JP2020528918A - アンドロゲン受容体の標的化分解のための化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、2015年1月20日出願の「Compounds and Methods for the Targeted Degradation of the Androgen Receptor」と題する米国仮特許出願第62/105,210号の利益およびこれに対する優先権を主張する、2016年1月20日出願の米国非仮出願第15/002,303号の一部継続出願である、米国特許出願第15/663,273号に対する優先権を主張する国際特許出願であり、それらのすべては参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
発明の背景
1.発見の分野。本記載は、標的ポリペプチドおよびタンパク質、特にアンドロゲン受容体のユビキチン化およびその後の分解を改変するのに有用である、二官能性化合物に関する。ある特定の態様において、化合物は、VHL E3ユビキチンリガーゼに結合するフォンヒッペル−リンダウ(VHL)結合部分と、標的タンパク質(例えば、アンドロゲン受容体)に結合する標的タンパク質結合部分と、場合によりVHL結合部分および標的タンパク質結合部分を連結するリンカー部分とを含む。これらの化合物は、標的タンパク質/ポリペプチドをユビキチンリガーゼの近傍に配置して、そのタンパク質(例えば、アンドロゲン受容体)の分解(および阻害)を引き起こすように作用する。
本開示は、ユビキチン化およびその後の分解のために、内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼ、例えば、フォンヒッペル−リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼに補充するように機能する、化合物(これを含む組成物を含む)、ならびにこれを使用する方法を記載する。特に、本開示は、アンドロゲン受容体(AR)の標的化ユビキチン化および分解のモジュレーターとして有用性が見出される、二官能性またはタンパク質分解標的化キメラ(PROTAC)化合物を提供する。加えて、本記載は、がん、例えば、前立腺がん、およびケネディ病を含む疾患状態の処置または寛解のために本明細書に記載の通りの化合物の有効量を使用する方法を提供する。
ABM−L−ULM (I)
[式中、ABMは、AR結合部分であり、ULMは、E3リガーゼ結合部分、例えば、VHL E3リガーゼ結合部分(VLM)であり、Lは、ABMおよびULMを連結する結合またはリンカー部分である]を有する。したがって、ある特定の実施形態において、本記載は、以下の一般構造:
ABM−L−VLM (II)
[式中、ABMは、AR結合部分であり、VLMは、VHL E3リガーゼ結合部分であり、Lは、ABMおよびVLMを連結する結合またはリンカー部分である]を有する化合物を提供する。ある特定の実施形態において、VLMは、ヒドロキシルプロリル部分を含む。
Y1、Y2は、それぞれ独立して、NRY1、O、Sであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環(例えば、C1〜6脂環)、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、二複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
から選択される。
各R9およびR10は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヒドロキシアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、もしくはハロアルキルであり、またはR9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、場合により置換されているシクロアルキルを形成し、
R11は、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、
R12は、Hまたは場合により置換されているアルキルであり、
R13は、H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている(シクロアルキル)アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている(ヘテロシクリル)カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
R14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または場合により置換されているアルキルであり、
W5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールであり、
R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているハロアルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロヘテロアルキル、または
各R16は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているハロアルキル、ヒドロキシ、または場合により置換されているハロアルコキシであり、
oは、0、1、2、3、または4であり、
各R18は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
pは、0、1、2、3、または4である]
を有する。
R9は、Hであり、
R10は、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
R11は、
R12は、Hであり、
R13は、H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている(シクロアルキル)アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている(ヘテロシクリル)カルボニル、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
R14aは、H、ハロアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはC1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、それぞれは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、またはC1〜C6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)で場合により置換されており、
R15は、
を有する。
W1は、1つまたは複数のハロ、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y1、Y2は、それぞれ独立して、NRY1、O、Sであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
の構造を有する。
−Aq−
[式中、
qは、1より大きい整数であり、
Aは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているC3〜11ヘテロシクリル(heteocyclyl)、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ、独立して、H、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC−C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、およびNHSO2NH2;からなる群から選択され、
ここで、qが1より大きい場合、RL1またはRL2はそれぞれ、独立して、別のA基に連結して、0〜4個のRL5基でさらに置換され得るシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる]
により表される化学構造単位を含む。
以下は、本発明の実施において当業者を補助するために提供される詳細な説明である。当業者は、本開示の精神または範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態において改変および変更を行うことができる。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、図面、およびその他の参考文献は、その全体が参照により明示的に組み込まれる。
一態様において、本発明は、タンパク質活性を調節するのに有用な化合物を提供する。本組成物は、好ましくはリンカーを通じて一緒に連結または結合している、定義された化学構造によるユビキチン経路タンパク質結合部分(好ましくは、標的化されたタンパク質へのユビキチンの移動を担う、単独の、またはE2ユビキチン結合酵素との複合体としてのE3ユビキチンリガーゼに対する)と、タンパク質標的化部分とを含み、ここで、ユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質を認識し、標的化部分は標的タンパク質(例えば、アンドロゲン受容体)を認識する。そのような化合物は、本明細書においてPROTAC化合物またはPROTACと称されることがある。
ABM−L−ULM (I)
[式中、ULMは、E3リガーゼ結合部分であり、ABMは、ARタンパク質に結合するAR結合部分であり、Lは、ABMおよびULMを連結する結合または化学リンカー部分である]を有する。
ABM−L−VLM (II)
[式中、ABMは、AR結合部分であり、VLMは、フォンヒッペル−リンダウE3ユビキチンリガーゼ(VHL)結合部分であり、Lは、ABMおよびVLMを連結する結合または化学リンカー部分である]を有する化合物を提供する。ULMまたはVLM基およびABM基は、リンカーの化学に対して適切および安定である任意の共有結合を通じて、リンカー基に共有結合的に連結し得る。
本明細書に記載の通りの化合物のある特定の実施形態において、ULMは、ULM−a基:
破線は、少なくとも1つのABM、別のULMもしくはVLM(すなわち、ULM’もしくはVLM’)の結合、または少なくとも1つのABM、ULM’もしくはVLM’をリンカーの他端に結合させる化学リンカー部分を示し、
X1、X2は、それぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、SO2であり、
RY3、RY4は、それぞれ独立して、H、直鎖状または分岐状のC1〜6アルキルであり、1つまたは複数のハロ、場合により置換されているC1〜6アルコキシル(例えば、0〜3個のRP基で場合により置換されている)により場合により置換されており、
RPは、それぞれが独立してH、ハロ、−OH、C1〜3アルキル、C=Oから選択される、0、1、2、または3個の基であり、
W3は、場合により置換されている−T−N(R1aR1b)、−T−アリール、場合により置換されている−T−ヘテロアリール、場合により置換されている−T−複素環、場合により置換されている−NR1−T−アリール、場合により置換されている−NR1−T−ヘテロアリールまたは場合により置換されている−NR1−T−複素環であり、ここで、Tは、X1に共有結合しており、
各R1、R1a、R1bは、独立して、H、C1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、−OHにより場合により置換されている)、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、N(RY3RY4)SO2であり、
W4は、場合により置換されている−NR1−T−アリール、場合により置換されている−NR1−T−ヘテロアリール基または場合により置換されている−NR1−T−複素環であり、ここで、−NR1は、X2に共有結合しており、R1は、HまたはCH3、好ましくはHであり、
Tは、場合により置換されている−(CH2)n−基であり、ここで、メチレン基の各1個は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロゲン、−OHにより場合により置換されている)または本明細書に別段記載の通りのアミノ酸側鎖、好ましくは場合により置換されていてもよいメチルから好ましくは選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、nは、0〜6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0である]
から選択される化学構造を含む。
代替的に、Tは、場合により置換されている−(CH2)n−基であり、ここで、メチレン基の各1個は、ハロゲン、本明細書に別段記載の通りのアミノ酸側鎖またはC1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、−OHにより場合により置換されている)から好ましくは選択される1または2個の置換基、好ましくは場合により置換されていてもよい1または2個のメチル基で場合により置換されていてもよく、nは、0〜6、多くの場合0、1、2または3、好ましくは0または1である。
Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり、
RHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている(例えばCF3))、場合により置換されているO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)または場合により置換されているアセチレン基−C≡C−Ra[式中、RaはHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくC1〜C3アルキル)である]であり、
RSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)、場合により置換されているO−(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)または場合により置換されている−C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)であり、
RUREは、H、C1〜C6アルキル(好ましくはHまたはC1〜C3アルキル)または−C(O)(C1〜C6アルキル)であり、これらの基のそれぞれは、1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で場合により置換されており、あるいは、場合により置換されている複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらのそれぞれは場合により置換されており、
YCは、NまたはC−RYCであり、ここで、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている(例えばCF3))、場合により置換されているO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)、または場合により置換されているアセチレン基−C≡C−Ra[式中、Raは、HまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である]である]
による基が含まれる。前記ヘテロアリール基のそれぞれは、ABM基(ULM’基を含む)が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい。
[式中、
RPROは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン(pyrollidine)、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(それぞれが好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFまたはClで置換されている)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される、場合により置換されているアリール(フェニルまたはナフチル(napthyl))、ヘテロアリール、または複素環基であり、
RPRO1およびRPRO2は、それぞれ独立して、H、場合により置換されているC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
各nは、0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、ここで、前記複素環基のそれぞれは、ABM基(ULM’基を含む)が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい]
による基、あるいはそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物または多形が含まれる。
Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり、
RHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている(例えばCF3))、場合により置換されているO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)または場合により置換されているアセチレン基−C≡C−Ra[式中、RaはHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくC1〜C3アルキル)である]であり、
RSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)、場合により置換されているO−(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)または場合により置換されている−C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)であり、
RUREは、H、C1〜C6アルキル(好ましくはHまたはC1〜C3アルキル)または−C(O)(C1〜C6アルキル)であり、これらの基のそれぞれは、1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で場合により置換されており、あるいは、場合により置換されているフェニル基、場合により置換されているヘテロアリール、または場合により置換されている複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり、
RPROは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン(pyrollidine)、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(それぞれが好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFまたはClで置換されている)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される、場合により置換されているアリール(フェニルまたはナフチル(napthyl))、ヘテロアリール、または複素環基であり、
RPRO1およびRPRO2は、それぞれ独立して、H、場合により置換されているC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
各nは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である]による場合により置換されている基、あるいは、場合により置換されている複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン(これらの基のそれぞれは、置換されている場合は、好ましくはメチルまたはハロ(F、Br、Cl)で置換されており、これらの基のそれぞれは、ABM基(ULM’基を含む)が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい)が含まれる。
[式中、RPROおよびnは上記と同じである]
である。
Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり、
RHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている(例えばCF3))、場合により置換されているO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)または場合により置換されているアセチレン基−C≡C−Ra[式中、RaはHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくC1〜C3アルキル)である]であり、
RSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)、場合により置換されているO−(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)または場合により置換されている−C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)であり、
RUREは、H、C1〜C6アルキル(好ましくはHまたはC1〜C3アルキル)または−C(O)(C1〜C6アルキル)であり、これらの基のそれぞれは、1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で場合により置換されており、あるいは、場合により置換されている複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらのそれぞれは場合により置換されており、
YCは、NまたはC−RYCであり、ここで、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている(例えばCF3))、場合により置換されているO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)、または場合により置換されているアセチレン基−C≡C−Ra[式中、Raは、HまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である]であり、これらの基のそれぞれは、ABM基(ULM’基を含む)が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい]
による基が含まれる。
[式中、
RPROは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、または場合により置換されているアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基であり、
RPRO1およびRPRO2は、それぞれ独立して、H、場合により置換されているC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
各nは、独立して、0、1、2、3、4、5、または6(多くの場合0または1)であり、これらの基のそれぞれは、ABM基(ULM’基を含む)が結合したリンカー基で場合により置換されていてもよい]による基が含まれる。追加の実施形態において、本発明における使用のためのW4置換基は、本明細書に開示される同定された化合物(これは本明細書およびこれに添付される図面に開示される特定の化合物を含む)に見られるW4置換基も特に含む(開示される特定の化合物に限定されることなく)。これらのW4置換基のそれぞれは、やはり本明細書に開示される、任意の数のW3置換基と併用してもよい。
各R9およびR10は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヒドロキシアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、もしくはハロアルキルであり、またはR9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、場合により置換されているシクロアルキルを形成し、
R11は、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、
R12は、Hまたは場合により置換されているアルキルであり、
