71(d,J 12.8Hz,1H)、1.63(d,J 12.9Hz,1H)、1.40(d,J 12.6Hz,1H)、1.33-1.25(m,1H)、1.16-1.02(m,2H)、1.02-0.75(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 567、RT 1.78分。
例185
N-[(S)-(5-{[ジメチル(オキソ)-λ 6 -スルファニリデン]アミノ}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-エチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
TFA(0.75mL、10.1mmol)を、DCM(0.75mL)中の中間体232(90mg、0.16mmol)の溶液に添加した。反応混合物を空気下に20℃で2日間撹拌し、次にDCM(10mL)と飽和Na2CO3水溶液(10mL)との間で分配した。疎水性フリットを使用して相を分離し、水相をDCM(2×10mL)で抽出した。有機濾液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(1.5mL)に溶解した。NH3水溶液(35%、0.5mL)を添加し、混合物を空気下に20℃で30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。得られた黄褐色の粉末をDCM(2mL)に溶解し、SCX-2カラム(2g)に吸着させ、これをDCM、MeOHおよびMeOH中のアンモニアの1M溶液で連続的に溶出した。アンモニア-MeOH画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色粉末をDCM(1mL)に溶解した。N2下に20℃で30分間予備混合した、DCM(1.0mL)中の3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(41mg、0.29mmol)、HATU(116mg、0.31mmol)およびDIPEA(0.08mL、0.46mmol)の溶液を添加した。反応混合物を窒素下に20℃で16時間撹拌し、次にDCM(10mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(5mL)および水(5mL)でクエンチした。この二相混合物を20℃で30分間撹拌し、次に疎水性フリットを使用して有機相を分離した。水層をDCM(2×10mL)で抽出し、有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた橙色の粘稠な油を分取HPLCによって分離して、凍結乾燥後、表題化合物(14.9mg、19%)を白色粉末として得た。δH(353K,250MHz,DMSO-d6)12.16(br s,1H)、9.33(s,1H)、8.38(br s,1H)、7.20-7.04(m,1H)、6.94(dd,J 8.3,7.7Hz,1H)、5.07(t,J 7.5Hz,1H)、3.16(s,6H)、2.85(q,J 7.5Hz,2H)、2.11-1.81(m,2H)、1.80-1.59(m,2H)、1.56-1.42(m,1H)、1.40-0.77(m,11H)。uPLCMS(方法9):[M+H]+m/z 476、RT 2.55分。
例186
3-(2-{(S)-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-7-フルオロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)-N,N-ジメチルピリジン-4-カルボキサミド(トランス異性体)
DIPEA(58μL、0.33mmol)を、無水DCM(1.8mL)中の中間体237(53mg、0.13mmol)、1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(28mg、0.20mmol)およびHATU(82mg、0.22mmol)の撹拌懸濁液に添加した。混合物をN2下に20℃で16時間撹拌し、次にDCM(10mL)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液(10mL)でクエンチした。疎水性フリットを使用して有機相を分離し、水層をDCM(2×10mL)で抽出した。有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた黄褐色のガムを、EtOAc/ヘプタン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって分離した。得られた黄褐色の粉末を中間体229(45mg、0.23mmol)と合わせた。試薬を1,4-ジオキサン(0.6mL)と2M Na2CO3水溶液(0.2mL、0.40mmol)の混合物に懸濁し、5分間超音波処理しながら懸濁液をN2でスパージした。Pd2(dba)3(2.6mg、2.84μmol)およびXPhos(2.7mg、5.66μmol)を添加し、5分間超音波処理しながら懸濁液を窒素でスパージした。反応混合物をN2下で密封し、100℃で16時間加熱した。混合物を、110℃で54時間加熱しながら、中間体229(45mg、0.23mmol)で4回、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.2mL、0.40mmol)で2回、およびPd2(dba)3(2.6mg、2.84μmol)とXPhos(2.7mg、5.66μmol)で3回再処理した。室温に冷却した後、混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の粘稠な油を分取HPLCによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物(1.1mg、2%)をオフホワイト色粉末として得た。δH(500MHz,CDCl3)11.71(br s,1H)、9.11-8.88(m,1H)、8.73(d,J 5.0Hz,1H)、8.62(s,0.5H)、8.05(s,0.5H)、7.55-7.08(m,3H)、6.75(s,0.5H)、6.58(s,0.5H)、5.32-4.89(m,1H)、4.76-4.44(m,2H)、3.39-2.81(m,6H)、1.97-1.85(m,1H)、1.82-1.14(隠されたm,10H)、1.12-0.95(m,2H)、0.94-0.67(m,5H)。uPLCMS(方法9):[M+H]+m/z 533、RT 2.66分。
