KR20200035435A - 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법 - Google Patents

안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법 Download PDF

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앤드류 피. 크루
미카엘 벨린
신 첸
크레이그 엠. 크루즈
한칭 동
이민 치안
로렌스 스나이더
징 왕
커트 짐머만
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아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시사항은 안드로겐 수용체를 분해 (및 억제)하는 유용성을 발견하는 이작용성 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 한쪽 끝에 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 VHL 리간드를 그리고 다른쪽 끝에 안드로겐 수용체에 결합하는 모이어티를 함유하여, 안드로겐 수용체의 분해 (및 억제)에 영향을 미치도록 안드로겐 수용체가 유비퀴틴 리가아제에 근접하여 위치되는, 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 안드로겐 수용체의 분해/억제와 일치하여 본 발명에 따른 화합물과 관련된 광범위한 약학적 활성을 나타낸다.

Description

안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
본 개시사항은 미국 특허 출원 제15/663,273호에 대한 우선권을 주장한 국체 특허출원이며, 상기 미국 특허 출원 제15/663,273호는 2015년 1월 20일자로 출원되고, 발명의 명칭이 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법인 미국 가특허 출원 제62/105,210호의 우선권 및 이의 이익을 주장하여, 2016년 1월 20일자로 출원된 미국 비가특허 출원(Nonprovisional Application) 제15/002,303호의 일부계속출원이다. 이들 모두는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
1.발명의 분야. 본 기재사항은 표적 폴리펩티드 및 단백질, 특히 안드로겐 수용체의 유비퀴틴화 및 후속 분해의 개질(modifying)에 유용한 이작용성 화합물에 관한 것이다. 특정한 견지에서, 상기 화합물은 VHL E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 본 힙펠-린도우(Von Hippel-Lindau, VHL) 결합 모이어티(binding moiety), 표적 단백질 (예, 안드로겐 수용체)에 결합하는 표적 단백질 결합 모이어티, 및 VHL 결합 모이어티 및 표적 단백질 결합 모이어티를 링크(links)하는 선택적인 링커 모이어티를 포함한다. 이들 화합물은 표적 단백질/폴리펩티드가 유비퀴틴 리가아제에 근접하게 위치하여 그 단백질 (예, 안드로겐 수용체)의 분해 (및 억제)를 초래하는 방식으로 작용한다.
2. 배경 정보. 안드로겐 수용체 (Androgen Receptor: AR)는 안드로겐, 예컨대, 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론에 의해 활성화되는 핵 호르몬 수용체 부류에 속한다(Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97; Vitam. Horm. 1999, 55:309-52.). 안드로겐의 부재에서, AR은 시토졸(cytosol)에서 열 충격 단백질 90(Heat Shock Protein 90: Hsp90)에 의해 바인딩된다. 안드로겐이 AR을 바인딩하는 경우, 이의 형태(conformation)는 Hsp90로부터 AR을 방출하고, 핵 이행 신호(Nuclear Localization Signal: NLS)를 노출시키도록 변화된다. 후자는 AR이 핵으로 전위되도록 할 수 있고, 여기서 AR은 남성성의 원인이 되는 유전자 발현을 촉진시키는 전사 인자로서 작용한다(Endocr. Rev. 1987, 8(1): 1-28; Mol. Endocrinol. 2002, 16(10), 2181-7). AR 결핍은 예전에 정소성 여성화(testicular feminization)로 칭해졌던 안드로겐 무감성 증후군(Androgen Insensitivity Syndrome)을 초래한다.
AR은 남성성의 발달에 원인이 되지만, 이는 또한 전립선 암을 포함한 특정 형태의 암에서 잘 문서화된 암유전자(oncogene)이다(Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276-308). AR 활성의 일반적으로 측정되는 표적 유전자는 분비되는 전립선 특이 항원(Prostate Specific Antigen: PSA) 단백질이다. 전립선 암에 대한 현재 치료 요법은 두 가지 방법에 의해 안드로겐-AR 축을 억제함을 포함한다. 첫 번째 접근은 안드로겐의 감소에 의존적이지만, 두 번째 전략은 AR 기능을 억제하는 것을 목표로한다(Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12,823-824). 효과적인 표적화된 치료법의 개발에도 불구하고, 대부분의 환자들은 내성이 발달하고, 질환이 진행된다. 전립선 암의 치료에 대한 대안적인 접근은 AR 단백질의 제거를 포함한다. AR은 다수 형태의 전립선 암에서 종양형성의 중요한 동인이기 때문에, 이의 제거는 치료적으로 이로운 반응을 초래한다.
이 기술분야에서는 예를 들어, 암, 전립선 암, 및 케네디 질환(Kennedy's Disease)과 같은 비정상 AR 조절 또는 활성과 관련된 질환 및 병태에 대한 효과적인 치료가 지속적으로 필요하다.
본 개시사항은 유비퀴틴화 및 후속 분해를 위해, 내인성 단백질(endogenous proteins)을 E3 유비퀴틴 리가아제, 예를 들어, 본 힙펠-린도우(VHL) E3 유비퀴틴 리가아제에 모집하는 작용을 하는, 화합물, 이를 포함하는 조성물, 및 이를 사용하는 방법을 기술한다. 특히, 본 개시사항은 안드로켄 수용체 (AR)의 표적화된 유비퀴틴화 및 분해의 조절제(modulator)로서 유용성을 발견한, 이작용성 또는 단백질 분해 표적화 키메릭 (proteolysis targeting chimeric)(PROTAC) 화합물을 제공한다. 또한, 본 개시사항은 암, 예를 들어, 전립선 암 및 케네디 질환을 포함하는 질환 컨디션의 치료 또는 개선을 위해 본원에 기재된 바와 같이 유효량의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
따라서, 일 견지에서, 본 개시사항은 유비퀴틴화 및 후속 분해를 위해, 내인성 단백질, 예를 들어, AR 단백질을 E3 유비퀴틴 리가아제에 모집하는 작용을 하는, 화합물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 상기 화합물은 다음의 일반 구조를 갖는다:
ABM-L-ULM (I),
여기서 ABM은 AR 결합 모이어티이고, ULM은 E3 리가아제 결합 모이어티, 예를 들어, VHL E3 리가아제 결합 모이어티 (VLM)이고, L은 ABM과 ULM을 링크하는 결합(bond) 또는 링커 모이어티이다. 이와 같이, 특정한 구현예에서, 기재사항은 다음 일반 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
ABM-L-VLM (II),
여기서 ABM은 AR 결합 모이어티이고, VLM은 VHL E3 리가아제 결합 모이어티이고 L은 ABM과 VLM을 링크하는 결합 또는 링커 모이어티이다. 특정한 구현예에서, VLM은 하이드록실 프롤릴 모이어티를 포함한다.
특정한 구현예에서, ULM은 예를 들어, 세레브론, 쥐 쌍염색체 2 동족체(mouse double minute 2 homolog, Mdm2), 또는 아포토시스 억제제(inhibitor of apoptosis, IAP)와 같은 E3 유비퀴틴 리가아제에 대한 특정한 모이어티이며, 여기서 ULM 모이어티는 본원에 기재된 바와 같이 ABM에 커플링된다.
일반적인 구조는 예시적이며 각각의 모이어티는 임의의 원하는 순서 또는 배치(configuration), 예를 들어, 각각 ULM-L-ABM, 및 VLM-L-ABM으로 공간적으로 배열될 수 있음을 알 것이다.
다른 견지에서, 개시사항은 AR 결합 모이어티 (ABM)을 제공한다. 부가적인 구현예에서, 개시사항은 다음의 일반 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
ABM-L,
여기서 ABM은 본원에 기술된 바와 같은 AR 결합 모이어티이고, L은 화학적 링커 모이어티, 또는 선택적으로 결합이다. 특정한 구현예에서, ABM 및/또는 L은 본원에 기재된 바와 같이 ULM에 커플링된다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, ABM은 다음 구조로부터 선택된다:
Figure pct00001
여기서 W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C≡CH, CF3, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
Y1, Y2는 각각 독립적으로 NRY1, O, S이고;
Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환되는, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
R1, R2, Ra, Rb, RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이거나, 또는 R1, R2는 이에 부착된 원자와 함께 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭(alicyclic)(예, Cl-6 알리시클릭), 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 바이헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, ABM은 본원에 제시된 바와 같은 구조, 특히 실시예 1-870에 제공된 바와 같은 임의의 ABM를 포함하거나, 이로 구성될 수 있다.
특정한 구현예에서, 상기 ULM((점선으로 나타낸 바와 같이) 링커를 통해 ABM에 링크 또는 커플링되도록 유래되거나 구성됨)은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00002
여기서, W3은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는
Figure pct00003
이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; 또는 R9, R10, 및 이에 부착된 탄소 원자가 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하며;
R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴,
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
이고;
R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이며;
R14a,　 R14b는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
W5는 페닐 또는 5-10 멤버 헤테로아릴이고,
R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬, 또는
Figure pct00006
(여기서 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이다)이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시이고;
o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
다른 구현예에서, 상기 ULM은 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00007
여기서:
R9는 H이고;
R10은 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고;
R11은
Figure pct00008
이고;
R12는 H이고;
R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아릴알킬이고;
R14a는 H, 할로알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 또는 C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 또는 C1-C6 알콕실 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)로 각각 선택적으로 치환되고;
R15는
Figure pct00009
(여기서 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알케닐, 및 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이다)이다.
특정한 구현예에서, 안드로겐 수용체 결합 모이어티는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00010
여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, CF3, 하이드록실, 니트로, CN, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
Y1, Y2는 각각 독립적으로 NRY1, O, S이고;
Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환되는, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 또는 바이헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.
특정한 추가적인 구현예에서, 상기 화합물은 복수의 E3 리가아제 결합 모이어티 및/또는 복수의 ABM을 포함한다.
특정한 구현예에서, 상기 링커 그룹 (L)은 하기 화학식으로 나타내어지는 화학적 구조 단위를 포함한다:
-Aq-
여기서
q는 1 보다 큰 정수이고;
A는 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11 시클로알킬, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11 헤테로시클릴, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 아릴, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로시클릴, OC1-8시클로알킬, SC1-8시클로알킬, NHC1-8시클로알킬, N(C1-8시클로알킬)2, N(C1-8시클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2,　 N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NHSO2NH(C1-8알킬), NHSO2N(C1-8알킬)2, 및 NH SO2NH2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
여기서 q가 1 보다 큰 경우에, RL1 또는 RL2는 각각 독립적으로 다른 A 기에 링크되어 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성할 수 있으며, 이는 0-4 RL5 기로 추가적으로 치환될 수 있다.
특정한 구현예에서, 개시사항은 실시예 1-870으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 이작용성 화합물, 이의 염, 다형체(polymorph) 및 프로드러그(prodrug)를 제공한다.
다른 견지에서, 개시사항은 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 상기 조성물은 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 치료 또는 약학적 조성물이다. 특정한 구현예에서, 상기 치료 또는 약학적 조성물은 부가적인 생물활성제(bioactive agent), 예를 들어, 암의 치료에 효과적인 제제를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 치료 조성물은 임의의 적합한 투여 형태, 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있고, 임의의 적합한 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내 등, 그리고 임의의 원하는 단위 투여 형태로 전달될 수 있도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 특정한 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 치료 조성물은 원하는 기간, 예를 들어 일, 주, 월 등에 걸쳐 대상체에 의해 1 회 이상 투여되거나 소비되도록 구성된다.
다른 견지에서, 본 개시사항은 대상체, 예를 들어, 세포, 조직, 포유동물, 또는 인간 환자의 단백질 유비퀴틴화 및 분해를 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 유효량의 이를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이 대상체의 단백질 유비퀴틴화 및 단백질의 분해를 조절하는데 효과적인 방법을 제공한다. 특정한 구현예에서, 단백질은 안드로겐 수용체(AR)이다.
다른 견지에서, 본 개시사항은 대상체, 예를 들어, 세포, 조직, 포유동물, 또는 인간 환자의 AR 단백질 유비퀴틴화 및 분해를 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 유효량의 이를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이 대상체의 AR 단백질 유비퀴틴화 및 단백질의 분해를 조절하는데 효과적인 방법을 제공한다.
다른 견지에서, 본 개시사항은 대상체, 예를 들어, 세포, 조직, 포유동물, 또는 인간 환자의 AR 활성과 관련된 질병(disease)의 증상을 치료하거나 완화시키는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 유효량의 이를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이 대상체의 AR 활성과 관련된 질환의 증상을 치료하거나 완화시키는데 효과적인 방법을 제공한다. 특정한 구현예에서, 치료되는 질병은 암, 예를 들어, 전립선암, 또는 케네디 질병이다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다.
다른 견지에서, 본 개시사항은 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 생물학적 시스템에서 관심 단백질의 분해 효과를 확인하는 방법을 제공한다.
다른 견지에서, 본 개시사항은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 단위로서 홍보되거나, 유통되거나, 판매될 수 있다. 또한, 본 발명의 키트는 바람직하게는 적합한 사용이 기재된 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 키트는, 예를 들어, 임상 현장에서, 예를 들어, 암, 또는 케네디 질환의 증상을 나타내는 환자를 치료하기 위해 편리하게 사용될 수 있다.
적용가능하거나 구체적으로 부인되지 않는한, 본원에 기재된 구현예 중 임의의 하나는, 구현예가 본 발명의 다른 견지에 기재되더라도, 임의의 다른 하나 이상의 구현예와 조합될 수 있는 것으로 예기된다. 이와 같이, 전술한 일반적인 유용성 분야는 단지 예로서만 제공되고 본 개시사항 및 첨부된 청구범위의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 조성물, 방법 및 공정과 연관된 추가적인 목적 및 이점은 본 청구범위, 설명, 및 실시예에 비추어 당해 분야의 기술자에 의해 인식될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 다양한 견지 및 구현예는 다양한 조합으로 사용될 수 있으며, 이들 모두는 본 설명에 의해 명시적으로 예기된다. 이들 추가적인 이로운 목적 및 구현예는 본 발명의 범위 내에 명시적으로 포함된다. 본 발명의 배경을 명백하게 하고, 그리고 특정한 사례에서, 실시에 관한 추가의 상세 사항을 제공하기 위해 본원에서 사용된 간행물 및 다른 자료는 참조로서 편입된다.
본 명세서에 포함되고 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 여러 구현예를 예시하고, 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하는 역할을한다. 도면은 단지 본 발명의 구현예를 예시하려는 목적을 위한 것이고, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 더욱이, 본 발명의 목적, 특징 및 이점은 본 발명의 예시적인 구현예를 보여주는 첨부 도면과 함께 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다:
도 1a 및 도 1b. PROTAC 작용에 대한 일반적인 원리의 예시. 도 1a: 예시적인 PROTAC는 안드로겐 수용체 표적화 모이어티(ABM; 어둡게 음영된 직사각형), 본 힙펠-린도우(VHL) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(VLM; 밝게 음영된 삼각형), 및 ABM을 VLM에 커플링시키거나 테더링(tethering)하는 링커 모이어티(L; 검정색 선)(본원에 기재된 바와 같이, L은 부재하거나 결합 또는 화학적 링커 모이어티일 수 있음)를 포함한다. 도 1b는 본원에 기재된 바와 같은 PROTAC의 기능적 사용을 예시한다. 간단히, VLM은 본 힙펠-린도우(VHL) E3 유비퀴틴 리가아제를 인식하고 이에 결합하고, ABM은 안드로겐 수용체에 결합하고 이를 모집하며, 본 힙펠-린도우(VHL) E3 유비퀴틴 리가아제에 근접하게 이를 가져온다. 전형적으로, E3 유비퀴틴 리가아제는 E2 유비퀴틴-컨쥬게이팅(conjugating) 단백질과 복합화(complex)되고, 단독으로 또는 E2 단백질을 거쳐 이소펩타이드 결합을 통해 표적 단백질 상에서 리신에 유비퀴틴 (어두운 원)의 부착에 촉매작용을한다. 폴리-유비퀴틴화된 단백질 (오른쪽 끝)은 그 후, 세포의 프로테오소멀 기구(proteosomal machinery)에 의한 분해를 위해 표적화된다.
도 2. VCaP 세포의 아포토시스. 0.1 nM R1881이 보충된 차콜 스트립핑 혈청(Charcoal Stripped Serum) 함유 배지에서 VCaP 세포를 48시간 동안 배양하였다. 그 후, 아포토시스의 정도를 CaspaseGlo 검정 (Promega)으로 확인하였다. 이 결과는 PROTAC가 AR 길항제(antagonist) 엔잘루타마이드보다 아포토시스를 유도하는데 훨씬 더 강력하다는 것을 입증하였다. 더욱이, AR 분해 정도는 VCaP 세포에서 아포토시스를 유도하는 이의 능력과 관련이 있다.
도 3. LNCaP F876L에서의 항증식. 엔잘루타마이드에 대하여 비교한 실시예 1로 처리하여 관찰된 LNCaP F876L 세포에서의 항-증식성. AR 구성체(construct)가 형질도입된(transduced) LNCaP 세포를 차콜 스트립핑 혈청 함유 배지에서 배양하였다.
도 4. LNCaP F876L에서의 PSA 억제. 0.1 nM R1881이 보충된 차콜 스트립핑 혈청 함유 배지에서 AR F876L 구성체가 형질도입된 LNCaP 세포를 7일 동안 배양하였다. 결과는 AR PROTAC이 F876L 함유 세포에서 AR의 전사 활성을 억제할 수 있음을 입증하였다.
도 5. C57B6 마우스 모델에서의 전립선 인볼루션(involution). 12-주령된 수컷 C57BL/6 마우스를 AR PROTAC 실시예 163 및 VHL E3 리가아제에 결합할 수 없는 이의 비활성 에피머 유사체 화합물 A로 처리하였다. 엔잘루타마이드 (PO, QD, 30 mpk), 실시예 163 (IP, QD, 1 및 3 mpk) 및 화합물 A (IP, QD, 1 및 3 mpk)가 10 일 동안 투여되었고, 이때 전립선이 단리하고 칭량하였다. 이들 결과는 AR을 분해하는 PROTAC 실시예 163의 능력이 매우 낮은 용량으로 마우스에서 상당한 전립선 인볼루션(involution)을 초래한다는 것을 입증하였다.
도 6. VCaP 이종이식 모델에서의 종양 성장의 억제.
VCaP 세포를 CB17 scid 마우스에 피하 주입한다. 일단 종양이 손으로 만져지면, 마우스를 거세하여, 일시적인 종양 정체(tumor stasis)를 유발한다. 종량의 재성장시, 마우스에게 엔잘루타마이드(PO, QD, 30 mpk) 또는 AR PROTAC 실시예 163 (IP, QD, 30, 10 및 3 mpk으로)을 지시된 바에 따라 투여하였다. 종양 성장 억제가 모든 처리군에서 관찰되었다.
도 7a 및 도 7b. PROTAC의 AR 분해는 E3 리가아제에 의존한다. 도 7a: AR PROTAC 실시예 1은 10 μM VHL E3 리가아제 리간드 화합물 B의 존재 또는 부재하에 24 시간 동안 지시된 농도로 LNCaP 세포에 첨가되었다. 도 7b: LNCaP 세포는 AR PROTAC 실시예 1 및 VHL E3 리가아제에 결합할 수 없는 이의 비활성 에피머 유사체 화합물 C로 처리되었다.
다음은 이 기술분야의 기술자가 본 발명을 실시하는 것을 보조하기 위해 제공된 상세한 설명이다. 이 기술분야의 기술자는 본 개시사항의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 구현예에서 변형 및 변경을 만들 수 있다. 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 도면 및 기타 참고문헌은 이의 전체가 참고로 명백히 포함된다.
본 설명은 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질 및 표적 단백질이 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질에 결합하는 모이어티가 안드로겐 수용체 표적 단백질에 결합하는 모이어티에 예를 들어 공유적으로 커플링되는, 본원에 기재된 바와 같은 키메라 구조체(chimeric construct) (예, PROTAC)에 의해 근접하여 위치되면, E3 유비퀴틴 리가아제 단백질이 표적 단백질, 특히, 안드로겐 수용체를 유비퀴틴화할 수 있다는 놀랍고 예기치 못한 발견에 관한 것이다. 따라서, 본 설명은 선택된 표적 단백질, 예를 들어, 안드로겐 수용체의 유비퀴틴화 및 분해를 위한 화합물, 이를 포함하는 조성물, 및 관련된 사용 방법을 제공한다(도 1a 및 도 1b 참조).
본 설명은 특정한 견지에서 미국 특허 공보 제2014/0356322A1호와 관련되며, 이들 모두는 모든 목적 상 이의 전체가 참고로 본원에 포함된다.
달리 정의되지 않는한, 본원에 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 설명에서 사용된 용어는 특정 구현예를 단지 기재하기 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 문맥에서 명백하게 달리 기술되지 않으면 (예컨대, 다수의 탄소 원자를 함유하는 기의 경우에, 이러한 경우에 범위 내에 속하는 각 탄소 원자 숫자가 제공됨), 상기 범위의 상한치와 하한치 사이, 그리고 명시된 범위에서 임의의 다른 명시된 또는 그 사이의 값은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한치와 하한치는 더 작은 범위 내에 독립적으로 포함될 수 있고, 또한, 본 발명의 범위 안에 포함되고, 명시된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 제한치에 종속된다. 명시된 범위가 제한치 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 이러한 포함된 제한치의 둘 중 어느 하나를 배제하는 범위는 또한 본 발명에 포함된다.
다음의 용어가 본 발명을 기재하는데 사용된다. 용어가 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 예에서, 상기 용어는 기술자에 의해 이 분야에서 인식되는 의미로 주어져, 본 발명을 기재함에 있어서 문맥 내에서 해당 용어를 이의 사용에 적용한다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 단수형은 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는한 단수형의 문법적 대상체 중에서 하나 또는 하나 보다 많은 것 (즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예로서, "요소(element)"는 하나의 요소 또는 하나 보다 많은 요소를 의미한다.
명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된, 구, "및/또는"은 이와 같이 연합된 요소, 즉, 일부 경우에 결합하여 존재하고 다른 경우에 분리적으로 존재하는 요소 중에서 "어느 하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야한다. "및/또는"으로 열거된 다중 요소들은 동일한 방식으로, 즉, 이와 같이 연합된 요소 중에서 "하나 이상"인 것으로 해석되어야 하다. 구체적으로 확인된 이들 요소에 관련된 또는 관련 없는지에 상관없이, "및/또는" 조항에 의해 특정적으로 확인된 요소 이외에, 다른 요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, 개방형 언어, 예컨대, "포함하는"과 함께 사용될 때, "A 및/또는 B"에 대한 언급은 일 구현예에서, A 단독 (B 이외에 요소를 선택적으로 포함); 또 다른 구현예에서, B 단독 (A 이외에 요소를 임의로 포함); 추가의 또 다른 구현예에서, A와 B 모두 (다른 요소를 선택적으로 포함);기타 등등을 지칭할 수 있다.
명세서에서 및 청구항에서 본원에 사용되는 "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 하다. 예를 들어, 목록 내에 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적으로, 즉, 요소의 숫자 또는 목록 중에서 적어도 하나뿐만 아니라 하나 보다 많은, 그리고, 선택적으로, 추가 열거되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석된다. 용어가 명확하게 반대로 지시되는 경우에만, 예컨대, "중에서 단지 하나" 또는 "중에서 정확하게 하나" 또는, 청구범위에서 사용될 때, "구성되는"은 요소의 숫자 또는 목록 중에서 정확하게 하나의 요소의 포함을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 배타적인 용어, 예컨대, "어느 하나," "중에서 하나", "중에서 단지 하나", 또는 "중에서 정확하게 하나"가 선행될 때에만, 배타적 대안 (즉, "한 가지 또는 다른 것, 하지만 둘 모두는 아님")을 지시하는 것으로 해석된다.
수치 또는 범위와 관련되어 본원에서 사용되는 용어 "약" 등은 실제 및/또는 이론적 제한으로 인해 이 기술분야에서 인식되거나 용인되는 특정 수준의 변화가 존재한다는 사실을 반영한다. 예를 들어, 중요하지 않은 변화는 특정 장치(device)가 작동되고/거나 측정이 이루어지는 방식에서 내재하는 변화로 인해 용인된다. 상기에 따르면, 구 "약"은 일반적으로 표준 편차 또는 표준 오류 내에서 값을 포함하기 위해 사용된다.
청구범위에서뿐만 아니라 상기 명세서에서, 모든 이행 어구(transitional phase), 예컨대, "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "가지는(carrying)," "갖는(having)","함유하는(containing)", "수반하는(involving)", "유지하는(holding)", "구성된(composed of)" 등은 개방형-말미, 다시 말하면, 포함하지만, 이로 제한되지 않는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 단지 이행 어구 "이루어지는(consisting of)" 및 "필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)"만 각각 United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03에서 설명된 바와 같이, 폐쇄, 또는 반-폐쇄 이행 어구이다.
명세서에서 및 청구항에서 본원에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록에 대한 지칭으로 관용구 "적어도 하나"는 요소의 목록 내에서 이들 요소 중에서 임의의 하나 이상에서 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 모든 요소 중에서 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니고 요소의 목록 내에 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이러한 정의는 또한, 구체적으로 확인된 이들 요소에 관련된 또는 관련 없는지에 상관없이, 관용구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에 구체적으로 확인된 요소 이외에 요소가 임의로 존재할 수 있다는 것을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중에서 적어도 하나" (또는, 동등하게는, "A 또는 B 중에서 적어도 하나", 또는 동등하게는 "A 및/또는 B 중에서 적어도 하나")는 일 구현예에서, 하나를 초과하는 것을 임의로 포함하는 적어도 하나의 A, 하지만 B가존재하지 않음 (및 B 이외에 요소를 임의로 포함); 다른 구현예에서, 하나를 초과하는 것을 임의로 포함하는 적어도 하나의 B, 하지만 A가 존재하지 않음 (및 A 이외에 요소를 임의로 포함); 추가의 또 다른 구현예에서, 하나를 초과하는 것을 임의로 포함하는 적어도 하나의 A, 그리고 하나를 초과하는 것을 임의로 포함하는 적어도 하나의 B (및 다른 요소를 임의로 포함);기타 등등을 지칭할 수 있다.
하나 이상의 단계 또는 행위를 포함하는 본원에 기재된 특정 방법에서, 상기 방법의 단계 또는 행위의 순서는, 문맥에서 달리 지시되지 않는한, 상기 방법의 단계 또는 행위가 언급되는 순서로 반드시 제한되지는 않는 것으로 또한 이해되어야한다.
용어 "공동-투여" 및 "공동-투여하는" 또는 "병행 요법"은 치료제들이 환자 내에 얼마간, 바람직하게는 유효량에서 동시에 존재하는한, 동시 투여 (2개 이상의 치료제들의 동시 투여) 및 시간 가변 투여 (추가 치료제 또는 치료제들의 투여와 상이한 시점에 하나 이상의 치료제의 투여) 둘 모두를 지칭할 수 있다. 특정한 바람직한 견지에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물 중 하나 이상은 특히 항암제를 포함하여 적어도 하나의 추가 생물활성제(bioactive agent)와 병행하여 공동투여된다. 특히 바람직한 견지에서, 화합물의 공동-투여는 항암 활성을 포함하여 상승적 활성 및/또는 요법을 유발한다.
용어 "효과적인"은 의도된 용도의 문맥 내에서 사용될 때, 이러한 치료를 필요로 하거나 이러한 치료를 받는 대상체(subject)의 컨디션, 질환 또는 질병 상태의 증상을 예방하거나, 발생을 억제하거나, 완화시키거나, 지연시키거나, 치료하는(증상을 어느 정도, 바람직하게는 전부 완화시키는) 것을 유발하거나 그러기에 충분한 활성 약학적 성분의 양/용량을 의미할 수 있지만, 이로 결코 제한되지 않는다. 용어 효과적인은 본 출원에서 달리기재되거나 사용되는 모든 다른 유효량 또는 효과적인 농도의 용어, 예를 들어, "유효량/용량", "약학적 유효량/용량" 또는 "치료적 유효량/용량"을 포괄한다.
유효량은 질환의 유형 및 중증도, 사용된 조성물, 투여 경로, 치료되는 포유동물의 유형, 고려중인 특정 포유동물의 물리적 특징, 병행되는 약제, 및 의료 분야의 기술자가 인식할 다른 요인들에 의존한다. 정확한 양은 알려져 있는 기술 (예, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed, Lippincott, Williams & Wilkins 참조)을 사용하여 기술자에 의해 확인될 수 있다.
용어 "약물학적 조성물", "치료용 조성물", "치료적 제형", 또는 "약학적으로 허용가능한 제형"은, 이들의 바람직한 활성, 예를 들어, 전신 투여에 가장 적합한 물리적 위치에 투여되기에 적합한 형태인, 본 개시사항에 의해 제공되는 제제의 효과적인 분배를 가능하게 하는 조성물 또는 제형을 의미할 수 있지만, 이로 결코 제한되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용가능한" 또는 "약물학적으로 허용가능한"은 적절한 경우에 동물, 또는 인간에게 투여되는 때에 불리한, 알러지 또는 다른 원치않는 반응을 일으키지 않는 독립체(entities) 및 조성물을 의미할 수 있지만, 이로 결코 제한되지 않는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약물학적으로 허용가능한 담체"는 약학적 투여와 상용성 있는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 및 등장 및 흡수 지연제 등을 의미할 수 있지만, 이로 결코 제한되지 않는다. 적합한 담체는 본원에 참조로 포함되는 당해 분야의 표준 참조 문헌인 Remington's Pharmaceutical Sciences의 가장 최근 판에 기재되어 있다. 이러한 담체 또는 희석제의 바람직한 예는 물, 식염수(saline), 핑거액(finger's solution), 덱스트로오스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 리포솜 및 비-수성 비히클, 예컨대, 고정유가 또한 사용될 수 있다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물의 사용과 비상용성인 경우를 제외하고, 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 편입될 수 있다.
용어 "전신 투여"는 예를 들어, 장 또는 비경구의 투여 경로를 지칭하고, 혈류에서 약물의 전신 흡수 또는 축적 그리고 그 후, 온몸 전체에 결친 분포를 야기하는 제제의 전신 분포를 초래한다. 적합한 형태는, 일부, 예를 들어, 경구, 경피에 대한 또는 주사에 의한 사용 또는 진입 경로에 좌우된다. 이러한 형태는 조성물 또는 제형이 표적 세포(즉, 음으로 하전된 폴리머가 전달되도록 하고자 하는 세포)에 도달하는 것을 방지하지 않아야한다. 예를 들어, 혈류로 주사되는 약물학적 조성물은 가용성이어야한다. 다른 요소가 당해기술 분야에 알려져 있고, 독성 및 조성물 또는 제형이 이의 효과를 미치는 것을 방지하는 형태와 같은 고려사항을 포함한다. 전신 흡수를 야기하는 투여 경로는, 제한 없이, 정맥내, 피하, 복강내, 흡입, 경구, 폐내 및 근육내를 포함한다. 약물의 서큘레이션(circulation)으로의 진입 속도는 분자량 또는 크기의 함수인 것으로 밝혀졌다. 본 개시사항의 화합물을 포함하는 리포솜 또는 다른 약물 담체의 사용은 가능하게는, 예를 들어, 특정 조직 유형, 예컨대, 세망내피계(reticular endothelial system: RES)의 조직에서 약물을 국소화시킬 수 있다. 세포, 예컨대, 림프구 및 대식세포의 표면과 약물의 회합을 용이하게 할 수 있는 리포솜 제형이 또한 유용하다.
용어 "국소 투여"는 병변 또는 질환 부위에 적절하거나 가까운, 예를 들어, 약 10 cm 이내인 부위로 제제가 전달되는 투여 경로를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은, 달리 지시되지 않는한, 본원에 개시된 임의의 특정한 화학적 화합물을 지칭하고, 이의 호변체, 위치이성질체, 기하학적 이성질체, 그리고 적용가능한 경우에, 이의 광학 이성질체 (거울상이성질체) 및 다른 입체이성질체 (부분입체이성질체)를 포함하는 입체이성질체뿐만 아니라 문맥에서 적용가능한 경우에, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체 (프로드러그(prodrug) 형태 포함)를 포함한다. 문맥에서 이의 사용 내에, 용어 화합물은 일반적으로 단일 화합물을 지칭하지만, 개시된 화합물의 다른 화합물, 예컨대, 입체이성질체, 위치이성질체 및/또는 광학 이성질체 (라세미 혼합물 포함)뿐만 아니라 특정한 거울상이성질체 또는 거울상이성질성이 농축된 혼합물을 또한 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한, 문맥에서 활성 부위에 화합물의 투여 및 전달을 용이하게 하도록 개질된 화합물의 프로드러그 형태를 지칭한다. 본 발명의 화합물을 기재함에 있어서, 다른 것들 중에서, 이들과 연관된 다수의 치환체 및 변형이 기재됨을 언급한다.
본원에 기재된 분자는 아래에 전반적으로기재된 바와 같은 안정된 화합물인 것으로 기술자에 의해 이해된다. 결합
Figure pct00011
이 도시될 때, 이중 결합 및 단일 결합 둘 모두가 나타낸 화합물의 문맥 내에서 표현되거나 이해되며, 원자가 상호작용(valence interactions)에 대한 규칙은 잘 알려져 있다.
본원에서 사용되는 "유도체"는 직접적으로, 개질(modification)에 의해, 또는 부분 치환에 의해 원래의 화합물로부터 형성된 조성물을 의미할 수 있다. 본원에서 사용되는 "유사체(analog)"는 원래의 화합물과 유사하지만 동일하지 않은 구조를 갖는 조성물을 의미할 수 있다.
용어 "유비퀴틴 리가아제"는 특정 기질 단백질에 유비퀴틴의 전달을 용이하게 하여, 분해를 위한 기질 단백질을 표적으로 하는 단백질 류를 지칭한다. 예를 들어, 본 힙펠-린도우 E3 유비퀴틴 리가아제 또는 VCB E3 유비퀴틴 리가아제는 단독으로 또는 E2 유비퀴틴-컨쥬게이팅 효소와 조합하여 표적 단백질 상에서 리신에 대한 유비퀴틴의 부착을 야기하고, 이어서 프로테아좀에 의한 분해를 위한 특정 단백질 기질을 표적으로 하는 단백질이다. 따라서, E3 유비퀴틴 리가아제는 단독으로 또는 E2 유비퀴틴 컨쥬게이팅 효소와 복합으로 표적화된 단백질에 유비퀴틴을 전달하게 하는 원인이 된다. 일반적으로, 유비퀴틴 리가아제는 두 번째 유비퀴틴이 첫 번째 유비퀴틴에 부착되고; 세 번째가 두 번째에 부착되고, 기타 등등이 되도록 다중유비퀴틴화에 관련된다. 다중유비퀴틴화는 프로테아좀에 의한 분해를 위한 단백질을 표시한다. 그러나, 모노-유비퀴틴화에 제한되는 일부 유비퀴틴화 경우가 존재하는데, 여기서는 단지 단일 유비퀴틴만이 유비퀴틴 리가아제에 의해 기질 분자에 첨가된다. 모노-유비퀴틴화된 단백질은 분해를 위해 프로테아좀에 표적화되지 않지만, 그 대신에, 예를 들어, 유비퀴틴을 결합할 수 있는 도메인(domain)을 갖는 다른 단백질에 결합함으로써 그들의 세포 위치 또는기능에서 변경될 수 있다. 더 복잡한 문제는 유비퀴틴 상에서 다른 리신이 E3에 의해 표적화되어 사슬이 만들어질 수 있다는 점이다. 가장 일반적인 리신은 유비퀴틴 사슬 상의 Lys48이다. 이는 프로테아좀에 의해 인식되는 다중유비퀴틴을 만드는데 사용되는 리신이다.
용어 "대상체(subject)"은 본 발명에 따른 조성물로, 예방적 치료를 포함한 치료가 제공되는 세포, 조직, 또는 동물, 바람직하게는 포유동물, 예를 들어, 인간 또는 가축을 기재하기 위해 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 특정한 동물, 예컨대, 인간 환자에 특이적인 이들 감염, 컨디션 또는 질환 상태의 치료의 경우에, 용어 환자는 가축, 예컨대, 개 또는 고양이 또는 경작용 동물, 예컨대, 말, 소, 양 등을 포함한 특정한 동물을 지칭한다. 일반적으로, 본 발명에서, 용어 환자는, 상기 용어의 사용의 문맥으로부터 달리 언급되거나 암시되지 않는한, 인간 환자를 지칭한다.
화합물
일 견지에서, 본 개시사항은 단백질 활성을 조절하는데 유용한 화합물을 제공한다. 조성물은 정의된 화학 구조에 따른 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티 (바람직하게는 E3 유비퀴틴 리가아제 단독으로 또는 유비퀴틴의 표적화된 단백질로의 전달에 원인이 되는 E2 유비퀴틴 컨쥬게이팅 효소와 복합으로) 및 바람직하게는 링커를 통해 함께 링킹되거나 커플링되는 단백질 표적화 모이어티를 포함하고, 여기서 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티는 유비퀴틴 경로 단백질을 인식하고, 표적화 모이어티는 표적 단백질 (예를 들어, 안드로겐 수용체)를 인식한다. 이러한 화합물은 본원에서 PROTAC 화합물 또는 PROTACs로 지칭될 수 있다.
일 견지에서, 설명은 AR 결합 모이어티 (ABM)를 제공한다. 특정한 구현예에서, 하기 일반 구조를 갖는 화합물: ABM-L (여기서 ABM은 본원에 기재된 바와 같은 AR 결합 모이어티이고, L은 화학적 링커 모이어티, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 링커, 또는 임의로 결합이다)이 제공된다. 특정한 구현예에서, ABM 및/또는 L은 하기에 기재된 바와 같이 ULM에 커플링된다.
다른 견지에서, 본 개시사항은 유비퀴틴화 및 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가아제로 안드로겐 수용체 (AR) 단백질을 동원하는 기능을하는 화합물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 화합물은 하기 일반 구조를 갖는다:
ABM-L-ULM (I),
여기서 ULM은 E3 리가아제 결합 모이어티이고, ABM은 AR 단백질에 결합하는 AR 결합 모이어티이고 L은 ABM과 ULM을 연결하는 결합 또는 화학적 링커 모이어티이다.
특정한 구현예에서, ULM은 예를 들어, 본 힙펠-린도우 E3 유비퀴틴 리가아제(VHL), 세레브론, 쥐 쌍염색체 2 동족체(Mdm2), 또는 아포토시스 억제제(inhibitor of apoptosis, IAP)와 같은 E3 유비퀴틴 리가아제에 대한 특정한 모이어티이며, 여기서 ULM 모이어티는 본원에 기재된 바와 같이 ABM에 커플링된다.
임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 적어도 부분적으로 AR 및 E3 유비퀴틴 리가아제의 근접성으로 인해, AR이 유비퀴틴 리가아제에 의해 유비퀴틴화되고 분해되는 가설을 되는 것을 가설로한다. 특정한 구현예에서, ABM은 ULM 그룹에 화학적으로 연결되거나 직접 커플링된다. 특정의 추가적인 구현예에서, ABM은 화학적 링커 모이어티를 통해 ULM에 화학적으로 연결되거나 커플링된다. 추가의 구현예에서, 본 설명은 다음의 일반적인 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
ABM-L-VLM (II),
여기서 ABM은 AR 결합 모이어티이고 VLM은 본 힙펠-린도우 E3 유비퀴틴 리가아제 (VHL) 결합 모이어티이고, L은 ABM과 VLM을 연결하는 결합 또는 화학적 링커 모이어티이다. ULM 또는 VLM 그룹 및 ABM 그룹은 링커의 케미스트리에 적절하고 안정적인 임의의 공유 결합을 통해 링커 그룹(linker group)에 공유적으로 연결될 수 있다.
특정한 구현예에서, ULM 또는 VLM은 하이드록시프롤릴 모이어티를 포함한다. 하이드록실 프롤릴 모이어티는 VHL 단백질의 결합 및 동원에 중요한 것으로 밝혀졌다.
일반적인 구조는 예시적이며 각각의 모이어티는 임의의 원하는 순서 또는 배치, 예를 들어 ULM-L-ABM 및 VLM-L-ABM으로 각각 배열될 수 있음을 이해할 것이다. 특정의 추가의 구현예에서, 화합물은 복수의 E3 리가아제 결합 모이어티 및/또는 복수의 ABM을 포함한다.
특정한 구현예에서, ABM-L-ULM을 형성하지 않고 ABM 단독은 단백질 활성 조절에 바람직한 특성을 제공한다.
본원에 기재된 화합물의 임의의 견지 또는 구현예에서, 달리 나타내지 않는한, 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체(enantiomers), 입체 이성질체, 용매화물(solvate) 또는 다형체(polymorph)를 포함하는 것으로 의도된다.
예시적인 ULM
본원에 기재된 화합물의 특정한 구현예에서, ULM은 그룹 ULM-a로부터 선택된 화학적 구조를 포함한다:
Figure pct00012
(여기서:
점선은 상기 링커의 다른 말단에 대한 적어도 하나의 ABM, ULM' 또는 VLM'의 화학적 링커 모이어티 커플링 또는 적어도 하나의 ABM, 다른 ULM 또는 VLM (즉, ULM' 또는 VLM')의 부착을 나타내며;
X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO, SO2이며;
RY3, RY4는 각각 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 (1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된 C1-6 알콕실 (예, 0-3 RP 기로 선택적으로 치환됨);
RP는 각각 H, 할로,-OH, C1-3알킬, C=O로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 또는 3개의 기(group)이고;
W3은 선택적으로 치환된-T-N(R1aR1b),-T-아릴, 선택적으로 치환된-T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된-T-헤테로사이클, 선택적으로 치환된-NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로사이클이며, 여기서 T는 X1에 공유 결합되고;
각각의 R1, R1a, R1b는 독립적으로, H, C1-C6 알킬기 (선형, 분지형, 1 이상의 할로,-OH로 선택적으로 치환됨), RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO, N(RY3RY4)SO2이며;
W4는 선택적으로 치환된-NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로아릴기 또는 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로사이클이며, 여기서-NR1은 X2에 공유 결합되고; R1은 H 또는 CH3,바람직하게는 H이고;
T는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-기, 여기서 각각 하나의 메틸렌기는 하나 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 할로겐, C1-C6 알킬기 (선형, 분지형, 1 이상의 할로겐,-OH로 선택적으로 치환됨) 또는 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산의 곁사슬로 부터 선택된 치환체, 바람직하게는 메틸 (선택적으로 치환될 수 있다)로 선택적으로 치환될 수 있으며; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0이다.
대안적으로, T는 또한 -(CH2O)n-기,-(OCH2)n-기,-(CH2CH2O)n-기,-(OCH2CH2)n-기일 수 있으며, 이의 각각은 선택적으로 치환될 수 있으며;
대안적으로, T는 선택적으로 치환된-(CH2)n-기이며, 여기서, 각각 하나의 메틸렌기는 하나 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 할로겐, 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산 곁사슬, 또는 C1-C6 알킬기 (선형, 분지형, 1 이상의 할로겐,-OH로 선택적으로 치환됨), 바람직하게는 하나 또는 2개의 메틸기 (선택적으로 치환될 수 있다)로 선택적으로 치환될 수 있으며; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다.
대안적으로, T는 또한-(CH2O)n-기,-(OCH2)n-기,-(CH2CH2O)n-기,-(OCH2CH2)n-기일 수 있으며, 이들 모두는 선택적으로 치환된다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, W3 및/또는 W4는 본원에 기재된 바와 같이 링커 모이어티에 부착될 수 있다.
특정한 구현예에서, W3에 대한 아릴기는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 포함하며, 여기서, 페닐 또는 나프틸기는 AMB 그룹 (ULM' 그룹을 포함) 및/또는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl)이 부착되는 링커 그룹, 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노알킬- 또는 디알킬 아민 (바람직하게는, 디메틸아민), 아미도기 (바람직하게는 -(CH2)m-NR1C(O)R2 기, 여기서 m, R1 및 R2는 R1에 대한 것과 동일함), 할로겐 (종종 F 또는 Cl), OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, CN 또는 S(O)2RS 기 (RS는 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클기 또는 -(CH2)mNR1R2기이다) (이들 각각은 페닐 고리의 오르소-, 메타- 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-위치에 치환될 수 있다), 또는 아릴 (바람직하게는 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는 상기 치환체 페닐기는 선택적으로 치환된 페닐기 (즉, 치환체 페닐기 그 자체가 F, Cl, OH, SH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, CN 또는 ABM 그룹 (ULM' 그룹을 포함)이 부착되는 링커 그룹으로 바람직하게 치환되며, 치환은 페닐 고리의 오르소-, 메타- 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-위치에 일어남), 상기한 바와 같은 것을 포함하여 선택적으로 치환될 수 있는 나프틸기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는 메틸치환된 이소옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이소옥사졸, 메틸치환된 옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸, 메틸치환된 피롤을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸, 벤질이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 옥시미다졸(oximidazole) 또는 메틸옥시미다졸(methyloximidazole)을 포함하는 선택적으로 치환된 이미다졸, 메틸디아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 디아졸기, 메틸치환된 트리아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 트리아졸기, 할로-(바람직하게는, F) 또는 메틸치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기 (피리딘기는 산소에 의해 페닐기에 연결됨)을 포함하는 피리딘기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클 (테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 테트라하이드로퀴놀린, 옥산(oxane) 또는 티안(thiane)이다. 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기 각각은 ABM 그룹 (ULM' 그룹을 포함)이 부착되는 링커 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다.
특정한 구현예에서, W3에 대한 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된 퀴놀린(이는 파마코포어(pharmacophore)에 부착되거나 또는 퀴놀린 고리 내의 임의의 탄소 원자에 치환될 수 있다), 선택적으로 치환된 인돌(디하이드로인돌을 포함), 선택적으로 치환된 인돌리진, 선택적으로 치환된 아자인돌리진 (2, 3 또는 4-아자인돌리진), 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조디아졸, 벤조옥소퓨란, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 이소옥사졸, 선택적으로 치환된 옥사졸(바람직하게는 메틸 치환된), 선택적으로 치환된 디아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 선택적으로 치환된 벤조퓨란, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 티아졸 (바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환된), 선택적으로 치환된 이소티아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸 (바람직하게는 메틸기, 트리이소프로필실릴기, 선택적으로 치환된-(CH2)m-O-C1-C6 알킬기 또는 선택적으로 치환된-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 알킬기로 치환된 1,2,3-트리아졸), 선택적으로 치환된 피리딘 (2-, 3, 또는 4-피리딘) 또는 하기 화학 구조에 따른 기(group)를 포함한다:
Figure pct00013
여기서,
Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기(예, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기-C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
RSS는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된-C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이러한 기들 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진(이들 각각은 선택적으로 치환됨)이고;
YC는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기 (예, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기-C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이다. 상기 헤테로아릴기 각각은 ABM 그룹 (ULM' 그룹을 포함)이 부착되는 링커 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있다.
부가적인 구현예에서, W3에 대한 헤테로사이클기는 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 옥산(oxane) 및 티안(thiane)을 포함하며, 이들 기 각각은 선택적으로 치환되거나 또는 다음 화학 구조에 따른 기, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 입체 이성질체, 용매화물(solvate) 또는 다형체(polymorph)일 수 있다:
Figure pct00014
여기서:
RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 디하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린 (각각은 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 바람직하게는 치환됨), 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기이고;
RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기 또는 함께 케토(keto)기를 형성하며,
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이고, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클기는 ABM 그룹 (ULM' 그룹을 포함)이 부착되는 링커 그룹 으로 선택적으로 치환될 수 있다.
특정한 구현예에서, 본 발명에 사용되는 W3 치환체는 구체적으로 또한 본원에 개시된 확인된(identified) 화합물 (이는 본 명세서 및 여기에 첨부된 도면에 개시된 특정 화합물을 포함한다)에서 찾아볼 수 있는 W3 치환체를 포함한다 (개시된 특정한 화합물로 한정되는 것은 아니다).
특정한 구현예에서, W4에 대한 아릴기는 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 포함하며, 여기서, 페닐기는 AMB 그룹(ULM' 그룹을 포함)이 부착되는 링커 그룹, 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노 알킬- 또는 디알킬 아민 (바람직하게는, 디메틸아민), F, Cl, OH, COOH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기 (이들 각각은 페닐 고리의 오르소-, 메타- 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-에 치환될 수 있다), 선택적으로 치환된 페닐기 (페닐기 그 자체가 ABM 그룹(ULM' 그룹을 포함)이 부착되는 링커 그룹으로 바람직하게 치환되며), 및/또는 F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN기 (페닐 고리의 오르소-, 메타- 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-위치에), 선택적으로 치환될 수 있는 나프틸기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸치환된 이소옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이소옥사졸, 메틸치환된 옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 이소티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이소티아졸, 메틸치환된 피롤을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함하는 선택적으로 치환된 메틸이미다졸, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 선택적으로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 디아졸기, 메틸치환된 트리아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 트리아졸기, 할로- 바람직하게는, F) 또는 메틸치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기 (피리딘기는 산소에 의해 페닐기에 연결됨)을 포함하는 선택적으로 치환된 피리딘기, 선택적으로 치환된 퓨란, 선택적으로 치환된 벤조퓨란, 선택적으로 치환된 디하이드로벤조퓨란, 선택적으로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진 (2, 3, 또는 4-아자인돌리진), 선택적으로 치환된 퀴놀린, 또는 하기 화학적 구조에 따른 선택적으로 치환된 기:
Figure pct00015
(여기서,
Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기(예, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기-C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
RSS는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된-C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란이고;
RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸(oximidazole), 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 디하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린 (각각은 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 바람직하게는 치환됨), 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기이고;
RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기 또는 함께 케토(keto)기를 형성하며,
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이다), 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티엔, 피페리딘, 피페라진, 또는 모르폴린 (각각의 기가 치환되는 경우에, 바람직하게는 메틸 또는 할로 (F, Br, Cl)로 치환되며)로 선택적으로 치환되며, 각각의 기(group)은 ABM 그룹(ULM' 그룹을 포함)이 부착되는 링커 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다.
특정한 바람직한 견지에서,
Figure pct00016
는
Figure pct00017
이며,
여기서, RPRO 및 n은 상기한 바와 같다.
특정한 구현예에서, W4에 대한 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된 퀴놀린(이는 파마코포어에 부착되거나 또는 퀴놀린 고리 내의 임의의 탄소 원자에 치환될 수 있다), 선택적으로 치환된 인돌, 선택적으로 치환된 인돌리진, 선택적으로 치환된 아자인돌리진, 선택적으로 치환된 벤조퓨란을 포함하는 선택적으로 치환된 벤조퓨란, 선택적으로 치환된 이소옥사졸, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 이소티아졸, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리딘 (2-, 3, 또는 4-피리딘), 선택적으로 치환된 이미아졸, 선택적으로 치환된 피롤, 선택적으로 치환된 디아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 선택적으로 치환된 옥시미다졸, 또는 하기 화학 구조에 따른 기(group)를 포함한다:
Figure pct00018
여기서,
Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기(예, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기-C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
RSS는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된-C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진(이들 각각은 선택적으로 치환됨)이고;
YC는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기 (예, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기-C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이며, 이들 기 각각은 ABM 그룹(ULM' 그룹을 포함)이 부착되는 링커 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있다.
특정한 구현예에서, W4에 대한 헤테로사이클기는 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티엔, 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 옥산(oxane) 또는 티안(thiane)을 포함하며, 이들 기 각각은 선택적으로 치환되거나 또는 다음 화학 구조에 따른 기일 수 있다:
Figure pct00019
,
바람직하게는,
Figure pct00020
기
(여기서:
RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기이고;
RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기 또는 함께 케토(keto)기를 형성하며,
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (종종 0 또는 1)이고, 여기서 각각의 기는 ABM 그룹(ULM' 그룹을 포함)이 부착되는 링커 그룹으로 선택적으로 치환될 수 있다. 부가적인 구현예에서, 본 발명에 사용되는 W4 치환체는 구체적으로 본원에 개시된 확인된(identified) 화합물 (이는 본 명세서 및 여기에 첨부된 도면에 개시된 특정 화합물을 포함한다)에서 찾아볼 수 있는 W4 치환체를 포함한다 (개시된 특정한 화합물로 한정되는 것은 아니다). 이들 W4 치환체 각각은 본원에 또한 개시된 임의의 수의 W3 치환체와 함께 사용될 수 있다.
특정의 추가의 구현예에서, ULM-a는 피롤리딘 모이어티에서 1-3 개의 RP 그룹으로 선택적으로 치환된다. 각각의 RP는 독립적으로 H, 할로,-OH, C1-3 알킬이다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, W3, W4는 독립적으로 하나 이상의 ABM 그룹이 부착된 링커에 공유 결합될 수 있다.
특정한 구현예에서, ULM은 화학 구조에 따라 (점선으로 표시된 바와 같이) 링커를 통해 ABM에 연결되거나 커플링되도록 (유래되거나 구성된 또는 그룹이다:
Figure pct00021
여기서,
여기서, W3은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는
Figure pct00022
이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; 또는 R9, R10, 및 이에 부착된 탄소 원자가 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하며;
R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴,
Figure pct00023
, 또는
Figure pct00024
이고;
R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이며;
R14a,　 R14b는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
W5는 페닐 또는 5-10 멤버 헤테로아릴이고,
R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 선택적으로 치환된 시클로알킬; 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정한, 구현예에서, R15는
Figure pct00025
이며, 여기서 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알케닐, 및 C1-6할로알킬이고;
Xa는 S 또는 O이다.
특정한 구현예에서, R17은 그룹 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 시클로프로필로부터 선택된다.
특정한 추가의 구현예에서, R15는:
Figure pct00026
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 구현예에서, R11은:
Figure pct00027
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 구현예에서, ULM ((점선으로 나타낸 바와 같이) 링커를 경유하여 ABM에 연결 또는 커플링되도록 유래되거나 또는 구성되는)는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00029
여기서:
R9는 H이고;
R10은 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고;
R11은
Figure pct00030
이고;
R12는 H이고;
R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이고;
R14a는 H, 할로알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 또는 C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 또는 C1-C6 알콕실 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)로 각각 선택적으로 치환되고;
R15는
Figure pct00031
(여기서 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이다)이다.
특정한 구현예에서, ULM 또는 VLM은 표시된 위치에서 링커 모이어티에 부착되는:
Figure pct00032
Figure pct00033
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정한 구현예에서, ULM은 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드; (2S,4R)-1-(S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드; (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드; (2S,4R)-1-(S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드; (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드; (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드; (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-시아노벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드; (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드; (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드; (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N- 4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드; (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드; (2S,4R)-4-tert-부톡시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드; (2S,4R)-4-tert-부톡시-1-((S)-2-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드; (2S,4R)-4-tert-부톡시-1-((S)-2-(7-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드; 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예시적인 링커
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 화학적 링커 (L)를 통해 하나 이상의 ULM 또는 VLM에 화학적으로 연결(link)되거나 커플링된 하나 이상의 ABM을 포함한다. 특정 구현예에서, 링커 그룹(linker group) L은 하나 이상의 공유 연결된 구조 단위 A (예,-A1... Aq-)를 포함하는 그룹(group)이고, 여기서 A1은 ABM 모이어티에 커플링되고, q는 O 이상의 정수이다. 특정한 구현예에서, q는 1 이상의 정수이다.
특정한 구현예에서, 예를 들어, q가 2 보다 큰 경우에, Aq는 ULM 또는 VLM 모이어티에 연결되는 그룹이고; A1 및 Aq는 구조 단위 A (이러한 구조 단위 A의 수:q-2)를 통해 연결된다.
특정한 구현예에서, 예를 들어, q가 2인 경우에, Aq는 A1 그리고 ULM 또는 VLM 모이어티에 연결되는 그룹이다.
특정한 구현예에서, 예를 들어, q가 1인 경우에, 링커 그룹 L의 구조는 -A1-이고, A1은 ULM 또는 VLM 모이어티 및 ABM 모이어티에 연결되는 그룹이다.
추가의 구현예에서, q는 1 내지 100, 1 내지 90, 1 내지 80, 1 내지 70, 1 내지 60, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 또는 1 내지 10의 정수이다.
특정한 구현예에서, A1 내지 Aq는 각각 독립적으로 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0-6 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C3-11사이클로알킬, 0-6 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C3-11헤테로사이클릴, 0-6 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 아릴, 0-6 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 여기서 RL1 또는 RL2는 각각 독립적으로 다른 A 그룹에 연결(link)되어 0-4 RL5 기로 추가적으로 치환될 수 있는, 시클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴 모이어티를 형성하며;
여기서, RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로시클릴, OC1-8시클로알킬, SC1-8시클로알킬, NHC1-8시클로알킬, N(C1-8시클로알킬)2, N(C1-8시클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2, N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH(C1-8알킬), NH SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH2이다.
특정한 구현예에서, 링커(L)는:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
로 이루어진 군에서 선택된다.
추가의 구현예에서, 링커(L)는 아래에 나타낸 구조로부터 선택된 구조를 포함하지만, 이로서 제한되지 않으며, 여기서 점선은 ABM 또는 ULM 모이이터에 대한 부착점을 나타낸다:
Figure pct00037
여기서:
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 0-4 헤테로원자를 갖는 4-8 멤버 고리이며, RQ로 선택적으로 치환되고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, NH2, 카르복실, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-4 헤테로원자를 함유하는 4-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이고;
YL1은 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이고 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O로 대체(replace)되고; 또는 C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이며;
n은 0-10이다.
추가의 구현예에서, 링커(L)는 아래에 나타낸 구조로부터 선택된 구조를 포함하지만, 이로서 제한되지 않으며, 여기서 점선은 ABM 또는 ULM 모이이터에 대한 부착점을 나타낸다:
Figure pct00038
(여기서:
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클릭, 헤테로시클릭, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시, (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 또는 바이헤테로시클릭이며, RQ로 각각 선택적으로 치환되며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, NH2, 카르복실, 하이드록실, 니트로, C≡CH, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN, 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-4 헤테로원자를 함유하는 4-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
YL1은 각각 독립적으로 결합, NRY1, O, S, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨) 및 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O로 대체되며; C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이며;
QL은 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리, 바이헤테로시클릭, 또는 바이시클릭이며, 선택적으로 브리지되며, 0-6 RQ로 선택적으로 치환되며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 R1, R2 이며;
n은 0-10이다.
추가의 구현예에서, 링커 그룹은 1 내지 약 100 에틸렌 글리콜 단위, 약 1 내지 약 50 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 25 에틸렌 글리콜 단위, 약 1 내지 10 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 8 에틸렌 글리콜 단위 및 1 내지 6 에틸렌 글리콜 단위, 2 내지 4 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 선택적으로 치환된 (폴리)에틸렌글리콜, 또는 선택적으로 치환된, O, N, S, P 또는 Si 원자로 서로 분산배치된(interdispersed) 선택적으로 치환된 알킬기이다. 특정 구현예에서, 링커는 아릴, 페닐, 벤질, 알킬, 알킬렌 또는 헤테로사이클기로 치환된다. 특정 구현예에서, 링커 비대칭 또는 대칭일 수 있다.
특정한 견지에서, 본 설명은 링커가 생체 내에서 작용성 E3 리가아제 결합 모이어티 및 표적 단백질 결합 모이어티로 절단될 수 있는(cleavable) PROTAC 화합물을 제공한다. 이와 관련하여, 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, 이러한 구성은 온전한 PROTAC 분자의 분해 활성의 유익한 효과를 강화할 수 있는 것으로 가정된다. 따라서, 특정 구현예에서, 링커는 작용성 성분 분자 또는 활성 대사물(metabolite)로 절단되는 원하는 절단 동태(kinetics)를 갖도록 구성되거나 "조정(tuned)"된다. 특정 구현예에서, 링커의 절단을 담당하는 효소는 간 효소, 예를 들어 옥시다제, 퍼옥시다제, 리덕타제, 트랜스퍼라제, 디하이드로져나제, 퍼옥시다제이다. 특정 구현예에서, 효소는 시토크롬 P450 옥시다제, 예를 들어 CYP3A4, 플라빈-함유 모노옥시져나제, 알코올 디하이드로져나제, 알데히드 디하이드로져나제, 모노아민 옥시다제, 퍼옥시다제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제, 시토크롬 P450 리덕타제, 설포트랜스퍼라제, 메틸트랜스퍼라제, N-아세틸트랜스퍼라제, 글루쿠로노실 트랜스퍼라제(glucuronosyltransferase), 트랜스펩티다제 또는 이들의 조합 중 적어도 하나이다.
예시적인 안드로겐 결합 모이어티 (ABM)
다른 견지에서, 본 설명은 특정한 견지 및 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이, 링커 및/또는 ULM에 커플링되는 AR 결합 모이어티 (ABM)를 제공한다.
본원에 기재된 임의의 화합물에서, ABM은 안드로겐 수용체 (AR)에 결합하는 화학적 모이어티를 포함한다. 다양한 안드로겐 수용체 결합 화합물은 다양한 안드로겐 유도체, 예컨대 테스토스테론, 디하이드로테스토스테론 및 메트리볼론(metribolone)(또한 메틸트리에놀론 또는 R1881로 공지됨) 및 비스테로이드성 화합물, 예컨대 바이칼루타마이드, 엔자루타마이드를 포함하여, 문헌에 기재되어 있다. 당업자는 이들 안드로겐 수용체 결합 화합물이 PROTAC 화합물에서 ABM 모이어티로 잠재적으로 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 문헌은, G. F. Allan et. al, Nuclear Receptor Signaling, 2003, 1, e009; R. H. Bradbury et. al, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2011 5442-5445; C. Guo et. al, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2012 2572-2578; P. K. Poutiainen et. al, J. Med. Chem. 2012, 55, 6316-6327 A. Pepe et. al, J. Med. Chem. 2013, 56, 8280-8297; M. E. Jung et al, J. Med. Chem. 2010, 53, 2779-2796을 포함하지만, 이에한정되지 않으며, 이들 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
특정 구현예에서, ABM는 아래에 나타낸 구조로부터 선택된 구조를 포함하지만, 이에한정되지 않으며, 여기서 점선은 링커 모이어티의 부착점을 나타낸다:
Figure pct00039
Figure pct00040
여기서:
W1은 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CF3, CN, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
Y1, Y2는 각각 독립적으로 NRY1, O, S이고;
Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ기이며;
R1, R2, Ra, Rb, RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이거나, R1, R2는 이들에 부착된 원자와 함께 0-2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리사이클릭(alicyclic), 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 또는 바이헤테로시클릭이며, 각각은 1, 2 또는 3 RW2로 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2는 독립적으로 H, 할로, OH, NH2, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), NRY1RY2, 또는 CN이다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, ABM은 아래에 나타낸 구조를 포함하며, 여기서 점선은 링커 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다:
