JP2024519496A - ブルトンのチロシンキナーゼの分解を標的化するための化合物 - Google Patents

ブルトンのチロシンキナーゼの分解を標的化するための化合物 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ａ）の化合物、ＢＴＫ－Ｌ－ＤＳＭ（Ａ）またはその薬学的に許容される塩に関し、ＤＳＭが、リンカーＬに共有結合する分解シグナル伝達部分であり、Ｌが、ＢＴＫをＤＳＭに共有結合させるリンカーであり、ＢＴＫが、リンカーＬに共有結合する式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表されるＢｔｋ結合部分であり、ここで、変数の全ては、本出願で定義されるとおりである。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介してＢｔｋタンパク質の選択的ユビキチン化を活性化することができ、Ｂｔｋタンパク質の分解を引き起こす。本開示はまた、Ｂｔｋ活性の調節及び／またはＢｔｋの分解に応答する障害を、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を用いて治療する方法も提供する。TIFF2024519496000642.tif112138【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき、２０２１年５月５日に出願された米国仮特許出願第６３／１８４，４３９号の出願日の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
ブルトンのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の分解を標的とする特定の薬剤、ならびにそのような薬剤を作製及び使用する方法が、提供される。
タンパク質の分解は、細胞の恒常性を維持する高度に調節された不可欠なプロセスである。損傷したタンパク質、ミスフォールドしたタンパク質、または過剰なタンパク質の選択的同定及び除去は、ユビキチンプロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介して達成される。ＵＰＰは、抗原処理、アポトーシス、オルガネラの生合成、細胞周期、ＤＮＡ転写及び修復、分化及び発生、免疫応答及び炎症、神経及び筋肉の変性、神経ネットワークの形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル及び分泌経路の調節、ストレス及び細胞外調節因子への応答、リボソームの生合成、ならびにウイルス感染を含む、ほとんど全ての細胞プロセスの調節の中心である。
末端リジン残基へのＥ３ユビキチンリガーゼによる複数のユビキチン分子の共有結合は、タンパク質をプロテアソーム分解のためにマークし、タンパク質は、小さなペプチドに消化され、最終的には新しいタンパク質のビルディングブロックとして機能するその構成アミノ酸に消化される。インビボでの異なるタンパク質のユビキチン化を促進する６００超のＥ３ユビキチンリガーゼがあり、これらは、ＨＥＣＴドメインＥ３、ＵボックスＥ３、モノマー環Ｅ３、及びマルチサブユニットＥ３の４つのファミリーに分割され得る。
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、標的タンパク質のユビキチン化を活性化することができるキメラ化合物を使用することによって治療介入のために利用することができ、キメラ化合物は、ユビキチン化認識要素に共有結合する標的タンパク質結合要素を含むことが知られている。標的タンパク質及びユビキチンリガーゼの結合が可能なかかるキメラ化合物は、ＵＰＰを介して標的タンパク質を選択的に分解させ得る。例えば、サリドマイドがセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合するという発見は、タンパク質の標的破壊のためのキメラ化合物へのサリドマイド及び特定の誘導体の組み込みを調査する研究につながった。
プロテインキナーゼは、腫瘍学、神経病学及び免疫学における多くのヒトの疾患の発症及び治療に重要な役割を果たす５００を超えるタンパク質からなる大きな多重遺伝子族である。Ｔｅｃキナーゼは、５つのメンバー（Ｔｅｃ（肝細胞癌において発現されるチロシンキナーゼ）、Ｂｔｋ（ブルトンのチロシンキナーゼ）、Ｉｔｋ（インターロイキン－２（ＩＬ－２）誘導性Ｔ細胞キナーゼ；別名ＥｍｔまたはＴｓｋ）、Ｒｌｋ（静止リンパ球キナーゼ；別名Ｔｘｋ）及びＢｍｘ（染色体Ｘ上の骨髄チロシンキナーゼ遺伝子；別名Ｅｔｋ））からなる非受容体チロシンキナーゼであり、Ｂｍｘ及びＴｅｃの発現は内皮及び肝細胞において検出されているが、これらは主に造血細胞において発現される。Ｔｅｃキナーゼ（Ｉｔｋ、Ｒｌｋ、及びＴｅｃ）は、Ｔ細胞において発現され、全て、Ｂ細胞活性化、増殖、及び分化を調節することに関与するＴ細胞の下流で活性化される。より具体的には、Ｂｔｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）－三リン酸（ＰＩＰ３）と結合するＰＨドメインを含有する。ＰＩＰ３の結合は、ＢｔｋがホスホリパーゼＣ（ＰＬＣｙ）をリン酸化するよう誘導し、それにより、ＰＩＰ２が加水分解されて２つの二次メッセンジャーであるイノシトール三リン酸（ＩＰ３）及びジアシルグリセロール（ＤＡＧ）が生成され、これらがプロテインキナーゼＰＫＣを活性化し、これにより、次に更なるＢ細胞シグナル伝達が誘導される。Ｂｔｋ酵素活性に障害を与える変異は、原発性免疫不全症であるＸＬＡ症候群（Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症）をもたらす。Ｔｅｃキナーゼは、Ｂ細胞及びＴ細胞シグナル伝達の両方において重要な役割を果たすため、Ｔｅｃキナーゼは、自己免疫疾患の対象となる標的である。
ＢｔｋがＢ細胞シグナル伝達において重要な役割を果たすことを考えると、Ｂｔｋタンパク質のユビキチン化及び分解を活性化させることができるキメラ化合物を開発することが非常に必要である。本開示の目的は、ユビキチンプロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介したインビボでのＢｔｋタンパク質の選択的分解に有用な新しい化合物、方法、組成物、及び製造方法を提供することである。
本開示の第１の態様は、式（Ａ）の化合物、
ＢＴＫ－Ｌ－ＤＳＭ （Ａ）
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＤＳＭが、リンカーＬに共有結合する分解シグナル伝達部分であり、
Ｌが、ＢＴＫをＤＳＭに共有結合させるリンカーであり、
ＢＴＫが、リンカーＬに共有結合する式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表されるＢｔｋ結合部分、
Figure 2024519496000002
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ａが、ＣＲ７及びＮから選択され、
Ｂ１が、ＣＲ８、Ｎ、及びＮＲ８から選択され、
Ｂ２が、ＣまたはＮであり、
Ｂ３が、ＣＲ８、Ｎ、ＮＲ８、及びＳから選択され、
Ｑ１及びＱ２の一方がＮであり、他方がＣであるか、またはＱ１及びＱ２の両方がＣであり、
Ｘが、Ｏ及びＮＲ２から選択され、
Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、Ｃ１－１０アルキル、３～７員の単環式カルボシクリル、３～７員の単環式ヘテロシクリル、７～１０員の二環式カルボシクリル、及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１によって表されるＣ１－１０アルキル、３～７員の単環式カルボシクリル、３～７員の単環式ヘテロシクリル、７～１０員の二環式カルボシクリル、及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ１０で任意に置換され、
Ｒ１ａが、各出現において、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルから独立して選択され、Ｒ１ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ１０で任意に置換されるか、
あるいは代替的に、２つのＲ１ａが、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し、これが、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ１０で任意に置換され、
Ｒ１０が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１０によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ１５で任意に置換されるか、
あるいは代替的に、２つのＲ１０が、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式カルボシクリル、３～７員の単環式ヘテロシクリル、７～１０員の二環式カルボシクリル、及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される環Ａを形成し、当該環Ａが、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ１５で任意に置換され、
Ｒ１０ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、３～７員の単環式カルボシクリル、及び－ＯＲ１５ａから選択され、Ｒ１５によって表されるＣ１－６アルキル及び３～７員の単環式カルボシクリルが、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ１５ａで任意に置換されるか、または２つのＲ１５が、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式カルボシクリルまたは４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１５ａが、Ｈ、ハロゲン、及び少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルから選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａから選択され、Ｒ３によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ３０で任意に置換され、
Ｒ３ａが、各出現において、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルから独立して選択され、Ｒ３ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ３０で任意に置換され、
Ｒ３０が、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ３０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ３０ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択されるか、
あるいは代替的に、Ｒ１及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式ヘテロシクリル及び７～１４員の二環式ヘテロシクリルから選択される環Ｂを形成し、当該環Ｂが、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ２００で任意に置換されるか、
あるいは代替的に、Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式ヘテロシクリル及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される環Ｃを形成し、当該環Ｃが、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ２００で任意に置換され、
Ｒ２００が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２００ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２００ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２００ａ）２、－Ｎ（Ｒ２００ａ）２、－Ｎ（Ｒ２００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２００ａ、－Ｎ（Ｒ２００ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２００ａ、－Ｎ（Ｒ２００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２００ａ）２、－Ｎ（Ｒ２００ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２００ａ、－ＯＲ２００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２００ａ）２、－ＳＲ２００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２００ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２００ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２００ａ）２から選択され、Ｒ２００によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ２５０で任意に置換されるか、または２つのＲ２００が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員の単環式ヘテロシクリルまたは３～７員の単環式カルボシクリルを形成し、これらの各々が、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ２５０で任意に置換され、
Ｒ２００ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２００ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ２５０で任意に置換され、
Ｒ２５０が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ２５０ａから選択され、
Ｒ２５０ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、－ＳＲ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ４ａ、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、式中、Ｒ４によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ４０で任意に置換され、
Ｒ４ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ４ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ４０で任意に置換され、
Ｒ４０が、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ４０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ４０によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ４５で任意に置換され、
Ｒ４０ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ４５で任意に置換され、
Ｒ４５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４５ａから選択され、
Ｒ４５ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、
あるいは代替的に、Ｒ３及びＲ４が、それらの介在原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の単環式カルボシクリル及び５～７員の単環式ヘテロシクリルから選択される環Ｄを形成し、前記環Ｄが、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ３００で任意に置換され、
Ｒ３００が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３００ａ、－ＯＲ３００ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３００ａから選択され、Ｒ３００によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ３５０で任意に置換され、
Ｒ３００ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３００ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ３５０で任意に置換され、
Ｒ３５０が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５０ａ）２、－Ｃ（Ｒ３５０ａ）２Ｎ（Ｒ３５０ａ）２、及び－ＯＲ３５０ａから選択され、
Ｒ３５０ａが、各出現において、独立して、Ｈもしくは１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルであるか、または２つのＲ３５０ａが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、及び－ＯＲ５ａから選択され、Ｒ５によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のハロゲンで任意に置換され、
Ｒ５ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ５ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のハロゲンで任意に置換され、
Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、－ＯＲ６ａから選択され、Ｒ６によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のハロゲンで任意に置換され、
Ｒ６ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ６ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のハロゲンで任意に置換され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａから選択され、Ｒ７によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ７０で任意に置換され、
Ｒ７ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ７ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ７０で任意に置換され、
Ｒ７０が、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ７０によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ７５で任意に置換され、
Ｒ７０ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ７０ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ７５で任意に置換され、
Ｒ７５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ７５ａから選択され、
Ｒ７５ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ８が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－ＯＲ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＳＲ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）２、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ８０で任意に置換され、
Ｒ８ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ８０で任意に置換されるか、または２つのＲ８ａが、それらの介在原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ８０で任意に置換された４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ８０が、各出現において、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－ＳＲ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０ａ）２、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０によって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ８５で任意に置換されるか、または２つのＲ８０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
Ｒ８０ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０ａによって表される当該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲ８５で任意に置換され、
Ｒ８５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８５ａであり、
Ｒ８５ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Figure 2024519496000003
 が、当該リンカーＬへの結合を表す、当該化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、本開示は、対象におけるＢｔｋ活性の調節及び／またはＢｔｋの分解に応答する障害を治療する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示はまた、Ｂｔｋ活性の調節及び／またはＢｔｋの分解に応答する障害の治療のための薬剤の製造のための、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も含む。Ｂｔｋ活性の調節及び／またはＢｔｋの分解に応答する障害の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩も、提供される。本明細書に記載の化合物及び任意の合成中間体を作製する方法もまた、本開示に含まれる。
他の特徴または利点は、以下のいくつかの実施形態の詳細な説明から、及び添付の特許請求の範囲からも明らかとなるであろう。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介してＢｔｋタンパク質の選択的ユビキチン化を活性化することができ、Ｂｔｋタンパク質の分解を引き起こす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｂｔｋ活性を調節することができる。
Ｉ．定義
化合物は、標準的な命名法を使用して記載される。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されている意味と同じ意味を有する。
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、数量の制限を示すものではなく、言及した項目の少なくとも１つの存在を示すものである。値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲内にある各個別の値を個々に参照する簡便な方法として役立つように意図されたものにすぎず、各個別の値は、あたかもそれが本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。全ての範囲の端点は、範囲内に含まれ、独立して組み合わせ可能である。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実行することができる。例または例示的な言語（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明をより良く解説するように意図されたものにすぎず、特許請求の範囲に別段の記載がない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、完全に飽和した分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、１～８個の炭素原子、１～６個の炭素原子、または１～４個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキルは、６～２０個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、直鎖でも分岐でもよく、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～２０個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、または２～６個の炭素原子を有する。アルケニル基は、１つ、２つまたは３つの炭素－炭素二重結合、またはそれ以上を含有し得る。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブタ－２－エニル、ｎ－ヘキサ－３－エニル等が挙げられる。
「アルキニル」は、直鎖でも分岐でもよく、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有し、２～１０個の炭素原子、または２～６個の炭素原子が好ましくあり得る。アルキニル基は、１つ、２つまたは３つの炭素－炭素三重結合、またはそれ以上を含有し得る。アルキニル基の例としては、エチニル、ｎ－プロピニル、ｎ－ブタ－２－イニル、ｎ－ヘキサ－３－イニル等が挙げられる。
いくつかの実施形態では、基中の炭素原子の数は、本明細書では、接頭辞「Ｃｘ－ｘｘ」によって指定され、式中、ｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」という用語は、３～１０、３～８、３～７、３～５、３～６、４～６、５～７、または７～１０個の炭素原子の飽和または不飽和の単環式または二環式炭化水素基を指す。「カルボシクリル」という用語は、シクロアルキル基及び芳香族基（すなわち、アリール）を包含する。「シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、３～６個の炭素原子、または５～７個の炭素原子の、完全に飽和した単環式もしくは二環式またはスピロ型の炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３～６員の単環式シクロアルキルである。例示的な二環式カルボシクリル基としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６－ジメチルビシクロ－［３．１．１］ヘプチル、２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［２．２］ペンタニル、及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
一実施形態では、カルボシクリルは、７～１０員の二環式カルボシクリルである。例示的な７～１０員の二環式カルボシクリルとしては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプタニル、スピロ［２．５］オクタニル、ビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル、デカリニル、ナフチル、及びインダニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、カルボシクリルは、３～７員の単環式カルボシクリルである。例示的な３～７員の単環式カルボシクリルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペネンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル、及びシクロヘプタトリエニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、カルボシクリルは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペネンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、フェニル、またはシクロヘプタトリエニルなどであるが、これらに限定されない、５～７員の単環式カルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペネンチル、シクロヘキセニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、またはフェニルなどであるが、これらに限定されない、４～６員の単環式カルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペネンチル、シクロヘキセニル、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、またはフェニルなどであるが、これらに限定されない、３～６員のカルボシクリルである。別の実施形態では、カルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなどであるが、これらに限定されない、３～６員の単環式シクロアルキルである。更に別の実施形態では、カルボシクリルは、フェニルである。更に別の実施形態では、カルボシクリルは、シクロプロピルである。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、飽和または不飽和、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）環系（例えば、縮合、架橋またはスピロ環系）を指し、これは、３～１４個の環員、または特に３～８個の環員、３～７個の環員、３～６個の環員、または５～７個の環員、４～７個の環員、または４～６個の環員を有し、そのうちの少なくとも１個がヘテロ原子であり、最大４個（例えば、１、２、３、または４個）がヘテロ原子であり得、ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され、Ｃは、酸化（例えば、Ｃ（Ｏ））され得、Ｎは、酸化（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化され得、Ｓは、任意選択で、スルホキシド及びスルホンに酸化され得る。不飽和複素環としては、ヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロシクリル基は、本発明の化合物の残りの部分にヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。アザシクリル（ａｚａｃｙｃｌｉｃ）という用語は、少なくとも１つの窒素環原子を有する非芳香族（ａｒｍｏａｔｉｃ）ヘテロシクリルを指す。アザシクリル（ａｚａｃｙｃｌｉｃ）の例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及びモルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分的に不飽和（すなわち、非芳香族））である。３～７員の単環式ヘテロシクリルの例としては、アジリジニル、オキシラニル、チルラニル、オキサジリジニル、オキサゼパニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、及びジヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ヘテロシクリルは、５～７員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分的に不飽和）である。例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゼパニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、及びジヒドロピラニルが挙げられる。
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分的に不飽和）である。４～７員の単環式複素環の例としては、アゼチジニル、ジアゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキサゼパニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、トリオキサニル、トリチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、及びジヒドロピラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分的に不飽和）である。４～６員の単環式複素環の例としては、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、オキサチアニル、トリアジニル、及びテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～２個のヘテロ原子を有する飽和４～６員の単環式ヘテロシクリルである。飽和４～６員の単環式複素環系の例としては、アゼチジニル、ジアゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、及びジチイニルが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、飽和４～６員の単環式ヘテロシクリルは、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、オキサチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキシニルである。別の実施形態では、飽和４～６員の単環式ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニルである。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、以下から選択される４～６員の単環式ヘテロシクリルである。
Figure 2024519496000004
一実施形態では、ヘテロシクリルは、以下から選択される４～６員の単環式ヘテロシクリルである。
Figure 2024519496000005
一実施形態では、ヘテロシクリルは、Ｏ及びＮから選択される１個のヘテロ原子を有する７員の単環式ヘテロシクリルなどの７員の単環式ヘテロシクリル（飽和または部分的に不飽和）である。７員の単環式ヘテロシクリルの例としては、アゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、オキセピニル、チエパニル、チエピニル、ジアゼパニル、ジアゼピニル、及びチアゼピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、ヘテロシクリルは、７～１１員または７～１０員の二環式ヘテロシクリルである。更に別の実施形態では、ヘテロシクリルは、９～１０員の非芳香族飽和または不飽和二環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、９～１０員縮合非芳香族飽和または不飽和二環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２λ２－イソキノリニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール－１，１－ジオキシド－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、アザスピロ［４．４］ノナニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、５－アザスピロ［２．４］ヘプタニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、インドリニル、及びイソインドリニルから選択される７～１１員または７～１０員の二環式ヘテロシクリルである。ヘテロシクリル基は、本発明の化合物の残りの部分にヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、以下から選択される８～１１員の二環式ヘテロシクリルである。
Figure 2024519496000006
一実施形態では、ヘテロシクリルは、以下から選択される９～１０員の非芳香族不飽和縮合二環式ヘテロシクリルである。
Figure 2024519496000007
一実施形態では、ヘテロシクリルは、
Figure 2024519496000008
 から選択される９～１１員の縮合非芳香族二環式ヘテロシクリルである。
一実施形態では、ヘテロシクリルは、
Figure 2024519496000009
 などの７～１１員の架橋非芳香族飽和または不飽和二環式及び／または縮合ヘテロシクリルである。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、６～１０個の炭素原子を含有する炭素環式（全ての炭素）芳香族単環式または二環式環系を指す。６～１０員アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する芳香族５～６員の単環式または８～１０員の二環式環系を指し、Ｎは、酸化される（例えば、Ｎ（Ｏ））または四級化されることができ、Ｓは、任意選択で、スルホキシド及びスルホンに酸化されることができる。５～６員の単環式ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ヘテロアリールは、５員のヘテロアリールである。５員のヘテロアリールの例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジゾリル（ｏｘａｄｉｚｏｌｙｌ）、１，２，３－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、及びテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。８～１０員の二環式ヘテロアリールの例としては、イミダゾールチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、インドリル、イソインドリル、２λ２－イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プリニル、チエノピリジニル、及びチエノ［３，２－ｂ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。９～１０員の二環式ヘテロアリールの例としては、イミダゾピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、インドリル、イソインドリル、２λ２－イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、プリニル、チエノピリジニル、及びチエノ［３，２－ｂ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、ヘテロアリールは、
Figure 2024519496000010
 から選択される８～９員の二環式ヘテロアリールである。
一実施形態では、５員のヘテロアリールは、以下から選択される。
Figure 2024519496000011
一実施形態では、５員のヘテロアリールは、以下から選択される。
Figure 2024519496000012
一実施形態では、６員のヘテロアリールは、以下から選択される。
Figure 2024519496000013
本明細書で使用される場合、「縮合環系」という用語は、２つの環を有し、その各々が、独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され、その２環の構造が隣り合う２個の環原子を共有している環系である。一実施形態では、縮合環系は、８～１２個の環員を有する。
「架橋環系」という用語は、本明細書で使用される場合、環の２つの非隣接原子が、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ以上（好ましくは１～３個）の原子によって接続（架橋）される、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環を有する環系である。一実施形態では、架橋環系は、６～８個の環員を有する。
本明細書で使用される場合、「スピロ環系」という用語は、２つの環を有し、その各々が、独立して、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから選択され、その２環の構造が１個の環原子を共有している環系である。一実施形態では、スピロ環系は、５～８個の環員を有する。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）の二重結合酸素基（＝Ｏ）を指す。
本明細書に提供する化合物が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに塩基性または酸性が十分である場合、当該化合物を薬学的に許容される塩として調製及び投与することが適切な場合がある。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、またはα－グリセロホスフェートで形成される有機酸付加塩である。無機塩もまた形成され得、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩が挙げられる。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である標準的手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンが得られる好適な酸と反応させることによって得てよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた生成させることができる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機の塩基から調製することができる。無機塩基からの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩を挙げることができるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、一級アミン、二級アミンまたは三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロシクロアルキルアミン、ジヘテロシクロアルキルアミン、トリヘテロシクロアルキルアミン、またはジアミンとトリアミンの混合アミンであって、アミン上の置換基のうちの少なくとも２つは異なってもよく、かつ、それらがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルなどであり得る、混合アミン、の塩を挙げることができるが、これらに限定されない。また、２つまたは３つの置換基がアミノ態窒素と一緒になってヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成するアミンも挙げられる。アミンの非限定的な例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、トリメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ－アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ－エチルピペリジンなどが挙げられ得る。他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、またはジアルキルカルボキサミドなどを含めたカルボン酸アミドが有用な場合がある。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、分子内に１つ以上の不斉中心を含有することができる。本開示によれば、立体化学を指定していないいずれの構造も、純粋な形態または実質的に純粋な形態の様々な立体異性体の全て（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物、またはエナンチオマーが濃縮された混合物など）を含むものとして理解するものとする。そのような光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成によるもの、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離法）は、当該技術分野において周知である。
化合物の特定の立体異性体が名称または構造で示されている場合、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、全立体異性体の総合重量に対する所望立体異性体の重量パーセントを意味する。
開示化合物の立体化学が、命名されているか、または構造によって描写されており、当該命名または描写された構造が、複数の立体異性体を包含する場合（例えば、ジアステレオマー対などの場合）、包含される立体異性体の１つまたは包含される立体異性体の任意の混合物が含まれると理解するものとする。更に、命名または描写されている立体異性体の立体異性純度は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％、または９９．９％であることを理解されるべきである。立体異性体純度は、全ての立体異性体の組み合わせた重量に対する、名前または構造によって包含される所望の立体異性体の重量パーセントである。
開示化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または描写されており、その化合物が１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造には、純粋または実質的に純粋な形態の化合物の１つのエナンチオマー、及びそれらの混合物（化合物のラセミ混合物、及び１つのエナンチオマーがその対応する光学異性体と比べて濃縮されている混合物など）が包含されることが理解されるべきである。
開示化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または描写されており、また、例えば、その化合物が少なくとも２つのキラル中心を有する場合、その名称または構造には、純粋または実質的に純粋な形態の１つの立体異性体、及びそれらの混合物（立体異性体の混合物、及び１つ以上の立体異性体が他の立体異性体（複数可）と比べて濃縮されている立体異性体混合物など）が包含されることが理解されるべきである。
本開示の化合物は、互変異性体で存在する場合もあり、混合物及び分離された個々の互変異性体が企図される。更に、いくつかの化合物は、多形を示し得る。
一実施形態では、本発明は、重水素化された本明細書に開示される化合物を提供し、その場合、水素に占有されているいずれか、またはそれ以上の位置が、重水素の天然存在度を超える重水素による濃縮を含むことができる。例えば、１つ以上の水素原子が、重水素の天然存在度である０．０１５％より少なくとも３３４０倍大きい存在度にて重水素で置き換えられ（すなわち、重水素を少なくとも５０．１％導入）、少なくとも３５００倍（それぞれの指定されている重水素原子における５２．５％の重水素導入）、少なくとも４０００倍（６０％の重水素導入）、少なくとも４５００倍（６７．５％の重水素導入）、少なくとも５０００倍（７５％の重水素）、少なくとも５５００倍（８２．５％の重水素導入）、少なくとも６０００倍（９０％の重水素導入）、少なくとも６３３３．３倍（９５％の重水素導入）、少なくとも６４６６．７倍（９７％の重水素導入）、少なくとも６６００倍（９９％の重水素導入）、または少なくとも６６３３．３倍（９９．５％の重水素導入）大きい存在度にて重水素で置き換えられる。一実施形態では、水素は、全ての位置において、その天然存在度で存在する。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、互変異性体で存在する場合もあり、混合物及び分離された個々の互変異性体が企図される。
ＩＩ．本開示の化合物
本開示の化合物は、Ｅ３リガーゼ（例えば、セレブロンタンパク質）に結合することができる分解シグナル伝達部分（ＤＳＭ）、Ｂｔｋ結合または標的化部分、及び任意選択で、ＤＳＭをＢｔｋ結合または標的化部分に共有結合させるリンカーを含む。
第１の実施形態では、本開示の化合物は、式
（Ａ）の化合物：
ＢＴＫ－Ｌ－ＤＳＭ （Ａ）、
またはその薬学的に許容される塩であって、式（Ａ）中のＢＴＫ、Ｌ、及びＤＳＭの部分は、上記の第１の実施形態に記載されている。いくつかの実施形態では、式（Ａ）中のＤＳＭ、ＢＴＫ、及びリンカー部分は、以下に記載されるとおりである。
Ａ．ＢＴＫ結合または標的化部分
本開示の第２の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｂｔｋ結合部分または標的化部分（ｍｏｉｅｉｔｙ）（式（Ａ）中のＢＴＫによって表される）は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表される：
Figure 2024519496000014
 またはその薬学的に許容される塩であって、（ｉ）ＡはＮであり、Ｑ１はＣであり、Ｑ２はＮであるか、（ｉｉ）ＡはＣＨであり、Ｑ１はＣであり、Ｑ２はＣであるか、（ｉｉｉ）ＡはＣＨであり、Ｑ１はＮであり、Ｑ２はＣであるか、または（ｉｖ）ＡはＣＨであり、Ｑ１はＣであり、Ｑ２はＮであり、他の変数の定義は第１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３の実施形態では、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、Ｂｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表され、（ｉ）Ｂ１はＣＨであり、Ｂ２はＣであり、Ｂ３はＣＨであるか、（ｉｉ）Ｂ１はＣＨであり、Ｂ２はＣであり、Ｂ３はＳであるか、（ｉｉｉ）Ｂ１はＮであり、Ｂ２はＣであり、Ｂ３はＣＨであるか、（ｉｖ）Ｂ１はＣＨであり、Ｂ２はＣであり、Ｂ３はＮＲ８であるか、（ｖ）Ｂ１はＮであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＣＨであるか、または（ｖｉ）Ｂ１はＣＨであり、Ｂ２はＮであり、Ｂ３はＮであり、他の変数の定義は、第１または第２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第４の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｂｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表され、式中、ＸはＮＲ２であり、他の変数の定義は、第１、第２、または第３の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第５の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢＴＫは、以下の式のうちの１つによって表されるＢｔｋ結合部分または標的部分である：
Figure 2024519496000015
Figure 2024519496000016
 他の変数の定義は、第１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢＴＫは、式（ＩＡ）または（ＩＣ）によって表されるＢｔｋ結合部分であり、他の変数の定義は、第１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第７の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル、３～６員の単環式または二環式カルボシクリル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、５～６員の単環式ヘテロアリール、及び９～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、単環式または二環式Ｃ３－７シクロアルキル、４～６員の飽和ヘテロシクリル、５～６員の単環式ヘテロアリール、及びＲ１によって表される９～１０員の二環式ヘテロアリールは各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、または６つ）のＲ１０で任意に置換されており、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、または第６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第８の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ１は、１～３つのＲ１０で任意に置換された５員の単環式ヘテロアリールであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第９の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ１は、メチル、ブチル、ペンチル、フェニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、アゼチジニル、イソオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、１，２，４－チアジアゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルから選択され、これらの各々は、１～３つのＲ１０で任意に置換されており、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第１０の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ１は、メチル、ブチル、ペンチル、フェニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、アゼチジニル、イソオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、１，２，４－チアジアゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルから選択され、これらの各々は、１つまたは３つのＲ１０で任意に置換されており、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第１１の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ１は、以下の式：
Figure 2024519496000017
 のうちの１つによって表され、式中、ｎは、０～３の範囲の整数を表し、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第１２の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ１は、以下の式：
Figure 2024519496000018
 のうちの１つによって表され、式中、ｎは、０～３の範囲の整数を表すが、ただし、Ｒ１の最大価数を超えないことを条件とし、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第１３の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、各出現において、Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、Ｃ１－６アルキル、及び３～７員の単環式カルボシクリルから選択され、Ｒ１０によって表されるＣ１－６アルキル及び３～７員の単環式カルボシクリルは、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、または６つ）のＲ１５で任意に置換されるか、または代替的に、２つのＲ１０は、それらの介在原子と一緒になって、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、または６つ）のＲ１５で任意に置換された５～７員の単環式カルボシクリルを形成し、Ｒ１０ａは、各出現において、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１５は、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＯＲ１５ａ、及び３～７員の単環式カルボシクリルから選択され、Ｒ１５によって表されるＣ１－６アルキル及び３～７員の単環式カルボシクリルは、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、または６つ）のＲ１５ａで任意に置換され、Ｒ１５ａは、Ｈ、ハロゲン、及び少なくとも１つ（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、または６つ）のハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択され、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第１４の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ１０は、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、１～３つのＲ１５で任意に置換され、または代替的に２つのＲ１０は、それらの介在原子と一緒になって、１つまたは３つのＲ１５で任意に置換された５～７員の単環式カルボシクリルを形成し、Ｒ１０ａは、各出現において、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１５は、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＯＲ１５ａ、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、Ｒ１５によって表されるＣ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、１～３つのＲ１５ａで任意に置換され、Ｒ１５ａは、Ｈ、ハロゲン、及び１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルから選択され、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第１５の実施形態では、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、Ｒ１０は、各出現について、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－シクロプロピル－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル－ＣＦ３、
Figure 2024519496000019
 及び－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３から選択されるか、または代替的に、２つのＲ１０は、それらの介在原子と一緒になって、シクロヘキサンを形成し、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第１６の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ１０は、各出現について、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－シクロプロピル－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル－ＣＦ３、
Figure 2024519496000020
 －Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３から選択されるか、または代替的に、２つのＲ１０は、それらの介在原子と一緒になって、シクロヘキサンを形成し、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第１７の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ２は、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第１８の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ２は、Ｈであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、または第１６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第１９の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ１及びＲ２は、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式ヘテロシクリル及び９～１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される環Ｂを形成し、環Ｂは、１～３つのＲ２００で任意に置換され、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、または第６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第２０の実施形態では、第１６の実施形態に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、環Ｂは、以下の式によって表され：
Figure 2024519496000021
 式中、ｍは、０、１、２、または３であり、他の変数の定義は、第１９の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第２１の実施形態では、第１６または第１７の実施形態に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ２００は、ハロ、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、他の変数の定義は、第１９または第２０の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第２２の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、ＸはＯであり、他の変数の定義は、第１、第２、または第３の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第２３の実施形態では、第１９の実施形態に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、１～３つのＲ１０で任意に置換された４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、他の変数の定義は、第２２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第２４の実施形態では、第１９の実施形態に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１は、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、これらの各々は、１つまたは３つのＲ１０で任意に置換され、他の変数の定義は、第２２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第２５の実施形態では、第１９、第２０、または第２１の実施形態に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１０は、各出現について、独立して、－ＯＲ１０ａ、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ１０ａは、Ｃ１－６アルキルであり、他の変数の定義は、第２２、第２３、または第２４の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第２６の実施形態では、第１９、第２０、または第２１の実施形態に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｒ１０は、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＦ３、及び－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３から選択され、他の変数の定義は、第２２、第２３、または第２４の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第２７の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ３は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、または第２６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第２８の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ３は、Ｈであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、または第２６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第２９の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４ａから選択され、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、または第２８の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３０の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４ａから選択され、Ｒ４ａは、Ｃ１－４アルキルであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、または第２８の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３１の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＯＣＨ３から選択され、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、または第３０の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３２の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ３及びＲ４は、それらの介在原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を有する７員の単環式ヘテロシクリルである環Ｄを形成し、環Ｄは、Ｒ３００で任意に置換されており、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、または第２６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３３の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、環Ｄは、オキセパンまたはアゼパンであり、これらの各々は、Ｒ３００で任意に置換されており、Ｒ３００は、Ｃ１－６アルキル、３～７員の単環式カルボシクリル、または４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、または第２６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３４の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはハロゲンであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、または第３３の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３５の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ５は、Ｈであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、または第３３の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３６の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはハロゲンであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、または第３５の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３７の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）、または（ＩＩＡ）によって表され、式中、Ｒ６は、Ｈ、－ＣＨ３、またはＦであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、または第３５の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３８の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表されるか、
Figure 2024519496000022
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらの各々は、１～３つのＲ１０で任意に置換されており、Ｒ１０は、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、１～３つのＲ１５で任意に置換され、または代替的に２つのＲ１０は、それらの介在原子と一緒になって、１～３つのＲ１５で任意に置換された５～７員の単環式カルボシクリルを形成し、Ｒ１０ａは、各出現において、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１５は、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＯＲ１５ａ、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、Ｒ１５によって表されるＣ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、１～３つのＲ１５ａで任意に置換され、Ｒ１５ａは、Ｈ、ハロゲン、及び１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルから選択され、他の変数の定義は、第１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第３９の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表され、式中、Ｒ１は、フェニル、イソオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはアゼチジニルであり、これらの各々は、１～３つのＲ１０で任意に置換されており、他の変数の定義は、第３８の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第４０の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表され、式中、Ｒ１は、フェニル、１，２，４－オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはアゼチジニルであり、これらの各々は、１～３つのＲ１０で任意に置換されており、他の変数の定義は、第３８の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第４１の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表され、式中、Ｒ１は、以下の式：
Figure 2024519496000023
 によって表され、
Ｒ１０は、１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、ｎは、０または１であり、他の変数の定義は、第３８の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第４２の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表され、式中、Ｒ１は、以下の式：
Figure 2024519496000024
 によって表され、
Ｒ１０は、１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、他の変数の定義は、第３８の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第４３の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表され、式中、Ｒ１０は、－Ｃ（ＣＨ３）３または
Figure 2024519496000025
 であり、他の変数の定義は、第３８、第３９、第４０、第４１、または第４２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第４４の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表され、式中、Ｒ４は、Ｃ１－３アルキルまたはハロゲンであり、他の変数の定義は、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、または第４３の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第４５の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式（Ａ）のＢｔｋ結合部分または標的部分ＢＴＫは、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表され、式中、Ｒ４は、－ＣＨ３またはＦであり、他の変数の定義は、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、または第４４の実施形態で定義されるとおりである。
Ｂ．分解シグナル伝達部分（ＤＳＭ）
式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩中の分解シグナル伝達部分（ＤＳＭ）は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（例えば、セレブロンタンパク質）に結合する好適な部分、例えば、「Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ Ｄｅｇｒａｄｅｒｓ ｏｆ Ｉｋａｒｏｓ ａｎｄ Ａｉｏｌｏｓ」と題されたＷＯ２０２０／２１０６３０；「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」と題されたＷＯ２０２０／１８１２３２；「Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ」と題されたＷＯ２０２０／１３２５６１；「Ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題されたＷＯ２０１９／２０４３５４；「Ｄｅｇｒａｄｅｒｓ ａｎｄ Ｄｅｇｒｏｎｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ」と題されたＷＯ２０１９／０９９８６８；「Ｎ／Ｏ－Ｌｉｎｋｅｄ Ｄｅｇｒｏｎｓ ａｎｄ Ｄｅｇｒｏｎｉｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ」と題されたＷＯ２０１８／２３７０２６；「Ａｍｉｎｅ－Ｌｉｎｋｅｄ Ｃ３－Ｇｌｕｔａｒｉｍｉｄｅ Ｄｅｇｒｏｎｉｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ」と題されたＷＯ２０１７／１９７０５１；「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｄｅｇｒｏｎｉｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ」と題されたＷＯ２０１７／１９７０５５；「Ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｄｅｇｒｏｎｉｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ」と題されたＷＯ２０１７／１９７０３６；「Ｃ３－Ｃａｒｂｏｎ Ｌｉｎｋｅｄ Ｇｌｕｔａｒｉｍｉｄｅ Ｄｅｇｒｏｎｉｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ」と題されたＷＯ２０１７／１９７０４６；及び「Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｄｅｇｒｏｎｉｍｅｒｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ」と題されたＷＯ２０１７／１９７０５６に記載のデグロンまたはＥ３ユビキチンリガーゼ結合もしくは標的部分であり得る。使用することができる他の分解シグナル伝達部分またはＥ３ユビキチンリガーゼ結合もしくは標的部分は、ＷＯ２０１５／１６０８４５、ＷＯ２０１６／１０５５１８、ＷＯ２０１６／１１８６６６、ＷＯ２０１６／１４９６６８、ＷＯ２０１６／１９７０３２、ＷＯ２０１６／１９７１１４、ＷＯ２０１７／００７６１２、ＷＯ２０１７／０１１３７１、ＷＯ２０１７／０１１５９０、ＷＯ２０１７／０３０８１４、ＷＯ２０１７／０４６０３６、ＷＯ２０１７／１７６７０８、ＷＯ２０１７／１７６９５７、ＷＯ２０１７／１８０４１７、ＷＯ２０１８／０５３３５４、ＷＯ２０１８／０７１６０６、ＷＯ２０１８／１０２０６７、ＷＯ２０１８／１０２７２５、ＷＯ２０１８／１１８５９８、ＷＯ２０１８／１１９３５７、ＷＯ２０１８／１１９４４１、ＷＯ２０１８／１１９４４８、ＷＯ２０１８／１４０８０９、ＷＯ２０１８／１４４６４９、ＷＯ２０１８／１１９４４８、ＷＯ２０１８／２２６５４２、ＷＯ２０１９／０２３５５３、ＷＯ２０１９／１９５２０１、ＷＯ２０１９／１９９８１６、及びＷＯ２０１９／０９９９２６に記載されているものである。上記で参照されたＰＣＴ刊行物の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の第４６の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ）の分解シグナル伝達部分であり、
Figure 2024519496000026
 式中、
Figure 2024519496000027
 が、リンカーＬへの結合を表し、
Figure 2024519496000028
 が、任意の二重結合を表し、Ｙが、ＣＲＤ１またはＮであり、Ｚ１が、結合、－ＮＲＤ６－、－Ｏ－、－ＣＨ２－、
Figure 2024519496000029
から選択され、
Figure 2024519496000030
 が、Ｇ１への結合を表し、
Figure 2024519496000031
 が、Ｙへの結合を表し、Ｇ１が、結合、３～７員の単環式カルボシクリル、５～６員の単環式ヘテロシクリル、９～１４員の二環式または三環式ヘテロシクリルから選択され、Ｇ１によって表される当該３～７員の単環式カルボシクリル、５～６員の単環式ヘテロシクリル、９～１４員の二環式または三環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲＤ４で任意に置換され、Ｇ２が、結合、
Figure 2024519496000032
 ３～７員の単環式カルボシクリル、Ｈｅｔ、
Figure 2024519496000033
 から選択され、
Figure 2024519496000034
 が、リンカーＬへの結合を表し、
Figure 2024519496000035
 が、Ｇ１への結合を表し、Ｇ２によって表される３～７員の単環式カルボシクリル及びＨｅｔが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲＤ５で任意に置換され、Ｈｅｔが、４～７員の単環式ヘテロシクリルまたは９～１１員の二環式ヘテロシクリルであり、ＲＤ１、ＲＤ２、及びＲＤ３が、各々独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、または代替的に、ＲＤ１及びＲＤ３が、任意の二重結合が存在しない場合、それらの介在原子と一緒になって、４～６員のカルボシクリルを形成し、ＲＤ４が、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４アルコキシから選択されるか、または代替的に、２つのＲＤ４が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、ＲＤ５が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４アルコキシから選択されるか、または代替的に、２つのＲＤ５が、それらの介在原子と一緒になって、３～６員の単環式カルボシクリルまたは４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、ＲＤ６が、ＨまたはＣ１－３アルキルであるが、ただし、Ｚ１、Ｇ１及びＧ２のうちの少なくとも１つが結合ではないことを条件とし、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、第４４、または第４５の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第４７の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ）の分解シグナル伝達部分であり、式中、Ｙが、ＣＲＤ１またはＮであり、Ｚ１が、結合、
Figure 2024519496000036
 から選択され、式中、
Figure 2024519496000037
 が、Ｇ１への結合を表し、
Figure 2024519496000038
 が、Ｙへの結合を表し、Ｇ１が、結合、３～７員の単環式カルボシクリル、５～６員の単環式ヘテロシクリル、及び９～１１員の二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｇ１によって表される当該３～７員の単環式カルボシクリル、５～６員の単環式ヘテロシクリル、及び９～１１員の二環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲＤ４で任意に置換され、Ｇ２が、結合、
Figure 2024519496000039
 ３～７員の単環式カルボシクリル、Ｈｅｔ、
Figure 2024519496000040
 から選択され、式中、
Figure 2024519496000041
 が、リンカーＬへの結合を表し、
Figure 2024519496000042
 が、Ｇ１への結合を表し、Ｇ２によって表される３～７員の単環式カルボシクリル及びＨｅｔが、各々、１つ以上（例えば、１～６つ、１～３つ、または１、２、３、４、５、もしくは６つ）のＲＤ５で任意に置換され、Ｈｅｔが、４～７員の単環式ヘテロシクリルまたは９～１１員の二環式ヘテロシクリルであり、ＲＤ１、ＲＤ２、及びＲＤ３が、各々独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、または代替的に、ＲＤ１及びＲＤ３が、任意の二重結合が存在しない場合、それらの介在原子と一緒になって、４～６員のカルボシクリルを形成し、ＲＤ４が、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４アルコキシから選択されるか、または代替的に、２つのＲＤ４が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、ＲＤ５が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４アルコキシから選択されるか、または代替的に、２つのＲＤ５が、それらの介在原子と一緒になって、３～６員の単環式カルボシクリルまたは４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、ＲＤ６が、ＨまたはＣ１－３アルキルであるが、ただし、Ｚ１、Ｇ１及びＧ２のうちの少なくとも１つが結合ではないことを条件とし、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、第４４、第４５、または第４６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第４８の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、
Figure 2024519496000043
 式中、Ｈｅｔ１は、式：
Figure 2024519496000044
 によって表され、
Figure 2024519496000045
 は、式（Ｄ－Ｉ）のＡｒ１または式（Ｄ－ＩＶ）のＣ１－４アルキル基への接続点を示し、ｐは、１または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｚ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｚ２ａは、ＣＨ２またはＯであり、ＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂは、各出現において、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＣ１－４アルコキシであるか、またはＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、ＲＤ５ｃ及びＲＤ５ｄは、各出現において、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、もしくはＣ１－４アルコキシであるか、またはＲＤ５ａ及びＲＤ５ｃは一緒になって、－（ＣＨ２）ｔ－を形成し、ｔは、１、２または３であり、Ａｒ１は、フェニル、５～７員のヘテロシクリルと縮合したフェニル、５～７員のヘテロシクリルと縮合したナフタレニル、５～６員の単環式ヘテロアリール、または９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、フェニル、５～７員のヘテロシクリルと縮合したフェニル、５～６員の単環式ヘテロアリール、及び９～１０員の二環式ヘテロアリールは、各々、１～３つのＲＤ４で任意に置換され、Ｚ１は、結合、ＮＲＤ６、またはＯであり、ＲＤ６は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、他の変数の定義は、第４６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第４９の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、Ｈｅｔ１は、以下の式によって表され：
Figure 2024519496000046
Figure 2024519496000047
 は、Ａｒ１への接続点を示し、ｐは、１または２であり、ｑは、１、２、または３であり、Ｚ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｚ２ａは、ＣＨ２またはＯであり、ＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂは、各出現において、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはハロゲンであるか、またはＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、ＲＤ５ｃ及びＲＤ５ｄは、各出現において、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはハロゲンであるか、またはＲＤ５ａ及びＲＤ５ｃは一緒になって、－（ＣＨ２）ｔ－を形成し、ｔは、１、２または３であり、Ａｒ１は、フェニル、５～７員のヘテロシクリルと縮合したフェニル、５～６員の単環式ヘテロアリール、または９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、フェニル、５～７員のヘテロシクリルと縮合したフェニ、５～６員の単環式ヘテロアリール、及び９～１０員の二環式ヘテロアリールルは、各々、１～３つのＲＤ４で任意に置換され、Ｚ１は、結合、ＮＲＤ６、またはＯであり、ＲＤ６は、ＨまたはＣ１－４アルキルであり、他の変数の定義は、第４６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第５０の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、Ａｒ１は、フェニル、ピラゾール、ピラゾロ－ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オニル、イミダゾ－ピリジニルまたはインダゾリルであり、これらの各々が、１～３つのＲＤ４で任意に置換され、他の変数の定義は、第４８または第４９の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第５１の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、Ａｒ１は、フェニル、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々が、１～３つのＲＤ４で任意に置換され、他の変数の定義は、第４８または第４９の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第５２の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、Ａｒ１は、式：
Figure 2024519496000048
 式中、
Figure 2024519496000049
 は、Ｈｅｔ１への結合を表し、
Figure 2024519496000050
 は、Ｚ１への結合を表し、ＲＤ４は、各出現において、独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ハロゲン、及びＣ１－４アルコキシから選択され、ｒは、０、１、または２であり、他の変数の定義は、第４８の実施形態で定義されるとおりである。本開示の第５３の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、Ａｒ１は、式：
Figure 2024519496000051
 によって表され、
式中、
Figure 2024519496000052
 は、Ｈｅｔ１への結合を表し、
Figure 2024519496000053
 は、Ｚ１への結合を表し、ＲＤ４は、各出現について、独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ハロゲン、及びＣ１－４アルコキシから選択され、ｒは、０、１、または２であり、他の変数の定義は、第４８または第４９の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第５４の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、ＲＤ４は、各出現について、独立して、－ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、及び－ＯＣＨ３から選択され、他の変数の定義は、第５２または第５３の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第５５の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、（ｉ）ｐが、１であり、ｑが、１であるか、（ｉｉ）ｐが、２であり、ｑが、２であるか、または（ｉｉｉ）ｐが、１であり、ｑが、３であり、他の変数の定義は、第４８、第４９、第５０、第５１、第５２、第５３、または第５４の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第５６の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、式中、Ｈｅｔ１は、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、またはアザスピロ［２．５］オクタンであり、これらの各々は、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、及びＣ１－３アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になる置換基のうちの２つが、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、他の変数の定義は、第４８、第４９、第５０、第５１、第５２、第５３、または第５４の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第５７の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、式中、Ｈｅｔ１は、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、またはアザスピロ［２．５］オクタンであり、これらの各々は、Ｃ１－３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になる置換基のうちの２つが、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、他の変数の定義は、第４８、第４９、第５０、第５１、第５２、第５３、または第５４の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第５８の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、置換基は、独立して、－ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及び－ＯＣＨ３から選択され、他の変数の定義は、第５６または第５７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第５９の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、置換基は、独立して、－ＣＨ３、Ｆ、及びＣｌから選択され、他の変数の定義は、第５６または第５７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６０の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、Ｈｅｔ１は、以下の式：
Figure 2024519496000054
 によって表され、他の変数の定義は、第４８、第４９、第５０、第５１、第５２、第５３、または第５４の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６１の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、Ｈｅｔ１は、以下の式：
Figure 2024519496000055
 によって表され、他の変数の定義は、第４８、第４９、第５０、第５１、第５２、第５３、または第５４の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６２の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ）、（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３は、各々独立して、Ｈまたは－ＣＨ３であり、他の変数の定義は、第４６、第４７、第４８、第４９、第５０、第５１、第５２、第５３、第５４、第５５、第５６、第５７、第５８、第５９、第６０、または第６１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６３の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ）、（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３は、各々独立して、Ｈであり、他の変数の定義は、第６２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６４の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ）、（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、ＲＤ６は、Ｈまたは－ＣＨ３であり、他の変数の定義は、第４６、第４７、第４８、第４９、第５０、第５１、第５２、第５３、第５４、第５５、第５６、第５７、第５８、第５９、第６０、第６１、第６２、または第６３の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６５の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ）、（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、ＲＤ６は、Ｈであり、他の変数の定義は、第６４の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６６の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－ＩＡ１－１）、（Ｄ－ＩＡ３）、（Ｄ－ＩＩＡ）、（Ｄ－ＩＩＩＡ）、または（Ｄ－ＩＶＡ）によって表される分解シグナル伝達部分であり、
Figure 2024519496000056
 式中、Ａｒ１は、フェニル、ピラゾール、ピラゾロ－ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オニル、イミダゾ－ピリジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々が、ハロゲン及びＣ１３アルキルから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換され、Ｚ１は、結合、ＮＨ、またはＯであり、ＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、または－ＯＣＨ３であり、ＲＤ６は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｈｅｔ１は、ピペリジン、ピペラジン、またはピロリジンであり、Ｙは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、または－Ｎ－であり、他の変数の定義は、第４６の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６７の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－ＩＡ１）、（Ｄ－ＩＡ２）、（Ｄ－ＩＩＡ）、（Ｄ－ＩＩＩＡ）、または（Ｄ－ＩＶＡ）によって表される分解シグナル伝達部分であり、
Figure 2024519496000057
 式中、Ａｒ１は、フェニル、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々は、１または２つのハロゲンで任意に置換され、Ｚ１は、結合、ＮＨ、またはＯであり、ＲＤ６は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｈｅｔ１は、ピペリジン、ピペラジン、またはピロリジンであり、Ｙは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、または－Ｎ－であり、他の変数の定義は、第４７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６８の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－ＩＡ１）、（Ｄ－ＩＡ１－１）、（Ｄ－ＩＡ２）、（Ｄ－ＩＡ３）、（Ｄ－ＩＩＡ）、（Ｄ－ＩＩＩＡ）、または（Ｄ－ＩＶＡ）によって表される分解シグナル伝達部分であり、Ａｒ１は、フェニル、ピラゾロ－ピリジニル、ピリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オニル、イミダゾ－ピリジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々が、ハロゲン及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換され、他の変数の定義は、第６６または第６７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第６９の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－ＩＡ１）、（Ｄ－ＩＡ１－１）、（Ｄ－ＩＡ２）、（Ｄ－ＩＡ３）、（Ｄ－ＩＩＡ）、（Ｄ－ＩＩＩＡ）、または（Ｄ－ＩＶＡ）によって表される分解シグナル伝達部分であり、Ａｒ１は、フェニルまたはインダゾリルであり、他の変数の定義は、第６６または第６７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第７０の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－ＩＡ１）、（Ｄ－ＩＡ１－１）、（Ｄ－ＩＡ２）、（Ｄ－ＩＡ３）、（Ｄ－ＩＩＡ）、（Ｄ－ＩＩＩＡ）、または（Ｄ－ＩＶＡ）によって表される分解シグナル伝達部分であり、Ａｒ１は、以下の式：
Figure 2024519496000058
 によって表され、
Figure 2024519496000059
 は、Ｚ１への結合を表し、他の変数の定義は、第６７または第６８の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第７１の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－ＩＡ１）、（Ｄ－ＩＡ１－１）、（Ｄ－ＩＡ２）、（Ｄ－ＩＡ３）、（Ｄ－ＩＩＡ）、（Ｄ－ＩＩＩＡ）、または（Ｄ－ＩＶＡ）によって表される分解シグナル伝達部分であり、Ａｒ１は、以下の式：
Figure 2024519496000060
 によって表され、
Figure 2024519496000061
 は、Ｚ１への結合を表し、他の変数の定義は、第６７または第６８の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第７２の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－ＩＡ１）、（Ｄ－ＩＡ１－１）、（Ｄ－ＩＡ２）、（Ｄ－ＩＡ３）、（Ｄ－ＩＩＡ）、（Ｄ－ＩＩＩＡ）、または（Ｄ－ＩＶＡ）によって表される分解シグナル伝達部分であり、Ｈｅｔ１は、以下の式：
Figure 2024519496000062
 によって表され、他の変数の定義は、第６６、第６７、第６８、第６９、第７０、または第７１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第７３の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、式（Ｄ－ＩＡ１）、（Ｄ－ＩＡ１－１）、（Ｄ－ＩＡ２）、（Ｄ－ＩＡ３）、（Ｄ－ＩＩＡ）、（Ｄ－ＩＩＩＡ）、または（Ｄ－ＩＶＡ）によって表される分解シグナル伝達部分であり、Ｈｅｔ１は、以下の式：
Figure 2024519496000063
 によって表され、他の変数の定義は、第６６、第６７、第６８、第６９、第７０、または第７１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第７４の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、Ｌに結合された以下のもののうちのいずれか１つによって表され、
Figure 2024519496000064
 式中、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、第４４、または第４５の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第７５の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、ＤＳＭは、Ｌに結合された以下のもののうちの１つによって表される分解シグナル伝達部分であり：
Figure 2024519496000065
Figure 2024519496000066
Figure 2024519496000067
Figure 2024519496000068
Figure 2024519496000069
Figure 2024519496000070
Figure 2024519496000071
Figure 2024519496000072
Figure 2024519496000073
Figure 2024519496000074
Figure 2024519496000075
Figure 2024519496000076
Figure 2024519496000077
Figure 2024519496000078
 他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、第４４、または第４５の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第７６の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、以下の式（Ａ－Ｉａ－１）、（Ａ－Ｉｂ）、（Ａ－Ｉｃ）、（Ａ－ＩＩ）、（Ａ－ＩＩＩ）、または（Ａ－ＩＶ）のうちの１つによって表されるか、
Figure 2024519496000079
Figure 2024519496000080
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１は、フェニル、１，２，４－オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはアゼチジニルであり、これらの各々が、１～３つのＲ１０で任意に置換され、Ｒ１０は、１～３つのハロゲンで任意に置換された、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、または－ＯＲ４ａから選択され、Ｒ４ａは、Ｃ１－４アルキルであり、Ａｒ１は、フェニル、ピラゾール、ピラゾロ－ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オニル、イミダゾ－ピリジニル、またはインダゾリルであり、各々またはこれらは、１または２つのハロゲンで任意に置換され、Ｚ１は、結合、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、ＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂは、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、または－ＯＣＨ３であり、ＲＤ６は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｈｅｔ１は、ピペリジンまたはピペラジンであり、Ｙは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、または－Ｎ－であり、他の変数の定義は、第１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第７７の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、以下の式（Ａ－Ｉａ）、（Ａ－Ｉｂ）、（Ａ－ＩＩ）、（Ａ－ＩＩＩ）、または（Ａ－ＩＶ）のうちの１つによって表され、
Figure 2024519496000081
Figure 2024519496000082
 式中、Ｒ１は、フェニル、１，２，４－オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはアゼチジニルであり、これらの各々が、１～３つのＲ１０で任意に置換され、Ｒ１０は、１～３つのハロゲンで任意に置換された、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、または－ＯＲ４ａから選択され、Ｒ４ａは、Ｃ１－４アルキルであり、Ａｒ１は、フェニル、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはインダゾリルであり、各々またはこれらは、１または２つのハロゲンで任意に置換され、Ｚ１は、結合、ＮＨ、またはＯであり、ＲＤ６は、ＨまたはＣＨ３であり、Ｈｅｔ１は、ピペリジンまたはピペラジンであり、Ｙは、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、または－Ｎ－であり、他の変数の定義は、第１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第７８の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、以下の式（Ａ－Ｉａ－１）、（Ａ－Ｉｂ）、（Ａ－Ｉｃ）、（Ａ－ＩＩ）、（Ａ－ＩＩＩ）、または（Ａ－ＩＶ）のうちの１つによって表され、式中、Ｒ１は、以下の式によって表され、
Figure 2024519496000083
 Ａｒ１は、
Figure 2024519496000084
 であり、式中、
Figure 2024519496000085
 は、Ｚ１への結合を表し、
Ｈｅｔ１は、
Figure 2024519496000086
 であり、式中、
Figure 2024519496000087
 は、Ｃ１－４アルキルへの結合を表し、他の変数の定義は、第７６または第７７の実施形態で定義されているとおりである。
本開示の第７９の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、以下の式（Ａ－Ｉａ）、（Ａ－Ｉａ－１）、（Ａ－Ｉｂ）、（Ａ－Ｉｃ）、（Ａ－ＩＩ）、（Ａ－ＩＩＩ）、または（Ａ－ＩＶ）のうちの１つによって表され、式中、Ｒ１は、式：
Figure 2024519496000088
 によって表され、
Ａｒ１は、
Figure 2024519496000089
 であり、式中、
Figure 2024519496000090
 は、Ｚ１への結合を表し、
Ｈｅｔ１は、
Figure 2024519496000091
 であり、
Ｒ１０は、１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、他の変数の定義は、第７６または第７７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第８０の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式（Ａ－Ｉａ）、（Ａ－Ｉａ－１）、（Ａ－Ｉｂ）、（Ａ－Ｉｃ）、（Ａ－ＩＩ）、（Ａ－ＩＩＩ）、または（Ａ－ＩＶ）のうちの１つによって表され、式中、Ｒ１０は、－Ｃ（ＣＨ３）３または
Figure 2024519496000092
 であり、Ｒ４は、Ｆまたは－ＣＨ３であり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、他の変数の定義は、第７６、第７７、第７８、または第７９の実施形態では定義されるとおりである。
Ｃ．リンカー
本開示の第８１の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｌは、以下の式（Ｌ－１）、（Ｌ－２）、（Ｌ－３）、（Ｌ－４）、または（Ｌ－５）によって表され、
Figure 2024519496000093
 式中、
Ａｒ２が、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の複素環と縮合したフェニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、これらの各々が、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、
Ｇ３が、結合、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－であり、
Ｚ３が、結合、－ＮＲＬ２－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ４－６シクロアルキル、フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールであり、前記フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、及び５～６員の単環式ヘテロアリールが、各々、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、
Ｇ４が、結合またはＣ１－８アルキルであり、
ＲＬ１が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
ＲＬ２が、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ａｌｋ１が、結合、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、当該Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルが、各々、１～３つのハロゲンで任意に置換され、Ｚ４が、結合、－Ｏ－、－ＮＲＬ２、または４～１０員の飽和単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、
Ａｌｋ２が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－８アルキルであり、
Ｇ５が、結合、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテオアリール、４～１０員の単環式もしくは二環式飽和ヘテロシクリル、３～１０員の単環式もしくは二環式飽和カルボシクリル、または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｔ－であり、当該フェニル、ナフチル、５もしくは６員のヘテオアリール、４～１０員の単環式もしくは二環式飽和ヘテロシクリル、３～１０員の単環式及び二環式飽和カルボシクリルが各々、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、ｔが、２～８の整数であり、
Ａｌｋ３が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルであり、Ａｌｋ４が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｇ６が、結合、Ｃ１－６アルキル、または
Figure 2024519496000094
 であり、式中、
Figure 2024519496000095
 が、Ｈｅｔ２への結合を表し、
Ｈｅｔ２が、４～１０員の飽和単環式または二環式ヘテロシクリルであり、Ｇ７が、Ｃ３－７シクロアルキルであり、
Figure 2024519496000096
 が、ＤＳＭへの結合を表し、
Figure 2024519496000097
 が、ＢＴＫへの結合を表すが、
ただし、式（Ｌ－２）について、Ａｌｋ１及びＡｌｋ２のうちの１つが結合ではなく、式（Ｌ－３）について、Ａｌｋ３、Ｇ５、及びＡｌｋ４のうちの少なくとも１つが結合ではないことを条件とし、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、第４４、第４５、第４６、第４７、第４８、第４９、第５０、第５１、第５２、第５３、第５４、第５５、第５６、第５７、第５８、第５９、第６０、第６１、第６２、第６３、第６４、第６５、第６６、第６７、第６８、第６９、第７０、第７１、第７２、第７３、第７４、第７５、第７６、第７７、第７８、第７９、または第８０の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第８２の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｌは、以下の式（Ｌ－１）、（Ｌ－２）、（Ｌ－３）、または（Ｌ－４）によって表され、式中、
Ａｒ２が、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の複素環と縮合したフェニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、これらの各々が、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、Ｇ３が、結合、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－であり、Ｚ３が、結合、－ＮＲＬ２－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ４－６シクロアルキル、フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールであり、当該フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、及び５～６員の単環式ヘテロアリールが、各々、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、Ｇ４が、結合またはＣ１－８アルキルであり、ＲＬ１が、各出現について、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、ＲＬ２が、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ａｌｋ１が、結合、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、当該Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルが、各々、１～３つのハロゲンで任意に置換され、Ｚ４が、結合、－Ｏ－、－ＮＲＬ２、または４～１０員の飽和単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、Ａｌｋ２が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－８アルキルであり、Ｇ５が、結合、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテロアリール、４～１０員の単環式もしくは二環式飽和ヘテロシクリル、３～１０員の単環式もしくは二環式飽和カルボシクリル、または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｔ－であり、当該フェニル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテロアリール、４～１０員の単環式もしくは二環式飽和ヘテロシクリル、３～１０員の単環式及び二環式飽和カルボシクリルが、各々、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、ｔが、２～８の整数であり、Ａｌｋ３が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルであり、Ａｌｋ４が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｇ６が、結合、Ｃ１－６アルキル、または
Figure 2024519496000098
 であり、式中、
Figure 2024519496000099
 が、Ｈｅｔ２への結合を表し、Ｈｅｔ２が、４～１０員の飽和単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、
Figure 2024519496000100
 が、ＤＳＭへの結合を表し、
Figure 2024519496000101
 が、ＢＴＫへの結合を表すが、ただし、式（Ｌ－２）について、Ａｌｋ１及びＡｌｋ２のうちの１つが結合ではなく、式（Ｌ－３）について、Ａｌｋ３、Ｇ５、及びＡｌｋ４のうちの少なくとも１つが結合ではないことを条件とし、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、第４４、第４５、第４６、第４７、第４８、第４９、第５０、第５１、第５２、第５３、第５４、第５５、第５６、第５７、第５８、第５９、第６０、第６１、第６２、第６３、第６４、第６５、第６６、第６７、第６８、第６９、第７０、第７１、第７２、第７３、第７４、第７５、第７６、第７７、第７８、第７９、または第８０の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第８３の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｌは、以下の式（Ｌ－１）、（Ｌ－２）、（Ｌ－３）、（Ｌ－４）、または（Ｌ－５）によって表され、式中、Ａｒ２が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾールチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、チエノピリジニル、２λ２－イソインドリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、または３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２λ２－イソキノリニルであり、これらの各々が、１つまたは２つのＲＬ１で任意に置換され、Ｚ３が、結合、－ＮＲＬ２－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロブチル、ピペラジニル、またはピラゾリルであり、Ｇ５が、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、これらの各々が、１つまたは２つのＲＬ１で任意に置換され、Ｚ４が、結合、－Ｏ－、－ＮＲＬ２、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、またはピペラジニルであり、Ｈｅｔ２が、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、アザスピロ［４．４］ノナニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、６－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロリル１，１－ジオキシド、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはアゼパニルであり、他の変数の定義は、第８１または第８２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第８４の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｌは、以下の式（Ｌ－１）、（Ｌ－２）、（Ｌ－３）、（Ｌ－４）、または（Ｌ－５）によって表され、式中、Ａｒ２が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾールチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、チエノピリジニル、２λ２－イソインドリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、または３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２λ２－イソキノリニルであり、これらの各々が、１つまたは２つのＲＬ１で任意に置換され、Ｚ３が、結合、－ＮＲＬ２－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロブチル、ピペラジニル、またはピラゾリルであり、Ｇ５が、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、これらの各々が、１つまたは２つのＲＬ１で任意に置換され、Ｚ４が、結合、－Ｏ－、－ＮＲＬ２、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、またはピペラジニルであり、Ｈｅｔ２が、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、アザスピロ［４．４］ノナニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、６－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロリル１，１－ジオキシド、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはアゼパニルであり、他の変数の定義は、第８１または第８２の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第８５の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｌは、以下の式（Ｌ－１）、（Ｌ－２）、（Ｌ－３）、（Ｌ－４）、または（Ｌ－５）によって表され、式中、ＲＬ１は、各出現において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＯＣＨ３であり、ＲＬ２は、ＨまたはＣＨ３であり、他の変数の定義は、第８１、第８２、第８３、または第８４の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第８６の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｌは、以下の式によって表され、
Figure 2024519496000102
 式中、Ａｒ２は、フェニル、５員複素環、６員の飽和単環式ヘテロシクリルまたは６員のヘテロアリールと縮合したフェニルであり、これらの各々は、１つまたは２つのハロゲンで任意に置換され、ｓ１は、０または１～４の整数であり、ｓ２は、０または１～４の整数であり、ｓ３は、１～３の整数であり、ｓ４及びｓ５は、各々独立して、０または１～３の整数であるが、ただし、ｓ４及びｓ５のうちの少なくとも１つが、０ではないことを条件とし、他の変数の定義は、第８１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第８７の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｌは、以下の式によって表され、
Figure 2024519496000103
 式中、Ａｒ２は、フェニル、５員複素環、６員の飽和単環式ヘテロシクリルまたは６員のヘテロアリールと縮合したフェニルであり、これらの各々は、１つまたは２つのハロゲンで任意に置換され、ｓ１は、０または１～４の整数であり、ｓ２は、０または１～４の整数であり、他の変数の定義は、第８１の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第８８の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、Ｌは、式（Ｌ－１Ａ）、（Ｌ－１Ｂ）、（Ｌ－１Ｃ）、または（Ｌ－２Ａ）によって表され、Ａｒ２は、ピペラジニル、フェニル、ピリジン、ピリミジン、または２λ２－イソインドリンであり、これらの各々は、１つまたは２つのＦで任意に置換されており、他の変数の定義は、第８６または第８７の実施形態で定義されるとおりである。