R13は、H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている(シクロアルキル)アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている(ヘテロシクリル)カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
R14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または場合により置換されているアルキルであり、
W5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールであり、
R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているハロアルコキシ、場合により置換されているアリール;場合により置換されているヘテロアリール;場合により置換されているシクロアルキル;場合により置換されているシクロヘテロアルキルであり、
各R16は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されているアルコキシ、またはハロアルコキシであり、
oは、0、1、2、3、または4であり、
各R18は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
pは、0、1、2、3、または4である]
による基(リンカーを介して(破線により示す通り)ABMに連結または結合するように誘導体化または構成される)である。
Xaは、SまたはOである]である。
ある特定の実施形態において、R11は、
ある特定の実施形態において、ULM(リンカーを介して(破線により示す通り)ABMに連結または結合するように誘導体化または構成される)は、構造:
R9は、Hであり、
R10は、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
R11は、
R12は、Hであり、
R13は、H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている(シクロアルキル)アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている(ヘテロシクリル)カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
R14aは、H、ハロアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはC1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、それぞれは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、またはC1〜C6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)で場合により置換されており、
R15は、
を有する。
ある特定の実施形態において、ULMは、(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(チアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(オキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルオキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−N−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−N−(4−シアノベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(チアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルオキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−N−(2−ヒドロキシ−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)−1−((S)−3−メチル−2−(1−オキソイソインドリン−2−イル)ブタノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−1−((S)−2−(6−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルブタノイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−1−((S)−2−(7−シアノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルブタノイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;および(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩からなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の通りの化合物は、化学リンカー(L)を介して1つまたは複数のULMまたはVLMに化学的に連結または結合している1つまたは複数のABMを含む。ある特定の実施形態において、リンカー基Lは、1つまたは複数の共有結合的に連結された構造単位A(例えば−A1…Aq−)[式中、A1は、ABM部分に結合しており、qは、0以上の整数である]を含む基である。ある特定の実施形態において、qは、1以上の整数である。
ここで、RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は、それぞれ独立して、H、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC−C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH2である。
追加の実施形態において、リンカー(L)は、破線がABMまたはULM部分への結合点を示す、以下に示される構造:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、RQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する4〜8員環であり、各RQは、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、NH2、カルボキシル、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し、
YL1は、それぞれ独立して、結合、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、場合により1個または複数のC原子はOで置き換えられており、あるいはC1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、
nは、0〜10である]
から選択されるが、これらに限定されない構造を含む。
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環、複素環、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、RQで場合により置換されており、各RQは、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、NH2、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し、
YL1は、それぞれ独立して、結合、NRY1、O、S、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、場合により1個または複数のC原子はOで置き換えられており、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、
QLは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、二複素環、または二環であり、場合により架橋されており、0〜6個のRQで場合により置換されており、各RQは、独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
nは、0〜10である]
から選択されるが、これらに限定されない構造を含む。
別の態様において、本記載は、AR結合部分(ABM)を提供し、これは、ある特定の態様および実施形態において、本明細書に記載の通りのリンカーおよび/またはULMに結合している。
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CF3、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y1、Y2は、それぞれ独立して、NRY1、O、Sであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、OH、NH2、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、NRY1RY2、またはCNである]
から選択されるが、これらに限定されない構造を含む。
W1は、それぞれが、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、またはC1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Y3は、独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、またはC=Oであり、
各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、またはC1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環、複素環、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、二複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、OH、NH2、CRY1RY2、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)である]
を含む。
各R23は、独立して、H、ハロ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロである]
である。
ある特定の実施形態において、ABMは、
ある特定の実施形態において、ABMは、構造:
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CF3、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜2個のヘテロ原子を有する4員の脂環であり、各RQは、独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環(例えば、C1〜6脂環)、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、二複素環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
を含む。
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y1、Y2は、それぞれ独立して、NRY1、O、Sであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、二複素環、ビアリール、ビヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
の構造を含むアンドロゲン受容体結合化合物を提供する。
trans−2−クロロ−4−[3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
cis−2−クロロ−4−[3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
trans 6−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans tert−ブチルN−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]カルバメート;
trans 4−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 5−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピラジン−2−カルボキサミド;
trans 2−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−メトキシ−N−[(1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 1−(2−ヒドロキシエチル)−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
trans 6−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリジン−3−カルボキサミド;
trans 4−[(5−ヒドロキシペンチル)アミノ]−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans tert−ブチル2−({5−[(4−{[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)アセテート;
trans−2−クロロ−4−[3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
tert−ブチルtrans−(3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート;および
tert−ブチルcis−(3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート
からなる群から選択される。
Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり、
RHETは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている(例えばCF3))、場合により置換されているO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)または場合により置換されているアセチレン基−C≡C−Ra[式中、RaはHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくC1〜C3アルキル)である]であり、
RSSは、H、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)、場合により置換されているO−(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)または場合により置換されている−C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)であり、
RUREは、H、C1〜C6アルキル(好ましくはHまたはC1〜C3アルキル)または−C(O)(C1〜C6アルキル)であり、これらの基のそれぞれは、1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン、好ましくはフッ素基で場合により置換されており、あるいは、場合により置換されている複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、これらのそれぞれは場合により置換されており、
YCは、NまたはC−RYCであり、ここで、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、場合により置換されているC1〜C6アルキル(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている(例えばCF3))、場合により置換されているO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換されている)、または場合により置換されているアセチレン基−C≡C−Ra[式中、Raは、HまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である]である]
による基を意味し得るが、決してこれらに限定されるものではない。
上記の通り、ある特定の態様において、本記載は、本明細書に記載の通りの、少なくとも1つのABM基、リンカー、および少なくとも1つのULM(またはVLM)基を含む、二官能性(bifuctional)PROTAC化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、化合物のライブラリーを提供する。ライブラリーは、1つより多くの化合物を含み、ここで、各化合物は、式ABM−L−ULMを有し、ここで、ULMは、ユビキチン経路タンパク質結合部分(好ましくは、本明細書に別段開示される通りのE3ユビキチンリガーゼ部分)、例えば、VLMであり、ABMは、ARタンパク質結合部分であり、ここで、ABMは、(好ましくは、リンカー部分を通じて)ULMに結合しており、ここで、ユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質、特に、E3ユビキチンリガーゼを認識する。
別の態様において、本記載は、その塩を含む本明細書に記載の通りの化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。ある特定の実施形態において、組成物は、本明細書に記載の通りの化合物の有効量と医薬的に許容される担体とを含む、治療用または医薬組成物である。
本明細書に記載の態様または実施形態のいずれにおいても、本明細書に記載の化合物を含む治療用組成物は、任意の適当な経路により送達されるように構成される任意の適当な剤形であり得る。例えば、化合物は、任意の適切な経路により、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下的に、または液体、クリーム、ゲル、もしくは固体形態での経皮、経直腸、経鼻、頬側、経膣を含む局所的に、または埋め込み式リザーバーを介してもしくはエアロゾル形態により投与することができる。
本記載による化合物または組成物を使用して処置され得る状態の疾患状態には、例えば、がん(例えば、前立腺がん)、およびケネディ病が含まれるが、これらに限定されるものではない。ある特定の実施形態において、治療または医薬組成物は、同時投与される、追加の生物学的なまたは生物活性の活性剤、例えば、がんの処置に有効な薬剤の有効量を含む。
別の態様において、本開示は、対象、例えば、細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者におけるタンパク質ユビキチン化および分解をモジュレートする方法であって、本明細書に記載の通りのPROTAC化合物の有効量、またはこのPROTAC化合物の有効量を含む組成物を対象に投与するステップを含み、化合物またはそれを含む組成物が、対象におけるタンパク質ユビキチン化およびタンパク質の分解をモジュレートするのに有効である、方法を提供する。ある特定の実施形態において、タンパク質は、アンドロゲン受容体(AR)である。
別の態様において、本記載は、本明細書に記載の通りの化合物または組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の方法を実施するためのユニットとして、販売促進、配布または販売され得る。加えて、本発明のキットは、好ましくは、適当な使用を記載する説明書を含み得る。そのようなキットは、例えば、がんまたはケネディ病の症状を示す患者を処置するために、例えば、臨床設定において好都合に使用することができる。
一般化学−分析および合成
別段の断りがない限り、すべての物質/試薬は商業的供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。反応は、LC−MS、および/またはプレコートアルミニウム箔もしくはガラスで裏打ちしたシリカゲル60 F254(0.2mm)上での薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターし、UV光を使用して可視化した。フラッシュクロマトグラフィー(あるいは「ISCOクロマトグラフィー」と呼ばれる)は、RediSep順相シリカゲルカートリッジを有するISCO CombiFiash RF 75 PSIまたは同等物を使用して実施した。分取TLCは、厚さ1000μmのWhatman LK6Fシリカゲル60Aサイズ20×20cmプレートまたは同等物上で実施した。
A=水中ギ酸の0.1%v/v溶液。
使用される勾配は以下の通りである。
化学合成
ABM−L−ULMのPROTAC、またはそれらの医薬的に許容される塩、その多形、プロドラッグ、溶媒和物形態、および同位体含有誘導体は、有機化学分野において公知の合成方法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化とともに、以下に記載する一般的アプローチ(スキーム3〜4)により調製することができる。
ABM−1:2−クロロ−4−(3−(4−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル
ジクロロメタン(9mL)中の4−アミノ−2−クロロベンゾニトリル(A、1g、6.55mmol)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(2.21g、26.31mmol)および水(9mL)を添加した。得られた混合物を0℃に冷却し、これにチオホスゲン(817mg、7.11mmol)を0℃にて30分間で滴下添加した。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:30))により精製して、所望の生成物(収率:71%)を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H);
ステップ2:2−クロロ−4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−イミノ−4,4−ジメチル−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル]ベンゾニトリル(D)の合成
トルエン(5mL)中の2−クロロ−4−イソチオシアナトベンゾニトリル(B、399mg、2.05mmol)の撹拌溶液に、2−[(4−ヒドロキシフェニル)アミノ]−2−メチルプロパンニトリル(C、300mg、1.70mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(312mg、2.55mmol)を添加した。次いで、得られた溶液を油浴中で100℃に加熱し、同じ温度で16時間撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:1))により精製して、所望の生成物(収率:48%)を褐色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 370.95 [MH+], tR=0.74分 (2.0分間の実行);
ステップ3:2−クロロ−4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル]ベンゾニトリル(ABM−1)の合成
メタノール(6mL)中の2−クロロ−4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−イミノ−4,4−ジメチル−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル]ベンゾニトリル(D、300mg、0.81mmol)の撹拌溶液に、塩化水素水溶液(2N、3.0mL)を添加した。次いで、得られた溶液を油浴中で100℃に加熱し、同じ温度で2時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題生成物(収率:93%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 372.00 [MH+], tR=0.97分 (2.0分間の実行).