Figure pct00041
여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨)로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 Y3는 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, 또는 C=O이고;
각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, 또는 C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 바이헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2는 독립적으로 H, OH, NH2, CRY1RY2, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨)이다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, W2는 하나 이상의 ULM 또는 VLM 그룹 또는 본원에 기재된 바와 같이 하나 이상의 ULM 또는 VLM 그룹이 부착되는 링커에 공유 커플링된다.
특정 구현예에서, W1은
Figure pct00042
이며;
여기서, 각각의 R22는 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이고;
각각의 R23는 독립적으로 H, 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 시아노 또는 니트로이다.
특정한 추가의 구현예에서, W1는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00043
특정 구현예에서, ABM은 다음으로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
.
특정한 구현예에서, ABM은 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00048
여기서:
W1은 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CF3, CN, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-2 헤테로원자를 갖는 4 멤버 알리시클릭 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리사이클릭(예, C1-6 알리사이클릭), 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이헤테로시클릭, 바이아릴, 또는 바이헤테로아릴이며, 각각은 1, 2 또는 3 RW2로 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.
추가의 견지에서, 설명은 하기 구조를 포함하는 안드로겐 수용체 결합 화합물을 제공한다:
Figure pct00049
여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
Y1, Y2는 각각 독립적으로 NRY1, O, S이고;
Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환되는, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이헤테로시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.
특정한 구현예에서, ABM-e의 안드로겐 수용체 결합 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
트랜스-2-클로로-4-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴;
시스-2-클로로-4-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴;
트랜스 6-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리다진-3-카르복사미드;
트랜스 tert-부틸 N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바메이트;
트랜스 4-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드;
트랜스 5-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피라진-2-카르복사미드;
트랜스 2-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리미딘-5-카르복사미드;
4-메톡시-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드;
트랜스 1-(2-하이드록시에틸)-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-1H-피라졸-4-카르복사미드;
트랜스 6-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드;
트랜스 4-[(5-하이드록시펜틸)아미노]-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드;
트랜스 tert-부틸 2-({5-[(4-{[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일}페닐)아미노펜틸}옥시)아세테이트;
트랜스-2-클로로-4-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴;
tert-부틸 트랜스-(3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트; 및
tert-부틸 시스-(3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트.
용어 "하이드로카빌(hydrocarbyl)"은 탄소 및 수소를 함유하고, 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족일 수 있고, 아릴기, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함하는 화합물을 의미할 것이다.
용어 "알킬"은 이의 문맥 내에서 선형, 분지쇄형 또는 환형의 완전히 포화된 탄화수소 라디칼 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C10, 더욱 바람직하게는 C1-C6, 대안적으로 C1-C3 알킬기를 의미하되, 이는 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기의 예는, 다른 것 중에서, 메틸, 에틸, n-부틸, sec-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 아이소프로필, 2-메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로헥실이다. 특정한 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 데할로게나아제 효소(dehalogenase enzymes)에 공유 결합하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물은 일반적으로, 원위 말단 상에서 할로겐 치환체 (종종, 염소 또는 브롬)를 갖는 알킬기에서 종결하는 측쇄 (종종, 폴리에틸렌 글리콜기를 통해 연결됨)를 함유하는데, 이는 그러한 모이어티(moiety)를 함유하는 화합물의 단백질로의 공유 결합을 유발한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 결합을 함유하는 선형, 분지쇄형 또는 환형 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 C≡C 결합을 함유하는 선형, 분지쇄형 또는 환형 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은, 사용되는 경우에,-(CH2)n-기 (n은 일반적으로 0-6의 정수임)를 지칭하며, 이는 선택적으로 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 알킬렌기는 바람직하게는, 메틸렌기 중 하나 이상에서 C1-C6 알킬기 (사이클로프로필기 또는 t-부틸기 포함), 보다 바람직하게는 메틸기로 치환되지만, 또한 또는 본원에서 달리 개시된 바와 같은 아미노산 측쇄 또는 하나 이상의 할로기, 바람직하게는 1 내지 3개 할로기 또는 1개 또는 2개 하이드록실기, O-(C1-C6 알킬)기로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 알킬렌기는 우레탄 또는 알콕시기 (또는 다른기)로 치환될 수 있고, 이는 폴리에틸렌 글리콜 사슬 (1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개, 종종 1 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위의)로 추가로 치환되고, 단일 할로겐기, 바람직하게는 염소기로 치환된 알킬 사슬이 여기에 치환된다 (배타적이진 않지만 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 원위 말단에서). 추가의 다른 구현예에서, 알킬렌 (종종, 메틸렌)기는 아미노산 측쇄기, 예컨대, 천연 또는 비천연 아미노산, 예를 들어, 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루타민산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신의 측쇄기로 치환될 수 있다.
용어 "비치환된"은 단지 수소 원자로만 치환됨을 의미할 것이다. C0를 포함하는 탄소 원자의 범위는 탄소가 부재이고 H로 대체됨을 의미한다. 따라서, C0-C6인 탄소 원자의 범위는 1, 2, 3, 4, 5 및 6개 탄소 원자를 포함하고, C0의 경우에, H가 탄소를 대신한다. 용어 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"은 독립적으로 (즉, 하나 이상의 치환체가 발생하는 경우에, 각 치환체가 다른 치환체와는 독립적임), 문맥 내에 분자 상에서 어디든지 탄소 (또는 질소) 위치에서 하나 이상의 치환체 (본 발명에 따른 화합물에서 모이어티 상에서 독립적으로 5개 이하의 치환체, 바람직하게는 3개 이하의 치환체, 종종 1 또는 2개의 치환체; 및 그들 자체가 추가로 치환될 수 있는 치환체를 포함할 수 있음)를 의미할 것이고, 치환체로서 하이드록실, 티올, 카르복실, 시아노 (C≡N), 니트로 (NO2), 할로겐 (바람직하게는, 특히 알킬, 특히 메틸기, 예컨대, 트리플루오르메틸 상에서 1, 2 또는 3개 할로겐), 알킬기 (바람직하게는, C1-C10, 더욱 바람직하게는, C1-C6), 아릴 (특히 페닐 및 치환된 페닐, 예를 들어, 벤질 또는 벤조일), 알콕시기 (바람직하게는, 페닐 및 치환된 페닐을 포함한 C1-C6 알킬 또는 아릴), 티오에테르 (C1-C6 알킬 또는 아릴), 아실 (바람직하게는, C1-C6 아실), 알킬렌 에스테르 (바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 아릴기로 치환되는 부착이 에스테르 작용(function) 보다는 알킬렌기에 있도록)를 포함한 에스테르 또는 티오에스테르 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴, 할로겐 (바람직하게는, F 또는 Cl), 아민 (알킬기가 1개 또는 2개 하이드록실기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 아민 또는 C1-C6 디알킬 아민을 추가로 포함하는 5- 또는 6-멤버 사이클릭 알킬렌 아민을 포함) 또는 선택적으로 치환된-N(C0-C6 알킬)C(O)(O-C1-C6 알킬)기 (이는 단일 할로겐, 바람직하게는 염소 치환체를 함유하는 알킬기가 추가로 결합되는 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 선택적으로 치환될 수 있음), 하이드라진, 아미도 (이는 바람직하게는 1개 또는 2개 C1-C6 알킬기로 치환됨) (1개 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환되는 카복사미드를 포함), 알칸올 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 또는 알칸산(alkanoic acid)(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)을 포함한다. 본 개시사항에 따른 치환체는, 예를 들어,-SiR1R2R3기를 포함할 수 있는데, 여기서 R1 및 R2 각각은 본원에서 달리 기재된 바와 같고, R3은 H 또는 C1-C6 알킬기이고, 바람직하게는, 이 문맥에서 R1, R2, R3은 C1-C3 알킬기 (아이소프로필 또는 t-부틸기 포함)이다. 전술한 기(group) 각각은 치환된 모이어티에 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 대안적으로, 치환체는 선택적으로 치환된- CH2)m- 또는 대안으로 선택적으로 치환된-(OCH2)m-,-(OCH2CH2)m- 또는 -(CH2CH2O)m-기를 통해, 치환된 모이어티 (바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티의 경우에)에 연결될 수 있고, 상기 기는 상기한 치환체 중에서 임의의 하나 이상으로 치환될 수 있다. 알킬렌기-(CH2)m- 또는 -(CH2)n-기 또는 다른 사슬, 예컨대, 에틸렌 글리콜 사슬은 상기 확인된 바와 같이, 사슬 상에서 어디든지 치환될 수 있다. 알킬렌기 상에서 바람직한 치환체는 본원에서 달리 기재된 바와 같은 아미노산의 측쇄 또는 할로겐 또는 C1-C6 (바람직하게는 C1-C3) 알킬기를 포함하고, 이러한 기들은 1개 또는 2개의 하이드록실기, 1개 또는 2개의 에테르기 (O-C1-C6기), 3개 이하의 할로기 (바람직하게는 F) 및 선택적으로 치환된 아미드 (바람직하게는 상술된 바와 같이 치환된 카복사미드) 또는 우레탄기 (종종, 1개 또는 2개의 C0-C6 알킬 치환체를 가짐, 상기 기(들)는 추가로 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 알킬렌기 (종종, 단일 메틸렌기)는 1개 또는 2개의 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 빈번하게는 메틸 또는 O-메틸기 또는 달리 본원에서 기재된 바와 같은 아미노산의 측쇄로 치환된다. 본 발명에서, 분자 내에 모이어티는 5개 이하의 치환체, 바람직하게는 3개 이하의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 가장 빈번하게는, 본 발명에서 치환되는 모이어티는 1개 또는 2개 치환체로 치환된다.
용어 "치환된" (각 치환체는 임의의 다른 치환체와 독립적임)은 또한, 이의 문맥 내에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카르복사미도, 설폰아미드를 포함한 설폰, 케토, 카복시, C1-C6 에스테르 (옥시에스테르 또는 카르보닐에스테르), C1-C6 케토, 우레탄-O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, 니트로, 시아노 및 아민 (특히, 1개 또는 2개 하이드록실기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌-NR1R2, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬 치환된 아민 포함)의 사용을 의미할 것이다. 이들 기 각각은, 달리 지시되지 않는한, 문맥 내에서, 1 내지 6개 탄소 원자를 함유한다. 특정 구현예에서, 바람직한 치환체는 치환체의 사용의 문맥에 따라, 예를 들어,-NH-,-NHC(O)-,-O-, =O,-(CH2)m-(여기서, m 및 n은 문맥 내에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임),-S-,-S(O)-, SO2- 또는 NH-C(O)-NH-,-(CH2)nOH,-(CH2)nSH,-(CH2)nCOOH, C1-C6 알킬,-(CH2)nO-(C1-C6 알킬),-(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬),-(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬),- CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬),-(CH2)nNHC(O)-R1,-(CH2)nC(O)-NR1R2,-(OCH2)nOH,- CH2O)nCOOH, C1-C6 알킬,-(OCH2)nO-(C1-C6 알킬),-(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬),-(OCH2)nNHC(O)-R1,- CH2O)nC(O)-NR1R2,-S(O)2-RS,-S(O)-RS (RS는 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)m-NR1R2 기이다), NO2, CN 또는 할로겐 (F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)을 포함할 것이다. R1 및 R2는 각각, 문맥 내에서, H 또는 C1-C6 알킬기 (이는 1개 또는 2개 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로겐기, 바람직하게는 불소로 선택적으로 치환될 수 있음)이다. 용어 "치환된"은 또한, 정의된 화합물 및 사용된 치환체의 화학적 문맥 내에서, 본원에서 달리 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 선택적으로 치환된 헤테로고리형 기를 의미할 것이다. 알킬렌기는 본원에서 달리 개시된 바와 같이, 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기 (메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 바람직하고, 따라서 키랄 중심을 제공함), 본원에서 달리 기재된 바와 같은 아미노산기의 측쇄, 상기된 바와 같은 아미도기, 또는 우레탄기 O-C(O)-NR1R2기 (여기서 R1 및 R2는 본원에서 달리 기재된 바와 같음)로 또한 치환될 수 있으며, 비록 다수의 다른 기가 또한 치환체로서 사용될 수도 있다. 다양한 선택적으로 치환된 모이어티는 3개 이상의 치환체, 바람직하게는 3개 이하의 치환체 그리고 바람직하게는 1 또는 2개 치환체로 치환될 수 있다. 화합물 내에 분자의 특정 위치에서 치환이 필요하지만 (주로, 원자가 때문에), 치환이 표시되지 않는 경우에, 상기 치환체는, 치환의 문맥에서 달리 제시되지 않는한, H인 것으로 해석되거나 또는 이해됨을 나타낸다.
용어 "아릴" 또는 "방향족"은 문맥 내에서, 단일 고리 (예, 벤젠, 페닐, 벤질) 또는 축합 고리 (예, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)를 갖는 치환된 (본원에서 달리 기재된 바와 같이) 또는 비치환된 일가 방향족 라디칼을 지칭하고, 고리(들) 상에서 임의의 사용가능한 안정한 위치에서 또는 제시된 화학 구조에서 달리 지시된 바와 같이 본 개시사항에 따른 화합물에 결합될 수 있다. 아릴기의 다른 예는 문맥 내에서, 고리 (단일고리형) 내에 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 헤테로시클릭 방향족 고리 시스템, "헤테로아릴"기, 예컨대, 다른 것들 중에서, 이미다졸, 푸릴, 피롤, 푸라닐, 티엔, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 옥사졸 또는 융합된 고리 시스템, 예컨대, 인돌, 퀴놀린, 인돌리진, 아자인돌리진, 벤조푸라잔 등을 포함할 수 있는데, 이것은 상술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기 중에는, 다른 것들 중에서, 질소-함유 헤테로아릴기, 예컨대, 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 트리아진, 테트라졸, 인돌, 아이소인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퓨린, 인다졸, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 이미다조피리딘, 이미다조트리아진, 피라지노피리다진, 아크리딘, 페난트리딘, 카바졸, 카바졸린, 피리미딘, 페난트롤린, 페나센, 옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황-함유 방향족 헤테로사이클, 예컨대, 티오펜 및 벤조티오펜; 산소-함유 방향족 헤테로사이클, 예컨대, 푸란, 피란, 사이클로펜타피란, 벤조푸란 및 이소벤조푸란; 그리고 질소, 황 및 산소 중에서 선택되는 2개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클, 예컨대, 티아졸, 티아디졸, 이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 페노티아진, 이속사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피라졸옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노푸란, 푸로피롤, 피리독사진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 티에노피리미딘 및 옥사졸이 포함되는데, 이들 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "치환된 아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리 또는 복수의 축합 고리 (이들 중에서 적어도 하나는 방향족임)로 구성된 방향족 카르보시클릭 기(carbocyclic group)를 지칭하고, 여기서 상기 고리(들)는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 예를 들어, 아릴기는 다음에서 선택되는 치환체(들)를 포함할 수 있다:- CH2)nOH,-(CH2)n-O-(C1-C6)알킬,-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬,-(CH2)n-C(O)(C0-C6) 알킬,-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬,-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬) 아민 (여기서 아민 상에서 알킬기는 1 또는 2개 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로 (바람직하게는 F, Cl)기, OH, COOH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN기로 선택적으로 치환됨) (이들은 각각 페닐 고리의 오르소-, 메타-및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-에서 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 페닐기 (페닐기 그 자체가 바람직하게는, ULM기를 포함한 ABM기에 부착된 링커기로 치환됨), 및/또는 F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN기 중에서 적어도 하나 (페닐 고리의 오르소-, 메타-및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-에서), 나프틸기 (이는 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸치환된 이속사졸을 포함한 선택적으로 치환된 이속사졸, 메틸치환된 옥사졸을 포함한 선택적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함한 선택적으로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 이소티아졸을 포함한 선택적으로 치환된 이소티아졸, 메틸치환된 피롤을 포함한 선택적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함한 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 선택적으로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸기를 포함한 선택적으로 치환된 디아졸기, 메틸치환된 트리아졸기를 포함한 선택적으로 치환된 트리아졸기, 할로-(바람직하게는, F) 또는 메틸치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기 (여기서 피리딘기는 산소에 의해 페닐기에 연결됨)를 포함한 선택적으로 치환된 피리딘기, 선택적으로 치환된 푸란, 선택적으로 치환된 벤조푸란, 선택적으로 치환된 디하이드로벤조푸란, 선택적으로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진 (2, 3, 또는 4-아자인돌리진), 선택적으로 치환된 퀴놀린, 그리고 이들의 조합.
"카르복실"은 -C(O)OR기를 나타내고, 여기서 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 이들 일반명의 치환체는 본원에서 정의된 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤타릴(hetaryl)"은 선택적으로 치환된 퀴놀린 (이는 약물특히분자단(pharmacophore)에 부착되거나 또는 퀴놀린 고리 내에 임의의 탄소 원자 상에서 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 인돌 (디하이드로인돌 포함), 선택적으로 치환된 인돌리진, 선택적으로 치환된 아자인돌리진 (2, 3 또는 4-아자인돌리진) 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조디아졸, 벤즈옥소푸란, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 이속사졸, 선택적으로 치환된 옥사졸 (바람직하게는 메틸 치환됨), 선택적으로 치환된 디아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 선택적으로 치환된 벤조푸란, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 티아졸 (바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환됨), 선택적으로 치환된 이소티아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸 (바람직하게는 메틸기, 트리아이소프로필실릴기, 선택적으로 치환된-(CH2)m-O-C1-C6 알킬기 또는 선택적으로 치환된-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 알킬기로 치환된 1,2,3-트리아졸), 선택적으로 치환된 피리딘 (2-, 3, 또는 4-피리딘) 또는 다음의 화학 구조에 따른 기를 의미할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다:
Figure pct00050
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기(예, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기-C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
RSS는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된-C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이러한 기들 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진(이들 각각은 선택적으로 치환됨)이고;
YC는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기 (예, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실기 또는 3개 이하의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기-C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이다.
용어 "아릴킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 각각, 아릴 또는 헤테로아릴뿐만 아니라 알킬 및/또는 헤테로알킬 및/또는 상기 정의에 따른 카르보사이클릭(carbocyclic) 및/또는 헤테로사이클로알킬 고리 시스템 둘 모두를 포함하는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 알킬기에 부가된 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 아릴알킬기는 알킬기를 통해 부모 모이어티에 부착되고, 여기서 알킬기는 1 내지 6개 탄소 원자이다. 아릴알킬기 내에 아릴기는 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 적어도 하나의 헤테로원자, 즉, N, O 또는 S를 함유하고, 방향족 (헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있는 사이클릭기를 지칭한다. 따라서, 헤테로아릴 모이어티는 이의 사용의 문맥에 따라, 헤테로사이클의 정의 하에 포함된다. 예시적인 헤테로사이클릭은, 다른 것들 중에서, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 1,4-벤조디옥사닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 에틸렌우레아, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피리돈, 2-피롤리돈, 피리딘, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 프탈이미드, 석신이미드, 피라지닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀린, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 테트라히드로티오펜, 옥산, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 티안을 포함한다.
헤테로사이클릭기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카복시, 카복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로,-SO-알킬,-SO-치환된 알킬,-SO아릴,-SO-헤테로아릴,-SO2-알킬,-SO2-치환된 알킬,-SO2-아릴, 옥소 (=O), 및-SO2-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 구성원으로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 아이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 기타 등등뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로사이클을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클릭"은 또한, 임의의 헤테로사이클릭 고리가 벤젠 고리 또는 사이클로헥산 고리 또는 다른 헤테로사이클릭 고리에 융합되는 바이사이클릭기 (예, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 및 테트라히드로퀴놀릴 등)을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬기 또는 사이클로알칸으로부터 유래된 일가 기, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 고리 내에 3 내지 20개 탄소 원자를 갖는 포화된 모노사이클릭 탄화수소기를 의미할 수 있지만, 이로 결코 제한되지 않는다. 용어 "치환된 사이클로알킬"은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌머캅토, 아릴, 니트로, 머캅토 또는 설포에 의해 치환되는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬기를 의미할 수 있지만, 이로 결코 제한되지 않고, 여기서 이들 일반명의 치환체 기는 본 범례에서 정의된 바와 같은 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"헤테로사이클로알킬"은 이의 사이클릭 구조의 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 N, O, S 또는 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 대체되는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬기를 지칭한다. "치환된 헤테로사이클로알킬"은 이의 사이클릭 구조의 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 N, O, S 또는 P로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로원자로 대체되는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬기를 지칭하고, 상기 기는 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌머캅토, 아릴, 니트로, 머캅토 또는 설포로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체를 함유하고, 여기서 이들 일반명의 치환체 기는 본 범례에서 정의된 바와 같은 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
예시적인 AR-PROTAC 화합물
상기한 바와 같이, 특정한 견지에서, 설명은 본원에 기재된 바와 같이, 적어도 하나의 ABM 그룹, 링커, 및 적어도 하나의 ULM (또는 VLM) 그룹을 포함하는 이작용성 PROTAC 화합물을 제공한다.
특정 구현예에서, 화합물은 화합물 1-864 (표 2-30에 기재된 바와 같음), 및 이의 염 및 다형체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화합물은:
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다른 구현예에서, 본 개시사항은 화합물의 라이브러리(library)를 제공한다. 라이브러리는 하나 이상의 화합물을 포함하고, 여기서 각각의 화합물은 ABM-L-ULM의 화학식을 갖고, ULM은 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티 (바람직하게는, 본원에서 달리 개시된 바와 같은 E3 유비퀴틴 리가아제 모이어티), 예를 들어, VLM이고, ABM은 AR 단백질 결합 모이어티이고, ABM은 ULM에 커플링되고 (바람직하게는, 링커 모이어티를 통해), 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티는 유비퀴틴 경로 단백질, 특히, E3 유비퀴틴 리가아제를 인식한다.
본 설명은, 적용가능한 경우에, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 특히, 산 또는 염기 부가염을 포함하는 조성물을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 명세서 전반에 걸쳐, 적용가능한 경우에, 화합물의 용해 및 생체이용률을 증진시키기 위해 환자의 위장관의 위액에서 화합물의 용해도를 증가시키도록 제공되는 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상의 염 형태를 기재하기 위해 이용된다. 약학적으로 허용가능한 염은, 적용가능한 경우에, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 염은 약학적 분야에서 잘 알려진 다수의 다른 산 및 염기 중에서, 알칼리 금속, 예컨대, 칼륨 및 나트륨, 알칼리토 금속, 예컨대, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로부터 유래된 것을 포함한다. 나트륨 및 칼륨염이 본 개시사항에 따른 인산염의 중화염으로서 특히 바람직하다.
본 발명에 유용한 상기 언급된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약물학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대, 다수의 다른 것들 중에서, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 석시네이트, 말레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3 나프토에이트)염을 형성하는 것이다.
약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 유도체의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 생산하는데 사용될 수 있다. 성질이 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 이용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이러한 비독성 염기 염은, 다른 것 중에서, 이러한 약물학적으로 허용가능한 양이온, 예컨대, 알칼리 금속 양이온 (예, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리토 금속 양이온 (예, 칼슘, 아연 및 마그네슘)으로부터 유래된 것, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예컨대, N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
조성물
또 다른 견지에서, 본 설명은 이의 염을 포함하여, 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 조성물은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 치료적 또는 약학적 조성물이다.
단일 투여형을 생성시키기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 약학적 조성물 중의 화합물의 양은 숙주 및 치료되는 질병, 특정 투여 방식에 좌우하여 달라질 것이다. 일반적으로, 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg 체중/일의 양의 활성 성분이 제제의 효능에 좌우하여 투여된다. 그러한 화합물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 대해 치사적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 간의 용량 비율은 치료 지수이며, 비율 LD50/ED50로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 비감염된 세포에 대한 가능한 손상을 최소화시키고 이에 의해서 부작용을 감소시키기 위해서 영향을 받는 조직의 부위로 그러한 화합물을 표적으로 하는 전달 시스템을 구성하는 데에는 주의가 기울여져야한다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간에서 사용하기 위한 다양한 투여량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 없거나 거의 없는 ED50을 포함하는 다양한 순환성 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용되는 투여형 및 사용되는 투여 경로에 좌우하여 이러한 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 개시사항의 방법에 사용되는 임의의 화합물의 경우, 치료적으로 효과적인 용량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 용량은, 세포 배양으로 측정하는 경우, IC50(즉, 증상의 반-최대 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)를 포함하는 순환성 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 그러한 정보는 인간에게 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장 중 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
본 개시사항의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 전통적인 방식에서 제형화될 수 있고, 또한, 제어된-방출 제형으로 투여될 수 있다. 이들 약학적 조성물에서 이용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아르산염, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르브산염, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세리드 혼합물, 예컨대, 프롤라민 황산염, 이나트륨 수소 인산염, 칼륨 수소 인산염, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 삼규산염, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
활성 화합물은 치료되는 환자에게 심각한 독성 효과를 유발하지 않으면서, 요망되는 징후에 대한 치료적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 내에 포함된다. 본원에서-언급된 모든 병태(condition)에 대한 활성 화합물의 바람직한 용량은 하루에 수혜자/환자의 체중 의 약 10 ng/kg 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 하루에 0.1 내지 100 mg/kg, 더욱 일반적으로 킬로그램당 0.5 내지 약 25 mg의 범위 내에 있다. 전형적인 국소 투여량은 적합한 담체에서 0.01-5% wt/wt의 범위일 것이다.
화합물은 단위 투여형당 1mg 미만, 1 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg 의 활성 성분을 함유하는 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적절한 단위 투여형으로 편리하게 투여된다. 약 25-250 mg의 경구 투여량이 종종 편리하다.
활성 성분은 바람직하게는, 약 0.00001-30 mM, 바람직하게는 약 0.1-30 μM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하도록 투여된다. 이는, 예를 들어, 선택적으로 식염수(saline) 또는 수성 매질에서 활성 성분의 용액 또는 제형의 정맥내 주사에 의해, 또는 활성 성분의 일 회분의 투여에 의해 달성될 수 있다. 경구 투여 역시 활성제의 효과적인 혈장 농도를 산출하는데 적절하다.
약물 조성물에서 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 분포, 비활성화, 및 배출 속도뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 좌우될 것이다. 투여량 값은 또한 완화되는 병태의 중증도에 따라 달라질 것이 주지된다. 임의의 특정 대상체의 경우, 특정 투약 섭생은 조성물을 투여하거나 또는 조성물의 투여를 감독하는 개인의 개별 요구 및 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에서 나타낸 농도 범위는 단지 예시에 불과하고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 추가로 이해된다. 활성 성분은 동시에 투여될 수 있거나, 다양한 시간 간격으로 투여되는 다수의 더욱 작은 용량으로 나눠질 수 있다.
정맥내 투여되는 경우에, 바람직한 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충된 식염수 (phosphate buffered saline: PBS)이다.
일 구현예에서, 활성 화합물은 상기 화합물을 신체로부터 급속한 제거에 대하여 보호하는 담체, 예컨대, 이식물(implant) 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한 제어된 방출 제형으로 제조된다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세트산염, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 그리고 폴리유산이 이용될 수 있다. 그러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다
리포솜 서스펜션이 또한 약학적으로 허용가능한 담체일 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호(전체가 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제형은 적절한 지질(들) (예컨대, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라차도일 포스파티딜 콜린, 및 콜레스테롤)을 무기 용매에 용해하고, 상기 용매를 이후 증발시키고, 건조된 지질의 박막을 용기의 표면 상에 남김으로써 제조될 수 있다. 활성 화합물의 수용액이 이후, 용기 내로 도입된다. 용기는 이후, 지질 물질을 용기의 측면으로부터 유리시키고 지질 응집체를 분산시키기 위해 손으로 빙빙 돌리고, 그에 따라서 리포솜 서스펜션이 형성된다.
투여 방식
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 치료용 조성물은 임의의 적합한 경로에 의해 전달되도록 구성된 임의의 적합한 투여형일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어, 경구로, 비경구로, 정맥내로, 피내로, 피하로, 또는 액체, 크림, 겔, 또는 고체 형태로 경피로를 포함하는 국부로, 직장으로, 비내로, 협측으로, 질내로, 또는 이식된 저장소를 통해 또는 에어로졸 형태로 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내 투여된다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 투여는 연속 (정맥내 점적주입) 내지 하루에 수회 경구 투여 (예, Q.I.D.)의 범위일 수 있고, 다른 투여 경로 중에서, 경구, 국소, 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (이는 침투 증강 제제를 포함할 수 있음), 협측, 설하 및 좌약 투여를 포함할 수 있다. 장 코팅된 경구 정제는 또한 경구 투여 경로로부터 화합물의 생체이용률을 증강하는데 이용될 수 있다. 가장 효과적인 투여형은 선택된 특정 제제의 약물동력학뿐만 아니라 환자의 질병의 중증도에 좌우될 것이다.
비내, 기관내 또는 폐 투여를 위한 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸로서 화합물의 투여가 또한 이용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 즉시 방출, 중간 방출 또는 지속된 또는 제어된 방출 형태로 투여될 수 있다. 지속된 또는 제어된 방출 형태는 바람직하게는 경구 투여되지만, 좌약 및 경피 또는 다른 국소 형태로 또한 투여된다. 리포솜 형태에서 근육내 주사가 또한 주사 부위에서 화합물의 방출을 제어하거나 또는 지속하는데 이용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 서스펜션일 수 있다. 이들 서스펜션은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제조물은 또한, 비독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매에서 멸균 주사가능한 용액 또는 서스펜션, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클과 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 이에 더하여, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 그러한 목적 상, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 블랜드(bland) 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예컨대, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체가 주사가능물질의 제조에서 유용하고, 천연 약학적으로-허용가능한 오일, 예컨대, 올리브유 또는 피마자유가 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 형태에서 또한 그러하다. 이들 오일 용액 또는 서스펜션은 또한, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대, Ph. Helv 또는 유사한 알코올을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 서스펜션 또는 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 임의의 경구로 허용가능한 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 용도의 정제의 경우에, 통상적으로 이용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아르산염이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 서스펜션이 경구 용도로 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 요망되는 경우에, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용가능한 담체를 포함할 것이다. 이는 젤라틴 캡슐에 동봉되거나 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여의 목적으로, 활성 화합물 또는 이의 프로드러그 유도체는 부형제와 혼입되고, 정제, 트로키(troche), 또는 캡슐의 형태로 이용될 수 있다. 약학적으로 상용가능한 결합제, 및/또는 어쥬번트(adjuvant) 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로키, 기타 등등은 임의의 다음 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미정질 셀룰로오스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토오스, 분산제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 마그네슘 스테아르산염 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대, 수크로오스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들면, 박하, 메틸 살리실산염, 또는 오렌지향. 투여 단위 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질에 더하여, 액체 담체, 예컨대, 지방유를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형하는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당, 셸락, 또는 장 제제의 코팅을 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 엘릭시르, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼, 또는 츄잉 검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 더하여, 감미제로서 수크로오스, 및 특정 보존제, 염료 및 착색제와 향미제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 그에 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 제제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 개시사항의 약학적 조성물은 또한 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 장기 각각을 위해 용이하게 제조된다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형 (상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 실시될 수 있다. 국소적으로-허용가능한 경피 패치가 또한 이용될 수 있다. 국소 적용을 위해, 약학적 조성물은 하나 이상의 담체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시사항의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 개시사항의 특정한 바람직한 견지에서, 화합물은 환자 내에 스텐트에서 발생하는 폐색의 가능성을 저해하거나 또는 감소시키기 위해, 환자 내로 외과적으로 이식될 스텐트 상에 코팅될 수 있다.
대안적으로, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
안과 용도를 위하여, 약학적 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수 중의 미소화된 서스펜션으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예컨대, 벤질알코늄 클로라이드를 지니거나 지니지 않는 등장성의 pH 조절된 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위하여, 약학적 조성물은 연고, 예컨대, 바셀린으로 제형화될 수 있다.
본 개시사항의 약학적 조성물은 또한 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 그러한 조성물은 제약학적 제형의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증강하는 흡수 증진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용을 위해 이용된 용액 또는 서스펜션은 다음 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 생리 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트화제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예컨대, 아세트산염, 구연산염 또는 인산염, 및 긴장성의 조절을 위한 제제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제조물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 일회용 주사기 또는 다용량 바이알에서 동봉될 수 있다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 섭생은 이용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하는 의사의 재량, 및 치료되는 특정 질병 또는 병태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이 또한 이해되어야한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물을 이용하는 치료법을 필요로 하는 환자 또는 대상체는 단독으로 또는 다른 공지된 제제와 조합하여, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서 유효량의 화합물(이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체 포함)을 환자 (대상체)에게 투여함으로써 치료될 수 있다.
공동투여
본 설명에 따른 화합물 또는 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 병태의 질병 상태는, 예를 들어, 암(예, 전립선 암), 및 케네디 병을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 치료적 또는 약학적 조성물은 공동투여되는 유효량의 추가의 생물학적으로 또는 생물활성 활성제, 예를 들어, 암의 치료에 효과적인 제제를 포함한다.
용어 "공동투여" 및 "병행 요법"은 각각의 둘 이상의 화합물의 효과적인 양 또는 농도가 주어진 시점에 환자에게서 확인될 수 있도록 환자에게 적어도 두 개의 화합물 또는 조성물이 동시에 투여됨을 의미할 것이다. 본 개시사항에 따른 화합물은 환자에게 동시에 공동투여될 수 있지만, 이 용어는, 모든 공동투여되는 화합물 또는 조성물의 효과적인 농도가 주어진 시점에 대상체에게서 확인되는한, 동시에 또는 상이한 시간에 둘 이상의 제제의 투여 둘 모두를 포함한다. 본 개시사항의 특정한 바람직한 견지에서, 상술된 본 발명의 화합물 중 하나 이상은 특히 항암제를 포함한 적어도 하나의 추가 생물활성제와 조합하여 공동투여된다. 본 발명의 특히 바람직한 견지에서, 화합물의 공동투여는 항암 요법을 포함한 상승적인 치료 요법을 야기한다.
다른 견지에서, 본 설명은 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 둘 이상의 PROTAC 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 조성물은 추가로 PROTAC 화합물이 아닌 효과적인 또는 상승적인 양의 다른 생물활성제를 포함한다.
약학적으로 효과적인 양의 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합하여, 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 이작용성 화합물, 및 모두 유효량으로, 본원에서 달리 기재된 화합물들 중 하나 이상의 조합물을 포함하는 약학적 조성물은 본 발명의 추가의 견지를 나타낸다.
용어 "생물활성제"는 본 발명의 화합물이 이용되는 의도된 요법, 억제 및/또는 방지(prevention)/예방(prophylaxis)을 실시하는데 보조하기 위한 생물학적 활성을 갖는 제제로서 본 발명의 화합물과 조합하여 이용되는, 본원에 기재된 PROTAC 화합물이 아닌 제제를 기재하기 위해 이용된다. 본원에서 이용을 위한 바람직한 생물활성제는 본 발명의 화합물이 이용되거나 또는 투여되는 것과 유사한 약물학적 활성을 갖는 제제를 포함하고, 예를 들어, 항암제를 포함한다.
용어 "추가 항암제"는 암을 치료하기 위해 본 설명에 따른 PROTAC 화합물과 조합될 수 있는 항암제를 기재하기 위해 이용된다. 이러한 제제는, 예를 들어, 에베로리무스(everolimus), 트라벡테딘(trabectedin), 아브락산(abraxane), TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙(pazopanib), GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린(enzastaurin), 반데타닙(vandetanib), ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제(aurora kinase) 억제제, PIK-1 조절인자, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, EGFR TK 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트(checkpoint)-1 또는 2 억제제, 초점 부착 키나아제(focal adhesion kinase) 억제제, Map 키나아제 키나아제 (mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉스드(pemetrexed), 에를로티닙(erlotinib), 다사타닙(dasatanib), 닐로티닙(nilotinib), 데카타닙(decatanib), 파니투무맙(panitumumab), 암루비신(amrubicin), 오르고보맙(oregovomab), Lep-etu, 놀라트렉스드(nolatrexed), azd2171, 바타불린(batabulin), 오파투무맙(ofatumumab), 자놀리무맙(zanolimumab), 에도테카린(edotecarin), 테트란드린(tetrandrine), 루비테칸(rubitecan), 테스밀리펜(tesmilifene), 오블리메르센(oblimersen), 티실리무맙(ticilimumab), 이필리무맙(ipilimumab), 고시폴(gossypol), Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌지타이드(cilengitide), 기마테산(gimatecan), IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤(lucanthone), LY 317615, 뉴라디압(neuradiab), 비테스판(vitespan), Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬(talampanel), 아트라센탄(atrasentan), Xr 311, 로미뎁신(romidepsin), ADS-100380, 수니티닙(sunitinib), 5-플루오로우라실, 보리노스탯(vorinostat), 에토포시드(etoposide), 젬시타빈(gemcitabine), 독소루비신(doxorubicin), 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴(vincristine), 테모졸로미드(temozolomide), ZK-304709, 셀리시클립(seliciclib); PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈(capecitabine), L-글루타민산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨 염, 칠수화물, 캄프토테신, PEG-표지화된 이리노테칸, 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜 구연산염(toremifene citrate), 아나스트라졸(anastrazole), 엑세메스테인(exemestane), 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 컨쥬게이션된 에스트로겐, 베바시주맙(bevacizumab), IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸설포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 바탈라닙(vatalanib), AG-013736, AVE-0005, [D-Ser(Bu t ) 6 ,Azgly 10 ] (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t )-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH 2 아세테이트 [C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X 여기서, x = 1 내지 2.4]의 아세트산염, 고세렐린 아세트산염, 류프롤라이드 아세트산염, 트립토렐린 파모산염, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 하이드록시프로게스테론 카프론산염, 메게스트롤 아세트산염, 랄록시펜(raloxifene), 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide), 메게스트롤 아세트산염, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙(erlotinib), 라파타닙(lapatanib), 카넬티니브(canertinib), ABX-EGF 항체, 어비툭스(erbitux), EKB-569, PKI-166, GW-572016, 로나파르닙(lonafarnib), BMS-214662, 티피파르닙(tipifarnib); 아미포스틴(amifostine), NVP-LAQ824, 수베로일 아날리드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙(sorafenib), KRN951, 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크라인(arnsacrine), 아나그렐리드(anagrelide), L-아스파라기나아제, 칼메트-게랑균 (Bacillus Calmette-Guerin: BCG) 백신, 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 부세레린(buserelin), 부설판(busulfan), 카르보플라틴(carboplatin), 카르무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil), 시스플라틴(cisplatin), 클라드리빈(cladribine), 클로드로네이트(clodronate), 시프로테론(cyproterone), 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol), 에피루비신(epirubicin), 플루다라빈(fludarabine), 플루드로콜티손(fludrocortisone), 플루오시메스테론(fluoxymesterone), 플루타미드(flutamide), 글리벡(gleevec), 젬시타빈(gemcitabine), 하이드록시우레아, 이다루비신(idarubicin), 이포스파미드(ifosfamide), 이마티닙(imatinib), 류프롤라이드(leuprolide), 레바미솔(levamisole), 로무스틴(lomustine), 메클로르에타민, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 메스나(mesna), 메토트렉사트, 미토마이신(mitomycin), 미토탄(mitotane), 미톡산트론(mitoxantrone), 닐루타미드(nilutamide), 옥트레오티드(octreotide), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 파미드로네이트(pamidronate), 펜토스타틴(pentostatin), 플리카마이신(plicamycin), 포르피머(porfimer), 프로카바진(procarbazine), 랄티트렉스드(raltitrexed), 리툭시맙(rituximab), 스트렙토조신(streptozocin), 테니포시드(teniposide), 테스토스테론, 탈리도미드(thalidomide), 티오구아닌(thioguanine), 티오테파(thiotepa), 트레티노인(tretinoin), 빈데신(vindesine), 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴(estramustine), 알트레타민(altretamine), 플록수리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 6-머캅토퓨린, 데옥시코포르마이신(deoxycoformycin), 칼시트리올(calcitriol), 발루비신(valrubicin), 미트라마이신(mithramycin), 빈블라스틴(vinblastine), 비노렐빈(vinorelbine), 토포테칸(topotecan), 라족신(razoxin), 마리마스타트(marimastat), COL-3, 네오바스타트(neovastat), BMS-275291, 스쿠알라민(squalamine), 엔도스타틴(endostatin), SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 앤지오스타틴(angiostatin), 비탁신(vitaxin), 드로로시펜(droloxifene), 이독시펜(idoxyfene), 스피로놀락톤(spironolactone), 피나스테리드(finasteride), 시미티딘(cimitidine), 트라스투주맙(trastuzumab), 데닐류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 제피티닙(gefitinib), 보르테지밉(bortezimib), 파클리탁셀(paclitaxel), 크레모포르(cremophor)-비함유 파클리탁셀, 도세탁셀(docetaxel), 에피틸론 B(epithilone B), BMS-247550, BMS-310705, 드로로시펜(droloxifene), 4-하이드록시타목시펜(4-hydroxytamoxifen), 피펜독시펜(pipendoxifene), ERA-923, 아르족시펜(arzoxifene), 풀베스트란트(fulvestrant), 아콜비페네(acolbifene), 라소폭시펜(lasofoxifene), 이독시펜(idoxifene), TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸(topotecan), PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신(rapamycin), 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스(temsirolimus), AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트만닌(wortmannin), ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀(PEG-filgrastim), 다베포에틴(darbepoetin), 에리트로포이에틴(erythropoietin), 과립구 집락 자극 인자(granulocyte colony-stimulating factor), 졸렌드로네이트(zolendronate), 프레드니손(prednisone), 세툭시맙(cetuximab), 과립구 대식세포 집락 자극 인자(granulocyte macrophage colony-stimulating factor), 히스트렐린(histrelin), 페길화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘(azacitidine), PEG-L-아스파라기나아제, 레날리도미드(lenalidomide), 젬투주맙(gemtuzumab), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 인터류킨-11, 덱스라족세인(dexrazoxane), 알렘투주맙(alemtuzumab), 올-트랜스 레티노산(all-transretinoic acid), 케토코나졸(ketoconazole), 인터류킨-2, 메게스트롤(megestrol), 면역글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 튜세탄(ibritgumomab), 안드로겐, 데시타빈(decitabine), 헥사메틸멜라민, 벡사로텐(bexarotene), 토시투모맙(tositumomab), 삼산화비소, 코르티손, 에디트로네이트(editronate), 미토탄(mitotane), 사이클로스포린, 리포솜 다우노루비신(liposomal daunorubicin), 에드위나-아스파라기나아제(Edwina-asparaginase), 스트론튬 89(strontium 89), 카소피탄트(casopitant), 네투피탄트(netupitant), NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론(palonosetron), 아프레피탄트(aprepitant), 디펜히드라민(diphenhydramine), 하이드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜(lorazepam), 알프라졸람(alprazolam), 할로페리돌(haloperidol), 드로페리돌(droperidol), 드로나비놀(dronabinol), 덱사메타손(dexamethasone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 그라니세트론(granisetron), 온단세트론(ondansetron), 도라세트론(dolasetron), 트로피세트론(tropisetron), 페그필그라스팀(pegfilgrastim), 에리트로포이에틴(erythropoietin), 에포에틴 알파(epoetin alfa), 다베포에틴 알파(darbepoetin alfa), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
치료 방법
다른 견지에서, 본 개시사항은 대상체, 예를 들어, 세포, 조직, 포유동물, 또는 인간 환자의 단백질 유비퀴틴화 및 분해를 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 PROTAC 화합물 또는 유효량의 이를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이 대상체의 단백질 유비퀴틴화 및 단백질의 분해를 조절하는데 효과적인 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 단백질은 안드로겐 수용체(AR)이다.
특정 구현예에서, 본 설명은 소정량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 환자의 안드로겐 수용체의 단백질 활성을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 추가의 구현예에서, 본 설명은 환자의 질환 상태 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 조절질환의 단백질 활성이 상기 질병 상태 또는 병태에 원인이 되고, 상기 방법이 상기 환자의 상기 단백질 활성을 조절하기 위해서 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 단백질은 AR이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료한다", "치료하는", 및 "치료" 등은 본 발명의 화합물이 결합하는 단백질을 통해 조절되는 임의의 질환 상태 또는 병태의 치료를 포함하여, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 환자에 이익을 제공하는 임의의 행위를 지칭한다. 본 개시사항에 따른 화합물을 이용하여 치료될 수 있는, 암을 포함한 질병 상태 또는 병태는 상기에서 진술된다.
또 다른 견지에서, 본 개시사항은 대상체, 예를 들어, 세포, 조직, 포유동물, 또는 인간 환자의 AR 단백질 유비퀴틴화 및 분해를 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 유효량의 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이 대상체의 AR 단백질의 유비퀴틴화 및 분해를 조절하는데 효과적인 방법을 제공한다.
다른 견지에서, 본 개시사항은 대상체, 예를 들어, 세포, 조직, 포유동물, 또는 인간 환자의 AR 활성과 관련된 질환의 증상을 치료하거나 완화시키는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 유효량의 이를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이 대상체의 AR 활성과 관련된 질환의 증상을 치료하거나 완화시키는데 효과적인 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 질병 또는 질환은 천식(asthma), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 암, 전립선 암, 케니 병(Kenney's disease), 섬모증(ciliopathy), 구개열(cleft palate), 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장 질환, 정신 지체(mental retardation), 기분 질환(mood disorder), 비만, 굴절 이상(refractive error), 불임, 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), 카나반 병(Canavan disease), 만성소화질환(Coeliac disease), 샤르코-마리-투스 병(Charcot-Marie-Tooth disease), 낭포 성 섬유증(Cystic fibrosis), 두켄씨근이영양증(Duchenne muscular dystrophy), 혈색소증(Haemochromatosis), 혈우병(Haemophilia), 클라인펠터 증후군(Klinefelter's syndrome), 신경섬유종증(Neurofibromatosis), 페닐케톤뇨증(Phenylketonuria), 다낭포성 신장질환(Polycystic kidney disease), (PKD1) 또는 4 (PKD2) 프레더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 겸상-적혈구 병(Sickle-cell disease), 테이-삭스 병(Tay-Sachs disease), 터너 증후군(Turner syndrome)이다. 청구항 48항에 따른 방법에서, 상기 암은 편평-세포 암종(squamous-cell carcinoma), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 및 신장 세포 암종(renal cell carcinomas), 방광, 장, 유방, 자궁 경부, 결장, 식도, 머리, 신장, 간, 폐, 목, 난소, 췌장, 전립선 및 위 암; 백혈병(leukemia); 양성 및 악성 림프종(lymphoma), 특히, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 및 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin's lymphoma); 양성 및 악성 흑색종(melanoma); 골수증식성 질환(myeloproliferative disease); 육종(sarcomas), 예컨대, 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 지방육종(liposarcoma), 근육종(myosarcomas), 말초 신경 상피 세포종(peripheral neuroepithelioma), 활막 육종(synovial sarcoma), 신경아교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 희소돌기교종(oligodendroglioma), 상의세포종(ependymoma), 교아세포종(gliobastoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 신경절세포종(ganglioneuroma), 신경절교세포종(ganglioglioma), 수모세포종(medulloblastoma), 송과 세포 종양(pineal cell tumor), 수막종(meningioma), 수막 육종(meningeal sarcoma), 신경섬유종(neurofibroma), 및 신경초종(Schwannoma); 대장암, 유방암, 전립선 암, 자궁 경부암, 자궁암, 폐암, 난소 암, 고환암, 갑상선암, 성상 세포종(astrocytoma), 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨 병(Hodgkin's disease), 윌름 종양(Wilms' tumor) 또는 기형종(teratocarcinoma)이다. 특정 구현예에서, 치료하고자 하는 질환은 암, 예를 들어, 전립선 암, 또는 케네디 병이다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다.
다른 견지에서, 본 개시사항은 대상체, 예를 들어, 세포, 조직, 포유동물, 또는 인간 환자의 AR 활성과 관련된 질환의 증상을 치료하거나 완화시키는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 유효량의 상기와 같은 화합물 및 효과적인 또는 상승적인 양의 또 다른 생물활성제를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하고, 상기 화합물을 포함하는 조성물이 대상체의 AR 활성과 관련된 질환의 증상을 치료하거나 완화시키는데 효과적인 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 치료하고자 하는 질환은 암, 예를 들어, 전립선 암, 또는 케네디 병이다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 특정한 추가의 구현예에서, 추가적인 생물활성제는 항암제이다.
대안적인 견지에서, 본 발명은 단백질 또는 폴리펩타이드를 저하시켜 질환 상태 또는 병태를 조절함으로써 질환 상태를 치료하기 위한 방법으로서, 선택적으로 추가의 생물활성제와 조합하여 유효량의 적어도 하나의 상기 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 상기 환자 또는 대상체에 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 유효량의 적어도 하나의 본원에 기재된 화합물의 투여에 의해 암을 포함한 다수의 질환 상태(disease states) 또는 병태를 치료하기 위해 이용될 수 있다.
다른 견지에서, 본 개시사항은 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 생물학적 시스템에서 관심의 대상이 되는 단백질의 분해(degradation)의 효과를 확인하는 방법을 제공한다.
키트
다른 견지에서, 본 설명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 본 발명의 방법을 수행하기 위한 단위로서 홍보되거나, 유통되거나, 판매될 수 있다. 또한, 본 발명의 키트는 바람직하게는 적합한 사용이 기재된 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 키트는, 예를 들어, 임상 현장에서, 예를 들어, 암, 또는 케네디 병의 증상을 나타내는 환자를 치료하기 위해 편리하게 사용될 수 있다.
실시예
일반적인 화학-분석 및 합성
달리 나타내지 않는한, 모든 물질/시약은 상업적 공급업체로부터 입수되고 추가의 정제 없이 사용되었다. 반응은 실리카 겔 60 F254 (0.2mm) 사전-코팅된 알루미늄 호일 또는 유리-백킹 상에서 UV 광을 이용하여 가시화하여 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography: TLC) 및/또는 LC-MS에 의해 모니터링하였다. ISCO CombiFiash RF 75 PSI 또는 RediSep 정상-상 실리카 겔 카트리지와 등가인 기기를 사용하여 플래시 크로마토그래피(대안적으로 "ISCO 크로마토그래피"라 불림)을 수행하였다. 1000 μm의 두께를 갖는 Whatman LK6F Silica Gel 60A 크기 20x20 cm 플레이트 또는 등가물 상에서 분취용(preparative) TLC를 수행하였다.
1HNMR (300 또는 400 MHz) 및 13CNMR (100.6 MHz) 스펙트럼을 내부 표준으로서 TMS 또는 잔여 용매 피크로 실온에서 Bruker 분광기 상에서 기록하였다. 선 위치 또는 다중항은 (δ)로 주어지고, 커플링 상수 (J)는 절대 값으로서 헤르츠 (Hz)로 나타내어진다. 1HNMR 스펙트럼은 다음과 같이 약칭된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항), br 또는 브로드 (넓어짐).
MassLynx V4.1 소프트웨어에 의해 제어되는 2545 Binary Gradient Module, 2767 Sample Manager 및 2489 UV/Visible Detector가 장착된 Waters® UV-Directed Purification System 상에서 분취용 HPLC 정제를 수행하였다. 모든 정제 작업을 다음 컬럼을 이용하여 완료하였다: Atlantis Prep T3 OBD Column, SunFire Prep C18 OBD Column 및 XBridge Prep Phenyl OBD Column. 이동상은 물 (0.1% TFA 또는 0.01% NH4HCO3를 가짐) 및 아세토니트릴이었고; 사용된 모든 시약은 HPLC 등급이었다. 유량은 30ml/min였다. 컬럼 후, 1:1000 LC 패킹 플로우 스플리터(packings flow splitter)는 소분획의 용리액의 UV 검출기로의 이동을 가능하게하였다. 전자분무 공급을 3.0 kV 캐필러리 전압(capillary voltage), 30 V 연결전압(conevoltage), 110℃ 공급 온도, 350℃ 탈용매화 온도, 600L/h 탈용매화 가스 유동, 및 60L/h 콘 가스 유동으로 설정하였다. 분석기의 경우, 다중항을 분취 조정 방법에 대하여 550으로 설정하였다.
분석용 LC-MS 데이터를 아세토니트릴 중의 0.05% TFA (A) 및 HPLC 등급 물 중의 0.05% TFA (B); 아세토니트릴 중의 0.1% FA (A) 및 HPLC 등급 물 중의 0.1% FA (B); 아세토니트릴 (A) 및 HPLC 등급 물 중의 5 mM 암모늄 바이카르보네이트 (B)의 이동상으로 Shimadzu LCMS-2020 상에서 수집하였다.
Shimadzu LCMS-2020에는 LC-20AD 또는 30AD 펌프, SPD-M20A PDA 및 Alltech 3300 ELSD가 장착되었다. 시스템을 2.0 분, 2.6 분, 3 분, 3.6 분, 5 분 또는 5.6 분 작동 시간에 대하여 다음 조건으로 사용하였다.
2.0 분 작동: Kinetex XB-C 18 100A 컬럼, 2.6 μm, 3.0x 50 mm. 유량(flow rate)은 1.5 mL/분이고, 작동 시간은 2.0 분이고, 구배 프로파일은 0.01 분 10% A, 1.10 분 100% A, 1.60 분 100% A, 1.70 분 10% A, 2.00 분 10% A였다.
2.6 분 작동: Shim-pack VP-ODS 컬럼, 2.2 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/분이고, 작동 시간은 2.6 분이고, 구배 프로파일은 0.01 분 5% A, 1.20 분 100% A, 2.20 분 100% A, 2.30 분 5% A, 2.60 분 5% A였다.
3.0 분 작동: ACE UltraCore Super C18 컬럼, 2.5 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/분이고, 작동 시간은 3.0 분이고, 구배 프로파일은 0.01 분 10% A, 2.00 분 95% A, 2.60 분 95% A, 2.70 분 10% A, 3.00 분 10% A였다.
3.6 분 작동: Shim-pack VP-ODS 컬럼, 2.2 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/분이고, 작동 시간은 3.6 분이고, 구배 프로파일은 0.01 분 5% A, 2.20 분 100% A, 3.20 분 100% A, 3.30 분 5% A, 3.60 분 5% A였다.
5.0 분 작동: ACE UltraCore Super C18 컬럼, 2.5 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/분이고, 작동 시간은 5.0 분이고, 구배 프로파일은 0.01 분 10% A, 4.00 분 60% A, 4.70 분 60% A, 4.80 분 10% A, 5.00 분 10% A였다.