本開示の第８９の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩について、式中、Ｌは、
Figure 2024519496000104
Figure 2024519496000105
Figure 2024519496000106
Figure 2024519496000107
Figure 2024519496000108
Figure 2024519496000109
Figure 2024519496000110
Figure 2024519496000111
Figure 2024519496000112
Figure 2024519496000113
 のうちのいずれか１つを表し、式中、
Figure 2024519496000114
 は、ＤＳＭへの結合を表し、
Figure 2024519496000115
 は、ＢＴＫへの結合を表し、他の変数の定義は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、第３５、第３６、第３７、第３８、第３９、第４０、第４１、第４２、第４３、第４４、第４５、第４６、第４７、第４８、第４９、第５０、第５１、第５２、第５３、第５４、第５５、第５６、第５７、第５８、第５９、第６０、第６１、第６２、第６３、第６４、第６５、第６６、第６７、第６８、第６９、第７０、第７１、第７２、第７３、第７４、第７５、第７６、第７７、第７８、第７９、または第８０の実施形態で定義されるとおりである。
第９０の実施形態では、本化合物は、式：
Figure 2024519496000116
 によって表されるか、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が、１，２，４－オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々が、Ｒ１０で置換され、Ｒ１０が、Ｃ１－４アルキルであり、Ｙが、ＮまたはＣＨであり、Ａｒ１が、インドゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、これらの各々が、ハロ及びＣ１－２アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される。
第９１の実施形態では、本化合物は、式（Ａ－Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が、
Figure 2024519496000117
 であり、
Ａｒ１が、
Figure 2024519496000118
 であり、式中、
Figure 2024519496000119
 は、Ｙへの結合を表し、他の変数の定義は、第９０の実施形態で定義されているとおりである。
第９２の実施形態では、本化合物は、式（Ａ－Ｖ）によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１０は、－Ｃ（ＣＨ３）３であり、他の変数の定義は、第９０または第９１の実施形態では定義されるとおりである。
本開示の第９３の実施形態では、式（Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、実施例１～３００のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
ＩＩＩ．薬学的組成物及び使用方法
本開示の別の態様は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物（例えば、上記の第１から第６の実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩）と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、上記の第１から第６の実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩）は、Ｂｔｋタンパク質の分解を引き起こすために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、上記の第１から第６の実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩）は、Ｂｔｋタンパク質のレベルを調節（例えば、低下）するために使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、上記の第１から第６の実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩）は、Ｂｔｋの活性を調節する（例えば、減少させる）、またはそうでなければ、Ｂｔｋの特性及び／または挙動、例えば、安定性、リン酸化、キナーゼ活性、他のタンパク質との相互作用などに影響を及ぼすために使用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｂｔｋのタンパク質レベル及び／またはＢｔｋ酵素の活性を低減させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、そのような方法は、細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、上記の第１から第６の実施形態のうちのいずれか１つにおいて記載の化合物またはその薬学的に許容される塩）と接触させることを含む。
本開示の１つの態様は、対象におけるＢｔｋの分解及び／またはＢｔｋ活性の阻害に応答する障害を治療する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物（例えば、上記の第１から第６の実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法を含む。
一実施形態では、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんの治療を必要とする対象において自己免疫疾患、炎症性疾患、及びがんを治療する方法であって、対象に、有効量の本明細書に記載の少なくとも１つの化合物（例えば、上記の第１から第６の実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩）、または本明細書に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
「自己免疫障害」という用語には、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、円形脱毛症、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）、セリアック病、皮膚筋炎、１型真性糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、混合結合組織疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変症、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、及びヴェーゲナー肉芽腫症などの、天然抗原に対する不適当な免疫応答を伴う疾患または障害が含まれる。「炎症性障害」という用語には、アレルギー、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、再灌流損傷、関節リウマチ、移植拒絶、及び血管炎などの急性または慢性炎症を伴う疾患または障害が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は、関節リウマチまたはループスを治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデスまたはアトピー性皮膚炎を治療する方法を提供する。
本開示の化合物（例えば、上記の第１から第６の実施形態のうちのいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩）は、がん、例えば、固形腫瘍癌及び造血癌から選択されるがんの治療に有用であり得る。
「がん」という用語には、細胞の異常な成長及び／または増殖を伴う疾患または障害、例えば、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、肺癌（例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、胃癌、消化管間質腫瘍、膵癌、胆管癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎細胞癌、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫）、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病）、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、及び結腸癌（例えば、高頻度マイクロサテライト不安定性大腸癌）などが含まれる。いくつかの実施形態では、本開示は、白血病またはリンパ腫を治療する方法を提供する。
固形腫瘍癌の例としては、中枢神経系癌、脳癌、乳癌、頭頚部癌、肺癌、食道及び食道胃接合部癌、胃癌、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、肝胆道癌、膵臓癌、非黒色腫皮膚癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮癌、子宮頚癌、卵巣癌、骨癌、神経内分泌癌、中皮腫癌、精巣癌、胸腺腫及び胸腺癌、ならびに甲状腺癌が挙げられる。
造血癌の例としては、Ｂ細胞新生物（希少Ｂ細胞悪性腫瘍を含む）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、移植後リンパ増殖性障害、有毛細胞白血病、組織球性及び樹状新生物が挙げられる。
Ｂ細胞新生物の例としては、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、リヒター症候群、及び前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、原発性及び二次性多発性骨髄腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、結節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、ならびに急性リンパ球性白血病が挙げられる。
いくつかの実施形態では、がんは、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症から選択される。
一実施形態では、がんは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。別の実施形態では、がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」または「治療」とは、所望の薬理学的及び／または生理学的な効果を得ることを指す。効果は、治療的であり得、これには、以下の結果のうちの１つ以上を部分的または実質的に達成することが含まれる：疾患、障害もしくは症候群の程度を部分的もしくは完全に低減させること；障害と関連する臨床的症状もしくは指標を寛解もしくは改善させること；または疾患、障害もしくは症候群の進行の可能性を遅延させるか、阻害するかもしくは低下させること。
対象に投与される、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効用量は、１０μｇ～５００ｍｇであり得る。
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することは、任意の好適な送達方法を含む。哺乳動物に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することは、哺乳動物に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、局所的に、経腸的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、吸入を介して、槽内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮膚内に、または硝子体内に投与することを含む。哺乳動物に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することはまた、哺乳動物に、哺乳動物の体の表面内または表面上で本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に代謝する化合物を、局所的に、経腸的に、非経口的に、経皮的に、経粘膜的に、吸入を介して、槽内に、硬膜外に、膣内に、静脈内に、筋肉内に、皮下に、皮膚内に、または硝子体内に投与することも含む。
したがって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて全身投与、例えば、経口投与され得る。それらを、ハードシェルもしくはソフトシェルのゼラチンカプセル内に封入しても、打錠しても、また患者食の食品と直接合わせてもよい。治療的経口投与の場合、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を１つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、またはウエハースなどの形態で使用してよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも約０．１％の活性化合物を含有するべきである。組成物及び調製物のパーセンテージは当然のことながら異なってよく、好都合には、所与の単位剤形の重量の約２～約６０％であってよい。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるような量であり得る。
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどには、トラガントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；あるいはスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルタムなどの甘味剤または香味剤が含まれ得る。
活性化合物を注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は水中に、任意選択で無毒な界面活性剤と混合して、調製することができる。
注射または注入用の例示的な医薬剤形としては、無菌の注射液もしくは注入液または分散液の用時調製に適合した活性成分を含む、無菌の水溶液もしくは分散液または無菌粉末を挙げることができる。いずれの場合にも、最終的な剤形は、製造条件下及び保存条件下で無菌であり、流体であり、かつ安定であるべきである。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒に、必要とされる量の活性化合物を組み込み、その後で濾過滅菌することによって調製することができる。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり得、予め滅菌濾過した溶液中に存在する活性成分及び任意の追加の所望の成分の粉末を得ることができる。
例示的な固体担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどのような微粉化固体を挙げることができる。有用な液状担体としては、水、アルコールもしくはグリコールまたは水とアルコール／グリコールとのブレンドが挙げられ、その中に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を有効レベルにて、任意選択で無毒な界面活性剤を用いて溶解または分散させることができる。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な用量は、動物モデルにおけるそれらのインビトロ活性及びインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物での有効投与量をヒトに外挿する方法は、当該技術分野に既知であり、例えば、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
治療に使用するために必要とされる、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、選択された特定の塩によって異なるだけではなく、投与経路、治療される状態の性質ならびに患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的には担当の医師または臨床医の判断に委ねられてよい。しかしながら、一般には、用量は、１日当たり約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、好都合には、例えば、単位剤形当たり０．０１～１０ｍｇ、または０．０５～１ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与することができる。いくつかの実施形態では、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量が好適であり得る。
所望の用量は、好都合には、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として提示され得る。
本開示の方法には、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、及び本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を細胞または対象に投与することを説明することができる指導的材料を含むキットが含まれ得る。これは、当業者に公知のキット、例えば、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または組成物を細胞または対象に投与する前に、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または組成物を溶解または懸濁させるための溶媒（例えば、無菌）を含むキットの、他の実施形態が含まれると解釈されるべきである。いくつかの実施形態では、対象はヒトであり得る。
本明細書で使用される略語及び頭字語には、以下が挙げられる：
ＡｃＯＨ＝酢酸；
Ａｑ．＝水性；
Ｂｎ＝ベンジル；
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；
ｂｒ＝広範囲；
℃＝摂氏温度；
ＣＤＣｌ３＝ジュウテロ－クロロホルム；
ＣＯ２＝二酸化炭素；
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム；
δ＝化学シフト；
ｄ＝ダブレット；
ｄｄ＝ダブルダブレット；
ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ－エチルジイソプロピルアミンまたはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＤＭＳＯ－ｄ６＝ヘキサデューテロジメチルスルホキシド；
Ｅｔ＝エチル；
Ｅｔ２Ｏ＝エーテル；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｅｑｕｉｖ．＝同量；
ｇ＝グラム；
ＨＡＴＵ＝（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ＝臭化水素；
ＨＣｌ＝塩酸；
１Ｈ ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；
Ｈ２Ｏ＝水；
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；
ｈ＝時間；
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；
ＫＨＳＯ４＝硫酸水素カリウム；
ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム；
Ｋ３ＰＯ４＝三塩基性リン酸カリウム；
Ｌ＝リットル；
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析；
ｍ＝マルチプレット；
Ｍ＝モル；
Ｍｅ＝メチル；
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ｍｇ＝ミリグラム；
ＭＨｚ＝メガヘルツ；
ｍｉｎｓ＝分；
ｍＬ＝ミリリットル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
ＭＳ ｍ／ｚ＝質量スペクトルピーク；
Ｎ２＝窒素；
Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム；
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム；
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム；
ＮＨ３＝アンモニア；
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム；
Ｐｄ（両性）Ｃｌ２＝ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
ＰＯＣｌ３＝塩化ホスホリル
ＰｙＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ＝カルテット；
ＲＴ＝室温；
ｓ＝シングレット；
ｓａｔ．＝飽和；
ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；
Ｓｉ－ＣＢＨ＝シリカ結合シアノ水素化ホウ素
ＳｉＯ２＝二酸化ケイ素；
ＳＯＲ＝比旋光度
ｓｏｌｎ．またはｓｏｌ．＝溶液；
ｔ＝トリプレット；
ＴＢＡＩ＝テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムヨウ化物
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；
ＴＥＡ＝トリエチルアミン；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
Ｔｆ２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；
μＬ＝マイクロリットル；
μｍｏｌ＝マイクロモル。
Ｉ．分析方法
ＮＭＲ
機器仕様：
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＤＲＸ ５００
Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ ４００
ＬＣ／ＭＳ
機器仕様：
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ Ｇ６１３０Ａ、Ｇ６１２０Ｂ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＬＣ／ＭＳＤ系。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ Ｇ６１２０Ｂ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬＣ／ＭＳＤ系。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ Ｇ７１０２Ａ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ Ｇ６１２０Ｂ質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＬＣ／ＭＳＤ系。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ （Ｇ６１２０Ｂ）質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０シリーズＬＣ／ＭＳＤ系。
ＤＡＤ＼ＥＬＳＤ及びＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ＼ＭＳＤ（Ｇ６１２５Ｂ）質量分析計を備えたＵＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０シリーズＬＣ／ＭＳＤ系。
ＬＣ法２分：
注入量：０．５μｌ
カラム温度：６０℃
ＵＶスキャン：２０７～２２３ｎＭ
２４６～２６２ｎＭ
２７２～２８８ｎＭ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＳＢ－Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ ２．７μｍ
ＵＨＰＬＣ Ｇｕａｒｄ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＳＢ－Ｃ１８付き ４．６×５ｍｍ ２．７μｍ
移動相Ａ：水中０．１％ ＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ ＦＡ
Figure 2024519496000120
 ＬＣ法６分：
注入量：０．５μｌ
カラム温度：６０℃
ＵＶスキャン：２０７～２２３ｎＭ
２４６～２６２ｎＭ
２７２～２８８ｎＭ
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＳＢ－Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ ２．７μｍ
ＵＨＰＬＣ Ｇｕａｒｄ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＳＢ－Ｃ１８付き ４．６×５ｍｍ ２．７μｍ
移動相Ａ：水中０．１％ ＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ ＦＡ
Figure 2024519496000121
ＩＩ．ＢＴＫ－リンカー前駆体の合成
Ｎ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000122
 ステップ１：
トルエン（７５ｍＬ）中の６－ブロモ－３Ｈ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－オン（２０ｇ、９３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（６５９．１２ｇ、４．３０ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に加温し、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液によってクエンチした。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０～１２０メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～５％の酢酸エチル）によって精製して、生成物６－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１８ｇ、７６．６６ｍｍｏｌ、収率８２．０３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（３５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメート（８０ｇ、２３０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（６９．６２ｇ、２９９．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて水（９０ｍＬ）中の炭酸カリウム（９５．５２ｇ、６９１．１３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンガスで繰り返し脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８．４３ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を一度に反応混合物に添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで脱気した後、５０℃で１６時間加熱した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中の０～１００％の酢酸エチル）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバメート（７６ｇ、１７３．０２ｍｍｏｌ、収率７５．１０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１７．０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１５ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴加した。反応物を２７℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸塩溶液で塩基性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ＤＣＭ中の０～２０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メタンアミン（１１ｇ、３３．６４ｍｍｏｌ、収率９３．５７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
トルエン（１００ｍＬ）中の（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルフェニル）メタンアミンＨＣｌ塩（１０ｇ、２８．２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、エチル５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（６．７３ｇ、３３．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。トリメチルアルミニウム（２．０４ｇ、２８．２８ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ）を添加し、反応物を９０℃で１２時間加熱した。完了後、反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製し、Ｎ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（８．６ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ、収率６１．５６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000123
 ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１３．０７μｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２１６．４２ｍｇ、８５２．２７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１．８２ｍｇ、４２６．１４μｍｏｌ、２６．６４μＬ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（２０．３１ｍｇ、４２．６１μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製した。５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（９２ｍｇ、１１３．６６μｍｏｌ、収率５３．３５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（５－ホルミルピリジン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000124
 ジオキサン（１．６ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（９２ｍｇ、１７８．１６μｍｏｌ）、６－ブロモニコチンアルデヒド（６６．２８ｍｇ、３５６．３１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１４．５５ｍｇ、１７．８２μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７３．８７ｍｇ、５３４．４７μｍｏｌ、３２．２６μＬ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に置き、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：３）によって精製した。５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（５－ホルミルピリジン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、６６．９２μｍｏｌ、収率３７．５６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000125
 アルゴンガスでパージしたジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（３．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２．６５ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ）及び（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（１．７３ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４６７．７１ｍｇ、６３９．２０μｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃で１６時間加熱し、反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２．５７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率７１．５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（３－クロロ－４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000126
 Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）及びジオキサン（０．８ｍＬ）中のＮ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１３．０７μｍｏｌ）、２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（８５．１８ｍｇ、３１９．６０μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２２．５８ｍｇ、２１３．０７μｍｏｌ）の溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１５．５９ｍｇ、２１．３１μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（３－クロロ－４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、１２７．３４μｍｏｌ、収率５９．７６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ＝１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．８４－４．７５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ，５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－ホルミル－３－メトキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000127
 Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）及びジオキサン（０．８ｍＬ）中のＮ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１３．０７μｍｏｌ）、２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（８３．７７ｍｇ、３１９．６０μｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２２．５８ｍｇ、２１３．０７μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５．５９ｍｇ、２１．３１μｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌し、反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製した。化合物５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－ホルミル－３－メトキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、１６８．５２μｍｏｌ、収率７９．０９％）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000128
 ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１３．０７μｍｏｌ）及び（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）ボロン酸（３９．３６ｍｇ、２３４．３７μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７．８０ｍｇ、１０．６５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６７．７５ｍｇ、６３９．２０μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製した。化合物５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（６０ｍｇ、１１７．０７μｍｏｌ、収率５４．９４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ＝ １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５－ ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ホルミル－２－メトキシ－フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000129
 ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、４２６．１４μｍｏｌ）及び（４－ホルミル－２－メトキシ－フェニル）ボロン酸（８４．３６ｍｇ、４６８．７５μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５．５９ｍｇ、２１．３１μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１３５．５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製した。化合物５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ホルミル－２－メトキシ－フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１２０ｍｇ、２２８．７６μｍｏｌ、収率５３．６８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－ホルミル－２－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000130
 ジオキサン（１ｍＬ）及び水（８１μＬ）中のＮ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、２１３．０７μｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（８３．９０ｍｇ、３４０．９１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５．５９ｍｇ、２１．３１μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、４７１．７５μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、水及びジオキサンを除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１～５／１）によって精製した。化合物５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－ホルミル－２－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（８１ｍｇ、１３０．４１μｍｏｌ、収率６１．２１％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．４４（ｓ，９Ｈ）２．４７（ｓ，３Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４４－７．５０（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｓ，２Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．００－８．０９（ｍ，２Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）９．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）カルバメートの合成
Figure 2024519496000131
 ステップ１：
乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（６５ｇ、３２４．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ボラン；テトラヒドロフラン（１Ｍ溶液）（８３．７９ｇ、９７４．９７ｍｍｏｌ、９５．４３ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を１時間にわたって室温までゆっくりと加温し、８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を０℃に冷却し、メタノール（７５０ｍｌ）で１時間にわたって０℃で撹拌しながら慎重にクエンチした（注記：ガスの放熱性及び進化は、緩やかな添加及び外部冷却によって慎重に制御された）。クエンチした反応混合物を濃縮して、残渣塊を得、次いで、これを酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、１，４－ジオキサン（４Ｍ溶液）（５９．２５ｇ、１．６２ｍｏｌ、７４．０６ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）を０℃で滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、固化した塊を濾過し、ジエチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、無色の固体として（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタンアミンＨＣｌ塩（６２ｇ、２４４．９１ｍｍｏｌ、収率７５．３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １８７．３２［Ｍ＋Ｈ－ＮＨ３］＋。
ステップ２：
乾燥ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタンアミンＨＣｌ塩（７０ｇ、２９１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（７３．６３ｇ、７２７．６５ｍｍｏｌ、１０１．４２ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下で、２０℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（６９．８８ｇ、３２０．１７ｍｍｏｌ、７３．４８ｍＬ）を１時間滴加した。反応混合物を１時間にわたって室温に加温し、周囲温度で１２時間撹拌し、反応の進行は、ＴＬＣによってモニタリングされた。反応が完了したら、反応混合物を氷冷水（５００ｍｌ）でクエンチし、有機層を分配した。有機層を更に水（３×５００ｍｌ）、ブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００／２００メッシュ、ヘキサン中の２～５％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］カルバメート（６４ｇ、１９９．９０ｍｍｏｌ、収率６８．６８％）を無色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４７．８８［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ３：
乾燥１，４－ジオキサン（６４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メチル］カルバメート（６４ｇ、２１０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６９．４６ｇ、２７３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸カリウム（５１．６３ｇ、５２６．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をアルゴンガスで更に１５分間再度脱気した後、９０℃に１２時間加熱した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を残渣塊に濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、水（２×３００ｍｌ）、ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００／２００メッシュ、ヘキサン中の５～２５％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（７０ｇ、１７９．３７ｍｍｏｌ、収率８５．２５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９６．３６［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ４：
乾燥ジオキサン（５００ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２５ｇ、１０７．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）カルバメート（３０．２２ｇ、８６．０３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２９．７３ｇ、２１５．０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（１２５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８６．９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をアルゴンガスで更に１５分間再度脱気した後、６０℃で５時間加熱した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を残渣塊に濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、水（２×１００ｍｌ）、ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ヘキサン中の２０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）カルバメート（２６ｇ、６０．７８ｍｍｏｌ、収率５６．５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000132
 ステップ１：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）カルバメート（１０ｇ、２３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メタンアミン（７．５ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ、収率９８．１９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
トルエン（１５０ｍＬ）中の［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メタンアミン（７．５ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、エチル５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（９．２６ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウム２Ｍ（４．２１ｇ、５８．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に５分間平衡化させた。反応物を８０℃で３時間加熱し、進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、８０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、Ｎ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４．５ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、収率３２．８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000133
 アルゴンガスでパージしたジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（８７６．０２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及び（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（５０６．８８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１５４．６０ｍｇ、２１１．２８μｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率８２．６８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９９．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000134
 ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１．５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及び（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）ボロン酸（７９８．３２ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ（両性）Ｃｌ２（２２４．４１ｍｇ、３１６．９３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、それを、９０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１．９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率９７．３０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１７．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000135
 ステップ１：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（４１．２２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨードメタン（１４９．９５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、６５．７７μＬ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．３ｇ、５４８．５７μｍｏｌ、収率５１．９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８７．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．３ｇ、６１５．６１μｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（２１４．３１ｍｇ、９２３．４１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（２５５．２４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ（両性）Ｃｌ２（４３．５９ｍｇ、６１．５６μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、それを、９０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の２０％酢酸エチル）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．３５０ｇ、３９０．６８μｍｏｌ、収率６３．４６％）を黄色固体として得た。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000136
 使用される手順は、４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリルの代わりに４－ブロモ－２－クロロ－ベンゾニトリルを使用したことを除いて、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの手順と実質的に同一である。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メトキシベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000137
 使用される手順は、（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタンアミンの代わりに（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）メタンアミンで合成が開始されたことを除いて、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドのものと実質的に同一である。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メトキシ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000138
 ステップ１：
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）メタノール（９４．０ｇ、３９２．５３ｍｍｏｌ）及びイソインドリン－１，３－ジオン（８６．６３ｇ、５８８．８０ｍｍｏｌ、７１．６０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した後、トリフェニルホスフィン（１５４．４４ｇ、５８８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。これに続いて、イソプロピル（ＮＥ）－Ｎ－イソプロポキシカルボニルイミノカルバメート（１１９．０６ｇ、５８８．８０ｍｍｏｌ、１１５．５９ｍＬ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、揮発物を減圧下で除去し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を残渣に添加した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、２－［（４－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）メチル］－３ａ，７ａ－ジヒドロイソインドール－１，３－ジオン（１９０．０ｇ、３１４．５３ｍｍｏｌ、収率８０．１３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
メタノール（４０００ｍＬ）中の２－［（４－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）メチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１９０．０ｇ、５１５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヒドラジン水和物（１２９．０３ｇ、２．５８ｍｏｌ、１２５．２７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応物をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、メタノールまたは揮発物の大部分を減圧下で除去した。水性懸濁液を、１Ｎ ＨＣｌ溶液（１０００ｍＬ）で酸性化し、濾過した。濾液（水層）をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、ｐＨが１２になるまで１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）及び９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチル）によって精製して、（４－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）メタンアミン（６５．０ｇ、２３９．５５ｍｍｏｌ、収率４６．４７％）を淡灰色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３～ステップ８は、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの手順と同一の手順を有する。
ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－フェニル）メチル］カルバメート。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３８．２２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－クロロ－５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３０．４１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－クロロ－５－フルオロベンジル）カルバメート。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－クロロ－５－フルオロフェニル）メタンアミン。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
Ｎ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－クロロ－５－フルオロベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０７．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメートの合成
Figure 2024519496000139
 １，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）、ブト－３－イン－１－オール（４．２０ｇ、５９．９０ｍｍｏｌ、４．５３ｍＬ）及びトリエチルアミン（１２．１２ｇ、１１９．８０ｍｍｏｌ、１６．７０ｍＬ）の溶液を、アルゴンガスで１５分間パージした。次いで、ヨウ化銅（７６０．３８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１．６８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、収率７９．６４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４－オキソブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメートの合成
Figure 2024519496000140
 ステップ１：
ＤＣＭ（９．４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（０．５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６２２．３６ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、８５７．２５μＬ）、ＤＭＡＰ（１５．０３ｍｇ、１２３．０１μｍｏｌ）及び無水酢酸（２５１．１５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２３２．１２μＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブタ－３－イニルアセテート（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率８５．００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
パラジウム炭素（１０重量％）（９．０８ｇ、８５．２８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブト－３－イニルアセテート（９ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素雰囲気下で、２７℃で添加した。反応混合物を２７℃で６時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチルアセテート（７．５ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ、収率７２．６８％）を黄色の粘着性液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチルアセテート（７．５ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物９８％（６．９５ｇ、１６５．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６０℃で１０時間撹拌し、反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。出発物質を消費した後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ、収率６７．６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１１．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．０１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．５７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。出発物質を消費した後、反応物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４－オキソブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率５５．７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０９．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ブト－３－イン－１－イルメタンスルホネートの合成
Figure 2024519496000141
 ステップ１：
トルエン（６０ｍＬ）中の［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メタンアミン（２．８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（２．６８ｇ、２６．４８ｍｍｏｌ、３．６９ｍＬ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。トリメチルアルマネ（１．２７ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ）を滴加し、反応塊を２７℃で３０分間撹拌し、続いて、トルエン（２ｍＬ）中のエチル５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（１．７５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。最後に、反応塊を、密封されたチューブ中で２時間、１２０℃で撹拌させた。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカ０～５０％ ＥＡ：Ｐｅｔエーテル溶媒勾配）によって精製して、Ｎ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２．９ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、収率６９．４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ブタ－３－イン－１－オール（８９．６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９６．６６μＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４．３５ｍｇ、１２７．８４μｍｏｌ、４．３３μＬ）及びトリエチルアミン（２１５．６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２９６．９７μＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１７．９５ｍｇ、２５．５７μｍｏｌ）を添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物を、逆相（水：ＡＣＮ中の０．１％ ＦＡの０～１００％勾配）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、収率３４．９３％）を黄色の粘着性固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５９．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２２０ｍｇ、４７９．８１μｍｏｌ）の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（５４．９６ｍｇ、４７９．８１μｍｏｌ、３７．１４μＬ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、得られた粗物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカ；０～３０％ ＥＡ：ＰＥ溶媒勾配）によって精製して、４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブト－３－イニルメタンスルホネート（２００ｍｇ、３２４．０８μｍｏｌ、収率６７．５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－オキソブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４－オキソブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメートの合成後に調製した。
Figure 2024519496000142
 ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１３．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（２－オキソエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000143
 ステップ１：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（４．３ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（１２．９５ｇ、４０．８３ｍｍｏｌ、１１．８８ｍＬ）を添加し、１５分間脱気した。溶液を０℃に冷却した後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１．２０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を９０℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］カルバメート（３．６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、収率８９．０３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６９．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］カルバメート（２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、粗物質を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２＊１００ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、［２－フルオロ－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メタンアミン塩酸塩（１．７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率９９．３６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６９．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（２．０２ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．４５ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ、６．００ｍＬ）を添加し、５分間撹拌し、続いて、（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（２．０２ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、ＰｙＢＯＰ（４．４８ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷フレークでクエンチして、固体を得た。固体を濾過し、順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｐｅｔエーテル中の２５％酢酸エチル）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率３６．８１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１３．５６ｇ、１１８．９２ｍｍｏｌ、９．１６ｍＬ）を０℃で添加し、続いてテトラ酢酸鉛（ＩＶ）（１．０５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（２－オキソエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率６０．６９％）を得、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４３５．２１［Ｍ－Ｈ］－。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ホルミルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメートの合成
Figure 2024519496000144
 ステップ１：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）及びジシアン化亜鉛（２．８１ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）（１．３８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で４０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－シアノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（３．８ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、収率８５．１３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６４．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
水（８ｍＬ）、ピリジン（１６ｍＬ）、及びＡｃＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－シアノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（３．４ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、次亜リン酸ナトリウム一水和物（８．２７ｇ、７９．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ラネーニッケル（３．４ｇ、５７．９３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を用いて抽出を行った。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ホルミルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率３２．５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメートの合成
Figure 2024519496000145
 ステップ１：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－アセチルピロール（９５ｇ、８７０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アンバーリスト（０．０９ｇ、８７０．５６ｍｍｏｌ）、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１５４．９５ｇ、８７０．５６ｍｍｏｌ、７３．７８ｍＬ）を、窒素雰囲気下で、－２５℃で添加した。この反応を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、残渣塊を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００／２００メッシュ）によって更に精製し、生成物を３０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、生成物１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）エタン－１－オン（１５４ｇ、６５５．２４ｍｍｏｌ、収率７５．２７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：
１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）エタン－１－オン（３０ｇ、１５９．５６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トルエン（１５０ｍＬ）を添加し、次いで８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分画し、濃縮した。得られた粗生成物を、溶出勾配として１０％メタノール／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（２４．５ｇ、６５．５１ｍｍｏｌ、収率４１．０６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＮＭＰ（１Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（８３．０８ｇ、７４０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（Ｅ）－１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（１２０．０ｇ、４９３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１～２時間撹拌した。次いで、反応混合物を－５℃に冷却した。アミノ４－ニトロ安息香酸塩（１４３．８５ｇ、７８９．８０ｍｍｏｌ）を添加し、０～５℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、ｐＨを２～３に維持し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル）によって精製して、６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－オール（４０．０ｇ、１８４．８４ｍｍｏｌ、収率３７．４４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２１１．１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－オール（７．０ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液であって、反応混合物を０℃で冷却した。トリエチルアミン（９．９８ｇ、９８．５８ｍｍｏｌ、１３．７４ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（４０１．４４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメチルＮ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメトキシスルホニル）スルファメート（１９．１９ｇ、４９．２９ｍｍｏｌ）を順次添加し、反応物をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、混合物をクエン酸でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）トリフルオロメタンスルホネート（４．０ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ、収率３５．０２％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３４３．１［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ５：
アルゴン雰囲気下で、ジオキサン（８０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中の（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）トリフルオロメタンスルホネート（６．０ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（４．８３ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（７．２１ｇ、５２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、反応物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で真空中で濃縮した。粗物を、溶出液としてｐｅｔエーテル中の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（５．５ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、収率７５．６１％）を緑色の粘着性固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメートの合成
Figure 2024519496000146
 ステップ１：
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－７－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（２ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（２．４２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中の粒状炭酸カリウム（２．３８ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で１５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１４．７６ｍｇ、４３０．１７μｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで５分間パージした。次いで、反応混合物を６０℃に２時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を濃縮して、粗物を得た。粗物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）を使用して順相カラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（１．６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率３８．２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成：
Figure 2024519496000147
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（４５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（４１．３ｇ、１１８．９３ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２７．６５ｇ、１１８．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９．３１ｇ、３５６．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４．８６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で、８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（４００ｍＬ）中で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（コンパニオンコンビフラッシュ；７２０ｇのＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバメート（３０．１ｇ、６８．５２ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（２９ｇ、６９．４９ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（４５．９２ｇ、２０８．４８ｍｍｏｌ、４０．２１ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７．９３ｇ、２０８．４８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）に溶解した。溶液を、減圧下で脱気し、続いてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３．５４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（コンパニオンコンビフラッシュ；７２０ｇのＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル４－（４－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２．１ｇ、３８．８３ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のベンジル４－［４－［４－［（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）メチル］－３－メチルフェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．６ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の２４．５１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２４．５１ｍＬ）を室温で添加し、７時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で粉砕し、濾過して、ベンジル４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８．９５ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ、収率８４％、塩酸塩）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）中のベンジル４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．０５ｇ、３８．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（１０．２１ｇ、５７．９６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２．１０ｇ、５７．９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４．９８ｇ、１１５．９２ｍｍｏｌ、２０．１９ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で一晩撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（コンパニオンコンビフラッシュ；２４０ｇのＳｉＯ２；石油エーテル／ＭＴＢＥ（０～１００％のＭＴＢＥを有する）、流量＝８０ｍＬ／分。Ｒｖ＝５０～１３０）によって精製して、ベンジル４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７．２ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、収率２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
メタノール（１２０ｍＬ）中のベンジル４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチルフェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及び１０重量％パラジウム炭素（３５８．４１ｍｇ、３３６．７９μｍｏｌ）の及び水中のＨＣｌ（１Ｍ、１６．８４ｍＬ）の溶液を、水素雰囲気（１気圧）下で、室温で１４時間撹拌した。この溶液を濾過し、真空中で濃縮した。中和のために１Ｍの炭酸カリウム（水中１Ｍ）を添加し、溶液をＤＣＭ（２５ｍＬｘ３）で抽出し、蒸発させた。粗物質をクロマトグラフィー（コンパニオンコンビフラッシュ；４０ｇのＳｉＯ２、クロロホルム／メタノール＋ＴＥＡ（２％）、メタノール＋ＴＥＡ（２％）、５～８％の流量＝４０ｍＬ／分、Ｒｖ＝５～１２ＣＶ）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－（６－ピペラジン－１－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．７５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（４－（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）安息香酸：
Figure 2024519496000148
 １，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４．０１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（２．３３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６９７．７４ｍｇ、８５４．４０μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．５４ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、次いで水（２５０ｍｌ）中で希釈し、濾過した。濾液を１Ｍ ＮａＨＳＯ４（ｐＨ３～４）で酸性化し、濾過した。固体を乾燥させ、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中で還流させ、濾過した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］安息香酸（３．７ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド：
Figure 2024519496000149
 １，４－ジオキサン（７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（３．６５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（１．４４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６３ｇ、２６．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（３５７．１５ｍｇ、４３７．３４μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（コンパニオンコンビフラッシュ；１２０ｇのＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ流量＝７５ｍｌ／分、Ｒｖ＝４０～８０ｃｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．７２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
Figure 2024519496000150
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（１０ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ） ４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．６５ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（６．４２ｇ、６５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、次いでアルゴン雰囲気下で、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解し、濾過し、ブライン（２００ｍｌ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（コンパニオン；１２０ｇのＳｉＯ２；石油エーテル／ＭｔＢＥ（０～５０％のＭｔＢＥを有する）、流量＝８５ｍｌ／分、Ｒｖ＝８～９ｃｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５５－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５４－２．３３（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．２７（ｍ，２１Ｈ）。
ステップ２：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕して、［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メタンアミン（０．４ｇ、３５５．５３μｍｏｌ、収率３３．０２％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。
ステップ３：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３３．０９ｇ、２９０．２０ｍｍｏｌ、２２．２２ｍＬ）を室温で添加した。この溶液を４８時間撹拌し、次いで濃縮して、［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メタンアミン（５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、収率８３％トリフルオロアセテート）を濃黄色の油として得、精製せずに次のステップで使用した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メタンアミン（２．４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、トリフルオロアセテート）、（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（１．３３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、リチウム）、ＨＡＴＵ（２．８８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．９５ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を水、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｉ－ＰｒＯＨ＼エーテル（２：１）から結晶化し、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．９１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率３１．５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（４－（４－（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルメタンスルホネートの合成
Figure 2024519496000151
 ステップ１：
アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）／水（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（２．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及び２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）エチルアセテート（１．００ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌し、続いてＫ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（２８０．７１ｍｇ、４３０．７０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、水で洗浄し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗物を得た。粗物を溶出液としてＰＥ中の（２３０～４００シリカ）ＥｔＯＡｃ上のカラムによって精製して、２－［４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］酢酸エチル（１．４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率６２．２１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９１．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中の２－［４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（１．４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下で、ジオキサン（７．１３ｍＬ）中の塩化水素溶液４．０Ｍを０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、粗物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で粉砕し、次いで再び乾燥させて、２－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（１．４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（１．４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（８６６．２６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１２ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ、２．８６ｍＬ）及びＰｙＢＯＰ（３．４１ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物を水で洗浄し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗物を得、粗物を２３０～４００メッシュのシリカ及び溶出液として酢酸エチル／ｐｅｔエーテルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（０．８ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率３９．２６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４３．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の２－［４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］エチルアセテート（０．８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム一水和物（９２．８０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。溶媒を圧力下で還元し、粗生成物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－４－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．５ｇ、８６４．２５μｍｏｌ、収率５８．６２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０１．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－４－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．５５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１８８．８０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１２７．８３μＬ）を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２２２．３７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３０６．３０μＬ）を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）及びブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、２－［４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］エチルメタンスルホネート（０．５ｇ、７１３．２２μｍｏｌ、収率６４．９１％）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７９．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（４－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）オキシ）プロピルメタンスルホネートの合成
Figure 2024519496000152
 ステップ１：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水中の水酸化ナトリウム（１．７２ｇ、４３．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。その後、反応混合物を１０分間撹拌し、３５％の過酸化水素水（１．４７ｇ、４３．０７ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）を滴加し（付加反応混合物が暗赤色に変化し、蛍光が観察された一方で）、室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、それを、１．５ＮのＨＣｌ溶液で中和させ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＰＥ中の０～６０％ ＥＡを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ヒドロキシピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率６７．６１％）を濃いピンク色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ヒドロキシピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロポキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（２．１４ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機物を、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率５２．８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２７．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
アルゴンガスを、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシプロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を通して５分間パージし、続いて、０℃で反応混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、５．７０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２７℃で２時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質を消費した後。反応物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル（２３０～４００メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して（溶出液としてペットエーテル中の０～１０％ＥｔＯＡｃを使用して）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率４５．９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１３．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１０ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した後、ＭｓＣｌ（３７４．５８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、２５３．６１μＬ）を０℃で反応混合物に添加した。得られた混合物を２７℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸塩溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ層を水（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］オキシプロピルメタンスルホネート（０．９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率６２．２８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９１．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－３－（（４－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）オキシ）－２－フルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートの合成
Figure 2024519496000153
 ステップ１：
エタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ヒドロキシピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１０ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１１．７０ｇ、８４．６５ｍｍｏｌ、５．１１ｍＬ）を添加し、続いて（２Ｓ）－２－（トリチルオキシメチル）オキシラン（８．９３ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００×３ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲル（１００～２００メッシュ、移動相としてｐｅｔエーテル中の２５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－トリチルオキシ－プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（６ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、収率２７．５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６７１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－トリチルオキシ－プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（６．００ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（３．６０ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ、２．９５ｍＬ）を－７８℃で添加し、同じ温度で２０分間撹拌し、次いで室温まで１０分間加温した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗物をシリカゲル（１００～２００メッシュ、移動相としてｐｅｔエーテル中の２５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［（２Ｒ）－２－フルオロ－３－トリチルオキシ－プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（２．５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率３１．９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６７３．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［（２Ｒ）－２－フルオロ－３－トリチルオキシ－プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（４．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸を－７８℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗物をシリカゲル（１００～２００メッシュ、移動相としてｐｅｔエーテル中の４０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率７５．０２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［ｒａｃ－（２Ｓ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２，６－ルチジン（６２２．３０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、６７４．２１μＬ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１８ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、７０３．４９μＬ）を－１０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗物をシリカゲル（２３０～４００メッシュ、移動相としてｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチル）によって精製して、［（２Ｒ）－３－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］オキシ－２－フルオロ－プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（０．７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率４３．９２％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６３．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（６－（２－オキソエトキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）カルバメートの合成
Figure 2024519496000154
 ステップ１：
アセトン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ヒドロキシピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（無水）９９％（７０１．９５ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、３－ブロモプロパ－１－エン（３０７．２２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、２１９．４４μＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌させた。完了後、反応塊を減圧下で濃縮し、粗物をＢｉｏｔａｇｅを使用して順相カラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、溶出液として１０％酢酸エチル／ＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－アリルオキシピロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．４５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率６１．４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９５．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－アリルオキシピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．４２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、二水和物のオスミウム酸（ＶＩ）カリウム（１９．６２ｍｇ、５３．２４μｍｏｌ）を添加し、続いて水（２ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．１４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。完了後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、得られた残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）中に取り入れ、水（２ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．１４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析によってモニタリングした。再び、それを、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（２－オキソエトキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．２ｇ、２００．０３μｍｏｌ、収率１８．７９％）を淡黄色化合物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９７．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（３－ホルミルシクロブトキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバメートの合成
Figure 2024519496000155
 ステップ１：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ヒドロキシピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（１．５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メチル３－（（メチルスルホニル）オキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（１．３２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間加熱した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。完了時に、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲル２３０～４００メッシュ（２０～２５％ ＥＡ／ＰＥ）を使用することによってカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］オキシシクロブタンカルボキシレート（１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率４０．５２％）を黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６７．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル３－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］オキシシクロブタンカルボキシレート（１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ（２．４Ｍ、１．７９ｍＬ）を－７８℃でゆっくりと添加し、約１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（０．８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率７１．４９％）を黄色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－（ヒドロキシメチル）シクロブトキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．４５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした。完了時に、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、粗生成物のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（３－ホルミルシクロブトキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（９００ｍｇ、７４２．２６μｍｏｌ、収率３２．５５％）を黄色油として得た。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３７．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（８－（６－（４－ブロモブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）カルバメートの合成
Figure 2024519496000156
 ステップ１：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（２０ｇ、１１５．６０ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブタノエートメチル（２５．２０ｇ、１３９．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３１．９５ｇ、２３１．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を９５℃で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、メチル４－（３－ブロモフェノキシ）ブタノエート（２３．８ｇ、８０．１６ｍｍｏｌ、収率６９．３４％）を褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
メタノール（１００ｍＬ）中のメチル４－（３－ブロモフェノキシ）ブタノエート（１８ｇ、６５．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３ＮのＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、ＭｅＯＨを濃縮により除去し、水（１００ｍＬ）で希釈した。反応塊を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－（３－ブロモフェノキシ）ブタン酸（１５ｇ、５４．５３ｍｍｏｌ、収率８２．７４％）を褐色の半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
トルエン（５０ｍＬ）中のポリリン酸（２０ｇ）及びセライト（１５ｇ）の撹拌した溶液に、４－（３－ブロモフェノキシ）ブタン酸（５ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、この床を酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、完全に濃縮した。粗物を、ｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチルで溶出した２３０～４００シリカを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物８－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾオキセピン－５－オン（２．５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、収率４７．６６％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
メタノール（６５ｍＬ）中の８ －ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾオキセピン－５－オン（３．９ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸（１．１３ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）、ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（１６．１８ｍｍｏｌ、６７ｍＬ）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２１ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、鋼製爆弾中で７５℃で１２時間加熱した。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮し、生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、水（１×２５ｍＬ）及びブライン溶液（１×２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して、残渣を得、これを溶出液として８０～１００％のＥｔＯＡ／ＰＥを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンゾオキセピン－５－アミン（１．８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、収率４１．３６％）を褐色の粘着性固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０９６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１８，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ５：
乾燥ＤＣＭ（３３．１９ｍＬ）中の８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンゾオキセピン－５－アミン（２．７ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（２．２６ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下で、０℃で滴加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．６８ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ）を１時間滴加した。反応混合物を室温に加温し、周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍｌ）でクエンチし、有機層を分画した。有機層を更に水（３×５０ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得、これをシリカゲル（１００／２００メッシュ）及びヘキサン中４０～５０％の酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンゾキセピン－５－イル）カルバメート（１．６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率３８．９１％）を無色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０９６（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１８，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，１２Ｈ）。
ステップ６：
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンゾオキセピン－５－イル）カルバメート（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｂ２ｐｉｎ２（１．５６ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．４３ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、９１３．３０μＬ）を添加し、反応混合物全体を１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２．７６ｍｇ、５８．４４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０～９５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、高真空下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンゾオキセピン－５－イル］カルバメート（１．７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率７０．９９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８８－１．８４４（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１４Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ７：