別段の断りがない限り、以下の中間体およびそれらの類似体(例えば、ハロゲンなどの置換を伴う類似体であるがこれらに限定されない)は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、ABM−1の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ABM−2:2−フルオロ−4−(3−(4−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ベンゾニトリル:
二塩化メチレン(40mL)中の4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(1.50g、6.34mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.30mL、19.0mmol)、続いて4−(trans−3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ)−2−クロロベンゾニトリル塩酸塩(2.0g、6.34mmol)を入れた。混合物を数分間撹拌し、次いでHATU(2.41g、6.34mmol)を入れた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を二塩化メチレン(40mL)で希釈し、1N HCl水溶液(2×)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を次のステップで使用した。
ジオキサン中4M HCl(1.38mL、40.0mmol)を、MeOH(2mL)中のtert−ブチル(4−((trans−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)カルバメート(2.00g、4.01mmol)の予め混合した溶液に添加し、完了まで室温で1時間撹拌放置した。反応混合物を真空中で濃縮して固体を得、これをDCM中5%MeOHで溶解した。有機層を重炭酸ナトリウム(2×)で洗浄し、Biotage Universal相分離器に通して濾過し、次いで真空中で濃縮して固体を得た。粗生成物をEtOH/ヘプタンから再結晶して、所望の生成物を白色固体、1.2g、収率75%として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.45, 8.71 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 1.27 (s, 6H), 1.22 (s, 6H). LC-MS (ES+): m/z 398.16/400.15 [MH+].
別段の断りがない限り、以下の中間体およびそれらの類似体(例えば、ハロゲンなどの置換を伴う類似体であるがこれらに限定されない)は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、ABM−30の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ABM−31:trans 5−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピラジン−2−カルボキサミド
テトラヒドロフラン(120ml)中のカリウムtert−ブタノレート(A)(23g、205mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン(70ml)中の((2−ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(30g、140mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合物を無水ジクロロメタン(300ml)と水(100ml)との間で分配した。有機層を収集し、ブライン(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の((ビニルオキシ)メチル)ベンゼン(14.8g、収率80%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 4.09 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.54-6.60 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H). 化学式: C9H10O; 分子量: 134.18.
ステップ2:3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブタノン(C)の合成
無水アセトニトリル(6ml)中のベンジルビニルエーテル(2g、15.2mmol)およびトリエチルアミン(1.3ml、9.2mmol)の撹拌溶液に、乾燥アセトニトリル(3ml)中の塩化イソブチリル(0.8ml、7.6mmol)の溶液を還流下でゆっくりと添加した。得られた混合物を0.5時間還流させた。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(30ml)と水(20ml)との間で分配した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜10%酢酸エチルで溶出)により精製して、3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブタノン(1.5g、収率50%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 1.19 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 3.08-3.24 (m, 2H), 3.96-3.99 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H). 化学式: C13H16O2; 分子量: 204.26.
ステップ3:3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブタノンオキシム(D)の合成
エタノール(100ml)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(3.0g、44.1mmol)の溶液に、3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブタノン(7.5g、36.7mmol)および酢酸ナトリウム三水和物(6.5g、47.7mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(80ml)および水(50ml)に溶かした。有機層を収集し、水層を酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブタノンオキシム(8.3g、粗製)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC_MS: (ES+): m/z 220.2 [M+H]+. tR= 2.550分.
ステップ4:3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブタンアミン(E)の合成
テトラヒドロフラン(75ml)中の3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブタノンオキシム(8.3g、粗製)の溶液に、Ni/Al合金(13.3g、155mmol)を窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を60℃で30分間撹拌した。得られた混合物に、水酸化ナトリウム水溶液(水75ml中6.9g、172mmol)を滴下添加して、混合物を還流させたままにした。添加後、混合物をさらに2時間還流させた。TLCは、反応が完了したことを示した。固体を濾過により除去し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン(10ml×2)で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(75ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブタンアミン(6.3g、粗製)を無色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。1HNMRは、これがtrans/cis異性体の混合物(比:cis:trans:1:1)であったことを示す。LC_MS: (ES+): m/z 206.3 [M+H]+. tR= 1.675分. 1HNMR (400MHz, CDCl3): Trans異性体: δ 1.01 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.73-3.75 (m, 1H), 4.39-4.74 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H). Cis異性体: δ 1.02 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.57-1.62 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 4.39-4.74 (m, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H). 化学式: C13H19NO; 分子量: 205.30.
ステップ5:tert−ブチル(3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート(F)の合成
テトラヒドロフラン(70ml)中の3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブタンアミン(6.3g、粗製)の撹拌溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(7ml、30.7mmol)を室温でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発物を減圧下で除去して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5〜10%酢酸エチルで溶出)により精製して、tert−ブチル(3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート(3ステップにわたって6.0g、収率53%)を無色油状物として得た。LC_MS: (ES+): m/z 306.2 [M+H]+. tR= 3.167分.
ステップ6:tert−ブチル(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート(G)の合成
メタノール(110ml)中のtert−ブチル(3−(ベンジルオキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート(6.3g、20.6mmol)およびパラジウム炭素(10%、700mg)の混合物を、水素雰囲気(水素バルーン)下、室温で終夜撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素を濾過により除去し、濾過ケーキをメタノール(25ml×2)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、tert−ブチル(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート(4.5g、収率95%)を白色固体として得た。1HNMRは、これがtrans/cis異性体の混合物(比:約1:1)であったことを示す。1HNMR (400MHz, CD3OD): Trans異性体: δ 0.95 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H). Cis異性体: δ 0.91 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.72-1.79 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.35-3.38 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H). 化学式: C11H21NO3; 分子量: 215.29.
ステップ7:tert−ブチルtrans−(3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート(ABM−38)およびtert−ブチルcis−(3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート(ABM−39)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(6ml)中のtert−ブチル(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート(280mg、1.29mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、103mg、2.58mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、続いて2−クロロ−4−フルオロベンゾニトリル(200mg、1.29mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合物を0℃にて水(3ml)でクエンチし、酢酸エチル(5ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%tert−ブチルメチルエーテルで溶出)により精製して、ABM−38(110mg、収率26%)を白色固体として、ABM−39(120mg、収率26%)を白色固体として得た。ABM−38:LC_MS: (ES+): m/z 351.2 [M+H]+. tR= 3.222分. 1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.15 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.17-2.24 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 3.96-4.07 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 化学式: C18H23ClN2O3; 分子量: 350.84.
ABM−39:LC_MS: (ES+): m/z 351.2 [M+H]+. tR = 3.173分. 1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 1.03 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.80-1.87 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.57-4.59 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 化学式: C18H23ClN2O3; 分子量: 350.84.
ABM−30を作製するために使用した実験手順は、遊離アミンを合成するために使用してもよく、これはさらなるカップリングに使用される。
ULM−1:(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド
窒素雰囲気下、DMA(250mL)中の4−ブロモベンゾニトリル(E、20g、109.88mmol)の撹拌溶液に、4−メチル−1,3−チアゾール(F、21.88g、220.67mmol)、酢酸パラジウム(II)(743mg、3.31mmol)および酢酸カリウム(21.66g、220.71mmol)を室温で添加した。得られた溶液を150℃に加熱し、この温度で5時間撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応物を室温に冷却し、1Lの水で希釈し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル、v:v=1:5)により精製して、G(収率:91%)を白色固体として得た。
テトラヒドロフラン(1000mL)中の4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(G、35.0g、174.8mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(20.0g、526.3mmol)を窒素雰囲気下、0℃にて少量ずつ10分間で添加した。次いで、得られた溶液を60℃で3時間撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応物を0℃に冷却し、水(20mL、ゆっくりと添加した)、NaOHの水溶液(15%、20mL)および水(60mL)の添加によりクエンチした。次いで、得られた混合物を酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v:v=10:1))により精製して、H(収率:56%)を黄色油状物として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の(2S,4R)−1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(I、2.7g、11.7mmol)の撹拌溶液に、DIEA(2.52g、19.50mmol)、HATU(4.47g、11.76mmol)および[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メタンアミン(H、2.0g、9.79mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v:v=20:1))により精製して、J(収率:56%)を黄色固体として得た。
tert−ブチル(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(J、45g、107.78mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン中塩化水素の溶液(4N、300mL)を添加した。得られた溶液を20℃で2時間撹拌した。固体を濾過により収集して、K(収率:98%)を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
N,N−ジメチルホルムアミド(500mL)中の(2S)−2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−3,3−ジメチルブタン酸(L、15.7g、68.0mmol)の撹拌溶液に、DIEA(29.2g、225.9mmol)、HATU(25.9g、68.1mmol)および(2S,4R)−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(K、20.0g、56.5mmol)を室温で添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(200mL)により希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=2:1))により精製して、M(収率:51%)を黄色固体として得た。
ジオキサン(20mL)中のtert−ブチルN−[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバメート(M、12g、22.61mmol)の撹拌溶液に、ジオキサン中塩化水素の溶液(4N、80mL)を室温で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。沈殿した固体を濾過により収集して、ULM−1(収率:48%)を黄色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.84-9.82 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 4.71-4.41 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.58 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H), 1.19-1.12(m, 9H). LC-MS (ES+): m/z 431.11 [MH+], tR= 0.73分 (2.0分間の実行).