5.6 분 작동: Shim-pack VP-ODS 컬럼, 2.2 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/분이고, 작동 시간은 5.6 분이고, 구배 프로파일은 0.01 분 5% A, 3.00 분 50% A, 5.00 분 50% A, 5.20 분 5% A, 5.60 분 5% A였다.
대안적으로, 분석용 LC-MS 데이터를 Agilent infinity 1260 LC, Agilent 6230 TOF 질량 분광기 상에서 수집하였다. 분석을 45℃로 Poroshell 120 EC C18 컬럼 (50mm x 3.0mm 내부 직경 2.7μm 패킹 직경) 상에서 실시하였다.
사용된 용매는 하기와 같다:
A = 물 중의 0.1% v/v 포름산 용액.
B = 아세토니트릴 중의 0.1% v/v 포름산 용액.
사용된 구배는 하기와 같다:
[표 1] 예시적인 컬럼 구배
Figure pct00068
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 신호이고, 질량(mass) 스펙트럼은 포지티브 모드 전자분무 이온화를 사용하여 질량 분광기 상에서 기록된다.
달리 나타내지 않는한, 모든 화합물을 LC-MS 순도 >95%로 제조하였다.
화학적 합성
ABM-L-ULM의 PROTAC 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 다형체 형태, 프로드러그, 용매화물 형태 및 동위 원소 함유 유도체는 유기 화학 분야의 당업계에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 익숙한 개질(modifications) 및 유도체화(derivatizations) 방법과 함께 하기 기재된 일반적인 접근법 (스킴 3-4)에 의해 제조될 수 있다.
스킴 3:
Figure pct00069
스킴 4:
Figure pct00070
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유기 화학 분야의 당업계에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 익숙한 개질 및 유도체화 방법과 함께 하기 기재된 일반적인 접근법 (스킴 5-6)에 의해 제조될 수 있다.
스킴 5:
Figure pct00071
스킴 6:
Figure pct00072
스킴 3-6에서, L, ABM, ULM 그룹, W1, W2, W3, W4, X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, 및 RP는 상기 정의된 바와 같다. RG1, RG2, RG3 및 RG4는 합성 케미스트리가 공유 결합 형성 케미스트리를 통해 화학식 I의 PROTAC 화합물에 중간체 A, 중간체 L 및 중간체 V를 함께 연결할 수 있게 하는데 필요한 적합한 반응기를 갖는 모이이티이다. 이들 케미스트리는 특정 반응기에 의존하며, 아미드 형성, 에스테르 형성, 카바메이트 형성, 우레아 형성, 에테르 형성, 아민 형성 및 다양한 C-C, C=C 결합 형성을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 스킴 5 및 스킴 6의 단계 1 및 단계 2 변형은 1 또는 다수의 합성 단계를 포함할 수 있다. 이들은 예컨대 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI (Wiley-lnterscience); 또는 the Comprehensive Organic Transformations, by R.C. Larock (Wiley-lnterscience)와 참고 문헌에 개시된 것과 같은 방법에 공지되어 있는 일반적인 방법이다. 달리 나타내지 않는한, 스킴에서 치환체는 상기와 같이 정의된다. 생성물의 분리 및 정제는 통상의 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 달성된다.
특정 예에서, 스킴 3-6에 기재된 케미스트리에 대해, RG1은-OH와 같은 적합한 친핵체를 갖는 모이어티이고, RG2는 할로겐,-OM 또는 -OT와 같은 적합한 이탈기를 갖는 모이어티이다. 전형적인 절차에서, RG1 함유 중간체는 적합한 용매에서 RG2 함유 중간체와 반응한다. 적합한 용매는 물, 에테르, 예컨대 THF, 글라임 등; 염소화 용매 예컨대 DCM, 1,2-디클로로에탄 (DCE) 또는 CHCl3 등, 톨루엔, 벤젠 등, DMF, DMSO, MeCN을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. 필요에 따라, 이들 용매의 혼합물이 사용된다. 반응을 촉진시키기 위해 염기를 반응에 첨가할 수 있다. 적합한 염기는 Cs2CO3, K2CO3, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 공정은 약-78℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행될 수있다. 바람직하게는, 반응은 약 20℃ 내지 약 120℃에서 수행된다.
다른 예에서, 스킴 3-6에 기재된 케미스트리에서, RG3은-COOH기를 함유하는 모이어티이고, RG4는 적합한 아민기를 함유하는 모이어티이다. 전형적인 절차에서, RG3 함유 중간체는 적합한 아미드 커플링 시약의 존재하에 적합한 용매 중에서 RG4 함유 중간체와 반응한다. 적합한 용매는 물, 에테르, 예컨대 THF, 글라임 등; 염소화 용매 예컨대 DCM, 1,2-디클로로에탄 (DCE) 또는 CHCl3 등, 톨루엔, 벤젠 등, DMF, DMSO, MeCN을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. 필요에 따라, 이들 용매의 혼합물이 사용된다. 이 경우에, 바람직한 용매는 DMF 또는 DCM이다. 적합한 아미드 커플링 시약은 DCC, EDC, HATU, HBTU, PyBOP 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 염기가 종종 반응에 첨가된다. 적합한 염기는 TEA, DIPEA 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 공정은 약-78℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃에서 수행된다.
스킴 3-6에 명시적으로 도시되지 않았지만, 당업계의 화학자는 임의의 합성 순서 동안 임의의 관련 분자상의 민감성기 또는 반응성기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있음을 인식할 것이다. 이는 T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1981); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1991), 및 T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999에 기재된 것과 같은, 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있으며, 상기 문헌은 이의 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
일반적인 또는 예시적인 합성 절차가 언급될 때, 당업자는 나타내지 않은 경우에, 일반적인 또는 예시적인 절차로부터 추정하여 적절한 시약을 쉽게 결정할 수있다. 일반적인 절차 중 일부는 특정 화합물을 제조하기 위한 예로서 제공된다. 당업자는 이러한 절차를 다른 화합물의 합성에 용이하게 적용할 수 있다. 일반적인 절차에서 보여지거나 언급된 구조에서 비치환된 위치의 표현은 편의를 위한 것이며 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같은 치환을 배제하지 않는다. 일반적인 절차에서 R 기 또는 도시되지 않은 임의의 치환체로서 존재할 수 있는 특정기에 대해서는 청구 범위, 요약 및 상세한 설명을 포함하여 본 문서의 나머지 부분의 설명을 참조한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 바람직하게는 대략 대기압에서 수행되지만, 원한다면 더 높거나 더 낮은 압력이 사용될 수 있다. 더 많거나 더 적은 양이 사용될 수도 있지만, 실질적으로 등몰량(equimolaI amount)의 반응물이 바람직하게 사용된다.
화학식 II-IV의 화학물 (하기), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유기 화학 분야의 당업계에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 익숙한 개질 및 유도체화 방법과 함께 화학식 I의 화합물의 합성 (스킴 3-6)에 대하여 상기한 케미스트리와 유사한 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00073
화학식 II-IV의 화합물에서, L, ABM, ULM 그룹, W1, W2, W3, W4 , X1, X2, Y1, Y2, R1, R2, RP , Ra, Rb, Rc 및 Rd는 상기 정의된 바와 같다.
특정 구현예에서, ABM 화합물은 화학식 II-IV의 이작용성 화합물을 형성하지 않으며 활성이다.
ABM 모이어티의 합성
ABM-1:2-클로로-4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴
Figure pct00074
단계 1:2-클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴 (B)의 합성.
디클로로메탄 (9 mL) 중의 4-아미노-2-클로로벤조니트릴 (A, 1 g, 6.55 mmol)의 교반 용액에 소듐 바이카보네이트 (2.21 g, 26.31 mmol) 및 물 (9 mL)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여기에 티오포스겐 (817 mg, 7.11 mmol)을 30 분 내에 0℃에서 적가하였다. 그 후, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후, 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:30))로 정제하여 원하는 생성물 (수율: 71%)을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H);
단계 2: 2-클로로-4-[3-(4-하이드록시페닐)-5-이미노-4, 4-디메틸-2-설파닐리딘이미다졸리딘-1-일]벤조니트릴 (D)의 합성.
톨루엔 (5 mL) 중의 2-클로로-4-이소티오시아나토벤조니트릴 (B, 399 mg, 2.05 mmol)의 교반 용액에 2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-2-메틸프로판니트릴 (C, 300 mg, 1.70 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (312 mg, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 결과물인 용액을 오일조에서 100℃로 교반하고 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v =1:1))로 정제하여 원하는 생성물 (수율: 48%)을 갈색 고체로 얻었다. LC-MS (ES+): m/z 370.95 [MH+], t R =0.74 분 (2.0 분 가동);
단계 3: 2-클로로-4-[3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리딘이미다졸리딘-1-일]벤조니트릴 (ABM-1)의 합성.
메탄올 (6 mL) 중의 2-클로로-4-[3-(4-하이드록시페닐)-5-이미노-4, 4-디메틸-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일]벤조니트릴 (D, 300 mg, 0.81 mmol)의 교반 용액에 수성 하이드로젼 클로라이드 (2N, 3.0 mL)를 첨가하였다. 그 후, 결과물인 용액을 오일조에서 100℃로 가열하고 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출하고, 물 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 진공 하에서 농축하여 표제 생성물 (수율: 93%)을 황색 고체로 얻었으며, 이는 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LC-MS (ES+): m/z 372.00 [MH+], t R =0.97 분 (2.0 분 가동).
달리 나타내지 않는한, 하기 중간체 및 이들의 유사체 (예를 들어, 할로겐과 같은 치환체를 갖는 유사체를 들 수 있으며, 이로서 한정하는 것은 아니다)는 상응하는 출발물질 및 시약(reagent)을 이용하여 ABM-1의 합성에 대하여 상기한 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다.
ABM-2: 2-플루오로-4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴:
Figure pct00075
ABM-3: 4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:
Figure pct00076
ABM-4: 5-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴:
Figure pct00077
ABM-5: 4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시벤조니트릴:
Figure pct00078
ABM-6: 4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메틸벤조니트릴:
Figure pct00079
ABM-7: 3-클로로-5-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)피콜리노니트릴:
Figure pct00080
ABM-8: 4-(1-(4-하이드록시페닐)-4-옥소-2-티옥소-8-옥사-1,3-디아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:
Figure pct00081
ABM-9: 4-(1-(4-하이드록시페닐)-8-메틸-4-옥소-2-티옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:
Figure pct00082
ABM-10: 4-(5-(4-하이드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
Figure pct00083
ABM-11:5-(5-(4-하이드록시페닐)-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3.4]옥탄7-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴:
Figure pct00084
.
ABM-12: 4-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)부탄산:
Figure pct00085
.
ABM-13: 2-클로로-4-(3-(4'-하이드록시비페닐-4-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴:
Figure pct00086
.
ABM-14: 4-(3-(4'-하이드록시비페닐-4-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:
Figure pct00087
.
ABM-15: 5-(3-(4'-하이드록시비페닐-4-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴:
Figure pct00088
ABM-16: 4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:
Figure pct00089
.
ABM-17: 1-(4-하이드록시페닐)-5,5-디메틸-3-(4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-티옥소이미다졸리딘-4-온:
Figure pct00090
.
ABM-18: 4-(3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:
Figure pct00091
.
ABM-19: 4-(3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:
Figure pct00092
.
ABM-20: 4-(3-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:
Figure pct00093
.
ABM-21:2-클로로-4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)벤조니트릴:
Figure pct00094
ABM-22: 4-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시벤조니트릴:
Figure pct00095
.
ABM-23: 5-(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴:
Figure pct00096
.
ABM-24: 5-(3-(2-플루오로-4'-하이드록시비페닐-4-일)-4,4-디메틸-5-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)피콜리노니트릴:
Figure pct00097
.
ABM-25: 4-(4,4-디메틸-5-옥소-3-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴:
Figure pct00098
.
ABM-26: 트랜스-2-클로로-4-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴.
Figure pct00099
ABM-27: 시스-2-클로로-4-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴
Figure pct00100
ABM-28: 트랜스 6-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리다진-3-카르복사미드
Figure pct00101
ABM-29: 트랜스 tert-부틸 N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바메이트.
Figure pct00102
ABM-30: 트랜스 4-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드
Figure pct00103
단계 1:tert-부틸 (4-((트랜스-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)카바모일)페닐)카바메이트의 합성.
메틸렌 디클로라이드 (40 mL) 중의 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조산 (1.50 g, 6.34 mmol)의 서스펜션에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (3.30 mL, 19.0 mmol)을 넣고, 그 후에 4-(트랜스-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드 (2.0 g, 6.34 mmol)를 넣었다. 혼합물을 수 분 동안 교반하고, 그 후에 HATU (2.41 g, 6.34 mmol)을 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 디클로라이드 (40 mL)로 희석하고, 수성 1N HCl (2 x), 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (2 x), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 조질의 생성물을 다음 단계에 사용하였다;
단계 2: 트랜스 4-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아미드의 합성.
디옥산 (1.38 mL, 40.0 mmol) 중의 4M HCl을 MeOH (2 mL) 중의 tert-부틸 (4-((트랜스-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)카바모일)페닐)카바메이트 (2.00 g, 4.01 mmol)의 예비-혼합된 용액에 첨가하고 반응이 완료될 때까지 1 시간 동안 실온에서 교반되도록 놓아 두었다. 반응 혼합물 진공에서 농축하여 고체로 되었으며, 이는 DCM 중의 5% MeOH으로 용해되었다. 유기층을 소듐 바이카보네이트 (2 x)로 세척하고, Biotage Universal 상 분리기(Phase Separator)를 통해 여과하고, 그 후 진공에서 고체가 되도록 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOH/헵탄으로 재결정화하여 원하는 생성물을 백색 고체 (1.2 g, 75% 수율)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ 7.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.45, 8.71 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). LC-MS (ES+): m/z 398.16/400.15 [MH+].
달리 나타내지 않는한, 하기 중간체 및 이들의 유사체 (예를 들어, 할로겐과 같은 치환체를 갖는 유사체를 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다)는 상응하는 출발물질 및 시약을 이용하여 ABM-30의 합성에 대하여 상기한 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다.
ABM-31:트랜스 5-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피라진-2-카르복사미드
Figure pct00104
ABM-32: 트랜스 2-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리미딘-5-카르복사미드
Figure pct00105
ABM-33: 4-메톡시-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드
Figure pct00106
ABM-34: 트랜스 1-(2-하이드록시에틸)-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-1H-피라졸-4-카르복사미드
Figure pct00107
ABM-35: 트랜스 6-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드.
Figure pct00108
ABM-36: 트랜스 4-[(5-하이드록시펜틸)아미노]-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드
Figure pct00109
ABM-37: 트랜스 tert-부틸 2-({5-[(4-{[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일}페닐)아미노펜틸}옥시)아세테이트
Figure pct00110
ABM-38: tert-부틸 트랜스-(3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트] 및 ABM-39: tert-부틸 시스-(3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트.
Figure pct00111
단계 1:((비닐옥시)메틸)벤젠 (B)의 합성.
테트라히드로푸란 (120 ml) 중의 포타슘 tert-부탄올레이트 (A) (23 g, 205 mmol)의 교반 용액에 테트라히드로푸란 (70 ml) 중의 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (30 g, 140 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 무수 디클로로메탄 (300 ml)과 물 (100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (100 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 ((비닐옥시)메틸)벤젠 (14.8 g, 수율 80%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 4.09 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.54-6.60 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H). 화학식: C9H10O; 분자량: 134.18.
단계 2: 3-(벤질옥시)-2,2-디메틸사이클로부타논(C)의 합성.
무수 아세토니트릴 (6 ml) 중의 벤질 비닐 에테르 (2 g, 15.2 mmol) 및 트리 에틸아민 (1.3 ml, 9.2 mmol)의 교반 용액에 드라이 아세토니트릴 (3 ml) 중의 이소부티릴 클로라이드 (0.8 ml, 7.6 mmol)의 용액을 환류에서 천천히 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 0.5 시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (30 ml)와 물 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 5-10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 3-(벤질옥시)-2,2-디메틸사이클로부타논 (1.5 g, 수율 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 1.19 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.96-3.99 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H). 화학식: C13H16O2; 분자량: 204.26.
단계 3: 3-(벤질옥시)-2,2-디메틸사이클로부타논 옥심(D)의 합성
에탄올 (100 ml) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드 (3.0 g, 44.1 mmol)의 용액에 3-(벤질옥시)-2,2-디메틸시클로부타논 (7.5 g, 36.7 mmol) 및 소듐 아세테이트 트리하이드레이트 (6.5 g, 47.7 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 ml) 및 물 (50 ml)에 취하였다. 유기층을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 3-(벤질옥시)-2,2-디메틸시클로부타논 옥심 (8.3 g, 조질)을 무색 오일로서 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. LC_MS: (ES+): m/z 220.2 [M+H]+. tR = 2.550 min.
단계 4: 3-(벤질옥시)-2,2-디메틸사이클로부탄아민(E)의 합성
테트라하이드로푸란 (75 ml) 중의 3-(벤질옥시)-2,2-디메틸사이클로부타논 옥심 (8.3 g, 조질)의 용액에 질소 분위기하에서 Ni/Al 합금 (13.3 g, 155 mmol)을 첨가하였다. 서스펜션을 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물에 소듐 히드록사이드 수용액 (물 75 ml 중 6.9 g, 172 mmol)을 적가하여 혼합물의 환류를 유지하였다. 첨가한 후, 혼합물을 추가로 2 시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 여과를 통해 고체를 제거하고 필터 케이크를 테트라 하이드로푸란 (10 ml x 2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (75 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ml)로 세척하고 소듐 설페이트상에서 건조시키고 농축시켜 3-(벤질옥시)-2,2-디메틸사이클로부탄아민 (6.3 g, 조질)을 무색 오일로서 수득하였다. 조질의 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1HNMR은 이것이 트랜스/시스 이성질체의 혼합물임을 나타낸다 (비율: 시스:트랜스: 1:1). LC_MS: (ES+): m/z 206.3 [M+H]+. tR = 1.675 min. 1HNMR (400MHz, CDCl3): 트랜스 이성질체: δ 1.01 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.73-3.75 (m, 1H), 4.39-4.74 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H). 시스 이성질체: δ 1.02 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 4.39-4.74 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H). 화학식: C13H19NO; 분자량: 205.30.
단계 5: tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2,2-디메틸사이클로부틸)카바메이트(F)의 합성.
테트라하이드로푸란 (70 ml) 중의 3-(벤질옥시)-2,2-디메틸사이클로부탄아민 (6.3 g, 조질)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (7 ml, 30.7 mmol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압하에 제거하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트(6.0 g, 3 단계에 걸쳐 53% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 306.2 [M+H]+. tR = 3.167 min.
단계 6: tert-부틸 (3-하이드록시-2,2-디메틸사이클로부틸)카바메이트(G)의 합성.
메탄올 (110 ml) 중의 탄소상의 팔라듐 (10%, 700 mg) 및 tert-부틸 (3-(벤질옥시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트 (6.3 g, 20.6 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하(수소 풍선)에서 밤새 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 탄소상의 팔라듐을 여과를 통해 제거하고 필터 케이크를 메탄올 (25 ml x 2)로 세척하였다. 합한 여과물(filtrate)을 감압하에 농축시켜 tert-부틸 (3-히드록시-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트 (4.5 g, 수율 95%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR은 이것이 트랜스/시스 이성질체의 혼합물임을 보여준다 (비율: ~ 1:1). 1HNMR (400MHz, CD3OD): 트랜스 이성질체: δ 0.95 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H). 시스 이성질체: δ 0.91 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.72-1.79 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H). 화학식: C11H21NO3; 분자량: 215.29.
단계 7: tert-부틸 트랜스-(3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2-디메틸사이클로부틸)카바메이트(ABM-38) 및 tert-부틸 시스-(3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트(ABM-39)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중의 tert-부틸 (3-히드록시-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트 (280 mg, 1.29 mmol)의 교반 용액에 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60%, 103 mg, 2.58 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (200mg, 1.29mmol)을 첨가하였다; 결과물인 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (3ml)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (5ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% tert-부틸 메틸 에테르로 용리됨)로 정제하여 ABM-38 (110 mg, 수율 26%)을 백색 고체로 그리고 ABM-39 (120 mg, 수율 26%)를 백색 고체로서 수득하였다. ABM-38: LC_MS: (ES+): m/z 351.2 [M+H]+. tR = 3.222 min. 1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.15 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 화학식: C18H23ClN2O3; 분자량: 350.84. ABM-39: LC_MS: (ES+): m/z 351.2 [M+H]+. tR = 3.173 min. 1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.03 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.80-1.87 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.57-4.59 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 화학식: C18H23ClN2O3; 분자량: 350.84.
ABM-30의 제조에 사용된 상기 실험 절차가 추가의 커플링에 사용되는 유리 아민(free amine)의 합성에 사용될 수 있다.
ULM 모이어티의 합성
ULM-1:(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4- 4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00112
단계 1:4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤조니트릴(G)의 합성
질소 분위기 하에서 DMA (250 mL) 중의 4-브로모벤조니트릴 (E, 20 g, 109.88 mmol)의 교반 용액에 실온에서 4-메틸-1,3-티아졸 (F, 21.88 g, 220.67 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (743mg, 3.31mmol) 및 포타슘 아세테이트 (21.66g, 220.71mmol)을 첨가하였다. 결과물인 용액을 150℃로 가열하고 이 온도에서 5 시간 동안 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 1 L의 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드 포화 수용액 (200mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v:v = 1:5)를 사용하여 G (수율: 91%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: [4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메탄아민(H)의 합성
테트라하이드로푸란 (1000 mL) 중의 4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤조니트릴 (G, 35.0 g, 174.8 mmol)의 교반 용액에 LiAlH4 (20.0 g, 526.3 mmol)를 질소 분위기 하에서 10 분 내에 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 이어서, 결과물인 용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 이어서, 반응을 0℃로 냉각시키고, 물 (20mL, 천천히 첨가), NaOH 수용액(15%, 20mL) 및 물 (60mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (300mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드 포화 수용액 (100mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올)(v:v = 10:1))로 정제하여 H (수율: 56%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (2S, 4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일) 페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트(J)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 (2S, 4R)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (I, 2.7 g, 11.7 mmol)의 교반 용액에 DIEA (2.52 g, 19.50 mmol), HATU (4.47 g, 11.76 mmol) 및 [4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐] 메탄아민 (H, 2.0 g, 9.79)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드 포화 수용액 (50mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 (v:v = 20:1))로 정제하여 J (수율: 56%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S, 4R)-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸} 피롤리딘-2-카복사미드 하이드로클로라이드(K)의 합성
tert-부틸 (2S, 4R)-4-하이드록시-2-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (J, 45 g, 107.78 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중의 하이드로전 클로라이드 용액(4N, 300 mL)을 첨가하였다. 결과물인 용액을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하여 K (수율: 98%)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: tert-부틸 N-[(2S)-1-[(2S, 4R)-4-하이드록시-2-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일] 카바메이트(M)의 합성
N, N-디메틸포름아미드 (500 mL) 중의 (2S)-2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-3,3-디메틸부탄산 (L, 15.7 g, 68.0 mmol)의 교반 용액에 DIEA (29.2g, 225.9mmol), HATU (25.9g, 68.1mmol) 및 (2S, 4R)-4 하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (K, 20.0 g, 56.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드 포화 수용액 (50 mL x 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 2:1))로 정제하여 M (수율: 51%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 6: (2S, 4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸]부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드(ULM-1)의 합성
디옥산 (20 mL) 중의 tert-부틸 N-[(2S)-1-[(2S, 4R)-4-하이드록시-2-({[4- 4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트 (M, 12 g, 22.61 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중의 하이드로전 클로라이드 용액 (4N, 80mL)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 석출된 고체를 여과로 수집하여 ULM-1 (수율: 48%)을 황색 고체로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.84-9.82 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 4.71-4.41 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.58 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H), 1.19-1.12(m, 9H). LC-MS (ES+): m/z 431.11 [MH+], t R = 0.73 min (2.0 분 가동).
ULM-2: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4- 티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00113
ULM-2를 출발 물질로서 4-브로모벤조니트릴 및 1,3-티아졸을 사용하여 ULM-1의 합성에 대하여 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. LC-MS (ES+): m/z 417.10 [MH+], t R = 0.51 min (2.0 분 가동).
ULM-3: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00114
단계 1:tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]카바메이트(O)의 합성
디클로로메탄 (100 mL) 중의 (1S)-1-(4-브로모페닐)에탄-1-아민 (N, 10.0 g, 49.98 mmol)의 교반 혼합물에 Et3N (10.0 g, 99.01 mmol) 및 (Boc)2O (13.0 g, 59.63 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 대부분의 용매를 감압하에 제거하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v:v = 1:10)로 정제하여 O를 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 99%).
단계 2: tert-부틸 N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바메이트(P)의 합성
질소 분위기 하에서 DMA (100 mL) 중의 tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]카바메이트 (O, 15.0 g, 49.97 mmol)의 교반 용액에, 실온에서 4-메틸-1,3-티아졸 (9.9 g, 99.84 mmol), 포타슘 아세테이트 (9.8 g, 99.86 mmol) 및 Pd(OAc)2 (112.5 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 결과물인 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (120mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v:v = 1:5)로 정제하여 백색 고체로서 P (수율 47%)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 319.13 [MH+], t R = 0.97 min (2.0 분 가동).
단계 3. (1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에탄-1-아민 하이드로클로라이드(Q)의 합성
메탄올 (20 mL) 중의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바메이트의 교반 용액 (P, 7.5 g, 23.55 mmol)에 하이드로전 클로라이드 (기체)에서 2 시간 동안 실온에서 버블링시켰다. 이어서, 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켜 Q (수율: 86%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 Q를 H의 ULM-1로의 전환에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 ULM-3으로 전환시켰다. 1H NMR (300MHz, DMSO): δ 8.99 (s, 1 H), 8.57-8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.01 (br. s, 3 H), 7.46-7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.39-7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 4.57-4.51 (m, 1 H), 4.34 (br. s, 1 H), 3.94-3.92 (m, 1 H), 3.69-3.66 (m, 1 H), 3.53-3.49 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.10-2.07 (m, 1 H), 1.83-1.81 (m, 1 H), 1.40-1.30 (m, 3 H), 1.03 (s, 9 H). LC-MS (ES+): m/z 445.05 [MH+], t R = 0.53 min (2.0 분 가동).
ULM-4: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4- 옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드:
Figure pct00115
단계 1:1. 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤조니트릴 (S)의 합성
메탄올 (40 mL) 중의 4-포밀벤조니트릴 (R, 1.0 g, 7.63 mmol)의 교반용액에 [[(4-메틸벤젠)설포닐]메틸](메틸륨일리딘)아자누이드([[(4-methylbenzene)sulfonyl]methyl](methyliumylidyne)azanuide) (1.6 g, 8.40 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.4 g, 9.91 mmol)를 첨가하고, 결과물인 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (20 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출했다. 유기층을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 및 헥산을 사용하여 재결정화하여 정제하여 S (1.0 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 170.95 [MH+], t R = 0.79 min (2.0 분 가동).
단계 2. [4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]메탄아민 (T)의 합성
메탄올 (15 mL) 중의 4-(1,3-옥사졸-5-일)벤조니트릴 (S, 900.0 mg, 5.29 mmol)의 교반용액에 라니-Ni (900 mg) 및 수성 암모늄 하이드록사이드 (3.0 mL)를 첨가하였다. 이어서 수소 가스를 풍선을 통해 반응 혼합물에 도입하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과에 의해 제거하고 용액을 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 T (수율: 81%)를 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 175.90 [MH+], t R = 0.26 min (2.0 분 가동).
중간체 T를 H의 ULM-1로의 전환에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 ULM-4로 전환시켰다. LC-MS (ES+): m/z 400.96 [MH+], t R = 0.66 min (2.0 분 가동).
ULM-5: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4- 4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00116
[4-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)페닐]메탄아민 (V)을 [4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]메탄아민 (T)의 합성에 대하여 상기한 유사한 절차에 따라 합성하였다.
중간체 V를 H의 ULM-1로의 전환에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 ULM-5로 전환시켰다. LC-MS (ES+): m/z 415.10 [MH+], t R = 1.17 min (2.6 분 가동).
ULM-6: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드:
Figure pct00117
ULM-6을 출발 물질로서 4-클로로벤조니트릴을 사용하여 ULM-1의 합성에 대하여 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
ULM-7: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-시아노벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드:
Figure pct00118
ULM-7을 출발 물질로서 4-시아노벤조니트릴을 사용하여 ULM-1의 합성에 대하여 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
ULM-8: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드:
Figure pct00119
ULM-8을 출발 물질로서 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 및 4-메틸-1,3-티아졸 (F)을 사용하여 ULM-1의 합성에 대하여 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
ULM-9: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드:
Figure pct00120
ULM-9를 출발 물질로서 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산 및 1,3-티아졸을 사용하여 ULM-1의 합성에 대하여 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
ULM-10: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드:
Figure pct00121
ULM-10을 출발 물질로서 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄산을 사용하여 ULM-5의 합성에 대하여 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
ULM-11:(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4- 1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드:
Figure pct00122
ULM-11을 출발 물질로서 1-메틸피라졸을 사용하여 ULM-1의 합성에 대하여 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
ULM-12: (2S,4R)-4-tert-부톡시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00123
단계 1: 2-하이드록시-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤조니트릴 (BH)의 합성
DMA (300 mL) 중의 4-브로모-2-하이드록시벤조니트릴 (BG, 28 g, 141.40 mmol)의 교반용액에 4-메틸-1,3-티아졸 (28.1 g, 283.40 mmol), 포타슘 아세테이트 (28 g, 285.31 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (940 mg, 4.19 mol)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 결과물인 혼합물을 150℃로 가열하고 이 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1000 mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트 (500 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:1))로 정제하여 황색 고체로서의 BH (수율: 78%)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 216.95 [MH+], t R = 1.25 min (2.6 분 가동).
단계 1: 2-(아미노메틸)-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페놀 (BI)
질소 분위기 하에서 테트라하이드로퓨란 (400 mL) 중의 2-하이드록시-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤조니트릴 (BH, 15.6 g, 72.14 mmol)의 교반용액에 LiAlH4 (11 g, 289.86 mmol)를 10℃에서 여러 분획으로 첨가하였다. 이어서, 결과물인 혼합물을 3 시간 동안 가열하여 환류시키고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (10mL, 천천히 적가함), 15% NaOH (수성) (30mL) 및 물 (10mL)로 켄칭하였다. 침전된 고체를 여과로 제거하고, 용액 상을 감압 하에 그리고 이어서 고진공 펌프로 농축하여 BI를 수득하였다 (수율: 65%). LC-MS (ES+): m/z 220.85 [MH+], t R = 1.02 min (2.6 분 가동).
단계 3. 9H-플루오렌-9-일메틸 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-2-({[2-하이드록시-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (BJ)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (250 mL) 중의 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-[(9H-플루오렌-9-yl메톡시)카르보닐]피롤리딘-2-카르복실산 (BI, 18.6 g)의 교반용액에 DIEA (7.9 g, 61.24 mmol), HATU (17.3 g, 45.53 mmol) 및 2-(아미노메틸)-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페놀 (20 g, 90.79 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트 (300 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 (v:v = 25:1))로 정제하여 BJ (수율: 31%)가 황색 오일로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 611.20 [MH+], t R = 1.12 min (2.0 분 가동).
단계 4: (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-{[2-하이드록시-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (BK)의 합성.
디클로로메탄 (270 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-2- {[2-하이드록시-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-카복시레이트 (BJ, 17.2 g, 28.12 mmol)의 교반용액에 피페리딘 (30 mL, 280.00 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 조질의 잔류물을 얻은 다음, 디클로로메탄 (300 mL)으로 희석하고, 물 (300 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였다, 이를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 (v:v = 20:1))로 정제하여 BK (수율: 71%)가 황색 오일로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 389.95 [MH+], t R = 0.88 min (2.0 분 가동).
단계 5: (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-{[2-하이드록시-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}-1-[(2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)부타노일]피롤리딘-2-카르복사미드 ULM-12)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 (2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)부탄산 (3.6 g, 15.43 mmol)의 교반용액에 DIEA (2.7 g, 20.93 mmol), HATU (5.89 g, 15.49 mmol) 및 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-{[2-하이드록시-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (BK, 4.0 g, 10.27 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 밤새 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응을 물 (100 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 2:1))로 정제하여 ULM-12 (수율: 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1 H), 7.83-7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66-7.63 (m, 2 H), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.36-7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94-6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.56-4.39 (m, 6 H), 3.88-3.81 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.47-2.45 (m, 1 H), 2.15-2.13 (m, 2 H), 1.16-1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) 1.02 (s, 9 H), 0.89-0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LC-MS (ES+): m/z 605.40 [MH+], t R = 1.91 min (3.6 분 가동).
달리 나타내지 않는 한, 하기 중간체 및 이의 유사체 (예를 들어, 할로겐과 같은 치환을 갖는 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않음)는 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용하여 ULM-12의 합성을 위해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성되었다.
ULM-13: (2S,4R)-4-tert-부톡시-1-((S)-2-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00124
ULM-14: (2S,4R)-4-tert-부톡시-1-((S)-2-(7-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00125
.
ULM 15: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드.
Figure pct00126
단계 1:1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시에타논 (B)의 합성.
EtOH (85%, 600 mL) 중의 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논 (A) (60.0 g, 0.217 mmol)의 서스펜션에 NaOCHO (44.37 g, 0.652 mol)를 실온에서 첨가하였다. 모든 고체가 용해 될 때까지 혼합물을 110℃로 가열하고 추가 3 시간 동안 교반하였다. 그런 다음 진공에서 이의 부피의 3 분의 1로 감소시켰다. 잔류물을 얼음물 (200mL)에 부었다. 30 분 동안 교반한 후, 결과물인 회백색 침전물을 여과하고, 냉수 (100 mL)로 세척하고 건조시켜 원하는 생성물 (B) (39.0 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85(s, 2H), 3.43(t, J = 4.4 Hz, 1H).
단계 2: 1-(4-브로모페닐)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에타논 (C)의 합성.
DCM (500 mL) 중의 이미다졸(37.0 g, 0.544 mol) 및 (B) (39.0 g, 0.181 mol)의 용액에 TBSCl (32.75 g, 0.218 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 추가로 3 시간 동안 교반하였다. H2O (200 mL)로 켄칭한 후, 유기 상을 염수 (100 mL x 3)로 세척하고, Na2S2O4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물 (C) (55.0 g, 조질, 92%)를 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 3: (S,Z)-N-(1-(4-브로모페닐)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (D)의 합성.
THF (600 mL) 중의 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (30.36 g, 0.25 mmol) 및 (C) (55.0 g, 0.167 mmol)의 용액에 Ti(OiPr)4 (142.4 g, 0.501 mol)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 0℃로 냉각한 후, H2O (100 mL)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc (1000 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 염수 (200 mL x 3)로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/PE (1/100 ~ 10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 시럽으로서 원하는 생성물 (D) (20.0 g, 41%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 ( br, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92-4.96 ( m, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.76 (s, 9H), 0.03 (d, J = 5.2 Hz, 6H.
단계 4: (S)-N-((R)-1-(4-브로모페닐)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (E)의 합성.
THF (100 mL) 중의 (D) (18.0 g, 41.61 mmol)의 서스펜션에 -78℃에서 BH3/THF (104 mL, 1.0 M, 104 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 용액을 -78℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 -78℃에서 아세톤 (20 mL) 및 H2O (20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4,상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 PE/EA (10 ~ 5/1)로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (E) (15.0g, 83%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.431 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 2.11 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.01 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
단계 5: (R)-Tert-부틸 1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시에틸카바메이트 (F)의 합성.
HCl(g)/CH3OH (50 mL) 중의 (E) (10.0 g, 23.0 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 원하는 생성물 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)에탄올 하이드로클로라이드 (6.0 g, 조질)를 수득하였다. CH3OH (50 mL) 중의 (R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)에탄올 하이드로클로라이드의 용액에 TEA (11.6 g, 116 mmol) 및 Boc2O (7.5 g, 45.0 mmol)를 이어서 0℃에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 취하고, 혼합물을 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/4 ~ 1)로 정제하여 원하는 생성물 (F) (6.0 g, 82% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.48-4.50 (m, 1H), 3.47-.349 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 6: (R)-Tert-부틸 2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바메이트 (G)의 합성.
DMA (50 mL) 중의 (F) (6.0 g, 18.97mmol)의 용액에 4-메틸티아졸 (3.79 g, 38.2 mmol), KOAc (3.72 g, 38.5 mmol) 및 Pd(OAc)2 (426 mg, 1.90 mmol)를 이어서첨가하였다. 용액을 130℃에서 5 시간 동안 N2 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 결과물인 용액을 염수 (100 mL × 3)로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/4 ~ 1)로 정제하여 (G) (2.0 g, 32% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 7: (R)-2-아미노-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에탄올 하이드로클로라이드 (H)의 합성.
DCM (20 mL) 중의 (G) (2.0 g, 5.98 mmol)의 용액에 25℃에서 HCl (g) 4M 디 옥센(dioxene) (10 mL)을 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 원하는 생성물 (H) (1.1 g, 68%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 4H), 4.42-4.45 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 2.53 (s 3H).
단계 8: tert-부틸 (S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일) 페닐)에틸)카바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-yl카바메이트 (I)의 합성.
DCM (20 mL) 중의 (H) (1.1 g, 4.06 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (2.10 g, 6.09 mmol) 및 DIEA (1.60 g, 13.0 mmol)의 용액에 25℃에서 HATU (2.30 g, 6.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, H2O (20 mL)를 첨가하여 이를 켄칭하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로 DCM/CH3OH (30 ~ 20:1)로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체로서 (I) (1.7g, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H), 5.14-5.30 (m, 2H), 4.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (s, 9H).
단계 9: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (ULM-15)의 합성.
CH3OH (20 mL) 중의 (I) (1.7 g, 3.03 mmol)의 용액에 AcCl/CH3OH (v:v = 1:10, 10 mL, AcCl을 0℃에서 메탄올 용액에 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반하였다.)를 첨가하였다. 결과물인 용액을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여 원하는 생성물 (ULM-15) (1.5 g, 94%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.77 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 4H), 5.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.65-3.69 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.28-2.34 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.14 (s, 9H). 화학식: C23H32N4O4S / C23H32N4O4S HCl; 분자량: 460.59 / 497.05.
링커 합성의 케미스트리, L
L-1:2-(3-(5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산
Figure pct00127
단계 1:({[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)펜틸]옥시}메틸)벤젠의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 5-(벤질옥시)펜탄-1-올 (W, 4.0 g, 20.59 mmol)의 교반 용액에 소듐 하이드라이드 (1.24 g, 51.67 mmol)를 0℃에서 질소 분위기 하에서 분획으로 첨가하였다. 그 후, 결과물인 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔(3.71 g, 30.67 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 오일조에서 밤새 교반하였다. LC-MS은 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 그 후에 물 (100 mL)로 켄칭하고, 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드 (60 mL)의 포화 수성 용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:40))로 정제하여 4.57 g의 X를 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36(s, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.33 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 235.00 [MH+], t R = 1.18 분 (2.0 분 가동).
단계 2: 3-{[5-(벤질옥시)펜틸]옥시}프로판-1-올 (Y)의 합성
질소 분위기 하에서 0℃에서 교반하면서, 9-BBN (THF 중에서 0.5 M, 77 mL)를 함유하는 250-mL 둥근-바닥 플라스크에 무수 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중의 ({[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)펜틸]옥시}메틸)벤젠 (X, 3.0 g, 12.80 mmol) 용액을 첨가하였다. 결과물인 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 메탄올 (15 mL, 30% 소듐 하이드록사이드 및 30% H2O2 함유)을 상기 반응에 첨가하고 결과물인 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드의 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:1))로 정제하여 1.96 g의 Y를 연황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.34 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.65 (bs, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.50 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 253.17 [MH+], tR = 1.44 분 (2.6 분 가동).
단계 3: tert-부틸 2-(3-{[5-(벤질옥시)펜틸]옥시}프로폭시)아세테이트 (Z)의 합성
디클로로메탄 (30 mL) 중의 3-{[5-(벤질옥시)펜틸]옥시}프로판-1-올 (Y, 3.7 g, 14.66 mmol)의 교반 용액에 물 중의 NaOH 용액 (37%, 30 mL), 그 후, tert-부틸 2-브로모아세테이트 (11.39 g, 58.39 mmol) 및 TBACl (4.17 g)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS은 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드의 포화 수용액 (60 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:2))로 정제하여 3.2g의 Z를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.34(s, 4 H), 7.29 (m, 1 H), 4.50 (s, 4H), 4.3 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 367.25 [MH+], tR = 1.28 분 (2.0 분 가동).
단계 4: tert-부틸 2-[3-[(5-하이드록시펜틸)옥시]프로폭시]아세테이트 (AA)의 합성
메탄올 (30 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-{[5-(벤질옥시)펜틸]옥시}프로폭시)아세테이트 (Z, 3.2 g, 8.73 mmol)의 교반 용액에 AcOH (1.5 mL), 탄소 상의 팔라듐 (1.5 g)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 그 후, 수소를 반응 혼합물에 수소 풍선에 의해 도입하고 상기 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과하여 제거하고, 용액을 진공 하에서 농축하여 2.3 g의 AA를 연황색 오일로 수득하였으며, 이는 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LC-MS (ES+): m/z 277.10 [MH+], t R = 0.86 분 (2.0 분 가동).
단계 5: tert-부틸 2-[3-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)프로폭시]아세테이트 (AB)의 합성
디클로로메탄 (30 mL) 중의 tert-부틸 2-[3-[(5-하이드록시펜틸)옥시]프로폭시]아세테이트 (AA, 2.3 g, 8.32 mmol)의 교반 용액에 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (3.17 g, 16.63 mmol), 트리에틸아민 (2.52 g, 24.90 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (203 mg, 1.66 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 결과물인 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:2)로 정제하여 2.6 g의 AB를 황색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 431.20 [MH+], tR = 1.21 분 (2.0 분 가동).
단계 1: 2-[3-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)프로폭시]아세트산(L-1)의합성
디클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-[3-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)프로폭시]아세테이트 (AB, 1.3 g, 3.02 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 1.5 g (조질물)의 L-1을 수득하였으며, 이는 어떠한 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용되었다. LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], t R = 1.39 분 (2.6 분 가동).
하기 링커 (L)는 L-1의 제조에 대한 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
L-2: 2-(3-(3,3-디메틸-5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산
Figure pct00128
.
L-3: 2-(3-(3-하이드록시-5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산
Figure pct00129
.
L-4: 2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산
Figure pct00130
.
메탄올 (20 mL) 중의 에틸 2-[2-(2-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}에톡시)에톡시]아세테이트 (AC, 2 g, 5.12 mmol, 1.00 equiv.)의 교반 용액에 물 (4 mL) 중의 NaOH (500 mg, 12.50 mmol)의 용액을 첨가하였으며, 결과물인 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 수성 하이드로젼 클로라이드 (1 M)를 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 ~5로 조절하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하여 L-4 (수율: 98%)를 수득하였다. Mass (ES+): m/z 363, [MH+].
하기 링커 (L)를 L-4의 제조에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
L-5: 2-(2-((2R,3R)-3-(2-(토실옥시)에톡시)부탄-2-일옥시)에톡시)아세트산
Figure pct00131
.
L-6: 2-(2-((2S,3S)-3-(2-(토실옥시)에톡시)부탄-2-일옥시)에톡시)아세트산
Figure pct00132
.
L-7: 2-(4-(4-(토실옥시)부톡시)부톡시)아세트산
Figure pct00133
.
단계 1:4-{4-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]부톡시}부탄-1-올 (AE)의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중의 4-(4-하이드록시부톡시)부탄-1-올 (AD, 2 g, 12.33 mmol)의 교반 용액에 Ag2O (4.25 g, 18.49 mmol), KI (409 mg, 2.46 mmol) 및 TsCl (2.345 g, 12.30 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 형성된 무기 염을 여과로 제거하고 유기 용액을 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:1))로 정제하여 AE (수율: 28%)를 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-(4-{4-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]부톡시}부톡시)아세테이트 (AF)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-{4-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]부톡시}부탄-1-올 (AE, 1.1 g, 3.48 mmol)의 교반 용액에 BF3.Et2O (49.4 mg, 0.35 mmol), 그 후, 에틸 2-디아조아세테이트 (794 mg, 6.96 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 물 (2.0 mL)로 반응을 켄칭하였다. 결과물인 혼합물을 디클로로메탄 (50mL x 3)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:4))하여 AF (수율: 93)를 연황색 오일로서 수득하였다. Mass (ES+): m/z 403.10 [MH+].
단계 3: 2-(4-{4-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]부톡시}부톡시)아세트산(L-7)의 합성
메탄올 (25mL) 중의 에틸 2-(4-{4-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]부톡시}부톡시)아세테이트 (AF, 1.3 g, 3.23 mmol)의 교반 용액에 물 (6 mL) 중의 NaOH (388 mg, 9.70 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 유기 용매의 대부분을 감압 하에서 제거하고, 결과물인 혼합물에 수성 하이드로젼 클로라이드 (1.0 M)를 첨가하여 pH = ~5로 조절하였다. 그 후, 용액을 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출하고, 유기층을 합하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 I-7 (수율: 93%)을 연황색 오일로 수득하였다. Mass (ES+): m/z 375.05 [MH+].
L-8: tert-부틸 2-(3-(4-(토실옥시)부톡시)프로폭시)아세테이트
Figure pct00134
.
단계 1. 3-[4-(벤질옥시)부톡시]프로판-1-올 (AH)의 합성
N, N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 프로판-1, 3-디올 (1.52 g, 19.98 mmol)의 교반 용액에 소듐 하이드라이드 (840 mg, 35.00 mmol)를 실온에서 첨가하고, 결과물인 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물에 4- 벤질옥시) 부틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (AG, 6.68 g, 19.97 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 50℃로 교반하였다. TLC는 원하는 생성물의 형성을 나타내었으며, 이때, 상기 반응을 실온이 되도록 냉각하였다. 물 (10 mL)을 서서히 첨가하여 상기 반응을 켄칭하였으며; 그 후 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드 (20 mL)의 포화 수용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:2))로 정제하여 AH (수율: 67%)를 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); Mass (ES+): m/z 239.05 [MH+].
단계 2. tert-부틸 2-[3-[4-(벤질옥시)부톡시]프로폭시]아세테이트 (AI)의 합성.
디클로로메탄 (15 mL) 중의 3-[4-(벤질옥시)부톡시]프로판-1-올 (AH, 2.38 g, 9.99 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (7.76 g, 39.78 mmol), TBAC (2.78 g, 10.00 mmol), 그 후에 수성 소듐 하이드록사이드 (37%, 15 mL)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL x 3)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드의 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:5))로 정제하여 AI (수율 57%)를 황색 오일로서 수득하였다. Mass (ES+): m/z 353.10 [MH+].
단계 3. tert-부틸 2-[3-(4-하이드록시부톡시)프로폭시]아세테이트 (AJ)의 합성
메탄올 (20 mL) 중의 탄소 상의 팔라듐 (10%, 200 mg) 및 tert-부틸 2-[3-[4-(벤질옥시)부톡시]프로폭시]아세테이트 (AI, 1 g, 2.84 mmol)의 교반된 혼합물에 질소 분위기 하에서 아세트산(0.05 mL)을 첨가하였다. 그 후, 풍선을 통해 수소를 반응 혼합물에 도입하고, 그 후 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 불용성 고체를 여과하여 제거하고 용액 상을 감압하에 농축하여 원하는 생성물 (수율: 94%)을 황색 오일로서 수득하였다. Mass (ES+): m/z 263.05 [MH+].