水（１５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．４８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンゾオキセピン－５－イル］カルバメート（１．９８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２０ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１１７ｇ、１５９．１６μｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで更に１５分間脱気し、次いで反応物を６０℃に１２時間加熱した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗化合物を得、これをシリカゲル（１００／２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘキサン中の酢酸エチル２０～３０％で溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンゾオキセピン－５－イル］カルバメート（２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率４６．７６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５９．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：
１，４－ジオキサン（１５．２１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３３０．４４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、４５５．１６μＬ）、ブト－３－イン－１－オール（７６．２９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、８２．３０μＬ）及びＣｕＩ（２０．７３ｍｇ、１０８．８５μｍｏｌ）を、パージ下で、室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間パージし、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８．２０ｍｇ、５４．４３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで更に５分間パージし、それを、９０℃で４時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを溶出液として石油エーテル中の２３０～４００メッシュのシリカ及び６０～７０％の酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（６－（４－ヒドロキシブト－１－イン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７５８．８２μｍｏｌ、収率６９．７１％）（２．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率４５．３９％）を黄色の粘性物質として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４９．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：
酢酸エチル（１５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８－（６－（４－ヒドロキシブト－１－イン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）カルバメート（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃを５０％湿潤ベース（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）で添加した。得られた反応混合物を、Ｈ２下で、室温で４時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗塊のｔｅｒｔ－ブチル（８－（６－（４－ヒドロキシブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）カルバメート（４００ｍｇ、６１７．３１μｍｏｌ、収率３４．６１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５３．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８－（６－（４－ヒドロキシブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）カルバメート（３００ｍｇ、６６２．９２μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（６７．０８ｍｇ、６６２．９２μｍｏｌ、９２．４０μＬ）を添加し、続いてＭｓＣｌ（７５．９４ｍｇ、６６２．９２μｍｏｌ、５１．４１μＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を、不活性雰囲気下で、室温で撹拌した。完了時に、反応物を水（１００ｍＬ）中でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いでブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、４－（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ブチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、５２９．１２μｍｏｌ、収率７９．８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３１．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：
アセトン（１０ｍＬ）中の４－（４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ブチルメタンスルホネート（３００ｍｇ、５６５．３６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＬｉＢｒ（４９．１０ｍｇ、５６５．３６μｍｏｌ、１４．１９μＬ）を添加した。得られた反応混合物を、不活性雰囲気下で、８０℃で撹拌した。反応の完了を、ＬＣＭＳによって確認した。完了後、反応塊を濃縮して、粗生成物を得、これを水（１５ｍＬ）中でクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（６－（４－ブロモブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）カルバメート（２００ｍｇ、２９９．７４μｍｏｌ、収率５３．０２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１５．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＩＩＩ．ＤＳＭ前駆体の合成
中間体３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンを、ＷＯ２０１８２３７０２６Ａ１の２６７頁に記載の方法に従って調製した。
Figure 2024519496000157
中間体３－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンを、ＷＯ２０１８２３７０２６Ａ１の２６８頁に記載の方法に従って調製した。
Figure 2024519496000158
中間体１－（４－（ピペリジン－４－イル）ベンジル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンを、ＷＯ２０２０１３２５６１Ａ１の３５３頁に記載の方法に従って調製した。
Figure 2024519496000159
中間体３－（２－オキソ－６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを、ＷＯ２０２１１２７５８６ Ａ１の２０３頁に記載の方法に従って調製した。
Figure 2024519496000160
中間体３－（１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを、ＷＯ２０２１１２７５８６ Ａ１の１９７頁に記載の方法に従って調製した。
Figure 2024519496000161
３－［４－（２，２－ジメチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000162
 ステップ１：
エタノール（１５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６，６－ジメチル－４－（４－ニトロフェニル）－２，５－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及び１０重量％のパラジウム炭素（７３６．４３ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素圧下で、室温で１６時間撹拌した。反応物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、収率６７．６４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、６５６．９７μｍｏｌ）、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３７８．４４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５５１．９０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで１５分間パージした。得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を、水（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、４１２．７４μｍｏｌ、収率６２．８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１６．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，２－ジメチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸９９％（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を滴加した。反応物を２７℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、最終生成物の３－［４－（２，２－ジメチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率９２．２１％）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１６．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３－［４－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンを、３－［４－（２，２－ジメチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成後に調製した。
Figure 2024519496000163
 ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１４．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３－（（４－（ピペリジン－３－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンを、３－［４－（２，２－ジメチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成後に調製した。
Figure 2024519496000164
 ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２８８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３－（（４－（ピペリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンを、３－［４－（２，２－ジメチル－４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成後に調製した。
Figure 2024519496000165
 ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000166
 ステップ１：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ニトロ－ベンゼン（５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ、２．５６ｍＬ）の撹拌した溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．９１ｇ、２７．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６．０７ｇ、６１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴンガスで３０分間パージした後、酢酸パラジウム（１６６．７１ｍｇ、７４２．５５μｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で６時間還流させた。ＴＬＣによって示されるように反応が完了した後、混合物を冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、収率４０％）を黒褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
ステップ２：
密封したチューブ内で、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（８．０ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．０５ｇ， ２８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、炭酸ナトリウム（４．６２ｇ、４３．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で３時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、それを、水で洗浄し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４．４ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、収率５３％）を粘着性固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｂｓ，１Ｈ），４．２２（ｂｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－ニトロフェニル）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酸化白金（ＩＶ）（６．０１ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを空にし、水素膀胱を使用して水素ガスで逆充填し、反応物を、水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＴＬＣによって示されるように、反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｐｅｔエーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．４ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５７．２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９．２２ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（８．０７ｇ、９６．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１７ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４２２．２４［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ５：
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で、ＨＣｌ（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。反応物を０～２８℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を乾燥するまで濃縮して、ジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄して、３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率８９％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン及び（３Ｒ）－３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000167
 ステップ１：
ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（６ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．４３ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、丸底フラスコ内で、アルゴンガスで１０分間パージし、続いて粒状炭酸カリウム（１１．３１ｇ、８１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンガスで更に２０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．５８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を水で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中の５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．９５ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、収率６７．０１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６７．１５［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
メタノール（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（３ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で、この温度で６時間撹拌し、反応の進行をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、収率６３．８８％）を紫色固体として得、これを精製することなく次のステップに移した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３９．３０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
密封したチューブ内で、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４．０８ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌した後、重炭酸ナトリウム（３．５７ｇ、４２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中の０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率４２．８６％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４０４．３［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：
ラセミ化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣカラムによって分離し、ピーク１（３８０ｍｇ、９２７．８３μｍｏｌ、収率４７．０２％）をオフホワイト色の固体として得、ピーク２（３６０ｍｇ、８７９．００μｍｏｌ、収率４４．５５％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＳＦＣ条件
ＹＭＣセルロースＳＣ［２５０×３０ｍｍ、５ミクロン］
移動相：４０％ ＩＰＡ－ＣＯ２
流量：１２０ｍＬ／分
サイクル時間：７．６分
背圧：１００バール
ＵＶ：２１０ｎｍ
Figure 2024519496000168
 ピーク１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート。＞９９．９９％ ｅｅ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４０４．２［Ｍ－Ｈ］－。
Figure 2024519496000169
 ピーク－２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート。＞９９．９９％ ｅｅ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、２４６．６３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を２７℃で３時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕し、（３Ｓ）－３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．１００ｇ、２２３．９１μｍｏｌ、収率９０．７９％）を薄青色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
５０ｍＬの一口丸底フラスコ内で、乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＵＰＬＣによってモニタリングした。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）で粉砕し、減圧下で乾燥させて、（３Ｒ）－３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（１．５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率９７．２６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［４－［３－（メチルアミノ）プロピル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000170
 ステップ１：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［３－（４－ニトロフェニル）プロパ－２－イニル］カルバメート（９．２ｇ、３１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で添加し、亜鉛（４１．４４ｇ、６３３．８０ｍｍｏｌ）及び塩酸アンモニア（３３．９０ｇ、６３３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応物をセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、残渣をなるまで減圧下で濃縮とした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を残渣に添加し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の１５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－アミノフェニル）プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（８．５０ｇ、２９．３９ｍｍｏｌ、収率９２．７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
酢酸エチル（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－アミノフェニル）プロパ－２－イニル］－Ｎ－メチル－カルバメート（８ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温で、１０重量％のパラジウム炭素（１０ｇ、９３．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で水素雰囲気下で撹拌した。完了時に、反応物をセライト床を通して濾過し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－アミノフェニル）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５．９ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ、収率６７．２９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
オーブン乾燥した密封したチューブ（５０ｍＬ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－アミノフェニル）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５２２．９５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を充填した。重炭酸ナトリウム（５７１．９９ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷（２００ｇ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００ｇスナップ、２３０×４００メッシュシリカ、石油エーテル中の８０～９０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５００ｍｇ、９７２．１４μｍｏｌ、収率４２．８３％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３７４．２［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、２，２，２－トリフルオロ酢酸（５．９２ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物をエーテルで洗浄して、３－［４－［３－（メチルアミノ）プロピル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．４ｇ、８８６．３６μｍｏｌ、収率６６．５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７６．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［４－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000171
 ステップ１：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－（４－ニトロフェニル）プロパン酸（１０ｇ、５１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下で、０℃でテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）中のボランを添加し、室温で３時間撹拌反応した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３－（４－ニトロフェニル）プロパン－１－オール（９ｇ、４７．１９ｍｍｏｌ、収率９２．１０％）を粗生成物として得、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
アルゴンガスを、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－（４－ニトロフェニル）プロパン－１－オール（３ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１７．３７ｇ、６６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を通して１５分間パージし、続いて四臭化炭素（２１．９７ｇ、６６．２４ｍｍｏｌ、６．４２ｍＬ）を０℃で反応混合物に添加した。得られた混合物を２７℃で３時間撹拌した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、１－（３－ブロモプロピル）－４－ニトロ－ベンゼン（３．５ｇ、１３．６２ｍｍｏｌ、収率８２．２６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ３：
１００ｍＬの丸底フラスコに入れたアセトニトリル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（９１５．６７ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．５９ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）及び１－（３－ブロモプロピル）－４－ニトロ－ベンゼン（１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、これを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２３０メッシュ、石油エーテル中の２０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（４－ニトロフェニル）プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率７３．５６％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
１００ｍＬの丸底フラスコに入れたメタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（４－ニトロフェニル）プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１４３．２１ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素膀胱雰囲気下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。収集した濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（４－アミノフェニル）プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率９６．０３％）を得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
５０ｍＬの丸底フラスコに入れたＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（４－アミノフェニル）プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（５９１．７１ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７０３．２７ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２３０メッシュ、石油エーテル中の４０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、８６５．７８μｍｏｌ、収率３０．７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロピル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、１８５．８１μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液、２ｍＬ）を窒素下で、０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で粉砕して、３－［４－（３－ピペラジン－１－イルプロピル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．０５ｇ、８８．５８μｍｏｌ、収率４７．６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000172
 ステップ１：
乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（４－アミノフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて重炭酸ナトリウム（２．８７ｇ、３４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗物を、２３０～４００ｍｅｓｓシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてｐｅｔエーテル中の０～７０％酢酸エチル）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率６２．３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４０２．４４［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ２：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３００ｇ、７４３．５５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（３８．９４ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、粗物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で粉砕し、次いで再び乾燥させて、３－［４－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２８０ｇ、６３７．３１μｍｏｌ、収率８５．７１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［［１－［２－（メチルアミノ）エチル］ピラゾール－３－イル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000173
 ステップ１：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、８８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモエタノール（１６．５８ｇ、１３２．６６ｍｍｏｌ、９．４２ｍＬ）及び炭酸カリウム（無水）９９％（３０．５６ｇ、２２１．０９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を７０℃で加熱し、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、残渣塊を得、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に溶解し、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物２－（３－ニトロピラゾール－１－イル）エタノール（９ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ、収率５８．２９％）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（３－ニトロピラゾール－１－イル）エタノール（１０ｇ、６３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１２．３４ｇ、９５．４６ｍｍｏｌ、１６．６３ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。次いで、メタンスルホニルクロリド（１０．９４ｇ、９５．４６ｍｍｏｌ、７．３９ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（７００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ブライン水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物２－（３－ニトロピラゾール－１－イル）エチルメタンスルホネート（１４ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ、収率７４．８２％）を褐色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
密封したチューブ内で、無水エタノール（２９．７６ｍｍｏｌ、３５ｍＬ）中の３３重量％のメチルアミン溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（３－ニトロピラゾール－１－イル）エチルメタンスルホネート（７ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃で添加した。反応物を７０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗化合物Ｎ－メチル－２－（３－ニトロピラゾール－１－イル）エタンアミン（４．５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、収率３４．６６％）を茶色粘性物質として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
乾燥ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＮ－メチル－２－（３－ニトロピラゾール－１－イル）エタンアミン（７ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５．０３ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を同じ温度で５分間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１３．４７ｇ、６１．７０ｍｍｏｌ、１４．１６ｍＬ）を滴加した。ＴＬＣによってモニタリングされるように、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水（２００ｍｌ）でクエンチし、有機層を分画した。有機層を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗化合物を得た。粗物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［２－（３－ニトロピラゾール－１－イル）エチル］カルバメート（６ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ、収率４５．３３％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５：
酢酸エチル（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［２－（３－ニトロピラゾール－１－イル）エチル］カルバメート（６ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（２．３６ｇ、２２．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、バルーン圧力の水素雰囲気下で３２時間撹拌した。その後、それをセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－アミノピラゾール－１－イル）エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ、収率８７．１７％）を無色のゲルとして得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－アミノピラゾール－１－イル）エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３．８４ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、密封したチューブ内の重炭酸ナトリウム（３．３６ｇ、３９．９５ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を氷冷した水に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃを使用して抽出し、有機層を冷却したブライン溶液で洗浄して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、石油エーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．８ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率６０．０１％）を緑色の粘性物質として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３５０．３［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ７：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．２５ｇ、７１１．４４μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２．５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕して、３－［［１－［２－（メチルアミノ）エチル］ピラゾール－３－イル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１５ｇ、４５９．６４μｍｏｌ、収率６４．６１％）を薄青色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000174
 ステップ１：
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３０ｇ、１４９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１５０．８３ｇ、１．４９ｍｏｌ、２０７．７６ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。塩化メシル（２５．６１ｇ、２２３．５９ｍｍｏｌ、１７．３１ｍＬ）を反応混合物に０℃で添加し、得られた混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｇ、１３６．０３ｍｍｏｌ、収率９１．２６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール（１０ｇ、８８．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－メチルスルホニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート（３７．０６ｇ、１３２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８６．４４ｇ、２６５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中の３０％～４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、収率１３．４３％）を白色の半液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４１．２［［Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３］＋Ｈ］＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１４．４４ｇ、２６９．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて亜鉛（８．８３ｇ、１３４．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了時に、混合物をセライト床に通して濾過し、濾液を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で蒸発させて、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ヘキサン中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、収率４８．６８％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２１１．２［［Ｍ－Ｃ（ＣＨ３）３］＋Ｈ］＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４．３３ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、密封したチューブ内の重炭酸ナトリウム（６．３１ｇ、７５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応の完了時に、混合物を氷冷した水に注ぎ、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を冷却したブライン溶液で洗浄して、粗生成物を得た。水中の１０％ギ酸を使用してセライト上で逆相クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率３７．８３％）を淡灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２７１．８９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１８３．７１μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕して、３－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．９００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率６７．５１％）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（５－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000175
 ステップ１：
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－ニトロ－ピリジン（１５ｇ、７３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２５．１３ｇ、８１．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水）９９％（３０．６４ｇ、２２１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで２０分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で４時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～２０ ％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロ－３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、５７．１８ｍｍｏｌ、収率７７．３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０６．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
酢酸エチル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ニトロ－３－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（４．３６ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を水素ガス下で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－３－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．４ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ、収率９４．３５％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７８．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
アルゴン雰囲気下の密封したチューブ内で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－アミノ－３－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（６．０６ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ）、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１３．８５ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を氷冷した水に注ぎ、３０分間撹拌した。固体生成物を濾過によって分離し、水及びｐｅｔエーテルで洗浄した。濾液中の生成物を酢酸エチルで抽出した。次いで、固体生成物を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）中に溶解し、酢酸エチル中の抽出した生成物と組み合わせた。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率６３．９７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３８９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３２２．８８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２１８．１６μＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕して、３－［［５－（４－ピペリジル）－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１．１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率７２．４１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２８９．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000176
 ステップ１：
酢酸エチル（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ニトロ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０重量％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（３．４９ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０～１２０メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ、収率７１．６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ２７６．２４［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ２：
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６．５ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１３．５０ｇ、７０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、密封したチューブ内で重炭酸ナトリウム（１９．６９ｇ、２３４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、反応混合物を氷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を冷却したブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、収率２７．３２％）を淡緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３８７．２８［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ３：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５．９２ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を３時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕し、真空中で濃縮して、３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率７８．７４％）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２８９．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（５－フルオロ－６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000177
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のベンジル２－クロロ－３－フルオロ－５－ニトロ－ピリジン（１０ｇ、５６．６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２６．２７ｇ、８４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（無水）９９％（２３．４９ｇ、１６９．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、それを８０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを２３０～４００メッシュのシリカゲル及び溶出液としてｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－５－ニトロ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、４８．９９ｍｍｏｌ、収率８６．４９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３２２．４０［Ｍ－Ｈ］－
ステップ２：
エタノール（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－５－ニトロ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液をアルゴンで１０分間脱気した。１０％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（５ｇ）を室温に添加し、Ｈ２－バルーン圧力下で室温で１６時間撹拌した。反応の完了時に、それをセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー及び溶出液として０～１００％ ＥＡ－ＰＥを使用することによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－３－フルオロ－２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ、収率８１．４５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９６．５６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：
トルエン（Ｔｏｕｌｅｎｅ）（１３０ｍＬ）中の２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（１３ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－３－フルオロ－２－ピリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．３０ｇ、２８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１４．８７ｇ、４５．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｂａ）２（１．６１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９４２．３６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで更に５分間脱気し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをＤａｖｉｓｉｌシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液として０～４０％のＥＡ－ＰＥ）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、収率３８．１４％）を褐色粘性物質として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８６．６２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液をアルゴンで１０分間脱気した。１０％のパラジウム炭素、６０％の湿潤ベース（９ｇ）を室温に添加し、Ｈ２－６０Ｐｓｉ圧力（Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ）下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了時に、それをセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲル（１００～２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー及び溶出液として０～１００％ ＥＡ－ＰＥを用いて精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ、収率８６．３３％）を淡緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５：
０℃に冷却したＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－２－ピリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、５９０．４８μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を不活性雰囲気下で滴加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了時に、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で粉砕して、３－［［５－フルオロ－６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンのＴＦＡ塩（２２０ｍｇ、４９２．０７μｍｏｌ、収率８３．３３％）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンを、３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成後に、実質的に調製した。
Figure 2024519496000178
 ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000179
 ステップ１：
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－ニトロピリジン（１２ｇ、５９．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４．３１ｇ、７６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（８．１７ｇ、５９．１２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。完了時に、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた残渣をペンタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、４６．２２ｍｍｏｌ、収率７８．１８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２０９．４０［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ２からステップ４までの手順は、中間体３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成と同一であり、生成物３－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンを、ＬＣ－ＭＳによって確認した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９０．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000180
 ステップ１：
ＭｅＣＮ（４１．４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２６．３８ｇ、１４１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素下で、炭酸カリウム（１９．５７ｇ、１４１．６２ｍｍｏｌ、８．５５ｍＬ）及び２－クロロ－３－フルオロ－５－ニトロ－ピリジン（２５ｇ、１４１．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で６時間加熱した。反応の完了時に、反応物を室温に冷却し、氷冷水で希釈し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得、これを、溶出液として０～３０％ ＥＡ－ＰＥを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０／１２０メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－５－ニトロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４２ｇ、１１５．８４ｍｍｏｌ、収率８１．８０％）を黄色固体として得た。
ステップ２：
メタノール（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－５－ニトロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、６１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム（３２．７８ｇ、６１２．８９ｍｍｏｌ、２１．４３ｍＬ）、続いて水（５０ｍＬ）中のＺｎ（４０．０８ｇ、６１２．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、それをセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００／２００メッシュ及び溶出液として０～５０％ ＥＡ－ＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－３－フルオロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、４０．４９ｍｍｏｌ、収率６６．０７％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９７．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３からステップ４までの手順は、中間体３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成と同一であり、生成物３－（（５－フルオロ－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンをＬＣ－ＭＳによって確認した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（５－（ピペリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000181
 ステップ１：
ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の５－ブロモピラジン－２－アミン（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５．８６ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５．４８ｇ、５１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳが５－ブロモピラジン－２－アミンの完全な消費を示した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピラジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４．６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、収率４６．３４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。生成物を、更に精製することなく、次のステップに直接使用した。
ステップ２：
トルエン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピラジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（６６９．９１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４７ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［３，６－ジメトキシ－２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン（９７．１２ｍｇ、１８０．９４μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンの混合物；パラジウム（８２．８５ｍｇ、９０．４７μｍｏｌ）を脱気し、Ｎ２で３回パージした。次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって示されるように反応が完了した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～３／１）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率９４．０４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、パラジウム（炭素１０％、湿潤、５００ｍｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を水素雰囲気（１５Ｐｓｉ）下で、２５℃で１２時間撹拌した。反応物を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３４ｍｇ、３２０．３４μｍｏｌ、収率１８．１２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３４．２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３３３．８１μｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（２．５５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応物を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。化合物３－（（５－（ピペリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（９６ｍｇ、２６５．２０μｍｏｌ、収率７９．４５％）を青色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３－［［５－（４－ピペリジル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンを、３－（（５－（ピペリジン－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成後に、実質的に調製した。
Figure 2024519496000182
 ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［［２－（４－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000183
 ステップ１：
エタノール（２９ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－ピリミジン（３．４ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、鉄粉末（５．９５ｇ、１０６．５６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．２８ｇ、４２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル）によって精製して、２－クロロピリミジン－５－アミン（１．５ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、収率５０．２４％）を淡褐色の粘着性化合物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（３ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．５９ｇ、２７．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５．０９ｇ、４６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって示されるように反応が完了した後、反応混合物を濃縮して、残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製した。所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．４２ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ、収率５４．０４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．４２ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、活性炭ペースト上の５％パラジウム（１．６７ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で４時間撹拌した。反応の完了がＬＣ－ＭＳによって確認された後、反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製した。所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２３ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ、収率６０．９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（６．０５ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（１．４６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．１９ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ－ＭＳが反応の完了を確認するまで、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製した。所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率２６．６７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
酢酸エチル（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、８８．０８μｍｏｌ）の溶液に、２０重量％の水酸化パラジウム炭素（２４．７４ｍｇ、１７６．１６μｍｏｌ）を添加した。混合物を水素で３回パージし、水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、１５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって示されるように、反応が完了した後、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２８ｍｇ、７１．１８μｍｏｌ、収率８０．８１％）を黄色固体として得、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３４［Ｍ－５５］＋。
ステップ６：
ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３８５．１６μｍｏｌ）に１０℃で添加した。得られた混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによって示されるように）、反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルで粉砕し、凍結乾燥させて、３－［［２－（４－ピペリジル）ピリミジン－５－イル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（９０ｍｇ、２５６．２８μｍｏｌ、収率６６．５４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） １０．８７ （ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［２－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000184
 ステップ１：
酢酸エチル（２５ｍＬ）及びジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２０重量％の水酸化パラジウム炭素（２．１８ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガスを反応物に１０分間バブリングして、溶液を飽和させ、水素化（１気圧）を室温で１６時間行った。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を窒素でパージし、触媒をセライトパッドを通して濾過することによって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、収率９０．６０％）を淡褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １９５．２［Ｍ＋Ｈ－１００］＋。
ステップ２：
密封したチューブ内で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（９９８．８４ｍｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．６３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、反応進行をＴＬＣ／ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｐｅｔエーテル中の６０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率３８．３１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０６．２［Ｍ＋Ｈ－１００］＋。
ステップ３：
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４Ｍ塩化水素溶液（３６９．９５μＬ）を、窒素雰囲気下で、５℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、３－［２－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率９７．８６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［３－クロロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000185
 ステップ１：
酢酸エチル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－クロロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（３０３．７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、システムをＮ２で３回パージした。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、反応の進行をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－クロロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率４２．５６％）を黒色固体として得、精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５５．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
アセトニトリル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－クロロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９５ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２４９．５６ｍｇ、６７５．６４μｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．７０ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌し、反応の進行をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率３４．１８％）を青色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６６．０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、２３７．０１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴加した。反応物を２７℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物をエーテルで粉砕して、３－［３－クロロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．０８４ｇ、２３１．７０μｍｏｌ、収率９７．７６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000186
 ステップ１：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（４－ピペリジル）フェノールＨＢｒ塩（２．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．９２ｇ、３８．７４ｍｍｏｌ、５．４０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって確認）、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～８０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、収率８３．２２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １７８．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
水素化ナトリウム（９３．７８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でゆっくりと添加した。添加後、反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。それを、０℃に再び冷却した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５５３．８３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと添加し、その後、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。完了時に、反応物を塩化アンモニウムによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率２９．１７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１１．４１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１６１．４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１０９．０８μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率８０．０２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２８９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000187
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－フェノール（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９７１．３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム三塩基性無水（１．３９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２１３．７８ｍｇ、２６１．７８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。その後、それを、周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、粗生成物を溶出液としてｐｅｔエーテル中の０～２０％酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィー（シリカ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６９０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率８７．１６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １９４．０［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
酢酸エチル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６９０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素圧下で、１０％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（１００ｍｇ、９３９．６７μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率９１．５０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １９６．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ３からステップ４までの手順は、中間体３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成と同一であり、生成物３－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオンをＬＣ－ＭＳによって確認した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０７．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000188
 ステップ１からステップ４までの手順は、中間体３－［４－（４－ピペリジル）フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成と同一であり、生成物３－（（６－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－２，６－ジオンをＬＣ－ＭＳによって確認した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000189
 ステップ１：
５００ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、２９．３９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．１９ｇ、４４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸カリウム（８．６５ｇ、８８．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で６時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳでモニタリングした。反応の完了後、揮発物を減圧下除去して、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）及び水（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ、収率８２．５８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３２．４１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ２：
５００ｍＬの丸底フラスコに、１，４ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（１０．０４ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ）及び無水三塩基性リン酸カリウム（１６．４４ｇ、７７．４６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間脱気し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で１６時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳを用いてモニタリングした。反応の完了時に、触媒をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～４０％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を濃い黄色の液体として得、これをｐｅｔエーテルで粉砕して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、収率４４．８０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５１．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
酢酸エチル（４２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１４ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０重量％のパラジウム炭（１４ｇ、２５．４２ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を水素圧（７０ｐｓｉ）下で、室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、触媒をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をペンタン（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で粉砕し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８．６ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ、収率９０．６５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３７１．２３［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、６７１．２２μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５．９２ｇ、５１．９２ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を２時間撹拌し、反応の進行をＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。完了時に、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、所望の生成物３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（２５０ｍｇ、４０４．２２μｍｏｌ、収率６０．２２％）を褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３７１．２３［Ｍ－Ｈ］－。
３－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000190
 これらの手順は、ステップ３のために３－（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオンにおいては、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートで合成が開始され、パラジウムの代わりに水酸化パラジウムを使用したことを除いて、３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンの手順と実質的に同一であった。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９１．３７［Ｍ＋Ｈ］＋
３－（３，５－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000191
 これらの手順は、ステップ２のためにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の代わりにＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を触媒として使用し、ステップ４のためにトリフルオロ酢酸の代わりにジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを脱保護のために使用したことを除いて、３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンの手順と実質的に同一である。
３－（３，５－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000192
 ステップ１：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，３－ジフルオロピペリジン－４－オン（０．５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（５６１．７０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、７７３．６９μＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（９６９．１８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物を、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、５分間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色の粘着性固体として得た。（７００ｍｇ、収率４８．２５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．３８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｂｓ，２Ｈ），１．６８（ｂｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。本化合物は、水和物の形態である。
ステップ２：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（６．４５ｇ、６３．７７ｍｍｏｌ、８．８９ｍＬ）を添加し、反応物を－３０℃で１時間撹拌した。これに続いて、トリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（９．００ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、５．３６ｍＬ）を添加し、反応物を－３０℃で１６時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。完了時に、反応物を水（３×５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、７％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率２０．８０％）を黄色の粘着性液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６８．１６［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ジオキサン（４０ｍＬ）水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピリジン（５．６４ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸ナトリウム（２．５２ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９７．２６ｍｇ、９５２．９３μｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を６０℃で１２時間撹拌し、この進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中の２０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、収率２９．８０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０重量％のパラジウム炭素、湿潤（１．８２ｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（９３２．１５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、水素雰囲気下で、室温で１２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルを使用し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕した。ジエチルエーテル層をデカントし、所望の生成物を減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（９９５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率６４．９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４０７．１２［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ５：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、２４４．８４μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（４．４４ｇ、３８．９４ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を窒素下で添加し、反応物を０～２８℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物を乾燥するまで蒸発させて、ジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄して、３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（８５ｍｇ、１００．６３μｍｏｌ、収率４１．１０％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2024519496000193
 ステップ１：
メタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ニトロフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１５．０ｇ、４９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスを１０分間脱気した。反応混合物に１０重量％のパラジウム炭素（１０．４９ｇ、９８．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、水素化をｐａｒｒ装置を用いて１６時間７０ｐｓｉで行った。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物をセライト床を通して濾過し、メタノール（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で４５℃で濃縮し、所望の生成物のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１．８ｇ、３４．１４ｍｍｏｌ、収率６９．２６％）をオフホワイト色の固体として得、これを更に精製することなく次のステップに移した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １７７．１７［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ乳酸（イオン液体）（１０．２８ｇ、３４．７４ｍｍｏｌ）及びアクリレートエチル（７．５３ｇ、７５．２６ｍｍｏｌ、８．０２ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを溶出液としてヘキサン中の５～１０％酢酸エチルを使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ、収率５４．４８％）を粘着性黄色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２１．２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ベンゼン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３９．８４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、臭化シアン（６．７５ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、３．３４ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（５．３６ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ）を同時に添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣによってモニタリングされるように出発物質を完全に消費した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈した。有機相を水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［シアノ－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ、収率７４．２４％）を半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
トルエン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［シアノ－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２．５ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）、トリクロロインジガン（２．０７ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）及び（１Ｚ）－アセトアルデヒドオキシム（５．５２ｇ、９３．４０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、１時間還流した。ＴＬＣによってモニタリングされるように出発物質を完全に消費した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ペンタンで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［カルバモイル－（３－エトキシ－３－オキソプロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ、収率８３．６１％）を粘着性液体として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６４．４［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［カルバモイル－（３－エトキシ－３－オキソ－プロピル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら６０℃で加熱した。Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ（４０％のメタノール）（１７．９４ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ、１９．５０ｍＬ）を混合物に添加し、反応物を同じ温度で１０分間撹拌した。出発物質を完全に消費した後（ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによって確認された）、反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ、収率７４．１４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１８．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１３．５０ｇ、３６．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳから証明されるように反応が完了した後、揮発物を真空下で除去し、１－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオンＨＣｌ塩（１１．１ｇ、３４．７７ｍｍｏｌ、収率９６．１８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000194
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）中の２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（２５ｇ、６７．５２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２５．７２ｇ、１０１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸カリウム（１３．２５ｇ、１３５．０５ｍｍｏｌ、８．４４ｍＬ）を室温で添加した。次いで、反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再びアルゴンガスで２分間脱気し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液としてｐｅｔエーテル中の５％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，６－ジベンジルオキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１５．２ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ、収率３５．０９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（２４０ｍＬ）水（３０ｍＬ）中の（４－ブロモフェニル）ボロン酸（１８ｇ、８９．６３ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（３７．４０ｇ、８９．６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７．１６ｇ、２６８．８９ｍｍｏｌ、１６．２３ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素圧で脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．５６ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を溶出液としてｐｅｔエーテル中の２～４％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、２，６－ジベンジルオキシ－３－（４－ブロモフェニル）ピリジン（１２ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ、収率２１．００％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
トルエン（１５ｍＬ）中の２，６－ジベンジルオキシ－３－（４－ブロモフェニル）ピリジン（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及び（２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）（トリフルオロ）ボレートカリウム（９５８．１４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（２．１９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、アルゴンで１０分間パージした。次いで、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシビフェニル（２０９．０８ｍｇ、４４８．０９μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３．９４ｍｇ、２２４．０５μｍｏｌ）を添加し、アルゴンで脱気した。反応混合物を１１０℃に３時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、得られた濾液をブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルＮ－［２－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］エチル］カルバメート（１．２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率８３．５９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４５．３３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１１３．９７ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に０℃で取り込んだ。ＤＭＦ中のＮ－［２－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］エチル］カルバメート（０．９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴加し、３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（４６９．１０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、２０５．７５μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、３０％酢酸エチル／ｐｅｔエーテルを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００）によって精製して、ベンジルＮ－［２－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．７５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率７０．６８％）を無色の油状液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５５７．３７［Ｍ－Ｈ］－
ステップ５：
エタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＮ－［２－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（１９０．４９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（３９０．６６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、４１１．２２μＬ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を、膀胱圧水素下で、２５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト床を通して濾過した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を順相カラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、３０％酢酸エチル／ｐｅｔエーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．３４ｇ、９０２．９５μｍｏｌ、収率５０．４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３４５．４６［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ６：
不活性雰囲気下、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．３４ｇ、９８１．４７μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１１１．９１ｍｇ、９８１．４７μｍｏｌ、７５．６１μＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で粉砕した。得られた粗物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（２３ｍｇ、９１．３４μｍｏｌ、収率９．３１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４７．０６［Ｍ＋Ｈ］＋
３－メチル－３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000195
 ステップ１：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）アセトニトリル（２ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）の溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム（１Ｍ、１２．２４ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（１．５９ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、６９８．６１μＬ）を添加し、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、０～１０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、７０ｍＬ／分）によって精製し、２－（４－ブロモフェニル）プロパンニトリル（１．４１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、収率６５．１３％）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）プロパンニトリル（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物、４０％ｗ／ｗ（７９６．１５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、及び２－（４－ブロモフェニル）プロパンニトリル（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル４－（４－ブロモフェニル）－４－シアノ－ペンタノエート（１．０５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率７３．７３％）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．１４（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：
水（２ｍＬ）及びジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル４－（４－ブロモフェニル）－４－シアノ－ペンタノエート（１．０５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．３２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２９．７１ｍｇ、１７７．２７μｍｏｌ）及びＣｓＦ（１．６２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ、３９２．１５μＬ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、６０ｍＬ／分の勾配で石油エーテル中の０～２０ ％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－シアノ－４－メトキシ－１－メチル－４－オキソ－ブチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率９１．０９％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９９．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
ステップ４：
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－シアノ－４－メトキシ－１－メチル－４－オキソ－ブチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭ペースト上の５％パラジウム（３４７．１７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。混合物を水素下で、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。生成物のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－シアノ－４－メトキシ－１－メチル－４－オキソ－ブチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、収率９９．５０％）を、更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ５
水（１０ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－シアノ－４－メトキシ－１－メチル－４－オキソ－ブチル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１１．７ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム、パール（２．３４ｇ、５８．４３ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。水層を１Ｍ ＨＣｌでｐＨを５に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）フェニル］－４－シアノ－ペンタン酸（９．５ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ、収率７９．９４％）を白色固体として得、更に精製することなく次のステップで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５７－１２．０４（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５－４．００（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ６
４－［４－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）フェニル］－４－シアノ－ペンタン酸（６．５ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）、酢酸（５２．５０ｇ、８７４．２７ｍｍｏｌ、５０ｍＬ）及び硫酸（１．６５ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（流量：１００ｍＬ／分；１５分間にわたって勾配：アセトニトリル中の１００～５０％の水（ＨＣｌ改質剤を含む）；カラム：３３０ｇのフラッシュカラムＷｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ ２０～４０μｍ；１２０Ａ）によって精製して、３－メチル－３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４．４０ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ、収率７７．７３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．１０－８．７４（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
３－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000196
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．３ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（４．２０ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１４ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）を添加し、窒素で１５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４１５．０７ｍｇ、５６７．２６μｍｏｌ）を添加し、窒素で５分間パージした。次いで、反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、濾液を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカゲル、溶出液として１５％酢酸エチル／ｐｅｔエーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、収率６１．００％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５３．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２７（ｍ，１０Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｓ，８Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：
酢酸エチル（１００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、パラジウム炭素（４．５０ｇ、４２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素ガス下で、室温で１２時間膀胱圧で撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過し、濃縮し、２３０～４００メッシュシリカゲルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を、ｐｅｔエーテル中の９５％酢酸エチルで溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率６５．４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：
不活性雰囲気下、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２２．２０ｇ、１９４．７０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、粗物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で粉砕し、次いで乾燥させて、３－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率９４．４９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2024519496000197
 ステップ１：
エタノール（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリル（２５ｇ、１２５．００ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メチルヒドラジン（８５％水溶液）（５１．８３ｇ、１．１２ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をオートクレーブ（１０００ｍｌ）内で、１２５℃で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２０００ｍｌ）に注ぎ、３０分間撹拌した。固化した塊を濾過し、水で洗浄し、よく乾燥させて、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（２５ｇ、１０５．０５ｍｍｏｌ、収率８４．０５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９１．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＨＣｌ（２Ｍ水溶液）（５００．００ｍＬ）中の６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（５０ｇ、２２１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（７．１３ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５５℃（内部温度）に加熱し、アクリル酸（２３．９１ｇ、３３１．７５ｍｍｏｌ、２２．７７ｍＬ）を滴加した。次いで、反応物を１００℃（外部）に１２時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１０００ｍｌ）で希釈した。良好に撹拌しながら、２Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍｌ）を用いてｐＨ６．５～７に中和した。固体沈殿物を濾過し、過剰な氷冷水で洗浄し、よく乾燥させて、３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパン酸（５４ｇ、１６３．３０ｍｍｏｌ、収率７３．８４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９８．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