ULM−2:(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(チアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド:
ULM−3:(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド:
ジクロロメタン(100mL)中の(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エタン−1−アミン(N、10.0g、49.98mmol)の撹拌混合物に、Et3N(10.0g、99.01mmol)および(Boc)2O(13.0g、59.63mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、溶媒の大部分を減圧下で除去して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル、v:v=1:10)により精製して、O(収率:99%)を白色固体として得た。
窒素雰囲気下、DMA(100mL)中のtert−ブチルN−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]カルバメート(O、15.0g、49.97mmol)の撹拌溶液に、4−メチル−1,3−チアゾール(9.9g、99.84mmol)、酢酸カリウム(9.8g、99.86mmol)およびPd(OAc)2(112.5mg、0.50mmol)を室温で添加した。次いで、得られた混合物を120℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水(120mL)により希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル、v:v=1:5)により精製して、P(収率:47%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 319.13 [MH+], tR = 0.97分 (2.0分間の実行).
ステップ3. (1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エタン−1−アミン塩酸塩(Q)の合成
メタノール(20mL)中のtert−ブチルN−[(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル]カルバメート(P、7.5g、23.55mmol)の撹拌溶液に、塩化水素(ガス)を室温で2時間バブリングした。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮して、Q(収率:86%)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ULM−4:(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(オキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩:
メタノール(40mL)中の4−ホルミルベンゾニトリル(R、1.0g、7.63mmol)の撹拌溶液に、[[(4−メチルベンゼン)スルホニル]メチル](メチリウミリジン)アザヌイド(1.6g、8.40mmol)および炭酸カリウム(1.4g、9.91mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いで、溶媒の大部分を減圧下で除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これを、ジクロロメタンおよびヘキサンを使用する再結晶により精製して、S(1.0g)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 7.97-7.83 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 170.95 [MH+], tR = 0.79分 (2.0分間の実行).
ステップ2. [4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メタンアミン(T)の合成
メタノール(15mL)中の4−(1,3−オキサゾール−5−イル)ベンゾニトリル(S、900.0mg、5.29mmol)の撹拌溶液に、ラネー−Ni(900mg)および水酸化アンモニウム水溶液(3.0mL)を添加した。次いで、水素ガスを、バルーンを介して反応混合物に導入した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、固体を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、T(収率:81%)を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS (ES+): m/z 175.90 [MH+], tR = 0.26分 (2.0分間の実行).
中間体Tは、HからULM−1への変換について記載した様式と同様の様式で、ULM−4に変換した。LC-MS (ES+): m/z 400.96 [MH+], tR = 0.66分 (2.0分間の実行).
ULM−5:(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルオキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド:
ULM−6:(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−N−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩:
DMA(300mL)中の4−ブロモ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(BG、28g、141.40mmol)の撹拌溶液に、4−メチル−1,3−チアゾール(28.1g、283.40mmol)、酢酸カリウム(28g、285.31mmol)および酢酸パラジウム(II)(940mg、4.19mol)を窒素雰囲気下、室温で添加した。次いで、得られた混合物を150℃に加熱し、この温度で2.5時間撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応物を室温に冷却し、水(1000mL)により希釈し、次いで酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:1))により精製して、BH(収率:78%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 216.95 [MH+], tR = 1.25分 (2.6分間の実行).
ステップ1:2−(アミノメチル)−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェノール(BI)
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(400mL)中の2−ヒドロキシ−4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(BH、15.6g、72.14mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(11g、289.86mmol)を数回に分けて10℃で添加した。次いで、得られた混合物を3時間加熱還流し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応物を0℃に冷却し、水(10mL、ゆっくりと滴下添加した)、15%NaOH(水溶液)(30mL)および水(10mL)によりクエンチした。沈殿した固体を濾過により除去し、溶液相を減圧下、続いて高真空ポンプ下で濃縮して、BI(収率:65%)を得た。LC-MS (ES+): m/z 220.85 [MH+], tR = 1.02分 (2.6分間の実行).
ステップ3. 9H−フルオレン−9−イルメチル(2S,4R)−4−(tert−ブトキシ)−2−({[2−ヒドロキシ−4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(BJ)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中の(2S,4R)−4−(tert−ブトキシ)−1−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]ピロリジン−2−カルボン酸(BI、18.6g)の撹拌溶液に、DIEA(7.9g、61.24mmol)、HATU(17.3g、45.53mmol)および2−(アミノメチル)−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェノール(20g、90.79mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(200mL)により希釈し、次いで酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v:v=25:1))により精製して、BJ(収率:31%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 611.20 [MH+], tR = 1.12分 (2.0分間の実行).
ステップ4:(2S,4R)−4−(tert−ブトキシ)−N−{[2−ヒドロキシ−4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(BK)の合成
ジクロロメタン(270mL)中の9H−フルオレン−9−イルメチル(2S,4R)−4−(tert−ブトキシ)−2−({[2−ヒドロキシ−4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−カルボキシレート(BJ、17.2g、28.12mmol)の撹拌溶液に、ピペリジン(30mL、280.00mmol)を室温で添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、次いでこれをジクロロメタン(300mL)により希釈し、水(300mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v:v=20:1))により精製して、BK(収率:71%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 389.95 [MH+], tR = 0.88分 (2.0分間の実行).
ステップ5:(2S,4R)−4−(tert−ブトキシ)−N−{[2−ヒドロキシ−4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}−1−[(2S)−3−メチル−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)ブタノイル]ピロリジン−2−カルボキサミド(ULM−12)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の(2S)−3−メチル−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)ブタン酸(3.6g、15.43mmol)の撹拌溶液に、DIEA(2.7g、20.93mmol)、HATU(5.89g、15.49mmol)および(2S,4R)−4−(tert−ブトキシ)−N−{[2−ヒドロキシ−4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(BK、4.0g、10.27mmol)を室温で添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応物を水(100mL)により希釈し、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=2:1))により精製して、ULM−12(収率:43%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1 H), 7.83-7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66-7.63 (m, 2 H), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.36-7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94-6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.56-4.39 (m, 6 H), 3.88-3.81 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.47-2.45 (m, 1 H), 2.15-2.13 (m, 2 H), 1.16-1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3 H) 1.02 (s, 9 H), 0.89-0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); LC-MS (ES+): m/z 605.40 [MH+], tR = 1.91分 (3.6分間の実行).
別段の断りがない限り、以下の中間体およびそれらの類似体(例えば、ハロゲンなどの置換を伴う類似体であるがこれらに限定されない)は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、ULM−12の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ULM−13:(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−1−((S)−2−(6−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルブタノイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド:
EtOH(85%、600mL)中の2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(A)(60.0g、0.217mmol)の懸濁液に、NaOCHO(44.37g、0.652mol)を室温で添加した。混合物を、すべての固体が溶解するまで110℃に加熱し、さらに3時間撹拌した。次いで、これをその体積の1/3にまで真空中で減少させた。残留物を氷水(200mL)に注ぎ入れた。30分間撹拌した後、得られたオフホワイトの沈殿物を濾過し、冷水(100mL)で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物(B)(39.0g、84%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85(s, 2H), 3.43(t, J = 4.4 Hz, 1H).
ステップ2:1−(4−ブロモフェニル)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エタノン(C)の合成
DCM(500mL)中の(B)(39.0g、0.181mol)およびイミダゾール(37.0g、0.544mol)の溶液に、TBSCl(32.75g、0.218mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、さらに3時間撹拌した。これをH2O(200mL)でクエンチした後、有機相をブライン(100mL×3)で洗浄し、Na2S2O4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物(C)(55.0g、粗製、92%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
ステップ3:(S,Z)−N−(1−(4−ブロモフェニル)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(D)の合成
THF(600mL)中の(C)(55.0g、0.167mmol)および(S)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(30.36g、0.25mmol)の溶液に、Ti(OiPr)4(142.4g、0.501mol)を25℃で添加した。混合物を80℃に終夜加熱した。これを0℃に冷却した後、反応物をH2O(100mL)の添加によりクエンチした。混合物をセライトに通して濾過し、固体をEtOAc(1000mL)で洗浄した。合わせた有機層をブライン(200mL×3)で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物を、EtOAc/PE(1/100〜10)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(D)(20.0g、41%)を褐色シロップとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 ( br, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.92-4.96 ( m, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 1.24 (s, 9H), 0.76 (s, 9H), 0.03 (d, J = 5.2 Hz, 6H.
ステップ4:(S)−N−((R)−1−(4−ブロモフェニル)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(E)の合成
THF(100mL)中の(D)(18.0g、41.61mmol)の懸濁液に、BH3/THF(104mL、1.0M、104mmol)を−78℃で添加した。得られた溶液を−78℃で4時間撹拌した。これを−78℃のアセトン(20mL)、続いてH2O(20mL)の添加によりクエンチした。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、PE/EA(10〜5/1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(E)(15.0g、83%)を薄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.431 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.44-4.48 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 2.11 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.01 (d, J = 5.2 Hz, 6H).