단계 4. tert-부틸 2-(3-{4-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]부톡시}프로폭시)아세테이트 (L-8)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-[3-(4-하이드록시부톡시)프로폭시]아세테이트 (AJ, 700 mg, 2.67 mmol)의 교반 용액에 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (558.4 mg, 2.93 mmol), TEA (539.5 mg, 5.33 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (32.6 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매의 대부분을 감압 하에서 제거하고 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v= 1:2))로 정제하여 표제 생성물 (수율: 52%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); Mass (ES+): m/z 417.05 [MH+].
L-9: tert-부틸 2-(4-(3-(토실옥시)프로폭시)부톡시)아세테이트
Figure pct00135
L-9 는 AG 대신에 AK가 사용된 것을 제외하고는, L-8 제조에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조되었다. Mass (ES+): m/z 439.15 [MNa+].
L-10: tert-부틸 2-(6-(토실옥시)헥사-2,4-다이닐옥시)아세테이트(tert-butyl 2-(6-(tosyloxy)hexa-2,4-diynyloxy)acetate)
Figure pct00136
단계1:tert-부틸 2-[(6-하이드록시헥사-2,4-다이인-1-일)옥시]아세테이트(tert-butyl 2-[(6-hydroxyhexa-2,4-diyn-1-yl)oxy]acetate) (AP)의 합성
N, N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 헥사-2, 4-디인-1, 6-디올(hexa-2, 4-diyne-1, 6-diol) (AO, 100 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 소듐 하이드라이드 (32 mg, 1.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 그 후에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (176 mg, 0.90 mmol)을 첨가하고 결과물인 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 그 후, 반응을 물 (10 mL, 서서히 첨가)로 0℃에서 켄칭하고 에틸 아세테이트 (20 x 2 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:2))로 정제하여 AP (수율: 49%)를 황색 오일로 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 2-({6-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]헥사-2,4-디인-1-일}옥시)아세테이트 (L-10)의 합성
에테르 (2 mL) 중의 tert-부틸 2-[(6-하이드록시헥사-2, 4-디인-1-일) 옥시] 아세테이트 (AP, 50 mg, 0.22 mmol)의 교반 용액에 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (51 mg, 0.27 mmol)를 0℃에서 그리고 그 후에 포타슘 하이드록사이드 (125 mg, 2.23 mmol)를 수회의 배치로 0℃에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 물 (10 mL)을 반응에 첨가하고 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:2))로 정제하여 L-10 (수율: 71%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 401.05 [MNa+], tR = 1.71 분 (2.6 분 가동).
하기 링커 (L)를 L-10의 제조에 대한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
L-11:tert-부틸 3-(6-(토실옥시)헥사-2,4-다이닐옥시)프로파노에이트(tert-butyl 3-(6-(tosyloxy)hexa-2,4-diynyloxy)propanoate)
Figure pct00137
L-12: tert-부틸 4-(6-(토실옥시)헥사-2,4-다이닐옥시)부타노에이트
Figure pct00138
L-13: 에틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트 하이드로클로라이드
Figure pct00139
단계 1:tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카바메이트 (AR)의 합성
테트라하이드로퓨란 (100 mL) 중의 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올 (AQ, 5.25 g, 49.94 mmol)의 교반 용액에 소듐 바이카보네이트의 수용액 (20% (w/w), 40 ml) 및 (Boc)2O (11.4 g, 52.23 mmol, 수회의 분획으로 첨가)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 결과물인 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 유기 용매의 대부분을 감압하에 제거하고 결과물인 잔류물을 물 (300 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드 (20 mL x 2) 포화 수용액으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 AR (수율: 98%)을 무색 오일로 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-[2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에톡시)에톡시]아세테이트 (AS)의 합성
디클로로메탄 (30 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카바메이트 (AR, 4.0 g, 19.49 mmol)의 교반 용액에 1-디아조-3-메톡시프로판-2-온 (3.34 g, 29.27 mmol) 및 BF3-Et2O (0.2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 분리하여 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:2))로 정제하여 AS (수율: 18%) 을 황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.25-4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.74 (b, 2 H), 3.72 (b, 1 H), 3.67-3.32 (m, 4 H), 1.414 (s, 9 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계 3: 에틸 2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]아세테이트 하이드로클로라이드 (L-13)의 합성
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 에틸 2-[2-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에톡시)에톡시]아세테이트 (AS, 500 mg, 1.72 mmol)의 교반 용액에 하이드로젼 클로라이드 (가스)를 실온에서 2 시간 동안 버블링하여 도입하였다. 그 후, 용매를 진공하에 제거하여 L-13 (수율: 99%)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 192.00 [MH+], t R = 0.41 분 (2.0 분 가동).
L-14: 에틸 2-(5-아미노펜틸옥시)아세테이트
Figure pct00140
단계 1:tert-부틸 5-하이드록시펜틸카바메이트 (AU)의 합성
디클로로메탄 (30 mL) 중의 5-아미노펜탄-1-올 (AT, 3.1 g, 30.05 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (6.56 g, 30.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 결과물인 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v= 1:2))하여 AU (수율: 98%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 204.00 [MH+], t R =1.29 분 (2.6 분 가동).
단계 2: 에틸 2-[(5-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}펜틸)옥시]아세테이트 (AV)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 N-(5-하이드록시펜틸)카바메이트 (AU, 1.5 g, 7.38 mmol)의 교반 용액에 BF3 .Et2O (0.1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물에 디클로로메탄 (2 mL) 중의 에틸 2-디아조아세테이트 (850 mg, 7.45 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (30 mL)를 반응에 첨가하고, 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v= 1:7))로 정제하여 AV (수율: 15%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 290.05 [MH+], t R =1.55 분 (2.6 분 가동).
단계 3: 에틸 2-(5-아미노펜틸옥시)아세테이트 (L-14)의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 에틸 2-[(5-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}펜틸)옥시]아세테이트 (AV, 400 mg, 1.38 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 L-14 (수율: 84%)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 190.00 [MH+], t R =1.01 분 (2.6 분 가동).
L-15: 메틸 2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00141
단계 1:2-[2-(벤질아미노)에톡시]에탄-1-올 (AX)의 합성
THF (50 mL) 중의 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올 (AW, 5.0 g) 및 벤즈알데히드 (5.0 g)의 교반 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (15.8 g, 74.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 그 후, 결과물인 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 반응에 첨가하고 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 그 후 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 (v:v = 3:1))로 정제하여 AX (수율: 85%)를 백색 고체로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 195.95[MH+], t R = 0.22 분 (2.0 분 가동).
단계 2: 2-{2-[벤질(메틸)아미노]에톡시}에탄-1-올 (AY)의 합성
메탄올 (200 mL) 중의 2-[2-(벤질아미노)에톡시]에탄-1-올 (AX, 10.0 g)의 교반 용액에 포름알데하이드 (물 중에서 38%) (4.9 mL) 및 트리아세톡시보로하이드라이드 (17.0 g)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 소듐 바이카보네이트 (100 mL)를 반응에 첨가하고, 그 후, 유기 용매의 대부분을 감압하에 제거하였다. 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 감압하에 그리고 그 후에, 고 진공 펌프로 농축하여 AY (수율: 33%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 210.00 [MH+], t R = 0.43 분 (2.0 분 가동).
단계 3: 메틸 2-(2-{2-[벤질(메틸)아미노]에톡시}에톡시)아세테이트 (AZ)의 합성
디클로로메탄 (20 mL) 중의 2-{2-[벤질(메틸)아미노]에톡시}에탄-1-올 (AY, 2 g)의 교반 용액에 물 (20 mL) 중의 소듐 하이드록사이드 (37%), 그 후에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (7.76 g) 및 TBAC (2.78 g)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 수성층을 분리하고 여기에 수성 하이드로젼 클로라이드 (4N)를 첨가하여 pH를 ~3으로 조절하고, 그 후에 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였다. 그 후, 메탄올 (20 mL)을 이 잔류물에 첨가하고 불용성 염을 여과하여 제거하였다. 용액을 진공 하에서 농축하여 2-(2-[2-[벤질(메틸)아미노]에톡시]에톡시)아세트산(수율: 78%)을 황색 오일로 수득하였다. 메탄올 (50 mL) 중의 2-(2-{2-[벤질(메틸)아미노]에톡시}에톡시)아세트산(2 g, 7.48 mmol, 1.00 equiv.)의 교반 용액에 황산 (2 mL)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 결과물인 용액을 70℃에서 오일조에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매의 대부분을 감압 하에서 제거하여 잔류물을 얻었으며, 이를 H2O (30 mL)를 사용하여 희석하였다. 그 후, 소듐 카보네이트를 혼합물에 첨가하여 pH를 ~8로 조절하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 감압하에 그리고 그 후에 고 진공 범프로 농축하여 AZ (수율: 29%)를 황색 오일로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 281.95 [MH+], t R = 0.30 분 (2.0 분 가동).
단계 4: 메틸 2-{2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시}아세테이트 (L-15)의 합성
질소 분위기 하에서 메탄올 (30 mL) 중의 탄소 상의 팔라듐 (300 mg) 및 메틸 2-(2-{2-[벤질(메틸)아미노]에톡시}에톡시)아세테이트 (AZ, 600 mg, 2.13 mmol)의 교반된 혼합물에 풍선을 통해 수소 가스를 장입하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과하여 제거하고 용액을 진공 하에서 농축하여 L-15 (400 mg)를 황색 오일로 수득하였으며, 이는 어떠한 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LC-MS (ES+): m/z 191.95 [MH+], t R = 0.31 분 (2.0 분 가동).
L-16: 에틸 2-(5-(메틸아미노)펜틸옥시)아세테이트
Figure pct00142
단계 1:에틸 2-[(5-{[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노}펜틸)옥시]아세테이트 (BB)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 에틸 2-[(5-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}펜틸)옥시]아세테이트 (BA, 1.1 g, 3.8 mmol)의 교반 용액에 CH3I (0.71 mL, 11.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고 소듐 하이드라이드 (304 mg, 7.60 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 0℃에서 수회 분획으로 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (1.0 mL)을 첨가하고 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 소듐 클로라이드의 포화 수용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 그 후, 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:10))로 정제하여 BB (수율: 21%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 326.20 [MNa+], t R = 1.55 분 (2.6 분 가동).
단계 2: 에틸 2-{[5-(메틸아미노)펜틸]옥시}아세테이트 (L-16)의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 2-[(5-{[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노}펜틸)옥시]아세테이트 (BB, 240 mg, 0.79 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에, 그리고 그 후에 고 진공 펌프로 제거하여 L-16 (수율: 99%)을 황색 오일로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 204.20 [MH+], t R = 0.56 분 (2.0 분 가동).
L-17: 2-(3-(2-(토실옥시)에톡시)프로폭시)아세트산
Figure pct00143
단계 1:tert-부틸 2-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로폭시}아세테이트 (BD)의 합성
디클로로메탄 (40 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (6.6 g, 33.84 mmol, 4.00 equiv.) 및 3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로판-1-올 (BC, 1.8 g, 8.56 mmol)의 교반 용액에 TBAC (2.4 g) 및 소듐 하이드록사이드 수용액(37%, 40 mL)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물이 형성됨을 나타내었다. 그 후, 반응 혼합물 에틸 아세테이트 (150 x 3 mL)로 추출하고, 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1 : 2)로 정제하여 BD (수율: 90%)를 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 8H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 347.10 [MNa+], t R = 1.72 분 (2.6 분 가동).
단계 2: tert-부틸 2-[3-(2-하이드록시에톡시)프로폭시]아세테이트 (BE)의 합성
질소 분위기 하에서 메탄올 (20 mL) 중의 tert-부틸 2-{3-[2-(벤질옥시)에톡시]프로폭시}아세테이트 (BD, 2.5 g, 7.71 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (2.0 g)의 교반 혼합물에 풍선을 통해 수소를 도입하였다. 결과물인 혼합물을 밤새 실온에서 수소 가스 분위기 하에서 교반하였다. LC-MS은 반응의 완료를 나타내었다. 고체를 여과하여 제거하고, 용액 진공 하에서 농축하여 BE (수율: 99%)를 무색 오일로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 257.10 [MNa+], t R = 1.21 분 (2.6 분 가동).
단계 3: tert-부틸 2-(3-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}프로폭시)아세테이트 (BF)의 합성
디클로로메탄 (50 mL) 중의 tert-부틸 2-[3-(2-하이드록시에톡시)프로폭시]아세테이트 (BE, 1.8 g, 7.68 mmol)의 교반 용액에 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (2.2 g, 11.54 mmol), 트리에틸아민 (2.33 g, 23.03 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (95 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1 : 2)로 정제하여 BF (수율: 80%)를 황색 오일로 수득하였다. H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 411.00 [MNa+], t R = 1.12 분 (2.0 분 가동).
단계 4: 2-(3-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}프로폭시)아세트산 (L-17)의 합성
디클로로메탄 (3 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}프로폭시)아세테이트 (BF, 400 mg, 1.03 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응 완료를 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 L-17 (350 mg)을 황색 오일로 수득하였으며, 이는 다음 단계에 추가적인 정제없이 사용되었다. LC-MS (ES+): m/z 332.90 [MH+], t R = 0.81 분 (2.0 분 가동).
달리 나타내지 않는한, 하기 중간체 및 이의 유사체 (예를 들어, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 할로겐과 같은 것으로 치환된 유도체)를 상응하는 출발물질 및 시약을 사용하여 L-17의 합성에 대하여 상기한 것과 유사한 절차에 따라 합성하였다.
L-18: 2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00144
.
L-19: 에틸 2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure pct00145
.
L-20: 에틸 3-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)프로파노에이트
Figure pct00146
.
L-21:에틸 5-(토실옥시)펜타노에이트
Figure pct00147
.
L-22: 에틸 3-(2-(토실옥시)에톡시)프로파노에이트
Figure pct00148
.
L-23: 에틸 2-(5-(토실옥시)펜틸옥시)아세테이트
Figure pct00149
L-24: 에틸 3-(5-(토실옥시)펜틸옥시)프로파노에이트
Figure pct00150
.
L-25: 5-하이드록시펜틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00151
.
L-26: 에틸 2-(5-(토실옥시)펜틸옥시)아세테이트
Figure pct00152
.
L-27: 에틸 2-(3-(토실옥시)프로폭시)아세테이트
Figure pct00153
.
L-28: 에틸 2-(2-(토실옥시)에톡시)아세테이트
Figure pct00154
.
L-29: 에틸 2-(4-(2-(토실옥시)에톡시)부톡시)아세테이트
Figure pct00155
.
L-30: 2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00156
.
L-31:2-((2R,3R)-3-(2-하이드록시에톡시)부탄-2-일옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00157
.
L-32: 2-(2-피페라진-1-일)-에톡시-아세트산
Figure pct00158
L-33: 메틸 6-(4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트
Figure pct00159
단계 1:tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트의 합성:
Figure pct00160
무수 1-메틸피롤리딘-2-온 (10 ml) 중의 메틸 6-플루오로니코티네이트 (2.0 g, 13.2 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복시레이트 (2.4 g, 13.2 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.3 g, 26.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (10 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 컬럼으로 정제하여 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리) tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트 (4.0 g, 수율 95%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 3.53-3.56 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02-8.05 (m, 1H), 8.79-8.80 (m, 1H). 화학식: C16H23N3O4, 분자량: 321.37.
단계 2: 메틸 6-(피페라진-1-일)니코티네이트의 합성
Figure pct00161
디클로로메탄 (10 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트 (4.0 g, 12.4 mol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml)에 취하고 소듐 바이카보네이트 수용액 (1N, 15 ml)으로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시켜 메틸 6-(피페라진-1-일)니코티네이트 (3.8 g, 조질)가 황색 오일로서 생성되었으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d): δ 3.13-3.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H). 화학식: C11H15N3O2, 분자량: 221.26.
단계 3: 메틸 6-(4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00162
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 메틸 6-(피페라진-1-일)니코티네이트 (500 mg, 2.3 mmol), tert-부틸 2-(2-(토실옥시)에톡시)아세테이트 (745 mg, 2.3 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.2 g, 9.0 mmol)의 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (20 ml)과 에틸 아세테이트 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (100 ml x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 메틸 6-(4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트 (L-33) (400 mg, 수율 46%)를 황색 고체로서 수득하였다.
합성 실시예
실시예 1:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)펜틸옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00163
단계 1:tert-부틸 2-(3-{[5-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)펜틸]옥시}프로폭시)아세테이트 (BG)의 합성
아세토니트릴 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-[3-[(5-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]펜틸)옥시]prop옥시]아세테이트 (AB, 150 mg, 0.35 mmol)의 교반용액에 4-[3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (ABM-3, 141 mg, 0.35 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (144 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 오일조에서 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v:v = 1:1)로 정제하여 0.22 g의 BG가 황색 오일로서 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.22 (m, 2H); Mass (ES+): m/z 686.35 [MNa+].
단계 2: 2-(3-[[5-(4-[3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일]페녹시)펜틸]옥시]프로폭시)아세트산 (BH)의 합성
디옥산 (4.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-{[5-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)펜틸]옥시}프로폭시)아세테이트 (BG, 220 mg, 0.33 mmol)의 교반 용액에 하이드로전 클로라이드 (2N in 물, 1.0 mL)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 결과물인 혼합물을 감압하에 농축하여 연황색 오일로서 200 mg의 BH가 제공되었다. 질량 (ES+): m/z 608.25 [MH+].
단계 3: 실시예 1의 합성:
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-(3-[[5-(4-[3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일]페녹시)펜틸]옥시]프로폭시)아세트산 (BH, 160 mg, 0.26 mmol)의 교반용액에 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (ULM-1, 182 mg, 0.39 mmol), DIPEA (151 mg, 1.17 mmol), EDCI (101 mg, 0.53 mmol) 및 HOBt (70 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 LC-MS가 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 물 (20 mL)을 반응에 첨가하고, 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 60 mg의 실시예 1을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 8H), 1.04 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1020.20 [MH+], t R = 2.28 min (3.6 분 가동).
실시예 2: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)펜틸옥시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00164
단계 1:2-[3-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)프로폭시]아세트산 (L-1)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-[3-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)프로폭시]아세테이트 (AB, 1.3 g, 3.02 mmol)의 교반용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 1.5 g (조질)의 L-1을 수득하였으며, 이를 어떠한 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], t R = 1.39 min (2.6 분 가동).
단계 2: (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-디메틸-2-{2-[3-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)프로폭시]아세트아미도}부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (BI)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2-[3-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)프로폭시]아세트산 (L-1, 1.5 g, 4.01 mmol)의 교반용액에 HATU (1.36 g, 3.58 mmol), DIEA (0.7 mL) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (ULM-1, 1.3 g, 3.02 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액 (60mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 (v:v = 10 : 1))로 정제하여 0.5 g의 BI를 제공하였다. LC-MS (ES+): m/z 787.34 [MH+], t R = 1.87 min (3.0 분 가동).
단계 3: (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)펜틸]옥시}프로폭시)아세트아미도]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (실시예 2)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 5-[3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일]-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (ABM-4, 52 mg, 0.13 mmol), (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-디메틸-2-{2-[3-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)프로폭시]아세트아미도}부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (BI, 100 mg, 0.13 mmol)의 교반용액에 포타슘 카보네이트 (34 mg, 0.25 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켜 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 38.1 mg의 실시예 2를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.12 (s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.80-4.26 (m, 5H), 4.06-3.65 (m, 6H), 3.62-3.35 (m, 6H), 2.43 (s, 3H) , 2.21-2.01 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.60-1.42 (m, 10H), 1.00 (s, 9H): LC-MS (ES+): m/z 1021.12 [MH+], t R = 2.36 min (3.6 분 가동).
달리 나타내지 않는 한, 하기 실시예는 상응하는 시약, 중간체 및 출발 물질을 이용하여 실시예 1 및 2의 합성을 위해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
본원에 제시된 특정한 예시적인 화합물을 언급할 때, 본 명세서는 "실시예 #"이라는 용어를 사용한다. 예를 들어, 화합물 1 (표 2)은 또한 실시예 1로 지칭된다.
표 2. 예시적인 화합물
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
실시예 54: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(6-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)헥사-2,4-디이닐옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00183
단계 1:tert-부틸 2-{[6-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)헥사-2,4-디인-1-일]옥시}아세테이트 (BJ)의 합성
이 물질은 실시예 1의 합성에 대한 반응 단계 1에 기재된 유사한 절차에 따라 합성되었다. LC-MS (ES+): m/z 634.05 [MNa+], tR = 1.26 min (2.0 분 가동).
단계 2: 2-{[6-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)헥사-2,4-디인-1-일]옥시}아세트산 (BK)의 합성
이 물질은 실시예 1의 합성에 대한 반응 단계 2에 기재된 유사한 절차에 따라 합성되었다. LC-MS (ES+): m/z 556.10 [MH+], t R = 1.54 min (2.6 분 가동).
단계 3: (2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[6-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)헥사-2,4-디인-1-일]옥시}아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (실시예 54)의 합성
이 물질은 실시예 1의 합성에 대한 반응 단계 3에 기재된 유사한 절차에 따라 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.60-4.34 (m, 6H), 4.08 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.03 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 968.45 [MH+], tR = 1.67 min (3.0 분 가동).
표 3. 예시적인 화합물
Figure pct00184
Figure pct00185
실시예 62: (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-16-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)-4,13-디옥소-6,9-디옥사-3,12-디아자헥사데칸)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00186
단계 1:에틸 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)부탄아미도]에톡시}에톡시)아세테이트 (BL)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-(4-{3-[4-시아노-3-((트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)부탄산 (ABM-12, 417 mg, 0.88 mmol)의 교반용액에 HATU (669 mg, 1.76 mmol), DIEA (454 mg, 3.51 mmol) 및 에틸 2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]아세테이트 하이드로클로라이드 (L-13, 400 mg, 1.76 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물/얼음 (1:1, 50mL)의 혼합물을 반응에 첨가하고, 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL x 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:1))로 정제하여 BL (수율: 35%)을 황색 고체로 수득하였다.LC-MS (ES+): m/z 649.15[MH+], t R = 1.05 min (2.0 분 가동).
단계 2: 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)부탄아미도]에톡시}에톡시)아세트산 (BM)의 합성
메탄올 (10 mL) 중의 에틸 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)부탄아미도]에톡시}에톡시)아세테이트 (BL, 200 mg, 0.31 mmol)의 교반용액에 물 (10 mL) 중의 NaOH (123 mg, 3.08 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 결과물인 용액을 50℃로 가열하고 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 대부분의 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 나머지 잔류물에 수성 하이드로전 클로라이드 (1 M)를 첨가하여 pH를 ~ 3으로 조정하였다. 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL x 2)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 그리고 그 후에 고 진공 펌프로 농축하여 BM (수율: 78%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 621.20 [MH+], t R = 0.96 min (2.0 분 가동).
단계 3: (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)부탄아미도]에톡시}에톡시)아세트아미도]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (실시예 62)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)부탄아미도]에톡시}에톡시)아세트산 (BM, 200 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 HATU (245 mg, 0.64 mmol), DIEA (166 mg, 1.28 mmol) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (ULM-1, 226 mg, 0.48 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 0℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 물/얼음 (1:1, 50mL)의 혼합물을 반응에 첨가하고, 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 실시예 62를 황색고체로서 수득하였다 (수율: 6%). 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.89 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01-7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41(m, 4H), 7.38-7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 3H), 4.39-4.35 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 7H), 3.50-3.49(m, 1H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45-2.28 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.09 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1033.50 [MH+], t R = 3.06 min (5.6 분 가동).
실시예 63 내지 65를 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 62의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 4. 예시적인 화합물
Figure pct00187
실시예 66: 2-(2-(4'-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)비페닐-4-일옥시)에톡시)에틸 (S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트:
Figure pct00188
단계 1: 4-[3-(4-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (BN)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-{3-[4-(4-하이드록시페닐)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (ABM-14, 610.5 mg, 1.27 mmol)의 교반용액에 K2CO3 (318.46 mg, 2.29 mmol) 및 2-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}에탄-1-올 (L-18, 300 mg, 1.15 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 오일조에서 80℃에서 2 시간 동안 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20mL)을 첨가하고 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 7:3)로 정제하여 BN (수율: 66%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 570, [MH+], t R = 1.60 min (2.0 분 가동).
단계 2: 2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페녹시]에톡시}에틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트 (실시예 66)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-[3-(4-{4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]페닐}페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (200 mg, 0.35 mmol)의 교반용액에 트리에틸아민 (106.5 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고, 그 후에 트리포스포겐 (36.5 mg, 0.12 mmol)을 30 분 내에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서 이 혼합물에 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (ULM-1, 196.9 mg, 0.42 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (20mL)을 반응에 첨가하고 결과물인 혼합물을 디클로로메탄 (50mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 이어서 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였으며, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 실시예 66 (수율: 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1 H), 8.20-8.17 (m, 2 H), 8.04-8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77-7.72 (m, 2 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.48-7.42 (m, 6 H), 7.08-7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.61-4.53 (m, 1 H), 4.47-4.44 (s, 1 H), 4.38-4.34 (m, 2 H), 4.25-4.20 (m, 4 H), 3.92-3.90 (m, 3 H), 3.82-3.79 (m, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.13-1.09 (m, 1 H), 1.61 (s, 6 H), 1.30 (s, 1 H), 1.04 (s, 9 H); LC-MS (ES+): m/z 1026.40 [MH+], t R = 2.23 min (3.0 분 가동).
실시예 67: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4'-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)비페닐-4-일옥시)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00189
단계 1: 에틸 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페녹시]에톡시}에톡시)아세테이트 (BO)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-{3-[4-(4-하이드록시페닐)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (ABM-14, 300 mg, 0.62 mmol)의 교반용액에 K2CO3 (172 mg, 1.24 mmol) 및 에틸 2-(2-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}에톡시)아세테이트 (L-19, 237.4 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 오일조에서 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50mL)을 첨가하고 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액 (30mL x 3)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 3:7))로 정제하여 BO (수율: 48%)를 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 656, [MH+], t R = 1.19 min (2.0 분 가동).
단계 2: 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페녹시]에톡시}에톡시)아세트산 (BP)의 합성
에탄올 (5 mL) 중의 에틸 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페녹시]에톡시}에톡시)아세테이트 (BO, 198 mg, 0.30 mmol)의 교반용액에 물 (2 mL) 중의 소듐 하이드록사이드 (36.3 mg, 0.91 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 대량의 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 나머지 수성 잔류물에 물 (1N) 중의 하이드로전 클로라이드를 첨가하여 pH를 ~ 5.0으로 조정하고, 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (250mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 그리고 그 후에 고진공 펌프로 농축하여 BP (수율 99%)를 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 628, [MH+], t R = 1.08 min (2.0 분 가동).
단계 3: (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페녹시]에톡시}에톡시)아세트아미도]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (실시예 67)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페녹시]에톡시}에톡시)아세트산 (BP, 190 mg, 0.30 mmol)의 교반용액에 HATU (149.7 mg, 0.39 mmol), DIEA (156.4 mg, 1.21 mmol) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (ULM-1, 183.9 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (50mL)을 첨가하고 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액 (25 mL x 3)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 실시예 67 (수율: 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1 H), 8.19-8.16 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.02-8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.72-7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 6 H),7.08-7.01 (m, 2 H), 4.71(s, 1 H), 4.61-4.51 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.38-4.31 (m, 1 H), 4.23-4.20 (m, 2 H), 4.01(s, 2 H), 3.96-3.78 (m, 4 H), 3.63 (s, 4 H), 2.43 (s, 3H), 2.27-2.20 (m,1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.61 (s, 6 H), 1.04 (s, 9 H); LC-MS (ES+): m/z 1040.10 [MH+], t R = 2.26 min (3.0 분 가동).
실시예 74 및 76을 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 66의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 실시예 68-73, 75, 77-79를 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 67의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 5. 예시적인 화합물
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
실시예 80: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(4-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-일)에톡시)프로폭시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00195
단계 1: (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-디메틸-2-[2-(3-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}프로폭시)아세트아미도]부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (BQ)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-(3-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}프로폭시)아세트산 (L-17, 300 mg, 0.90 mmol)의 교반용액에 EDCI (350 mg, 1.83 mmol), HOBt (240 mg, 1.78 mmol) 및 DIEA (350 mg, 2.71 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 용액에 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (ULM-1, 390 mg, 0.91 mmol)를 첨가하고 결과물인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 (30mL)을 첨가하고 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (30mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액 (30mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 (v:v = 10:1)로 정제하여 BQ (수율: 64%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 745.35 [MH+], tR = 0.96 min (2.0 분 가동).
단계 2: (2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{2-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)피페리딘-1-일]에톡시}프로폭시)아세트아미도]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (실시예 80)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 4-{4,4-디메틸-5-옥소-3-[4-(피페리딘-4-일)페닐]-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (ABM-25, 150 mg, 0.32 mmol), (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-디메틸-2-[2-(3-{2-[(4-메틸벤젠설포닐) 옥시]에톡시}프로폭시)아세트아미도]부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (BQ, 236 mg, 0.32 mmol)의 교반용액에 포타슘 카보네이트 (131 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20mL)을 첨가하고 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (30mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 Prep-HPLC로 정제하여 실시예 80 (수율: 7%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.91 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 7H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 4H), 4.02 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.70 (m, 10H), 3.38 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (m, 8H), 1.54 (s, 6H), 1.03 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1045.35 [MH+], t R = 2.74 min (5.6 분 가동).
실시예 81을 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 80의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 81: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페닐)피페리딘-1-일)에톡시)부톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00196
;
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 8.98 (s, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 8.11-8.01(m, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 6H), 4.57-4.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47-4.45 (m, 2H), 4.45-4.44 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.58-3.47 (m, 5H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 3H), 1.77-1.71 (m, 5H), 1.67-1.61 (m, 6H), 0.94 (s, 9H); Mass (ES+): m/z 1059.44 [MH+].
실시예 82: (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(3-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드:
Figure pct00197
단계 1: 4-[3-(4-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (BR)의 합성
CH3CN (20 mL) 중의 4-[3-(4-하이드록시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (ABM-3, 405 mg, 1.00 mmol)의 교반용액에 포타슘 카보네이트 (276 mg, 1.98 mmol) 및 2-(2-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}에톡시)에탄-1-올 (L-30, 456 mg, 1.50 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 결과물인 혼합물을 80℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:1))로 정제하여 BR (수율: 91%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-{2-[2-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (BS)의 합성
디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-[3-(4-{2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시}페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (BR, 490 mg, 0.91 mmol)의 교반용액에 토실 클로라이드 (190 mg, 1.00 mmol), 요오드화 칼륨 (30.2 mg) 및 실버 옥사이드 (314 mg)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 결과물인 혼합물을 30℃에서 6 시간 동안 교반하고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 무기 염을 여과에 의해 반응으로부터 제거하고, 용액 상을 진공하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르(petroleum ether) (v:v = 1:3)로 정제하여 BS (수율: 60%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}에톡시)-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}-1-[(2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)부타노일]피롤리딘-2-카르복사미드 (BT)의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 2-{2-[2-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트 (BS, 207 mg, 0.30 mmol) 및 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-{[2-하이드록시-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}-1-[(2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)부타노일]피롤리딘-2-카르복사미드 (ULM-12, 181 mg, 0.30 mmol)의 교반 용액에 포타슘 카보네이트 (83 mg, 0.60 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 결과물인 혼합물을 80℃로 가열하고 동일한 온도에서 밤새 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:1))로 정제하여 BT (수율: 54%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: (2S,4R)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}에톡시)-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)부타노일]피롤리딘-2-카르복사미드 (실시예 82)의 합성
디클로로메탄 (5 mL) 중의 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}에톡시)-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}-1-[(2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)부타노일]피롤리딘-2-카르복사미드 (BT, 180 mg, 0.16 mmol)의 교반용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 포화 소듐 바이카보네이트 수용액을 반응에 첨가하여 트리플루오로아세트산을 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 Pre-HPLC로 정제하여 실시예 82 (수율: 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.90 (s, 1 H), 8.40-8.38 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 8.09-8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72-7.70 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.62-7.61 (d, J = 4.0Hz, 2 H), 7.50-7.40(m, 1H), 7.35-7.33 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.27-7.25 (d, J =8.8Hz, 2 H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.72-4.69 (d, J =10.8 Hz, 1H), 4.61 -4.41 (m, 2H), 4.41 -4.31 (m, 2H), 4.31 -4.21 (m, 2H), 4.21 -4.11 (m, 2H), 4.11 -4.01 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 5H), 3.69-3.61 (m, 5H), 2.51 (m, 3H), 2.47-2.25 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.48 (s, 6 H), 0.97- 0.96 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.74-0.72 (d, J = 6.4Hz, 3H); LC-MS (ES+): m/z 1068.20 [MH+], t R = 1.59 min (3.0 분 가동).
실시예 83-85를 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 82의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 6. 예시적인 화합물
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 86의 합성
Figure pct00200
단계 1: tert-부틸 3-{2-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]에톡시}프로파노에이트의 합성:
Figure pct00201
테트라하이드로퓨란 (120.0 mL) 중의 5-브로모피리딘-2-올 (3.0 g, 17.24 mmol), tert-부틸 3-(2-하이드록시에톡시)프로파노에이트 (3.3 g, 17.19 mmol) 및 트리페닐포스핀 (6.8 g, 25.81 mmol)의 교반용액에 디에틸디아젠-1,2-디카복시레이트 (4.49 g, 25.78 mmol)를 질소 분위기 하에서 0℃에서 적가하였다. 결과물인 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v/v = 1/3)로 정제하여 표제 생성물을 무색오일로서 수득하였다 (수율: 50%).
단계 2: tert-부틸 3-(2-{[5-(4-니트로페닐)피리딘-2-일]옥시}에톡시)프로파노에이트의 합성:
Figure pct00202
디옥산 (90.0 mL) 및 물 (9.0 mL)의 혼합 용매 중의 tert-부틸 3-{2-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]에톡시}프로파노에이트 (3.0 g, 8.67 mmol) 및 (4-니트로페닐)boronic acid (1.5 g, 8.87 mmol)의 교반 혼합물에 포타슘 카보네이트 (2.4 g, 17.36 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (450.0 mg, 0.39 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에서 제거하고, 결과물인 수성 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (70 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v/v = 1/5)를 사용하여 표제의 생성물 (수율: 83%)을 황색 고체로 제공하였다. 질량 (ES+): m/z 389.00 [MH+].
단계 3: tert-부틸 3-(2-{[5-(4-아미노페닐)피리딘-2-일]옥시}에톡시)프로파노에이트의 합성:
Figure pct00203
에탄올 (200.0 mL) 중 of tert-부틸 3-(2-{[5-(4-니트로페닐)피리딘-2-일]옥시}에톡시)프로파노에이트 (2.8 g, 7.21 mmol)의 교반용액에 질소 분위기 하에서 실온에서 탄소상의 팔라듐 (1.5 g)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물에 수소 가스를 충전하고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 용액 상을 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v/v = 1/3)로 정제하여 표제 생성물을 황색 오일로서 제공하였다 (수율: 89%). LC-MS (ES+): m/z 358.97 [MH+]
실시예 86을 상기 강조된 케미스트리 (단계 4-8)에 따라, 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용함으로써 실시예 67, 75, 103의 합성을 위해 수행된 유사한 케미스트리에 대해 기재된 유사한 절차를 사용하여 tert-부틸 3-(2-{[5-(4-아미노페닐)피리딘-2-일]옥시}에톡시)프로파노에이트로부터 합성하였다.
실시예 90을 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 86의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 88, 91-92를 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 80, 75, 103의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 87, 89, 93-102, 104-134, 136-142, 146-149을 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 75의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 7. 예시적인 화합물
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
실시예 135, 143-145는 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 103의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 103의 합성
Figure pct00226
단계 1: tert-부틸 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]카바메이트의 합성:
Figure pct00227
N,N-디메틸포름아미드/테트라하이드로퓨란/물 (v/v/v = 100/300/50 mL)의 혼합 용매 중의 4-(4-아미노페닐)아닐린 (15.0 g, 81.42 mmol)의 교반용액에 포타슘 카보네이트 (9.5 g, 68.74 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (13.67 g, 62.63 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (500mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (200mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v:v = 1:2)를 사용하여 정제하여 표제 생성물 (수율: 97%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: tert-부틸 N-(4-{4-[(1-시아노-1-메틸에틸)아미노]페닐}페닐)카바메이트의 합성:
Figure pct00228
아세톤 (100 mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(4-아미노페닐)페닐]카바메이트 (7.0 g, 24.62 mmol)으 교반용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 트리메틸실란카르보니트릴 (4.9 g, 49.49 mmol)을 적가한 후, 0℃에서 여러 배치로 요오드(iodine) (630.0 mg, 2.48 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 결과물인 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (70 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v:v = 1:3)을 사용하여 정제하여 표제 생성물 (수율: 87%)을 황색 고체로서 제공하였다. 질량 (ES+): m/z 352.20 [MH+].
단계 3: tert-부틸 N-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-이미노-5,5-디메틸-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페닐]카바메이트의 합성:
Figure pct00229
톨루엔 (40.0 mL) 중의 tert-부틸 N-(4-{4-[(1-시아노-1-메틸에틸)아미노]페닐}페닐)카바메이트 (3.1 g, 8.82 mmol)의 교반용액에 4-디메틸아미노피리딘 (1.6 g, 13.10 mmol) 및 4-이소티오시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.0 g, 8.76 mmol)을 질소 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 오일조에서 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v:v = 1:1)로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (수율: 36%). 질량 (ES+): m/z 580.30 [MH+].
단계 4: 4-{3-[4-(4-아미노페닐)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 합성:
Figure pct00230
메탄올 (20 mL) 중의 tert-부틸 N-[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-이미노-5,5-디메틸-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페닐]카바메이트 (2.0 g)의 교반용액에 하이드로전 클로라이드 (물 중의 3 N 용액, 5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 오일조에서 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 대부분의 메탄올을 제거하였다. 결과물인 수성 혼합물에 소듐 바이카보네이트 (포화 수용액)을 첨가하여 pH를 ~ 8로 조정하고, 결과물인 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (30 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v:v = 1:2)를 사용하여 정제하여 표제 생성물 (수율: 45%)을 황색 고체로서 제공하였다. 질량 (ES+): m/z 481.15 [MH+].
단계 5: tert-부틸 2-(4-{[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페닐]아미노}부톡시)아세테이트의 합성:
Figure pct00231
디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-{3-[4-(4-아미노페닐)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (200.0 mg, 0.42 mmol)의 교반용액에 아세트산 (0.01 mL) 및 tert-부틸 2-(4-옥소부톡시)아세테이트 (93.0 mg, 0.46 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (124.0 mg, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v:v = 1:2)를 사용하여 정제하여 표제 생성물을 제공하였다 (수율: 36%). 질량 (ES+): m/z 667.20[MH+].
단계 6: 2-(4-{[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페닐]아미노}부톡시)아세트산의 합성:
Figure pct00232
디클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-{[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페닐]아미노}부톡시)아세테이트 (100.0 mg, 0.15 mmol)의 교반용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 물질 (수율: 조질 물질 기준 99%)을 얻었고, 이를 어떠한 추가 정제없이 다음 단계 반응에 사용하였다. 질량 (ES+): m/z 611.10[MH+].
단계 7: 실시예 103의 합성.
이 화합물은 2-(4-{[4-(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페닐]아미노}부톡시)아세트산 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드로부터 실시예 75의 합성에 대해 기재된 마지막 단계 (아미드 커플링)에서의 유사한 절차에 따라 합성되었다.
tert-부틸 2-(4-옥소부톡시) 아세테이트의 합성:
Figure pct00233
디클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-하이드록시부톡시)아세테이트 (1.0 g, 4.90 mmol)의 교반 용액에 (1,1,1-트리아세톡시)-1,1-디하이드로-1,2-벤지오드옥솔(benziodoxol)-3(1H)-온 (2.7 g, 6.37 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v/v = 1:2)를 사용하여 정제하여 표제 생성물 (수율: 50%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.68 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
표 8. 예시적인 화합물
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
실시예 150의 합성:
Figure pct00238
단계 1: 메틸 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)펜틸]옥시}벤조에이트의 합성:
Figure pct00239
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-({5-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]펜틸}옥시)아세트산 (200 mg), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로전 클로라이드 염 (149 mg, 0.32 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (185 mg, 1.44 mmol)의 교반용액에 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트) (203 mg, 0.54 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 20 분 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액 메틸렌 디클로라이드 중의 2% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 생성물 (수율 25%, 2 단계)을 백색 고체로서 제공하였다. 질량: (ES+): m/z 695.30 [M+H+].
단계 2: 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)펜틸]옥시}벤조산의 합성:
Figure pct00240
테트라하이드로퓨란 (4 mL)-물 (2 mL)-메탄올 (1 ml)의 혼합 용매 중의 메틸 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)펜틸]옥시}벤조에이트 (150 mg, 0.22 mmol)의 교반용액에 리듐 히드록사이드 모노하이드레이트 (36 mg, 0.86 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 수성 HCl (3N)로 pH = 3-4로 산성화하고 메틸렌 디클로라이드 (50 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 생성물 (110 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 질량: (ES+): m/z 681.20 [M+H+].
단계 3: 실시예 150의 합성
Figure pct00241
무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)펜틸]옥시}벤조산 (110 mg, 0.16 mmol), 2-클로로-4-[트랜스-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴 하이드로전 클로라이드 염 (50 mg, 0.16 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (77 mg, 0.64 mmol)의 교반 혼합물에 HATU ((2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트 )) (68 mg, 0.18 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 20 분 동안 교반하였다. TLC 및 LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, 염수 (50mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 제조용 TLC (preparative TLC) (용리액: 메틸렌 디클로라이드 중의 5% 메탄올)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 25%, 2 단계).
2-({5-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]펜틸}옥시)아세트산의 합성
Figure pct00242
단계 1: tert-부틸 2-{[5-(벤질옥시)펜틸]옥시}아세테이트의 합성:
Figure pct00243
메틸렌 디클로라이드 (60 mL) 중의 5-(벤질옥시)펜탄-1-올 (10 g, 51.5 mmol), tert-부틸 2-브로모아세테이트 (40.2 g, 206 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 클로라이드 (14.2 g, 51.5 mmol)의 교반 혼합물에 소듐 하이드록사이드 (40 ml, 35% in 물)를 실온에서 첨가하였고, 결과물인 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 디클로라이드 (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 오일로서 tert-부틸 2-{[5-(벤질옥시)펜틸]옥시}아세테이트 (수율 31.6%)를 수득하였다. LC-MS: (ES+): m/z 331.10 [M+Na+], 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 1.63-1.67 (m, 6H), 3.46-3.53 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H).
단계 2: tert-부틸 2-[(5-하이드록시펜틸)옥시]아세테이트의 합성:
Figure pct00244
질소 분위기 하에서 에탄올 (100 ml) 중의 tert-부틸 2-{[5-(벤질옥시)펜틸]옥시}아세테이트 (5 g, 16.2 mmol)의 교반용액에 탄소상의 팔라듐 (10%, 600 mg)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 수소 분위기 (수소 풍선) 하에서 밤새 50℃에서 교반하였다. TLC는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 탄소상의 팔라듐을 여과를 통해 제거하고 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 tert-부틸 2-[(5-하이드록시펜틸)옥시]아세테이트 (2.5 g, 조질)를 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 2-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)아세테이트의 합성:
Figure pct00245