酢酸（１．０７ｋｇ、１７．７６ｍｏｌ、１．０２Ｌ）中の３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパン酸（１６０ｇ、５３６．６７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、シアン酸ナトリウム、９５％（４６．６７ｇ、７１７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱し、その進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了時に、反応物を室温に冷却し、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を通して濾過し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。生成物を完全に乾燥させ、１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１７５ｇ、５２７．６９ｍｍｏｌ、収率９８．３３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１５ｇ、４６．４２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１８．６６ｇ、６０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸ナトリウム（１１．４２ｇ、１３９．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（３．４０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで更に５分間脱気した後、９０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の７０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１８ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ、収率７４．７３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２６．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
エタノール（３０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）の溶液、ならびに触媒量の氷酢酸（５０８．０９ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ、３ｍｌ）をＰａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ水素化器に添加した。１０重量％のパラジウム炭素（３．０８ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、この混合物に添加し、得られた反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物をセライト床を通して濾過し、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、８．１７ｍｍｏｌ、収率９６．５５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２２．２０ｇ、１９４．７０ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を３時間撹拌し、反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応混合物を蒸発させて、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕し、減圧下で濃縮して、１－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオンＴＦＡ塩（２．５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、収率７７．９３％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２８．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2024519496000198
 ステップ１：
１００ｍＬの二口丸底フラスコ内の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．８９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．８０ｇ、３８．６８ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７５８．１５ｍｇ、９２８．３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了時に、反応物を室温に冷却し、セライトの短い床を通して濾過した。濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ＤＣＭ中の２～５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、１－［１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４．９８ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ、収率６６．４８％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７１．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１－［１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４５３．５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３３４．００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２１２．７４μＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６６．７０ｍｇ、８１．６８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了時に、反応物を室温まで冷却し、セライトの短い床を通して濾過した。濾液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率７９．８９％）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６２．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
１，４－ジアオキサン（２ｍＬ）及び酢酸（４１９．６０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、４００．００μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、４３３．４１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（２００．００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、膀胱内でＨ２圧下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物をセライト床を通して濾過し、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得、これをジエチルエーテル（５０ｍｌ）で粉砕し、濾過し、よく乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、２７５．００μｍｏｌ、収率６３．４５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４６１．９７［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、４３１．５２μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（４９．２０ｍｇ、４３１．５２μｍｏｌ、３３．２４μＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、１－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．１７０ｇ、２８９．２３μｍｏｌ、収率６７．０３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（５－フルオロ－１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2024519496000199
 ステップ１：
エタノール（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－ベンゾニトリル（１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルヒドラジン（２５３．６０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器中で１００℃で１６時間加熱した。反応の完了時に、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ－ペンタン＝２：８）によって精製して、６ －ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（７００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率５６．５８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４４．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
密封したチューブ内の水（２５ｍＬ）中の６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（２．５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（４９２．０９ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ、４６９．１０μＬ）及びアクリル酸（８８５．７８ｍｇ、１２．２９ｍｍｏｌ、８４２．８０μＬ）を室温で添加した。反応混合物を約１００℃まで１６時間加熱した。反応の完了時に、反応混合物を直接濃縮し、次いで１０ｍｌのアセトニトリル及び１００ｍｌのジエチルエーテルを粗生成物に添加し、懸濁液を得た。懸濁液を１０分間撹拌し、沈殿物を収集し、乾燥させて、粗物３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパン酸（２．５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、収率４６．７１％）を、更に精製することなく次のステップのために直接取った淡褐色の粘着性固体として得た。
ステップ３：
酢酸（４８．２２ｍＬ）中の３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパン酸（５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、尿素（３．３２ｇ、５５．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濃縮ＨＣｌを使用して、ｐＨ＜１に酸性化し、次いで約１２０℃に３０分間加熱し、室温に冷却した。反応混合物を濃縮した。粗化合物を溶出液としてＥｔＯＡｃ－ＰＥを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、収率２９．５８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４２．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
１，４－ジオキサン（１．９２ｍＬ）及び水（７．６９ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（９０１．７３ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ、５９０．１４μＬ）を添加した。混合物を窒素で２分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３５９．０８ｍｇ、４３９．７１μｍｏｌ）を混合物に添加し、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカ、Ｐｅｔ－エーテル中のＥｔＯＡｃの９０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率２２．８０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５からステップ６までの手順は、中間体１－（６－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３ イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成と同一であり、生成物１－（５－フルオロ－１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンをＬＣ－ＭＳによって確認した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４６．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（７－フルオロ－１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2024519496000200
 これらの手順は、中間体１－（５－フルオロ－１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成と同一である。４－ブロモ－２，３－ジフルオロベンゾニトリルをステップ１の出発物質として使用した。生成物１－（７－フルオロ－１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンをＬＣ－ＭＳによって確認した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（１－メチル－６－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2024519496000201
 ステップ１：
ジオキサン（１５０ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１１ｇ、３４．０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１１．５８ｇ、３７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩基性リン酸カリウム（２１．６８ｇ、１０２．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素ガスで２０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．４９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液としてｐｅｔエーテル中の４０％ ＥｔＯＡｃを使用してカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１０．４ｇ、２３．８５ｍｍｏｌ、収率７０．０５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
酢酸エチル（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１１．２ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を窒素で１０分間脱気した。パラジウム炭素（８．９６ｇ、７５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）下で、室温で１６時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物をセライト床を通して濾過し、ＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物をジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で粉砕し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．４４ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ、収率９２．４２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４２６．３８［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ３：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０２ｇ、４６．７８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５３．３４ｍｇ、４６７．８４μｍｏｌ、３６．０４μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、よく乾燥させて、１－［１－メチル－６－（３－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．０１４７ｇ、３２．９４μｍｏｌ、収率７０．４０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３２８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－１－（１－メチル－６－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン及び（Ｓ）－１－（１－メチル－６－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2024519496000202
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のベンジル１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１０ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（１０．９６ｇ、３７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（７．６２ｇ、９２．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．２６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、それを８０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを２３０～４００メッシュのシリカ及び溶出液としてｐｅｔエーテル中の０～８０％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（５ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、収率３３．７７％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１２．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びメタノール（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボキシレート（７ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０％のパラジウム炭素、６０％の湿潤基準（７ｇ）を２５℃で添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で、１００ｐｓｉの圧力で１６時間、鋼製爆弾中で撹拌した。その後、それをセライト床を通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で粉砕し、次いで濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、収率３１．２８％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１４．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ラセミｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ精製方法によって更に精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ）－３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートを純粋な光学形態で得た。
分取ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ－ＯＪ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２（％）：７０％
Ｃｏ（％）溶媒：３０％（ＡＣＮ）
総流量：１００ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２１５ｎｍ
ステップ４：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、４３５．３４μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３３ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を濃縮し、残渣塊をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で粉砕して、純粋な１－［１－メチル－６－［ｒａｃ－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．１５ｇ、３４７．４７μｍｏｌ、収率７９．８２％）を褐色粘性物質として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５の手順は、ステップ４と同じであり、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ）－３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピロリジン－１－カルボキシレートを出発物質として使用する。
５－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ペンタナールの合成
Figure 2024519496000203
 ステップ１：
１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）及びブト－３－イン－１－オール（３．２５ｇ、４６．４１ｍｍｏｌ、３．５１ｍＬ）の撹拌した溶液混合物に、トリエチルアミン（１５．６６ｇ、１５４．７３ｍｍｏｌ、２１．５７ｍＬ）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。ＣｕＩ（１．５６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．４１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を１２０℃で６時間加熱した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物を得、これを逆相によって精製して、１－［６－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４．５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、収率４４．９７％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１３．５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－［６－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３．６ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０％湿潤パラジウム炭素（３．６ｇ、３３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を水素ガス雰囲気下で、室温で３０時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了時に、得られた混合物をセライト床を通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、１－［６－（４－ヒドロキシブチル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率５１．０７％）を褐色粘性材料として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１７．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－［６－（４－ヒドロキシブチル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１５０ｍｇ、４７４．１５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（６０３．３２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了時に、得られた混合物を重炭酸塩溶液で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ブタナール（１３０ｍｇ、２６６．９２μｍｏｌ、収率５６．２９％）を褐色粘性材料として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［１－メチル－６－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－メトキシ－４－ピペリジル］インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオンの合成
Figure 2024519496000204
 ステップ１：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（９．５ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１１．５６ｇ、６６．９８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で、０℃で添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、反応物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ×３）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（７ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、収率４４．９４％）を淡褐色粘性物質として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
エタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－７－オキサ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０％のパラジウム炭素（５０％重量）（６ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、それを、膀胱内で、Ｈ２圧力下で、室温で１６時間撹拌し、反応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応混合物をセライト床を通して濾過し、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、収率４０．２７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４４．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、６７６．４５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、鉱物油（８１．１７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）中の６０％水素化ナトリウム（分散液中）を添加し、次いで反応物を室温で１時間撹拌し、０℃まで冷却した。ヨードメタン（２１１．２３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、９２．６５μＬ）を反応混合物に添加し、反応を室温で４時間継続した。ＴＬＣによって確認された出発物質が消費されたとき、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で更に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗塊を、２３０～４００シリカメッシュ（５～１０％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用してカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、７６．９４μｍｏｌ、収率１１．３７％）を無色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８０．５５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、８７．４３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、得られた懸濁液を２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（５ｍＬ×２）で粉砕して、１－［ １－メチル－６－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－メトキシ－４－ピペリジル］インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４０ｍｇ、７２．１２μｍｏｌ、収率８２．４９％）を黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（７－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2024519496000205
 ステップ１：
エタノール（８０ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－２－アミン（１５ｇ、８６．７０ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、２－クロロアセトアルデヒド（３４．０３ｇ、４３３．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、室温に添加した。得られた混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温にし、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル中に溶解し、続いて水を添加した。混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％重炭酸ナトリウム溶液、水（２×４０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、石油エーテル中の７０～８０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１５ｇ、７６．０９ｍｍｏｌ、収率８７．７６％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ：１９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
１，４－ジオキサン（８４ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）中の７－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（６ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９．４１ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を含有する２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、Ｋ３ＰＯ４（１２．９２ｇ、６０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で２分間パージし、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２．３９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、再び窒素で２分間パージした。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温まで冷却し、セライト床を通して濾過した。濾過を減圧下で濃縮して、残渣を得た。酢酸エチル及び水（１０ｍＬ）を添加して、残渣を溶解し、続いて酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、石油エーテル中の８０～９０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ、収率６５．８５％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブチル４－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５０ｍＬ）を１００ｍＬの一口丸底フラスコに添加し、続いて窒素雰囲気下で、Ｎ－ヨードスクシンイミド（４．５１ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗を通して濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６．５ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ、収率７５．３０％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、３－［（４－メトキシフェニル）メチル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２．２８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）を、４０ｍＬのスクリューキャップバイアルに添加し、続いてＫ３ＰＯ４（２．９６ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で２分間パージした。これに、（１Ｒ，２Ｒ）－（－）－１，２－ジアミノシクロヘキサン（１５９．０８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６５．３２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、４７．２１μＬ）を添加し、２分間窒素でパージした。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。酢酸エチル及び水（１０ｍＬ）を添加して、残渣を溶解し、続いて酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、ジクロロメタン中の４～５％メタノールで溶出させるシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用してフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率５５．０４％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの一口部丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（２０％重量）（１．６２ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。得られた混合物を、水素膀胱雰囲気下で、室温で３２時間撹拌した。反応混合物をセライト床上で濾過し、溶媒１，４－ジオキサン及び酢酸エチル（５００ｍＬ）の混合物で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、収率９４．７５％）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［３－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，４－ジオキソ－ヘキサヒドロピリミジン－１－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの一口部丸底フラスコに、トリフルオロメタンスルホン酸（６．８３ｇ、４５．５２ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を、窒素雰囲気下で、０℃で添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を室温まで加温し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）と共に蒸留し、乾燥させて、１－［７－（４－ピペリジル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率９３．１５％）を褐色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－（ピペリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2024519496000206
 これらの手順は、中間体１－（７－（ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成と同一であり、生成物１－（６－（ピペリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンをＬＣ－ＭＳによって確認した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの合成
Figure 2024519496000207
 ステップ１：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエタンヒドロキサム酸（５ｇ、６６．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（７．４７ｇ、６６．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、０．５時間撹拌した。４－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾニトリル（９．３３ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００×２）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、シリカ（１００～２００メッシュサイズ）及び３０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６－ブロモ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（５．２ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ、収率３６．６１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２１２．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
臭化テトラブチルアンモニウム（３．０３ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）中の６－ブロモ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－アミン（２０ｇ、９３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２Ｍ ＨＣｌ水溶液中（２００ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を５５℃（内部温度）に加熱し、メチルプロパ－２－エノエート（９．７０ｇ、１１２．６６ｍｍｏｌ、１０．１５ｍＬ）を同じ温度で滴加した。反応混合物を８０℃（外部）で１２時間加熱した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ６．５～７）を用いて中和させ、１時間激しく撹拌した。沈殿した固体を濾過し、過剰の氷冷水（１００ｍｌ）で洗浄し、１２時間真空乾燥させて、３－［（６－ブロモ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）アミノ］プロパン酸（９．３ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ、収率２５．４８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２８４．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
酢酸（１８０ｍＬ）中の３－［（６－ブロモ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）アミノ］プロパン酸（９ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、シアン酸ナトリウム（２０．５２ｇ、３１５．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７５℃（外部）で１２時間加熱した。その後、４Ｍ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を反応混合物に７５℃（外部）で添加し、同じ温度で４時間反応を続けた。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、室温で３時間撹拌し、固体を撹拌しながら沈殿させた。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、１－（６－ブロモ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３．７ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、収率３７．４４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
水（５ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１００ｍｇ、３２２．４７μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１２９．６２ｍｇ、４１９．２２μｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸ナトリウム（７９．３６ｍｇ、９６７．４２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンガスで１０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３．２ｍｇ、１６．１２μｍｏｌ）を反応混合物中に入れ、次いで混合物を９０℃で１６時間加熱還流させた。完了時に、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、（２３０～４００シリカゲル）２０～３０％ ＥｔＯＡｃ／ＰＥを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、１５６．９６μｍｏｌ、収率４８．６７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１２．７８［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、パラジウム炭素溶液（１０％重量）（４８５ｍｇ）を室温で添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で、水素膀胱を使用して１６時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物をセライト床を通して濾過し、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率５３．２２％）を褐色の粘着性液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４１３．１９［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ６：
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１，２－ベンゾオキサゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３６ｍｇ、８６．８６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、続いてＴＦＡ（９．９０ｍｇ、８６．８６μｍｏｌ、６．６９μＬ）を不活性雰囲気下で滴加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で粉砕し、１－［６－（４－ピペリジル）－１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３６ｍｇ、８４．０４μｍｏｌ）のＴＦＡ塩を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル－７－（４－アミノフェニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート異性体１及び異性体２の合成
Figure 2024519496000208
 ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（３．３８ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ）を－５℃～０℃で添加した。１０分後、１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（６．７０ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、冷水及び酢酸エチルを反応混合物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－４－アザスピロ［２．５］オクト－６－エン－４－カルボキシレート（２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、収率８４．３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５１．９［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－４－アザスピロ［２．５］オクト－６－エン－４－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４９２．７４μｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１４７．２７ｍｇ、５９１．２９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸ナトリウム（１５６．６７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、６１．９３μＬ）を添加し、アルゴンで完全にパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．０５ｍｇ、４９．２７μｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加し、得られた混合物を５５℃で２時間加熱した。完了後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって確認）、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７ －（４－ニトロフェニル）－４－アザスピロ［２．５］オクト－６－エン－４－カルボキシレート（１４０ｍｇ、３８１．３８μｍｏｌ、収率７７．４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３１．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
酢酸エチル（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（４－ニトロフェニル）－４－アザスピロ［２．５］オクト－６－エン－４－カルボキシレート（４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、１０重量％のパラジウム炭素、湿潤（１．２９ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、水素バルーンのバルーン下で１６時間室温で撹拌した。完了後、反応混合物をセライトの短いパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－アミノフェニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（２．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、収率５７．３６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０３．６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４：
順相分取ＨＰＬＣによるｔｅｒｔ－ブチル７－（４－アミノフェニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（４．４ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）のキラル分離により、凍結乾燥後に、ｔｅｒｔ－ブチル－７－（４－アミノフェニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート異性体１（１．２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率２７．１３％）［溶出液－２；８．７分－室温］及びｔｅｒｔ－ブチル－７－（４－アミノフェニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート異性体２（１．６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、収率２９．９０％）［溶出液－１；７．３７分－室温］を得た。
次の方法を使用して、順相分取ＨＰＬＣによって鏡像異性体を分離した。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ（２５０×２０ｍｍ） ５ｕ
流量：１８ｍｌ／分
移動相－ヘキサン／ＥＴＯＨ／イパミン：９０／１０／２０／０．１
溶解性：ＭＥＯＨ
波長：２３８ｎｍ
実行時間：２０分
スタック時間：８．３分
３－［４－［４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン異性体１の合成
Figure 2024519496000209
 ステップ１：
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－７－（４－アミノフェニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート異性体１（１．８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．２９ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（２．００ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）を室温で密封したチューブ内に添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５～４０％酢酸エチル－ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－７－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート異性体１（１．４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率５６．８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１４．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（１．４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２８ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．７３ｇ、９４．０７ｍｍｏｌ、７．２５ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ及びｎ－ペンタンと共蒸留し、凍結乾燥して、深い緑色がかった固体である３－［４－［４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン異性体１をＴＦＡ塩（１．２４ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率８１．２６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｂｓ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ）。
３－［４－［４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン異性体２の合成
Figure 2024519496000210
 異性体２を類似の方法で合成したが、他の鏡像異性体から始めて、緑色がかった固体である３－［４－［４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン異性体２をＴＦＡ塩（１．３５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率８５．１８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｂｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｓ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－アミノフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2024519496000211
 ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（４．０ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．０９ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌した。次いで、酢酸カリウム（５．２７ｇ、５３．６６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４１．５９ｍｇ、１３４．１５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、セライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、０～１０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－アミノフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、収率７９．２３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９０．０８［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2024519496000212
 ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．４７ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４．７２ｇ、４８．０５ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスで２０分間パージした後に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１７ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で４時間加熱し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液をブライン溶液で洗浄した。有機層を乾燥するまで濃縮して、粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ（ｐｅｔエーテル中の０～２０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（４．９ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、収率８４．３１％）を半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０４．２５［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
３－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルメタンスルホネートの合成
Figure 2024519496000213
 ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル］カルバメート（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．４２ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ、３．３３ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を０℃に冷却した。９８％メタンスルホニルクロリド（１．０９ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、７３９．１３μＬ）を滴加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物３－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルメタンスルホネート（２．３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率７４．５８％）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３０．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェネチルメタンスルホネートの合成
Figure 2024519496000214
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）カルバメート（５ｇ、２１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（２１．３２ｇ、２１０．７１ｍｍｏｌ、２９．３７ｍＬ）を添加した。その後、メタンスルホニルクロリド（３．６２ｇ、３１．６１ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後、それを重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分画し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）フェネチルメタンスルホネート（５ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ、収率６２．４５％）を黄色の粘性物質として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３８．４４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
２，２－ジフルオロブト－３－イノキシメチルベンゼンの合成
Figure 2024519496000215
 ステップ１：
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のエチニル（トリメチル）シラン（１３．０８ｇ、１３３．１８ｍｍｏｌ、１８．８２ｍＬ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下で、－７８℃でブチルリチウム（１３．６５ｇ、２１３．０９ｍｍｏｌ、６６ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の２－ベンジルオキシアセトアルデヒド（１０ｇ、６６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたってゆっくりと添加し、得られた混合物を－７８℃で更に３０分間撹拌し、室温まで２時間加温した。反応の完了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物１－ベンジルオキシ－４－トリメチルシリル－ブト－３－イン－２－オール（１５ｇ、５１．３３ｍｍｏｌ、収率７７．０８％）を淡褐色液体として得、それを更に精製することなく次のステップ反応に直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６－７．３５（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．１７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－４－トリメチルシリル－ブト－３－イン－２－オール（１５ｇ、６０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（６７．７２ｇ、２５９．０２ｍｍｏｌ、７５ｍＬ）（ＴＨＦ中の１Ｍ）を０℃で添加し、Ｎ２下で、室温で２時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、石油エーテル中の５％酢酸エチル）によって精製して、１－ベンジルオキシブト－３－イン－２－オール（４．３ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、収率３６．３７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｂｓ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の１－ベンジルオキシブト－３－イン－２－オール（１６．５ｇ、９３．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（３９．７２ｇ、９３．６４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了時に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを溶出液として石油エーテル中の４％酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカ）によって精製して、１－ベンジルオキシブト－３－イン－２－オン（７ｇ、３８．９８ｍｍｏｌ、収率４１．６３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．３２（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ）。
ステップ４：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシブタ－３－イン－２－オン（７ｇ、４０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１２．９５ｇ、８０．３７ｍｍｏｌ、１０．６２ｍＬ）をＮ２雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。完了時に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテル中の４％酢酸エチルを溶出液として使用したカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュシリカ）によって精製して、２，２－ジフルオロブト－３－イノキシメチルベンゼン（６ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ、収率７０．０２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７－７．３６（ｍ，５Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体の合成
Figure 2024519496000216
 １，４－ジオキサン中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１当量）、それぞれのアミンビルディングブロック（１当量）、及びＤＩＰＥＡ（３当量）の溶液を、不活性雰囲気下で、１００℃で２４時間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンの第２の分量（１当量）を添加し、反応混合物を、１００℃で更に２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５ｍｋｍカラム；移動相としての勾配混合物Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ））を供して、所望の中間体を得た。
ＩＶ．代表的な化合物のアミン前駆体の合成
３－（（４－（１－（４－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000217
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジルカルバメート（８１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（３７８．３５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８０４．８０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４２．０３ｍｇ、１９４．１１μｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素ガスで３回パージした。次いで、混合物をＮ２雰囲気下で、１００℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）によって精製した。生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジルカルバメート（８２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率８５．９２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．３２（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：
３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（３．５１ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（１２０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（４．９９ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ、６．８７ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、酢酸（１．７８ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジルカルバメート（４．３６ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で更に１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２４ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をこの温度で１２時間更に撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジルカルバメート（５．６ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、収率７４．７６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジルカルバメート（１．０１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び４Ｍ塩化水素溶液の混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。化合物３－（（４－（１－（４－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（１．２２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率９２．８３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［［６－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000218
 ステップ１：
丸底フラスコ中の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）カルバメート（６ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（３．２０ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて炭酸カリウム（無水）９９％（５．９１ｇ、４２．７３ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンガスで繰り返し脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を一度に反応混合物に添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱気し、次いで８０℃で１６時間加熱した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ｐｅｔエーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（６．２ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、収率８２．８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４７．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（７０２．１２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．６５ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ）を添加した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。それを０℃に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１６時間撹拌した。反応物を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。１６時間後、反応物をセライト床を通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率７９．５４％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を、窒素下で添加し、０～２８℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応塊を減圧下で濃縮した。得られた粗物をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、３－［［６－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７４．６１％）を固体化合物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１９．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－［［６－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000219
 ステップ１：
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（５４５．６２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１７ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ）を添加し、１０分間（塩基性ｐＨ）撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．７５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を乾燥するまで濃縮して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（４－（（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）カルバメート（１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率８１．１６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１９．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を窒素下で添加し、０～２８℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物をジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、３－［［６－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率７４．６１％）を固体化合物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１９．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｖ．代表的な化合物の合成
実施例１．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000220
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（８１１．６２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（８１８．４５ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．４ｇ、８０８．８３μｍｏｌ）を添加した。それを室温で更に３０分間撹拌し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８５．６９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をこの温度で１６時間撹拌し、反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物をセライト床を通して濾過し、重炭酸塩でクエンチした。固体沈殿物を濾過し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（２－ホルミルシクロプロピル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメートを得た。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮを用いた水中０．１％ギ酸）によって更に精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．３ｇ、３８４．５３μｍｏｌ、収率４７．５４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｓ，３Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７６４．２５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２及び実施例３
Figure 2024519496000221
 ０．１ｇの実施例１ラセミをＳＦＣによって分離して、単一の鏡像異性体を得た。
ＳＦＣ分離中に、ピーク１（実施例１）及びピーク２（実施例１）の画分をＴＦＡ緩衝液中に回収して、ＳＦＣ分離法中に、塩基性添加剤の使用を伴った。したがって、ピーク１（実施例１）及びピーク２（実施例１）の得られた画分を、分取ＨＰＬＣ精製のために再度提出して、塩を除去した。
［両方の異性体の絶対配置を決定せず、絶対立体化学を任意に割り当て、ＳＦＣ分離中の第１の溶出ピークをピーク１（実施例１）として割り当て、第２の溶出ピークをピーク２（実施例１）として割り当てた］
分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
ＣＯ２の割合（％）：５０％
共溶媒の割合（％）：５０％［ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）中の０．２％ ７Ｍメタノールアンモニア］
総流量：１００ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
紫外線：２１５ｎｍ
溶解性：ＡＣＮ
注射の回数：１０
総精製時間：２時間
機器の詳細：メーカー／モデル：ＳＦＣ－１５０－ＩＩ
ピーク１のキラルＨＰＬＣ ＲＴ（実施例１）：６．４９１
ピーク２のキラルＨＰＬＣ ＲＴ（実施例２）：９．４７６
実施例２
Figure 2024519496000222
 ５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド異性体１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
Figure 2024519496000223
 ５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド異性体２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５３－９．５１（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
実施例４を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000224
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４８（ｍ，５Ｈ），２．３３－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７４９．１９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５
実施例５を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000225
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，２－ジメチル－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０１（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７１－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７９４．１９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６
実施例６を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000226
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３５－９．２８（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０２（ｍ，４Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５５－１５３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
実施例７を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000227
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０５－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６６．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
実施例８を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000228
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［３－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５１．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
実施例９を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000229
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
実施例１０を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000230
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０３－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９３（ｍ，６Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
実施例１１を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000231
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロピル－メチル－アミノ］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７１－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
実施例１２を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000232
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラジン－２－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０４－１０．６３（ｍ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，３Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
実施例１３を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000233
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［６－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
実施例１４を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000234
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピリミジン－２－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２３－６．１１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
実施例１５を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000235
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［３－－クロロ－４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４－６．５８（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３３－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
実施例１６を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000236
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－３－メトキシ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．６２－９．５１（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１１－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７３－６．５７（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，３Ｈ），３．００－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０９－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
実施例１７を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000237
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－２－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，７．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
実施例１８を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000238
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０１（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．７７（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７８２．２６［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１９
実施例１９を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000239
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１７－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，５Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７６５．３８［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２０
実施例２０を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000240
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１３－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
実施例２１を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000241
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－２－メトキシ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０４－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝４．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
実施例２２を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000242
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－（２，６ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－２－メトキシ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，４Ｈ），２．１９－２．００（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
実施例２３を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000243
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．５７（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．７，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
実施例２４を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000244
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８００．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
実施例２５を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000245
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０１（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２８（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２５２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
実施例２６を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000246
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｂｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，２Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．４５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１２－３．１０（ｍ，２Ｈ）２．９１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７８２．２６［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２７
実施例２７を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000247
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．４５９ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８３４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
実施例２８を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000248
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．５５－９．５４（ｍ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０２（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．０３－３．８８（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８０６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
実施例２９を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000249
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
実施例３０を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000250
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［２－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピリミジン－５－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．１０－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６８．７［Ｍ－５５］＋。
実施例３１
実施例３１を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000251
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［６－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピリダジン－３－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１１－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
実施例３２を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000252
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［６－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．２１－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
実施例３３を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000253
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．５１（ｂｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０８（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８２８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
実施例３４を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000254
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［２－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］エチル－メチル－アミノ］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．９４（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，４Ｈ），４．１８－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
実施例３５を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000255
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［２－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］エチル－メチル－アミノ］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７４５．３５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３６
実施例３６を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000256
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［５－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｂｓ，４Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，５Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
実施例３７を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000257
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．１１（ｍ，３Ｈ），８．０４－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，５Ｈ），２．９９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ８２２．２７［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３８
実施例３８を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000258
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［（７Ｒ）－７－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１０Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．６１（ｍ，２Ｈ），０．４６（ｂｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７９４．３６［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３９
実施例３９を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000259
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［（７Ｓ）－７－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３３－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，１Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７９６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ
流量：０．５ｍＬ／分、温度：４０℃
時間（分）及びＢ（％）：０～５；０．５～５；６．０～９５；８．５～９５；９．２～５；１０．２～５。
実施例４０
実施例４０を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000260
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｂｓ，２Ｈ），７．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｂｓ，２Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．６（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５７（ｍ，６Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７３７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
実施例４１を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000261
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｓ，２Ｈ），２．９７－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
実施例４２を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000262
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
実施例４３を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000263
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メトキシ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６７．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
実施例４４を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000264
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３２（ｂｓ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
実施例４５を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000265
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０８（ｍ，３Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５２－６．５０（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７１．１７（４．１６，［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
実施例４６を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000266
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－クロロ－４－［６－［４－［［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
実施例４７を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000267
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メトキシ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．４６－９．４５（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．８０（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
実施例４８を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000268
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－クロロ－４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２５－８１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－．２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｓ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｂｓ，１Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
実施例４９を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000269
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－クロロ－４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－５－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５０（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８０４．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［３－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000270
 ステップ１：
密封チューブ内でジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバメート（１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３－ホルミルフェニルボロン酸（７１８．６２ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて炭酸カリウム（９９３．５８ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７５．３４ｍｇ、２３９．６４μｍｏｌ）を一度に反応混合物に添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱気し、７０℃で１６時間加熱した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％酢酸エチル／ｐｅｔエーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（３－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバメート（０．５ｇ、８５８．７４μｍｏｌ、収率３５．８４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（３－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２５０ｇ、５６４．９６μｍｏｌ）及び３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（４０８．１７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（５７１．６８ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ、７８７．４４μＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７８．９５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した後に、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００～２００、ＤＣＭ中の０～１０％メタノール）によって精製して、最終生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５０ｇ、１４７．０９μｍｏｌ、収率２６．０３％）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５０ｇ、２１０．１２μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素溶液を０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをエーテルによって洗浄して、最終生成物（０．１５０ｇ、１５５．５６μｍｏｌ、収率７４．０３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－［１－［［３－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１５０ｇ、２３０．６９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（８１．２５ｍｇ、４６１．３９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２９８．１６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、４０１．８３μＬ）及びベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２４０．１０ｍｇ、４６１．３９μｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［３－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（９６ｍｇ、１０３．２５μｍｏｌ、収率４４．７６％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１１－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．５６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７６６．１７［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５１．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000271
Figure 2024519496000272
 ステップ１：
アルゴンガスでパージしたジオキサン（０．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（０．０２５ｇ、７９．２８μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（５５．２３ｍｇ、１１８．９３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（５５．２３ｍｇ、１１８．９３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５０．４９ｍｇ、２３７．８５μｍｏｌ）を室温で添加し、反応物をこの温度で１０分間撹拌した。次いで、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（６．２４ｍｇ、７．９３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳ分析によってモニタリングした。反応が完了した後、それを水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０３ｇ、４０．５５μｍｏｌ、収率５１．１５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７３．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１ｇ、１７４．５８μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、フッ化テトラブチルアンモニウム（４５．６５ｍｇ、１７４．５８μｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ヘキサン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０３ｇ、５３．６２μｍｏｌ、収率３０．７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０３ｇ、６５．４２μｍｏｌ）に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（２６．４８ｍｇ、２６１．６９μｍｏｌ、３６．４７μＬ）を添加し、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、メタンスルホニルクロリド（７．４９ｍｇ、６５．４２μｍｏｌ、５．０６μＬ）を反応混合物に添加し、それを０℃で２時間撹拌した。反応の後処理には、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
粗生成物をエーテルで洗浄して、最終生成物４－（４－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）フェネチルメタンスルホネート（０．０３ｇ、４５．８２μｍｏｌ、収率７０．０４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
２５ｍｌの一口丸底フラスコ内で、４－（４－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）フェネチルメタンスルホネート（０．１ｇ、１８６．３４μｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）中に溶解し、臭化リチウム（１６１．８３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素ガスの流れの下で、５５～５７ ℃で２時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、混合物をセライト床に通し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテルで数回洗浄し、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（４－（２－ブロモエチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバメート（０．０７０ｇ、１１３．０９μｍｏｌ、収率６０．６９％）を黄色がかった固体として得て、それを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
１０ｍＬの一口丸底フラスコ内で、３－（４－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（３５４．７７ｍｇ、８４０．００μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム（４８３．３３ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）で塩基性化した。形成された反応混合物を、窒素ガスの流れの下で、室温で５～１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－（２－ブロモエチル）フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３ｇ、５７５．３２μｍｏｌ）を（３つの別個の部分に）添加し、反応混合物を油浴に移し、６０℃で一晩加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を氷冷水に注いだ。得られた沈殿物を真空濾過し、乾燥させて、化合物ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－（４－（２－（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバメート（０．２５ｇ、２９２．２４μｍｏｌ、収率５０．８０％）を黄色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７４９．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２００ｇ、２６７．０７μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を室温で添加し、反応物をこの温度で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル中で２０分間撹拌した。ジエチルエーテル層をデカントし、粗生成物３－［４－［１－［２－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］エチル］－３，３ －ジフルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１８０ｇ、１７９．６６μｍｏｌ、収率６７．２７％）を次のステップにそのまま使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６４９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
アルゴン雰囲気下で撹拌したＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［４－［１－［２－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］エチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．２ｇ、２９１．８８μｍｏｌ）に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３９８．４４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、５３６．９８μＬ）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（１０８．５８ｍｇ、６１６．５８μｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（３２０．８６ｍｇ、６１６．５８μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温し、５時間撹拌した。完了時に、反応物を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（７７．７ｍｇ、９５．２８μｍｏｌ、収率３２．６４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｂｓ，２Ｈ），２．７２－２．６４（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｂｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８０１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
実施例５２を、実施例５１の合成後に調製した
Figure 2024519496000273
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６５．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
実施例５３を、実施例５１の合成後に調製した
Figure 2024519496000274
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000275
Figure 2024519496000276
 ステップ１：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（３－ブロモフェニル）エタノール（５ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（３．７７ｇ、３７．３０ｍｍｏｌ、５．２０ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（３．７０ｇ、３２．３３ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物２－（３－ブロモフェニル）エチルメタンスルホネート（７．１ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ、収率９７．１６％）を得、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ １８３．３６［Ｍ－ＭｅＳＯ３ －］＋。