例187
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)モルホリン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-3-メチルイソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
DCM(2mL)中の例155(0.17mmol)の溶液に、TFA(0.9mL)を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をSCXカラムに通し、最初にMeOHで、次にMeOH中のNH3の7N溶液で溶出した。洗浄液を減圧下で濃縮し、次にDCM(3mL)に取り、トリエチルアミン(0.05mL、0.40mmol)および中間体230(70.0mg、0.35mmol)と共に撹拌した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次にさらなるトリエチルアミン(0.05mL、0.40mmol)および中間体230(70.0mg、0.35mmol)を添加した。反応混合物を、トリエチルアミン(0.05mL、0.40mmol)および中間体230(70.0mg、0.35mmol)で17時間間隔でさらに2回再処理した。MeOH(1.5mL)中のNH3の7N溶液を添加し、混合物を16時間激しく撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)、次にMeOH/DCM(0~10%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製に供して、表題化合物(ジアステレオマーの混合物)(48mg、48%)を得た。δH(400MHz,DMSO-d6)12.79(s,1H)、9.46(s,1H)、8.97(s,1H)、7.37-7.30(m,1H)、7.29-7.22(m,1H)、5.26(s,1H)、5.00(t,J 8.7Hz,1H)、4.39(q,J 12.5Hz,2H)、4.22(q,J 12.2Hz,2H)、4.12(未分割のdd,J 12.0,1.2Hz,1H)、3.89-3.81(m,2H)、3.61-3.46(m,2H)、3.38-3.26(m,1H)、2.35(s,3H)、2.04-1.84(m,2H)、1.75-1.67(m,1H)、1.66-1.57(m,1H)、1.39-1.21(m,2H)、1.16-0.98(m,2H)、0.96-0.77(m,2H)、0.85(d,J 6.4Hz,3H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 575、RT 1.85分。
例188
N-[(S)-{2-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル]-7H-プリン-8-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
封管に、1,4-ジオキサン(0.6mL)および2M Na2CO3水溶液(0.16mL、0.33mmol)中の中間体240(52mg、0.09mmol)および3-ボロノピリジン-4-カルボン酸(37mg、0.22mmol)を充填した。懸濁液を、5分間超音波処理しながらN2でスパージした。Pd2(dba)3(2.6mg、0.003mmol)およびXPhos(2.2mg、0.004mmol)を添加し、5分間超音波処理しながら懸濁液をN2でさらにスパージした。反応混合物を密封し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を、110°Cで60時間加熱しながら、3-ボロノピリジン-4-カルボン酸(37mg、0.22mmol)で4回、2M Na2CO3水溶液(0.16mL、0.33mol)で2回、およびPd2(dba)3(2.6mg、0.003mmol)とXPhos(2.2mg、0.004mmol)で4回、再処理した。冷却後、混合物を2M Na2CO3水溶液(2mL)でさらに希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。6M HCl水溶液を使用して、水層のpHをpH4に調整した。水層を1:1の2-メチルテトラヒドロフラン/EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた桃色の固体を水(+0.1%ギ酸)/アセトニトリル(10~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ(SNAP Ultra C18 12g)によって精製した。得られたオフホワイト色固体(5.7mg)をDMF(1mL)に懸濁した。HATU(7.1mg、0.02mmol)およびDIPEA(10μL、0.06mmol)を添加し、反応混合物を20°Cで10分間撹拌しました。3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(1:1)(2.3mg、0.017mmol)を添加し、反応混合物を20℃で18時間撹拌した。