무수 메틸렌 디클로라이드 (50 mL) 중의 부틸 2-[(5-하이드록시펜틸)옥시]아세테이트 (2.5 g, 조질) 및 트리에틸아민 (3.5 g, 34.5 mmol)의 교반용액에 무수 메틸렌 디클로라이드 (8 mL) 중의 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (2.7 g, 13.8 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 실온에서 포타슘 카보네이트 (1N, 50 mL)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (50mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 메틸렌 디클로라이드 중의 1% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 2-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)아세테이트 (수율 35.1%)를 무색 오일로서 수득하였다. 질량: (ES+): m/z 395.10 [MNa+].
단계 4: 메틸 4-({5-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시]펜틸}옥시)벤조에이트의 합성:
Figure pct00246
.
아세토니트릴 (15 mL) 중의 tert-부틸 2-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)아세테이트 (1.0g, 2.7 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (266 mg, 1.6 mmol)의 교반 혼합물에 메틸 4-하이드록시벤조에이트 (500 mg, 3.29 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 밤새 환류시켰다. TLC는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 메틸 4-({5-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시]펜틸}옥시)벤조에이트 (수율 33%)를 무색 오일로서 수득하였다. 질량(Mass) (ES+): m/z 353.10 [M+Na+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
단계 5: 2-({5-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]펜틸}옥시)아세트산의 합성:
Figure pct00247
DCM (4 mL) 중의 메틸 4-({5-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시]펜틸}옥시)벤조에이트 (300 mg, 0.85 mmol)의 교반용액에 TFA (2 ml)를 실온에서 첨가하고, 결과물인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 증발시켜서 2-({5-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]펜틸}옥시)아세트산 (200 mg, 조질) 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 151-157을 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 150의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 9. 예시적인 화합물
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
실시예 163의 합성
Figure pct00251
단계 1: 메틸 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)부톡시]벤조에이트의 합성
Figure pct00252
메틸렌 클로라이드　(2.0 mL) 중의 2-{4-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]부톡시}아세트산　(22.0 mg,　77.9 μmol) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (36.3 mg,　77.9 μmol)의 교반용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트　(25.0 mg,　77.9 μmol) 및 디이소프로필에틸아민　(40.5 μL,　233 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였고, LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조질의 물질을 Teledyne Combiflash ISCO (구배 용리액: 헵탄/아세톤 (v:v = 100:0 내지 0:100)) 상에서 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 78%). LC-MS (ES+): m/z 695.3138 [MH+].
단계 2: 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)부톡시]벤조산의 합성:
Figure pct00253
메탄올　(2.0 mL)　중의 메틸 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)부톡시]벤조에이트　(42.4 mg,　61.0 μmol)의 교반용액에 물 중의 1 M NaOH　(0.5 mL,　12.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 1.0 M 수성 HCl로 켄칭한 다음 감압하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수성 잔류물을 EtOAc (15 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 생성물 (수율: 82%)을 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 어떠한 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 (ES+): m/z 681.2986 [MH+].
단계 3: 실시예 163의 합성:
메틸렌 클로라이드　(2.0 mL) 중의 2-클로로-4-[트랜스-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴　(13.9 mg,　50.2 μmol) 및 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)부톡시]벤조산　(34.2 mg,　50.2 μmol)의 교반용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트　(16.1 mg,　50.2 μmol) 및 디이소프로필에틸아민　(26.0 μL,　150 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 DCM (15 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 수성 NaHCO3 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO상에서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH (v:v = 90:10))로 정제하여 표제의 생성물 (수율: 39%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
2-{4-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]부톡시}아세트산의 합성:
Figure pct00254
단계 1:tert-부틸 2-{4-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]부톡시}아세테이트의 합성:
Figure pct00255
.
이 물질은 tert-부틸 2-(4-하이드록시부톡시)아세테이트 및 4-톨루엔설포닐 클로라이드로부터 tert-부틸 2-({5-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]펜틸}옥시)아세테이트의 합성을 위해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성되었다.
단계 2: 메틸 4-{4-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시]부톡시}벤조에이트의 합성.
아세토니트릴　(2.0 mL) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트　(27.99 mg,　184.0 μmol) 및 tert-부틸 2-{4-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]부톡시}아세테이트의 교반 혼합물에 포타슘 카보네이트　(34.67 mg,　250.9 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO (구배 용리액(eluent) : 헵탄/아세톤 (v:v = 100:0 내지 50:50))상에서 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (수율: 94%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 질량 (ES+): m/z 361.16 [M+Na].
단계 3: 2-{4-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]부톡시}아세트산의 합성:
디클로로메탄　(1.0 mL) 중의 메틸 4-{4-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시]부톡시}벤조에이트　(53.1 mg,　156 μmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산　(1.0 mL,　12.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 (수율: 조질 물질을 기준으로 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이어서 조질 물질을 어떠한 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 질량 (ES+): m/z 305.10.
실시예 162, 164-171을 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 163의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 10. 예시적인 화합물
Figure pct00256
Figure pct00257
실시예 172의 합성
Figure pct00258
단계 7: 실시예 172의 합성:
TBTU (21.5 mg, 0.067 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중의 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)펜틸]아미노}벤조산 (31 mg, 0.044 mmol), 2-클로로-4-[트랜스-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴 (12.4 mg, 0.044 mmol) 및 DIPEA (15.4 μL, 0.089 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 결과물인 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (15 mL x 2), 염수 (15 mL x 1)로 세척하고, Biotage 범용 상 분리기를 통해 여과한 다음 감압하에 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였고, 이를 MeOH/DCM (v/v = 0:100 내지 10:90)으로 용리하는 Teledyne Combiflash ISCO 시스템에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 표제 생성물을 수득하였다 (수율: 41%).
단계 6: 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)
펜틸]아미노}벤조산의 합성:
Figure pct00259
리튬 하이드록사이드 (9.0 mg, 0.38 mmol)를 THF/물/메탄올 (v/v/v = 1/1/1, 2.00 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)펜틸]아미노}벤조에이트 (96 mg, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 HCl (1 N)을 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 ~ 3으로 조정하였다. 결과물인 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 염수 (15 mL x 2)로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, Biotage 범용 상 분리기(Universal Phase Separator)를 통해 여과한 다음 감압하에 농축하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 어떠한 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 694.33[MH+].
단계 5: 메틸 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)펜틸]아미노}벤조에이트의 합성.
Figure pct00260
TBTU (81.5 mg, 0.25 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중의 2-[(5-{[4-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}펜틸)옥시]아세트산 (50.0 mg, 0.17 mmol), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (72.8 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (59 μL, 0.34mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (15 mL x 2), 염수 (15 mL x 1)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, Biotage 범용 상 분리기를 통해 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하였고, 이를 MeOH/DCM (v/v = 0:100 내지 10:90)으로 용리되는 Teledyne Combiflash ISCO 시스템에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (수율: 51%, 2 단계). LC-MS (ES+): m/z 708.35 [MH+].
단계 4: 2-[(5-{[4-(메톡시카르보닐)페닐]아미노}펜틸)옥시]아세트산의 합성:
Figure pct00261
트리플루오로아세트산 (2.63 mL, 34.5 mmol)을 DCM (3.00 ml) 중의 메틸 4-{[5-(2-메톡시-2-옥소에톡시)펜틸]아미노}벤조에이트 (270 mg, 0.7682 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 어떠한 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 296.15 [MH+].
단계 3: 메틸 4-({5-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시]펜틸}아미노)벤조에이트의 합성:
Figure pct00262
디클로로에탄 (5.00 mL) 중의 tert-부틸 2-[(5-옥소펜틸)옥시]아세테이트 (269 mg, 1.24 mmol) 및 메틸 4-아미노벤조에이트 (187 mg, 1.24 mmol)의 용액에 아세트산 (199 μL, 2.48 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (394 mg, 1.86 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, NaOH (물 중의 1N 용액)를 첨가하여 아세트산을 중화시키고, 결과물인 반응 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이것을 MeOH/DCM (v/v = 0:100 내지 15:85)으로 용리하는 Teledyne Combiflash ISCO 시스템에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 표제 생성물을 수득하였다 (수율: 62%). LC-MS (ES+): m/z 352.21 [MH+]
단계 2: tert-부틸 2-[(5-옥소펜틸)옥시]아세테이트의 합성:
Figure pct00263
아세톤 (15.00 ml) 중의 tert-부틸 2-(헥스-5-엔-1-일옥시)아세테이트 (300.0 mg, 1.40 mmol)에 포타슘 오스메이트(potassium osmate)(VI) 디하이드레이트 (15.5 mg, 0.042 mmol), 그 후에 물(4.5 ml) 중의 NMO (491.9 mg, 4.20 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 TLC (EtOAc/헵탄, v/v = 25/75)로 모니터링하였다. 이어서, 소듐 퍼아이오데이트(sodium periodate) (898.2 mg, 4.20 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 실온에서 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 mL x 2)로 세척한 후 Biotage 범용 상 분리기를 통과시키고 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc/헵탄 (v/v = 0:100 내지 50:50)로 EtOAc로 용리하는 Teledyne Combiflash ISCO 시스템상에서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (수율 90%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.47 (dt, J = 1.6, 7.2 Hz, 2H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 1: tert-부틸 2-(헥스-5-엔-1-일옥시)아세테이트의 합성:
Figure pct00264
테트라부틸암모늄 하이드로전 설페이트 (677.7 mg, 2.0 mmol)에 물 (20.0 mL) 중의 소듐 하이드록사이드 (23.9 g, 599 mmol) 및 톨루엔 (20.00 ml)의 혼합물을 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물에 헥스-5-엔-1-올 (2.00 g, 20.0 mmol)을 첨가하고, 결과물인 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 5℃로 냉각시키고, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (20.0 mmol, 3.89 g)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가로 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 헵탄 (30 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO 시스템 (구배 용리액: EtOAc/헵탄, v/v = 0/100)상에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 (33%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.75-5.87 (m, 1H), 4.82-5.10 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.45-1.53 (m, 11H). LC-MS (ES+): m/z 237.14 [MNa+]
실시예 173-178을 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 172의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
대안적으로, 실시예 174의 단계 5-7은 다음과 같이 합성된다:
단계 7: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-((트랜스-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드의 합성:
Figure pct00265
메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중의 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐) 에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)펜틸) 아미노)벤조산 (1.17 g, 1.65 mmol)의 용액에 HATU (688 mg, 1.81 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (859 μL, 4.94 mmol)을 장입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 4-(트랜스-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드 (545 mg, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석한 다음, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조질 물질을 DCM/MeOH (100:0 내지 90:10)로 용리하는 Teledyne Combiflash ISCO에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (0.86g, 54%)로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 968.42 [MH+].
단계 6: 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐) 에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)펜틸)아미노)벤조산의 합성
Figure pct00266
메탄올 (5 mL) 중의 메틸 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)펜틸)아미노)벤조에이트 (1.2 g, 1.66 mmol) 용액에 3 M NaOH (2.0 mL, 50.0 mmol)를 장입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 1.0 M HCl로 켄칭한 다음 감압하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수성물을 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조질 물질을 DCM/MeOH (100:0 내지 90:10)로 용리하는 Teledyne Combiflash ISCO에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (1.17g, 100%)로 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 708.32 [MH+].
단계 5: 메틸 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)펜틸)아미노)벤조에이트의 합성.
Figure pct00267
메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중의 2-((5-((4-(메톡시카르보닐)페닐)아미노)펜틸)옥시)아세트산 (1.68 g, 5.68 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (2.73 g, 5.68 mmol)의 용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (1.82 g, 5.68 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.95 mL, 17.0 mmol)을 장입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭한 다음 DCM (15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조질 물질을 DCM/MeOH (100:0 내지 90:10)로 용리하는 Teledyne Combiflash ISCO에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (1.2 g, 29%)로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 722.34 [MH+].
표 11. 예시적인 화합물
Figure pct00268
Figure pct00269
실시예 179-181을 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 182의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 182의 합성:
Figure pct00270
단계 8: 실시예 182의 합성
메틸렌 클로라이드　(2.0 mL)　중의 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)에톡시]페닐}벤조산　(89.0 mg,　122 μmol)의 교반 용액에 HATU　(55.5 mg,　146 μmol) 및 디이소프로필에틸아민　(63.7 μL,　366 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물에 2-클로로-4-[트랜스-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴　(34.0 mg,　122 μmol)을 장입하였다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭한 다음 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO (용리액: DCM/MeOH (v:v = 90:10)) 상에서 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (수율: 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)에톡시]페닐}벤조산의 합성:
Figure pct00271
메탄올　(2.0 mL) 중의 에틸 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)에톡시]페닐}벤조에이트　(188.4 mg,　248 μmol)의 교반용액에 물 (0.5 mL, 12.5 mmol) 중의 1 M NaOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 물 중 1.0 M HCl로 켄칭한 다음 감압하에 농축하여 메탄올을 제거하였다. 수성물을 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO (용리액: DCM/MeOH (v:v = 90:10)에서 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (수율: 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 729.18 [MH+]
단계 6: 에틸 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)에톡시]페닐}벤조에이트의 합성:
Figure pct00272
디클로로메탄　(2.0 mL) 중의 2-(2-{4-[4-(에톡시카르보닐)페닐]페녹시}에톡시)아세트산　(100 mg,　290.3 μmol) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (135.5 mg,　290.3 μmol)의 교반용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트　(93.20 mg,　290.3 μmol) 및 디이소프로필에틸아민　(151.6 μL,870.9 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO (구배 용리액: 헵탄/아세톤 (v:v = 100:0 내지 0:100))상에서 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 생성물 (수율: 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 757.3283 [MH+].
단계 5: 2-(2-{4-[4-(에톡시카르보닐)페닐]페녹시}에톡시)아세트산의 합성:
Figure pct00273
메틸렌 클로라이드　(1.0 mL) 중의 에틸 4-(4-{2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시]에톡시}페닐)벤조에이트　(245 mg,　611 μmol)의 교반용액에 　트리플루오로아세트산　(1.0 mL,　12.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 (수율: 조질을 기준으로 100%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 물질을 어떠한 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 345.1330 [MH+].
단계 4: 에틸 4-(4-{2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시]에톡시}페닐)벤조에이트의 합성:
Figure pct00274
아세토니트릴　(2.0 mL) 중의 에틸 4'-하이드록시-[1,1'-비페닐]-4-카복시레이트　(146.6 mg,　605.3 μmol) 및 tert-부틸 2-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}아세테이트　(200.0 mg,　605.3 μmol)의 교반 혼합물에 포타슘 카보네이트　(125.4 mg,　907.9 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO (구배 용리액 : 헵탄/EtOAc (v:v = 100:0 내지 50:50))상에서 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (수율: 99%)을 투명한 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 423.18 [MNa+].
단계 3: tert-부틸 2-{2-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]에톡시}아세테이트의 합성:
Figure pct00275
메틸렌 클로라이드　(10.0 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-하이드록시에톡시)아세테이트　(1.44 g,　0.19 mmol)의 교반용액에 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드　(1.713 g,　0.21 mmol) 및 트리에틸아민　(1.707 mL,　12.25 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO (구배 용리액: 헵탄/아세톤 (v:v = 100:0 내지 0:100))상에서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (수율: 69%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 - 7.83 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 7.83 Hz, 2 H), 4.14 - 4.19 (m, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H); LC-MS (ES+): m/z 353.1053 [MNa+], t R = 2.56 min.
단계 2: tert-부틸 2-(2-하이드록시에톡시)아세테이트의 합성:
Figure pct00276
에탄올　(10.0 mL) 중의 tert-부틸 2-[2-(벤질옥시)에톡시]아세테이트의 교반용액에 탄소상의 팔라듐 (10% wt.)　(1.99 g, 1.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 H2 기체 (3 x)로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2의 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC 분석에 의해 모니터링되었으며, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 (수율: 조질을 기준으로 87%)을 투명한 오일로서 수득하였다. 조질 물질을 어떠한 추가 정제없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 1: tert-부틸 2-[2-(벤질옥시)에톡시]아세테이트의 합성:
Figure pct00277
아세토니트릴　(10.0 mL) 중의 2-(벤질옥시)에탄올　(5.0 g,　32.8 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트　(7.02 g,　36.0 mmol)의 교반용액에 포타슘 카보네이트　(6.78 g,　49.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC 분석에 의해 모니터링되었으며, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10.0 mL)로 희석하고 EtOAc (20.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (5.0 mL), 염수 (5.0 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물 (수율: 조질을 기준으로 100%)을 황색 오일로서 수득하였다. 이 조질 물질을 어떠한 추가 정제없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
표 12. 예시적인 화합물
Figure pct00278
Figure pct00279
실시예 184-187을 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 183의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 183의 합성:
Figure pct00280
단계 7: 실시예 183의 합성
메틸렌 클로라이드　(2.0 mL) 중의 2-클로로-4-[트랜스-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴　(25.3 mg,　90.9 μmol) 및 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)메틸]페녹시}벤조산　(65 mg,　90.9 μmol)의 교반용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트　(29.1 mg,　90.9 μmol) 및 디이소프로필에틸아민　(47.3 μL,　272 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수 (5mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO (용리액: DCM/MeOH (용리액: DCM/MeOH) v:v = 90:10))상에서 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 (수율: 22%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)메틸]페녹시}벤조산의 합성:
Figure pct00281
메탄올　(2.0 mL) 중의 메틸 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)메틸]페녹시}벤조에이트　(68 mg,　93.2 μmol)의 교반용액에 물 (0.5 mL, 12.5 mmol) 중의 1 M NaOH 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (0.5 mL) 중의 1.0 M HCl 용액으로 켄칭한 다음 감압하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수성물을 EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 생성물 (수율: 조질을 기준으로 98%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 어떠한 추가 정제없이 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 715.28[MH+].
단계 5: 메틸 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메톡시)메틸]페녹시}벤조에이트의 합성:
Figure pct00282
메틸렌 클로라이드　(2.0 mL) 중의 2-({4-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]페닐}메톡시)아세트산　(30.0 mg,　94.8 μmol) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (44.2 mg,　94.8 μmol)의 교반용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트　(30.4 mg,　94.8 μmol) 및 디이소프로필에틸아민　(49.4 μL,　284 μmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO (구배 용리액: 헵탄/아세톤 (v:v = 100:0 내지 0:100))상에서 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (수율: 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 729.30 [MH+].
단계 4: 2-({4-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]페닐}메톡시)아세트산:
Figure pct00283
하이드로전 클로라이드 용액 (4 M in 디옥산, 2.0 mL) 중의 메틸 4-(4-{[2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시]메틸}페녹시)벤조에이트　(200.0 mg,　537 μmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 생성물 (수율: 조질을 기준으로 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 어떠한 추가 정제없이 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 339.0858 [MNa+].
단계 3: 메틸 4-(4-{[2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시]메틸}페녹시)벤조에이트의 합성:
Figure pct00284
20℃에서 물　(2.0 mL) 중의 소듐 하이드록사이드　(1.16 g,　29 mmol)　및 톨루엔　(2.0 mL)의 교반 혼합물에 테트라부틸암모늄 하이드로전 설페이트　(32.86 mg,　96.79 μmol), 이어서 메틸 4-[4-(하이드록시메틸)페녹시]벤조에이트　(250.0 mg,　967.9 μmol)를 장입하였고, 결과물인 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 5℃로 냉각시키고, tert-부틸 2-브로모아세테이트　(207.5 mg,　1.064 mmol)를 천천히 첨가하고 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 이 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조질 물질을 얻었고, 이것을 Teledyne Combiflash ISCO (용리액 (구배): 헵탄/EtOAc (v:v = 100:0 내지 70:30)) 상에서 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (수율: 56%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 395.15 [MNa+].
단계 2: 메틸 4-[4-(하이드록시메틸)페녹시]벤조에이트의 합성:
Figure pct00285
메탄올　(2.0 mL) 중의 메틸 4-(4-포밀페녹시)벤조에이트　(750.0 mg,　2.92 mmol)의 교반용액에 소듐 보로하이드라이드　(121 mg,　3.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반되도록 하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 1N HCl (수중 용액)로 서서히 켄칭하고, 감압하에 농축하여 대부분의 메탄올을 제거한 다음, DCM (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (5mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO (용리액 (구배): 헵탄/EtOAc (v:v = 100:0 내지 50:50))) 상에서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (수율: 94%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 259.10 [MH+].
단계 1: 메틸 4-(4-포밀페녹시)벤조에이트의 합성:
Figure pct00286
디메틸포름아미드　(2.0 mL) 중의 메틸 4-하이드록시벤조에이트　(1.0 g,　6.57 mmol) 및 포타슘 카보네이트　(1.36 g,　9.85 mmol)의 교반 혼합물에 4-플루오로벤즈알데히드　(815 mg,　6.57 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링되었고, 이는 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 Teledyne Combiflash ISCO (용리액 (구배): 헵탄/EtOAc (v:v = 100:0 내지 50:50))상에서 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (수율: 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 257.08 [MH+].
표 13. 예시적인 화합물
Figure pct00287
실시예 189를 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 188의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 188의 합성:
Figure pct00288
단계 7: 실시예 188의 합성
트리플루오로아세트산 (1.12 mL, 14.7 mmol)을 DCM (3.00 ml) 중의 tert-부틸 N-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메틸)-N-[5-(4-{[트랜스-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일}페녹시)펜틸]카바메이트 (34 mg, 0.0327 mmol)의 교반용액에 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 45℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질 물질을 수득하고, 이를 MeOH/DCM (구배: v:v = 0:100 내지 10:90)으로 용리시키면서 Teledyne Combiflash ISCO 시스템상에서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 표제 생성물을 수득하였다 (수율: 62%).
단계 6: tert-부틸 N-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메틸)-N-[5-(4-{[트랜스-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일}페녹시)펜틸]카바메이트의 합성:
Figure pct00289
TBTU (23.0 mg, 0.072 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중의 4-[(5-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메틸)아미노}펜틸)옥시]벤조산 (38 mg, 0.04786 mmol) 및 2-클로로-4-[트랜스-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴 (13.3 mg, 0.04786 mmol) 및 DIPEA (16.5 μL, 0.095 mmol)의 교반용액에 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 염수 (5 mL x 2)로 세척하고, Biotage Universal Phase Separator를 통해 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 MeOH/DCM (구배: v:v = 0:100 내지 10:90)으로 용리하는 Teledyne Combiflash ISCO 시스템 상에서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 표제 생성물 (수율: 60%)을 수득하였다.
단계 5: 4-[(5-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메틸)아미노}펜틸)옥시]벤조산의 합성:
Figure pct00290
리튬 하이드록사이드 (3.0 mg, 0.128 mmol)를 THF/물 (v:v = 1:1, 2.00 mL)의 혼합 용매 중의 메틸 4-[(5-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메틸)아미노}펜틸)옥시]벤조에이트 (37 mg, 0.046 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 결과물인 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1N HCl (수용액)을 첨가하여 pH = ~ 3으로조정하였다. 결과물인 혼합물을 EtOAc (20 mL x 2)로 추출하고, 염수 (5 mL x 2)로 세척하고, Biotage Universal Phase Separator를 통해 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 조질 물질을 수득하였다 (수율: 조질의 기준으로 100% ). 이 조질 생성물을 어떠한 추가 정제없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 4: 메틸 4-[(5-{[(tert-부톡시)카르보닐]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-({[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일}메틸)아미노}펜틸)옥시]벤조에이트의 합성:
Figure pct00291
TBTU (36.6 mg, 0.1142 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중의 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]({5-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]펜틸})아미노}아세트산 (37 mg, 0.076 mmol) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (32.8 mg, 0.076 mmol) 및 DIPEA (26.4 μL, 0.15 mmol)의 교반용액에 실온에서 첨가하였다. 결과물인 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, Biotage Universal Phase Separator를 통해 여과한 다음 감압 하에서 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 MeOH/DCM (구배: v/v = 0/100 ~ 10/90)으로 용리하여, MeOH/DCM (그라데이션 : v/v = 0/100 ~ 10/90)으로 용리하여 Teledyne Combiflash ISCO 시스템상에서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 표제 생성물을 수득하였다 (수율: 64%).
단계 3: 2-{[(tert-부톡시)카르보닐]({5-[4-(메톡시카르보닐)페녹시]펜틸})아미노}아세트산의 합성:
Figure pct00292
탄소상의 팔라듐 (96.8 mg, 0.91 mmol)을 에탄올 (20 ml) 중의 메틸 4-[(5-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}펜틸)옥시]벤조에이트 (83.0 mg, 0.171 mmol)의 교반용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 H (g)로 충전한 다음, 수소 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과로 제거하고, 용매를 감압하에 농축시켜 조질 물질을 수득하였다 (수율: 조질을 기준으로 98%). 이 조질 생성물을 어떠한 추가 정제없이 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계 2: 메틸 4-[(5-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸][(tert-부톡시)카르보닐]아미노}펜틸)옥시]벤조에이트의 합성:
Figure pct00293
디-tert-부틸 디카보네이트 (47.7 μL, 0.21 mmol)를 THF (5.0 ml) 중의 메틸 4-[(5-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]아미노}펜틸)옥시]벤조에이트 (73.0 mg, 0.19 mmol)의 교반용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 가열하여 환류시키고 80℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고 포화 수성. NaHCO3 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 Biotage Universal Phase Separator를 사용하여 여과한 다음 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 EtOAc/헵탄 (구배 v:v= 0:100 내지 40:60)으로 용리시키면서 Teledyne Combiflash ISCO 시스템에서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 표제 생성물 (수율: 95%)을 수득하였다.
단계 1: 메틸 4-[(5-{[2-(벤질옥시)-2-옥소에틸]아미노}펜틸)옥시]벤조에이트의 합성:
Figure pct00294
DCE (5.00 mL) 중의 벤질 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (186 mg, 1.13 mmol) 및 메틸 4-[(5-옥소펜틸)옥시]벤조에이트 (269 mg, 1.13 mmol)의 교반 혼합물에 아세트산 (181 μL, 2.26 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (358 mg, 1.69 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N NaOH 수용액을 첨가하여 pH = ~ 10으로 조정한 후, 결과물인 혼합물을 DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 조질 물질을 수득하고, 이를 MeOH/DCM (구배 v:v = 0:100 내지 15:85)로 용리시키면서 Teledyne Combiflash ISCO상에서 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물 (17%)을 수득하였다.
표 14. 예시적인 화합물
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
실시예 191-199는 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 190의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 190의 합성:
Figure pct00298
단계 1: 5-{3-[4-(4-하이드록시페닐)페닐]-5-이미노-4,4-디메틸-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴의 합성:
Figure pct00299
N,N-디메틸피리딘-4-아민 (322.0 mg, 2.64 mmol) 중의 5-이소티오시아나토-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (440.0 mg, 1.92 mmol) 톨루엔 (10.0 mL)의 혼합 용액에 2-[[4-(4-하이드록시페닐)페닐]아미노]-2-메틸프로판니트릴 (400.0 mg, 1.59 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 100℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 물질을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v/v = 1/1)로 정제하여 표제의 생성물을 수득하였다(수율: 17%). 질량 (ES+): m/z 482.20[MH+] .
단계 2: 5-{3-[4-(4-하이드록시페닐)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘e-2-카르보니트릴의 합성:
Figure pct00300
메탄올 (5.0 mL) 중의 5-{3-[4-(4-하이드록시페닐)페닐]-5-이미노-4,4-디메틸-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (160.0 mg, 0.33 mmol)의 교반용액에 하이드로전 클로라이드 수용액 (2N, 2.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 결과물인 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 물질을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v/v = 1/1)로 정제하여 표제 생성물(수율: 69%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 481.15[MH+].
단계 3. tert-부틸 2-{4-[4-(4-{3-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페녹시]부톡시}아세테이트의 합성
Figure pct00301
N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중의 5-{3-[4-(4-하이드록시페닐)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (110.0 mg, 0.23 mmol) 및 tert-부틸 2-{4-[(4-메틸벤젠설포닐)옥시]부톡시}아세테이트 (163.0 mg, 0.45 mmol)의 교반용액에 포타슘 카보네이트 (62.9 mg, 0.46 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 물질을 수득하고, 이를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v/v = 1/1)로 정제하여 표제의 생성물 (수율: 98%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4. 2-{4-[4-(4-{3-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페녹시]부톡시}아세트산의 합성:
Figure pct00302
디클로로메탄 (2.0 mL) 중의 tert-부틸 2-{4-[4-(4-{3-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페녹시]부톡시}아세테이트 (150.0 mg, 0.22 mmol)의 교반용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 감압하에 농축하여 조질의 물질을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계 반응에 사용하였다. 질량 (ES+): m/z 613.00 [MH+].
단계 5. 실시예 190의 합성의 합성:
Figure pct00303
N,N-디메틸포름아미드 (2.0 mL) 중의 2-{4-[4-(4-{3-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5,5-디메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이미다졸리딘-1-일}페닐)페녹시]부톡시}아세트산 (80.0 mg, 0.13 mmol) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-{[4-(1,3-옥사졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카르복사미드 (53.8 mg, 0.13 mmol)의 교반용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트 (51.0 mg, 0.13 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (43.0 mg, 0.33 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 원하는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에서 농축하여 조질의 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르, v/v = 1/1)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 45%).
표 15. 예시적인 화합물
Figure pct00304
Figure pct00305
실시예 201을 실시예 75의 합성에 사용된 유사한 절차를 이용하여 하기에 나타낸 케미스트리에 따라 합성하였다.
Figure pct00306
실시예 200, 202-203을 상응하는 출발 물질 및 중간체를 사용하여 실시예 201의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 16. 예시적인 화합물
Figure pct00307
표 17. 추가의 예시적인 화합물
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
실시예 608의 합성
Figure pct00380
단계 1: tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트의 합성:
Figure pct00381
무수 1-메틸피롤리딘-2-온 (10 ml) 중의 메틸 6-플루오로니코티네이트 (2.0 g, 13.2 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카복시레이트 (2.4 g, 13.2 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (3.3 g, 26.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (10 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 컬럼으로 정제하여 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리), tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트 (4.0 g, 수율 95%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (s, 9H), 3.53-3.56 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02-8.05 (m, 1H), 8.79-8.80 (m, 1H). 화학식: C16H23N3O4, 분자량: 321.37.
단계 2: 메틸 6-(피페라진-1-일)니코티네이트의 합성
Figure pct00382
디클로로메탄 (10 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트 (4.0 g, 12.4 mol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 ml)에 취하고 소듐 바이카보네이트 수용액 (1N, 15 ml)으로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시켜서 메틸 6-(피페라진-1-일)니코티네이트 (3.8 g, 조질)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d): δ 3.13-3.16 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.82-3.85 (m, 4H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.67-8.68 (m, 1H). 화학식: C11H15N3O2, 분자량: 221.26.
단계 3: 메틸 6-(4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00383
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 메틸 6-(피페라진-1-일)니코티네이트 (500 mg, 2.3 mmol), tert-부틸 2-(2-(토실옥시)에톡시)아세테이트 (745 mg, 2.3 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.2 g, 9.0 mmol)의 혼합물을 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (20 ml)과 에틸 아세테이트 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (100 ml x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 메틸 6-(4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트 (400 mg, 수율 46%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 2-(2-(4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트산의 합성.
Figure pct00384
디클로로메탄 (1 ml) 중의 메틸 6-(4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트 (150 mg, 0.39 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발 물질을 감압 하에서 증발시켜서 2-(2-(4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트산 (150 mg, 조질)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC_MS: (ES+): m/z 324.1 [M+H]+. tR = 1.306 min. 화학식: C15H21N3O5; 분자량: 323.34.
단계 5: 메틸 6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00385
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 2-(2-(4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에톡시)아세트산 (150 mg, 조질), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (230 mg, 0.48 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (260 mg, 1.92mmol)의 교반용액에 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트 ) (360 mg, 0.96 mmol)를 0℃에서 참가하였고, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 20 분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 에틸 6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트 (130 mg, 수율 44%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 750.3 [M+H]+. tR = 2.025min.
단계 6: 6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코틴산의 합성:
Figure pct00386
테트라하이드로퓨란 (5 ml)-물 (2 ml)-메탄올 (2 ml) 중의 에틸 6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트 (130 mg, 0.173 mmol) 및 리듐 히드록사이드 모노하이드레이트 (14.2 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물 용액을 실온으로 냉각시키고, pH 3-4가 될 때까지 하이드로클로라이드 산 (3N)으로 산성화하고, 디클로로메탄 (10 ml x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜서 6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코틴산 (60 mg, 조질)을 무색 오일오서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 7: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코틴아미드의 합성:
Figure pct00387
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 -(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코틴산 (60 mg, 조질), 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드 (25 mg, 0.81 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (40 mg, 0.32mmol)의 교반용액에 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트) (61 mg, 0.16 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 20 분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 ml)와 물 (5 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (5ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코틴아미드 (11.5 mg, 수율 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 996.4 [M+H]+. tR = 2.442 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.08 (s, 9H). 1.23 (s, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.51-1.58 (m, 3H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.90 (s, 6H), 3.76-3.88 (m, 8H), 4.06-4.15 (m, 3H), 4.29 (s, 1H), 4.41-4.46 (s, 1H), 4.57-4.26 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.89 (s, 1H). 화학식: C52H66ClN9O7S, 분자량: 996.65.
달리 언급되지 않는 한 실시예 594-770은 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용하여 상기 실시예 608의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 18. 추가의 예시적인 화합물
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
실시예 786의 합성:
Figure pct00468
단계 1: (2S,6R)-tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐) 피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카복시레이트의 합성.
Figure pct00469
디메틸 설폭사이드 (2 ml) 중의 메틸 6-플루오로니코티네이트 (200 mg, 0.93 mmol), (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카복시레이트 (289 mg, 1.87 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (362 mg, 2.80 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (15 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 20-40% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여, (2S,6R)-tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카복시레이트 (300 mg, 수율 92%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 350.2 [M+H]+. tR = 3.020 min.
단계 2:메틸 6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 TFA 염의 합성.
Figure pct00470
디클로로메탄 (2 ml) 중의 (2S,6R)-tert-부틸 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-카복시레이트 (300 mg, 0.86 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (15 ml)에 취하고 수성 소듐 카보네이트 (포화, 20 ml)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일) 니코티네이트 (180 mg, 수율 84%)를 연황색 고체로서 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 3:메틸 6-((3S, 5R)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)-3, 5-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00471
아세토니트릴 (2 ml) 중의 메틸 6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트(180 mg, 0.72 mmol), 트리에틸아민(146 mg, 1.44 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-(2-(토실옥시)에톡시)아세테이트 (238 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하였다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (10 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 제조용 TLC(preparative TLC) (디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)로 정제하여 메틸 6-((3S, 5R)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2- 옥소에톡시)에틸)-3, 5-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (75 mg, 수율 25%)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 408.3 [M+H]+. tR = 2.059 min.
단계 4:메틸 4-(5-(3-아미노프로폭시)펜틸)벤조에이트의 합성.
Figure pct00472
디클로로메탄 (1 ml) 중의 메틸 6-((3S, 5R)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2- 옥소에톡시)에틸)-3, 5-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (75 mg, 0.18 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압 하에서 증발시켜서 메틸 4-(5-(3-아미노프로폭시)펜틸)벤조에이트 (64.8 mg, 수율 100%)를 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5:메틸 6-((3S,5R)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00473
무수 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중의 메틸 4-(5-(3-아미노프로폭시)펜틸)벤조에이트 (64.8 mg, 0.18 mmol), (4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (88.6 mg, 0.18 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (143 mg, 1.1 mmol)의 교반용액에 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트) (139 mg, 0.37 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 40 분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)와 물 (15 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (15 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)로 정제하여 메틸 6-((3S,5R)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (140 mg, 수율 98%)를 수득하였다.
단계 6:N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((3S,5R)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)니코틴아미드의 합성.
Figure pct00474
테트라하이드로퓨란 (2 ml)-물 (0.5 ml)-메탄올 (0.5 ml) 중의 메틸 6-((3S,5R)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시 -2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (140 mg, 0.18 mmol) 및 리듐 히드록사이드 모노하이드레이트 (15 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 밤새 45℃에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물 용액을 농축시키고, 잔류물을 pH 5-6이 될 때까지 희석된 염산 (1N)으로 산성화하고, 디클로로메탄 (10 ml × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 취하고, 그 후에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (132 mg, 1.02 mmol), 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드 (54 mg, 0.17 mmol), 및 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트) (129 mg, 0.34 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 20 분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)와 물 (15 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((3S,5R)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-3,5-디메틸피페라진-1-일)니코틴아미드 (16.3 mg, 수율 9.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.93 (s, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.17 (s, 12H) 1.42-1.44 (m, 3H), 1.87-1.89 (m, 1H), 2.05-2.08 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 3H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.12-4.25(m, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.41-4.51 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.87-4.93 (m, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.21-7.35 (m, 4H), 7.61-7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.87 (m, 1H), 8.48 (br, 1H), 8.77 (br, 1H), 8.98 (s, 1H)). 화학식: C53H68ClN9O8S; 분자량: 1026.68.
달리 언급되지 않는 한 실시예 771-793은 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용하여 실시예 786의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 19. 추가의 예시적인 화합물
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
표 20: 예시적인 화합물
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
실시예 794의 합성:
Figure pct00485
단계 1: 벤질 6-플루오로니코티네이트의 합성.
Figure pct00486
N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중의 6-플루오로니코틴산 (10 g, 70.9 mmol), 벤질 브로마이드 (18 g, 106 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (18.2 g, 141 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (100 ml x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 벤질 6-플루오로니코티네이트 (15 g, 수율 93%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.37 (s, 2H), 6.96-6.98(m, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 8.38-8.43 (m, 1H), 8.90-8.91 (m, 1H). 화학식: C13H10FNO2, 분자량: 231.22.
단계 2: tert-부틸 4-(5-((벤질옥시)카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트의 합성.
Figure pct00487
드라이 1-메틸피롤리딘-2-온 (80 ml) 중의 벤질 6-플루오로니코티네이트 (15 g, 65 mmol), 디-tert-부틸 피페라진-1,4-di카복시레이트 (12 g, 65mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (16.6g, 129 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (100 ml x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 20-50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-((벤질옥시)카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트 (20 g, 수율 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)니코틴산의 합성.
Figure pct00488
에탄올 (20 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-((벤질옥시)카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트 (2.0 g, 5.03 mmol) 및 탄소상의 팔라듐 (10%, 200 mg)의 혼합물을 수소 분위기 (수소 풍선) 하에서 30℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 탄소상의 팔라듐을 여과를 통해 제거하고 에탄올 (20 ml x 2)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜서 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)니코틴산 (1.6 g, 조질)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트의 합성.
Figure pct00489
무수 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 중의 6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)니코틴산 (300 mg, 0.97 mmol), 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드 (306 mg, 0.97 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (309 mg, 2.4 mmol)의 교반 용액에 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트) (684 mg, 1.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 20 분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (80ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (10ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 tert-부틸 4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트 (400 mg, 수율 72%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드의 합성.
Figure pct00490
디옥산 용액 (4M, 2 ml) 중에서 염화수소 중의 tert-부틸 4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트 (80 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 ml)에 취하고 소듐 바이카보네이트 수용액 (1N, 5 ml)으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고, 이를 pre-TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)에 의해 정제하여 [N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (32 mg, 수율 50%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 468.6 [M+H]+. tR = 2.285 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.07-1.38 (m, 12H), 3.12-3.40 (m, 4H), 3.51-3.86 (m, 1H), 3.94 (br, 3H), 4.17-4.30 (m, 2H), 6.99-7.15 (m, 2H), 7.74(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.48-8.68 (m, 2H). 화학식: C25H30ClN5O2; 분자량: 467.99.
단계 6: tert-부틸 3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복시레이트의 합성.
Figure pct00491
메탄올 (10 ml) 중의 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복시레이트 (87 mg, 0.51 mmol), N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(피페라진-1-일)니코틴아미드 (200 mg, 0.43 mmol), 아세트산 (45 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반 한 후, 실온에서 소듐 시아노보로하이드라이드 (53 mg, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (30 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복시레이트 (143 mg, 수율 52%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 6-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)니코틴아미드 하이드로클로라이드의 합성.
Figure pct00492
1,4-디옥산 (4M, 5 ml) 중에서 하이드로전 클로라이드 중의 tert-부틸 3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복시레이트 (140 mg, 0.22mmol)의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압하에 제거하여 6-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)니코틴아미드 하이드로클로라이드 (130 mg, 조질)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 8: tert-부틸 2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)아세테이트의 합성.
Figure pct00493
아세토니트릴 (5 ml) 중의 6-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)니코틴아미드 하이드로클로라이드 (130 mg, 조질), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (148 mg, 1.14 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (45 mg, 0.23 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)와 물 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 제조용 TLC(preparative TLC)(디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 tert-부틸 2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)아세테이트 (70 mg, 수율 49%, 2 단계에 걸쳐)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 9: 2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)아세트산의 합성