ステップ２：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２－（３－ブロモフェニル）エチルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン（７３８．８１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２．３１ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を２０分間撹拌した後に、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（６６１．５９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１２時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を、重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、濾過し、減圧下で乾燥させて、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の１５～２０％酢酸エチル）によって精製して、生成物１－［２－（３－ブロモフェニル）エチル］－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン（０．６５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率８６．７０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３８９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ジオキサン（４ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．６５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び１－［２－（３－ブロモフェニル）エチル］－４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン（４５４．０９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、リン酸カリウム（７４２．８１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで脱気し、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９１．７８ｍｇ、１１６．６５μｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中の２０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［３－［２－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．４７０ｇ、６６８．５５μｍｏｌ、収率５７．３１％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６４７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＴＨＦ（４ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［３－［２－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．８００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、亜鉛（８０．８８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び塩酸アンモニア（６６．１６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチルを使用してセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ＤＣＭ中の０～１０％メタノール）によって精製して、最終生成物のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［２－［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．４７０ｇ、６２４．８４μｍｏｌ、収率５０．５２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［２－［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０５ｇ、８１．０６μｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４６．７０ｍｇ、２４３．１９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（６２．８６ｍｇ、４８６．３９μｍｏｌ、８４．７２μＬ）を室温で添加し、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、濾過し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の１５～２０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０４ｇ、４１．７６μｍｏｌ、収率５１．５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７２８．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．４００ｇ、５４９．５３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を室温で添加し、反応物をこの温度で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル中で２０分間撹拌した。ジエチル層をデカントし、粗物質３－［４－［１－［２－［３－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．４００ｇ、３１３．１４μｍｏｌ、収率５６．９８％）を次のステップに直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６２８．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［４－［１－［２－［３－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．４００ｇ、６０２．１９μｍｏｌ）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（３１８．１４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（７７８．２８ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で冷却した後に、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（９４０．１３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈して、固体を得た。粗試料を、以下の方法を使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（５５．７０ｍｇ、６０．６１μｍｏｌ、収率１０．０７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７４－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，３Ｈ），）１．９６－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７７８．２９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例５５．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］エチル］イソインドリン－５－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000277
Figure 2024519496000278
 ステップ１：
アルゴン雰囲気下で、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．８５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－カルボキシレート（６２５．２６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３２．５２ｍｇ、１８１．１１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７５０．９１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。
完了後、反応物を水で洗浄し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の２０％ ｐｅｔエーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］イソインドリン－２－カルボキシレート（０．６５ｇ、９１７．８３μｍｏｌ、収率５０．６８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０８．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］イソインドリン－２－カルボキシレート（０．９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（３．３８ｇ、２９．６２ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。この反応を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ）と共蒸留し、ジエチルエーテル（３０ｍｌ×２）で粉砕して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（６－イソインドリン－５－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率９３．９０％）を淡緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０８．８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－（６－イソインドリン－５－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．４ｇ、６４３．４９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（８３１．６５ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ）を添加した。これに続いてＴＢＡＩ（２３７．６８ｍｇ、６４３．４９μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。次いで、アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解した２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルメタンスルホネート（３０４．４２ｍｇ、９６５．２４μｍｏｌ）を反応物に添加し、７０℃で１６時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅを使用した順相カラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、５０～６０％エチルアセテート／ｐｅｔエーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－［５－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］イソインドリン－２－イル］エチル］フェニル］カルバメート（０．２ｇ、２３３．３０μｍｏｌ、収率３６．２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７２７．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－［５－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］イソインドリン－２－イル］エチル］フェニル］カルバメート（０．２ｇ、２７５．１５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４Ｍ塩化水素溶液（２ｍＬ）を窒素下で添加し、反応物を０～２８℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を乾燥するまで濃縮して、ジエチルエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄して、Ｎ－［［４－［６－［２－［２－（４－アミノフェニル）エチル］イソインドリン－５－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＨＣｌ塩（０．１７ｇ、２０５．０６μｍｏｌ、収率７４．５３％）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６２７．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－［［４－［６－［２－［２－（４－アミノフェニル）エチル］イソインドリン－５－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＨＣｌ塩（０．１５ｇ、２２６．１７μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（１９０．００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１３０．２８ｍｇ、６７８．５２μｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物を酢酸エチルで希釈し、セライト床を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］エチル］イソインドリン－５－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１１．２ｍｇ、１２．６７μｍｏｌ、収率５．６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８７－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
実施例５６を、実施例５５の合成後に調製した
Figure 2024519496000279
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６８－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９２（ｍ，７Ｈ），２．７９－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
実施例５７を、実施例５５の合成後に調製した
Figure 2024519496000280
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロピル］イソインドリン－５－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６６（ｍ，６Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
実施例５８を、実施例５５の合成後に調製した
Figure 2024519496000281
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロピル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，６Ｈ），２．８１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
実施例５９を、実施例５５の合成後に調製した
Figure 2024519496000282
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロピル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．２７－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．７４－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
実施例６０を、実施例５５の合成後に調製した
Figure 2024519496000283
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］エチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．００（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．６０（ｍ，１０Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７５０．２５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例６１．４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ベンズアミドの合成
Figure 2024519496000284
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－［４－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（１００ｍｇ、１５３．８０μｍｏｌ）及び４－（ジフルオロメチル）安息香酸（２６．４７ｍｇ、１５３．８０μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（５９．６３ｍｇ、４６１．３９μｍｏｌ、８０．３７μＬ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１－（３－オキシド－２，３－ジヒドロトリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イウム－１－イル）メタネジアミン；ヘキサフルオロホスフェート（８８．１８ｍｇ、２３０．６９μｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。残渣を分取ＨＰＬＣ（水、０．０５％ ＨＣｌ及びＡＣＮ）によって精製した。所望の生成物４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ベンズアミドＨＣｌ塩（４６．１１ｍｇ、５３．６０μｍｏｌ、収率３４．８５％）を黒色粘性物質として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），１０．１４－９．９９（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），７．７５－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，４Ｈ），３．１３－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
実施例６２を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000285
４－クロロ－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ベンズアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９１－１０．５８（ｍ，１Ｈ），９．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．００（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｄｑ，Ｊ＝４．５，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．４８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
実施例６２を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000286
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．８４－２．１７（ｍ，７Ｈ），２．５５－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．９４－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７６（ｍ，３Ｈ），８．００－８．１３（ｍ，５Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
実施例６４を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000287
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－４－フルオロ－ベンズアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．８１－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．５１－２．７８（ｍ，５Ｈ），２．９４－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．９９－８．１０（ｍ，６Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
実施例６５を、実施例６４の合成後に調製した
Figure 2024519496000288
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．８１－２．１９（ｍ，６Ｈ），２．５３－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．９５－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．４８（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６１－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．９１－７．０３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．７７（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－８．１４（ｍ，５Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
実施例６６を、実施例６４の合成後に調製した
Figure 2024519496000289
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－４－メトキシ－ベンズアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．８３－１．９３（ｍ，３Ｈ），２．００－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．７８（ｍ，６Ｈ），２．９４－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），４．５３－４．５９（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．９６－７．０６（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００－８．０９（ｍ，３Ｈ），８．０３－８．０４（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．６１－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．７８－８．８５（ｍ，１Ｈ），８．９５－９．０４（ｍ，１Ｈ），１０．８１－１０．８７（ｍ，１Ｈ），１０．８７－１１．０２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
実施例６７を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000290
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－４－エチル－ベンズアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１．１７－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．８１－２．１２（ｍ，６Ｈ），２．５１－２．７７（ｍ，７Ｈ），２．９５－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６５－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９２－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．００－８．１１（ｍ，４Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．７９－８．８５（ｍ，１Ｈ），９．０４－９．１２（ｍ，１Ｈ），１０．６８－１０．８８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
実施例６８を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000291
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－４－メチル－ベンズアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８７－１０．７３（ｍ，１Ｈ），１０．５４－１０．３９（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７４－６．５９（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
実施例６９を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000292
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－６－イソプロピル－ピリジン－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２５－１０．３６（ｍ，１Ｈ），９．２６－９．１５（ｍ，１Ｈ），９．０８－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．７４－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．４９（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，４Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
実施例７０を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000293
２－（２，２－ジメチルプロポキシ）－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］アセトアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８３－１０．７６（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．０９－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
実施例７１を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000294
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾチオフェン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８２－１０．７８（ｍ，１Ｈ），１０．５２－１０．３４（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
実施例７２を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000295
４－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ベンズアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．３３－９．１９（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１４－７．９８（ｍ，６Ｈ），７．７５－７．６４（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．５８（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．７８（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
実施例７３を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000296
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８４－１０．７５（ｍ，１Ｈ），９．４３－９．３０（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１０－８．００（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．５６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．０８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．７９（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
実施例７４を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000297
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５，５－ジメチル－ヘキサンアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７９（ｓ，１Ｈ），１０．７５－１０．５６（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．０１（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７３－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
実施例７５を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000298
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８２－１０．７５（ｍ，１Ｈ），１０．１６－１０．０４（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０３（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，５Ｈ），１．４３－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
実施例７６を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000299
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－３－フルオロ－５－イソプロピル－ピリジン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９４－１０．７９（ｍ，１Ｈ），９．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９１－８．７９（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１７－７．９７（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
実施例７７を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000300
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ベンゾチオフェン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１８－１０．３６（ｍ，１Ｈ），９．４８－９．２７（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０１（ｍ，３Ｈ），８．００－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，７Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
実施例７８を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000301
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］オキサゾール－４－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８０－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
実施例７９を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000302
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
実施例８０を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000303
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］オキサゾール－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８２－１０．７４（ｍ，１Ｈ），９．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
実施例８１を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000304
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－４，４－ジメチル－ペンタンアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８３－１０．７０（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
実施例８２を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000305
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ピラジン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
実施例８３を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000306
－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］イソキサゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５－６．５７（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
実施例８４を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000307
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ベンズアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８０－１０．７６（ｍ，１Ｈ），１０．３０－１０．２２（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
実施例８５を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000308
２－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］オキサゾール－５－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
実施例８６を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000309
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］オキサゾール－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｂｒｓ，３Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，１６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４３－１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，１０Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．７８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
実施例８７を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000310
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９６（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
実施例８８を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000311
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４７（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
実施例８９を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000312
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－イソプロピル－ピリジン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．３９－９．２９（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１－８．５５（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，３Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
実施例９０を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000313
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ピリジン－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７７－８．７３（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２８（ｍ，２Ｈ），８．０９－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
実施例９１を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000314
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－イソプロピル－ピラジン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８５－１０．６８（ｍ，１Ｈ），９．４８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．７Ｈｚ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔｄ，Ｊ＝４．２，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝４．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
実施例９２を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000315
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－６－イソプロピル－ピリダジン－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１４－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
実施例９３を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000316
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－メトキシ－ピリジン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０８－７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
実施例９４を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000317
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－イソプロピル－ピリミジン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
実施例９５を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000318
Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－２－フルオロ－４－メチル－ベンズアミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８４－１０．７１（ｍ，１Ｈ），８．８５－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
実施例９６を、実施例６１の合成後に調製した
Figure 2024519496000319
５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ピリジン－２－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０７－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７．３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］アゼチジン－１－
カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000320
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の３－（（４－（１－（４－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、１３０．３５μｍｏｌ）の溶液に、ジ（イミダゾール－１－イル）メタノン（３１．７０ｍｇ、１９５．５２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０．５４ｍｇ、３９１．０４μｍｏｌ、６８．１１μＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）アゼチジン（１８．５２ｍｇ、１４３．３８μｍｏｌ）を反応物に添加し、１１．５時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－Ｎ－（４－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）アゼチジン－１－カルボキサミド（１７．８１ｍｇ、２２．３５μｍｏｌ、収率１７．１５％）を、黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｓ，９Ｈ）１．５６－１．７２（ｍ，４Ｈ）１．８５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．９９－２．０７（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）２．５４－２．６２（ｍ，２Ｈ）２．６６－２．８０（ｍ，１Ｈ）２．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）３．５１（ｓ，２Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ）４．０１－４．１０（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．４４－４．５４（ｍ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．０２－８．１１（ｍ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
実施例９８を、実施例９７の合成後に調製した
Figure 2024519496000321
３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］ピロリジン－１－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．１６（ｓ，１０Ｈ）１．５２－１．６５（ｍ，１Ｈ）１．５４－１．７５（ｍ，４Ｈ）１．８５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）１．９６－２．１５（ｍ，４Ｈ）２．４３（ｓ，４Ｈ）２．５２－２．８１（ｍ，４Ｈ）２．５５－２．５５（ｍ，１Ｈ）２．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）４．３１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
実施例９９を、実施例９７の合成後に調製した
Figure 2024519496000322
３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２１－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５０－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７３．５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
実施例１００を、実施例９７の合成後に調製した
Figure 2024519496000323
３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０５（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０－６．９５（ｍ，３Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７７２．２６［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１０１．４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］ベンズアミドの合成
Figure 2024519496000324
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１ｇ、１５２．８６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１８．５４ｍｇ、９１７．１９μｍｏｌ、１５９．７５μＬ）を添加し、反応物を５分間撹拌した。これに続いて、４－（ジフルオロメチル）安息香酸（３９．４７ｍｇ、２２９．３０μｍｏｌ）を添加する。最後に、ＨＡＴＵ（１４５．３１ｍｇ、３８２．１６μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］ベンズアミドギ酸塩（１８．９ｍｇ、２２．９４μｍｏｌ、収率１５．０１％）を淡緑色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｓ，１Ｈ），８．１１－８．０６（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６３－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．９３－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７７２．１６［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１０２．４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］ベンズアミドの合成
Figure 2024519496000325
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［［６－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１ｇ、１５２．６３μｍｏｌ）及び４－（ジフルオロメチル）安息香酸（３９．４１ｍｇ、２２８．９５μｍｏｌ－）の撹拌した溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１１８．３６ｍｇ、９１５．８０μｍｏｌ、１５９．５２μＬ）を添加し、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１－（３－オキシド－２，３－ジヒドロトリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イウム－１－イル）メタンジアミン；ヘキサフルオロホスフェート（１１６．６９ｍｇ、３０５．２７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＴＦＡ緩衝液を使用して粘着性粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］ベンズアミドＴＦＡ塩（２１．５ｍｇ、２３．９０μｍｏｌ、収率１５．６６％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１１－８．０６（ｍ，５Ｈ），８．０１－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｓ，１Ｈ），４．３７（ｂｓ，２Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７７１．１２［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１０３．３－［４－［１－［［４－［４－［４－［［４－（２，２－ジメチルプロピル）－２－オキソ－ピペラジン－１－イル］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2024519496000326
 ステップ１：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（ブロモメチル）－２－メチル－ベンゼン（７４４．１９ ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散、８４．５７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。４－（２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－２－オン（４００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去した。残渣を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物１－［（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）メチル］－４－（２，２－ジメチルプロピル）ピペラジン－２－オン（４７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率５７．５９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－２－メチルベンジル）－４－ネオペンチルピペラジン－２－オン（４５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３８８．１３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（３７５．０２ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２７．９６ｍｇ、３８．２１μｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。反応物を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサンを除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～２０／１）によって精製した。化合物１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２ －ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－４－ネオペンチルピペラジン－２－オン（４４８ｍｇ、収率８７．８５％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の１－（２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－４－ネオペンチルピペラジン－２－オン（４４８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－クロロピロロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２６０．１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８１．８８ｍｇ、１１１．９０μｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（３０９．３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下で、８０℃で４時間撹拌した。反応物を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３ ：１）によって精製し、化合物１－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－４－ネオペンチルピペラジン－２－オン（３８２ｍｇ、８１２．０７μｍｏｌ、収率７２．５７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｂｒｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の１－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－４－ネオペンチルピペラジン－２－オン（３００ｍｇ、６３７．７５μｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１６２．８１ｍｇ、７０１．５２μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２３．３３ｍｇ、３１．８９μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６７．５９ｍｇ、６３７．７５μｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間撹拌した。反応物を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、ジオキサンを除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製した。化合物４－（４－（３－メチル－４－（（４－ネオペンチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ベンズアルデヒド（２２８ｍｇ、４６０．０４μｍｏｌ、収率７２．１３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１８（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
４－（４－（３－メチル－４－（（４－ネオペンチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ベンズアルデヒド（６０ｍｇ、１２１．０６μｍｏｌ）の溶液に、３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（４１．７５ｍｇ、１４５．２７μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７６．０８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で１２時間加熱した。反応物を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、水／ＭｅＣＮ中０．０５％ＨＣｌ）によって精製した。化合物３－（（４－（１－（４－（４－（３－メチル－４－（（４－ネオペンチル－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン２ ＨＣｌ塩（２４．８８ｍｇ、２９．３８μｍｏｌ、収率２４．２７％）を緑色粘性物質として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．００（ｍ，４Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｂｒｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000327
Figure 2024519496000328
 ステップ１：
炭酸カリウム（無水）９９％（２３．９７ｇ、１７３．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（１５ｇ、８６．７０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（２１．６７ｇ、１７３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、２７℃で添加した。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔ－エーテル中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、２－（４－ブロモフェノキシ）エタノール（１０ｇ、４５．９６ｍｍｏｌ、収率５３．００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２１７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェノキシ）エタノール（９ｇ、４１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、イミダゾール（８．４７ｇ、１２４．３９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン（６．２５ｇ、４１．４６ｍｍｏｌ、７．７２ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を０℃で５時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中０～１０％酢酸エチル）によって精製して、２－（４－ブロモフェノキシ）エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（６．５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ、収率４６．９１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３９－７３６（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８３（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
ステップ３：
アルゴンでパージしたジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸カリウム（３．５３ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．６５ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をこの温度で１０分間撹拌し、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８７６．７２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。残渣を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ヘキサン中０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（５．０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、収率７１．８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６５．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
アルゴンでパージされたジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェノキシ）エトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１．５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（２．３１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（９６１．００ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（７８５．７９ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。残渣を水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（２．２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率６６．６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシエトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（２．２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、フッ化テトラブチルアンモニウム（９７６．９１ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。残渣を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ヘキサン中０～５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率６１．３８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．２１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（２９１．８２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１９７．１８μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。残渣を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ ヘキサン中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、２－［４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェノキシ］エチルメタンスルホネート（１．２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率７７．１２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５５３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２－［４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェノキシ］エチルメタンスルホネート（０．３００ｇ、５４２．８５μｍｏｌ）及び３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（４１９．４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０１．５８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９４５．５２μＬ）を室温で添加した。反応混合物を２０分間撹拌した後に、テトラブチルアンモニウムヨウ化物（２００．５１ｍｇ、５４２．８５μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、濾過し、残渣を減圧下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の１５～２０％の酢酸エチル）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３５０ｇ、４６０．１７μｍｏｌ、収率８４．７７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７２９．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５０ｇ、２０５．８０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃のアルゴン雰囲気下で。ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素溶液を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをエーテルによって洗浄して、最終生成物３－（４－（１－（２－（４－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．１５０ｇ、収率８７．４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６２９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－［１－［２－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェノキシ］エチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１５０ｇ、２２５．４９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（９９．２７ｍｇ、５６３．７２μｍｏｌ＝）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２９１．４３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３９２．７６μＬ）及びベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２３４．６９ｍｇ、４５０．９８μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈して、粗生成物を固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（３０ｍｇ、３３．０９μｍｏｌ、収率１４．６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｂｓ，２Ｈ），３．８６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
実施例１０５を、実施例１０４の合成後に調製した
Figure 2024519496000329
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）９．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－６．９５（ｍ，４Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｂｓ，２Ｈ），４．２９－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｓ，４Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２５－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９６．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
実施例１０６を、実施例１０４の合成後に調製した
Figure 2024519496000330
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）メチル］フェニル］－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．０９－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｂｓ，２Ｈ），３．７０－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
実施例１０７を、実施例１０４の合成後に調製した
Figure 2024519496000331
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｂｓ，２Ｈ），３．７１－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｓ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４－１８８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９７．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
実施例１０８を、実施例１０４の合成後に、実質的に調製した
Figure 2024519496000332
合成は、ステップ３でｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）カルバメートから開始した。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｂｓ，２Ｈ），４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７８８．１８［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１０９
実施例１０９を、実施例１０４の合成後に、実質的に調製した
Figure 2024519496000333
ステップ３でｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）カルバメートを用いて合成を開始した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｂｓ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，７Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ８３８．１９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１１０
ステップ３でｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）カルバメートを用いて合成を開始したことを除いて、実施例１１０を、実施例１０４の合成後に、実質的に調製した。
Figure 2024519496000334
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［２－［４－［６－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｂｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｂｓ，１Ｈ），４．８０－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４３－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７９９．２０［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１１１
実施例１１１を、実施例１０４の合成後に実質的に調製した
Figure 2024519496000335
ステップ３でｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）カルバメートを用いて合成を開始した。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－［４－［２－［４－［４－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７９７．１５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１１２．３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000336
 ステップ１：
トルエン（１５ｍＬ）中の［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メタンアミン（１．５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら０℃で密封チューブに添加した。トリメチルアルミニウム（６８１．８０ｍｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トルエン中のメチル３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキシレート（１．１４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了すると、反応物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（１．５ｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率６３．３８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、及び粒状炭酸カリウム（８５４．１８ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）及び（４－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４２６．２３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら密封チューブに添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、２分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５０．６０ｍｇ、２０６．０２μｍｏｌ）を添加した。反応物を再びアルゴンガスで５分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。水（８００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（７００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（０．９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率７０．９７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９９．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（１８０ｍｇ、３６１．０１μｍｏｌ）及び１，４－ジブロモブタン（７７．９５ｍｇ、３６１．０１μｍｏｌ、４２．８３μＬ）の撹拌した溶液に、粒状炭酸カリウム（４９．８９ｍｇ、３６１．０１μｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－［［４－［６－［４－（４－ブロモブトキシ）フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ、９１．８６μｍｏｌ、収率２５．４４％）を淡黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３４．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＡＣＮ（３ ｍＬ）中のＮ－［［４－［６－［４－（４－ブロモブトキシ）フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミド（６０ｍｇ、９４．７０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１２２．３９ｍｇ、９４６．９７μｍｏｌ、１６４．９４μＬ）を添加した。ヨウ化ナトリウム（７．１０ｍｇ、４７．３５μｍｏｌ）及び３ －［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（４９．４１ｍｇ、１２３．１１μｍｏｌ）をこの溶液に添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応物を、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応混合物を真空中で濃縮して、粗化合物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミドＴＦＡ塩（３１ｍｇ、３１．３０μｍｏｌ、収率３３．０５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８４０．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
実施例１１３を、実施例１１２の合成後に、実質的に調製した
Figure 2024519496000337
ステップ２では、Ｎ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、Ｎ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミドの代わりに使用した。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｓ，２Ｈ），３．１７（ｂｓ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７６（ｍ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８２４．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
実施例１１４を、実施例１１２の合成後に、実質的に調製した
Figure 2024519496000338
ステップ２では、Ｎ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、Ｎ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミドの代わりに使用した。ステップ３では、１，６－ジブロモヘキサンを、１，４－ジブロモブタンの代わりに使用した。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ヘキソキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９３（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．６０（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｍ，１３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８５２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
実施例１１５を、実施例１１２の合成後に、実質的に調製した
Figure 2024519496000339
ステップ２では、Ｎ－（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを、Ｎ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－３－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－チアジアゾール－５－カルボキサミドの代わりに使用した。ステップ３では、１，８－ジブロモオクタンを、１，４－ジブロモブタンの代わりに使用した。
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［８－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］オクトキシ］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７１（ｍ，９Ｈ），１．５１－１．３１（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８８０．００（２．５８，［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］エチルメタンスルホネートの合成
Figure 2024519496000340
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（５．０ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリブチル（ビニル）スタンナン（２７．８０ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ）、無水塩化リチウム（１．５２ｇ、３５．９５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－ＸＰｈｏｓ－Ｇ２（９４１．７７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌し、反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］カルバメート（４．４ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、収率９８．９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６５．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、５．４９ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了したら、混合物を２ＭのＮａＯＨ溶液（２．７４ｍｍｏｌ）でクエンチし、続いて過酸化水素溶液でクエンチし、５時間撹拌した。次いで、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｐｅｔエーテル中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（２－ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率６０．７０％）を黄色の粘性物質として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３８３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
０℃に冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（２－ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（０．９ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（５９５．３１ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、８１９．９８μＬ）を０℃で添加した。メタンスルホニルクロリド（４０４．３５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、２７３．２１μＬ）を添加し、反応物を３０℃で２時間撹拌した。反応物を、ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了したら、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル／酢酸エチル）によって精製して、生成物２－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］エチルメタンスルホネート（０．８５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率７４．７４％）を黄色の粘着性固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］エチルメタンスルホネートの合成
Figure 2024519496000341
 ステップ１：
トルエン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）及び（２－ベンジルオキシエチル）トリフルオロボレートカリウム（４．３２ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（３０ｍＬ）中の炭酸セシウム（９．６７ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで１０分間パージし、続いてＲｕＰｈｏｓ（１．１１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６９４．７７ｍｇ、９４９．５３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し（窒素ガスを用いて）、次いで１１０℃まで１６時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了したら、それを水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中の０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（２－ベンジルオキシエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、収率５５．１６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７７．５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
不活性雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（２－ベンジルオキシエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（１．８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０重量％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（４．０２ｇ、３７．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｐｅｔエーテル中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（２－ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．９８ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率６０．４３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３８７．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（２－ヒドロキシエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（１．３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．０２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）、続いてメタンスルホニルクロリド（４６２．４５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、３１２．４７μＬ）を、不活性雰囲気下で、０℃で添加した。この反応混合物を、２時間撹拌し、室温まで加温した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０～６３メッシュ、ｐｅｔエーテル中の５０％酢酸エチル）によって精製して、２－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］エチルメタンスルホネート（１．４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、収率８８．６９％）を黄色の非晶質固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000342
 ステップ１：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（４７．３１ｍｇ、１７３．７１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８０．２０ｍｇ、２１７．１３μｍｏｌ）、続いて不活性雰囲気下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８４．１９ｍｇ、６５１．４０μｍｏｌ、１１３．４６μＬ）を添加した。次いで、２－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］エチルメタンスルホネート（０．１ｇ、２１７．１３μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了したら、それを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１ｇ、１５５．４７μｍｏｌ、収率７１．６０％）を褐色の粘着性液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１ｇ、１５７．０４μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を、２℃で３時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応が完了したら、それを減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３－［４－［１－［２－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］エチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．１ｇ、１４７．５４μｍｏｌ、収率９３．９５％）を褐色粘着性液体として得た。それを、精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［４－［１－［２－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］エチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．０９ｇ、１３８．３１μｍｏｌ）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（２４．３６ｍｇ、１３８．３１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３．６３ｍｇ、４１４．９４μｍｏｌ、７２．２８μＬ）を添加し、続いてＰｙＢＯＰ（１０７．９７ｍｇ、２０７．４７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２８℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳ分析によってモニタリングした。反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１７．４ｍｇ、２１．４０μｍｏｌ、収率１５．４７％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－６．９７（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，６Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６８９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
実施例１１７を、実施例１１６の合成後に調製した
Figure 2024519496000343
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７０４．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
実施例１１８を、実施例１１６の合成後に調製した
Figure 2024519496000344
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｂｒｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
実施例１１９を、実施例１１６の合成後に調製した
Figure 2024519496000345
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．００（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，５Ｈ），２．４１－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１７８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７２５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
実施例１２０を、実施例１１６の合成後に調製した
Figure 2024519496000346
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７０８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－［２－［４－［４－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000347
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－メチル－３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（９８．４２ｍｇ、３０４．８７μｍｏｌ）の撹拌した溶液を、トリエチルアミン（３４７．７８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、４７９．０４μＬ）で塩基性化し、５分間撹拌した後、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（２－オキソエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１５ｇ、３４３．６９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１７．５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、ＴＦＡを緩衝液として使用して分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－［２－［４－［４－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（４９．３ｍｇ、５９．２６μｍｏｌ、収率１７．２４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７０５．４５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２２
実施例１２２を、実施例１２１の合成後に調製した
Figure 2024519496000348
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６７（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７０９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000349
 ＤＣＥ（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中の３－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－３－イル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１０７．６０ｍｇ、２７４．９５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、無水酢酸ナトリウム（５６．３９ｍｇ、６８７．３８μｍｏｌ）、酢酸（１３．７６ｍｇ、２２９．１３μｍｏｌ、１３．１０μＬ）及び分子篩（０．１ｇ）を不活性雰囲気下で添加した。この反応混合物を１０～１５分間撹拌した後、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－（２－オキソエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１ｇ、２２９．１３μｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で４時間還流した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（６６．４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で更に１６時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（３２ｍｇ、３９．１３μｍｏｌ、収率１７．０８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｂｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６９８．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４
実施例１２４を、実施例１２３の合成後に調製した
Figure 2024519496000350
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］メチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000351
 ステップ１：
アセトニトリル（４．４３ｍＬ）及びＤＣＭ（４．４３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ホルミルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．５００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、３－［４－［１－［２－（メチルアミノ）エチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１．０９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）を室温で滴加した。反応混合物を５時間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル中の０．１％ギ酸）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］メチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（５００ｍｇ、６４０．３６μｍｏｌ、収率４６．９３％）を淡黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６８０．５１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］メチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２００ｇ、２９４．１８μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で粉砕して、３－［４－［１－［２－［［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メチル－メチル－アミノ］エチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．２００ｇ、１４２．８１μｍｏｌ、収率４８．５５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－［４－［１－［２－［［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メチル－メチル－アミノ］エチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．２００ｇ、３２４．５７μｍｏｌ）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（１１４．３１ｍｇ、６４９．１５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、反応混合物を０℃で冷却し、次いで、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（４１９．４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、５６５．３３μＬ）及びＰｙＢＯＰ（３３７．８１ｍｇ、６４９．１５μｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムで希釈し、固体を濾過し、粗試料を分取ＨＰＬＣ法によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］メチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドギ酸塩（３９ｍｇ、４９．３７μｍｏｌ、収率１５．２１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．０１－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４４（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７３０．３１［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１２６
実施例１２６を、実施例１２５の合成後に調製した
Figure 2024519496000352
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［［４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロピル］ピペラジン－１－イル］メチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，６Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］プロピル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000353
 ステップ１：
ジオキサン（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（３．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、プロパ－２－イン－１－オール（６０４．５６ｍｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、６３７．０５μＬ）を添加し、続いてＣｕＩ（２７３．８３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで３０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５０４．６０ｍｇ、７１８．９１μｍｏｌ）を添加し、９０℃で２４時間加熱した。反応が完了した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（３－ヒドロキシプロプ－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率３９．８７％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
酢酸エチル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（３－ヒドロキシプロプ－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液（１０重量％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（４０６．７５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ））を添加し、混合物を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（３－ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率４９．４９％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（３－ヒドロキシプロピル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１．６０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。得られた化合物をシリカゲルによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（３－オキソプロピル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率５６．２９％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３９５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１．２７ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（１．２８ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、１．７７ｍＬ）を０℃で添加した。これに続いて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（３－オキソプロピル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０５．９３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］プロピル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．５０ｇ、６３８．３１μｍｏｌ、収率５０．３６％）を淡緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６６６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］プロピル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、２２５．２９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた粗生成物を高真空下で乾燥させて、３－［４－［１－［３－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］プロピル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１５ｇ、２０１．７７μｍｏｌ、収率８９．５６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６６．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－［１－［３－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］プロピル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１５ｇ、２６５．１５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（９７．０７ｍｇ、５３０．３１μｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３４２．６９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、４６１．８４μＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で１０分間撹拌した。次いで、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２７５．９７ｍｇ、５３０．３１μｍｏｌ）を添加し、この温度で１時間撹拌した。完了後、反応物を高真空下で濃縮し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［３－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］プロピル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２９．２ｍｇ、４０．０９μｍｏｌ、収率１５．１２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｓ，２Ｈ），３．１９－２．６７（ｍ，７Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７１８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000354
 ステップ１：
１０重量％のパラジウム炭素（３ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（２．７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素雰囲気下で、２７℃で添加した。反応混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（２．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率８８．６４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１１．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
２５ｍｌの一口丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（０．９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２２１．８５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３０５．５８μＬ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（２５１．１４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１６９．６９μＬ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、化合物４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチルメタンスルホネート（０．９０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率８０．７７％）を黄色がかった半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
アセトニトリル（６ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１２５．４１ｍｇ、３２４．６０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８８．９９ｍｇ、５１１．６７μｍｏｌ）を添加し、続いて不活性雰囲気下で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９８．３９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２６７．３７μＬ）を添加した。次いで、４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチルメタンスルホネート（０．２５ｇ、５１１．６７μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を５５℃で１６時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨを使用してＢｉｏｔａｇｅによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１ｇ、１３０．８６μｍｏｌ、収率２５．５８％）を褐色の粘着性液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６６５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０６ｇ、９０．２５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１０２．９０ｍｇ、９０２．４８μｍｏｌ、６９．５３μＬ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を、０℃で３時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．０５ｇ、６３．３５μｍｏｌ、収率７０．２０％）を褐色の粘着性液体として得た。生成物を、精製せずに次のステップに移した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５６５．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．０９ｇ、１３２．６０μｍｏｌ）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（２８．０２ｍｇ、１５９．１２μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＰｙＢＯＰ（１０３．５０ｍｇ、１９８．９０μｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．５５ｍｇ、５３０．３９μｍｏｌ、９２．３８μＬ）を添加した。反応混合物を、２８℃で１６時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドギ酸塩（１４．６ｍｇ、１８．９４μｍｏｌ、収率１４．２９％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．７３－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７１７．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９
実施例１２９を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000355
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｂｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．７１（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０
実施例１３０を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000356
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｂｓ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｂｓ，３Ｈ），２．２０－１．９（ｍ，４Ｈ），１．７０－１－５０（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７３０．２２［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１３１
実施例１３１を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000357
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペラジン－１－イル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２
実施例１３２を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000358
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｂｓ，１Ｈ），９．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４２－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６８．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３
実施例１３３を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000359
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６４（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．５０（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７２．８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000360
 ステップ１：
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びアセトニトリル（２ｍＬ）中の３－［［６－（４－ピペリジル）－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（２３６．２５ｍｇ、７２７．３５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（３６８．００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、５０６．８９μＬ）を０℃で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－オキソブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、３６３．６７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３１．２３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、１７０．８５μｍｏｌ、収率４６．９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ６８３．３９［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ２：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、２１９．０４μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して固体生成物を得た。固体を高真空下で乾燥させ、３－［［６－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチル］－４－ピペリジル］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１２ｇ、１６２．２８μｍｏｌ、収率７４．０９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５８３．３９［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ３：
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－［［６－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチル］－４－ピペリジル］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１ｇ、１６０．９９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（５８．９４ｍｇ、３２１．９９μｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（２０８．０７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２８０．４２μＬ）を２８℃で添加した。次いで、ＰｙＢＯＰ（１６７．５６ｍｇ、３２１．９９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を焼結漏斗を通して濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。得られた粗物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（５５ｍｇ、６３．４０μｍｏｌ、収率３９．３８％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３７．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
実施例１３５を、実施例１３４の合成後に調製した
Figure 2024519496000361
３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－６．９４（ｍ，４Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．００（ｍ，９Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｂｓ，４Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
実施例１３６を、実施例１３４の合成後に調製した
Figure 2024519496000362
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２０（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７５５．１９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１３７
実施例１３７を、実施例１３４の合成後に調製した
Figure 2024519496000363
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［３－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．６０（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．００（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７２６．７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８
実施例１３８を、実施例１３４の合成後に調製した
Figure 2024519496000364
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［６－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１５－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
実施例１３９を、実施例１３４の合成後に調製した
Figure 2024519496000365
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［５－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０
実施例１４０を、実施例１３４の合成後に調製した
Figure 2024519496000366
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－［４－［４－［４－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｂｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．１５（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１及び実施例１４２．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－［４－［４－［４－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド異性体１（実施例１４１）及び５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－［４－［４－［４－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド異性体２（実施例１４２）の合成
Figure 2024519496000367
 ０．１５ｇの実施例１４０の化合物を、キラルＳＦＣによって分離して、鏡像異性体を得た。
ＳＦＣ分離中、異性体１（実施例１４１）及び異性体２（実施例１４２）の画分をＴＦＡ緩衝液中に回収して、ＳＦＣ分離法が添加剤の使用を伴うため、ピペリジン－２，６－ジオン開環を回避した。したがって、異性体１及び異性体２の得られた画分を、分取ＨＰＬＣ精製のために再度提出して、過剰な塩を除去した。
分取ＳＦＣ条件：
機器の詳細：メーカー／モデル：ＳＦＣ－１５０－ＩＩ
カラム／寸法：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－３（４．６×１５０）ｍｍ、３μ
ＣＯ２の割合（％）：５０％
共溶媒の割合（％）：５０％（ＡＣＮ：ＭＥＯＨ（１：１）中の０．２％メタノールアンモニア）
総流量：１１０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０ Ｃ
紫外線：２１５ｎｍ
溶解性：ＡＣＮ
注射の回数：１５
総精製時間：２：００時間
実行時間：３．５分
異性体１の分取ＨＰＬＣ条件：
移動相（Ａ）：Ｈ２Ｏ中の０．０３％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：１００％アセトニトリル
流量：１６ｍｌ／分
カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８、５μｍ（１９×１５０ｍｍ）
勾配時間Ｂの割合（％）：０／１０、５／１０、１０／５０、１３／５０、１３．１０／１００、１７／１００、１７．１０／１０、１９／１０の溶解度：ＴＨＦ＋ＡＣＮ＋水
異性体２の分取ＨＰＬＣ条件：