反応混合物を、20℃で24時間撹拌しながら、HATU(10mg、0.026mmol)、DIPEA(10μL、0.06mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(1:1)(5mg、0.038mmol)で2回再処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物(1.0mg、1%)を白色固体として得た。δH(500MHz,CDCl3)13.41(br s,1H)、10.17(s,1H)、9.08(s,1H)、8.88(d,J 4.9Hz,1H)、7.49(d,J 2.0Hz,1H)、7.43(d,J 4.9Hz,1H)、6.97(d,J 8.5Hz,1H)、6.65(d,J 2.0Hz,1H)、5.33-5.22(m,1H)、4.68-4.62(m,2H)、4.59(q,J 7.2Hz,2H)、4.36-4.29(m,2H)、2.24-2.18(m,1H)、1.98-1.89(m,1H)、1.82-1.75(m,1H)、1.75-1.69(m,2H)、1.43(t,J 7.2Hz,3H)、1.34-1.30(m,1H)、1.24-1.14(m,2H)、1.02-0.93(m,2H)、0.88(d,J 6.5Hz,3H)。uPLCMS(方法9):[M+H]+m/z 564、RT 2.97分。
例189
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
封管に、1,4-ジオキサン(1mL)および2M炭酸ナトリウム水溶液(0.37mL、0.73mmol)中の中間体241(96mg、0.21mmol)および3-ボロノピリジン-4-カルボン酸(93mg、0.5mmol)を充填した。懸濁液を、5分間超音波処理しながらN2でスパージした。Pd2(dba)3(5.7mg、0.06mmol)およびXPhos(5.0mg、0.01mmol)を添加し、5分間超音波処理しながら懸濁液をN2でスパージした。反応混合物を密封し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を、110°Cで60時間加熱しながら、3-ボロノピリジン-4-カルボン酸(93mg、0.5mmol)で4回、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.37mL、0.73mmol)で2回、およびPd2(dba)3(5.7mg、0.006mmol)とXPhos(5.0mg、0.01mmol)で4回再処理した。。冷却後、混合物を2M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。6M HClを使用して、水層のpHをpH4に調整した。水層を1:1の2-メチルテトラヒドロフラン/EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られたオフホワイト色固体を、水(+0.1%ギ酸)/アセトニトリル(10~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィ(SNAP Ultra C18 12g)によって分離しした。得られた黄色固体(13mg)をDMF(1mL)に懸濁した。HATU(16mg、0.042mmol)およびDIPEA(23μL、0.13mmol)を添加し、反応混合物を20℃で10分間撹拌した。3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(1:1)(5.1mg、0.039mmol)を添加し、反応混合物を20℃で18時間撹拌した。反応混合物を、20°Cで24時間撹拌しながら、HATU(20mg、0.05mmol)、DIPEA(25μL、0.143mmol)および3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(1:1)(10mg、0.077mmol)で2回再処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、凍結乾燥後、表題化合物(1.9mg、2%)をクリーム色固体として得た。δH(500MHz,CD3OD)9.25(s,1H)、8.90(s,1H)、8.84(d,J 5.3Hz,1H)、7.80(d,J 5.2Hz,1H)、7.51(d,J 2.1Hz,1H)、6.95(d,J 2.1Hz,1H)、5.15(d,J 8.6Hz,1H)、4.60-4.54(m,2H)、4.52-4.46(m,2H)、4.39-4.29(m,2H)、2.19-2.10(m,1H)、2.08-2.01(m,1H)、1.85-1.78(m,1H)、1.75-1.69(m,1H)、1.54-1.45(m,1H)、1.40-1.35(m,1H)、1.32(d,J 7.2Hz,3H)、1.27-1.19(m,2H)、1.09-0.94(m,2H)、0.90(d,J 6.5Hz,3H)。uPLCMS(方法9):[M+H]+m/z 564、RT 2.91分。
例190
3-エチル-N-[(S)-{4-フルオロ-5-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]イソオキサゾール-4-カルボキサミド(トランス異性体)
手順Aに従い、溶媒としてのDCM(2mL)中で、中間体246(40mg、0.11mmol)および3-エチルイソオキサゾール-4-カルボン酸(19mg、0.14mmol)から、白色固体の表題化合物(25mg、47%)を調製した。δH(500MHz,DMSO-d6)12.70(br s,1H)、9.41(s,1H)、8.82(d,J 6.9Hz,1H)、7.27(br s,1H)、7.04(dd,J 8.0,6.8Hz,1H)、5.01(t,J 8.5Hz,1H)、4.49(s,2H)、3.21(t,J 7.0Hz,2H)、2.81(qd,J 7.5,3.6Hz,2H)、2.25(t,J 8.1Hz,2H)、2.04-1.93(m,1H)、1.93-1.84(m,3H)、1.70(d,J 12.4Hz,1H)、1.62(d,J 12.8Hz,1H)、1.41-1.22(m,2H)、1.14(t,J 7.5Hz,3H)、1.12-0.99(m,2H)、0.95-0.78(m,5H)。uPLCMS(方法9):[M+H]+m/z 482、RT 3.03分。