Figure pct00494
1,4-디옥산 (4M, 5 ml) 중에서 하이드로전 클로라이드 중의 tert-부틸 2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)아세테이트 (65 mg, 0.10 mmol)의 용액을 실온에서 2 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압하에 제거하여 2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)아세트산 (60 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 10: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-(1-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)니코틴아미드의 합성.
Figure pct00495
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)아세트산 (60 mg, 조질), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.10 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (78 mg, 0.6 mmol)의 교반용액에 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트) (58 mg, 0.15 mmol)를 0℃에서 첨가하였으며, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 20 분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)와 물 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 prep. HPLC로 정제하여 N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-(1-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-3-일)피페라진-1-일)니코틴아미드 (15 mg, 수율 13.6%, 2 단계에 걸쳐)를 백색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 1007.5 [M+H]+. tR = 2.397 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.93, 0.95 (two singles, 9H), 1.12(s, 6H), 1.18 (s, 6H),1.41-1.48 (m, 3H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 1H), 2.22-2.33 (m, 1H), 2.34-2.38 (m, 6H), 3.01-3.14 (m, 3H), 3.17-3.19 (m, 2H), 3.55-3.66 (m, 6H), 3.71-3.76 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.47-4.54 (m, 2H), 4.88-4.92 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H). 화학식: C53H67ClN10O6S; 분자량: 1007.68.
실시예 795의 합성:
Figure pct00496
단계 1:벤질 3-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복시레이트의 합성.
Figure pct00497
메탄올 (4 ml) 중의 벤질 3-옥소아제티딘-1-카복시레이트 (300 mg, 1.46 mmol), tert-부틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트 (307 mg, 1.53 mmol) 및 빙초산 (1 d)의 교반용액에 소듐 시아노보로하이드라이드 (276 mg, 4.39 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (25 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (25 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 20-30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여, 벤질 3-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복시레이트 (145 mg, 수율 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 2.43 (br, 4H), 2.62 (br, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.87-3.90 (m, 2H), 3.99-4.03 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 5H). 화학식: C21H31N3O4; 분자량: 389.49.
단계 2: tert-부틸 2-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)아세테이트의 합성.
Figure pct00498
에탄올 (5 ml) 중의 벤질 3-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복시레이트 (145 mg, 0.37 mmol) 및 탄소상의 팔라듐 하이드록사이드 (10%, 15 mg)의 혼합물을 수소 분위기 (수소 풍선) 하에서 밤새 실온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 탄소상의 팔라듐을 여과를 통해 제거하고 메탄올 (5 ml x2)로 세척하였다. 합한 여과물(filtrate)을 감압하에 농축시켜서 tert-부틸 2-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)아세테이트 (85 mg, 수율 89%)를 무색 오일로 수득하였으며, 이를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 2.40 (br, 4H), 2.60 (br, 4H), 2.87-2.95 (m, 1H), 3.09-3.11 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H). 화학식: C13H25N3O2; 분자량: 255.36.
단계 3: 메틸 6-(3-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00499
디메틸 설폭사이드 (2 ml) 중의 tert-부틸 2-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)아세테이트 (85 mg, 0.33 mmol), 메틸 6-플루오로니코티네이트 (103 mg, 0.66 mmol) 및 트리에틸아민 (135 mg, 1.33 mmol)의 혼합물을 110℃에서 5 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리)로 정제하여 메틸 6-(3-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)니코티네이트 (63 mg, 수율 48%)를 황색 고체로 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 391.2 [M+H]+. tR = 1.532 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.46 (s, 9H), 2.52 (br, 4H), 2.64 (br, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.95-3.99 (m, 2H), 4.13-4.17 (m, 2H), 6.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97-7.80 (m, 1H), 8.76-8.77 (m, 1H). 화학식: C20H30N4O4; 분자량: 390.48.
단계 4: 메틸 6-(3-(4-(2-((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00500
디클로로메탄 (1 ml) 중의 메틸 6-(3-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)니코티네이트 (63 mg, 0.16 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (1 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 취하고, 그 후에 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (78 mg, 0.16 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (104 mg, 0.80 mmol), 및 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트) (184 mg, 0.48 mmol)를 0℃에서 순차적으로 첨가하였고, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 ml)와 물 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올 -1% 암모늄 하이드록사이드로 용리)로 정제하여 메틸 6-(3-(4-(2-((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-yl아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)니코티네이트 (88 mg, 수율 72%)를 황색 고체로 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 761.4 [M+H]+. tR = 1.893 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.07 (s, 9H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.50 (br, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.63 (br, 4H), 3.01-3.10 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.95-3.99 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 3H), 4.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04-5.12 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 5H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.99-8.01 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.76-8.77 (m, 1H). 화학식: C39H52N8O6S; 분자량: 760.95.
단계 5: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(3-(4-(2-((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-yl아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)니코틴아미드의 합성.
Figure pct00501
테트라하이드로퓨란 (2 ml)-물 (0.5 ml)-메탄올 (0. 5 ml) 중의 메틸 6-(3-(4-(2-((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-yl아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)니코티네이트 (88 mg, 0.12 mmol) 및 리듐 히드록사이드 모노하이드레이트 (10 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물 용액을 pH 5-6이 될 때까지 희석된 히드로 클로라이드 산 (3N)으로 산성화시켰다. 휘발물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (1 ml)에 취하고, 그 후에 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드 (36 mg, 0.11 mmol), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (75 mg, 0.58 mmol), 및 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트) (132 mg, 0.35 mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였고, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 30 분 동안 교반하였다. LCMS는 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(3-(4-(2-((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)니코틴아미드 (17.2 mg, 수율 15%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 1007.4 [M+H]+. tR = 2.365 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 0.93, 0.95 (two singles, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.18 (s, 6H), 1.41-1.48 (m, 3H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.50-2.59 (m, 8H), 3.03 (s, 2H), 3.32-3.35 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.75-3.77 (m, 1H), 3.86-3.89 (m, 2H), 4.03-4.05 (m, 1H), 4.09-4.12 (m, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.34 (br, 1H), 4.45-4.49 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 1H), 8.11 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H). 화학식: C53H67ClN10O6S; 분자량: 1007.68.
달리 나타내지 않는 한, 실시예 796-808는 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용하여 실시예 794 및 795의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 21: 추가의 예시적인 화합물
Figure pct00502
Figure pct00503
표 22: 예시적인 화합물
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
실시예 809의 합성:
Figure pct00509
단계 1: 벤질 2-(피페라진-1-일)아세테이트)의 합성:
Figure pct00510
에탄올 (50 ml) 중의 피페라진 (5.6 g, 65.4 mmol) 및 벤질 2-브로모아세테이트 (5 g, 21.8 mmol)의 혼합물을 45℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)과 에틸 아세테이트 (100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (30 ml x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 8% 메탄올로 용리)로 정제하여 벤질 2-(피페라진-1-일)아세테이트 (2.5 g, 수율 50%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 235.4 [M+H]+. tR = 1.305 min. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.56 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.25 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.33-7.36 (m, 5H). 화학식: C13H18N2O2; 분자량: 234.29.
단계 2. tert-부틸 6-(4-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카복시레이트의 합성.
Figure pct00511
메탄올 (15 ml) 중의 tert-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (450 mg, 2.1 mmol), 벤질 2-(피페라진-1-일)아세테이트 (498 mg, 2.1 mmol) 및 아세트산 (120 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드 (256 mg, 4.3 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석하고, 물 (10 ml x 2), 염수 (10 ml)로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 수득하고 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 3-5% 메탄올로 용리됨)로 정제하여 tert-부틸 6-(4-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (570 mg, 수율 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 430.7 [M+H]+. tR = 1.917 min. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (s, 9H), 2.07-2.12 (m, 2H), 2.27-2.30 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 5H), 2.89-2.90 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 5H). 화학식: C24H35N3O4; 분자량: 429.55.
단계 3: 벤질 2-(4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드의 합성:
Figure pct00512
1,4-디옥산 (4M, 5 ml) 중의 염화수소 중의 tert-부틸 6-(4-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (570 mg, 1.3 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압하에 제거하여 벤질 2-(4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (400 mg, 조질)를 백색 고체로서 수득하였으며, 이는 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 4: 메틸 6-(6-(4-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00513
드라이 1-메틸-2-피롤리디논 (8 ml) 중의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (282 mg, 2.2 mmol), 벤질 2-(4-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (400 mg, 조질), 메틸 6-플루오로니코티네이트 (170 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (50 ml)과 에틸 아세테이트 (30 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (10 ml x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-8% 메탄올로 용리)로 정제하여, 메틸 6-(6-(4-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코티네이트 (120 mg, 수율 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 465.4 [M+H]+. tR = 1.747 min. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.11-2.16 (m, 2H), 2.37-2.41 (m, 5H), 2.62-2.71 (m, 5H), 3.27 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 6H), 7.96-7.98 (m, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 화학식: C26H32N4O4; 분자량: 464.56.
단계 5: 2-(4-(2-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)아세트산의 합성.
Figure pct00514
메탄올 (10 ml) 중의 메틸 6-(6-(4-(2-(벤질옥시)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코티네이트 (120 mg, 0.26 mmol) 및 탄소상의 팔라듐 (10%, 10 mg)의 혼합물을 수소 분위기 (수소 풍선) 하에서 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 탄소상의 팔라듐을 여과를 통해 제거하고 메탄올 (10 ml x 2)로 세척하였다. 여액(filtrate)을 감압 농축하여 2-(4-(2-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)아세트산 (70 mg, 조질)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LC_MS: (ES+): m/z 375.2 [M+H]+. tR = 0.975 min. 화학식: C19H26N4O4; 분자량: 374.43.
단계 6: 메틸 6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-yl아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코티네이트의 합성:
Figure pct00515
무수 N,N-디메틸포름아미드(3 ml) 중의 2-(4-(2-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피페라진-1-일)아세트산 (70 mg, 조질), (2S, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (83 mg, 0.18 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (69 mg, 0.54 mmol)의 교반 용액에 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (102mg, 0.27mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 결과물인 혼합물은 실온으로 가온하고 실온에서 20 분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (15 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 8% 메탄올로 용리)로 정제하여 메틸 6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S, 4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코티네이트 (110 mg, 수율 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 801.4 [M+H]+. tR = 1.912 min. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09 (s, 9H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 3H), 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.40-2.44 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.60-2.62 (m, 3H), 2.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.13-4.17 (m, 3H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45-4.53 (m, 2H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). 화학식: C42H56N8O6S; 분자량: 801.01.
단계 7: (6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-yl아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코틴산의 합성:
Figure pct00516
테트라하이드로퓨란 (4 ml)-물 (1 ml)-메탄올 (1 ml) 중의 메틸 6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S, 4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카르바 모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3] 헵탄-2-일)니코티네이트 (110 mg, 조질) 및 리튬 하이드록사이드 일수화물 (30 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물 용액을 pH 3-4가 될 때까지 희석된 염산 (3N)으로 산성화하고, 디클로로메탄 (10 ml × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S, 4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코틴산 (100 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC_MS: (ES+): m/z 787.5 [M+H]+. tR = 1.773 min. 화학식: C41H54N8O6S; 분자량: 786.98.
단계 8: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-yl아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코틴아미드의 합성.
Figure pct00517
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-yl아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코틴산 (100 mg, 조질), 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드 (44 mg, 0.14 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (72 mg, 0.56 mmol)의 교반 용액에 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) (79mg, 0.21mmol)를 0℃에서 첨가하였고, 결과물인 혼합물은 실온으로 가온하고 실온에서 20 분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (15 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 8% 메탄올로 용리)로 정제하여 N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-yl아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)니코틴아미드 (52.5 mg, 수율 37%, 2 단계) 백색 고체로서 수득하였다. LC_MS: (ES+): m/z 1047.5 [M+H]+. tR = 2.385 min. 1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.07 (s, 9H), 1.23 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.53-1.60 (m, 3H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 9H), 2.72-3.03 (m, 8H), 3.19-3.26 (m, 2H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.15-4.19 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 4.46 (br, 1H), 4.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.90 (s, 1H). 화학식: C56H71ClN10O6S; 분자량: 1047.74.
달리 나타내지 않는 한, 실시예 810-812는 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용하여 실시예 809의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 23: 추가의 예시적인 화합물
Figure pct00518
Figure pct00519
실시예 813의 합성:
Figure pct00520
단계 1: (3S,5R)-벤질 3,5-디메틸피페라진-1-카복시레이트의 합성.
Figure pct00521
디클로로메탄 (100 ml) 중의 (2S,6R)-2,6-디메틸피페라진 (32.7 g, 291.4 mmol)의 교반용액에 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트 (11 g, 43.78 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 결과물인 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 디클로로메탄 (50 ml)과 물 (60 ml) 사이에 분배시켰다; 유기층을 수집하고 수성층을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (40 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10-50% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 (3S,5R)-벤질 3,5-디메틸피페라진-1-카복시레이트 (6 g, 수율 55%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.78-2.80 (m, 2H), 3.95-4.10 (m, 2H), 5.14-5.15 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H). 화학식: C14H20N2O2; 분자량: 248.32.
단계 2: (3S,5R)-벤질 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-카복시레이트의 합성.
Figure pct00522
톨루엔 (10 ml) 중의 (3S,5R)-벤질 3,5-디메틸피페라진-1-카복시레이트 (1.0 g, 4.0 mmol), 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트 (768.8 mg, 8.0 mmol) 및 메틸 6-브로모니코티네이트 (951.7 mg, 4.4 mmol)의 교반용액에 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 (115.6 mg, 0.4 mmol) 및 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐) (366.3 mg, 0.4 mmol)을 질소 대기하에 실온에서 첨가하였으며, 혼합물을 질소로 3 회 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 결과물인 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (40 ml)와 물 (40 ml) 사이에 분배시켰다; 유기층을 수집하고 수성층을 에틸 아세테이트 (30 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (40 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 황색 오일로서 (3S,5R)-벤질 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-카복시레이트 (250 mg, 수율 16%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 6H), 3.16 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.01-4.19 (m, 2H), 4.55 (br, 2H), 5.16-5.22 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 5H). 8.02-8.04 (m, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H). 화학식: C21H25N3O4; 분자량: 383.44. LC_MS: (ES+): m/z 384.5 [M+H]+. tR = 2.947 min.
단계 3: 메틸 6-((2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00523
메탄올 (30 ml) 중의 탄소 상의 팔라듐 (10%, 50 mg) 및 (3S,5R)-벤질 4-(5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진-1-카복시레이트 (250 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 (수소 풍선) 하에서 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 탄소상의 팔라듐을 여과를 통해 제거하고 메탄올 (10 ml x2)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 메틸 6-((2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (170 mg, 조질)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 메틸 6-((2R,6S)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00524
N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중의 메틸 6-((2S,6R)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (162 mg, 0.65 mmol), tert-부틸 2-(2-(토실옥시)에톡시)아세테이트 (257.7 mg, 0.78 mmol), 트리에틸아민 (131.3 mg, 1.3 mmol) 및 요오드화 칼륨 (10 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 50℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)와 물 (20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (15 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었으며, 이를 정제하여 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 메틸 6-((2R,6S)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (250 mg, 조질) 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 5: 메틸 6-((2R,6S)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00525
디클로로메탄 (3 ml) 중의 메틸 6-((2R,6S)-4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (200 mg, 0.49 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 드라이 N,N-디메틸 포름아미드 (2 ml)에 취한 후 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (127.4 mg, 0.98 mmol), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (235 mg, 0.49 mmol), 및 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트) (279.5 mg, 0.74 mmol)를 0℃에서 순차적으로 첨가하고, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 10 분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-5% 메탄올로 용리)로 정제하여, 메틸 6-((2R,6S)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (180 mg, 수율 47%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.03-1.09 (m, 9H), 1.35-1.38 (m, 6H), 1.51-1.61 (m, 3H), 1.95-2.02 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.36-2.39 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.72-3.82 (m, 3H), 3.83-4.03 (m, 4H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.37-4.56 (m, 3H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 4H), 8.00-8.04 (m, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H). 화학식: C40H55N7O7S; 분자량: 777.97. LC_MS: (ES+): m/z 778.4 [M+H]+. tR = 2.155 min.
단계 6: [N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((2R,6S)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코틴아미드의 합성.
Figure pct00526
테트라하이드로퓨란 (4 ml)-물 (1 ml)-메탄올 (1 ml) 중의 메틸 6-((2R,6S)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트 (170 mg, 0.22 mmol) 및 리듐 히드록사이드 모노하이드레이트 (36.7 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 40℃에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 pH 3-4가 될 때까지 희석된 하이드로클로라이드 산 (3N)으로 산성화하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 드라이 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)에 취한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (46.7 mg, 0.33 mmol), 4-((1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드 (69.4 mg, 0.22 mmol), 및 HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트) (92.5 mg, 0.33 mmol) 0℃에서 순차적으로 첨가하였으며, 결과물인 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)와 물 (10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수 (20 ml)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조질의 잔류물을 얻었고, 이를 제조용(preparative) TLC TLC (디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리)로 정제하여 N-((1r,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-((2R,6S)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에틸)-2,6-디메틸피페라진-1-일)니코틴아미드 (100 mg, 44%) 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.94, 0.95 (two singles, 9H), 1.12 (s, 6H), 1.18 (s, 6H), 1.21-1.29 (m, 6H), 1.40-1.48 (m, 3H), 1.87 (s, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.60-2.62 (m, 2H), 2.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.60-3.79 (m, 4H), 3.93-4.06 (m, 3H), 4.18 (s, 1H), 4.35-4.39 (m, 3H), 4.45-4.52 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.88-4.93 (m, 1H), 6.59-6.63 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 8.47-8.50 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H). 화학식: C54H70ClN9O7S; 분자량: 1024.71. LC_MS: (ES+): m/z 1024.5 [M+H]+. tR = 2.548 min.
달리 나타내지 않는 한, 실시예 814-824는 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용하여 실시예 813의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 24: 예시적인 화합물
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
실시예 825의 합성
Figure pct00533
단계 1: tert-부틸 4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카복시레이트의 합성.
Figure pct00534
질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지된 20mL 둥근 바닥 플라스크에 6-(피페라진-1-일)-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드 (260.0 mg, 0.56 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복시레이트 (233.0 mg, 0.84 mmol, 1.50 equiv), CH3CN (5 mL), 포타슘 카보네이트 (230.0 mg, 1.66 mmol, 3.00 equiv), NaI (89.0 mg, 1.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 218.0 mg (59%)의 tert-부틸 4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카복시레이트가 황색 고체로 수득되었다. LC-MS (ES+): m/z 665.65 [(MH+], t R = 1.56 min, (1.9 분 가동).
단계 2: 6-[4-(피페리딘-4-yl메틸)피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드의 합성.
Figure pct00535
50mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카복시레이트 (218.0 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (5 mL), 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 170.0 mg (92%)의 6-[4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드를 황색 오일로서 수득되었다.
단계 3: tert-부틸 2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)아세테이트의 합성.
Figure pct00536
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 6-[4-(피페리딘-4-yl메틸)피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드 (170.0 mg, 0.30 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (5 mL), DIEA (155.0 mg, 1.20 mmol, 4.00 equiv), tert-부틸 2-브로모아세테이트 (117.0 mg, 0.60 mmol, 2.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (12:1)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 200.0 mg (98%)의 tert-부틸 2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)아세테이트가 황색 고체로 생성되었다.
단계 4: 2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)아세트산의 합성.
Figure pct00537
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)아세테이트 (200.0 mg, 0.29 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (57.7 mL), 트리플루오로아세트산 (21.4 mL)을 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 1 일 동안 밤새 교반하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 170.0 mg (93%)의 2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)아세트산이 황색 오일로서 생성되었다.
단계 5: 6-(4-[[1-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]메틸)피페리딘-4-일]메틸]피페라진-1-일)-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드의 합성.
Figure pct00538
50mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)아세트산 (170.0 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (131.0 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), DIEA (169.0 mg, 1.31 mmol, 4.00 equiv), BoP (145.0 mg, 1.20 equiv)을 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물에 의해 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다:칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19*150mm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH4HCO3) 및 ACN (8 분 내에 52.0% ACN 최대 73.0%); 검출기, UV 254nm. 이에 의해 63.0 mg (22%)의 6-(4-[[1-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]메틸)피페리딘-4-일]메틸]피페라진-1-일)-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드가 백색 고체로서 생성되었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD ) δ8.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.49-7.36 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 5H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.20-2.18 (m, 5H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.05 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1050.05 [(MH+], t R = 1.95 min, (3.0 분 실행. 화학식: C56H73ClN10O6S. 분자량: 1048.51.
실시예 829의 합성:
Figure pct00539
단계 1: 벤질 6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트의 합성.
Figure pct00540
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-클로로피리딘-3-카복시레이트 (2.0 g, 8.08 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (30 mL), 피페리딘-4-yl메탄올 (927.4 mg, 8.05 mmol, 1.00 equiv), 포타슘 카보네이트 (3.3 g, 23.88 mmol, 3.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 오일조에서 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:1)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 의해 1.72 g (65%)의 벤질 6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트가 무색 오일로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 327.30 [MH+], tR =1.12 min (3.0 분 가동).
단계 2: 벤질 6-[4-([[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트의 합성.
Figure pct00541
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트 (1.7 g, 5.21 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (30 mL), 트리에틸아민 (1.1 g, 10.87 mmol, 2.00 equiv), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (1.2 g, 6.29 mmol, 1.20 equiv), 4-디메틸아미노피리딘 (190.9 mg, 1.56 mmol, 0.30 equiv)을 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (v:v = 1:2)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 의해 1.9 g (76%)의 벤질 6-[4-([[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트가 백색 고체로 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 481.35 [MH+], tR =2.74 min (5.0 분 가동).
단계 3: 벤질 6-(3-(2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00542
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-[4-([[(4-메틸벤젠) 설포닐]옥시]메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트 (800.0 mg, 1.66 mmol, 1.00 equiv), N-메틸 피롤리돈 (10 mL), 포타슘 카보네이트 (688.6 mg, 4.98 mmol, 3.00 equiv), 에틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트 (286.1 mg, 1.66 mmol, 1.00 equiv)을 넣었다. 결과물인 용액을 오일조에서 120℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (50mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50mL x 3)로 추출하고, 물 (50mL) 및 염수 (50mL)로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (9/1)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이에 의해 450.0 mg (56%)의 벤질 6-(3-(2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)니코티네이트가 황색 오일로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 481.05 [MH+], t R =2.54 min (4.6 분 가동).
단계 4: 6-(3-(2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)니코틴산의 합성.
Figure pct00543
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-(3-(2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)니코티네이트 (450.0 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv), 메탄올 (10 mL), 팔라듐 탄소 (400.0 mg)를 넣었다. 이어서, 플라스크를 진공이 되도록 하고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 대기하에 24 시간 동안 실온에서 수소화 한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 320.0 mg (88%)의 6-(3-(2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)니코틴산이 황색 오일로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 391.10 [MH+], t R =0.64 min (2.0 분 가동).
단계 5: 에틸 2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일)아세테이트의 합성.
Figure pct00544
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 6-(3-(2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)니코틴산 (200.0 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), 2-클로로-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴 하이드로클로라이드 (161.5 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv), N,N,N,N-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) 우로늄 헥사플루오로 포스페이트 (292.3 mg, 0.77 mmol, 1.50 equiv), N,N-디이소프로필에틸아민 (198.5 mg, 1.54 mmol, 3.00 equiv)을 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (30mL)로 켄칭하고, 3x30mL의 에틸 아세테이트 (30mL x 3)로 추출하고, 물 (30mL) 및 염수 (30mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (v:v = 9:1)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이에 의해 300.0 mg (90%)의 에틸 2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일)아세테이트가 황색 오일로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 651.4 [MH+], t R =1.09 min (2.0 분 가동).
단계 6: 2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일)아세트산의 합성.
Figure pct00545
50mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일) (300.0 mg, 0.46 mmol, 1.00 equiv), 메탄올 (10 mL), 물 (3 mL), 리튬 하이드록사이드 (110.6 mg, 4.62 mmol, 10.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 1 mol/L 염화수소로 5-6으로 조정하고, 진공하에 농축시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 조질의 생성물을 다음 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19 * 150mm; 이동상, 물 (10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트) 및 아세토니트릴 (8 분 내에 30.0% 아세토니트릴 최대 55.0%); 검출기, UV 254nm. 이에 의해 150.0 mg (52%)의 2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일)아세트산이 무색 오일로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 623.60 [MH+], t R =0.97 min (1.9 분 가동).
단계 7: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(3-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)니코틴아미드의 합성.
Figure pct00546
25mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일)아세트산 (140.0 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (2 mL), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (108.1 mg, 0.22 mmol, 1.00 equiv), N,N,N,N-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (128.1 mg, 0.34 mmol, 1.50 equiv), N,N-디이소프로필에틸아민 (87.0 mg, 0.67 mmol, 3.00 equiv)을 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하고 진공하에 농축시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 조질의 생성물을 다음 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다:칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19 * 150mm; 이동상, 물 (10mmol/L 암모늄 바이카보네이트) 및 아세토니트릴 (8 분 내에 48.0% 아세토니트릴 최대 63.0%); 검출기, UV 254nm. 이에 의해 76.6 mg (32%)의 N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(3-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)니코틴아미드가 백색 고체로서 생성되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.56 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51-7.37 (m, 4H), 7.13-7.12 (m, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.67-4.36 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.90-3.55 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 3H), 2.75-2.44 (m, 13H), 2.40-2.17 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 3H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.28-1.22 (m, 12H), 1.05 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1050.50 [MH+]; HPLC: t R =9.78 min (15.0 분 가동). 화학식: C56H73ClN10O6S. 분자량: 1048.51.
달리 나타내지 않는 한, 실시예 826-832는 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용함으로써 실시예 825 및 829의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 25: 추가의 예시적인 화합물
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
실시예 833의 합성:
Figure pct00551
단계 1: 벤질 6-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트의 합성.
Figure pct00552
100mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-클로로피리딘-3-카복시레이트 (1.0 g, 4.04 mmol, 1.00 equiv), 2-(피페리딘-4-일)에탄-1-올 (520.0 mg, 4.02 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (15 mL), 포타슘 카보네이트 (1.7 g, 12.30 mmol, 3.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 1.0 g (73%)의 벤질 6-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트가 황색 고체로서 생성되었다.
단계 2: 벤질 6-[4-(2-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트의 합성.
Figure pct00553
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-[4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트 (500.0 mg, 1.47 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (10 mL), TsCl (419.0 mg, 2.20 mmol, 1.50 equiv), TEA (446.0 mg, 4.41 mmol, 2.00 equiv), 4-디메틸아미노피리딘 (54.0 mg, 0.44 mmol, 0.20 equiv)을 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 660.0 mg (91%)의 벤질 6-[4-(2-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트가 황색 고체로서 생성되었다.
단계 3: 벤질 6-(4-[2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카복시레이트의 합성.
Figure pct00554
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-[4-(2-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]에틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트 (660.0 mg, 1.33 mmol, 1.00 equiv), 에틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (278.8 mg, 1.34 mmol, 1.00 equiv), CH3CN (10 mL), 포타슘 카보네이트 (553.0 mg, 4.00 mmol, 3.00 equiv), NaI (200.0 mg, 1.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (15:1)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 467.0 mg (71%)의 벤질 6-(4-[2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카복시레이트가 황색 오일로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 495.30 [(MH+], t R = 0.71 min, (1.9 분 가동).
단계 4: 6-(4-[2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카르복실산의 합성.
Figure pct00555
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-(4-[2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카복시레이트 (467.0 mg, 0.94 mmol, 1.00 equiv), 에탄올 (10 mL), 팔라듐 탄소 (90.0 mg)를 질소 분위기하에 첨가한 다음, 플라스크를 진공이 되도록 하고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 수소 분위기 하에서 35℃에서 1 일 동안 밤새 수소화 한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 의해 380.0 mg (99%)의 6-(4-[2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카르복실산이 황색 고체로서 생성되었다.
단계 5: 에틸 2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸]피페라진-1-일)아세테이트의 합성.
Figure pct00556
50-mL 둥근 바닥 플라스크에 6-(4-[2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카르복실산 (180.0 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), 2-클로로-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴 하이드로클로라이드 (140.0 mg, 0.44 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), DIEA (230.0 mg, 1.78 mmol, 4.00 equiv), BoP (237.0 mg, 1.20 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물에 의해 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (12:1)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 230.0 mg (78%)의 에틸 2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸]피페라진-1-일)아세테이트가 황색 오일로서 생성되었다.
단계 6: 2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸]피페라진-1-일)아세트산의 합성.
Figure pct00557
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸]피페라진-1-일)아세테이트 (125.0 mg, 0.19 mmol, 1.00 equiv), 에탄올 (3 mL), LiOH (43.0 mg, 1.80 mmol, 10.00 equiv), 물(1 mL)을 첨가하였다. 결과물인 용액을 25℃에서 1 일 동안 밤새 교반하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 110.0 mg (92%)의 2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸]피페라진-1-일)아세트산이 황색 오일로서 생성되었다.
단계 7: 6-(4-[2-[4-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]메틸)피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-일)-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드의 합성.
Figure pct00558
50mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페리딘-4-일]에틸]피페라진-1-일)아세트산 (110.0 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (83.0 mg, 0.17 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), DIEA (89.0 mg, 0.69 mmol, 4.00 equiv), BoP (92.0 mg, 1.20 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물에 의해 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물을 다음 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다:칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5㎛, 19 * 150mm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH4HCO3) 및 ACN (8 분 내에 55.0% ACN 최대 71.0%); 검출기, UV 254nm. 이에 의해 80.0 mg (44%) of 6-(4-[2-[4-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]메틸)피페라진-1-일]에틸]피페리딘-1-일)-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드가 백색 고체로서 생성되었다. H-NMR (400 MHz, CD3OD ) δ8.88 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.14 (s, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.62-4.41 (m, 5H), 4.27 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.62-2.45 (s, 13H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.00-1.81 (m, 3H), 1.60-1.47 (m, 6H), 1.27-1.21 (m, 14H), 1.04 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1063.60 [(MH+], t R = 2.87 min, (5.6 분 가동). 화학식: C57H75ClN10O6S. 분자량 1062.53.
달리 나타내지 않는 한, 실시예 834-837은 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용하여 실시예 833의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 26: 예시적인 화합물
Figure pct00559
Figure pct00560
실시예 838의 합성
Figure pct00561
단계 1: 3-(벤질옥시)프로판알의 합성.
Figure pct00562
퍼지되고 불활성 질소 분위기로 유지되는 500mL 3 구 둥근 바닥 플라스크에 3-(벤질옥시)프로판-1-올 (11.62g, 69.91mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (250 mL)을 넣었다. 이어서 0℃에서 DMP (32.65g, 76.98mmol, 1.10 equiv)를 분획으로 첨가하였다. 결과물인 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 2x200 mL의 Na2S2O3로 세척하였다. 결과물인 혼합물을 1x200 mL의 소듐 바이카보네이트로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 의해 10 g (87%)의 3-(벤질옥시)프로판알이 무색 오일로서 생성되었다.
단계 2: (E)-N-[3-(벤질옥시)프로필리덴]하이드록실아민의 합성.
Figure pct00563
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 NH2OH.HCl (12.51 g, 3.00 equiv), H2O/MeOH (90/30 mL), NaOAc (14.76 g, 3.00 equiv)를 넣었다. 이어서, 메탄올 (10 mL) 중의 3-(벤질옥시)프로판올 (9.84 g, 59.93 mmol, 1.00 equiv)의 용액을 0℃에서 5 분 동안 교반하면서 적가하였다. 결과물인 용액을 25℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 결과물인 용액을 2x150 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하였다. 결과물인 혼합물을 1x150 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축였다. 이에 의해 10 g (93%)의 (E)-N-[3-(벤질옥시)프로필리덴]하이드록실아민이 연황색 오일로서 생성되었다.
단계 3: (Z)-3-(벤질옥시)-N-하이드록시프로프카본이미도일 클로라이드의 합성.
Figure pct00564
불활성 분위기의 질소로 퍼지 및 유지된 250-mL 둥근-바닥 플라스크에 (E)-N-[3-(벤질옥시)프로필리덴]하이드록실아민 (9 g, 50.22 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (60 mL), NCS (8.04 g, 60.21 mmol, 1.20 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: (Z)-3-(벤질옥시)-N-하이드록시프로프카본이미도일 클로라이드의 합성.
Figure pct00565
불활성 분위기의 질소로 퍼지 및 유지된 250-mL 둥근 바닥 플라스크에 (E)-N-[3-(벤질옥시)프로필리덴]하이드록실아민 (9 g, 50.22 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (60 mL), NCS (8.04 g, 60.21 mmol, 1.20 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 2-[3-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2-옥사졸-5-일]아세트산의 합성.
Figure pct00566
500mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[3-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2-옥사졸-5-일]에탄-1-올 (6.48 g, 26.20 mmol, 1.00 equiv), 아세톤 (120 mL), 존스 시약(Jones reagent) (8 g CrO3/80 ml H2O/12 ml H2SO4)을 넣었다. 결과물인 용액을 25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 80 mL의 첨가에 의해 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 결과물인 용액을 50 mL의 물로 희석했다. 결과물인 용액을 2x100 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 이에 의해 6 g 조질 생성물(88%)의 2-[3-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2-옥사졸-5-일]아세트산을 황색 오일로서 생성되었다.
단계 6: 에틸 2-[3-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2-옥사졸-5-일]아세테이트의 합성.
Figure pct00567
250-mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[3-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2-옥사졸-5-일]아세트산 (5.22 g, 19.98 mmol, 1.00 equiv), 에탄올 (100 mL), 황산 (2 mL)을 넣었다. 결과물인 용액을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 소듐 카보네이트를 사용하여 용액의 pH 값을 8로 조정하였다. 결과물인 용액을 2x50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/10)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 의해 2.5 g (43%)의 에틸 2-[3-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2-옥사졸-5-일]아세테이트를 무색 오일로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 290.00 [MH+], t R = 1.40 min, (2.70 분 가동).
단계 7: 에틸 2-[3-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2-옥사졸-5-일]-3-메틸부타노에이트의 합성.
Figure pct00568
불활성 분위기의 질소로 퍼지 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-[3-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2-옥사졸-5-일]아세테이트 (347 mg, 1.20 mmol, 1.00 equiv), 테트라하이드로퓨란 (15 mL)를 넣었다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 t-BuOK (THF 중 1M) (1.44 mL, 1.20 equiv)를 적가하였다. 여기에 0℃에서 교반하면서 2-요오도프로판 (245 mg, 1.44 mmol, 1.20 equiv)을 적가하였다. 결과물인 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 결과물인 용액을 25℃에서 추가로 3 시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 이어서, 10 mL의 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 2x15 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 0.22 g (55%)의 에틸 2-[3-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2-옥사졸-5-일]-3-메틸부타노에이트를 무색 오일로 생성되었다.
단계 8: 에틸 2-[3-(2-하이드록시에틸)-1,2-옥사졸-5-일]-3-메틸부타노에이트의 합성.
Figure pct00569
불활성 분위기의 질소로 퍼지 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-[3-[2-(벤질옥시)에틸]-1,2-옥사졸-5-일]-3-메틸부타노에이트 (199 mg, 0.60 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (10 mL)을 넣었다. 이어서 -78℃에서 교반하면서 BBr3 (1.2mL, 2.00 equiv)을 적가하였다. 결과물인 용액을 -78℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 2x10 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 의해 0.13 g (90%)의 에틸 2-[3-(2-하이드록시에틸)-1,2-옥사졸-5-일]-3-메틸부타노에이트가 무색 오일로서 생성되었다.
단계 9: 에틸 3-메틸-2-[3-(2-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]에틸)-1,2-옥사졸-5-일]부타노에이트의 합성.
Figure pct00570
불활성 분위기의 질소로 퍼지 및 유지된 25-mL 둥근 바닥 플라스크에 에틸 2-[3-(2-하이드록시에틸)-1,2-옥사졸-5-일]-3-메틸부타노에이트 (121 mg, 0.50 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (10 mL), 트리에틸아민 (152 mg, 1.50 mmol, 3.00 equiv), TsCl (238 mg, 1.25 mmol, 2.50 equiv), 4-디메틸아미노피리딘 (12 mg, 0.10 mmol, 0.20 equiv)을 넣었다. 결과물인 용액을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 10mL를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 2x15 mL의 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하였다. 결과물인 혼합물을 1x15 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 의해 0.123 g (62%)의 에틸 3-메틸-2-[3-(2-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]에틸)-1,2-옥사졸-5-일]부타노에이트가 백색 고체로서 생성되었다.
단계 10: 에틸 3-메틸-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]에틸]-1,2-옥사졸-5-일)부타노에이트의 합성.
Figure pct00571
불활성 분위기의 질소로 퍼지 및 유지된 15-mL 밀봉 튜브에 넣었다. 이어서 CH3CN (6 mL), 6-(피페라진-1-일)-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드 (152 mg, 0.32 mmol, 1.20 equiv), 포타슘 카보네이트 (112 mg, 0.81 mmol, 3.00 equiv)를 첨가하고, 결과물인 용액을 25℃에서 2 분 동안 교반하였다. 에틸 3-메틸-2-[3-(2-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]에틸)-1,2-옥사졸-5-일]부타노에이트 (107 mg, 0.27 mmol, 1.00 equiv) 및 NaI (0.041 g, 1.00 equiv)를 추가되었다. 결과물인 용액을 60℃에서 추가로 12 시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 의해 0.17 g (91%)의 에틸 3-메틸-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]에틸]-1,2-옥사졸-5-일)부타노에이트가 백색 고체로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 691.35 [MH+], t R = 1.02 min, (1.90 분 가동).
단계 11: 3-메틸-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]에틸]-1,2-옥사졸-5-일)부탄산의 합성.
Figure pct00572
25mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 3-메틸-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]에틸]-1,2-옥사졸-5-일)부타노에이트 (159 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv), MeOH/H2O(5ml/0.5ml). LiOH (17 mg, 0.71 mmol, 3.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (1/5)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이에 의해 0.133 g (87%)의 3-메틸-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]에틸]-1,2-옥사졸-5-일)부탄산이 백색 고체로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 663.30 [MH+], t R = 0.94 min, (1.90 분 가동).
단계 12: 6-[4-[2-(5-[1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]-1,2-옥사졸-3-일)에틸]피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드의 합성.
Figure pct00573