移動相（Ａ）：Ｈ２Ｏ中の０．０３％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：１００％アセトニトリル
流量：１６ｍｌ／分
カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８、５μｍ（１９×１５０ｍｍ）
勾配時間Ｂの割合（％）：０／１０、５／１０、１０／５０、１３／５０、１３．１０／１００、１７／１００、１７．１０／１０、１９／１０の溶解度：ＴＨＦ＋ＡＣＮ＋水
注記：両方の異性体の絶対配置を決定せず、絶対立体化学を任意に割り当て、ＳＦＣ分離中の第１の溶出ピークを異性体１として割り当て、第２の溶出ピークを異性体２として割り当てた。
異性体１＝＋２１．６６００
異性体２＝－２７．３８００
異性体１：３．３７分
異性体２：６．４０分
実施例１４１ 異性体１
Figure 2024519496000368
 ５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－［４－［４－［４－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド異性体１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．０８（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７３３．１９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４２ 異性体２
Figure 2024519496000369
 ５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－フルオロ－４－［６－［４－［４－［４－（３－メチル－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド異性体２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．０８（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７３３．１９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４３．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エトキシメチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000370
Figure 2024519496000371
 ステップ１：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（２．８１ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１．３８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、１２０℃で４０分間撹拌した。反応の完了時に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－シアノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（３．８ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、収率８５．１３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６４．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
水（８ｍＬ）、ピリジン（１６ｍＬ）及びＡｃＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－シアノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（３．４ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の０℃での撹拌した溶液に、リン酸ナトリウム（８．２７ｇ、７９．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ラネーニッケル（３．４ｇ、５７．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、触媒を除去し、次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物にし、これを水（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を使用して抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ２３０～４００、ｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ホルミルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率３２．５６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ホルミルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４９．５６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３０ｇ、７２４．７０μｍｏｌ、収率６６．３８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散、４６．８０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（ヒドロキシメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３０ｇ、８１４．２７μｍｏｌ）を添加し、続いて３－ブロモプロパ－１－エン（１１８．２１ｍｇ、９７７．１２μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１２時間にわたってゆっくりと室温まで加温した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（アリルオキシメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１０ｇ、２３９．９１μｍｏｌ、収率２９．４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（アリルオキシメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、３６７．２０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２－［ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ］－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（３．８４ｍｇ、１８．３６μｍｏｌ）を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（３９２．７１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（２－オキソエトキシメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、１０５．９８μｍｏｌ、収率２８．８６％）を黒色粘着性油として得た。得られた粗生成物を、更に精製することなく、そのまま使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１１．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１７６．０２ｍｇ、４３８．５３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（３６９．７９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、５０９．３５μＬ）を０℃で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（２－オキソエトキシメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、３６５．４４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３２．３５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エトキシメチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０６ｇ、７９．２０μｍｏｌ、収率２１．６７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６８２．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エトキシメチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０６ｇ、８８．００μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（０．６ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、３－［４－［１－［２－［［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．０６ｇ、８０．５６μｍｏｌ、収率９１．５５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－［１－［２－［［４－［４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］メトキシ］エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．０６ｇ、９７．０６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（３５．５３ｍｇ、１９４．１２μｍｏｌ）を添加し、続いてＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１２５．４４ｍｇ、９７０．６１μｍｏｌ、１６９．０６μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１０１．０２ｍｇ、１９４．１２μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エトキシメチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（６．６ｍｇ、８．３１μｍｏｌ、収率８．５７％）を淡橙色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｂｓ，２Ｈ），３．３１－３．０１（ｂｍ，５Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４
実施例１４４を、実施例１４３の合成後に調製した
Figure 2024519496000372
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］エトキシメチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１１（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．５９．０３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロピル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000373
Figure 2024519496000374
 ステップ１：
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（７ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）、エチルプロパ－２－エノエート（５．０４ｇ、５０．３２ｍｍｏｌ、５．４５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２１．６８ｇ、１６７．７５ｍｍｏｌ、２９．２２ｍＬ）の溶液を、アルゴンガスで１５分間パージした。これに続いて、酢酸パラジウム（３７．６６ｍｇ、１６７．７５μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、エチル（Ｅ）－３－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］プロパ－２－エノエート（４．６ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、収率６０．６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３７．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨウ化物（４．５４ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスでパージした。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散）（４１２．１６ｍｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）を、溶液に２０℃で添加し、得られた混合物を２７℃で４０分間撹拌した。これに続いて、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］プロパ－２－エノエート（３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を２７℃で１６時間更に撹拌した。完了すると、反応物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。濾液を、氷水（１００ｍｌ）及びブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水中の０．１％ギ酸）によって精製して、エチル２－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］シクロプロパンカルボキシレート（１．８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率５５．９１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５１．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中２５％）（１．６６ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル２－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］シクロプロパンカルボキシレート（１．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、収率６７．６９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
デス－マーチンペルヨージナン（３．６４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物をセライトで濾過し、１：１の重炭酸塩及び硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、水（５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（２－ホルミルシクロプロピル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率７１．８５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
メタノール（５ｍＬ）及び１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（２７６．４９ｍｇ、６８８．８５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（８４．７６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、酢酸（６２．０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、５９．１０μＬ）、及び分子篩（０．１５ｇ、３４４．４２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（２－ホルミルシクロプロピル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１４ｇ、３４４．４２μｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、続いてＳｉ－ＣＢＨ（０．１５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［２－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロピル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１ｇ、１４１．６１μｍｏｌ、収率４１．１２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６７８．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［２－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロピル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１ｇ、１４７．５３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で滴加した。次いで、反応物を２７℃で３時間撹拌した。完了時に、反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、固体３－［４－［１－［［２－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］シクロプロピル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．０９０ｇ、１４２．５４μｍｏｌ、収率９６．６２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［４－［１－［［２－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］シクロプロピル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．０９ｇ、１４６．５４μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（５１．９１ｍｇ、２９３．０８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１３．６４ｍｇ、８７９．２４μｍｏｌ、１５３．１５μＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。これに続いて、ＰｙＢＯＰ（１５２．５２ｍｇ、２９３．０８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］シクロプロピル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドギ酸塩（２５ｍｇ、３１．５０μｍｏｌ、収率２１．５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０６－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000375
 ステップ１：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で２，２，２－トリフルオロ酢酸（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加した。反応物を－７８℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕して、２，６－ジベンジルオキシ－３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピリジン（１ｇ、収率９５．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５１．２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：
室温の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ）の撹拌した溶液に、酸素でパージした。（４－ブロモフェニル）ボロン酸（７２９．３６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで二酢酸銅（６５９．６６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，６－ジベンジルオキシ－３－［４－［１－（４－ブロモフェニル）－４－ピペリジル］フェニル］ピリジン（１ｇ、収率６８．３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：
室温の、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２，６－ジベンジルオキシ－３－［４－［１－（４－ブロモフェニル）－４－ピペリジル］フェニル］ピリジン（０．４５０、７４３．１１μｍｏｌ）の撹拌した溶液を、アルゴンで１０分間パージした。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（６９０．１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（４７３．２１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５８．４７ｍｇ、７４．３１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。残渣を水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を使用して抽出を行った。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～５０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－１－ピペリジル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３ｇ、２７８．０８μｍｏｌ、収率３７．４２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８６３．４６［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．２１（ｍ，１８Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，１３Ｈ）。
ステップ４
酢酸エチル（５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］－１－ピペリジル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２８０ｇ、３２４．４３μｍｏｌ）に、パラジウム炭素（０．２８０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（６０ｍｇ、収率１４．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６８５．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０６ｇ、８７．６１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で添加し、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。蒸発に続くエーテルによる粉砕により、３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５０ｍｇ、収率５３．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８５．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（０．０６ｇ、１０２．６２μｍｏｌ）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（３６．１４ｍｇ、２０５．２３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１３２．６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１７８．７４μＬ）を添加した。ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１０６．８０ｍｇ、２０５．２３μｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、室温で５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（２０．５ｍｇ、収率２４％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，６Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｂｓ，２Ｈ），２．７６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロポキシメチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000376
Figure 2024519496000377
 ステップ１：
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びヘキサン（５ｍＬ）中の３－（４－ニトロフェニル）プロパン－１－オール（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（２．０７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍｌのバイアルに、不活性雰囲気下で、酸化銀（２．０５ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）を添加した。分子篩（１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加して脱気し、続いて暗所で、６０℃で１６時間バイアルを加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、得られた濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ）によって精製して、１－［３－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］プロピル］－４－ニトロベンゼン（１．１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率５０．６５％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．２ｇ、４３０．７０μｍｏｌ）及び１－［３－［（４－ブロモフェニル）メトキシ］プロピル］－４－ニトロベンゼン（１８１．００ｍｇ、５１６．８４μｍｏｌ）の溶液を含む１０ｍＬの丸底フラスコに、水（２．５０ｍＬ）中の無水リン酸カリウム（２２８．５６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、アルゴンで１０分間パージした。次いで、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（３６．４６ｍｇ、４６．３３μｍｏｌ）を添加し、脱気した。次いで、反応混合物を９０℃に加熱し、この温度で６時間維持した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中の０～３０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－ｍｅｔｈｙｌ－４－［６－［４－［３－（４－ニトロフェニル）プロポキシメチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．２ｇ、３０２．７８μｍｏｌ、収率７０．３０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［４－［３－（４－ニトロフェニル）プロポキシメチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．２５０ｇ、４１１．３９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム（１７６．０４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１１５．０６μＬ）及び亜鉛粉末（３．２９ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の１５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［３－（４－アミノフェニル）プロポキシメチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１２ｇ、１４５．４０μｍｏｌ、収率３５．３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［３－（４－アミノフェニル）プロポキシメチル］フェニル］ピロロ［２，１ ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１５０ｍｇ、２５９．６４μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（１７４．４９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１９９．４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、密閉チューブ中で８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥するまで濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｐｅｔエーテル中の０～７０ ％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロポキシメチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１ｇ、１３９．３７μｍｏｌ、収率５３．６８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６８９．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロポキシメチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０７５ｇ、１０８．８８μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（２４８．３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１６７．７７μＬ）を不活性雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕して、３－［４－［３－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メトキシ］プロピル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（０．０７０ｇ、９３．６４μｍｏｌ、収率８６．００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８９．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（２４．４３ｍｇ、１３８．７５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（７１．７３ｍｇ、５５４．９９μｍｏｌ、９６．６７μＬ）、続いてｐｙＢＯＰ（９６．２７ｍｇ、１８５．００μｍｏｌ）を添加し、３－［４－［３－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］メトキシ］プロピル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．０６５ｇ、９２．５０μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。完了後、それを減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］プロポキシメチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１７．６ｍｇ、１９．８８μｍｏｌ、収率２１．４９％）を緑黄色の半固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，５Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アゼチジン－１－イル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000378
 ステップ１：
１，２－ジブロモエタン（３１８．２８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、０．１４６ｍＬ）を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（３．５ｍｌ）中の亜鉛粉末の激しく撹拌した懸濁液に添加し、得られた懸濁液を５５℃で１０分間加熱した。ＴＨＦ（１．７５ｍｌ）中のクロロ（トリメチル）シラン（１７２．９１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．２０２ｍＬ）を室温で添加し、４分間撹拌した後、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン；パラジウム（０．１５５ｇ、１６９．２７μｍｏｌ）及びトリス（２－フリル）ホスファン（０．１４３ｇ、６１５．９２μｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（１８ｍｌ）中の１－ヨード－４－ニトロベンゼン（２．９ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で１６時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の１０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、収率４９．８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、パラジウム（０．３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を室温で水素雰囲気下で撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ、収率７９．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
室温の、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－アミノフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．０４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、炭酸水素ナトリウム（９１３．４１ｍｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、４２２．８７μＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水１００ｍｌに注ぎ、固体沈殿物を形成し、濾過した。この沈殿物を減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率７０．２６％）を緑色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ３５８．２５［Ｍ－Ｈ］－
ステップ４：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（２２２．００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、粗化合物を得た。粗物質をＥｔ２Ｏで粉砕して、３－［４－（アゼチジン－３－イル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率９０．０３％）を黒褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６０．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－［４－（アゼチジン－３－イル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロ酢酸塩（０．１５ｇ、４０１．７９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（４０．６６ｍｇ、４０１．７９μｍｏｌ、５６．００μＬ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４－オキソブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（１６４．１３ｍｇ、４０１．７９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５．１６ｍｇ、４０１．７９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アゼチジン－１－イル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３ｇ、収率９０．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ６５０．４９［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ６：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アゼチジン－１－イル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５０ｇ、２３０．１３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で撹拌し、ジオキサン（８００．００ｍｇ、２１．９４ｍｍｏｌ、１ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、エーテルで洗浄して、３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチル］アゼチジン－３－イル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１ｇ、収率７０．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５５０．５５［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ７：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチル］アゼチジン－３－イル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．１５０ｇ、２５５．０４μｍｏｌ）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（９５．７６ｍｇ、５４３．７９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、０℃で、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３５．１４ｍｇ、２７１．９０μｍｏｌ、４７．３６μＬ）及びベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１４１．４９ｍｇ、２７１．９０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を同じ温度を添加し、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］アゼチジン－１－イル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．０２２ｇ、３０．４４μｍｏｌ、収率１１．２０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｓ，１Ｈ），９．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｂｓ，１Ｈ），６．７０－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７０２．３４［Ｍ－Ｈ］－。
実施例１４９．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ブチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000379
Figure 2024519496000380
 ステップ１：
１－４ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－（４－アミノフェニル）プロパン－１－オール（１．２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．１５ｇ、４７．６２ｍｍｏｌ、８．２９ｍＬ）、ｔｅｒｔ －ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２．６０ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、２．７３ｍＬ）を窒素雰囲気下で、０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル］カルバメート（１．８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、収率８１．２２％）を液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈｚ），３．４０－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（３－ヒドロキシプロピル）フェニル］カルバメート（１．２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、セライト（１．２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてピリジニウムクロロクロメート９８％（２．０６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、０℃で添加した。次いで、反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了した後、それを室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（３－オキソプロピル）フェニル］カルバメート（０．６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率４２．８４％）を粘着性化合物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．７１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３：
イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（３－オキソプロピル）フェニル］カルバメート（０．９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、無水炭酸カリウム９９％（１．５０ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（４－ブロモベンジル）トリフェニル臭化ホスホニウム（１．８５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を８０℃で１６時間還流させ、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を、乾燥するまで蒸発させて、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（Ｅ）－４－（４－ブロモフェニル）ブタ－３－エニル］フェニル］カルバメート（０．９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率５２．６７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３４６．２９［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（Ｅ）－４－（４－ブロモフェニル）ブト－３－エニル］フェニル］カルバメート（０．２５ｇ、６２１．３９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２３６．６９ｍｇ、９３２．０８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８２．９５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５．４７ｍｇ、６２．１４μｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間還流した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。次いで、濾液をブライン溶液で洗浄し、有機層を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（ｐｅｔエーテル中の０～２０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（Ｅ）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ブト－３－エニル］フェニル］カルバメート（０．２５ｇ、５３４．０６μｍｏｌ、収率８５．９５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４４８．５８［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ５：
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（Ｅ）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ブト－３－エニル］フェニル］カルバメート（０．２５０ｇ、５５６．３１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０重量％のパラジウム炭素（４８７型、乾燥）（５９．２０ｍｇ、５５６．３１μｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下で４時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了したら、反応物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ブチル］フェニル］カルバメート（０．２ｇ、３３２．３０μｍｏｌ、収率５９．７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３５２．５１［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．０５ｇ、１０６．５３μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ブチル］フェニル］フェニル］カルバメート（７２．１３ｍｇ、１５９．８０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（２ｍＬ）中の無水炭酸カリウム９９％（２９．４５ｍｇ、２１３．０７μｍｏｌ）を添加した。これに続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（７．８０ｍｇ、１０．６５μｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで１０～１５分間パージした。次いで、それを８０℃で８時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、それを減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｐｅｔエーテル中の０～４０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］ブチル］フェニル］カルバメート（０．０５ｇ、３９．２２μｍｏｌ、収率３６．８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ７１２．１４［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ７：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［４－［４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］フェニル］ブチル］フェニル］カルバメート（０．３００ｇ、４２０．２５μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（４７９．１８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、３２３．７７μＬ）を添加し、反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエン及びジエチルエーテルで粉砕して、Ｎ－［［４－［６－［４－［４－（４－アミノフェニル）ブチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２７ｇ、２９３．０９μｍｏｌ、収率６９．７４％）を褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１４．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：
２５ｍＬの丸底フラスコで、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－［［４－［６－［４－［４－（４－アミノフェニル）ブチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１５０ｇ、２０６．１１μｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１３８．５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素ガスで１０分間パージし、その後３ －ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１８．７２ｍｇ、６１８．３２μｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応物をセライトを通して濾過し、濾液をブライン溶液で洗浄し、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ブチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドギ酸塩（１２ｍｇ、１５．４０μｍｏｌ、収率７．４７％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），２．７３－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，５Ｈ），２．０８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７２５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，２－ジフルオロ－プロピル］－メチル－アミノ］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000381
Figure 2024519496000382
 ステップ１：
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の亜鉛（２１．２１ｇ、３２４．２９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、エチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセテート（５９．２４ｇ、２９１．８６ｍｍｏｌ、３７．５０ｍＬ）を０℃で滴加し、混合物を１．５時間還流させた。次いで、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモベンズアルデヒド（３０．０ｇ、１６２．１５ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応物を５５℃で３時間加熱し、進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了時に、溶液を２５℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＫＨＳＯ４溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の３５％酢酸エチル）によって精製して、３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロパン酸エチル（２０．０ｇ、５８．２３ｍｍｏｌ、収率３５．９１％）を黄色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．１１－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のエチル３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－プロパノエート（１０ｇ、３２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（２９．５５ｇ、１９４．１１ｍｍｏｌ、２８．９７ｍＬ）及びメタンジチオン（２４．６３ｇ、３２３．５２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、ヨードメタン（４１．３３ｇ、２９１．１６ｍｍｏｌ、１８．１３ｍＬ）を添加し、混合物をこの温度で更に１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、エチル３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－３－メチルスルファニルカルボチオイルオキシ－プロパノエート（９ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ、収率４８．７７％）を黄色の液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：
１，４ジオキサン（２０ｍＬ）中のエチル３－（４－ブロモフェニル）－２，２ －ジフルオロ－３－メチルスルファニルカルボチオイルオキシ－プロパノエート（２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、フェニルホスホノイルベンゼン（２．５３ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）、及び２－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシ－２－メチルプロパン（７３２．４７ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、冷水を反応混合物に添加し、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、それを濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ）によって精製して、エチル３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－プロパノエート（１．２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率８１．７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６５．３１［Ｍ－Ｃ２Ｈ５＋Ｈ］＋。
ステップ４：
メタノール（１５ｍＬ）中のエチル３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－プロパノエート（１．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１．９４ｇ、５１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣを使用して、反応の進行をモニタリングした。反応が完了した後、それを真空中で濃縮し、冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ）によって精製して、３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－プロパン－１－オール（１．０５０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率８１．７２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－プロパン－１－オール（０．３７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ピリジン（５８２．８５ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、５９５．９６μＬ）及び無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、６１８．７３μＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０～１２０メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチル）によって精製して、［３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（０．３２ｇ、８１０．１７μｍｏｌ、収率５４．９８％）を無色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ６：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（０．４５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２９１．８２ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ、３２４．６１μＬ）の溶液を４５℃で５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物の３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン（０．３００ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８７．０４％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６４．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチル－プロパン－１－アミン（０．２００ｇ、７５７．２６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５３．２５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２１１．０９μＬ）、及びｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１９８．３２ｍｇ、９０８．７１μｍｏｌ、２０８．５４μＬ）の溶液を、０～２５℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を冷水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０～１２０メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．２７０ｇ、７２６．４７μｍｏｌ、収率９５．９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６４．１２［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ステップ８：
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．２５０ｇ、６８６．３９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．２５０ｇ、６８６．３９μｍｏｌ）、ナトリウム；２－メチルプロパン－２－オレート（１９７．８９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（７９．４３ｍｇ、１３７．２８μｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン；パラジウム（６２．８５ｍｇ、６８．６４μｍｏｌ）の溶液を、アルゴンガスで１０分間パージした。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］フェニル］－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．３２５ｇ、４２４．３９μｍｏｌ、収率６１．８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５８８．４５［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ９：
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］フェニル］－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．１００ｇ、１６９．５９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０重量％のパラジウム炭素（４８７型、５０ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を水素雰囲気（１気圧）下で、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、これをメタノールで洗浄した。有機物を減圧下で濃縮し、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．０５０ｇ、７６．５６μｍｏｌ、収率４５．１５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ４１０．４０［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ１０：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，２－ジフルオロ－プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．２００ｇ、４８６．１０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を０～２５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応塊を減圧下で濃縮して、粗化合物を得、これをジエチルエーテルで洗浄して、３－［４－［２，２－ジフルオロ－３－（メチルアミノ）プロピル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１５０ｇ、４０４．７２μｍｏｌ、収率８３．２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３１２．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１：
ＤＣＥ（６ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の３－［４－［２，２－ジフルオロ－３－（メチルアミノ）プロピル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．０６ｇ、１７２．５２μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム（１１３．２２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（８２．８８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、７８．９３μＬ）及び分子篩（８０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（９３．８５ｍｇ、１８９．７７μｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、続いてＳｉ－ＣＢＨ（５０．００ｍｇ、８６２．６０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に１２時間室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノール及びＤＣＥで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－２，２－ジフルオロプロピル］－メチル－アミノ］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（２７．９ｍｇ、２９．７２μｍｏｌ、収率１７．２３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｂｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｂｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．１０（ｍ，５Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］フェニル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000383
 ステップ１：
プロパン－２－オール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（３－オキソプロピル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．６０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（４２０．４３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、続いて（４－ブロモベンジリデン）トリフェニル－λ５－ホスファン（６５６．０３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で４時間加熱した。完了時に、反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（Ｅ）－４－（４－ブロモフェニル）ブト－３－エニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．５０ｇ、８４９．３４μｍｏｌ、収率５５．８４％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４７．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（Ｅ）－４－（４－ブロモフェニル）ブト－３－エニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．４０ｇ、７３０．６１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２，６－ジベンジルオキシ－３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピリジン（４３２．５８ｍｇ、８７６．７４μｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸ナトリウム（１５４．８７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５３．４６ｍｇ、７３．０６μｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷却し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を高真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（Ｅ）－４－［４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］フェニル］ブト－３－エニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３０ｇ、３２３．７４μｍｏｌ、収率４４．３１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８３４．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（Ｅ）－４－［４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）フェニル］フェニル］ブト－３－エニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３０ｇ、３５９．７１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１０重量％のパラジウム炭素（４８７型、乾燥）（３０６．２４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で、室温で撹拌した。反応の完了時に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を高真空下で濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］フェニル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、２１２．０７μｍｏｌ、収率５８．９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ６５６．５６［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］フェニル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０５ｇ、７６．０１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を高真空下で濃縮し、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、３－［４－［４－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチル］フェニル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．０５ｇ、７５．７４μｍｏｌ、収率９９．６４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５５６．５３［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ５：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－［４－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ブチル］フェニル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１０ｇ、１６８．３１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（６１．６１ｍｇ、３４９．８９μｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２１７．５３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、２９３．１６μＬ）を３０℃で添加した。次いで、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１７５．１７ｍｇ、３３６．６２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。
反応の完了後、反応混合物を氷水で希釈し、得られた固体を焼結漏斗を使用して濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］フェニル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２４ｍｇ、３３．２２μｍｏｌ、収率１９．７３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７１０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２．Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000384
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（６００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメート（ＷＯ２０１６０７９６６９）（９０６．５１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１０．７８ｍｇ、２５８．１０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素ガスで３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｐｅｔエーテル／酢酸エチル＝１００／１～５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）カルバメート（６７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率５４．４７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）カルバメート（６７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（３１０．０１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１２９．８８ｍｇ、１５９．０５μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６５９．４３ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素ガスで３回パージし、次いで混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｐｅｔエーテル／酢酸エチル＝１００／１～３／１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルフェニル）カルバメート（６０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率７９．４８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＡ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－３－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルフェニル）カルバメート（３１５ｍｇ、７０５．５３μｍｏｌ）及び３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（６０８．２２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５５．９２ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、６１４．４５μＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４４３．３７ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｐｅｔエーテル／酢酸エチル＝１００／１～１／２）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）カルバメート（４５６ｍｇ、５１７．０９μｍｏｌ、収率７３．２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）カルバメート（６１５ｍｇ、８５６．７５μｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１６当量）中の４Ｍ塩化水素溶液を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、６１０ｍｇの粗生成物を得、そのうち５００ｍｇを逆ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ、移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％： ２１％～４１％、６．５分）によって精製して、３－（（４－（１－（４－（４－（３－アミノ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（３１０ｍｇ、４６２．０３μｍｏｌ、収率５３．９３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ピリジン（１ｍＬ）中の３－（（４－（１－（４－（４－（３－アミノ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（６０ｍｇ、９７．１３μｍｏｌ）及び４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（１７．７０ｍｇ、９７．１３μｍｏｌ）の溶液に、３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン；塩酸塩（３７．２４ｍｇ、１９４．２６μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の粗生成物の溶液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％～５３％、１０分）］によって精製して、Ｎ－（３－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－チオヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（２２．６１ｍｇ、２６．３０μｍｏｌ、収率２７．０７％）を緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．５６－１．７１（ｍ，４Ｈ）１．７１－１．８７（ｍ，６Ｈ）２．０２（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．５８－２．６５（ｍ，５Ｈ）２．７４－２．８１（ｍ，３Ｈ）２．９０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）４．２１－４．３３（ｍ，１Ｈ）５．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）７．４７－７．５５（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｓ，２Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）９．９３（ｓ，１Ｈ）１０．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３
実施例１５３を、実施例１５２の合成後に調製した。
Figure 2024519496000385
Ｎ－［３－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－５－フルオロ－２－メチル－フェニル］－４－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）ベンズアミド。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，４Ｈ），１．９１－１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７８０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000386
 反応ステップ及び条件は、以下に示される実施例６１の代表的な化合物と同一である（異なるビルディングブロックを使用して）。
Figure 2024519496000387
ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、２２４．０６μｍｏｌ、収率３８．８７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１２ｇ、１６２．１４μｍｏｌ、収率５９．６６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
３－［４－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０ ．１ｇ、１３９．５４μｍｏｌ、収率８２．８９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ６１１．３［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（３７．６ｍｇ、４０．９１μｍｏｌ、収率２６．５６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８－７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．７６（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000388
 ステップ１：
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び（２－ベンジルオキシエチル）トリフルオロボレートカリウム（８７２．３０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を含む２５ｍｌのフラスコに、水（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．９６ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１０分間パージした。次いで、混合物に、ＲｕＰｈｏｓ（１１２．０８ｍｇ、２４０．２１μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１３１．８２ｍｇ、１８０．１５μｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を１１０℃まで１６時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ（石油エーテル中の０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（２－ベンジルオキシエチル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率６５．６８％）を淡緑色の粘着性液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４７２．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（２－ベンジルオキシエチル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４ＭジオキサンＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、反応物を、不活性雰囲気下で、３０分間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、［４－［６－（２－ベンジルオキシエチル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メタンアミンＨＣｌ塩（０．６１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率９５．７０％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（４２０．８９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、不活性雰囲気下で、ＤＩＰＥＡ（１．２４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）を添加し、続いてＰｙＢＯＰ（１．２４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＭＦ中の［４－［６－（２－ベンジルオキシエチル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メタンアミンＨＣｌ塩（０．６５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－［［４－［６－（２－ベンジルオキシエチル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．４５ｇ、７８２．０５μｍｏｌ、収率４９．０８％）を黄色の粘着性液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［［４－［６－（２ベンジルオキシエチル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．４５ｇ、８５９．４０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素（８６１．１９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で、－７８℃で添加し、１時間維持し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中の０～７０％酢酸エチル）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（２－ヒドロキシエチル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１５ｇ、３０１．０４μｍｏｌ、収率３５．０３％）を淡褐色の粘着性液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
２５ｍｌの一口ＲＢＦ内で、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－ヒドロキシエチル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１３ｇ、２９９．８８μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（９１．０４ｍｇ、８９９．６５μｍｏｌ、１２５．３９μＬ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（４１．２２ｍｇ、３５９．８６μｍｏｌ、２７．８５μＬ）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層の分離及び減圧下での濃縮により、粗塊を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、化合物２－（４－（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）エチルメタンスルホネート（０．１ｇ、１４６．６０μｍｏｌ、収率４８．８９％）を黄色がかった半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
アセトン（５ｍＬ）中の２－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］エチルメタンスルホネート（０．１５０ｇ、２９３．２０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、臭化リチウム（３８．１９ｍｇ、４３９．８０μｍｏｌ）を不活性雰囲気下で一度に添加した。次いで、反応混合物を加熱し、この混合物が６５℃に４時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップに移した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（３８．２１ｍｇ、９５．１９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（８１．２３ｍｇ、９６６．９７μｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。次いで、ＤＭＦ中のＮ－［［４－［６－（２－ブロモエチル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（６０．００ｍｇ、１２０．８７μｍｏｌ）を添加し、８０℃まで１６時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物を水でクエンチし、固体を濾過し、氷水で洗浄した。得られた固体を分取ＨＰＬＣ（水、０．１％ＴＦＡ及びＡＣＮ）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（２０．７ｍｇ、２４．８８μｍｏｌ、収率２０．５９％％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000389
 特に明記しない限り、反応ステップ及び条件は、以下に示される代表的な化合物と同一である（異なるビルディングブロックを使用して）。
Figure 2024519496000390
ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率６５．０７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ヒドロキシブチル）ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３５ｇ、７９０．５６μｍｏｌ、収率４５．７９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］ブチルメタンスルホネート（０．０１５ｇ、２６．１１μｍｏｌ、収率５３．４６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］ブチルメタンスルホネート（０．３５ｇ、７１７．７９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（３６１．８１ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で撹拌した。１６時間後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、石油エーテル中の１５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２ｇ、２３３．１６μｍｏｌ、収率３２．４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２ｇ、２９４．６１μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（５３．７１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残渣塊をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で粉砕し、固体をＤＣＭ：メタノール（９：１）及び水で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］ブチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．２ｇ、２９２．４５μｍｏｌ、収率９９．２７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５７７．４［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ６：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（３４．３ｍｇ、４０．２７μｍｏｌ、収率１２．３９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），６．７２－６．５５（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．９６（ｍ，５Ｈ），２．７２－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．６４（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５７．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000391
 ステップ１：
１００ｍｌの二口丸底フラスコ内で、４－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン（５ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、形成された反応混合物を、窒素流下で、－７８℃で１０分間撹拌した。Ｎ－ブチルリチウム（１．８９ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加し、反応物を同じ温度で１時間撹拌した。分子臭素（４．７１ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に２時間加温した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳを用いてモニタリングした。反応の完了後、混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチル）によって精製して、化合物２－ブロモ－４－クロロ－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン（３．５ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ、収率４０．５４％）を白色鈍固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
２５ｍｌの二口丸底フラスコ内で、２－ブロモ－４－クロロ－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物中に溶解し、形成された混合物を５分間窒素パージした。粒状炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（４８２．６５ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１０分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１６４．３０ｍｇ、２０１．１９μｍｏｌ）を混合物に添加し、それを５分間パージし、５５～６０℃で１時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳを用いてモニタリングした。反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、セライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水を得られた粗塊に添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、化合物４－（４－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンズアルデヒド（０．８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率４８．６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
２５ｍｌの二口丸底フラスコ内で、４－（４－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンズアルデヒド（０．３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物中に溶解し、混合物を窒素ガスで５分間パージした。一塩基性リン酸カリウム（１４９．１５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（４５６．６９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に１０分間パージした。クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８６２．２９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を５分間パージし、次いで８０～９０℃で一晩加熱した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳを用いてモニタリングした。反応の完了後、反応物を室温で冷却し、セライト床を通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ホルミルフェニル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１９ｇ、３６８．７５μｍｏｌ、収率３３．６５％）を褐色の半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
２５ｍｌの一口丸底フラスコ内で、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（３１５．１０ｍｇ、７８５．０５μｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（３９．７２ｍｇ、３９２．５２μｍｏｌ、５４．７１μＬ）で塩基性化し、形成した反応混合物を窒素流下で、０℃で冷却して撹拌した。５分後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ホルミルフェニル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１８ｇ、３９２．５２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間加温した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４８．７３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳを用いてモニタリングした。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２３ｇ、２７４．１４μｍｏｌ、収率６９．８４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
２５ｍｌの一口丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、２０５．５０μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、窒素流下で、０℃で１５分間撹拌した。ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを、５分間にわたって滴加し、形成した反応混合物を０～１５℃で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体塊をジエチルエーテルで数回粉砕して、化合物３－［４－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１５ｇ、１９１．９０μｍｏｌ、収率９３．３８％）を緑色がかった固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ６２８．３［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ６：
５０ｍｌの一口丸底フラスコ内で、３－［４－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１５ｇ、２２５．１３μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９０．９７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３９２．１４μＬ）で塩基化し、続いて（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（７９．２９ｍｇ、４５０．２７μｍｏｌ）を添加した。形成した反応混合物を０℃に冷却し、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２３４．３２ｍｇ、４５０．２７μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた粗化合物を分取ＨＰＬＣ（水、０．０５％ＴＦＡ及びＡＣＮ）によって精製して、化合物５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（５９ｍｇ、６４．３３μｍｏｌ、収率２８．５７％）を灰色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｂｓ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０３（ｍ２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７８２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000392
 ステップ１：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロ－チエノ［２，３－ｂ］ピリジン（２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びブト－３－イン－１－オール（５６４．０４ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ、６０８．４６μＬ）の溶液に、トリエチルアミン（４．８９ｇ、４８．２８ｍｍｏｌ、６．７３ｍＬ）を室温で添加し、反応物を窒素で脱気した。次いで、ＣｕＩ（３０６．５３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（５６４．８４ｍｇ、８０４．７４μｍｏｌ）を順次添加し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル３０～４０％）によって精製して、４－（４－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ブト－３－イン－１－オール（１．６ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、収率７１．１０％）を褐色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４－（４－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ブト－３－イン－１－オール（１．４ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（２．６６ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水三塩基性リン酸カリウム（３．７５ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素ガスで２０分間パージした。次いで、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９２６．８０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９５℃に１６時間加熱した。反応の完了後、得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、高真空下で乾燥させた。粗混合物を順相カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル３５％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、収率４６．５２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
酢酸エチル（１４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％の湿潤パラジウム炭素（１．４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で、室温で１６時間撹拌した。次いで、得られた混合物をセライトを通して濾過し、得られた濾液を高真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ヒドロキシブチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率８０．８０％）を褐色粘性材料として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ヒドロキシブチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３０８．３８ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、４２４．７７μＬ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（３４９．１０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２３５．８８μＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、得られた粗混合物を重炭酸塩溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を高真空下で濃縮し、４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］ブチルメタンスルホネート（１．３ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率７５．３６％）を褐色粘性材料として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
アセトン（１６ｍＬ）中の４－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］ブチルメタンスルホネート（０．３ｇ、５９４．４６μｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（５１．６３ｍｇ、５９４．４６μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃まで６時間加熱した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。完了後、得られた粗物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ブロモブチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３ｇ、４１４．０２μｍｏｌ、収率６９．６５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ブロモブチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３ｇ、６１２．９１μｍｏｌ）の溶液混合物に、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（６１５．０２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて重炭酸ナトリウム（５１．４９ｍｇ、６１２．９１μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１２時間加熱還流した。反応の完了後、得られた粗物を水で希釈し、ＤＣＭを使用して抽出した。有機層を合わせ、高真空下で乾燥させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１８ｇ、１０７．５５μｍｏｌ、収率１７．５５％）をオフホワイト色の固体材料として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ６９４．２［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ７：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２００ｇ、２８７．３９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素、９９％（２ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕して、３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］ブチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、１７１．４２μｍｏｌ、収率５９．６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５９４．４［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ８：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］ブチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．２５０ｇ、３９５．４１μｍｏｌ）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（１３９．２６ｍｇ、７９０．８２μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（５１１．０３ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、６８８．７２μＬ）及びＰｙＢＯＰ（４１１．５３ｍｇ、７９０．８２μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、得られた粗化合物を分取ＨＰＬＣ（水、０．１％ＴＦＡ及びＡＣＮ）によって精製して、化合物５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２３ｍｇ、２９．９２μｍｏｌ、収率７．５７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．４９（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４８．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000393
 ステップ３からステップ５までの反応ステップ及び条件は、以下に示される代表的な化合物実施例６１と同一である（異なるビルディングブロックを使用して）。
Figure 2024519496000394
ステップ１：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－クロロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンズアルデヒド（１．４５ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（４．０５ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。収集した固体残渣をアセトニトリル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４－（４－クロロピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンズアルデヒドの粗生成物（１．２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率３４．８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の４－（４－クロロピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンズアルデヒド（２．２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（３．５６ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸トリポカリウム（５．４４ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物をＮ２圧下で脱気し、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（６７１．７６ｍｇ、８５３．７９μｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗試料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０～３０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ホルミルフェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（７００ｍｇ、８７３．２０μｍｏｌ、収率１０．２３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．７００ｇ、６３７．３８μｍｏｌ、収率５６．４１％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
３－［４－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．４００ｇ、３７５．２６μｍｏｌ、収率６６．９７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（５９．４ｍｇ、６６．０５μｍｏｌ、収率１０．７４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000395
 ステップ３からステップ６までの反応ステップ及び条件は、以下に示される代表的な化合物実施例１２７と同一である。
Figure 2024519496000396
 ステップ１：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－クロロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（５．０ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブタン－１－オール（４．９８ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．５０ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。完了後、粗混合物を減圧下で直接濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ中の０．１％ギ酸を使用して逆相精製によって精製して、４－（４－クロロピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－１－オール（０．７ｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率９．２３％）を液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－（４－クロロピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－１－オール（０．９ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（１．６６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン；パラジウム（ＩＩ）；二塩化物（２７１．１３ｍｇ、３９８．８０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、それを、８０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ＤＣＭ中の２％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ヒドロキシブチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．３ｇ、６２９．７３μｍｏｌ、収率１５．７９％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［２－（４－オキソブチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．２５ｇ、３５８．６４μｍｏｌ、収率５８．８９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２ｇ、１６２．５９μｍｏｌ、収率２２．１４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル］ブチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．２３ｇ、１７０．０９μｍｏｌ、収率５０．２８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５７８．３［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ６：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（３６．３ｍｇ、３８．８５μｍｏｌ、収率１０．４１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１７－２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７２３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000397
 ステップ６からステップ８までの反応ステップ及び条件は、以下に示される代表的な化合物実施例６１と同一である（異なるビルディングブロックを使用して）。
Figure 2024519496000398
ステップ１：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１５ｇ、７６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散（２．１０ｇ、９１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した後、塩化ベンゼンスルホニル（１６．１４ｇ、９１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２００×２）で抽出した。有機層を減圧下で乾燥させ、１－（ベンゼンスルホニル）－４－ブロモ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２０ｇ、５５．１６ｍｍｏｌ、収率７２．４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１－（ベンゼンスルホニル）－４－ブロモ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（５ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、（ジイソプロピルアミノ）リチウム（３．１８ｇ、２９．６６ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を用いて、１０分間にわたって－７８℃で滴加処理した。得られたオレンジ色の溶液を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、分子ヨウ素（４．８９ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）を－７８℃で少量ずつ添加し、得られた溶液を－７８℃で４時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の５％酢酸エチル）によって精製して、１－（ベンゼンスルホニル）－４－ブロモ－２－ヨード－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率３９．３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
アルゴンガスを、１，４－ジオキサン（６４ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）中の１－（ベンゼンスルホニル）－４－ブロモ－２－ヨード－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（８ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（２．０７ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（無水）９９％（７．１６ｇ、５１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を通して１５分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１．２６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、４－［１－（ベンゼンスルホニル）－４－ブロモ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］ベンズアルデヒド（２．８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率２６．９３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
アルゴンガスを、１，４－ジオキサン（３２ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の４－［１－（ベンゼンスルホニル）－４－ブロモ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］ベンズアルデヒド（２．８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（２．２０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（無水）９９％（２．６３ｇ、１９．０３ｍｍｏｌ）の溶液を通して１５分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）二塩化物（４６４．２６ｍｇ、６３４．４９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（ベンゼンスルホニル）－２－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（２．８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率６３．６９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［１－（ベンゼンスルホニル）－２－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（３．１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間パージした後、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７６８．２６ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ホルミルフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率４４．４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２２ｇ、１６３．２８μｍｏｌ、収率７２．０９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
３－［４－［１－［［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１８２ｇ、１３３．０２μｍｏｌ、収率４７．４１％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（２９ｍｇ、３１．９５μｍｏｌ、収率１１．５２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）９．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６５．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000399