ステップ5:(R)−Tert−ブチル1−(4−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシエチルカルバメート(F)の合成
HCl(g)/CH3OH(50mL)中の(E)(10.0g、23.0mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物の(R)−2−アミノ−2−(4−ブロモフェニル)エタノール塩酸塩(6.0g、粗製)を得た。その後、CH3OH(50mL)中の(R)−2−アミノ−2−(4−ブロモフェニル)エタノール塩酸塩の溶液に、TEA(11.6g、116mmol)およびBoc2O(7.5g、45.0mmol)を0℃で添加した。得られた溶液を3時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をEtOAc(200mL)で溶かし、混合物をブライン(100mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/4〜1)により精製して、所望の生成物(F)(6.0g、収率82%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.48-4.50 (m, 1H), 3.47-.349 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
ステップ6:(R)−Tert−ブチル2−ヒドロキシ−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチルカルバメート(G)の合成
その後、DMA(50mL)中の(F)(6.0g、18.97mmol)の溶液に、4−メチルチアゾール(3.79g、38.2mmol)、KOAc(3.72g、38.5mmol)およびPd(OAc)2(426mg、1.90mmol)を添加した。溶液をN2雰囲気下、130℃で5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、固体をEtOAc(200mL)で洗浄した。得られた溶液をブライン(100mL×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/4〜1)により精製して、(G)(2.0g、収率32%)を薄褐色固体として得た。
DCM(20mL)中の(G)(2.0g、5.98mmol)の溶液に、HCl(g)4Mジオキセン(10mL)を25℃で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、所望の生成物(H)(1.1g、68%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.20 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 4H), 4.42-4.45 (m, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 2.53 (s 3H).
ステップ8:tert−ブチル(S)−1−((2S,4R)−2−(((R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(I)の合成
DCM(20mL)中の(H)(1.1g、4.06mmol)、(2S,4R)−1−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボン酸(2.10g、6.09mmol)およびDIEA(1.60g、13.0mmol)の溶液に、HATU(2.30g、6.08mmol)を25℃で添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いで、これをH2O(20mL)の添加によりクエンチした。混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてDCM/CH3OH(30〜20:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、(I)(1.7g、75%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 7.28-7.42 (m, 5H), 5.14-5.30 (m, 2H), 4.65 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.68-3.75 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (s, 9H).
ステップ9:(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(ULM−15)の合成
CH3OH(20mL)中の(I)(1.7g、3.03mmol)の溶液に、AcCl/CH3OH(v:v=1:10、10mL、AcClをメタノール溶液に0℃で滴下添加し、溶液を1時間撹拌した)を添加した。得られた溶液を25℃で1時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物(ULM−15)(1.5g、94%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.77 (s, 1H), 7.52-7.56 (m, 4H), 5.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.82 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.65-3.69 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.28-2.34 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.14 (s, 9H). 化学式: C23H32N4O4S / C23H32N4O4S HCl; 分子量: 460.59 / 497.05.
リンカー化学、Lの合成
L−1:2−(3−(5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の5−(ベンジルオキシ)ペンタン−1−オール(W、4.0g、20.59mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(1.24g、51.67mmol)を窒素雰囲気下、0℃で少量ずつ添加した。次いで、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物に、3−ブロモプロパ−1−エン(3.71g、30.67mmol)を添加し、反応混合物を油浴中にて60℃で終夜撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を0℃に冷却し、次いで水(100mL)によりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:40))により精製して、4.57gのXを得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36(s, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.33 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 235.00 [MH+], tR = 1.18分 (2.0分間の実行).
ステップ2:3−{[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロパン−1−オール(Y)の合成
9−BBN(THF中0.5M、77mL)を入れた250mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下、0℃で撹拌しながら無水テトラヒドロフラン(20mL)中の({[5−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)ペンチル]オキシ}メチル)ベンゼン(X、3.0g、12.80mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。メタノール(15mL、30%水酸化ナトリウムおよび30%H2O2を含む)を反応物に添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:1))により精製して、1.96gのYを薄黄色油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.34 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.65 (bs, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.50 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 253.17 [MH+], tR= 1.44分 (2.6分間の実行).
ステップ3:tert−ブチル2−(3−{[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(Z)の合成
ジクロロメタン(30mL)中の3−{[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロパン−1−オール(Y、3.7g、14.66mmol)の撹拌溶液に、水中NaOHの溶液(37%、30mL)、続いて2−ブロモ酢酸tert−ブチル(11.39g、58.39mmol)およびTBACl(4.17g)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:2))により精製して、3.2gのZを黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.34(s, 4 H), 7.29 (m, 1 H), 4.50 (s, 4H), 4.3 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 367.25 [MH+], tR= 1.28分 (2.0分間の実行).
ステップ4:tert−ブチル2−[3−[(5−ヒドロキシペンチル)オキシ]プロポキシ]アセテート(AA)の合成
メタノール(30mL)中のtert−ブチル2−(3−{[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(Z、3.2g、8.73mmol)の撹拌溶液に、AcOH(1.5mL)、パラジウム炭素(1.5g)を窒素雰囲気下で添加した。次いで、水素を、水素バルーンを介して反応混合物に導入し、反応物を室温で3時間撹拌した。固体物質を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、2.3gのAAを薄黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 277.10 [MH+], tR = 0.86分 (2.0分間の実行).
ステップ5:tert−ブチル2−[3−({5−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセテート(AB)の合成
ジクロロメタン(30mL)中のtert−ブチル2−[3−[(5−ヒドロキシペンチル)オキシ]プロポキシ]アセテート(AA、2.3g、8.32mmol)の撹拌溶液に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(3.17g、16.63mmol)、トリエチルアミン(2.52g、24.90mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(203mg、1.66mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:2))により精製して、2.6gのABを黄色油状物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.69 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.46 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 431.20 [MH+], tR= 1.21分 (2.0分間の実行).
ステップ1:2−[3−({5−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸(L−1)の合成
ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル2−[3−({5−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセテート(AB、1.3g、3.02mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を室温で添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、1.5g(粗製)のL−1を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], tR = 1.39分 (2.6分間の実行).
以下のリンカー(L)は、L−1の調製のための様式と同様の様式で調製した。
L−2:2−(3−(3,3−ジメチル−5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸
以下のリンカー(L)は、L−4の調製のための様式と同様の様式で調製した。
L−5:2−(2−((2R,3R)−3−(2−(トシルオキシ)エトキシ)ブタン−2−イルオキシ)エトキシ)酢酸
ジクロロメタン(20mL)中の4−(4−ヒドロキシブトキシ)ブタン−1−オール(AD、2g、12.33mmol)の撹拌溶液に、Ag2O(4.25g、18.49mmol)、KI(409mg、2.46mmol)およびTsCl(2.345g、12.30mmol)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。形成された無機塩を濾過により除去し、有機溶液を減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:1))により精製して、AE(収率:28%)を無色油状物として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の4−{4−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブタン−1−オール(AE、1.1g、3.48mmol)の撹拌溶液に、BF3.Et2O(49.4mg、0.35mmol)、続いて2−ジアゾ酢酸エチル(794mg、6.96mmol)を0℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物を水(2.0mL)によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:4))により精製して、AF(収率:93)を薄黄色油状物として得た。質量 (ES+): m/z 403.10 [MH+].
ステップ3:2−(4−{4−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブトキシ)酢酸(L−7)の合成
メタノール(25mL)中のエチル2−(4−{4−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブトキシ)アセテート(AF、1.3g、3.23mmol)の撹拌溶液に、水(6mL)中のNaOH(388mg、9.70mmol)の溶液を室温で添加した。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。有機溶媒の大部分を減圧下で除去し、得られた混合物に塩化水素水溶液(1.0M)を添加して、pH=約5に調整した。次いで、溶液を酢酸エチル(250mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、I−7(収率:93%)を薄黄色油状物として得た。質量 (ES+): m/z 375.05 [MH+].
L−8:tert−ブチル2−(3−(4−(トシルオキシ)ブトキシ)プロポキシ)アセテート
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のプロパン−1,3−ジオール(1.52g、19.98mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(840mg、35.00mmol)を室温で添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、混合物に、4−(ベンジルオキシ)ブチル4−メチルベンゼン−1−スルホネート(AG、6.68g、19.97mmol)を添加し、反応物を50℃で終夜撹拌した。TLCは所望の生成物の形成を示し、この時点で、反応物を室温まで冷却した。水(10mL)をゆっくりと添加して反応物をクエンチし、次いで、得られた混合物を酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:2))により精製して、AH(収率:67%)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.29 (m, 5H), 4.52 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); 質量 (ES+): m/z 239.05 [MH+].
ステップ2. tert−ブチル2−[3−[4−(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロポキシ]アセテート(AI)の合成
ジクロロメタン(15mL)中の3−[4−(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロパン−1−オール(AH、2.38g、9.99mmol)の撹拌溶液に、2−ブロモ酢酸tert−ブチル(7.76g、39.78mmol)、TBAC(2.78g、10.00mmol)、続いて水酸化ナトリウム水溶液(37%、15mL)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(100mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:5))により精製して、AI(収率57%)を黄色油状物として得た。質量 (ES+): m/z 353.10 [MH+].
ステップ3. tert−ブチル2−[3−(4−ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]アセテート(AJ)の合成
メタノール(20mL)中のtert−ブチル2−[3−[4−(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロポキシ]アセテート(AI、1g、2.84mmol)、パラジウム炭素(10%、200mg)の撹拌混合物に、酢酸(0.05mL)を窒素雰囲気下で添加した。次いで、水素を、バルーンを介して反応混合物に導入し、次いで反応物を室温で終夜撹拌した。不溶性固体を濾過により除去し、溶液相を減圧下で濃縮して、所望の生成物(収率:94%)を黄色油状物として得た。質量 (ES+): m/z 263.05 [MH+].
ステップ4. tert−ブチル2−(3−{4−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}プロポキシ)アセテート(L−8)の合成
ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル2−[3−(4−ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]アセテート(AJ、700mg、2.67mmol)の撹拌溶液に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(558.4mg、2.93mmol)、TEA(539.5mg、5.33mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(32.6mg、0.27mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:2))により精製して、表題生成物(収率:52%)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H); 質量 (ES+): m/z 417.05 [MH+].