불활성 분위기의 질소로 퍼지 및 유지된 25mL 둥근 바닥 플라스크에 3-메틸-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]에틸]-1,2-옥사졸-5-일)부탄산 (133 mg, 0.20 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (5 mL), T3P (50% in EA)(0.254 g, 2.00 equiv), DIEA (77 mg, 0.60 mmol, 3.00 equiv), (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카르복사미드 (79 mg, 0.24 mmol, 1.20 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 조질의 생성물 (mL)을 하기 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다(컬럼:XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5㎛, 19 * 150mm; 이동상 A:물 (10MMOL/L NH4HCO3), 이동상 B:ACN; 유량: 20 mL/분; 구배:8 분 내에 46% B 내지 64% B; 220 nm; Rt:7.58 분): 이에 의해 0.0363 g (19%)의 6-[4-[2-(5-[1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]-1,2-옥사졸-3-일)에틸]피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드가 백색 고체로 생성되었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.56-8.55(m, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 6.97-6.96 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.70-6.58 (m, 1H), 6.18 (d,1H,J = 8.7 Hz), 6.06 (d,1H,J = 8.1 Hz),5.14-4.85 (m, 1H), 4.84-4.52 (m, 2H), 4.14(d,1H,J = 8.1 Hz),4.04 (s, 1H), 3.81-3.42 (m, 7H), 3.05-2.81 (m, 3H), 2.80-2.55 (m, 5H), 2.54-2.36 (m, 5H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.52-1.33 (m, 3H), 1.30-1.14 (m, 12H), 1.08-1.01 (m, 3H), 0.92-0.89 (m, 3H); LC-MS (ES+): m/z 976.40 [MH+], t R = 1.51 min, (3.00 분 가동). 화학식: C52H62ClN9O6S [975.42/977.42].
달리 나타내지 않는 한, 실시예 839-840을 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용하여 실시예 838의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 27: 추가의 예시적인 화합물
Figure pct00574
Figure pct00575
실시예 841의 합성:
Figure pct00576
단계 1: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(3-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)니코틴아미드의 합성.
Figure pct00577
25mL 둥근 바닥 플라스크에 2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카바모일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)에틸)피페라진-1-일)아세트산 (85.0 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (2 mL), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1R)-2-하이드록시-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드 (67.8 mg, 0.14 mmol, 1.00 equiv), N,N,N,N-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (77.8 mg, 0.20 mmol, 1.50 equiv), N,N-디이소프로필에틸아민 (52.8 mg, 0.41 mmol, 3.00 equiv)을 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 이어서, 반응물을 물 (20mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20mL x3)로 추출하고 진공하에 농축시켰다. 고체를 여과 제거 하였다. 조질의 생성물을 다음 조건으로 Prep-HPLC로 정제 하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19 * 250mm, 5㎛; 이동상, 물 (10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트) 및 아세토니트릴 (8 분 내에 44.0 % 아세토니트릴 최대 60.0 %); 검출기, UV 254nm. 이에 의해 53.2 mg (37%)의 N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(3-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에틸)피롤리딘-1-일)니코틴아미드가 연황색 고체로서 생성되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.85 (s, 1H), 8.56-8.48 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.10 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.43 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.93-3.51 (m, 7H), 3.42 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 3H), 2.60 (s, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.38-2.12 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.19 (s, 6H), 1.01 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1065.70 [MH+], t R =2.96 min (5.2 분 가동). 화학식: C56H73ClN10O7S; 분자량: 1064.51.
실시예 845의 합성:
Figure pct00578
단계 1: 벤질 6-(피페라진-1-일)니코티네이트의 합성.
Figure pct00579
디클로로메탄 (50 ml) 중의 tert-부틸 4-(5-((벤질옥시)카르보닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복시레이트 (20 g, 50.3 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (15 ml)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 휘발물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml)에 취하고 수성 소듐 바이카보네이트 (포화 20 ml x 2)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서 벤질 6-(피페라진-1-일)니코티네이트 (15 g, 수율 95%)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.90-2.92 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30-7.42(m, 5H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.44 (s, 1H). 화학식: C17H19N3O2, 분자량: 297.35.
단계 2: 벤질 6-[4-[3-(벤질옥시)시클로부틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카복시레이트의 합성.
Figure pct00580
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-(피페라진-1-일)피리딘-3-카복시레이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트 염 (800 mg, 2.02 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (20 mL), 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-온 (704 mg, 4.00 mmol, 1.50 equiv), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.7 g, 8.02 mmol, 3.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 5mL를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하였다. 결과물인 혼합물을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:5)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 469 mg (51%)의 벤질 6-[4-[3-(벤질옥시)시클로부틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카복시레이트가 백색 고체로 생성되었다. LC-MS:　 (ES+): m/z 458.15 [MH+], t R = 0.69min, (1.90 분 가동).
단계 3: 6-[4-[3-(벤질옥시)시클로부틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르복실산의 합성.
Figure pct00581
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-[4-[3-(벤질옥시)시클로부틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카복시레이트 (469 mg, 1.02 mmol, 1.00 equiv), 에탄올 (20 mL), 팔라듐 탄소 (100 mg), 수소를 넣었다. 결과물인 용액을 오일 조에서 30℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 611 mg (162%)의 6-[4-[3-(벤질옥시)시클로부틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르복실산이 황색 고체로서 생성되었다.
단계 4: 6-[4-[3-하이드록시시클로부틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르복실산의 합성.
Figure pct00582
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-[4-[3-(벤질옥시)시클로부틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르복실산 (610 mg, 1.66 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (10 mL)을 넣었다. 이어서, 디클로로메탄 (2.5 mL) 중의 트리브로모보란 (623 mg, 2.49 mmol, 1.50 equiv)의 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하면서 적가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 바이카보네이트를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 10 mL의 메탄올로 희석했다. 고체를 여과 제거하였다. 조질의 생성물 (460 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 칼럼, 5㎛, 19 * 150mm; 이동상, 물 (10mmol/L NH4HCO3) 및 아세토니트릴 (8 분 내에 48.0% 아세토니트릴 최대 62.0%); 검출기, UV 220nm. 이에 의해 120 mg (26%)의 6-[4-[3-하이드록시시클로부틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르복실산이 백색 고체로 생성되었다.
단계 5: 6-[4-(3-하이드록시시클로부틸)피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드의 합성.
Figure pct00583
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-[4-[3-(벤질옥시)시클로부틸]피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드 (322 mg, 0.51 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (10 mL)을 넣었다. 이어서, 디클로로메탄 (4 mL) 중의 BBr3 (190 mg, 1.50 equiv)의 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하면서 적가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 바이카보네이트를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하였다. 결과물인 혼합물을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (20:1)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 200 mg (73%)의 6-[4-(3-하이드록시시클로부틸)피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드가 황색 고체로서 생성되었다.
단계 6: tert-부틸 2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]시클로부톡시]아세테이트의 합성.
Figure pct00584
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-[4-(3-하이드록시시클로부틸)피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드 (180 mg, 0.33 mmol, 1.00 equiv), tert-부틸 2-디아조아세테이트 (71.4 mg, 0.50 mmol, 1.50 equiv), 디클로로메탄 (20 mL), Rh2(OAc)4 (14.7 mg, 0.10 equiv)을 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 1 일 동안 밤새 교반하였다. 이어서 물을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층을 합하였다. 결과물인 혼합물을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (10:1)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 수집된 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 150 mg (69%)의 tert-부틸 2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]시클로부톡시]아세테이트가 황색 오일로서 생성되었다. LC-MS: (ES+): m/z 652.35 [MH+], t R = 1.04min, (1.90 분 가동).
단계 7: 2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸] 카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]시클로부톡시]아세트산의 합성.
Figure pct00585
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]시클로부톡시]아세테이트 (150 mg, 0.23 mmol, 1.00 equiv), 디클로로메탄 (10 mL), 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 136 mg (99%)의 2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]시클로부톡시]아세트산이 황색 오일로서 생성되었다.
단계 8: 6-[4-[3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]메톡시) 시클로부틸]피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드의 합성.
Figure pct00586
50mL 둥근 바닥 플라스크에 2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일]피리딘-2-일)피페라진-1-일]시클로부톡시]아세트산 (126 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카르복사미드 (94.1 mg, 0.21 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (10 mL), DIEA (81.9 mg, 0.63 mmol, 3.00 equiv), BOP (93.7 mg, 1.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 DCM:MeOH = 10:1로 추출하고 유기층을 합하였다. 결과물인 혼합물을 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 조질의 생성물 (210 mg)을 다음 조건으로 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5㎛, 19 * 150mm; 이동상, 물 (10 mmol/L NH4HCO3) 및 아세토니트릴 (8 분내에 48.0% 아세토니트릴 최대 6%); 검출기, UV 220nm. 50 mg의 생성물이 얻어지고 진공 하에서 농축되었다. 이에 의해 50 mg (23%)의 6-[4-[3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]메톡시)시클로부틸]피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드가 황색 오일로서 생성되었다.
단계 9: N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-6-[4-[(1s,3s)-3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸] 카바모일] 피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]메톡시)시클로부틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르복사미드의 합성.
Figure pct00587
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 6-[4-[3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]메톡시)시클로부틸]피페라진-1-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드 (50 mg, 0.05 mmol, 1.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 1 분 동안 교반하였다. 조질의 생성물 (50 mg)을 다음 조건으로 Chiral-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: 칼럼, CHIRALPAK IF, 2 * 25cm, 5㎛; 이동상, 2-메틸-2-메톡시 프로판 및 이소프로필 아민-(32 분 내에 45.0% 이소프로필 아민 유지); 검출기, UV 220/254nm. 31.5 mg의 생성물이 수득되었고, 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 31.5 mg (63%)의 N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-6-[4-[(1s,3s)-3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]메톡시)시클로부틸]피페라진-1-일]피리딘-3-카르복사미드가 백색 고체로 생성되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.61-8.59(m, 1H), 7.98- 7.92(m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 7.13-7.10 (m, 1H), 6.99-6.96(m, 1H), 6.85-6.81(m, 1H), 5.02-4.99(m, 1H), 4.72-4.66(m, 1H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 4.27(m, 1H), 4.13(m, 1H), 4.00-3.88(m, 4H), 3.86-3.67 (m, 5H), 2.60-2.42(m, 10H), 2.22-2.15(m, 1H), 2.02-1.90(m, 3H), 1.57-1.46(m, 3H), 1.27-1.21(d, J= 24.4Hz, 12H), 1.05-1.02(S, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1022.5[MH+], t R = 4.294min, (5.60 분 가동). 화학식: C54H68ClN9O7S; 분자량 1021.47.
달리 나타내지 않는 한, 실시예 842-852는 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용하여 실시예 841 및 845의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 28. 추가의 예시적인 화합물
Figure pct00588
Figure pct00589
표 29: 추가의 예시적인 화합물
Figure pct00590
Figure pct00591
Figure pct00592
실시예 853의 합성
Figure pct00593
단계 1: 벤질 6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트의 합성:
Figure pct00594
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-클로로피리딘-3-카복시레이트 (4.0 g, 16.1 mmol, 1.00 equiv), N,N-디메틸포름아미드 (30 mL), 피페리딘-4-yl메탄올 (1.85 mg, 16.1 mmol, 1.00 equiv), 포타슘 카보네이트 (6.6 g, 48.0 mmol, 3.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 오일조에서 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다.결과물인 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/1)로 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이에 의해 3.42 g (65%)의 벤질 6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트가 무색 오일로 생성되었다.
단계 2: 벤질 6-(4-포밀피페리딘-1-일)피리딘-3-카복시레이트의 합성:
Figure pct00595
250mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 6-[4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카복시레이트 (3.42 g, 10.6 mmol, 1.00 equiv) 및 100 mL 디클로로메탄. 1,1,1-트리아세톡시)-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온 (6.7 g, 15.8 mmol, 1.50 equiv)을 천천히 첨가하였다. 결과물인 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 100 mL의 포화 Na2S2O3를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출하고 유기층을 합하였다. 혼합물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 결과물인 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이에 의해 3.06 g (67%)의 벤질 6-(4-포밀피페리딘-1-일)피리딘-3-카복시레이트가 황색 오일로서 생성되었다.
단계 3: 벤질 6-(4-[[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카복시레이트의 합성:
Figure pct00596
100-mL 둥근 바닥 플라스크에 벤질 벤질 6-(4-포밀피페리딘-1-일)피리딘-3-카복시레이트 (3.06 g, 9.44 mmol, 1.00 equiv) 및 에틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트 하이드로클로라이드 (2.0 g, 9.44 mmol, 1.00 equiv)를 넣었다. 결과물인 용액을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (6.0 g, 28.32 mmol, 3.00 equiv)를 첨가하였다. 이어서, 물 100mL를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 결과물인 용액을 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하고 유기층을 합하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (9/1)로 실리카 겔 컬럼에 적용하였다. 이에 의해 2.3 g (51%)의 벤질 6-(4-[[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카복시레이트가 황색 오일로서 생성되었다. LC-MS (ES+): m/z 481.50 [MH+], t R = 1.25 min (1.9 분 가동).
단계 4: 6-(4-[[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카르복실산의 합성:
Figure pct00597
100 mL EtOH 중의 벤질 6-(4-[[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카복시레이트 (2.3 g, 4.79 mmol, 1.00 equiv) 용액에 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기하에 Pd/C (10%, 1.0 g)를 첨가하였다. 이어서, 플라스크가 진공이 되도록 하고 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬을 사용하여 수소 대기하에 2 시간 동안 실온에서 수소화 한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 이에 의해 1.3251 g (71 %)의 6-(4-[[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-일)피리딘-3-카르복실산이 백색 고체로 생성되었다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.92 (td, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 8H), 2.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 30.6, 10.6 Hz, 3H), 1.29-1.10 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 391.35 [MH+], t R = 0.70 min (3.0 분 가동). 화학식: C20H30N4O4; 분자량 390.23.
단계 5-7: N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)니코틴아미드의 합성: 단계 5-7은 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 실시예 829 및 833의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
실시예 864의 합성:
Figure pct00598
단계 1: Tert -부틸 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00599
THF (60 mL) 중의 2-(피페라진-1-일)에탄올 (10 g, 0.077 mol, 1.0 equiv)의 용액에 THF (10 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (14.9 g, 0.077 mol, 1.0 equiv)의 용액 및 TEA (15.5 g, 0154 mol, 2.0 equiv)를 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 용액을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 농축했다. 잔류물을 DCM으로 희석하고 포화 수성 암모늄 클로라이드로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켜서 tert-부틸 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (16 g, 85.1% 수율)를 연황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.54-2.60 (m, 8H), 1.47 (s, 9H). 화학식: C12H24N2O3; 분자량 244.33;
단계 2: Tert -부틸 2-(4-(2-클로로에틸)피페라진-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00600
DCM (50 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (3 g, 0.012 mol, 1.0 equiv)의 용액에 TEA (3.6 g, 0.036 mol, 3.0 equiv) 및 TsCl (4.7 g, 0.024 mol, 2.0 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭한 후, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 1:0 내지 5:1, 그리고 그 후, 1:1)로 정제하여 목적 생성물 (1.6 g, 49.5% 수율)을 연황색 액체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 8H), 1.46 (s, 9H).화학식: C12H23ClN2O2; 분자량: 262.78;
단계 3: 5-아세틸-1H-피라졸-3-카르복실산의 합성
Figure pct00601
물 (60 mL) 중의 InCl3 (1.3 g, 5.882 mmol, 0.2 equiv)의 용액에 2-에톡시-2-옥소에탄디아조늄 (4.1 g, 0.0324 mol, 1.1 equiv) 및 부트-3-인-2-온 (2g, 0.0294mol, 1.0 equiv)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축하여 조질의 생성물 (3.9 g)을 수득하였다. 이어서 조질의 생성물 (3.9g, 0.0214mol, 1equiv)을 THF/H2O (v/v = 10:1, 80mL)에 용해시켰다. LiOH (3.6 g, 0.0857mol, 4.0 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 수성 HCl (2M)을 사용하여 용액의 pH를 7~8로 조정하였다. 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 THF로 세척하였다. 합한 유기층을 감압하에 농축시켜서 5-아세틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (3 g, 66.2% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.01 (s, 1H), 2.54 (s, 3H). 화학식: C6H6N2O3; 분자량: 154.12.
단계 4: ( S )-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00602
DMF (10 mL) 중의 5-아세틸-1H-피라졸-3-카르복실산 (1.27 g, 70%, 5.76 mmol, 1.5 equiv)의 용액에 DIEA (1.5 g, 11.52 mmol, 3.0 equiv) 및 3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸 (1 g, 3.84 mmol, 1.0 equiv)을 첨가하였다. 5 분 후, HATU (1.75g, 4.60mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음 물로 켄칭하였다. 용액을 EtOAc로 추출했다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)로 정제하여 (S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (350 mg, 22.9% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.89 (s, 1H), 7.77-7.89 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.22-1.28 (m, 3H).
화학식: C19H17ClN6O2; 분자량 396.83;
단계 5: 5-아세틸-N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00603
DCM (10 mL) 중의 (S)-5-아세틸-N-(1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (350 mg, 0.883 mmol, 1.0 equiv) 용액에 DHP (111 mg, 1.330 mmol, 1.5 equiv) 및 TsOH (30 mg, 0.0176 mmol, 0.2 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 합한 유기층을 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10:1 내지 5:1의 PE/EtOAc)로 정제하여 5-아세틸-N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (320 mg, 75.4% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.80 (s, 1H),7.83-7.97 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.24-6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 3.97-4.02 (m,1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.31-2.41 (m, 1H), 1.71-1.72 (m, 2H), 1.59-1.61 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 3H).
화학식: C24H25ClN6O3; 분자량: 480.95;
단계 6: N -((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-((Z)-1-(하이드록시이미노)에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00604
EtOH (20 mL) 중의 5-아세틸-N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (320 mg, 0.665 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 NaOAc (1.09 g, 13.304 mmol, 20 equiv) 및 NH2OH·HCl (924 mg, 13.304 mmol, 20 equiv)을 첨가하였다. 용액을 20℃에서 20 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOA에 용해시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100/1)로 정제하여 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-((Z)-1-(하이드록시이미노)에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (100 mg, 30.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.17-8.20 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 2.09-3.31 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.21-1.28 (m, 3H).
화학식: C24H26ClN7O3; 분자량: 495.96;
단계 7: (S,E)- Ter t-부틸 2-(4-(2-(((1-(3-((1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)카바모일)-1H-피라졸-5-일)에틸리덴)아미노)옥시)에틸)-피페라진-1-일)아세테이트의 합성
Figure pct00605
N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-((Z)-1-(하이드록시이미노)에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (100 mg, 0.2016 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 NaH (15 mg, 0.6048 mmol, 3.0 equiv)를 20℃에서 첨가하였다. 10 분 후, tert-부틸 2-(4-(2-클로로에틸)피페라진-1-일)아세테이트 (79.5 mg, 0.3024 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 100:1)로 정제하여 (S,E)-tert-부틸 2-(4-(2-(((1-(3-((1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)카바모일)-1H-피라졸-5-일)에틸idene)아미노)옥시)에틸)- 피페라진-1-일)아세테이트 (60 mg, 41.2% 수율)를 백색 고체로 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
단계 8: N -(( S )-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-((E)-1-((2-(4-(2-((( S )-1-((2 S ,4 R )-4-하이드록시-2-((( S )-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에톡시)이미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00606
디옥산 (2 mL) 중의 (S,E)-tert-부틸 2-(4-(2-(((1-(3-((1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)카바모일)-1H-피라졸-5-일)에틸리덴)아미노)옥시)에틸)- 피페라진-1-일)아세테이트 (60 mg)의 용액에 HCl-디옥산 (4mL, 6N)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 조질의 원하는 생성물 (60 mg)을 수득하였다. 이어서 조질의 생성물 (60 mg, 0.103mmol, 1.0equiv)을 DMF (5 mL)에 용해시켰다. TEA (208 mg, 2.06 mmol, 20.0 equiv) 및 ULM-3 (55 mg, 0.124 mmol, 1.2 equiv)을 25℃에서 첨가하였다. 5 분 후, EDCI (197mg, 1.03mmol, 10 equiv) 및 HOBt (139mg, 1.03mmol, 10 equiv)를 첨가하였다. 결과물인 용액을 25℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 Prep.TLC (DCM/MeOH = 13:1)로 정제하여 N-((S)-1-(3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-일)-5-((E)-1-((2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에톡시)이미노)에틸)-1H-피라졸-3-카르복사미드 (33.2 mg, 31.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.86 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39-7.44 (m,4H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99-5.00 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.55-4.56 (m, 3H), 4.38-4.43 (m, 5H), 3.72-3.89 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.82-2.86 (m, 3H), 2.64-2.67 (m, 7H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (s, 4H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25-1.30 (m, 6H), 1.04(s, 9H).
LC-MS: (ES+): m/z 1008.4 [M+H]; tR = 3.636 min.
화학식: C50H62ClN13O6S; 분자량: 1008.63;
달리 나타내지 않는 한, 실시예 854-863은 상응하는 출발 물질 및 시약을 이용하여 실시예 853 및 864의 합성에 대해 상기 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다.
표 30. 추가의 예시적인 화합물
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
특정한 구현예에서, 설명은 실시예 1-864 (표 2-30 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물, 이의 염, 다형체 및 프로드러그(prodrug)를 제공한다. 특정한 추가의 구현예에서, 본 설명은 화합물의 염, 다형체 및 프로드러그를 포함하는 실시예 1-864의 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공한다. 또 다른 추가의 구현예에서, 본 설명은 화합물의 염, 다형체 및 프로드러그를 포함하는 실시예 1-864의 화합물 중 적어도 하나 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 치료 조성물을 제공한다.
실시예-시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 어세이(assay).
하기 제시된 실험 결과는 표 및 도 1-7이 참조된다.
1. 안드로겐 수용체 ELISA 어세이.
유사한 프로토콜을 사용하여 LNCaP 및/또는 VCaP 세포에서 이 어세이로 화합물을 평가하였다. VCaP 세포와 함께 사용되는 프로토콜은 하기에 기재된다. 안드로겐 수용체 ELISA 어세이를 하기 어세이 단계에 따라 PathScan AR ELISA (Cell Signaling 카탈로그#12850)를 사용하여 수행하였다.
Corning 3904 플레이트에서 VCaP 어세이 배지에 [페놀 레드 프리(Phenol red free) RPMI (Gibco Cat#11835-030); 5% Charcoal Stripped (덱스트란(Dextran) 처리) FBS (Omega Scientific, Cat#FB-04); Pen/Strep Life Technologies (Gibco Cat#: 10378-016); 0. 1nM R1881 (Sigma, Cat# R0908)에 200 μL/웰의 체적으로 30,000 세포/웰(well)로 VCaP 세포를 시딩(seeding)하였다. 세포는 최소 3일 동안 성장된다.
먼저, 세포에 0.1% DMSO에서 희석된 화합물을 투입한다 - 다음 프로토콜에 따라 폴리프로필렌 플레이트를 사용하였다: (1)(i) DMSO에서 1000x 스톡 플레이트를 제조하고; (ii) 20mM 스톡을 H 열로 DMSO (5 μL + 28.3 μL DMSO) =3mM에 의해 1/6.7로 희석하고; (iii) H 열에서 B 열로 ½ 로그 투여량(doses)(10 μL의 PROTAC + 20 μL DMSO)으로 일련의 희석을 수행하였다. DMSO에 대하여 A 열을 남기고; (iv) 투여량은 총 7개 였다(이 1000x 플레이트 중의 최종 농도는 3 mM, 1 mM, 333 μM, 111 μM 등일 것이다). (2)(i) 배지에서 10x 스톡 플레이트를 제조하고; (ii) 2.5 μL의 1000x 스톡을 새로운 10x 스톡 플레이트로 옮기고(12개의 채널 피펫을 사용하고, A (DMSA 대조군)에서 시작하여 H로 작업한다. 이 플레이트에 247.5 μL의 배지를 첨가하는 경우, 이는 10x 스톡으로 작용할 것이고, (iii) 10x 스톡 플레이트를 제조하기 위해 배지(media) + 1nM R1881를 제조하고; (iv) 1 nM R1881를 함유하는 247.5 μL의 배지를 10x 스톡 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 혼합한다.
그 후에, 22 μL의 10x 스톡을 세포에 첨가하고, 24 시간 동안 인큐베이션한다. 1x Cell Signaling 세포 용해 버퍼(lysis buffer)를 제조한다(카탈로그 #9803: 키트와 함께 제공됨) - 50 μL/웰에 대하여 제조. 얼음에 유지한다. 배지를 아스피레이션(aspirate)하고, 50 μL의 lx 세포 용해 버퍼/웰을 첨가한다. 세포를 10분간 얼음에 놓아둔다. 용액을 혼합하고 PCR 플레이트로 옮기고, 4000 rpm에서 4℃에서 10 분 동안 원심분리하였다.
5 μL를 새로운 플레이트로 옮기고 (즉시 사용하거나 -80℃ 동결); 115 μL ELISA 희석제가 첨가된다 (0.15㎍/ml-0.075㎍/ml; PathScan ELISA와 함께 제공).
100 μL/웰(well) AR Elisa를 첨가하고; 덮고 37℃에서 2 시간 동안 진탕(shake)하고; 버리고(dump), 태핑하고(tap), 4x 200 μL ELISA 세척 버퍼로 세척하고; 100 μL/웰 마우스 AR 검출 Ab를 첨가하고; 덮고(cover) 37℃에서 1 시간 동안 진탕하고; 버리고, 태핑하고, 4x 200 μL ELISA 세척 버퍼로 세척하고; 100 μL/웰(well) 항-마우스-HRP 컨쥬게이트 Ab (키트와 함께 제공)를 첨가하고; 덮고 37℃에서 30 분 동안 진탕하고; TMB 시약이 실온이 되게 하고; 버리고, 태핑하고, 4x 200 μL ELISA 세척 버퍼로 세척하고; 태핑하고; 100 μL TMB를 추가하고, 색상을 보면서 5 분 동안 진탕한다. 연한 파란색이 나타날 때 정지 시약을 추가한다. 100 μL 정지 용액을 첨가하고; 진탕하고 450nM에서 판독한다.
항-안드로겐 치료법으로 치료된 환자의 전립선 암의 진행은 일반적으로 증가된 종양내 안드로겐 합성, 증가된 AR 발현 및 AR 돌연변이를 포함하는 향상된 안드로겐 수용체 (AR) 신호의 여러 메카니즘 중 하나를 포함한다. 선택의 표적과 E3 리가아제를 동시에 결합하는 이작용성 분자를 사용하는 PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera)는 표적화된 병리학적 단백질의 유도 근접(proximity) 및 분해를 통해 유비퀴틴화를 야기한다. 경쟁적 과정인 전형적인 표적 억제와는 대조적으로, 분해는 점진적 과정(progressive progress)이다. 이와 같이, 이는 내인성 리간드, 표적 발현, 또는 표적의 돌연변이의 증가에 덜 민감하다. 따라서, 이 기술은 전립선 암 환자의 AR 내성의 메카니즘을 해결하기에 이상적으로 보인다.
AR RPROTAC는 nM 내지 pM 효능으로 LNCaP 및 VCaP 세포에서 AR을 분해하고 AR 농도 (Dmax) 에서 > 85 % 감소를 가졌다. 15 분 이내에 AR의 50 %가 손실되고 4 시간 동안 최대 분해가 관찰되어 분해가 빨랐다. AR 녹다운 기간은 오래 지속되었으며 며칠 동안 AR 회복은 관찰되지 않았다. E3 리가아제 결합에 대해 불활성 에피머를 갖는 PROTAC가 AR을 분해하지 않았기 때문에 세포에서의 분해 과정은 특이적이었다. AR PROTAC는 VCaP 세포에서 빠른 아포토시스(apoptosis) 및 세포 사멸을 유도 하였다. LNCap 및 VCaP 세포 시스템에서, AR PROTAC는 엔잘루타마이드가 불활성화 된 조건, 예컨대 AR 작용제 R1881 및 ARF876L 돌연변이를 함유하는 세포의 농도 증가에서 항-증식성이었다. AR PROTAC는 전형적으로 ip 또는 sc 주입 후, 수 시간의 t1/2 값 및 > 50%의 생체 이용률을 가졌다. 마우스에서, AR PROTAC는 저정낭의 인볼루션(involution), 전립선에서의 AR 단백질 수준의 감소, 및 VCaP 종양의 퇴행을 포함하는 생체 내 활성을 나타내었다.
하기 어세이 결과는 상기 기재된 안드로겐 수용체 ELISA 어세이를 사용하여 생성되었으며, 여기서 화합물 효능은 관찰된 최고 백분율의 안드로겐 수용체 분해 (Dmax) 및 50 % 안드로겐 수용체 분해 (DC50)를 야기하는 화합물 농도에서 특성화되었다.
표 31. 관찰된 안드로겐 수용체 분해 (D max ) 및 50% 안드로겐 수용체 분해를 야기하는 화합물 농도(DC 50 ). Dmax: + (Dmax≤25%); ++ (26%≤Dmax≤50%); +++ (51%≤Dmax≤70%); ++++ (71%≤Dmax); DC50: A (Dmax≤50nM); B (51nM≤DC50≤500nM); C (501nM≤DC50).
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
표 32. 관찰된 추가의 안드로겐 수용체 분해 (D max ) 및 50% 안드로겐 수용체 분해를 야기하는 화합물 농도 (DC 50 ). Dmax: + (Dmax≤25%); ++ (26%≤Dmax≤50%); +++ (51%≤Dmax≤70%); ++++ (71%≤Dmax ); DC50: A (Dmax≤50nM); B (51nM≤DC50≤500nM); C (501nM≤DC50 ).
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
표 33. 관찰된 추가의 안드로겐 수용체 분해 (D max ) 및 50% 안드로겐 수용체 분해를 야기하는 화합물의 농도 (DC 50 ). Dmax: + (Dmax≤25%); ++ (26%≤Dmax≤50%); +++ (51%≤Dmax≤70%); ++++ (71%≤Dmax); DC50: A (Dmax≤50nM); B (51nM≤DC50≤500nM); C (501nM≤DC50.
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
표 34. 관찰된 추가적인 안드로겐 수용체 분해 (D max ) 및 50% 안드로겐 수용체 분해를 야기하는 화합물의 농도 (DC 50 ). Dmax: + (Dmax≤25%); ++ (26%≤Dmax≤50%); +++ (51%≤Dmax≤70%); ++++ (71%≤Dmax); DC50: A (Dmax≤50nM); B (51nM≤DC50≤500nM); C (501nM≤DC50).
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
표 35. 관찰된 안드로겐 수용체 분해 (D max ) 및 50% 안드로겐 수용체 분해를 야기하는 화합물의 농도 (DC 50 ). Dmax: + (Dmax≤25%); ++ (26%≤Dmax≤50%); +++ (51% ≤Dmax≤70%); ++++ (71%≤Dmax); DC50: A (Dmax≤50nM); B (51nM≤DC50≤500nM); C (501nM≤DC50 )
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
표 36. 관찰된 추가적인 안드로겐 수용체 분해 (D max ) 및 50% 안드로겐 수용체 분해를 야기하는 화합물의 농도 (DC 50 ). Dmax: + (Dmax≤25%); ++ (26%≤Dmax≤50%); +++ (51%≤Dmax≤70%); ++++ (71%≤Dmax); DC50: A (Dmax≤50nM); B (51nM≤DC50≤500nM); C (501nM≤DC50).
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
2. VCaP 세포 증식 어세이.
VCaP 세포를 VCaP 어세이 배지 [페놀 레드 프리([Phenol red free) RPMI (Gibco Cat # 11835-030); 5% Charcoal Stripped (덱스트란 처리) FBS (Omega Scientific, Cat#FB-04); Pen/Strep Life Technologies (Gibco Cat #:10378-016); 0.1nM R1881 (Sigma, Cat # R0908)은 세포의 초기 플레이팅이 아니라, 어세이 시작시에 첨가된다)에 200 μL/웰의 체적으로 7,500/웰(well)로 프레이팅된다.
어세이는 다음과 같이 수행되었다: 안드로겐을 고갈시키기 위해 세포를 최소 3 일 동안 성장시키고; PROTAC 및 R1881의 투여는 AR ELISA에서와 같이 수행되고; Cell Titer Glo의 기준선 판독은 투여일에 수행될 수 있다.
0.1 nM R1881을 갖는 VCaP 세포는 4 일에 1 회 2 배일 것이다. 부착 세포를 방해하지 않도록 110 μL의 배지를 부드럽게 빼내고; 110 μL의 CTG를 첨가하고; 20 분 동안 천천히 진탕하면서 배양하고; 플레이트 리더에서 발광을 판독한다.
VCaP 항-증식 데이터 :
GI50 정의: A (GI50≤50nM); B (51nM≤GI50≤250nM); C (251nM≤GI50)
표 37. VCaP 증식 억제
Figure pct00641
표 38. VCaP 증식 억제
Figure pct00642
이들 결과는 이작용성 화합물 (ABM-L-ULM) 및 안드로겐 수용체 결합 모이어 티 (ABM-e) 둘 모두가 VCaP 증식을 억제한다는 것을 뒷받침한다.
3. VCaP 세포에서의 아포토시스.
도 2는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 VCaP 세포에서 아포토시스를 유도한다는 것을 예시한다. VCaP 세포를 0.1 nM R1881이 보충된 배지를 함유하는 Charcoal Stripped Serum에서 48 시간 동안 배양하였다. 아포토시스의 정도는 CaspaseGlo 어세이 (Promega)로 확인했다. 이러한 결과는 PROTAC가 AR 길항제 엔잘 루타마이드보다 아포토시스를 유도하는데 훨씬 더 강력하다는 것을 입증하였다. 또한, AR 분해 정도는 VCaP 세포에서 아포토시스를 유도하는 이의 능력과 관련이 있다.
4. LNCaP F876L에서의 항-증식.
도 3은 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 처리하여 관찰된 LNCaP F876L 세포에서의 항-증식을 입증한다. AR F876L 구축물(construct)로 형질도입된 LNCaP 세포를 Charcoal Stripped Serum 함유 배지에서 배양하였다. 지시된 용량의 엔잘루타마이드 또는 실시예 1을 7 일 동안 첨가하였다. CellTiterGlo 시약 (Promega)을 사용하여 증식을 평가했다. 도시된 바와 같이, F876L 구축물을 발현하는 LNCaP 세포는 증가된 용량의 엔잘루타마이드에 반응하여 증식하는 반면, 실시예 1은 작용제 활성을 나타내지 않았다. 이러한 결과는 AR PROTAC가 작용제 활성을 갖지 않음을 입증하였다.
5. LNCaP F876L에서 PSA 억제
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 또한 LNCaP F876L 세포에서 PSA를 억제한다 (도 4 참조). AR F876L 구축물로 형질 도입된 LNCaP 세포를 0.1 nM R1881이 보충된 Charcoal Stripped Serum 함유 배지에서 7 일 동안 배양하였다. 배지에서 분비된 PSA는 PSA ELISA (Sigma)에 의해 검출되었다. 이러한 결과는 AR PROTAC이 F876L 함유 세포에서 AR의 전사 활성을 억제할 수 있음을 입증하였다.
6. C57B6 마우스 모델에서 전립선 인볼루션(involution).
도 5는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 C57B6 마우스 모델에서 전립선 인볼루션을 유도한다는 것을 입증한다. 12 주령 수컷 C57BL/6 마우스를 AR PROTAC 실시예 163 및 VHL E3 리가아제에 결합할 수 없는 이의 불활성 에피머 유사체 화합물 A로 처리하였다. 엔잘루타마이드 (PO, QD, 30 mpk), 실시예 163 (IP, QD, 1 및 3 mpk) 및 화합물 A (IP, QD, 1 및 3 mpk)를 10 일 동안 투여하였고, 전립선을 단리하고 무게를 측정하였다. PROTAC 실시예 163은 전립선 중량의 현저한 감소를 나타내었고, 반면 화합물 A는 유의한 활성을 나타내지 않았다. 이러한 결과는 AR을 분해하는 PROTAC 실시예 163의 능력이 매우 낮은 용량으로 마우스에서 현저한 전립선 인볼루션을 초래한다는 것을 입증하였다.
7. VCaP 이종이식 모델에서 종양 성장 억제.
도 6은 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 달성된 VCaP 이종이식 모델에서의 종양 성장 억제를 예시한다. VCaP 세포를 CB17 scid 마우스에 피하로 이식하였다. 일단 종양이 촉지될 수있게 되면, 마우스를 거세하여 일시적인 종양 정체를 일으켰다. 종양의 재성장시에, 마우스에 지시된 바와 같이 엔잘루타마이드 (PO, QD, 30 mpk) 또는 AR PROTAC 실시예 163 (IP, QD, 30, 10 및 3 mpk)을 투여하였다. 모든 치료군에서 종양 성장 억제가 관찰되었다.
8. PROTAC의 AR 분해는 E3 리가아제 의존적이다.
도 7a 및 도 7b는 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 달성된 AR 분해가 E3 리가아제 의존적임을 입증한다. 예를 들어, 도 7a에서, AR PROTAC 실시예 1은 10 μM VHL E3 리가아제 리간드 화합물 B의 존재 또는 부재하에 24 시간 동안 지시된 농도로 LNCaP 세포에 첨가되었다. 화합물 B의 존재는 VHL E3 리가아제 결합에서 AR PROTAC 실시예 1과 경쟁하며 AR PROTAC 실시예 1의 AR 분해 활성을 크게 감소시킨다. 도 7b에서, LNCaP 세포는 AR PROTAC 실시예 1 및 VHL E3 리가아제에 결합할 수 없는 이의 불활성 에피머 유사체 화합물 C로 처리되었다. AR PROTAC 실시예 1은 AR의 현저한 분해를 초래했지만, 화합물 C는 그렇지 않았다. 이러한 결과는 AR 분해에서 AR PROTAC 활성이 VHL E3 리가아제 의존적임을 입증하였다.
9. PROTAC 프로드러그 경구 약동학 및 PROTAC 피하 약동학.
대표적인 약동학적 절차
음식과 물을 자유롭게 섭취한 수컷 CD-1 마우스 (6 내지 8 주령, 체중 20 내지 30g, 연구 당 3 마리)에 표 20 및 표 21에 명시된 제형으로 10 mL/kg으로 경구 위관 영양법 또는 피하 주입에 의해 10 mg/kg으로 시험 물질을 투여하였다.
약 0.04 mL 혈액 샘플을 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간 시점에서 순차적으로 배측 중족골 정맥으로부터 수집하고; 헤파린을 항응고제로 사용하였다. 샘플을 4℃에서 5 분간 4000g에서 원심 분리하고 그 후, 분석 전에 -75℃에서 보관하였다.
혈장 샘플을 적절하게 불변, 투여된 시험 물질 및/또는 유도체 종에 대해 정량 분석하는 LC/MS/MS 방법을 통해 분석하였다. WinNonlin (PhoenixTM)은 약동학적 계산 및 모델링에 사용되어 Cmax 및 AUC와 같은 파라미터를 생성하였다.
표 39: PROTAC 프로드러그 약동학의 예 (ESP-4: 5% EtOH, PBS 중의 5% 솔루톨; ESD-4 5% EtOH, D5W 중의 15% 솔루톨(solutol)).
Figure pct00643
표 40: PROTAC 피하 약동학의 예 (ELP-1: 5% EtOH, PBS 중의 20% 라브라솔; ESD-2: 5% EtOH, D5W 중의 20% 솔루톨).
Figure pct00644
요약하면, AR을 분해하도록 설계된 PROTAC는 강력하고 (낮은 nM 내지 pM), 특이적이고, 빠르며 (2-4 시간 이내); 오래 지속되는 (일); 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 활성이고, 엔잘루타마이드보다 우수한 세포 효능을 갖는다. AR PROTAC는 세포 시스템에서 효능을 가지며 생체 내에서 작용한다 (전립선에서의 AR 분해; 전립선 및 저정낭에서의 전립선 인볼루션; 종양 이종이식 모델). 따라서, AR의 표적화된 분해는 현재 치료법이 실패한 전립선 암 환자에게 효과적인 치료법을 제공하기 위한 새로운 메커니즘을 제공할 수 있다.
구체적인 구현예
본 개시사항의 일 견지는 구조:
[ABM]-[L]을 갖는 화합물을 제공하여,
여기서, ABM은 안드로겐 수용체(AR) 결합 모이어티이고, L은 화학적 링커 모이어티이고, 여기서 상기 ABM은
Figure pct00645
(여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C≡CH, CF3, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
Y1, Y2는 각각 독립적으로 NRY1, O, S이고;
Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
R1, R2, Ra, Rb, RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이거나, R1, R2는 이에 부착된 원자와 함께 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭(alicyclic), 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 바이헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.)로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 ABM은 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00646
(여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, CF3, 하이드록실, 니트로, CN, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-2 헤테로원자를 가지는 4 멤버 알리시클릭 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 바이헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다)
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 [ABM]-[L] 화합물은 상기 ABM 또는 L 또는 둘 모두에 커플링된(coupled) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티 (ULM)을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 ULM은 본 힙펠-린도우(Von Hippel-Lindau, VHL) E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 하이드록실 프롤릴 모이어티를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 ABM은 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00647
(여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
각각의 Y3는 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 알리시클릭 또는 방향족 멤버 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2는 독립적으로 H, 할로, OH, NH2, CN,NRY1RY2, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨)이다)
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 ABM은 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00648
(여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로치환되며;
각각의 Y3는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, 또는 C=O이고;
각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, 또는 C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2는 독립적으로 H, OH, NH2, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨)이다)
본 개시사항의 다른 견지는 화학 구조: ABM-L-CLM을 포함하는 이작용성 화합물을 제공하며, 여기서, ABM은 안드로겐 수용체(AR) 결합 모이어티이고, L은 부재 (결합) 또는 화학적 링커이고, ULM은 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이며, 여기서 상기 ABM은
Figure pct00649
(여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
Y1, Y2는 각각 독립적으로 NRY1, O, S이고;
Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
R1, R2, Ra, Rb, RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이거나, R1, R2는 이에 부착된 원자와 함께 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 또는 바이헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.)로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 ABM은 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00650
(여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CF3, CN, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-2 헤테로원자를 가지는 4 멤버 알리시클릭 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이헤테로시클릭, 바이아릴, 또는 바이헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.)
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 ABM은 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00651
(여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
각각의 Y3는 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, CN,NRY1RY2이다).
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 ABM은 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00652
(여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨)로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 Y3는 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, 또는 C=O이고;
각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ기이며;
RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, 또는 C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
W2는 결합, C1-6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2는 독립적으로 H, OH, NH2, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨)이다).
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 ULM은 하기 구조 ULM-a을 포함하는 본 힙펠-린도우(VHL) E3 유비퀴틴 리가아제 (VLM)에 결합하는 하이드록실 프롤릴 모이어티를 포함한다:
Figure pct00653
(여기서:
점선은 상기 링커의 다른 말단에 대한 적어도 하나의 ABM, ULM' 또는 VLM'의 화학적 링커 모이어티 커플링 또는 적어도 하나의 ABM, 다른 ULM 또는 VLM (즉, ULM' 또는 VLM')의 부착을 나타내며;
X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO, SO2이며;
RY3, RY4는 각각 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 (1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된 C1-6 알콕실 (예, 0-3 RP 기로 선택적으로 치환됨);
RP는 0, 1, 2, 또는 3개의 기(group)이며, 각각 독립적으로 H, 할로,-OH, C1-3알킬이고;
W3 은 선택적으로 치환된-T-N(R1aR1b),-T-아릴, 선택적으로 치환된-T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된-T-헤테로사이클, 선택적으로 치환된-NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로사이클이며, 여기서 T는 X1에 공유 결합되고;
각각의 R1, R1a, R1b는 독립적으로, H, C1-C6 알킬기 (선형, 분지형, 1 이상의 할로,-OH로 선택적으로 치환됨), RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO, N(RY3RY4)SO2이며;
W4는 선택적으로 치환된-NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로아릴기 또는 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로사이클이며, 여기서-NR1은 X2에 공유 결합되고; R1은 H 또는 CH3, 바람직하게는 H이고;
T는 선택적으로 치환된-(CH2)n-기, 여기서 각각 하나의 메틸렌기는 하나 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 할로겐, C1-C6 알킬기 (선형, 분지형, 1 이상의 할로겐,-OH로 선택적으로 치환됨) 또는 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산의 곁사슬로 부터 선택된 치환체, 바람직하게는 메틸 (선택적으로 치환될 수 있다)로 선택적으로 치환될 수 있으며; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0이다).
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, RY3 및 RY4는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 ULM은 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00654
(여기서,
W3은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는
Figure pct00655
이고;
각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; 또는 R9, R10, 및 이에 부착된 탄소 원자가 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하며;
R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴,
Figure pct00656
, 또는
Figure pct00657
이고;
R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이며;
R14a,　 R14b는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
W5는 페닐 또는 5-10 멤버 헤테로아릴이고,
R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬, 또는
Figure pct00658
(여기서 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이다)이고;
각각의 R16은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 R18은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다).
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 ULM은 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00659
(여기서:
R9는 H이고;
R10은 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고;
R11은
Figure pct00660
이고;
R12는 H이고;
R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이고;
R14a는 H, 할로알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 또는 C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 또는 C1-C6 알콕실 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)로 각각 선택적으로 치환되고;
R15는
Figure pct00661
(여기서 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이다)이다).
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, ULM은:
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-시아노벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
(2S,4R)-4-tert-부톡시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-tert-부톡시-1-((S)-2-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
(2S,4R)-4-tert-부톡시-1-((S)-2-(7-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드; 및
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 링커 그룹 (L)은 화학식:
-Aq-
(여기서:
q는 1 보다 큰 정수이고;
A는 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11 시클로알킬, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11 헤테로시클릴, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 아릴, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서
RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로시클릴, OC1-8시클로알킬, SC1-8시클로알킬, NHC1-8시클로알킬, N(C1-8시클로알킬)2, N(C1-8시클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2,　 N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NHSO2NH(C1-8알킬), NHSO2N(C1-8알킬)2, 및 NH SO2NH2;로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
여기서 q가 1 보다 큰 경우에, RL1 또는 RL2는 각각 독립적으로 다른 A 기에 결합되어 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성할 수 있으며, 이는 0-4 RL5 기로 추가적으로 치환될 수 있다)로 나타내어지는 화학적 구조 단위를 포함한다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 링커 (L)는 하기 화학적 구조를 포함한다:
Figure pct00662
(여기서:
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 0-4 헤테로원자를 갖는 4-8 멤버 고리이며, RQ로 선택적으로 치환되고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, NH2, 카르복실, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-4 헤테로원자를 함유하는 4-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이고;
YL1은 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이고 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O로 대체되고; 또는 C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이며;
n은 0-10이고;
점선은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다).
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 링커 (L)는 하기 화학적 구조를 포함한다:
Figure pct00663
(여기서:
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클릭, 헤테로시클릭, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시, (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 또는 바이헤테로시클릭이며, RQ로 각각 선택적으로 치환되며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, 하이드록실, 니트로, C≡CH, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN, 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-4 헤테로원자를 함유하는 4-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
YL1은 각각 독립적으로 결합, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O로 대체되며; C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이며;
QL은 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리, 바이헤테로시클릭, 또는 바이시클릭이며, 선택적으로 브리지되며(bridged), 0-6 RQ로 선택적으로 치환되며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
RYL1, RYL2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 R1, R2 이며;
n은 0-10이고;
점선은 상기 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다).
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 L은:
2-(3-(5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산;
2-(3-(3,3-디메틸-5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산;
2-(3-(3-하이드록시-5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산;
2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산;
2-(2-((2R,3R)-3-(2-(토실옥시)에톡시)부탄-2-일옥시)에톡시)아세트산;
2-(2-((2S,3S)-3-(2-(토실옥시)에톡시)부탄-2-일옥시)에톡시)아세트산;
2-(4-(4-(토실옥시)부톡시)부톡시)아세트산;
tert-부틸 2-(3-(4-(토실옥시)부톡시)프로폭시)아세테이트;
tert-부틸 2-(4-(3-(토실옥시)프로폭시)부톡시)아세테이트;
tert-부틸 2-(6-(토실옥시)헥사-2,4-디이닐옥시)아세테이트;
tert-부틸 3-(6-(토실옥시)헥사-2,4-디이닐옥시)프로파노에이트;
tert-부틸 4-(6-(토실옥시)헥사-2,4-디이닐옥시)부타노에이트;
에틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트 하이드로클로라이드;
에틸 2-(5-아미노펜틸옥시)아세테이트;
메틸 2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)아세테이트;
에틸 2-(5-(메틸아미노)펜틸옥시)아세테이트;
2-(3-(2-(토실옥시)에톡시)프로폭시)아세트산;
2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트;
에틸 2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)아세테이트;
에틸 3-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)프로파노에이트;
에틸 5-(토실옥시)펜타노에이트;
에틸 3-(2-(토실옥시)에톡시)프로파노에이트;
에틸 2-(5-(토실옥시)펜틸옥시)아세테이트;
에틸 3-(5-(토실옥시)펜틸옥시)프로파노에이트;
5-하이드록시펜틸 4-메틸벤젠설포네이트;
에틸 2-(5-(토실옥시)펜틸옥시)아세테이트;
에틸 2-(3-(토실옥시)프로폭시)아세테이트;
에틸 2-(2-(토실옥시)에톡시)아세테이트;
에틸 2-(4-(2-(토실옥시)에톡시)부톡시)아세테이트;
2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트;
2-((2R,3R)-3-(2-하이드록시에톡시)부탄-2-일옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트;
2-(2-피페라진-1-일)-에톡시-아세트산; 및
메틸 6-(4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 화합물은 실시예 1-864 (표 2-30), 이의 염, 다형체(polymorph), 동위원소 유도체, 및 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버이다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 화합물은:
Figure pct00664
Figure pct00665
Figure pct00666
Figure pct00667
Figure pct00668
Figure pct00669
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시사항의 다른 견지는 하기 구조를 포함하는 안드로겐 수용체 결합 화합물을 제공한다:
Figure pct00670
(여기서:
W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
Y1, Y2는 각각 독립적으로 NRY1, O, S이고;
Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
R1, R2, Ra, Rb, RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이거나, 또는 이에 부착된 원자와 함께 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 R1, R2이고;
W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭(alicyclic), 헤테로시클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다).
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 화합물은:
트랜스-2-클로로-4-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴;
시스-2-클로로-4-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴;
트랜스 6-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리다진-3-카르복사미드;
트랜스 tert-부틸 N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바메이트;
트랜스 4-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드;
트랜스 5-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피라진-2-카르복사미드;
트랜스 2-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리미딘-5-카르복사미드;
4-메톡시-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드;
트랜스 1-(2-하이드록시에틸)-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-1H-피라졸-4-카르복사미드;
트랜스 6-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드;
트랜스 4-[(5-하이드록시펜틸)아미노]-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드;
트랜스 tert-부틸 2-({5-[(4-{[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일}페닐)아미노펜틸}옥시)아세테이트;
tert-부틸 트랜스-(3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트; 및
tert-부틸 시스-(3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시사항의 추가적인 견지는 유효량의 본 개시사항의 이작용성 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 부가적인 생물활성제(bioactive agent)를 추가로 포함한다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 생물활성제는 항암제이다.
본 개시사항의 또 다른 견지는 유효량의 본 개시사항에 따른 적어도 2가지의 상이한 이작용성 화합물을 포함하는 치료용 조성물을 제공한다.
본 개시사항의 다른 견지는 약학적으로 허용가능한 담체 및 유효량의 본 개시사항의 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 화합물은 질환 또는 질병 중 적어도 하나의 증상을 치료 또는 개선하는데 효과적인, 대상체의 질환 또는 질병의 치료 방법을 제공한다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 질환 또는 질병은 암 또는 케네디(kennedy) 질환 또는 이들 모두이다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 암은 전립선 암이다.
본원에 기재된 임의의 견지 또는 구현예에서, 상기 조성물은 유효량의 적어도 하나의 부가적인 항암제를 추가로 포함한다.