 ステップ６からステップ９までの反応ステップ及び条件は、以下に示される代表的な化合物実施例６１と同一である（異なるビルディングブロックを使用して）。
Figure 2024519496000400
ステップ１：
酢酸（８６０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２３ｇ、１４１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチル２－（エトキシメチレン）プロパンジオエート（３３．７７ｇ、１５６．１８ｍｍｏｌ、３１．２７ｍＬ）を室温で添加した。混合物を４時間還流させ、室温に冷却し、酢酸を真空中で除去した。粗固体を冷エタノール中に懸濁し、次いで濾過し、冷エタノールで洗浄して、エチル２－ブロモ－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３２ｇ、１０６．２６ｍｍｏｌ、収率７４．８４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
エタノール（２７０ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－７－オキソ－４ Ｈ －ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３２ｇ、１１１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２．５Ｎ ＮａＯＨ溶液を添加した。次いで、反応混合物を加熱還流させ、１００℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、飽和クエン酸溶液を添加して、ｐＨを調整し、混合物を４５分間撹拌した。混合物を濾過し、湿潤固体をトルエン（３×２００ｍＬ）で共沸して、２－ブロモ－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（２８ｇ、１０３．０９ｍｍｏｌ、収率９２．１６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ油（３３ｍＬ）中の２－ブロモ－７－オキソ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、２４０℃で加熱し、３時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾過し、再懸濁し、ヘキサン（１５０ｍｌ）中で撹拌して、２－ブロモ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オン（１．７０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、収率９７．３５％）をオフホワイト色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ４：
２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（３５．８２ｇ、２３３．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３３ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ、１．７９ｍＬ）を０℃で添加した。その後、反応混合物を１００℃に加温し、１６時間撹拌した。反応の完了時に、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣塊を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液によってクエンチした。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗生成物を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の１５～２０％酢酸エチル）によって精製して、２－ブロモ－７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（０．６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率５５．１５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ジオキサン（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－７－クロロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（２．０３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中の粒状炭酸カリウム（２．０２ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を窒素ガスで１５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２６７．５５ｍｇ、３６５．６５μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスで更に５分間パージした。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物をセライト床を通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）を使用して順相カラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、２０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（２－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．４ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率４２．３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ホルミルフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２２５ｇ、４０１．６９μｍｏｌ、収率５５．８７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１４ｇ、１６６．７０μｍｏｌ、収率３６．８８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：
３－［４－［１－［［４－［７－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１２ｇ、１２９．１９μｍｏｌ、収率６１．４８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（２６ｍｇ、２８．５８μｍｏｌ、収率１６．０２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｓ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０２（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｂｓ，２Ｈ），４．２７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６４．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000401
 特に明記しない限り、反応ステップ及び条件は、以下に示される代表的な化合物実施例１３０と同一である。
Figure 2024519496000402
ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率４４．１４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ヒドロキシブチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２８５ｇ、６２４．８４μｍｏｌ、収率３６．２８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ヒドロキシブチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．４６６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（１，１，１－トリアセトキシ）－１，１ －ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３（１Ｈ）－オン（４８１．４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（９５．３６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を、水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液で更に洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗生成物を得た。粗混合物を、シリカ（１００～２００メッシュサイズ）及び溶出液として０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［２－（４－オキソブチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．１７０ｇ、２４９．７０μｍｏｌ、収率２２．００％）を淡黄色の粘性油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（４８３．４３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４８７．５０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、６７１．４９μＬ）を添加し、３０分間撹拌した。反応物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［２－（４－オキソブチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．１６４ｇ、４０１．４８μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１０．５４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で更に１４時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。反応混合物を濾紙を通して濾過し、シリカ（１００～２００メッシュサイズ）及び０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０５ｇ、５８．８４μｍｏｌ、収率１４．６６％）を薄青色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
３－［４－［１－［４－［７－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］ブチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．０３８ｇ、３９．４７μｍｏｌ、収率５８．３３％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（８．９ｍｇ、９．７７μｍｏｌ、収率１７．２０％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７４（ｂｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｂｓ，２Ｈ），２．９８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：ＡＣＮ
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μｍ、２．１Ｘ５０ｍｍ
流量：０．５ｍＬ／分
温度：４０℃
時間（分）及びＢ（％）：０～１０；０．５～１０；６．０～９０；８．６～９０；９．０～１０；１０．５０～１０
実施例１６４及び実施例１６５．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１６４）及び
３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボキサミド（実施例１６５）の合成
Figure 2024519496000403
 反応ステップ及び条件は、以下に示される代表的な化合物実施例６１と同一である（異なるビルディングブロックを使用して）。
Figure 2024519496000404
ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［２－（４－ホルミルフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．４５ｇ、９５２．０６μｍｏｌ、収率６１．７０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（０．３５ｇ、４２０．２７μｍｏｌ、収率４１．７０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
１－［６－［１－［［４－［７－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオンＨＣｌ塩（０．３ｇ、３８４．９６μｍｏｌ、収率８３．３６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（５２ｍｇ、５６．２３μｍｏｌ、収率３２．５３％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８－８．１５（ｍ，３Ｈ），８．０８－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－２．９５（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ
流量：０．６ｍＬ／分
温度：４０℃
時間（分）及びＢ（％）：０～５；０．３～５；２．５～９５；３．７～９５；４～５；４．８～５
ステップ５：
３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボキサミドＴＦＡ塩（５４ｍｇ、５７．５０μｍｏｌ、収率３３．２６％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５ （ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８－８．０４（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３６（ｍ，５Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ
流量：０．６ｍＬ／分
温度：４０℃
時間（分）及びＢ（％）：０～５；０．３～５；２．５～９５；３．７～９５；４～５；４．８～５
実施例１６６及び実施例１６７
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（実施例１６６）及び３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボキサミド（実施例１６７）の合成
Figure 2024519496000405
 ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［２－（３－フルオロ－４－ホルミル－フェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．６５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率７０．３６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（０．３２ｇ、３１７．５９μｍｏｌ、収率３６．８８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
１－［６－［１－［［４－［７－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオンＨＣｌ塩（０．３２ｇ、３５９．４５μｍｏｌ、収率８７．１５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（４５．２ｍｇ、４７．０７μｍｏｌ、収率３３．５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７－７．２３（ｍ，１０Ｈ），７．０４（ｂｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．９７－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｂｓ，２Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
カラム：ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
流量：０．６ｍＬ／分
温度：４０℃
時間（分）及びＢ（％）：０～５；０．３～５；２．５～９５；３．７～９５；４～５；４．８～５
ステップ５：
３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボキサミドギ酸塩（２８．４ｍｇ、３１．６１μｍｏｌ、収率２２．５１％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ８３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ
流量：０．６ｍＬ／分
温度：４０℃
時間（分）及びＢ（％）：０～５；０．３～５；２．５～９５；３．７～９５；４～５；４．８～５
実施例１６８．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000406
 ステップ１：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．５ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（無水）９９％（９９３．６０ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６８．４６ｍｇ、３５９．４５μｍｏｌ）、及びトリフェニルホスファン（１４１．４２ｍｇ、５３９．１８μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で２０分間脱気し、２，２－ジフルオロブト－３－イノキシメチルベンゼン（３．５３ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で更に５分間脱気し、マイクロ波反応器内で１２０℃で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．５ｇ、８７４．４２μｍｏｌ、収率２４．３３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．４００ｇ、７５１．０６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、パラジウム（２００．００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を水素バルーン下で１６時間撹拌した。その後、それを、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．４００ｇ、６３６．１４μｍｏｌ、収率８４．７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．４ｇ、７４５．４２μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍ塩酸を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メタンアミンＨＣｌ塩（０．３５ｇ、６４８．０４μｍｏｌ、収率８６．９４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メタンアミン（０．３ｇ、６８７．２９μｍｏｌ）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（２５１．６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（１．０７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（４４４．１３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、５９８．５６μＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ）によって精製して、Ｎ－［［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１７ｇ、２３０．０３μｍｏｌ、収率３３．４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ－［［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１６ｇ、２７１ ．８１μｍｏｌ）の撹拌した溶液を、窒素雰囲気下で、－７８℃でＢＢｒ３（４０８．５７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を－７８℃で２時間撹拌した。反応の完了時に、混合物を－７８℃の氷冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗物５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１２ｇ、２１５．９７μｍｏｌ、収率７９．４５％）を得、更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１６ｇ、３２０．９５μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３２４．７７ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、４４７．３４μＬ）を室温で添加し、反応混合物を－１０℃まで冷却した。トリフルオロメチルスルホン酸無水物（１８１．１０ｍｇ、６４１．９０μｍｏｌ、１０７．８０μＬ）を滴加し、反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物［４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２，２ －ジフルオロ－ブチル］トリフルオロメタンスルホネート（０．１８ｇ、１２８．４８μｍｏｌ、収率４０．０３％）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（９１．９１ｍｇ、２３７．８７μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２０４． ９５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２７６．２２μＬ）及び［４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２，２－ジフルオロ－ブチル］トリフルオロメタンスルホネート（０．１ｇ、１５８．５８μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。完了後、反応混合物を真空下で乾燥させ、粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．０３ｇ、３８．２６μｍｏｌ、収率２４．１３％）をオフホワイト色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１１（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，５Ｈ），２．２０－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000407
 反応ステップ及び条件は、以下に示される代表的な化合物実施例１６８と同一である（異なるビルディングブロックを使用して）。
Figure 2024519496000408
ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率５０．３７％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（０．４９５ｇ、８２２．８４μｍｏｌ、収率８８．３０％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５４１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メタンアミンＴＦＡ塩（０．５２０ｇ、８６３．９１μｍｏｌ、収率７７．８３％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
Ｎ－［［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１５０ｇ、２５３．１２μｍｏｌ、収率４９．５５％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５９１．４［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ５：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１２５ｇ、１９４．６８μｍｏｌ、収率７６．９１％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
［４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２，２－ジフルオロ－ブチル］トリフルオロメタンスルホネート（０．０９ｇ、９．４５μｍｏｌ、収率４１．２８％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．０３３５ｇ、３７．１４μｍｏｌ、収率２６．１８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．０８（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．０１－２．６１（ｍ，７Ｈ），２．４５－２．０１（ｍ，８Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５７．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000409
 特に明記しない限り、ステップ１、ステップ２、ステップ６、及びステップ７の反応ステップ及び条件は、以下に示される代表的な化合物実施例１２８と同一である（異なるビルディングブロックを使用して）。
Figure 2024519496000410
ステップ１：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ヒドロキシブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、収率９５．９６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ヒドロキシブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（２．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、収率５６．２７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－ヒドロキシブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（７６９．８２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌した。反応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質を完了した後。反応物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。更に、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これを溶出液としてペットエーテル中の０～１００％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル（２３０～４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－オキソブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率８９．３０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
メチル－ｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（－）－α，α－ジフェニル－２－ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（３０．２４ｍｇ、７２．７４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（４－オキソブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．３ｇ、７２７．３５μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（５７３．４１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で６時間撹拌し、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（３－フルオロ－４－オキソ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（収率３６．４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３１．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
２５ｍｌの一口丸底フラスコ内で、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（４００．５５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１ｍＬ）及びアセトニトリル（９ ｍＬ）に溶解し、次いでトリエチルアミン（７０５．２４ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、９７１．４１μＬ）を添加した。５分後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－フルオロ－４－［６－（３－フルオロ－４－オキソ－ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．３ｇ、６９６．９５μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌させた。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９５％（８８６．２７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下濃縮し、粗塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄した。固体粗混合物を、酢酸アンモニウム緩衝液を使用して分取ＨＰＬＣによって更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］カルバメート（０．０３５ｇ、４５．６１μｍｏｌ、収率６．５４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
３－［４－［１－［４－［４－［４－（アミノメチル）－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２－フルオロ－ブチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．０３１ｇ、４４．５３μｍｏｌ、収率８９．３０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４３ｍｇ、４８．００μｍｏｌ、収率９８．８１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．８０（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７１．５－ｔｅｒｔ－ブチル－ｂｕｔｙｌ－Ｎ－［［４－［６－［（４Ｓ）－５－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－４－フルオロ－ペンチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000411
 ステップ１：
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ペント－４－イン－１－オール（５．０４ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１２ｇ、１１９．８２ｍｍｏｌ、１６．７０ｍＬ）及びＣｕＩ（４５６．３９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を順次添加した。次いで、混合物をアルゴンで２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１．６８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲル上で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（５－ヒドロキシペンタ－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（３．５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、収率６３．９１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（５－ヒドロキシペント－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（３．５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８４２．２４ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）、続いてアセチルアセテート（８４９．７２ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ、７８６．７８μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を２８℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗物をシリカゲル上で精製して、５－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ペント－４－イニルアセテート（３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、収率７４．８１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の５－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ペンタ－４－イニルアセテート（３ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０重量％のパラジウム炭素、４８７型、乾燥（２．７６ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の３０％酢酸エチル）によって精製して、５－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］酢酸ペンチル（３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、収率９６．１６％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の５－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ペンチルアセテート（３．５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物９８％（１．５７ｇ、３７．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、４時間撹拌した。出発物質を消費した後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中の０～１０％酢酸エチルを使用）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（５－ヒドロキシペンチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（２．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率７７．７２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（５－ヒドロキシペンチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（４．００ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗物をシリカゲルによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（５－オキソペンチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率７０．０８％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
ＭＴＢＥ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（５－オキソペンチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－α，α－ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］－２－ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（４２．４２ｍｇ、７１．００μｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（４４７．８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃から室温に２４時間加温した。完了後、反応物を、－４０℃で氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。次いで、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（４Ｓ）－４－フルオロ－５－オキソ－ペンチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．６ｇ、３４０．５１μｍｏｌ、収率２３．９８％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：
ＭＴＢＥ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（４Ｓ）－４－フルオロ－５－オキソ－ペンチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（６００．００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（５１．５３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（４Ｓ）－４－フルオロ－５－ヒドロキシ－ペンチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、２９１．５１μｍｏｌ、収率２１．４０％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（４Ｓ）－４－フルオロ－５－ヒドロキシ－ペンチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１２０．００ｍｇ、２７１．１７μｍｏｌ）の溶液に、２，６－ジメチルピリジン（７２．６４ｍｇ、６７７．９３μｍｏｌ、７８．７０μＬ）及びＴｆ２Ｏ（１１４．７６ｍｇ、４０６．７６μｍｏｌ、６８．４３μＬ）を－１０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、［（２Ｓ）－５－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２－フルオロ－ペンチル］トリフルオロメタンスルホネート（０．１４ｇ、１５５．９４μｍｏｌ、収率５７．５１％）を赤色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５７５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９：
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１１２．９７ｍｇ、２９２．３８μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３１４．９０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４２４．４０μＬ）を添加し、［（２Ｓ）－５－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２－フルオロ－ペンチル］トリフルオロメタンスルホネート（１４０．００ｍｇ、２４３．６５μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、ＤＣＭ中の８％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（４Ｓ）－５－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－４－フルオロ－ペンチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１６ｇ、２２０．４２μｍｏｌ、収率９０．４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ６９５．２［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ１０：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（４Ｓ）－５－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－４－フルオロ－ペンチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１３ｇ、１８６．５５μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２１２．７１ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１４３．７３μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。得られた固体を高真空下で乾燥させ、粗生成物を得た。得られた粗物３－［４－［１－［（２Ｓ）－５－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２－フルオロ－ペンチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１１ｇ、１１５６．５１μｍｏｌ、収率６２．４５％）を、精製することなく次のステップでそのまま使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５９５．４［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ１１：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－［１－［（２Ｓ）－５－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２－フルオロ－ペンチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．１５ｇ、２１１．０４μｍｏｌ）の溶液に、３－［４－［１－［（２Ｓ）－５－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２－フルオロ－ペンチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．１５ｇ、２１１．０４μｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２７２．７６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、３６７．６０μＬ）を０℃で添加した。次いで、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（２１９．６５ｍｇ、４２２．０８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水で希釈して、固体を得た。得られた固体を濾過し、乾燥させて、粗生成物を得た。得られた粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［（４Ｓ）－５－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－４－フルオロ－ペンチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドギ酸塩（２９．４ｍｇ、３６．８４μｍｏｌ、収率１７．４６％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０９（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的な手順（ピペラジン）
Figure 2024519496000412
 ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバメート：
１，４－ジオキサン（４５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（４１．３ｇ、１１８．９３ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２７．６５ｇ、１１８．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４９．３１ｇ、３５６．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４．８６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で、８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（４００ｍＬ）中で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（コンパニオンコンビフラッシュ；７２０ｇのＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）カルバメート（３０．１ｇ、６８．５２ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ベンジル４－（４－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（２９ｇ、６９．４９ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（４５．９２ｇ、２０８．４８ｍｍｏｌ、４０．２１ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７．９３ｇ、２０８．４８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）に溶解した。溶液を減圧下で脱気し、続いてＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３．５４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（コンパニオンコンビフラッシュ；７２０ｇのＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル４－（４－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２．１ｇ、３８．８３ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル４－（４－（４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＨＣｌ：
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のベンジル４－［４－［４－［（２，２－ジメチルプロパノイルアミノ）メチル］－３－メチルフェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．６ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の２４．５１ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２４．５１ｍＬ）を室温で添加し、７時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で粉砕し、濾過して、ベンジル４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８．９５ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ、収率８４％、塩酸塩）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル４－（４－（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）中のベンジル４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．０５ｇ、３８．６４ｍｍｏｌ、塩酸塩）の溶液に、５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（１０．２１ｇ、５７．９６ｍｍｏｌ、リチウム）、ＨＡＴＵ（２２．１０ｇ、５７．９６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１４．９８ｇ、１１５．９２ｍｍｏｌ、２０．１９ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で一晩撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（コンパニオンコンビフラッシュ；２４０ｇのＳｉＯ２；石油エーテル／ＭＴＢＥ（０～１００％のＭＴＢＥを有する）、流量＝８０ｍＬ／分。Ｒｖ＝５０～１３０）によって精製して、ベンジル４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７．２ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、収率２９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド：
メタノール（１２０ｍＬ）ベンジル４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチルフェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．０５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）及び１０重量％のパラジウム炭素（３５８．４１ｍｇ、３３６．７９μｍｏｌ）の及び水中のＨＣｌ（１Ｍ、１６．８４ｍＬ）の溶液を、水素雰囲気（１気圧）下で、室温で１４時間撹拌した。この溶液を濾過し、真空中で濃縮した。中和のために１Ｍの炭酸カリウム（水中１Ｍ）を添加し、溶液をＤＣＭ（２５ｍＬｘ３）で抽出し、蒸発させた。粗物質をクロマトグラフィー（コンパニオンコンビフラッシュ；４０ｇのＳｉＯ２、クロロホルム／メタノール＋ＴＥＡ（２％）、メタノール＋ＴＥＡ（２％）、５～８％の流量＝４０ｍＬ／分、Ｒｖ＝５～１２ＣＶ）によって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－（６－ピペラジン－１－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．７５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024519496000413
一般的な手順：全ての反応を３０～５０ｍｇのスケールで行った。
乾燥ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１当量）、それぞれの酸ビルディングブロック（１．１当量）（表１を参照）、ＨＡＴＵ（１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．５当量）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）で洗浄し、得られた溶液を減圧下濃縮した。次いで、ＴＦＡ（９２．５％ｖ／ｖ）、水（５％ｖ／ｖ）、及びＴＩＰＳ（２．５％ｖ／ｖ）の溶液を、一度に添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中に溶解し、続いて４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）安息香酸または２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）酢酸（１．１当量）またはＤＩＰＥＡ（５．２当量）、及びＨＡＴＵ（１．１当量）を添加し、１６時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、ＬＣＭＳによって分析し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５ｍｋｍカラム；移動相としての勾配混合物Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ－０．１％ＴＦＡ）に供して、対応する生成物を得た。
Figure 2024519496000414
Figure 2024519496000415
Figure 2024519496000416
Figure 2024519496000417
Figure 2024519496000418
Figure 2024519496000419
Figure 2024519496000420
Figure 2024519496000421
Figure 2024519496000422
Figure 2024519496000423
Figure 2024519496000424
Figure 2024519496000425
Figure 2024519496000426
一般的な手順（ベンズアミド）
中間体の合成
Figure 2024519496000427
 １，４－ジオキサン中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１当量）、それぞれのアミンビルディングブロック（１当量）、及びＤＩＰＥＡ（３当量）の溶液を、不活性雰囲気下で、１００℃で２４時間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンの第２の分量（１当量）を添加し、反応混合物を、１００℃で更に２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５ｍｋｍカラム；移動相としての勾配混合物Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ））を供して、所望の中間体を得た。
Figure 2024519496000428
 ４－（４－（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）安息香酸：
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（４．０１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（２．３３ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＣＨ２Ｃｌ２（６９７．７４ｍｇ、８５４．４０μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．５４ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で、９０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、次いで水（２５０ｍｌ）中で希釈し、濾過した。濾液を１Ｍ ＮａＨＳＯ４（ｐＨ３～４）で酸性化し、濾過した。固体を乾燥させ、ＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）中で還流させ、濾過した。ケーキをＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］安息香酸（３．７ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024519496000429
 全ての合成を約４０ｍｇのスケールで行った。
それぞれの中間体ビルディングブロック（１．０当量）（表２を参照）を、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を乾燥ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中に溶解し、続いて４－（４－（４－（（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）メチル）－３－メチルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）安息香酸（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（６．０当量）、及びＨＡＴＵ（１．１当量）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ）中に溶解した。溶液を濾過し、ＬＣＭＳによって分析し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５ｍｋｍカラム；移動相としての勾配混合物Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ－０．１％ＴＦＡ）に供して、対応する生成物を得た。
Figure 2024519496000430
Figure 2024519496000431
Figure 2024519496000432
一般的な手順（ベンジルリンカー）
Figure 2024519496000433
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド：
１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（３．６５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で、（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（１．４４ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６３ｇ、２６．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３５７．１５ｍｇ、４３７．３４μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（コンパニオンコンビフラッシュ；１２０ｇのＳｉＯ２；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ流量＝７５ｍｌ／分、Ｒｖ＝４０～８０ｃｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（１．７２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024519496000434
 それぞれの中間体ビルディングブロック（１．０当量）（表３を参照）を、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）中で室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を乾燥クロロホルム（０．５ｍＬ）中で希釈し、続いて５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－ホルミルフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１当量）、ＤＩＰＥＡ（７当量）、及びテトラメチルアンモニウムトリアセトキシホウ化水素（ＴＭＡＴＡＢＨ）（４．０当量）を添加した。この溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をアンモニアメタノール溶液（５％溶液０．５ｍＬ）と混合し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ）中に溶解し、酢酸で中和し、濾過し、ＬＣＭＳによって分析し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５ｍｋｍカラム；移動相としての勾配混合物Ｈ２Ｏ－ＭｅＣＮ－０．１％ＴＦＡ）に供して、所望の生成物を得た。
Figure 2024519496000435
Figure 2024519496000436
一般的な手順（ベンジルリンカー）
Figure 2024519496000437
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチル－４－（６－（４，４，５－トリメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）カルバメート：
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルフェニル］メチル］カルバメート（１０ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ） ４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．６５ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（６．４２ｇ、６５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、次いでアルゴン雰囲気下で、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解し、濾過し、ブライン（２００ｍｌ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（コンパニオン；１２０ｇのＳｉＯ２；石油エーテル／ＭｔＢＥ（０～５０％のＭｔＢＥを有する）、流量＝８５ｍｌ／分、Ｒｖ＝８～９ｃｖ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５５－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０２－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３３（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５４－２．３３（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．２７（ｍ，２１Ｈ）
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（５ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３３．０９ｇ、２９０．２０ｍｍｏｌ、２２．２２ｍＬ）を室温で添加した。この溶液を４８時間撹拌し、次いで濃縮して、［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メタンアミン（５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、収率８３％トリフルオロアセテート）を濃黄色の油として得、精製せずに次のステップで使用した。ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メタンアミン（２．４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、トリフルオロアセテート）、（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（１．３３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、リチウム）、ＨＡＴＵ（２．８８ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９５ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。この溶液を水、ブライン（５０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をｉ－ＰｒＯＨ＼エーテル（２：１）から結晶化し、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．９１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率３１．５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2024519496000438
 ステップ１．乾燥ＤＣＥ（生成物の１００ｍｇ当たり２．５ｍＬ）中の（ＲＣＨＯ（１．０当量）（表４を参照）、３－（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．１当量）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（３．０当量）、及びトリエチルアミン（２．０当量）の溶液を添加し、得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応物を２ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、続いてＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた生成物は十分な純度を有し、追加の精製を行うことなく更なる実験に使用した。
ステップ２．（実施例２０７及び２０８に使用する方法Ａ）
バイアルに、ステップ１で調製した材料（１．０当量）、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（１０モル％）、ならびに１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を密封し、不活性雰囲気下で、８０～８５℃で２４時間撹拌しながら加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５ｍｋｍカラム；勾配混合物Ｈ２Ｏ－ＡＣＮ－ＴＦＡ０．１％；流量３０ｍｌ／分（充填ポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル））に供して、対応する生成物を得た。
ステップ２．（方法Ｂ）バイアルに、ステップ１で調製した材料（１．０当量）、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－４－（６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１．０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（１０モル％）、ならびにジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０：１）（２ｍＬ）を充填した。反応混合物を密封し、不活性雰囲気下で、８０～８５℃で２４時間撹拌しながら加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ １９＊１００ ５ｍｋｍカラム；勾配混合物Ｈ２Ｏ－ＡＣＮ－ＴＦＡ０．１％；流量３０ｍｌ／分（充填ポンプ４ｍｌ／分アセトニトリル））に供して、対応する生成物を得た。
Figure 2024519496000439
Figure 2024519496000440
Figure 2024519496000441
Figure 2024519496000442
Figure 2024519496000443
Figure 2024519496000444
Figure 2024519496000445
Figure 2024519496000446
Figure 2024519496000447
実施例２２１
実施例２２１を、実施例９７の合成後に調製した
Figure 2024519496000448
 ３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－Ｎ－（４－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）アゼチジン－１－カルボキサミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９－４．２６（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ７８９．２８［Ｍ－Ｈ］－
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ
流量：０．６ｍＬ／分
温度：４０℃
時間（分）及びＢ（％）：０～５；０．３～５；２．５～９５；３．７～９５；４～５；４．８～５
実施例２２２
実施例２２２を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000449
 ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．９１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ７８９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ。
移動相Ｂ：ＡＣＮ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
流量：０．６ｍＬ／分
温度：４０℃
時間（分）及びＢ（％）：０～５；０．３～５：２．５～９５；３．７～９５；４．０～５；４．６～５。
ガス流量１．６ ＳＬＭ
Ｎｅｂ温度：４０℃
蒸発器温度：４０℃
実施例２２３．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000450
 ステップ３からステップ５までの反応ステップ及び条件は、以下に示される実施例６１と同一である（異なるビルディングブロックを使用して）。
Figure 2024519496000451
ステップ１：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７－ブロモ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－フルオロベンズアルデヒド（１．５０ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）を添加し、続いて粒状炭酸カリウム（２．７９ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１２０℃で最大１６時間加熱還流した。反応の完了時に、得られた粗物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、ＡＣＮ（２０ｍＬ）によって粉砕して、４－（７－ブロモピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンズアルデヒド（１．４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率３６．２４％）を灰色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（６４ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）中の４－（７－ブロモピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンズアルデヒド（１．４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（１．６１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液混合物に、粒状炭酸カリウム（１．９２ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を窒素ガスで２０分間パージした。次いで、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２８．１１ｍｇ、４６３．３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１１０℃で２４時間加熱還流させた。完了後、得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）によって組み合わせた有機物によって抽出し、高真空に乾燥させて、粗物を得、これを逆相（ＤＰをギ酸を用いて６５％ＡＣＮで水中で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ホルミルフェニル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．５９０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率２４．２８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２２０ｇ、２３１．５７μｍｏｌ、収率３４．１６％％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
３－［４－［１－［［４－［７－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．２２０ｇ、２５９．３１μｍｏｌ、収率９２．５６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］フェニル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（５７ｍｇ、６３．４９μｍｏｌ、収率２０．６４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７６（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
カラム：ＡＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
流量：０．６ｍＬ／分
温度：４０℃
時間（分）及びＢ（％）：０～５；０．３～５；２．５～９５；３．７～９５；４～５；４．８～５
実施例２２４．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000452
 ステップ３からステップ６までの反応ステップ及び条件は、以下に示される実施例１２７と同一である。
Figure 2024519496000453
ステップ１：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７－ブロモ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブタン－１－オール（１．１６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（３．１４ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。反応物を、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。完了後、それを減圧下で直接濃縮して、粗生成物を得、これをＨ２Ｏ／ＡＣＮ中の０．１％ギ酸を使用して逆相精製することによって精製して、４－（７－ブロモピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－１－オール（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率１８．３４％）を液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ジオキサン（１６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のベンジル４－（７－ブロモピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）ブタン－１－オール（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（７７１．３２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７６７．４８ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（両性）２（１８５．１０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで更に５分間脱気し、８０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ＤＣＭ中の２％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－（４－ヒドロキシブチル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２ｇ、４５５．６３μｍｏｌ、収率２４．６２％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［２－（４－オキソブチル）ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．２２ｇ、２３４．５５μｍｏｌ、収率４１．８６％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］ブチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．２ｇ、１０２．８２μｍｏｌ、収率１９．０９％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
３－［４－［１－［４－［７－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル］ブチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１８ｇ、９０．０３μｍｏｌ、収率３４．００％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［２－［４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１ピペリジル］ブチル］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－７－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３カルボキサミドＴＦＡ塩（１９ｍｇ、２１．８７μｍｏｌ、収率６．７４％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｂｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：ＡＣＮ
カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．５μｍ、２．１×５０ｍｍ
流量：０．５ｍＬ／分
温度：４０℃
時間（分）及びＢ（％）：０～５；０．５～５；２．５～９５；３．７～９５；４．０～５；５～５
実施例２２５．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ブタ－１－イニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000454
 反応ステップ及び条件は、以下に示される実施例１６９と同一である。
Figure 2024519496000455
ステップ１：
［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メタンアミンＨＣｌ塩（０．４ｇ、８１４．２３μｍｏｌ、収率９１．０１％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
Ｎ－［［４－［６－（４－ベンジルオキシ－３，３－ジフルオロ－ブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．４５ｇ、７３１．５３μｍｏｌ、収率７９．８１％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ５８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ブト－１－イニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．０２ｇ、２８．９３μｍｏｌ、収率６８．１０％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
［４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－フルオロ－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２，２－ジフルオロ－ブチル］トリフルオロメタンスルホネート（０．１ｇ、１０４．２０μｍｏｌ、収率５１．９４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ブト－１－イニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１０５ｇ、１２０．５３μｍｏｌ、収率６３．３３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．０１（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
移動相Ａ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム。
移動相Ｂ：ＡＣＮ
Ｂの勾配（％）：０／５、０．３／５、７／９５、８．２／９５、９．２／５、１２／５
流量：０．５ｍＬ／分
カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８ ２．５μｍ、３．０×５０ｍｍ
一般的な手順（ピリジン結合化合物）
Figure 2024519496000456
 上記の合成スキームに示されるように、実施例２２６～２３７を、Ｂｏｃで保護されたアミノフェノール／アルコールを、Ｂｏｃで保護されたジアミンの代わりに３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンと反応させたことを除いて、上述の実施例２００と実質的に同じ方法で調製した。
Figure 2024519496000457
Figure 2024519496000458
Figure 2024519496000459
Figure 2024519496000460
Figure 2024519496000461
Figure 2024519496000462
Figure 2024519496000463
実施例２４０
実施例２４０を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000464
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９７－２．５９（ｍ，５Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８０２．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４１
実施例２４１を、実施例１の合成後に調製した
Figure 2024519496000465
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（５－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０－７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８３－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．６，６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４２
実施例２４２を、実施例５０の合成後に調製した
Figure 2024519496000466
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７３－８．６７（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８９（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２４（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ８２６．２６［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２４３
実施例２４３を、実施例５０の合成後に調製した
Figure 2024519496000467
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（５－（（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ８０９．３５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２４４
実施例２４４を、実施例５０の合成後に調製した
Figure 2024519496000468
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（６－（（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０＆８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８２（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ８０９．２７［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２４５
実施例２４５を、実施例５０の合成後に調製した
Figure 2024519496000469
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２７－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，３Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８２４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４６
実施例２４６を、実施例５０の合成後に調製した
Figure 2024519496000470
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８２４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４７
実施例２４７を、実施例５０の合成後に調製した
Figure 2024519496000471
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（６－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２０－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．７５－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７６６．２９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２４８
実施例２４８を、実施例５０の合成後に調製した
Figure 2024519496000472
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（６－（（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，５Ｈ），１．８８（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８０７．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４９．５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000473
 ステップ１：
水（６ｍＬ）及びジオキサン（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－（６－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及びビニルトリフルオロボレートカリウム（１．４１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１．９９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンガスで２０分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２６ｍｇ、７１９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスで更に１０分間パージし、それを８０℃で１２時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでこの材料を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、シリカ（１００～２００メッシュサイズ）及び溶出液として０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］カルバメート（１．５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、収率８１％）をオフホワイト色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３（２０％、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ３６５．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］カルバメート（１．５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（２０ ． ６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。反応混合物を徐々に室温に戻し、１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗物をｎ－ペンタン（２×１０ｍＬ）で粉砕して、所望の生成物［２－メチル－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メタンアミン（１．２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、収率９５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２６５．５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［２－メチル－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メタンアミン（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（８７８ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７９μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｙＢＯＰ（３．４６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。続いて、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗化合物を、シリカ（１００～２００メッシュサイズ）及び溶出液として０～１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率６９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４１７．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－（６－ビニルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．２ｇ、４８０μｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌し、次いで酢酸鉛（ＩＶ）（２１３ｍｇ、４８０μｍｏｌ）をそれに添加した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、２時間撹拌した。続いて、反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機層を濃縮して、所望の生成物５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－［６－（２－オキソエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１７ｇ、２７９μｍｏｌ、収率５８％）を淡い赤色固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４３３．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１７３．５１ｍｇ、３９３．０９μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の撹拌した溶液に、トリエチルアミン（３９７．７６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、５４７．８９μＬ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した後、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－［６－（２－オキソエチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．１７ｇ、３９３．０９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９９．８７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、更に１１時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ溶液（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチルフェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（９５．６ｍｇ、１１９．８８μｍｏｌ、収率３０．５０％）を黄色固体として得た。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９＊２５０＊５μ）
移動相Ａ：水（ａｑ）中の０．１％ＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル（ＯＲＧ）
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、３／１０、１２／３８、１３．５／３８、１３．５１／１００、１７／１００、１７．１／１０、２０／１０
流量：１６ｍＬ／分
溶解性：アセトニトリル＋ＴＨＦ＋水
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６８（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７４４．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５０
実施例２５０を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000474
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（６－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム／寸法：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１９＊２５０、５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：１００％ ＡＣＮ
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、２／１０、１０／４０、１２／４０、１２．１／１００。
流量：１８ｍＬ／分。
溶解度：水＋ＴＨＦ＋ＣＡＮ
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９６（ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８－７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０－２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７０５．４５［Ｍ ＋Ｈ］＋。
実施例２５１
実施例２５１を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000475
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ １８ Ｃ１８（１９＊１５０、５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：１００％ ＡＣＮ
勾配（時間／Ｂ（％））：０／２０、２／１０、１０／４０ １５／４０ １６／１００ １７／１００ １８／１００
流量：１６ｍＬ／分
溶解性：ＡＣＮ＋Ｈ２Ｏ
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８７（ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７－３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７２－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８－１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７２３．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５２
実施例２５２を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000476
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
移動相（Ａ）：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：ＡＣＮ
流量：１７ｍＬ／分
カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８ ５μｍ（１９ｘ１５０ｍｍ）
勾配時間Ｂ（％）：０／１５、２／１５、１０／３５、１３／３５ １３．１／９８、１５／９８、１５．１／１０、１７／１０
溶解性：ＴＨＦ＋ＡＣＮ＋水
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９６（ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２Ｈ）， ７．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７４－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７０５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５３
実施例２５３を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000477
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１９＊２５０、５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の５ＭＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））０／２５、２／２５、１０／６０、１６／６０、１６．１０／１００、１９／１００、１９．１０／２５、２２／２５
流量：１８ｍＬ／分。
溶解性：ＴＨＦ＋ＡＣＮ＋水
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５５（ｓ， １Ｈ）， ９．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１－３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１－２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７８０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５４
実施例２５４を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000478
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９＊２５０＊５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ（ｏｒｇ）
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、２．５０／１５、１６．１０／５７、１６．２０／９８、１８．５０／９８、１８．６０／１０、２０．５０／１０
流量：１７ｍＬ／分
溶解性：ＡＣＮ＋ＴＨＦ
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９２（ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－ ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３－５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７０－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７８０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５５
実施例２５５を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000479
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９＊１５０、５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、３／１０、１０／３５、１８／３５、１８．１０／１００、２２／１００、２２．１／１０、２４／２０．
流量：１８ｍＬ／分
溶解性：ＴＨＦ＋ＡＣＮ＋水
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４（ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．３１（ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３－１．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７４３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５６
実施例２５６を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000480
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９＊２５０＊５μ）
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、２／１０、１５／６０、１６／１００、２０／１００、２０．１／１０、２３／１０
流量：１６ｍＬ／分
溶解性：アセトニトリル＋水
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，５Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７６２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５７
実施例２５７を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000481
Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（１－メチルシクロブチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９＊２５０、５μｍ）
移動相Ａ：水中の５ｍＭ ＡＡ
移動相Ｂ：１００％アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１５、２／１５、１０／５５、１９／５５、１９．１／１００。
流量：１８ｍＬ／分
希釈剤：アセトニトリル＋水＋ＴＨＦ
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．５０（ｍ，７Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０８－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７５４．１０［Ｍ－Ｈ］－
実施例２５８
実施例２５８を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000482
１ －（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：ＸＢｒｉｄｇｅ－Ｃ１８（１９＊２５０＊５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の５ｍＭ ＡＢＣ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１５、２／１５、１０／３５、２０／４０、２２／６５、２２．１／１００、２４／１００、２４．１／１５、２６／１５
流量：１７ｍＬ／分
溶解性：アセトニトリル＋水＋ＴＨＦ
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．５２（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７４０．１２［Ｍ－Ｈ］－
実施例２５９
実施例２５９を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000483
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９＊２５０、５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、２／１０、１４．９０／５９．１、１５／９８、１７／９８、１７．１０／１０、１９／１０
流量：１７ｍＬ／分
溶解性：ＴＨＦ＋ＡＣＮ
ＬＣＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ７６０．０５［Ｍ－Ｈ］－
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．６４（ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２－３．１２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－１．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３（ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ７６０．０５［Ｍ－Ｈ］－
実施例２６０
実施例２６０を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000484
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９＊１５０、５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：１００％アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、２／１０、１０．４／５０、１０．５／９８、１２．５／９８、１２．６／１０、１４．６／１０
流量：１７ｍＬ／分
溶解性：ＡＣＮ＋水＋ＴＨＦ
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４（ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９－４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４－４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．０４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７３－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．４３（ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ７０４．０８［Ｍ－Ｈ］－
実施例２６１
実施例２６１を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000485
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（４－（（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）フェニル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２１＊２５０＊５ｕｍ）
移動相：水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、２．５／２５、１５．２５／５４、１５．３５／９８、１７．３５／９８、１７．４５／１０、１９．４５／１０
流量：１７ｍＬ／分
溶解性：ＡＣＮ＋水
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２０（ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０－３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１－２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７０４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６２
実施例２６２を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000486
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３－メトキシピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。（立体化学は任意に割り当てられた）
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：ＫＩＮＥＴＥＸ－Ｃ１８（１９＊２５０ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：１００％アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、２／１０、１６／６３．１０、１６．１／９８、１８．１／９８、１８．２／１０、２０．２０／１０
流量：１７ｍＬ／分
溶解性：アセトニトリル＋水
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，５Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７４．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６３
実施例２６３を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000487
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
移動相（Ａ）：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：１００％ ＡＣＮ
流量：１６ｍＬ／分
カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ５μｍ（１９ｘ２５０ｍｍ）
勾配時間Ｂ（％）：０／３０、２／３０、１２／９０、１３／１００。
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．１９－３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１－２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ７２２．０３［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２６４
実施例２６４を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000488
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：ＸＳｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９＊２５０、５μｍ）
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：１００％アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、３／１０、１０／３５、１６／３５、１６．１／１００、１９／１００、１９．１／１０、２１／１０、
流量：１６ｍＬ／分
溶解性：ＡＣＮ＋水＋ＴＨＦ
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，半分覆われた），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１８－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７０６．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６５
実施例２６５を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000489
（Ｒ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（３－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピロリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。（立体化学は任意に割り当てられた）
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｓｕｎｆｉｒｅ－Ｃ１８（１９＊２５０＊５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、２／１０、１３．２０／４４．２、１３．３０／９８、１６／９８、１６．１０／１０、１９／１０
流量：１７ｍＬ／分
溶解性：アセトニトリル＋ＴＨＦ
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．２８（ｍ，７Ｈ），３．１９－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７２８．０９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２６６
実施例２６６を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000490
（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（３－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピロリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。（立体化学は任意に割り当てられた）
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム／寸法：Ｓｕｎｆｉｒｅ－Ｃ１８（１９＊２５０＊５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、２／１０、１３．２０／４４．２、１３．３０／９８、１６／９８、１６．１０／１０、１９／１０
流量：１７ｍＬ／分
溶解性：アセトニトリル＋ＴＨＦ
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５６（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ），３．６６－３．２９（ｍ，７Ｈ），３．１９－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７２８．０２［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２６７
実施例２６７を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000491
Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ－Ｃ１８（１９＊２５０＊５ｕｍ）
移動相（Ａ）：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
勾配（時間／Ｂ（％））：０／３５、２／３５、１２／４０、１６／４０、１６．１０／９８、１８．１０／９８、１８．２０／３５、２０．２０／３５
流量：１７ｍＬ／分
溶解性：ＴＨＦ＋水＋ＡＣＮ
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４（ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３－４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６－３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６－１．７５ （ｍ， ８Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７９５．７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６８
実施例２６８を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000492
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９＊２５０、５μｍ）
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：１００％アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／２０、２／２０、１０／４０、１５／４０、１５．１／１００、１８／１００、１８．１／２０、２１／２０。
流量：１６ｍＬ／分。
溶解性：ＡＣＮ＋水＋ＴＨＦ
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８８（ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５－３．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２－３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４－２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ７４０．１２［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２６９
実施例２６９を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000493
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９＊１５０、５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、３／１０、１２／３５、１３／３５、１３．１０／１００
流量：１６ｍＬ／分。
溶解性：アセトニトリル＋水
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７０
実施例２７０を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000494
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｓｕｎｆｉｒｅ－Ｃ１８
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
勾配（時間／Ｂ（％））０／１５、２／１５、１０／４０、１２／４０、１２．１／１００、１６／１００、１６．１／１５、１８／１５
流量：１６ｍＬ／分
溶解性：ＡＣＮ＋ＴＨＦ＋水
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．４３（ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５４－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２－３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５－２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６－２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７３０．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７１
実施例２７１を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000495
 分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５＊２５０ｍｍ） ５μ
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０．０１／１０、１／１０、８／３０、１６．５／３０、１６．６／１００、２０／１００、２０．１／１０、２２／１０
流量：１８ｍＬ／分。
溶解性：ＴＨＦ＋ＡＣＮ＋水
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２－４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．２２－２．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１－２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２－２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ７４０．４５［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２７２
実施例２７２を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000496
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１９＊２５０、５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の５ｍＭ ＡＡ
移動相Ｂ：１００％ ＡＣＮ
勾配（時間／Ｂ（％））：０／２０、２／２０、１０／５０、１５／５０、１５／１００、２０／１００、２０．１／２０、２３／２０。
流量：１８ｍＬ／分。
溶解性：水＋ＴＨＦ＋ＡＣＮ
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４（Ｓ， １Ｈ）， ９．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１－１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７３１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７３
実施例２７３を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000497