例191および192
tert-ブチル3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)-4-(2-{(S)-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボキシラート(トランス異性体)(例191)
tert-ブチル3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)-4-(2-{(S)-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシラート(トランス異性体)(例192)
EtOH(20mL)中の中間体249(553mg、0.9mmol)の溶液に10%Pd/C(20mg)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で1週間撹拌し、次にCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。この物質をEtOH(20mL)に再溶解し、10%Pd/C(20mg)を添加した。反応混合物を再び水素雰囲気下でさらに2日間撹拌し、次にCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAc/ヘキサン(0~100%勾配)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた白色固体-30%のO1-tert-ブチルO3-エチル4-(2-{(S)-[(2-エチルピラゾール-3-カルボニル)アミノ](4-メチルシクロヘキシル)メチル}-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシラート(還元ピロリジン部分のシス異性体の推定1:1混合物)および70%の分離できない非還元中間体249-をEtOH(4mL)に取り、水(1mL)中のLiOH・H2O(10mg、0.40mmol)で処理した。反応混合物を2日間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。非還元カルボン酸と還元カルボン酸のそれぞれ70:30混合物をDMF(4mL)に取り、DIPEA(0.36mL、2.10mmol)、続いてHATU(195mg、0.50mmol)で処理した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次に3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(85.0mg、0.80mmol)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次にDCMと水との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製して、例192(48mg、全体で8%)および例193(還元ピロリジン部分のシス異性体の推定1:1混合物)(57mg、全体で9%)を白色固体として得た。
例191:δH(400MHz,DMSO-d6)12.77(s,1H)、8.87(s,1H)、7.48(d,J 2.0Hz,1H)、7.39-7.29(m,1H)、7.13(t,J 7.4Hz,1H)、7.04(d,J 2.1Hz,1H)、5.02(t,J 8.6Hz,1H)、4.53(t,J 4.3Hz,2H)、4.48-4.35(m,4H)、4.31-4.15(m,2H)、4.07-3.88(m,2H)、2.06(d,J 12.1Hz,1H)、1.90(d,J 12.7Hz,1H)、1.70(d,J 12.7Hz,1H)、1.61(d,J 13.1Hz,1H)、1.44(d,J 3.3Hz,9H)、1.37-1.22(m,5H)、1.05(dtd,J 24.5,12.2,3.3Hz,2H)、0.95-0.78(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 670、RT 2.22分。
例192:δH(400MHz,DMSO-d6)12.74(s,1H)、8.83(s,1H)、7.47(d,J 2.0Hz,1H)、7.32-7.24(m,1H)、7.17(t,J 7.4Hz,1H)、7.03(t,J 1.8Hz,1H)、4.99(t,J 8.5Hz,1H)、4.63(q,J 12.2Hz,1H)、4.44(q,J 7.1Hz,2H)、4.30-4.03(m,3H)、3.93-3.80(m,2H)、3.75(t,J 8.9Hz,2H)、3.38(d,J 8.7Hz,2H)、2.07-1.98(m,1H)、1.89(d,J 12.6Hz,1H)、1.70(d,J 12.7Hz,1H)、1.60(d,J 12.6Hz,1H)、1.41(d,J 11.2Hz,9H)、1.35-1.20(m,5H)、1.13-0.97(m,2H)、0.94-0.76(m,5H)。LCMS(方法6):[M+H]+m/z 672、RT 2.18分。
例193
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピロリジン-3-イル]-4-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-エチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)