L−9:tert−ブチル2−(4−(3−(トシルオキシ)プロポキシ)ブトキシ)アセテート
L−10:tert−ブチル2−(6−(トシルオキシ)ヘキサ−2,4−ジイニルオキシ)アセテート
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のヘキサ−2,4−ジイン−1,6−ジオール(AO、100mg、0.91mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(32mg、1.33mmol)を0℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、続いて2−ブロモ酢酸tert−ブチル(176mg、0.90mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応物を0℃で水(10mL、ゆっくり添加した)によりクエンチし、酢酸エチル(20×2mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:2))により精製して、AP(収率:49%)を黄色油状物として得た。
エーテル(2mL)中のtert−ブチル2−[(6−ヒドロキシヘキサ−2,4−ジイン−1−イル)オキシ]アセテート(AP、50mg、0.22mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホニルクロリド(51mg、0.27mmol)を0℃で、続いて水酸化カリウム(125mg、2.23mmol)を数バッチに分けて0℃で添加した。得られた混合物を0℃で4時間撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。水(10mL)を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:2))により精製して、L−10(収率:71%)を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 401.05 [MNa+], tR = 1.71分(2.6分間の実行).
以下のリンカー(L)は、L−10の調製のための様式と同様の様式で調製した。
L−11:tert−ブチル3−(6−(トシルオキシ)ヘキサ−2,4−ジイニルオキシ)プロパノエート
テトラヒドロフラン(100mL)中の2−(2−アミノエトキシ)エタン−1−オール(AQ、5.25g、49.94mmol)の撹拌溶液に、重炭酸ナトリウムの水溶液(20%(w/w)、40ml)および(Boc)2O(11.4g、52.23mmol、数バッチに分けて添加した)を0℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温までゆっくり加温し、室温で5時間撹拌した。有機溶媒の大部分を減圧下で除去し、得られた残留物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、AR(収率:98%)を無色油状物として得た。
ジクロロメタン(30mL)中のtert−ブチルN−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバメート(AR、4.0g、19.49mmol)の撹拌溶液に、1−ジアゾ−3−メトキシプロパン−2−オン(3.34g、29.27mmol)およびBF3−Et2O(0.2mL)を室温で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。水(20mL)を反応混合物に添加し、有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:2))により精製して、AS(収率:18%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.25-4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 3.74 (b, 2 H), 3.72 (b, 1 H), 3.67-3.32 (m, 4 H), 1.414 (s, 9 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
ステップ3:エチル2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]アセテート塩酸塩(L−13)の合成
1,4−ジオキサン(10mL)中のエチル2−[2−(2−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]アセテート(AS、500mg、1.72mmol)の撹拌溶液に、塩化水素(ガス)を室温で2時間のバブリングにより導入した。次いで、溶媒を真空下で除去して、L−13(収率:99%)を得た。LC-MS (ES+): m/z 192.00 [MH+], tR = 0.41分 (2.0分間の実行).
L−14:エチル2−(5−アミノペンチルオキシ)アセテート
ジクロロメタン(30mL)中の5−アミノペンタン−1−オール(AT、3.1g、30.05mmol)の撹拌溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(6.56g、30.06mmol)を0℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:2))により精製して、AU(収率:98%)を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 204.00 [MH+], tR=1.29分 (2.6分間の実行).
ステップ2:エチル2−[(5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(AV)の合成
ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチルN−(5−ヒドロキシペンチル)カルバメート(AU、1.5g、7.38mmol)の撹拌溶液に、BF3・Et2O(0.1mL)を0℃で添加した。次いで、この混合物に、ジクロロメタン(2mL)中の2−ジアゾ酢酸エチル(850mg、7.45mmol)の溶液を0℃で添加した。得られた混合物を室温まで加温し、室温で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:7))により精製して、AV(収率:15%)を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 290.05 [MH+], tR=1.55分 (2.6分間の実行).
ステップ3:エチル2−(5−アミノペンチルオキシ)アセテート(L−14)の合成
ジクロロメタン(5mL)中のエチルエチル2−[(5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(AV、400mg、1.38mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を室温で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、L−14(収率:84%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 190.00 [MH+], tR=1.01分 (2.6分間の実行).
L−15:メチル2−(2−(2−(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセテート
THF(50mL)中の2−(2−アミノエトキシ)エタン−1−オール(AW、5.0g)およびベンズアルデヒド(5.0g)の撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(15.8g、74.5mmol)を0℃で添加した。次いで、得られた溶液を室温で4時間撹拌した。水(50mL)を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v:v=3:1))により精製して、AX(収率:85%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 195.95[MH+], tR = 0.22分 (2.0分間の実行).
ステップ2:2−{2−[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エタン−1−オール(AY)の合成
メタノール(200mL)中の2−[2−(ベンジルアミノ)エトキシ]エタン−1−オール(AX、10.0g)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(水中38%)(4.9mL)およびトリアセトキシボロヒドリド(17.0g)を室温で添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を反応物に添加し、次いで有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。得られた混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下、続いて高真空ポンプ下で濃縮して、AY(収率:33%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 210.00 [MH+], tR = 0.43分 (2.0分間の実行).
ステップ3:メチル2−(2−{2−[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)アセテート(AZ)の合成
ジクロロメタン(20mL)中の2−{2−[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エタン−1−オール(AY、2g)の撹拌溶液に、水(20mL)中の水酸化ナトリウム(37%)の溶液、続いて2−ブロモ酢酸tert−ブチル(7.76g)およびTBAC(2.78g)を室温で添加した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。水層を分離し、これに塩化水素水溶液(4N)を添加して、pHを約3に調整した後、これを減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。次いで、メタノール(20mL)をこの残留物に添加し、不溶性塩を濾別した。溶液を真空下で濃縮して、2−(2−[2−[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸(収率:78%)を黄色油状物として得た。メタノール(50mL)中の上記で調製した2−(2−{2−[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)酢酸(2g、7.48mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、硫酸(2mL)を室温でゆっくりと添加した。得られた溶液を油浴中にて70℃で3時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去して、残留物を得、これをH2O(30mL)で希釈した。次いで、炭酸ナトリウムを混合物に添加して、pHを約8に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下、続いて高真空ポンプ下で濃縮して、AZ(収率:29%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 281.95 [MH+], tR = 0.30分 (2.0分間の実行).
ステップ4:メチル2−{2−[2−(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセテート(L−15)の合成
窒素雰囲気下、メタノール(30mL)中のメチル2−(2−{2−[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)アセテート(AZ、600mg、2.13mmol)およびパラジウム炭素(300mg)の撹拌混合物に、水素ガスを、バルーンを介して充填した。得られた混合物を室温で15時間撹拌した。固体物質を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、L−15(400mg)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 191.95 [MH+], tR = 0.31分 (2.0分間の実行).
L−16:エチル2−(5−(メチルアミノ)ペンチルオキシ)アセテート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のエチル2−[(5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(BA、1.1g、3.8mmol)の撹拌溶液に、CH3I(0.71mL、11.4mmol)を0℃で、続いて水素化ナトリウム(304mg、7.60mmol、鉱油中60%)を数回に分けて0℃で添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。水(1.0mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:10))により精製して、BB(収率:21%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 326.20 [MNa+], tR= 1.55分 (2.6分間の実行).
ステップ2:エチル2−{[5−(メチルアミノ)ペンチル]オキシ}アセテート(L−16)の合成
ジクロロメタン(5mL)中のエチル2−[(5−{[(tert−ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(BB、240mg、0.79mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下、続いて高真空ポンプ下で除去して、L−16(収率:99%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 204.20 [MH+], tR = 0.56分 (2.0分間の実行).
L−17:2−(3−(2−(トシルオキシ)エトキシ)プロポキシ)酢酸
ジクロロメタン(40mL)中の3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]プロパン−1−オール(BC、1.8g、8.56mmol)および2−ブロモ酢酸tert−ブチル(6.6g、33.84mmol、4.00当量)の撹拌溶液に、TBAC(2.4g)および水酸化ナトリウム水溶液(37%、40mL)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(150×3mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:2))により精製して、BD(収率:90%)を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 8H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 347.10 [MNa+], tR = 1.72分 (2.6分間の実行).
ステップ2:tert−ブチル2−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロポキシ]アセテート(BE)の合成
窒素雰囲気下、メタノール(20mL)中のtert−ブチル2−{3−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]プロポキシ}アセテート(BD、2.5g、7.71mmol)およびパラジウム炭素(2.0g)の撹拌混合物に、水素ガスを、バルーンを介して導入した。得られた混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌した。LC−MSは、反応の完了を示した。固体を濾過により除去し、溶液を真空下で濃縮して、BE(収率:99%)を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 257.10 [MNa+], tR= 1.21分 (2.6分間の実行).
ステップ3:tert−ブチル2−(3−{2−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセテート(BF)の合成
ジクロロメタン(50mL)中のtert−ブチル2−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロポキシ]アセテート(BE、1.8g、7.68mmol)の撹拌溶液に、4−トルエンスルホニルクロリド(2.2g、11.54mmol)、トリエチルアミン(2.33g、23.03mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(95mg、0.78mmol)を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:2))により精製して、BF(収率:80%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.61 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 411.00 [MNa+], tR = 1.12分 (2.0分間の実行).
ステップ4:2−(3−{2−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)酢酸(L−17)の合成
ジクロロメタン(3mL)中のtert−ブチル2−(3−{2−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセテート(BF、400mg、1.03mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を室温で添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。LC−MSは、反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、L−17(350mg)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 332.90 [MH+], tR = 0.81分 (2.0分間の実行).
別段の断りがない限り、以下の中間体およびそれらの類似体(たとえば、ハロゲンなどの置換を伴う類似体であるがこれらに限定されない)は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、L−17の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
L−18:2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート
ステップ2:メチル6−(ピペラジン−1−イル)ニコチネートの合成
ステップ3:メチル6−(4−(2−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ニコチネートの合成
実施例1:(2S,4R)−1−((S)−2−(2−(3−(5−(4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)アセトアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド:
アセトニトリル(10mL)中のtert−ブチル2−[3−[(5−[[(4−メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]プロポキシ]アセテート(AB、150mg、0.35mmol)の撹拌溶液に、4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM−3、141mg、0.35mmol)および炭酸カリウム(144mg、1.04mmol)を添加した。得られた混合物を油浴中にて80℃で終夜撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル、v:v=1:1)により精製して、0.22gのBGを黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 4H), 1.69-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.44-1.22 (m, 2H); 質量(ES+): m/z 686.35 [MNa+].
ステップ2:2−(3−[[5−(4−[3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル]フェノキシ)ペンチル]オキシ]プロポキシ)酢酸(BH)の合成
ジオキサン(4.0mL)中のtert−ブチル2−(3−{[5−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェノキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(BG、220mg、0.33mmol)の撹拌溶液に、塩化水素(水中2N、1.0mL)を添加した。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mgのBHを薄黄色油状物として得た。質量 (ES+): m/z 608.25 [MH+].