Claims (30)

  1. 구조:
    [ABM]-[L]을 가지며,
    여기서, ABM은 안드로겐 수용체(AR) 결합 모이어티이고, L은 화학적 링커 모이어티이고, 여기서 상기 ABM은
    Figure pct00671

    (여기서:
    W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C≡CH, CF3, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
    Y1, Y2는 각각 독립적으로 NRY1, O, S이고;
    Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
    Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
    R1, R2, Ra, Rb, RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이거나, 또는 이에 부착된 원자와 함께 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 R1, R2이며;
    W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭(alicyclic), 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 바이헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.)로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 포함하는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 ABM은 구조:
    Figure pct00672

    (여기서:
    W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, CF3, 하이드록실, 니트로, CN, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
    Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
    Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-2 헤테로원자를 가지는 4 멤버 알리시클릭 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
    RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
    W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 바이헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.)를 포함하는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 ABM 또는 L 또는 둘 모두에 커플링된(coupled) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티 (ULM)을 추가로 포함하는, 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 ULM은 본 힙펠-린도우(Von Hippel-Lindau, VHL) E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 하이드록실 프롤릴 모이어티를 포함하는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느한 항에 있어서,
    상기 ABM은 구조:
    Figure pct00673

    (여기서:
    W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
    각각의 Y3는 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
    Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 알리시클릭 또는 방향족 멤버 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
    RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
    W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 RW2는 독립적으로 H, 할로, OH, NH2, CN, NRY1RY2, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨)이다.)를 포함하는, 화합물.
  6. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느한 항에 있어서,
    상기 ABM은 구조:
    Figure pct00674

    (여기서:
    W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로치환되며;
    각각의 Y3는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, 또는 C=O이고;
    각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ기이며;
    RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, 또는 C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
    W2는 결합, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 RW2는 독립적으로 H, OH, NH2, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨)이다.)를 포함하는, 화합물.
  7. 화학 구조: ABM-L-CLM을 가지며, 여기서, ABM은 안드로겐 수용체(AR) 결합 모이어티이고, L은 부재 (결합) 또는 화학적 링커이고, ULM은 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이며, 여기서 상기 ABM은
    Figure pct00675

    (여기서:
    W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
    Y1, Y2는 각각 독립적으로 NRY1, O, S이고;
    Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
    Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
    R1, R2, Ra, Rb, RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이거나, 또는 R1, R2는 이에 부착된 원자와 함께 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하며;
    W2는 결합, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 또는 바이헤테로시클릭이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.)로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 포함하는, 이작용성 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 ABM은 구조:
    Figure pct00676

    (여기서:
    W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CF3, CN, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
    Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
    Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-2 헤테로원자를 가지는 4 멤버 알리시클릭 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
    RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
    W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴, 바이시클릭, 바이헤테로시클릭, 바이아릴, 또는 바이헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.)를 포함하는, 이작용성 화합물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 ABM은 구조:
    Figure pct00677

    (여기서:
    W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
    각각의 Y3는 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
    Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
    RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
    W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭, 헤테로시클릭, 아릴, 헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 RW2는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, CN, NRY1RY2이다.)를 포함하는, 이작용성 화합물.
  10. 제7항 또는 제9항에 있어서,
    상기 ABM은 구조:
    Figure pct00678

    (여기서:
    W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, CF3, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨)로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 Y3는 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, 또는 C=O이고;
    각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ기이며;
    RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, OH, 또는 C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이며;
    W2는 결합, C1-6 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 RW2는 독립적으로 H, OH, NH2, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨)이다.)를 포함하는, 이작용성 화합물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느한 항에 있어서,
    상기 ULM은 구조 ULM-a:
    Figure pct00679

    (여기서:
    점선은 상기 링커의 다른 말단에 대한 적어도 하나의 ABM, ULM' 또는 VLM'의 화학적 링커 모이어티 커플링 또는 적어도 하나의 ABM, 다른 ULM 또는 VLM (즉, ULM' 또는 VLM')의 부착을 나타내며;
    X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO, SO2이며;
    RY3, RY4는 각각 독립적으로 H, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 (1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된 C1-6 알콕실 (예, 0-3 RP 기로 선택적으로 치환됨);
    RP는 0, 1, 2, 또는 3개의 기(group)이며, 각각 독립적으로 H, 할로,-OH, C1-3알킬이고;
    W3 은 선택적으로 치환된-T-N(R1aR1b),-T-아릴, 선택적으로 치환된-T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된-T-헤테로사이클, 선택적으로 치환된-NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로사이클이며, 여기서 T는 X1에 공유 결합되고;
    각각의 R1, R1a, R1b는 독립적으로, H, C1-C6 알킬기 (선형, 분지형, 1 이상의 할로,-OH로 선택적으로 치환됨), RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO, N(RY3RY4)SO2이며;
    W4는 선택적으로 치환된-NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로아릴기 또는 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로사이클이며, 여기서-NR1은 X2에 공유 결합되고; R1은 H 또는 CH3,바람직하게는 H이고;
    T는 선택적으로 치환된-(CH2)n-기, 여기서 각각 하나의 메틸렌기는 하나 또는 2개의 치환체, 바람직하게는 할로겐, C1-C6 알킬기 (선형, 분지형, 1 이상의 할로겐,-OH로 선택적으로 치환됨) 또는 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산의 곁사슬로 부터 선택된 치환체, 바람직하게는 메틸 (선택적으로 치환될 수 있다)로 선택적으로 치환될 수 있으며; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게는 0이다)를 포함하는 본 힙펠-린도우(VHL) E3 유비퀴틴 리가아제 (VLM)에 결합하는 하이드록실 프롤릴 모이어티를 포함하는, 이작용성 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 ULM은 구조:
    Figure pct00680

    (여기서,
    W3은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는
    Figure pct00681
    이며;
    각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; 또는 R9, R10, 및 이에 부착된 탄소 원자가 선택적으로 치환된 시클로알킬을 형성하며;
    R11은 선택적으로 치환된 헤테로시클릭, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴,
    Figure pct00682
    , 또는
    Figure pct00683
    이고;
    R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이며;
    R14a,　 R14b는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
    W5는 페닐 또는 5-10 멤버 헤테로아릴이고,
    R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로헤테로알킬, 또는
    Figure pct00684
    (여기서 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이다)이고;
    각각의 R16은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 할로알콕시이고;
    o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    각각의 R18은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다)를 포함하는, 이작용성 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 ULM은 구조:
    Figure pct00685

    (여기서:
    R9는 H이고;
    R10은 이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이고;
    R11은
    Figure pct00686
    이고;
    R12는 H이고;
    R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아랄킬카르보닐, 선택적으로 치환된 아릴카르보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로시클릴)카르보닐, 또는 선택적으로 치환된 아랄킬이고;
    R14a는 H, 할로알킬, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 또는 C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 또는 C1-C6 알콕실 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)로 각각 선택적으로 치환되고;
    R15는
    Figure pct00687
    (여기서 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 C3-6 시클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알케닐, 또는 C1-6할로알킬이고; Xa는 S 또는 O이다)이다)를 포함하는, 이작용성 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느한 항에 있어서,
    ULM은 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-클로로벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-시아노벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드;
    (2S,4R)-4-tert-부톡시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-tert-부톡시-1-((S)-2-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2S,4R)-4-tert-부톡시-1-((S)-2-(7-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드; 및
    (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카르복사미드 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이작용성 화합물.
  15. 제7항에 있어서,
    상기 링커 그룹 (L)은 화학식:
    -Aq-
    (여기서:
    q는 1 보다 큰 정수이고;
    A는 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11 시클로알킬, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 C3-11 헤테로시클릴, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 아릴, 0-6 RL1 및/또는 RL2 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서
    RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로시클릴, OC1-8시클로알킬, SC1-8시클로알킬, NHC1-8시클로알킬, N(C1-8시클로알킬)2, N(C1-8시클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2,　 N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NHSO2NH(C1-8알킬), NHSO2N(C1-8알킬)2, 및 NH SO2NH2;로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    여기서 q가 1 보다 큰 경우에, RL1 또는 RL2는 각각 독립적으로 다른 A 기에 결합되어 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성할 수 있으며, 이는 0-4 RL5 기로 추가적으로 치환될 수 있다)로 나타내어지는 화학적 구조 단위를 포함하는, 이작용성 화합물.
  16. 제7항 내지 제14항 중 어느한 항에 있어서,
    상기 링커 (L)는 하기 화학적 구조:
    Figure pct00688

    (여기서:
    WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 0-4 헤테로원자를 갖는 4-8 멤버 고리이며, RQ로 선택적으로 치환되고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, NH2, 카르복실, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-4 헤테로원자를 함유하는 4-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이고;
    YL1은 각각 독립적으로 결합, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이고 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O로 대체되고; 또는 C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이며;
    n은 0-10이고;
    점선은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다)를 포함하는, 이작용성 화합물.
  17. 제7항 내지 제14항 중 어느한 항에 있어서,
    상기 링커 (L)는 하기 화학적 구조:
    Figure pct00689

    (여기서:
    WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 시클릭, 헤테로시클릭, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시, (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), 바이시클릭, 바이아릴, 바이헤테로아릴, 또는 바이헤테로시클릭이며, RQ로 각각 선택적으로 치환되며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, 하이드록실, 니트로, C≡CH, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN, 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-4 헤테로원자를 함유하는 4-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
    YL1은 각각 독립적으로 결합, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, C1-C6 알킬 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨) 및 선택적으로 하나 이상의 C 원자는 O로 대체되며; C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환됨)이며;
    QL은 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리, 바이헤테로시클릭, 또는 바이시클릭이며, 선택적으로 브리지되고(bridged), 0-6 RQ로 선택적으로 치환되며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
    RYL1, RYL2는 각각 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 R1, R2 이며;
    n은 0-10이고;
    점선은 상기 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다)를 포함하는, 이작용성 화합물.
  18. 제7항 내지 제15항 중 어느한 항에 있어서,
    상기 L은 2-(3-(5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산;
    2-(3-(3,3-디메틸-5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산;
    2-(3-(3-하이드록시-5-(토실옥시)펜틸옥시)프로폭시)아세트산;
    2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산;
    2-(2-((2R,3R)-3-(2-(토실옥시)에톡시)부탄-2-일옥시)에톡시)아세트산;
    2-(2-((2S,3S)-3-(2-(토실옥시)에톡시)부탄-2-일옥시)에톡시)아세트산;
    2-(4-(4-(토실옥시)부톡시)부톡시)아세트산;
    tert-부틸 2-(3-(4-(토실옥시)부톡시)프로폭시)아세테이트;
    tert-부틸 2-(4-(3-(토실옥시)프로폭시)부톡시)아세테이트;
    tert-부틸 2-(6-(토실옥시)헥사-2,4-디이닐옥시)아세테이트;
    tert-부틸 3-(6-(토실옥시)헥사-2,4-디이닐옥시)프로파노에이트;
    tert-부틸 4-(6-(토실옥시)헥사-2,4-디이닐옥시)부타노에이트;
    에틸 2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)아세테이트 하이드로클로라이드;
    에틸 2-(5-아미노펜틸옥시)아세테이트;
    메틸 2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)아세테이트;
    에틸 2-(5-(메틸아미노)펜틸옥시)아세테이트;
    2-(3-(2-(토실옥시)에톡시)프로폭시)아세트산;
    2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    에틸 2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)아세테이트;
    에틸 3-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)프로파노에이트;
    에틸 5-(토실옥시)펜타노에이트;
    에틸 3-(2-(토실옥시)에톡시)프로파노에이트;
    에틸 2-(5-(토실옥시)펜틸옥시)아세테이트;
    에틸 3-(5-(토실옥시)펜틸옥시)프로파노에이트;
    5-하이드록시펜틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    에틸 2-(5-(토실옥시)펜틸옥시)아세테이트;
    에틸 2-(3-(토실옥시)프로폭시)아세테이트;
    에틸 2-(2-(토실옥시)에톡시)아세테이트;
    에틸 2-(4-(2-(토실옥시)에톡시)부톡시)아세테이트;
    2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    2-((2R,3R)-3-(2-하이드록시에톡시)부탄-2-일옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트;
    2-(2-피페라진-1-일)-에톡시-아세트산; 및
    메틸 6-(4-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)니코티네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이작용성 화합물.
  19. 제7항에 있어서,
    상기 화합물은 실시예 1-864 (표 2-30), 이의 염, 다형체(polymorph), 동위원소 유도체, 및 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버인, 이작용성 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 화합물은:
    Figure pct00690

    Figure pct00691

    Figure pct00692

    Figure pct00693

    Figure pct00694

    Figure pct00695

    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이작용성 화합물.
  21. 구조:
    Figure pct00696

    (여기서:
    W1은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1 이상의 할로, 하이드록실, 니트로, CN, C≡CH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), C1-6 알콕실 (선형, 분지형, 1 이상의 할로로 선택적으로 치환됨), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐로 독립적으로 치환되며;
    Y1, Y2는 각각 독립적으로 NRY1, O, S이고;
    Y3, Y4, Y5는 각각 독립적으로 결합, O, NRY2, CRY1RY2, C=O, C=S, SO, SO2이고;
    Q는 0-6 RQ로 선택적으로 치환된, 0-4 헤테로원자를 갖는 3-6 멤버 알리시클릭 또는 방향족 고리이며, 각각의 RQ는 독립적으로 H, OH, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨), 또는 이에 부착된 원자와 함께 취하여져서 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하는 2 RQ 기이며;
    R1, R2, Ra, Rb, RY1, RY2는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 (선형, 분지형, 1 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환됨)이거나, 또는 R1, R2는 이에 부착된 원자와 함께 0-2 헤테로원자를 함유하는 3-8 멤버 고리 시스템을 형성하며;
    W2는 결합, C1-6 알킬, 알리시클릭(alicyclic), 헤테로시클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴이며, 1, 2, 또는 3 RW2로 각각 선택적으로 치환되며;
    각각의 RW2 는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OC1-3알킬 (1 이상의 F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이다.)를 포함하는 안드로겐 수용체 결합 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 화합물은 트랜스-2-클로로-4-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴;
    시스-2-클로로-4-[3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴;
    트랜스 6-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리다진-3-카르복사미드;
    트랜스 tert-부틸 N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바메이트;
    트랜스 4-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드;
    트랜스 5-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피라진-2-카르복사미드;
    트랜스 2-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리미딘-5-카르복사미드;
    4-메톡시-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드;
    트랜스 1-(2-하이드록시에틸)-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    트랜스 6-아미노-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리딘-3-카르복사미드;
    트랜스 4-[(5-하이드록시펜틸)아미노]-N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드;
    트랜스 tert-부틸 2-({5-[(4-{[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카바모일}페닐)아미노펜틸}옥시)아세테이트;
    tert-부틸 트랜스-(3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트; 및
    tert-부틸 시스-(3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2-디메틸시클로부틸)카바메이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안드로겐 수용체 결합 화합물.
  23. 유효량의 제7항 내지 제19항 중 어느 한 항의 이작용성 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 하나의 부가적인 생물활성제(bioactive agent)를 추가로 포함하는, 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 생물활성제는 항암제인, 조성물.
  26. 유효량의 제7항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 적어도 2가지의 상이한 이작용성 화합물을 포함하는 치료용 조성물.
  27. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 유효량의 제7항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 상기 화합물은 질환 또는 질병 중 적어도 하나의 증상을 치료 또는 개선하는데 효과적인, 대상체의 질환 또는 질병의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 질환 또는 질병은 암 또는 케네디(kennedy) 질환 또는 이들 모두인, 대상체의 질환 또는 질병의 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 암은 전립선 암인, 대상체의 질환 또는 질병의 치료 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 조성물은 유효량의 적어도 하나의 부가적인 항암제를 추가로 포함하는, 대상체의 질환 또는 질병의 치료 방법.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
US20220241424A1 (en) 2019-04-16 2022-08-04 Northwestern University Treatment of cancer
EP3957633A4 (en) * 2019-04-18 2022-12-28 Hinova Pharmaceuticals Inc. CLASS OF BIFUNCTIONAL CHIMERIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTORS AND THEIR USE
SG11202111402PA (en) 2019-05-14 2021-11-29 Nuvation Bio Inc Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN112574278A (zh) * 2019-09-29 2021-03-30 江西济民可信集团有限公司 作为蛋白降解剂杂环类化合物及其制备方法和医药应用
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN110903345A (zh) * 2019-11-27 2020-03-24 中国药科大学 靶向雄激素受体的小分子降解剂及其制备方法与应用
CN113387930B (zh) * 2020-03-11 2022-07-12 苏州开拓药业股份有限公司 一种双官能化合物及其制备方法和用途
CN113582974B (zh) * 2020-04-30 2022-05-17 江西济民可信集团有限公司 一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途
CN111471054A (zh) * 2020-05-16 2020-07-31 长春中医药大学 一种降解铜离子转运蛋白Atox1和CCS的小分子抑制剂及其应用
CN111606868B (zh) * 2020-06-23 2023-02-17 温州大学新材料与产业技术研究院 一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法
KR20220014952A (ko) 2020-07-29 2022-02-08 한국화학연구원 안드로겐 수용체의 저해 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
CN114163444B (zh) * 2020-09-11 2023-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114181277A (zh) * 2020-09-15 2022-03-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114262319B (zh) * 2020-12-01 2023-05-05 南昌奥瑞药业有限公司 一类双功能分子、其制备方法及其应用
CA3209597A1 (en) * 2021-01-29 2022-08-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A new molecular scaffold for targeting hrpn13
CN114853731A (zh) * 2021-02-04 2022-08-05 上海长森药业有限公司 一种双功能mdm2蛋白降解剂，及其制备方法、药物组合物和应用
EP4308095A1 (en) 2021-03-15 2024-01-24 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
BR112023019420A2 (pt) 2021-03-23 2023-10-24 Nuvation Bio Inc Compostos de direcionamento ao receptor de hormônio nuclear anticâncer
CA3217417A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Kevin M. Guckian Compounds for targeting degradation of bruton's tyrosine kinase
EP4366834A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
IL309941A (en) 2021-07-07 2024-03-01 Biogen Ma Inc Compounds to target degradation of IRAK4 proteins
CN115772210A (zh) * 2021-09-08 2023-03-10 苏州开拓药业股份有限公司 硫代乙内酰脲化合物或其药用盐的无定形物、晶体、药物组合物、制备方法和用途
WO2023093728A1 (zh) * 2021-11-23 2023-06-01 江苏先声药业有限公司 Brm选择性降解剂化合物及其应用
KR20230112501A (ko) 2022-01-20 2023-07-27 주식회사 유빅스테라퓨틱스 안드로겐 수용체 분해활성을 갖는 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2023152182A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 Saverna Therapeutics Ag Novel compounds modulating mir-155
TW202404976A (zh) * 2022-06-30 2024-02-01 安宏生醫股份有限公司 雙官能基化合物及包含該雙官能基化合物之醫藥組成物，及其用於製備治療雄激素受體相關疾病之藥物的用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
KR102204989B1 (ko) 2012-01-12 2021-01-20 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
GB201311888D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
MX2016013563A (es) * 2014-04-14 2017-05-09 Arvinas Inc Moduladores de la proteolisis basados en imida y metodos de uso asociados.
US10071164B2 (en) * 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
KR20230119040A (ko) * 2015-01-20 2023-08-14 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및방법

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