例192(53mg、0.10mmol)をDCM(1mL、15.6mmol)に溶解し、1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.1mL、0.40mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次にSCXカラムにフラッシュダウンし、MeOH中のNH3の7N溶液で溶出して、表題化合物(ピロリジン部分のシス異性体の1:1混合物)(45mg、定量的)をオフホワイト色固体として得た。δH(400MHz,CD3OD)7.50(d,J 2.1Hz,1H)、7.37(d,J 8.4Hz,1H)、7.26(dd,J 8.4,6.4Hz,1H)、6.92(q、J 2.0,1.5Hz,1H)、5.07(dd,J 8.7,2.6Hz,1H)、4.55-4.38(m,3H)、4.32-4.12(m,2H)、3.84(q、J 8.8Hz,1H)、3.70-3.58(m,1H)、3.49-3.42(m,1H)、3.39-3.23(m,2H)、3.19(dd,J 8.6,6.6Hz,1H)、3.08(t,J 10.5Hz,1H)、2.08-1.96(m,2H)、1.82-1.75(m,1H)、1.69(d,J 13.0Hz,1H)、1.44-1.30(m,5H)、1.26-1.13(m,2H)、1.06-0.86(m,5H)。LCMS(方法5):[M+H]+m/z 572、RT 1.14分。
例194および195
N-[(S)-{5-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル]-4-フルオロ-1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)(例194)
N-[(S)-{6-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)ピリジン-3-イル]-7-フルオロ-1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル}(4-メチルシクロヘキシル)メチル]-2-メチルピラゾール-3-カルボキサミド(トランス異性体)(例195)
中間体250(異性体の混合物、140mg、0.30mmol)に、窒素下で、ビス(ピナコラート)ジボロン(92mg、0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(13mg、0.016mmol)、酢酸カリウム(90mg、0.92mmol)および1,4-ジオキサン(3mL)を添加した。混合物を脱気し、窒素下に置き、次に撹拌しながら100℃で18時間加熱した。(3-ブロモピリジン-4-イル)(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)メタノン(純度75%、132mg、0.35mmol)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を添加した。混合物を100℃で一晩加熱し、次にEtOAcとブラインとの間で分配し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィ(シリカ、イソヘキサン中0~100%EtOAc)によって精製して、表題化合物(1:1混合物)(5.0mg、5.7%)を白色固体として得た。δH(300MHz,DMSO-d6)9.06(dd,J 24.9,8.2Hz,1H)、8.78-8.65(m,2H)、7.64(d,J 4.9Hz,1H)、7.53(dd,J 8.4,4.0Hz,1H)、7.45(dd,J 2.2,1.1Hz,1H)、7.24(ddd,J 18.7,8.2,6.9Hz,1H)、7.08(t,J 2.2Hz,1H)、5.11(t,J 9.1Hz,1H)、4.41(dq,J 25.0,12.7,12.1Hz,4H)、4.03(3s,4.5H,3-NMe)、3.96(s,1.5H,1-NMe)、2.33-2.14(m,1H)、2.04(m,1H)、1.75(m,1H)、1.62(m,1H)、1.47-0.69(m,9H)。LCMS(pH10):[M+H]+580.4、RT 1.90分および1.93分(純度97%、~1:1)。
Claims (13)
- 式(I):
[式中、
AはC-R1またはNを表し;
BはC-R2またはNを表し;
DはC-R3またはNを表し;
EはC-R4またはNを表し;
R0は水素またはC1-6アルキルを表し;
R 1 は、水素、ハロゲン、シアノまたは-OR a を表し;
R 2 は、水素、シアノ、-OR a 、-SOR a 、-NR b R c 、-NR c COR d もしくは-N=S(O)R b R c を表すか;またはR 2 は、C 1-6 アルキル、アリール、アリール(C 1-6 )アルキル、C 3-7 ヘテロシクロアルキル、C 3-7 ヘテロシクロアルキル(C 1-6 )アルキル、C 3-7 ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C 1-6 )アルキルを表し、これらの基のいずれも、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C 1-6 アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、フルオロフェニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル、(C 1-6 )アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C 1-6 )アルキル、オキソ、C 1-6 アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、(C 1-6 )アルキル(イミノ)スルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、アミノ、アミノ(C 1-6 )アルキル、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 )アルキルアミノ、C 2-6 アルキルカルボニルアミノ、C 2-6 アルキルカルボニルアミノ(C 1-6 )アルキル、C 2-6 アルコキシ-カルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C 2-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ(C 1-6 )アルキルカルボニル、カルボキシ、C 2-6 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1-6 アルキルアミノカルボニル、クロロ(C 1-6 )アルキルアミノカルボニル、ジ(C 1-6 )アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、(ヒドロキシ)(トリフルオロメチル)アゼチジニルカルボニル、(ヒドロキシ)(メチル)アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、(C 1-6 )アルキルピラゾリルカルボニル、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニル、ジ(C 1-6 )アルキルアミノスルホニルおよびジ(C 1-6 )アルキルスルホキシミニルから独立して選択される1、2または3個の置換基により場合により置換されてもよく;
R 3 は、水素、ハロゲンもしくは-NR b R c を表すか;またはR 3 は、C 1-6 アルキル、アリール、C 3-7 ヘテロシクロアルキル、C 3-7 ヘテロシクロアルキル(C 1-6 )アルキルもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、C 1-6 アルキルスルホニル、C 2-6 アルキルカルボニル、C 2-6 アルコキシカルボニル、ジ(C 1-6 )アルキルアミノカルボニルおよびジフルオロアゼチジニルカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R 4 は、水素、ハロゲンまたは-OR a を表し;
R 5 は、C 3-9 シクロアルキル、C 4-12 ビシクロアルキル、C 5-9 スピロシクロアルキルまたはC 7-13 ジスピロシクロアルキルを表し、これらの基のいずれも、ハロゲン、シアノ、C 1-6 アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、C 1-6 アルコキシおよびアミノカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されてよく;
R 6 は、-OR 6a を表すか;またはR 6 はC 1-6 アルキル、アリールもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、C 1-6 アルキル、テトラヒドロピラニルおよびジ(C 1-6 )アルキルスルホキシミニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよく;
R6aはC1-6アルキルを表すか;またはR6aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C 1-6 アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C 1-6 )アルキル、オキソ、C 1-6 アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、アミノ、アミノ(C 1-6 )アルキル、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 )アルキルアミノ、C 2-6 アルキルカルボニルアミノ、C 2-6 アルコキシカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、ホルミル、C 2-6 アルキルカルボニル、カルボキシ、C 2-6 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1-6 アルキルアミノカルボニル、ジ(C 1-6 )アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、C 1-6 アルキルアミノスルホニルおよびジ(C 1-6 )アルキルアミノスルホニルから独立して選択される1、2または3個の置換基で場合により置換されていてもよい、C3-9シクロアルキルを表し;
Raはトリフルオロメチルを表すか;またはRaは、C1-6アルキル、C3-9シクロアルキル、C3-9シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、C 1-6 アルコキシ、オキソおよびC 1-6 アルキルスルホニルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