ステップ3:実施例1の合成:
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(3−[[5−(4−[3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル]フェノキシ)ペンチル]オキシ]プロポキシ)酢酸(BH、160mg、0.26mmol)の撹拌溶液に、(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(ULM−1、182mg、0.39mmol)、DIPEA(151mg、1.17mmol)、EDCI(101mg、0.53mmol)およびHOBt(70mg、0.52mmol)を添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。水(20mL)を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得た。残留物を分取HPLCにより精製して、60mgの実施例1を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.59 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 4.05 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 8H), 1.04 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1020.20 [MH+], tR = 2.28分 (3.6分間の実行).
実施例2:(2S,4R)−1−((S)−2−(2−(3−(5−(4−(3−(6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)アセトアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド:
ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル2−[3−({5−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセテート(AB、1.3g、3.02mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(10mL)を室温で添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮して、1.5g(粗製)のL−1を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], tR = 1.39分 (2.6分間の実行).
ステップ2:(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−{2−[3−({5−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセトアミド}ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(BI)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−[3−({5−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸(L−1、1.5g、4.01mmol)の撹拌溶液に、HATU(1.36g、3.58mmol)、DIEA(0.7mL)および(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(ULM−1、1.3g、3.02mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、これを水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v:v=10:1))により精製して、0.5gのBIを得た。LC-MS (ES+): m/z 787.34 [MH+], tR = 1.87分 (3.0分間の実行).
ステップ3:(2S,4R)−1−[(2S)−2−[2−(3−{[5−(4−{3−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェノキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセトアミド]−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例2)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の5−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル]−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(ABM−4、52mg、0.13mmol)、(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−{2−[3−({5−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセトアミド}ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(BI、100mg、0.13mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(34mg、0.25mmol)を窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、38.1mgの実施例2を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.12 (s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.80-4.26 (m, 5H), 4.06-3.65 (m, 6H), 3.62-3.35 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.60-1.42 (m, 10H), 1.00 (s, 9H): LC-MS (ES+): m/z 1021.12 [MH+], tR= 2.36分 (3.6分間の実行).
別段の断りがない限り、以下の実施例は、対応する試薬、中間体、および出発物質を利用して、実施例1および2の合成について上記した手順と類似の手順に従って合成した。
この物質は、実施例1の合成のための反応ステップ1に記載した手順と同様の手順に従って合成した。LC-MS (ES+): m/z 634.05 [MNa+], tR= 1.26分 (2.0分間の実行).
ステップ2:2−{[6−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェノキシ)ヘキサ−2,4−ジイン−1−イル]オキシ}酢酸(BK)の合成
この物質は、実施例1の合成のための反応ステップ2に記載した手順と同様の手順に従って合成した。LC-MS (ES+): m/z 556.10 [MH+], tR = 1.54分 (2.6分間の実行).
ステップ3:(2S,4R)−1−[(2S)−2−(2−{[6−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェノキシ)ヘキサ−2,4−ジイン−1−イル]オキシ}アセトアミド)−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例54)の合成
この物質は、実施例1の合成のための反応ステップ3に記載した手順と同様の手順に従って合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.60-4.34 (m, 6H), 4.08 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.03 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 968.45 [MH+], tR = 1.67分 (3.0分間の実行).
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)ブタン酸(ABM−12、417mg、0.88mmol)の撹拌溶液に、HATU(669mg、1.76mmol)、DIEA(454mg、3.51mmol)およびエチル2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]アセテート塩酸塩(L−13、400mg、1.76mmol)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、次いでこれを室温まで加温し、室温で15時間撹拌した。水/氷の混合物(1:1、50mL)を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:1))により精製して、BL(収率:35%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 649.15[MH+], tR = 1.05分 (2.0分間の実行).
ステップ2:2−(2−{2−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)酢酸(BM)の合成
メタノール(10mL)中のエチル2−(2−{2−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)アセテート(BL、200mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、水(10mL)中のNaOH(123mg、3.08mmol)の溶液を室温で添加した。次いで、得られた溶液を50℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。残った残留物に、塩化水素水溶液(1M)を添加して、pHを約3に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下、続いて高真空ポンプ下で濃縮して、BM(収率:78%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 621.20 [MH+], tR = 0.96分 (2.0分間の実行).
ステップ3:(2S,4R)−1−[(2S)−2−[2−(2−{2−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)アセトアミド]−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例62)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−(2−{2−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)酢酸(BM、200mg、0.32mmol)の撹拌溶液に、HATU(245mg、0.64mmol)、DIEA(166mg、1.28mmol)および(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(ULM−1、226mg、0.48mmol)を0℃で添加した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌し、次いでこれを室温まで加温し、室温で15時間撹拌した。水/氷の混合物(1:1、50mL)を反応物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、実施例62(収率:6%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.89 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01-7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41(m, 4H), 7.38-7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.78-4.60 (m, 3H), 4.39-4.35 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 7H), 3.50-3.49(m, 1H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.45-2.28 (m, 3H), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.09 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1033.50 [MH+], tR= 3.06分 (5.6分間の実行).
実施例63〜65は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例62の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−{3−[4−(4−ヒドロキシフェニル)フェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM−14、610.5mg、1.27mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(318.46mg、2.29mmol)および2−{2−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エタン−1−オール(L−18、300mg、1.15mmol)を室温で添加した。次いで、得られた混合物を油浴中にて80℃で2時間撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=7:3))により精製して、BN(収率:66%)を薄黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 570, [MH+], tR = 1.60分 (2.0分間の実行).
ステップ2:2−{2−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エチルN−[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバメート(実施例66)の合成
ジクロロメタン(10mL)中の4−[3−(4−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニル}フェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(200mg、0.35mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(106.5mg、1.05mmol)を添加し、続いてトリホスゲン(36.5mg、0.12mmol)を0℃にてゆっくりと30分間で添加した。次いで、この混合物に、(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(ULM−1、196.9mg、0.42mmol)を0℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温まで加温し、室温で2時間撹拌した。水(20mL)を反応物に添加し、得られた混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、実施例66(収率:6%)を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1 H), 8.20-8.17 (m, 2 H), 8.04-8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77-7.72 (m, 2 H), 7.65-7.59 (m, 2 H), 7.48-7.42 (m, 6 H), 7.08-7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.61-4.53 (m, 1 H), 4.47-4.44 (s, 1 H), 4.38-4.34 (m, 2 H), 4.25-4.20 (m, 4 H), 3.92-3.90 (m, 3 H), 3.82-3.79 (m, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.13-1.09 (m, 1 H), 1.61 (s, 6 H), 1.30 (s, 1 H), 1.04 (s, 9 H); LC-MS (ES+): m/z 1026.40 [MH+], tR = 2.23分 (3.0分間の実行).
実施例67:(2S,4R)−1−((S)−2−(2−(2−(2−(4’−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)ビフェニル−4−イルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド:
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−{3−[4−(4−ヒドロキシフェニル)フェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM−14、300mg、0.62mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(172mg、1.24mmol)およびエチル2−(2−{2−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エトキシ)アセテート(L−19、237.4mg、0.69mmol)を添加した。得られた混合物を油浴中にて80℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水(50mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(30mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=3:7))により精製して、BO(収率:48%)を薄黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 656, [MH+], tR = 1.19分 (2.0分間の実行).
ステップ2:2−(2−{2−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)酢酸(BP)の合成
エタノール(5mL)中のエチル2−(2−{2−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)アセテート(BO、198mg、0.30mmol)の撹拌溶液に、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(36.3mg、0.91mmol)の溶液を室温で添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いで有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。残った水性残留物に、水中塩化水素(1N)を添加して、pHを約5.0に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(250mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下、続いて高真空ポンプ下で濃縮して、BP(収率:99%)を薄黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 628, [MH+], tR = 1.08分 (2.0分間の実行).
ステップ3:(2S,4R)−1−[(2S)−2−[2−(2−{2−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)アセトアミド]−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例67)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2−(2−{2−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)酢酸(BP、190mg、0.30mmol)の撹拌溶液に、HATU(149.7mg、0.39mmol)、DIEA(156.4mg、1.21mmol)および(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩(ULM−1、183.9mg、0.39mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。水(50mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(25mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、実施例67(収率:17%)を白色固体として得た。1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1 H), 8.19-8.16 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 8.02-8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.72-7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.61-7.55 (m, 2 H), 7.46-7.37 (m, 6 H),7.08-7.01 (m, 2 H), 4.71(s, 1 H), 4.61-4.51 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.38-4.31 (m, 1 H), 4.23-4.20 (m, 2 H), 4.01(s, 2 H), 3.96-3.78 (m, 4 H), 3.63 (s, 4 H), 2.43 (s, 3H), 2.27-2.20 (m,1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.61 (s, 6 H), 1.04 (s, 9 H); LC-MS (ES+): m/z 1040.10 [MH+], tR= 2.26分 (3.0分間の実行).
実施例74および76は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例66の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。実施例68〜73、75、77〜79は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例67の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(3−{2−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)酢酸(L−17、300mg、0.90mmol)の撹拌溶液に、EDCI(350mg、1.83mmol)、HOBt(240mg、1.78mmol)およびDIEA(350mg、2.71mmol)を室温で添加した。得られた溶液を室温で10分間撹拌した。次いで、溶液に、(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(ULM−1、390mg、0.91mmol)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。水(30mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール(v:v=10:1))により精製して、BQ(収率:64%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 745.35 [MH+], tR = 0.96分 (2.0分間の実行).
ステップ2:(2S,4R)−1−[(2S)−2−[2−(3−{2−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)ピペリジン−1−イル]エトキシ}プロポキシ)アセトアミド]−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(実施例80)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−{4,4−ジメチル−5−オキソ−3−[4−(ピペリジン−4−イル)フェニル]−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM−25、150mg、0.32mmol)、(2S,4R)−1−[(2S)−3,3−ジメチル−2−[2−(3−{2−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセトアミド]ブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド(BQ、236mg、0.32mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(131mg、0.95mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、塩化ナトリウムの飽和水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、実施例80(収率:7%)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.91 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 7H), 4.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.45 (m, 4H), 4.02 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.70 (m, 10H), 3.38 (m, 2H), 3.11 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.26 (m, 8H), 1.54 (s, 6H), 1.03 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 1045.35 [MH+], tR = 2.74分 (5.6分間の実行).