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：対称性Ｃ１８（１９＊３００＊７μ）
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％）） ０／１０、２／２０、１４．５／５２、１４．６／９８、１７／９８、１７．１／１０、２０／１０。
流量：１７ｍＬ／分
溶解性：ＡＣＮ＋ＴＨＦ
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．９９（ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６１－８．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６－３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９－２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７－２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７４１．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７４
実施例２７４を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000498
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１９＊２５０、５ｕｍ）
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１５、２／１５、１２／４５、１７／４５、１７．１０／９８、２１．５０／９８、２１．６０／１５２４．５０／１５
流量：１６ｍＬ／分。
溶解性：ＡＣＮ＋水＋ＴＨＦ
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５－７．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８－７．９２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４－５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２－３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１－３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２－３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４－２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９－２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７８０．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７５
実施例２７５を、実施例２４９の合成後に調製した
Figure 2024519496000499
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）エチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。
分取ＨＰＬＣ条件：
カラム／寸法：ＸＢＲＩＤＧＥ－Ｃ８（１９＊２５０＊５ｕｍ）
移動相Ａ：水（ａｑ）中０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／Ｂ（％））：０／１０、３／１０、１０／４５、２０／４５、２０．１／１００、２２／１００、２２．１／１０、２４／１０
流量：１７ｍｌ／分
溶解性：アセトニトリル＋ＴＨＦ
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９３－２．５１（ｍ，８Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４６－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７０５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７６
実施例２７６を、実施例１０４の合成後に、実質的に調製した
Figure 2024519496000500
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（２－（４－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７８５．１８［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２７７
実施例２７７を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000501
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７４６．３０［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２７８
実施例２７８を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000502
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０２（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９０．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７９
実施例２７９を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000503
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，８Ｈ），２．２５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７１９．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８０
実施例２８０を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000504
３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）イソオキサゾール－５－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７１．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１
実施例２８１を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000505
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３１－３．００（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７６８．０８［Ｍ－Ｈ］－。
実施例２８２
実施例２８２を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000506
Ｎ－（４－（６－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－５－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．５０（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８２４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８３
実施例２８３を、実施例１２８の合成後に調製した
Figure 2024519496000507
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．００（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．３０（ｍ，５Ｈ），２．８０－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８０８．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８４
実施例２８４を、実施例１３４の合成後に調製した
Figure 2024519496000508
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－フルオロベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８５．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（（３Ｓ）－４－（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成（立体化学は任意に割り当てられた）
Figure 2024519496000509
 ステップ１：
ＭＴＢＥ（７．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｓ）－（－）－α，α－ジフェニル－２－ピロリジンメタノールトリメチルシリルエーテル（２０．３５ｍｇ、４８．９６μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－（４－オキソブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．４ｇ、９７９．２１μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（２７７．９１ｍｇ、８８１．２９μｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を０℃でクエンチし、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－フルオロ－４－オキソ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．４ｇ、４０２．９２μｍｏｌ、収率４１．１５％）を粗生成物として得、次のステップで直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ４２７．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
２５ｍｌの一口ＲＢＦ内で、３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（５４３．５６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１ｍＬ）及びアセトニトリル（９ｍＬ）中に溶解し、続いてトリエチルアミン（９４９．０６ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ）で塩基化した。５分後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－フルオロ－４－オキソ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（４００．００ｍｇ、９３７．９０μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９９３．９０ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、粗塊を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた沈殿物を真空下で濾過し、ジエチルエーテルで数回洗浄した。固体粗物を、酢酸アンモニウム緩衝液を使用して分取ＨＰＬＣによって更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［ｒａｃ－（３Ｓ）－４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．０５０ｇ、７１．８５μｍｏｌ、収率７．６６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ６８１．２８［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ３：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［（３Ｓ）－４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．０４７ｇ、６８．８３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸９９％（５９２．００ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を滴加した。反応物を２７℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物をＥｔ２Ｏで粉砕して、固体の３－［４－［１－［（２Ｓ）－４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２－フルオロ－ブチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（０．０４７ｇ、６４．７１μｍｏｌ、収率９４．０２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ ５８１．３６［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ４：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［４－［１－［（２Ｓ）－４－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－２－フルオロ－ブチル］－４－ピペリジル］フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（４５．００ｍｇ、７２．６８μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（１５．３６ｍｇ、８７．２２μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（９３．９３ｍｇ、７２６．８０μｍｏｌ、１２６．６０μＬ）を添加し、０℃で５分間撹拌した。次にＰｙＢＯＰ（７５．６４ｍｇ、１４５．３６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＬＣＭＳ分析によってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着性粗物を得た。粗物質を、分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［（３Ｓ）－４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、２９．３９μｍｏｌ、収率４０．４４％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），９．５５－９．４９（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－６．９６（ｍ，５Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，６Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３５．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８６
実施例２８６を、実施例２８５の合成後に調製した
Figure 2024519496000510
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（（３Ｓ）－４－（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。（立体化学は任意に割り当てられた）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．０５（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，４Ｈ），２．９８－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８７
実施例２８７を、実施例２８５の合成後に調製した
Figure 2024519496000511
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（（３Ｒ）－４－（４－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。（立体化学は任意に割り当てられた）
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４０－２．７０（ｍ，１３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２５－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７３７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８８
実施例２８８のステップ１ ～ステップ３の手順は、実施例２８５のステップ２ ～ステップ４の手順と同一であった。
Figure 2024519496000512
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５６－４．５２（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１７－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７２０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８９
実施例２８９のステップ１～ステップ３の手順は、実施例２８５のステップ２～ステップ４の手順と同一であった。
Figure 2024519496000513
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（３－（（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）シクロブトキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８００．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９０．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（６－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000514
 ステップ１：
ＣＡＮ（５ｍＬ）中の１－（１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７０ｍｇ、１５８．５９μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０２．４８ｍｇ、７９２．９３μｍｏｌ、１３８．１１μＬ）を添加し、続いてＴＢＡＩ（５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（８－（６－（４－ブロモブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）カルバメート（１１９．７９ｍｇ、２３２．４０μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル（８－（６－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）カルバメート（２００ｍｇ、１４４．５１μｍｏｌ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７６２．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（８－（６－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）カルバメート（２００ｍｇ、２６２．５０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ（２６２．５０μｍｏｌ、１０ｍＬ）中の４Ｍ １，４－ジオキサンを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了時に、反応塊を濃縮して、粗塊を得、これを粉砕して、１－（６－（１－（４－（４－（５－アミノ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）ブチル）ピペリジン－４－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１８０ｍｇ、２４３．７６μｍｏｌ、収率９２．８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６６２．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［６－［４－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］ブチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２，３，４，５－テトラヒドロ－１－ベンゾオキセピン－５－イル］カルバメート（１４０ｍｇ、１７５．３６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２６．６４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３０５．４４μＬ）及びＰｙＢＯＰ（１８２．５１ｍｇ、３５０．７１μｍｏｌ）、続いて（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（６１．７６ｍｇ、３５０．７１μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、不活性雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによる質量コンホメーション（ｍａｓｓ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）時、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（６－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）ブチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（０．０４６１ｇ、４９．５８μｍｏｌ、収率２８．２８％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），２．８０－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８１４．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９１．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000515
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（７６．１３ｍｇ、１９７．０４μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（７８．２８ｍｇ、９３１．７９μｍｏｌ、３６．２４μＬ）を５０℃で添加し、続いてＤＭＦ中の３－［４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（７６．１３ｍｇ、１９７．０４μｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液を添加した（２ロットで添加）。反応物を同じ温度で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物を得た。粗物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）フェニル］－１－ピペリジル］ブト－１－イニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２７ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ、収率３４．６０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７１３．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９２．（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（３－（３－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成（立体化学は任意に割り当てられた）
Figure 2024519496000516
 ステップ１：
１－［１－メチル－６－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－ピペリジル］インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２６９．９３ｍｇ、６１１．５３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、重炭酸ナトリウム（４２８．１１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１９８．２９μＬ）を添加し、続いて３－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］オキシプロピルメタンスルホネート（０．２５ｇ、５０９．６１μｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃まで１６時間加熱し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物を氷冷水でクエンチして、固体を得た。次いで固体を濾過し、ジエチルエーテルで粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、１３９．２３μｍｏｌ、収率２７．３２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７２２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［６－［３－［３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］カルバメート（０．１５ｇ、２０７．８０μｍｏｌ）の０℃で撹拌した溶液に、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴加した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応物を減圧下で濃縮して、粗物を得た。粗物をＥｔ２Ｏで粉砕し、乾燥させて、１－［６－［１－［３－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］オキシプロピル］－３－ピペリジル］－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．１５ｇ、１５０．４１μｍｏｌ、収率７２．３８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ６２２．６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－［１－メチル－６－［ｒａｃ－（３Ｓ）－１－［３－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］オキシプロピル］－３－ピペリジル］インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．１５ｇ、２２７．９０μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９４．５３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３９６．９５μＬ）を添加し、５分間撹拌し、続いて（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（８０．２６ｍｇ、４５５．７９μｍｏｌ）を添加した。最後に、ＰｙＢＯＰ（１７７．８９ｍｇ、３４１．８５μｍｏｌ）をＲＭに添加し、室温で２時間撹拌した。完了後、溶媒を減圧下で除去し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－［６－［３－［ｒａｃ－（３Ｓ）－３－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（１６．１ｍｇ、１７．５３μｍｏｌ、収率７．６９％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．３５－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７４．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９３
実施例２９３を、実施例２９２の合成後に調製した
Figure 2024519496000517
３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－Ｎ－（４－（６－（３－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）アゼチジン－１－カルボキサミド。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２１－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９４
実施例２９４を、実施例２９２の合成後に調製した
Figure 2024519496000518
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（８－（６－（３－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン－５－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．１５－２．７４（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，１０Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８１６．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９５．（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（３－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロプロポキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000519
 ステップ１：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４１１．９５ｍｇ、９３３．２８μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０４．１３ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ）を添加し、続いて［ｒａｃ－（２Ｒ）－３－［４－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］オキシ－２－フルオロ－プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（０．３５ｇ、６２２．１９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（５０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗物を、シリカ（２３０～４００メッシュ、移動相としてＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［ｒａｃ－（２Ｓ）－３－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－２－フルオロ－プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．１４ｇ、１５８．９５μｍｏｌ、収率２５．５５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７４０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－メチル－４－［６－［ｒａｃ－（２Ｓ）－３－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－２－フルオロ－プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］カルバメート（０．１４ｇ、１８９．２３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗物をジエチルエーテルで粉砕し、１－［１－メチル－６－［１－［ｒａｃ－（２Ｓ）－３－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］オキシ－２－フルオロ－プロピル］－４－ピペリジル］インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．１４ｇ、１４８．５９μｍｏｌ、収率７８．５２％）を黄色固体として得た。
ステップ３：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－［１－メチル－６－［１－［ｒａｃ－（２Ｓ）－３－［４－［４－（アミノメチル）－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］オキシ－２－フルオロ－プロピル］－４－ピペリジル］インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．１４ｇ、２０４．１６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６３．８６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３５５．６０μＬ）を添加し、続いて（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）オキシリチウム（５３．９３ｍｇ、３０６．２４μｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を高真空下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－［６－［ｒａｃ－（２Ｓ）－３－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－２－フルオロ－プロポキシ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（２０．２ｍｇ、２３．７１μｍｏｌ、収率１１．６１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．５０，（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９６
実施例２９６を、実施例２９５の合成後に調製した
Figure 2024519496000520
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（（２Ｓ）－３－（４－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－フルオロプロポキシ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．０２（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．１５（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５４．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９７．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ブチル）ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000521
 ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－メチル－４－（６－ピペラジン－１－イルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（７０ｍｇ、１１８．９３μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（１２０．３５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１６５．７７μＬ）（ｐＨは塩基性でなければならない）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２６．０３ｍｇ、５９４．６５μｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了時に、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、粗塊を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、所望の生成物の５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［４－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ブチル］ピペラジン－１－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチルフェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（５５．２ｍｇ、６１．４３μｍｏｌ、収率５１．６５％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７７３．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９８．５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（１－（２－（４－（５－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドの合成
Figure 2024519496000522
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の３－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）ピペリジン－２，６－ジオン（２０１．３４ｍｇ、５１８．４６μｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でアルゴン下で。ＤＩＰＥＡ（３３５．０３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、４５１．５２μＬ）、２－［４－［４－［４－［［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニル）アミノ］メチル］－３－メチル－フェニル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピラゾール－１－イル］エチルメタンスルホネート（０．２５ｇ、４３２．０５μｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムヨウ化物（３１．９２ｍｇ、８６．４１μｍｏｌ）を溶液に添加し、溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物を得た。緩衝液として０．０５％ＴＦＡを使用して分取ＨＰＬＣによって粗物を精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［４－［６－［１－［２－［４－［５－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エチル］ピラゾール－４－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド（７４．５６ｍｇ、８３．９５μｍｏｌ、収率１９．４３％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７５７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９９
実施例２９９を、実施例２９８の合成後に調製した
Figure 2024519496000523
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（６－（１－（２－（４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，４Ｈ），４．３５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８０９．４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３００
実施例３００を、実施例１６３の合成後に調製した
Figure 2024519496000524
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（２－（４－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－イル）ブチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）－２－メチルベンジル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．５５－９．５０（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ－）：ｍ／ｚ７７０．５５［Ｍ－Ｈ］－。
ＶＩ．化合物試験及びデータ
選択された化合物を、ＨｉＢｉＴ法を使用してＢＴＫ分解アッセイで試験した。各タンパク質におけるＤＣ５０値を、表６に示す。
材料
フェノールレッド、Ｌ－グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、及びウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むＰａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭ１）１６４０培地を、Ｇｉｂｃｏ（Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイシステムは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。ＧＭ０１５０１細胞は、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ ＲｅｓｅａｒｃｈのＮＩＧＭＳ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙから入手した。ＧＭ０１５０１．３細胞株は、Ｃ末端領域でＣＲＩＳＰＲノックインを介して、ＨｉＢｉＴ融合タグを有するＢＴＫを内因性に発現する。これは、製造業者の指示に従って、Ｎｅｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いるエレクトロポレーションによって操作された。エレクトロポレーション条件：０．５×１０＿６セルの場合、１パルス、１，３５０Ｖ、３０ミリ秒。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートを、ＶＷＲ（Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ，ＵＳＡ）から取得した。
ＢＴＫ分解解析
ＢＴＫ分解を、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイキットを使用した発光シグナルの定量化によって評価した。試験化合物を、３８４ウェルプレートに１０μＭの最高濃度の１１ポイント、半対数滴定を２回繰り返して添加した。ＧＭ０１５０１．３細胞を、３８４ウェルプレートに、ウェル当たり１０，０００個の細胞の細胞密度で、３０μｌの総体積で添加した。プレートを、３７℃で、５％ＣＯ２で６時間保持した。陰性対照ウェルは、ＤＭＳＯのみで処理した細胞を含み、陽性対照ウェルは、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ試薬を含まない生育培地のみを含んだ。６時間のインキュベーションの後、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイ試薬を、製造業者の指示に従って細胞に添加した。発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）で取得した。
表６は、インビトロＢｔｋキナーゼアッセイにおける本発明の選択された化合物の活性を示し、各化合物番号は、本明細書に記載の実施例１～３００に記載の化合物番号付けに対応する。「＋＋＋＋」は、１００ｎＭ未満のＤＣ５０値を表す。「＋＋＋」は、１００ｎＭ～５００ｎＭのＤＣ５０値を表す。「＋＋」は、５００ｎＭ～１０００ｎＭのＤＣ５０値を表す。「＋」は、１０００ｎＭ超のＤＣ５０値を表す。
Figure 2024519496000525
Figure 2024519496000526
Figure 2024519496000527
Figure 2024519496000528
Figure 2024519496000529
Figure 2024519496000530
Figure 2024519496000531
Figure 2024519496000532
Figure 2024519496000533
Figure 2024519496000534
Figure 2024519496000535
他の実施形態
本明細書に開示される特徴は全て、任意の組み合わせで組み合わせられてもよい。本明細書に開示される各特徴を、同じ、同等または同様の目的を果たす代替的特徴に置き換えてよい。したがって、明示的に別段の記述がない限り、開示の各特徴は、一連の同等または同様の特徴の一例にすぎない。
上述の説明から、当業者は、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、また本発明の様々な変更及び修正を、様々な用途及び条件に適合するよう行うことができる。したがって、他の実施形態もまた、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (101)

  1. 式（Ａ）の化合物、
    ＢＴＫ－Ｌ－ＤＳＭ （Ａ）
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    ＤＳＭが、リンカーＬに共有結合する分解シグナル伝達部分であり、
    Ｌが、ＢＴＫをＤＳＭに共有結合させるリンカーであり、
    ＢＴＫが、リンカーＬに共有結合する式（Ｉ）または式（ＩＩ）によって表されるＢｔｋ結合部分、
    Figure 2024519496000536
     またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ａが、ＣＲ７及びＮから選択され、
    Ｂ１が、ＣＲ８、Ｎ、及びＮＲ８から選択され、
    Ｂ２が、ＣまたはＮであり、
    Ｂ３が、ＣＲ８、Ｎ、ＮＲ８、及びＳから選択され、
    Ｑ１及びＱ２の一方がＮであり、他方がＣであるか、またはＱ１及びＱ２の両方がＣであり、
    Ｘが、Ｏ及びＮＲ２から選択され、
    Ｒ１が、－Ｎ（Ｒ１ａ）２、Ｃ１－１０アルキル、３～７員の単環式カルボシクリル、３～７員の単環式ヘテロシクリル、７～１０員の二環式カルボシクリル、及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１によって表される前記Ｃ１－１０アルキル、３～７員の単環式カルボシクリル、３～７員の単環式ヘテロシクリル、７～１０員の二環式カルボシクリル、及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ１０で任意に置換され、
    Ｒ１ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルから選択され、Ｒ１ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上のＲ１０で任意に置換されるか、あるいは代替的に、２つのＲ１ａが、それらの介在原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０で任意に置換された３～７員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ１０が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ１５で任意に置換されるか、
    あるいは代替的に、２つのＲ１０が、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式カルボシクリル、３～７員の単環式ヘテロシクリル、７～１０員の二環式カルボシクリル、及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される環Ａを形成し、前記環Ａが、１つ以上のＲ１５で任意に置換され、
    Ｒ１０ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ１５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、３～７員の単環式カルボシクリル、及び－ＯＲ１５ａから選択され、Ｒ１５によって表される前記Ｃ１－６アルキル及び３～７員の単環式カルボシクリルが、１つ以上のＲ１５ａで任意に置換されるか、または２つのＲ１５が、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式カルボシクリルまたは４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ１５ａが、Ｈ、ハロゲン、及び少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルから選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａから選択され、Ｒ３によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上のＲ３０で任意に置換され、
    Ｒ３ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルから選択され、Ｒ３ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上のＲ３０で任意に置換され、
    Ｒ３０が、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ３０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、
    Ｒ３０ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択されるか、
    あるいは代替的に、Ｒ１及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式ヘテロシクリル及び７～１４員の二環式ヘテロシクリルから選択される環Ｂを形成し、前記環Ｂが、１つ以上のＲ２００で任意に置換されるか、
    あるいは代替的に、Ｒ２及びＲ３が、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式ヘテロシクリル及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される環Ｃを形成し、前記環Ｃが、１つ以上のＲ２００で任意に置換され、
    Ｒ２００が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２００ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ２００ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２００ａ）２、－Ｎ（Ｒ２００ａ）２、－Ｎ（Ｒ２００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２００ａ、－Ｎ（Ｒ２００ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ２００ａ、－Ｎ（Ｒ２００ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２００ａ）２、－Ｎ（Ｒ２００ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２００ａ、－ＯＲ２００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２００ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２００ａ）２、－ＳＲ２００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２００ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２００ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２００ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２００ａ）２から選択され、Ｒ２００によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ２５０で任意に置換されるか、または２つのＲ２００が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員の単環式ヘテロシクリルまたは３～７員の単環式カルボシクリルを形成し、これらの各々が、１つ以上のＲ２５０で任意に置換され、
    Ｒ２００ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２００ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ２５０で任意に置換され、
    Ｒ２５０が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ２５０ａから選択され、
    Ｒ２５０ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＯＲ４ａ、－ＳＲ４ａ、－Ｎ（Ｒ４ａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ４ａ、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）２から選択され、式中、Ｒ４によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ４０で任意に置換され、
    Ｒ４ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ４ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ４０で任意に置換され、
    Ｒ４０が、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ４０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ４０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ４５で任意に置換され、
    Ｒ４０ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ４５で任意に置換され、
    Ｒ４５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４５ａから選択され、
    Ｒ４５ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、
    あるいは代替的に、Ｒ３及びＲ４が、それらの介在原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の単環式カルボシクリル及び５～７員の単環式ヘテロシクリルから選択される環Ｄを形成し、前記環Ｄが、１つ以上のＲ３００で任意に置換され、
    Ｒ３００が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３００ａ、－ＯＲ３００ａ、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ３００ａから選択され、Ｒ３００によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ３５０で任意に置換され、
    Ｒ３００ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ３００ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ３５０で任意に置換され、
    Ｒ３５０が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３５０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５０ａ）２、－Ｃ（Ｒ３５０ａ）２Ｎ（Ｒ３５０ａ）２、及び－ＯＲ３５０ａから選択され、
    Ｒ３５０ａが、各出現において、独立して、Ｈもしくは１～３個のハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルであるか、または２つのＲ３５０ａが、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、及び－ＯＲ５ａから選択され、Ｒ５によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
    Ｒ５ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ５ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリルが、各々、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
    Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ハロゲン、－ＯＲ６ａから選択され、Ｒ６によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
    Ｒ６ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、Ｒ６ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のハロゲンで任意に置換され、
    Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－ＯＲ７ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａから選択され、Ｒ７によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、及びＣ２－６アルキニルが、各々、１つ以上のＲ７０で任意に置換され、
    Ｒ７ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ７ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ７０で任意に置換され、
    Ｒ７０が、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ７０ａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ７０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ７５で任意に置換され、
    Ｒ７０ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ７０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ７５で任意に置換され、
    Ｒ７５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ７５ａから選択され、
    Ｒ７５ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ８が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－ＯＲ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－ＳＲ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）２、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、４～６員の単環式ヘテロシクリル、及び７～１０員の二環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ８０で任意に置換され、
    Ｒ８ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ８０で任意に置換されるか、または２つのＲ８ａが、それらの介在原子と一緒になって、１つ以上のＲ８０で任意に置換された４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒ８０が、各出現において、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｎ（Ｒ８０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－ＯＲ８０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－ＳＲ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８０ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０ａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８０ａ）２、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０によって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～７員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ８５で任意に置換されるか、または２つのＲ８０が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、オキソ基（－Ｃ＝Ｏ）－）を形成し、
    Ｒ８０ａが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択され、Ｒ８０ａによって表される前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～６員の単環式カルボシクリル、及び４～６員の単環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲ８５で任意に置換され、
    Ｒ８５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ８５ａであり、
    Ｒ８５ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Figure 2024519496000537
     が、リンカーＬへの結合を表す、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. （ｉ）Ａが、Ｎであり、Ｑ１が、Ｃであり、Ｑ２が、Ｎであるか、
    （ｉｉ）Ａが、ＣＨであり、Ｑ１が、Ｃであり、Ｑ２が、Ｃであるか、
    （ｉｉｉ）Ａが、ＣＨであり、Ｑ１が、Ｎであり、Ｑ２が、Ｃであるか、または
    （ｉｖ）Ａが、ＣＨであり、Ｑ１が、Ｃであり、Ｑ２が、Ｎである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. （ｉ）Ｂ１が、ＣＨであり、Ｂ２が、Ｃであり、Ｂ３が、ＣＨであるか、
    （ｉｉ）Ｂ１が、ＣＨであり、Ｂ２が、Ｃであり、Ｂ３が、Ｓであるか、
    （ｉｉｉ）Ｂ１が、Ｎであり、Ｂ２が、Ｃであり、Ｂ３が、ＣＨであるか、
    （ｉｖ）Ｂ１が、ＣＨであり、Ｂ２が、Ｃであり、Ｂ３が、ＮＲ８であるか、
    （ｖ）Ｂ１が、Ｎであり、Ｂ２が、Ｎであり、Ｂ３が、ＣＨであるか、または
    （ｖｉ）Ｂ１が、ＣＨであり、Ｂ２が、Ｎであり、Ｂ３が、Ｎである、請求項１もしくは請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｘが、ＮＲ２である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 式（Ａ）中のＢＴＫが、以下の式のうちの１つによって表されるＢｔｋ結合部分である、請求項１に記載の化合物、
    Figure 2024519496000538
     またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式（Ａ）中のＢＴＫが、式（ＩＡ）もしくは（ＩＣ）によって表されるＢｔｋ結合部分、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキル、３～６員の単環式または二環式カルボシクリル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、５～６員の単環式ヘテロアリール、及び９～１０員の二環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ１によって表される前記Ｃ１－６アルキル、フェニル、単環式または二環式Ｃ３－７シクロアルキル、４～６員の飽和ヘテロシクリル、５～６員の単環式ヘテロアリール、及び９～１０員の二環式ヘテロアリールが、各々、１つ以上のＲ１０で任意に置換される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、１～３つのＲ１０で任意に置換された５員の単環式ヘテロアリールである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、メチル、ブチル、ペンチル、フェニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、アゼチジニル、イソオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、１，２，４－チアジアゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルから選択され、これらの各々が、１～３つのＲ１０で任意に置換される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が、メチル、ブチル、ペンチル、フェニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、アゼチジニル、イソオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、１，２，４－チアジアゾリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニルから選択され、これらの各々が、１つまたは３つのＲ１０で任意に置換される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、以下の式：
    Figure 2024519496000539
     （式中、ｎが、０～３の範囲の整数を表す）のうちの１つによって表される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、以下の式：
    Figure 2024519496000540
     （式中、ｎが、０～３の範囲の整数を表すが、ただし、Ｒ１の最大価数を超えないことを条件とする）のうちの１つによって表される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１０が、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、Ｃ１－６アルキル、及び３～７員の単環式カルボシクリルから選択され、Ｒ１０によって表される前記Ｃ１－６アルキル及び３～７員の単環式カルボシクリルが、各々、１つ以上のＲ１５で任意に置換されるか、または代替的に、２つのＲ１０が、それらの介在原子と一緒になって、１つ以上のＲ１５で任意に置換された５～７員の単環式カルボシクリルを形成し、
    Ｒ１０ａが、各出現において、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ１５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＯＲ１５ａ、及び３～７員の単環式カルボシクリルから選択され、Ｒ１５によって表される前記Ｃ１－６アルキル及び前記３～７員の単環式カルボシクリルが、１つ以上のＲ１５ａで任意に置換され、
    Ｒ１５ａが、Ｈ、ハロゲン、及び少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルから選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１０が、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルが、１～３つのＲ１５で任意に置換されるか、または代替的に、２つのＲ１０が、それらの介在原子と一緒になって、１つまたは３つのＲ１５で任意に置換された５～７員の単環式カルボシクリルを形成し、
    Ｒ１０ａが、各出現において、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ１５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＯＲ１５ａ、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、Ｒ１５によって表される前記Ｃ１－６アルキル及び前記Ｃ３－６シクロアルキルが、１～３つのＲ１５ａで任意に置換され、
    Ｒ１５ａが、Ｈ、ハロゲン、及び１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルから選択される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１０が、各出現において、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－シクロプロピル－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル－ＣＦ３、
    Figure 2024519496000541
     及び－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３から選択されるか、または代替的に、２つのＲ１０が、それらの介在原子と一緒になって、シクロヘキサンを形成する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１０が、各出現において、独立して、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＯＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－シクロプロピル－ＣＦ３、－ＣＨ２－シクロプロピル－ＣＦ３、
    Figure 2024519496000542
     及び－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３から選択されるか、または代替的に、２つのＲ１０が、それらの介在原子と一緒になって、シクロヘキサンを形成する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ２が、ＨまたはＣ１－３アルキルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ２が、Ｈである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１及びＲ２が、それらの介在原子と一緒になって、３～７員の単環式ヘテロシクリル及び９～１０員の二環式ヘテロシクリルから選択される環Ｂを形成し、前記環Ｂが、１～３つのＲ２００で任意に置換される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 前記環Ｂが、以下の式：
    Figure 2024519496000543
     （式中、ｍが、０、１、２、または３である）によって表される、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２００が、ハロまたは１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルである、請求項１９または２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. Ｘが、Ｏである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ１が、１～３つのＲ１０で任意に置換される４～６員の単環式ヘテロシクリルである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ１が、ピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、これらの各々が、１つまたは３つのＲ１０で任意に置換される、請求項２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 各出現におけるＲ１０が、独立して、－ＯＲ１０ａまたは１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ１０ａが、Ｃ１－６アルキルである、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ１０が、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＦ３、及び－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３から選択される、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ３が、ＨまたはＣ１－４アルキルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ３が、Ｈである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４ａから選択され、
    Ｒ４ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６ハロアルキルである、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４ａから選択され、
    Ｒ４ａが、Ｃ１－４アルキルである、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＯＣＨ３から選択される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ３及びＲ４が、それらの介在原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択される１個のヘテロ原子を有する７員の単環式ヘテロシクリルである環Ｄを形成し、環Ｄが、Ｒ３００で任意に置換される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 環Ｄが、オキセパンまたはアゼパンであり、Ｒ３００で任意に置換され、Ｒ３００が、Ｃ１－６アルキル、３～７員の単環式カルボシクリル、または４～６員の単環式ヘテロシクリルである、請求項３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－４アルキルまたはハロゲンである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  35. Ｒ５が、Ｈである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはハロゲンである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ６が、Ｈ、－ＣＨ３、またはＦである、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. 式（Ａ）中のＢＴＫが、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）によって表されるＢｔｋ結合部分、
    Figure 2024519496000544
     である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１が、フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、または５員もしくは６員のヘテロアリールであり、これらの各々が、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
    Ｒ１０が、各出現において、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１０ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、Ｃ１－６アルキル、及びＣ３－６シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－６アルキル及びＣ３－６シクロアルキルが、１～３つのＲ１５で任意に置換されるか、または代替的に、２つのＲ１０が、それらの介在原子と一緒になって、１～３つのＲ１５で任意に置換された５～７員の単環式カルボシクリルを形成し、
    Ｒ１０ａが、各出現において、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ１５が、各出現において、独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＯＲ１５ａ、及び
    Ｃ３－６シクロアルキルから選択され、Ｒ１５によって表される前記Ｃ１－６アルキル及び前記Ｃ３－６シクロアルキルが、１～３つのＲ１５ａで任意に置換され、
    Ｒ１５ａが、Ｈ、ハロゲン、及び１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－３アルキルから選択される、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ１が、フェニル、イソオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはアゼチジニルであり、これらの各々が、１～３つのＲ１０で任意に置換される、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ１が、フェニル、１，２，４－オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはアゼチジニルであり、これらの各々が、１～３つのＲ１０で任意に置換される、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ１が、以下の式
    Figure 2024519496000545
     （式中、Ｒ１０が、１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、ｎが、０または１である）によって表される、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ１が、以下の式
    Figure 2024519496000546
     （式中、Ｒ１０が、１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルである）によって表される、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ１０が、－Ｃ（ＣＨ３）３または
    Figure 2024519496000547
     である、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ４が、Ｃ１－３アルキルまたはハロゲンである、請求項３８～４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ４が、－ＣＨ３またはＦである、請求項３８～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  46. ＤＳＭが、式（Ｄ）の分解シグナル伝達部分であり、
    Figure 2024519496000548
     式中、
    Figure 2024519496000549
     が、前記リンカーＬへの結合を表し、
    Figure 2024519496000550
     が、任意の二重結合を表し、
    Ｙが、ＣＲＤ１またはＮであり、
    Ｚ１が、結合、
    Figure 2024519496000551
     から選択され、
    Figure 2024519496000552
     が、Ｇ１への結合を表し、
    Figure 2024519496000553
     が、Ｙへの結合を表し、
    Ｇ１が、結合、３～７員の単環式カルボシクリル、５～６員の単環式ヘテロシクリル、９～１４員の二環式または三環式ヘテロシクリルから選択され、Ｇ１によって表される前記３～７員の単環式カルボシクリル、５～６員の単環式ヘテロシクリル、９～１４員の二環式または三環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲＤ４で任意に置換され、
    Ｇ２が、結合、
    Figure 2024519496000554
     ３～７員の単環式カルボシクリル、Ｈｅｔ、
    Figure 2024519496000555
     から選択され、式中、
    Figure 2024519496000556
     が、前記リンカーＬへの結合を表し、
    Figure 2024519496000557
     が、Ｇ１への結合を表し、Ｇ２によって表される３～７員の単環式カルボシクリル及びＨｅｔが、各々、１つ以上のＲＤ５で任意に置換され、
    Ｈｅｔが、４～７員の単環式ヘテロシクリルまたは９～１１員の二環式ヘテロシクリルであり、
    ＲＤ１、ＲＤ２、及びＲＤ３が、各々独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、
    あるいは代替的に、ＲＤ１及びＲＤ３が、任意の二重結合が存在しない場合に、それらの介在原子と一緒になって、４～６員のカルボシクリルを形成し、
    ＲＤ４が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４アルコキシから選択されるか、あるいは代替的に、２つのＲＤ４が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
    ＲＤ５が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４アルコキシから選択されるか、あるいは代替的に、２つのＲＤ５が、それらの介在原子と一緒になって、３～６員の単環式カルボシクリルまたは４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
    ＲＤ６が、ＨまたはＣ１－３アルキルであるが、
    ただし、Ｚ１、Ｇ１、及びＧ２のうちの少なくとも１つが結合ではないことを条件とする、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  47. Figure 2024519496000558
     が、前記リンカーＬへの結合を表し、
    Figure 2024519496000559
     が、任意の二重結合を表し、
    Ｙが、ＣＲＤ１またはＮであり、
    Ｚ１が、結合、
    Figure 2024519496000560
     から選択され、
    Figure 2024519496000561
     が、Ｇ１への結合を表し、
    Figure 2024519496000562
     が、Ｙへの結合を表し、
    Ｇ１が、結合、３～７員の単環式カルボシクリル、５～６員の単環式ヘテロシクリル、及び９～１１員の二環式ヘテロシクリルから選択され、Ｇ１によって表される前記３～７員の単環式カルボシクリル、５～６員の単環式ヘテロシクリル、及び９～１１員の二環式ヘテロシクリルが、各々、１つ以上のＲＤ４で任意に置換され、
    Ｇ２が、結合、
    Figure 2024519496000563
     ３～７員の単環式カルボシクリル、Ｈｅｔ、
    Figure 2024519496000564
     から選択され、式中、
    Figure 2024519496000565
     が、前記リンカーＬへの結合を表し、
    Figure 2024519496000566
     が、Ｇ１への結合を表し、Ｇ２によって表される３～７員の単環式カルボシクリル及びＨｅｔが、各々、１つ以上のＲＤ５で任意に置換され、
    Ｈｅｔが、４～７員の単環式ヘテロシクリルまたは９～１１員の二環式ヘテロシクリルであり、
    ＲＤ１、ＲＤ２、及びＲＤ３が、各々独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか、
    あるいは代替的に、ＲＤ１及びＲＤ３が、任意の二重結合が存在しない場合に、それらの介在原子と一緒になって、４～６員のカルボシクリルを形成し、
    ＲＤ４が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４アルコキシから選択されるか、あるいは代替的に、２つのＲＤ４が、それらの介在原子と一緒になって、４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
    ＲＤ５が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、及びＣ１－４アルコキシから選択されるか、あるいは代替的に、２つのＲＤ５が、それらの介在原子と一緒になって、３～６員の単環式カルボシクリルまたは４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、
    ＲＤ６が、ＨまたはＣ１－３アルキルであるが、
    ただし、Ｚ１、Ｇ１、及びＧ２のうちの少なくとも１つが結合ではないことを条件とする、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  48. ＤＳＭが、式（Ｄ－Ｉ）、（Ｄ－ＩＩ）、（Ｄ－ＩＩＩ）、または（Ｄ－ＩＶ）の分解シグナル伝達部分であり、
    Figure 2024519496000567
     式中、
    Ｈｅｔ１が、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000568
     式中、
    Figure 2024519496000569
     が、式（Ｄ－Ｉ）のＡｒ１または式（Ｄ－ＩＶ）のＣ１－４アルキル基への接続点を示し、
    ｐが、１または２であり、
    ｑが、１、２、または３であり、
    Ｚ２が、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚ２ａが、ＣＨ２またはＯであり、
    ＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂが、各出現において、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１－４アルコキシであるか、またはＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、
    ＲＤ５ｃ及びＲＤ５ｄが、各出現において、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、ＯＨ、またはＣ１－４アルコキシであるか、またはＲＤ５ａ及びＲＤ５ｃが、一緒になって、－（ＣＨ２）ｔ－を形成し、
    ｔが、１、２、または３であり、
    Ａｒ１が、フェニル、５～７員のヘテロシクリルと縮合したフェニル、５～７員のヘテロシクリルと縮合したナフタレニル、５～６員の単環式ヘテロアリール、または９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記フェニル、５～７員のヘテロシクリルと縮合したフェニル、５～６員の単環式ヘテロアリール、及び９～１０員の二環式ヘテロアリールが各々、１～３つのＲＤ４で任意に置換され、
    Ｚ１が、結合、ＮＲＤ６、またはＯであり、
    ＲＤ６が、ＨまたはＣ１－４アルキルである、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  49. Ｈｅｔ１が、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000570
     式中、
    Figure 2024519496000571
     が、式（Ｄ－Ｉ）のＡｒ１または式（Ｄ－ＩＶ）のＣ１－４アルキル基への接続点を示し、
    ｐが、１または２であり、
    ｑが、１、２、または３であり、
    Ｚ２が、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚ２ａが、ＣＨ２またはＯであり、
    ＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂが、各出現において、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはハロゲンであるか、またはＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成し、
    ＲＤ５ｃ及びＲＤ５ｄが、各出現において、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、またはハロゲンであるか、またはＲＤ５ａ及びＲＤ５ｃが、一緒になって、－（ＣＨ２）ｔ－を形成し、
    ｔが、１、２、または３であり、
    Ａｒ１が、フェニル、５～７員のヘテロシクリルと縮合したフェニル、５～６員の単環式ヘテロアリール、または９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記フェニル、５～７員のヘテロシクリルと縮合したフェニル、５～６員の単環式ヘテロアリール、及び９～１０員の二環式ヘテロアリールが各々、１～３つのＲＤ４で任意に置換され、
    Ｚ１が、結合、ＮＲＤ６、またはＯであり、
    ＲＤ６が、ＨまたはＣ１－４アルキルである、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  50. Ａｒ１が、フェニル、ピラゾール、ピラゾロ－ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オニル、イミダゾ－ピリジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々が、１～３つのＲＤ４で任意に置換される、請求項４８もしくは４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  51. Ａｒ１が、フェニル、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々が、１～３つのＲＤ４で任意に置換される、請求項４８もしくは４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  52. Ａｒ１が、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000572
     式中、
    Figure 2024519496000573
     が、Ｈｅｔ１への結合を表し、
    Figure 2024519496000574
     が、Ｚ１への結合を表し、
    ＲＤ４が、各出現において、独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ハロゲン、及びＣ１－４アルコキシから選択され、
    ｒが、０、１、または２である、請求項４８もしくは４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  53. Ａｒ１が、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000575
     式中、
    Figure 2024519496000576
     が、Ｈｅｔ１への結合を表し、
    Figure 2024519496000577
     が、Ｚ１への結合を表し、
    ＲＤ４が、各出現において、独立して、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、ハロゲン、及びＣ１－４アルコキシから選択され、
    ｒが、０、１、または２である、請求項４８もしくは４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  54. ＲＤ４が、各出現において、独立して、－ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、及び－ＯＣＨ３から選択される、請求項５２もしくは５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  55. （ｉ）ｐが１であり、ｑが１であるか、
    （ｉｉ）ｐが２であり、ｑが２であるか、または
    （ｉｉｉ）ｐが１であり、ｑが３である、請求項４８～５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  56. Ｈｅｔ１が、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、またはアザスピロ［２．５］オクタンであり、これらの各々が、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン、ＯＨ、及びＣ１－３アルコキシから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるか、または２つの置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成する、請求項４８～５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  57. Ｈｅｔ１が、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、またはアザスピロ［２．５］オクタンであり、これらの各々が、Ｃ１－３アルキル及びハロゲンから独立して選択される１～３つの置換基で任意に置換されるか、または２つの置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキルを形成する、請求項４８～５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  58. 前記置換基が、独立して、－ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、及び－ＯＣＨ３から選択される、請求項５６もしくは５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  59. 前記置換基が、独立して、－ＣＨ３、Ｆ、及びＣｌから選択される、請求項５６もしくは５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  60. Ｈｅｔ１が、以下の式によって表される、請求項４８～５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024519496000578
  61. Ｈｅｔ１が、以下の式によって表される、請求項４８～５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024519496000579
  62. ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３が、各々独立して、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項４６～６１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  63. ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３が、Ｈである、請求項６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  64. ＲＤ６が、Ｈまたは－ＣＨ３である、請求項４６～６３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  65. ＲＤ６が、Ｈである、請求項６４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  66. ＤＳＭが、以下の式によって表される分解シグナル伝達部分であり、
    Figure 2024519496000580
     式中、
    Ａｒ１が、フェニル、ピラゾール、ピラゾロ－ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オニル、イミダゾ－ピリジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々が、ハロゲン及びＣ１３アルキルから独立して選択される１または２つの置換基で任意に置換され、
    Ｚ１が、結合、ＮＨ、またはＯであり、
    ＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂが、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、または－ＯＣＨ３であり、
    ＲＤ６が、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｈｅｔ１が、ピペリジン、ピペラジン、またはピロリジンであり、
    Ｙが、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、または－Ｎ－である、請求項４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  67. ＤＳＭが、以下の式によって表される分解シグナル伝達部分であり、
    Figure 2024519496000581
     式中、
    Ａｒ１が、フェニル、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々が、１つまたは２つのハロゲンで任意に置換され、
    Ｚ１が、結合、ＮＨ、またはＯであり、
    ＲＤ６が、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｈｅｔ１が、ピペリジン、ピペラジン、またはピロリジンであり、
    Ｙが、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、または－Ｎ－である、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  68. Ａｒ１が、フェニル、ピラゾロ－ピリジニル、ピリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オニル、イミダゾ－ピリジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々が、ハロゲン及びＣ１－３アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、請求項６６もしくは６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  69. Ａｒ１が、フェニルまたはインダゾリルである、請求項６６もしくは６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  70. Ａｒ１が、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000582
     式中、
    Figure 2024519496000583
     が、Ｚ１への結合を表す、請求項６８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  71. Ａｒ１が、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000584
     式中、
    Figure 2024519496000585
     が、Ｚ１への結合を表す、請求項６８もしくは６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  72. Ｈｅｔ１が、以下の式によって表される、請求項６６～７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024519496000586
  73. Ｈｅｔ１が、以下の式によって表される、請求項６６～７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024519496000587
  74. ＤＳＭが、以下のうちのいずれか１つによって表され、
    Figure 2024519496000588
     式中、Ｙが、ＣＨまたはＮである、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  75. ＤＳＭが、Ｌに結合された以下のもののうちのいずれか１つを表す、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024519496000589
    Figure 2024519496000590
    Figure 2024519496000591
    Figure 2024519496000592
    Figure 2024519496000593
    Figure 2024519496000594
    Figure 2024519496000595
    Figure 2024519496000596
    Figure 2024519496000597
    Figure 2024519496000598
    Figure 2024519496000599
    Figure 2024519496000600
  76. 前記化合物が、以下の式によって表される、
    Figure 2024519496000601
    Figure 2024519496000602
     請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１が、フェニル、１，２，４－オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、またはアゼチジニルであり、これらの各々が、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
    Ｒ１０が、１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４ａから選択され、
    Ｒ４ａが、Ｃ１－４アルキルであり、
    Ａｒ１が、フェニル、ピラゾール、ピラゾロ－ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オニル、イミダゾ－ピリジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々が、１つまたは２つのハロゲンで任意に置換され、
    Ｚ１が、結合、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
    ＲＤ５ａ及びＲＤ５ｂが、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、または－ＯＣＨ３であり、
    ＲＤ６が、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｈｅｔ１が、ピペリジンまたはピペラジンであり、
    Ｙが、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、または－Ｎ－である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  77. 前記化合物が、以下の式によって表される、
    Figure 2024519496000603
    Figure 2024519496000604
     請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１が、フェニル、１，２，４－オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはアゼチジニルであり、これらの各々が、１～３つのＲ１０で任意に置換され、
    Ｒ１０が、１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、ハロゲン、及び－ＯＲ４ａから選択され、
    Ｒ４ａが、Ｃ１－４アルキルであり、
    Ａｒ１が、フェニル、ピラゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはインダゾリルであり、これらの各々が、１つまたは２つのハロゲンで任意に置換され、
    Ｚ１が、結合、ＮＨ、またはＯであり、
    ＲＤ６が、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｈｅｔ１が、ピペリジンまたはピペラジンであり、
    Ｙが、ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、または－Ｎ－である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  78. Ｒ１が、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000605
     Ａｒ１が、
    Figure 2024519496000606
     であり、
    式中、
    Figure 2024519496000607
     が、Ｚ１への結合を表し、
    Ｈｅｔ１が、
    Figure 2024519496000608
     であり、式中、
    Figure 2024519496000609
     が、Ｃ１－４アルキルへの結合を表す、請求項７６もしくは７７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  79. Ｒ１が、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000610
     Ａｒ１が、
    Figure 2024519496000611
     であり、
    式中、
    Figure 2024519496000612
     が、Ｚ１への結合を表し、
    Ｈｅｔ１が、
    Figure 2024519496000613
     であり、式中、
    Figure 2024519496000614
     が、Ｃ１－４アルキルへの結合を表す、請求項７６もしくは７７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  80. Ｒ１０が、－Ｃ（ＣＨ３）３または
    Figure 2024519496000615
     であり、
    Ｒ４が、Ｆまたは－ＣＨ３であり、
    Ｙが、ＣＨまたはＮである、請求項７６～７９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  81. Ｌが、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000616
     Ａｒ２が、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の複素環と縮合したフェニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、これらの各々が、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、
    Ｇ３が、結合、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－であり、
    Ｚ３が、結合、－ＮＲＬ２－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ４－６シクロアルキル、フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールであり、前記フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、及び５～６員の単環式ヘテロアリールが、各々、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、
    Ｇ４が、結合またはＣ１－８アルキルであり、
    ＲＬ１が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
    ＲＬ２が、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、
    Ａｌｋ１が、結合、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルが、各々、１～３つのハロゲンで任意に置換され、
    Ｚ４が、結合、－Ｏ－、－ＮＲＬ２、または４～１０員の飽和単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、
    Ａｌｋ２が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－８アルキルであり、
    Ｇ５が、結合、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテオアリール、４～１０員の単環式もしくは二環式飽和ヘテロシクリル、３～１０員の単環式もしくは二環式飽和カルボシクリル、または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｔ－であり、前記フェニル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテオアリール、４～１０員の単環式もしくは二環式飽和ヘテロシクリル、３～１０員の単環式及び二環式飽和カルボシクリルが各々、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、
    ｔが、２～８の整数であり、
    Ａｌｋ３が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ａｌｋ４が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｇ６が、結合、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－４アルキル
    Figure 2024519496000617
     であり、式中、
    Figure 2024519496000618
     が、Ｈｅｔ２への結合を表し、
    Ｈｅｔ２が、４～１０員の飽和単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
    Ｇ７が、Ｃ３－７シクロアルキルであり、
    Figure 2024519496000619
     が、ＤＳＭへの結合を表し、
    Figure 2024519496000620
     が、ＢＴＫへの結合を表すが、
    ただし、式（Ｌ－２）の場合、Ａｌｋ１及びＡｌｋ２のうちの１つが結合ではなく、式（Ｌ－３）の場合、Ａｌｋ３、Ｇ５、及びＡｌｋ４のうちの少なくとも１つが結合ではないことを条件とする、請求項１～８０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  82. Ｌが、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000621
     Ａｒ２が、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員の複素環と縮合したフェニル、５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールまたは９～１０員の二環式ヘテロアリールであり、これらの各々が、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、
    Ｇ３が、結合、Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－、または－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｏ－であり、
    Ｚ３が、結合、－ＮＲＬ２－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ４－６シクロアルキル、フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、または５～６員の単環式ヘテロアリールであり、前記フェニル、４～６員の飽和単環式ヘテロシクリル、及び５～６員の単環式ヘテロアリールが、各々、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、
    Ｇ４が、結合またはＣ１－８アルキルであり、
    ＲＬ１が、各出現において、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり、
    ＲＬ２が、ＨまたはＣ１－３アルキルであり、
    Ａｌｋ１が、結合、Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルキニル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、前記Ｃ１－４アルキル、Ｃ２－４アルキニル、及びＣ３－６シクロアルキルが、各々、１～３つのハロゲンで任意に置換され、
    Ｚ４が、結合、－Ｏ－、－ＮＲＬ２、または４～１０員の飽和単環式もしくは二環式ヘテロシクリルであり、
    Ａｌｋ２が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－８アルキルであり、
    Ｇ５が、結合、フェニル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテオアリール、４～１０員の単環式もしくは二環式飽和ヘテロシクリル、３～１０員の単環式もしくは二環式飽和カルボシクリル、または－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｔ－であり、前記フェニル、ナフチル、５員もしくは６員のヘテオアリール、４～１０員の単環式もしくは二環式飽和ヘテロシクリル、３～１０員の単環式及び二環式飽和カルボシクリルが各々、１～３つのＲＬ１で任意に置換され、
    ｔが、２～８の整数であり、
    Ａｌｋ３が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキル、もしくはＣ３－６シクロアルキルであり、
    Ａｌｋ４が、結合、または１～３つのハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｇ６が、結合、Ｃ１－６アルキル、または
    Figure 2024519496000622
     であり、式中、
    Figure 2024519496000623
     が、Ｈｅｔ２への結合を表し、
    Ｈｅｔ２が、４～１０員の飽和単環式または二環式ヘテロシクリルであり、
    Figure 2024519496000624
     が、ＤＳＭへの結合を表し、
    Figure 2024519496000625
     が、ＢＴＫへの結合を表すが、
    ただし、式（Ｌ－２）の場合、Ａｌｋ１及びＡｌｋ２のうちの１つが結合ではなく、式（Ｌ－３）の場合、Ａｌｋ３、Ｇ５、及びＡｌｋ４のうちの少なくとも１つが結合ではないことを条件とする、請求項１～８０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  83. Ａｒ２が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾールチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、チエノピリジニル、２λ２－イソインドリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、または３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２λ２－イソキノリニルであり、これらの各々が、１つまたは２つのＲＬ１で任意に置換され、
    Ｚ３が、結合、－ＮＲＬ２－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロブチル、ピペラジニル、またはピラゾリルであり、
    Ｇ５が、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、これらの各々が、１つまたは２つのＲＬ１で任意に置換され、
    Ｚ４が、結合、－Ｏ－、－ＮＲＬ２、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、またはピペラジニルであり、
    Ｈｅｔ２が、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、アザスピロ［４．４］ノナニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、６－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロリル１，１－ジオキシド、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはアゼパニルである、請求項８１もしくは８２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  84. Ａｒ２が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾールチアゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、チエノピリジニル、２λ２－イソインドリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、または３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２λ２－イソキノリニルであり、これらの各々が、１つまたは２つのＲＬ１で任意に置換され、
    Ｚ３が、結合、－ＮＲＬ２－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロブチル、ピペラジニル、またはピラゾリルであり、
    Ｇ５が、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、またはピリジニルであり、これらの各々が、１つまたは２つのＲＬ１で任意に置換され、
    Ｚ４が、結合、－Ｏ－、－ＮＲＬ２、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、またはピペラジニルであり、
    Ｈｅｔ２が、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、アザスピロ［４．４］ノナニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、６－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、ヘキサヒドロ－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロリル１，１－ジオキシド、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはアゼパニルである、請求項８１もしくは８２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  85. ＲＬ１が、各出現において、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＯＣＨ３であり、
    ＲＬ２が、ＨまたはＣＨ３である、請求項８１～８４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  86. Ｌが、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000626
     式中、
    Ａｒ２が、フェニル、５員複素環、６員の飽和単環式ヘテロシクリル、または６員のヘテロアリールと縮合したフェニルであり、これらの各々が、１つまたは２つのハロゲンで任意に置換され、
    ｓ１が、０または１～４の整数であり、
    ｓ２が、０または１～４の整数であり、
    ｓ３が、１～３の整数であり、
    ｓ４及びｓ５が、各々独立して、０または１～３の整数であるが、ただし、ｓ４及びｓ５のうちの少なくとも１つが０でないことを条件とする、請求項８１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  87. Ｌが、以下の式によって表され、
    Figure 2024519496000627
     式中、
    Ａｒ２が、フェニル、５員複素環、６員の飽和単環式ヘテロシクリル、または６員のヘテロアリールと縮合したフェニルであり、これらの各々が、１つまたは２つのハロゲンで任意に置換され、
    ｓ１が、０または１～４の整数であり、
    ｓ２が、０または１～４の整数である、請求項８１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  88. Ａｒ２が、ピペラジニル、フェニル、ピリジン、ピリミジン、または２λ２－イソインドリンであり、これらの各々が、１つまたは２つのＦで任意に置換される、請求項８６または８７に記載の化合物。
  89. Ｌが、以下のもののうちのいずれか１つを表す、請求項１～８０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2024519496000628
    Figure 2024519496000629
    Figure 2024519496000630
    Figure 2024519496000631
    Figure 2024519496000632
    Figure 2024519496000633
    Figure 2024519496000634
    Figure 2024519496000635
    Figure 2024519496000636
    Figure 2024519496000637
  90. 前記化合物が、以下の式によって表される、
    Figure 2024519496000638
     請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒ１が、１，２，４－オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、これらの各々が、Ｒ１０で置換され、Ｒ１０が、Ｃ１－４アルキルであり、
    Ｙが、ＮまたはＣＨであり、
    Ａｒ１が、インドゾリルまたはベンゾイソオキサゾリルであり、これらの各々が、ハロ及びＣ１－２アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、前記合物、またはその薬学的に許容される塩。
  91. Ｒ１が、
    Figure 2024519496000639
     であり、
    Ａｒ１が、
    Figure 2024519496000640
     であり、式中、
    Figure 2024519496000641
     が、Ｙへの結合を表す、請求項９０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  92. Ｒ１０が、－Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項９０もしくは９１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  93. 請求項１～９２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  94. 対象におけるブルトンのチロシンキナーゼの分解及び／または阻害に応答する障害を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～９２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項９３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  95. 前記障害が、自己免疫性障害である、請求項９４に記載の方法。
  96. 前記自己免疫性障害が、多発性硬化症である、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記障害が、関節リウマチである、請求項９４に記載の方法。
  98. 前記障害が、全身性エリテマトーデスである、請求項９４に記載の方法。
  99. 前記障害が、アトピー性皮膚炎である、請求項９４に記載の方法。
  100. 前記障害が、がんである、請求項９４に記載の方法。
  101. 前記障害が、白血病またはリンパ腫である、請求項９４に記載の方法。
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