RbおよびRcは、独立して水素もしくはトリフルオロメチルを表すか;またはC1-6アルキル、C3-9シクロアルキル、C3-9シクロアルキル(C1-6)アルキル、アリール、アリール(C1-6)アルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル、C3-7ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール(C1-6)アルキルを表し、これらの基のいずれも、ハロゲン、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C 1-6 アルコキシ(C 1-6 )アルキル、C 1-6 アルキルチオ、C 1-6 アルキルスルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C 1-6 )アルキル、アミノ(C 1-6 )アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ、C 2-6 アルキルカルボニル、カルボキシ、C 2-6 アルコキシカルボニル、C 2-6 アルキルカルボニルオキシ、アミノ、C 1-6 アルキルアミノ、ジ(C 1-6 )アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジニルアミノ、C 2-6 アルキルカルボニルアミノ、C 2-6 アルキルカルボニルアミノ(C 1-6 )アルキル、C 2-6 アルコキシカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、C 1-6 アルキルアミノカルボニルおよびジ(C 1-6 )アルキルアミノカルボニルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;あるいは
RbおよびRcは、両方が結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、オキサゾリジン-3-イル、イソオキサゾリジン-2-イル、チアゾリジン-3-イル、イソチアゾリジン-2-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、ホモピペリジン-1-イル、ホモモルホリン-4-イルまたはホモピペラジン-1-イルを表し、これらの基のいずれも、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルキルスルホニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C 1-6 )アルキル、アミノ(C 1-6 )アルキル、シアノ、オキソ、C 2-6 アルキルカルボニル、カルボキシ、C 2-6 アルコキシカルボニル、アミノ、C 2-6 アルキルカルボニルアミノ、C 2-6 アルキルカルボニルアミノ(C 1-6 )アルキル、C 2-6 アルコキシカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノおよびアミノカルボニルから選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよく;
Rdは水素を表すか;またはRdは、C1-6アルキル、C3-9シクロアルキル、アリール、C3-7ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを表し、これらの基のいずれも、ハロゲン、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルコキシ、オキソ、C 2-6 アルキルカルボニルオキシおよびジ(C 1-6 )アルキルアミノから選択される1つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R 2 の任意の置換基は、ハロゲン、シアノ、C 1-6 アルキル、オキセタニル、オキサジアゾリル、(C 1-6 )アルキルオキサジアゾリル、ヒドロキシ、オキソ、(C 1-6 )アルキル(イミノ)スルフィニル、C 1-6 アルキルスルホニル、C 2-6 アルキルカルボニルアミノ、C 1-6 アルキルスルホニルアミノ、C 2-6 アルキルカルボニル、ヒドロキシ(C 1-6 )アルキルカルボニル、カルボキシ、C 2-6 アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、C 1-6 アルキルアミノカルボニル、クロロ(C 1-6 )アルキルアミノカルボニル、ジ(C 1-6 )アルキルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ヒドロキシアゼチジニルカルボニル、ジフルオロアゼチジニルカルボニル、(ヒドロキシ)(トリフルオロメチル)アゼチジニルカルボニル、(ヒドロキシ)(メチル)アゼチジニルカルボニル、モルホリニルカルボニルおよび(C 1-6 )アルキルピラゾリルカルボニルから独立して選択される1、2または3個の置換基である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R 5 の任意の置換基は、ハロゲンおよびC 1-6 アルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基である、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- IL-17機能のモジュレータの投与が必要とされる障害の治療および/または予防において使用するための、請求項7に記載の医薬組成物。
- 炎症性障害または自己免疫障害の治療および/または予防において使用するための、請求項7または8に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体を含む、請求項7~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 追加の薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項7~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- IL-17機能のモジュレータの投与が必要とされる障害の治療および/または予防のための薬剤を製造するための、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 炎症性障害または自己免疫障害の治療および/または予防のための薬剤を製造するための、請求項12に記載の使用。
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