実施例81は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例80の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
実施例81:(2S,4R)−1−((S)−2−(2−(4−(2−(4−(4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)フェニル)ピペリジン−1−イル)エトキシ)ブトキシ)アセトアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド
実施例82:(2S,4R)−N−(2−(2−(2−(2−(4−(3−(4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)−4−ヒドロキシ−1−((S)−3−メチル−2−(1−オキソイソインドリン−2−イル)ブタノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド:
CH3CN(20mL)中の4−[3−(4−ヒドロキシフェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM−3、405mg、1.00mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(276mg、1.98mmol)および2−(2−{2−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エタン−1−オール(L−30、456mg、1.50mmol)を室温で添加した。次いで、得られた混合物を80℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:1))により精製して、BR(収率:91%)を褐色油状物として得た。
ジクロロメタン(10mL)中の4−[3−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(BR、490mg、0.91mmol)の撹拌溶液に、塩化トシル(190mg、1.00mmol)、ヨウ化カリウム(30.2mg)および酸化銀(314mg)を室温で添加した。次いで、得られた混合物を30℃で6時間撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。無機塩を濾過により反応物から除去し、溶液相を真空下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:3))により精製して、BS(収率:60%)を薄黄色固体として得た。
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の2−{2−[2−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4−メチルベンゼン−1−スルホネート(BS、207mg、0.30mmol)および(2S,4R)−4−(tert−ブトキシ)−N−{[2−ヒドロキシ−4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}−1−[(2S)−3−メチル−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)ブタノイル]ピロリジン−2−カルボキサミド(ULM−12、181mg、0.30mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)を室温で添加した。次いで、得られた混合物を80℃に加熱し、同じ温度で終夜撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。次いで、反応物を室温に冷却し、水(10mL)により希釈し、次いで酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/石油エーテル(v:v=1:1))により精製して、BT(収率:54%)を白色固体として得た。
ジクロロメタン(5mL)中の(2S,4R)−4−(tert−ブトキシ)−N−{[2−(2−{2−[2−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)−4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}−1−[(2S)−3−メチル−2−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル)ブタノイル]ピロリジン−2−カルボキサミド(BT、180mg、0.16mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を室温で添加した。得られた溶液を室温で6時間撹拌し、LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を反応物に添加して、トリフルオロ酢酸を中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを分取HPLCにより精製して、実施例82(収率:31%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.90 (s, 1 H), 8.40-8.38 (d, J = 8.0Hz, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 8.09-8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72-7.70 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.62-7.61 (d, J = 4.0Hz, 2 H), 7.50-7.40(m, 1H), 7.35-7.33 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.27-7.25 (d, J =8.8Hz, 2 H), 7.10-7.06 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.72-4.69 (d, J =10.8 Hz, 1H), 4.61 -4.41 (m, 2H), 4.41 -4.31 (m, 2H), 4.31 -4.21 (m, 2H), 4.21 -4.11 (m, 2H), 4.11 -4.01 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 5H), 3.69-3.61 (m, 5H), 2.51 (m, 3H), 2.47-2.25 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.48 (s, 6 H), 0.97- 0.96 (d, J = 6.4Hz, 3H), 0.74-0.72 (d, J = 6.4Hz, 3H); LC-MS (ES+): m/z 1068.20 [MH+], tR = 1.59分 (3.0分間の実行).
実施例83〜85は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例82の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
ステップ3:tert−ブチル3−(2−{[5−(4−アミノフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エトキシ)プロパノエートの合成:
実施例86は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例67、75、103の合成のために行った化学と同様の化学について記載した手順と同様の手順を利用して、上記で強調した化学(ステップ4〜8)に従って、tert−ブチル3−(2−{[5−(4−アミノフェニル)ピリジン−2−イル]オキシ}エトキシ)プロパノエートから合成した。
実施例103の合成:
ステップ3:tert−ブチルN−[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−イミノ−5,5−ジメチル−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)フェニル]カルバメートの合成:
ステップ4:4−{3−[4−(4−アミノフェニル)フェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成:
ステップ5:tert−ブチル2−(4−{[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)アセテートの合成:
ステップ6:2−(4−{[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)酢酸の合成:
ステップ7:実施例103の合成
この化合物は、実施例75の合成について記載した最終ステップ(アミドカップリング)における手順と同様の手順に従って、2−(4−{[4−(4−{3−[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)酢酸および(2S,4R)−1−[(2S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル]−4−ヒドロキシ−N−{[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩から合成した。
ステップ2:4−{[5−({[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]オキシ}安息香酸の合成:
ステップ3:実施例150の合成:
ステップ2:tert−ブチル2−[(5−ヒドロキシペンチル)オキシ]アセテートの合成:
ステップ4:メチル4−({5−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ]ペンチル}オキシ)ベンゾエートの合成:
ステップ5:2−({5−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル}オキシ)酢酸の合成:
ステップ2:4−[4−({[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}メトキシ)ブトキシ]安息香酸の合成:
ステップ3:実施例163の合成:
塩化メチレン(2.0mL)中の2−クロロ−4−[trans−3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(13.9mg、50.2μmol)および4−[4−({[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}メトキシ)ブトキシ]安息香酸(34.2mg、50.2μmol)の撹拌溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(16.1mg、50.2μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(26.0μL、150μmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、DCM(15mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3水溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH(v:v=90:10))により精製して、表題生成物(収率:39%)をオフホワイトの固体として得た。
アセトニトリル(2.0mL)中の4−ヒドロキシ安息香酸メチル(27.99mg、184.0μmol)およびtert−ブチル2−{4−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}アセテートの撹拌混合物に、炭酸カリウム(34.67mg、250.9μmol)を室温で添加した。次いで、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液:ヘプタン/アセトン(v:v=100:0〜50:50))により精製して、表題生成物(収率:94%)を透明油状物として得た。質量 (ES+): m/z 361.16 [M+Na].
ステップ3:2−{4−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]ブトキシ}酢酸の合成:
ジクロロメタン(1.0mL)中のメチル4−{4−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ]ブトキシ}ベンゾエート(53.1mg、156μmol)の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL、12.9mmol)を室温で添加した。次いで、反応混合物を室温で30分間撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題生成物(収率:粗物質に基づいて99%)をオフホワイトの固体として得た。次いで、粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。質量 (ES+): m/z 305.10.
実施例162、164〜171は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例163の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
TBTU(21.5mg、0.067mmol)を、DMF(3.0mL)およびDIPEA(15.4μL、0.089mmol)中の4−{[5−({[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]アミノ}安息香酸(31mg、0.044mmol)、2−クロロ−4−[trans−3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(12.4mg、0.044mmol)の溶液に室温で添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。LC−MSは、所望の生成物の形成を示した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(15mL×2)、ブライン(15mL×1)で洗浄し、Biotage universal相分離器に通して濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これを、MeOH/DCM(v/v=0:100〜10:90)で溶出するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題生成物(収率:41%)を得た。
ステップ5:メチル4−{[5−({[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]アミノ}ベンゾエートの合成
ステップ4:2−[(5−{[4−(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸の合成:
ステップ3:メチル4−({5−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ]ペンチル}アミノ)ベンゾエートの合成:
ステップ2:tert−ブチル2−[(5−オキソペンチル)オキシ]アセテートの合成:
ステップ1:tert−ブチル2−(ヘキサ−5−エン−1−イルオキシ)アセテートの合成:
実施例173〜178は、対応する出発物質および中間体を使用することにより、実施例172の合成について記載した手順と同様の手順に従って合成した。
ステップ7:(2S,4R)−1−((S)−2−(2−((5−((4−((trans−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ペンチル)オキシ)アセトアミド)−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミドの合成:
ステップ6:4−((5−(2−(((S)−1−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−2−オキソエトキシ)ペンチル)アミノ)安息香酸の合成
ステップ5:メチル4−((5−(2−(((S)−1−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−2−オキソエトキシ)ペンチル)アミノ)ベンゾエートの合成
実施例182の合成:
塩化メチレン(2.0mL)中の4−{4−[2−({[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]フェニル}安息香酸(89.0mg、122μmol)の撹拌溶液に、HATU(55.5mg、146μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(63.7μL、366μmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、反応混合物に、2−クロロ−4−[trans−3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(34.0mg、122μmol)を入れた。反応物を室温で30分間撹拌した。反応をLC−MSによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、次いでDCM(25mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH(v:v=90:10))により精製して、表題生成物(収率:37%)を白色固体として得た。
ステップ6:エチル4−{4−[2−({[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾエートの合成:
ステップ5:2−(2−{4−[4−(エトキシカルボニル)フェニル]フェノキシ}エトキシ)酢酸の合成:
ステップ4:エチル4−(4−{2−[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ]エトキシ}フェニル)ベンゾエートの合成:
ステップ3:tert−ブチル 2−{2−[(4−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}アセテートの合成:
ステップ2:tert−ブチル2−(2−ヒドロキシエトキシ)アセテートの合成:
実施例183の合成:
塩化メチレン(2.0mL)中の2−クロロ−4−[trans−3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(25.3mg、90.9μmol)および4−{4−[({[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]フェノキシ}安息香酸(65mg、90.9μmol)の撹拌溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(29.1mg、90.9μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(47.3μL、272μmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応をLC−MSによりモニターし、これは反応の完了を示した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(25mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH(v:v=90:10))により精製して、表題生成物(収率:22%)を白色固体として得た。
ステップ5:メチル4−{4−[({[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]フェノキシ}ベンゾエートの合成:
ステップ4:2−({4−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]フェニル}メトキシ)酢酸:
ステップ3:メチル4−(4−{[2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ]メチル}フェノキシ)ベンゾエートの合成:
ステップ2:メチル4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ベンゾエートの合成:
ステップ1:メチル4−(4−ホルミルフェノキシ)ベンゾエートの合成:
実施例188の合成:
トリフルオロ酢酸(1.12mL、14.7mmol)を、DCM(3.00ml)中のtert−ブチルN−({[(2S)−1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−({[4−(4−メチル−1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン−1−イル]−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル]カルバモイル}メチル)−N−[5−(4−{[trans−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェノキシ)ペンチル]カルバメート(34mg、0.0327mmol)の撹拌溶液に室温で添加した。得られた混合物を45℃で48時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、MeOH/DCM(勾配:v:v=0:100〜10:90)で溶出するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題生成物(収率:62%)を得た。
実施例190の合成:
ステップ2:5−{3−[4−(4−ヒドロキシフェニル)フェニル]−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボニトリルの合成:
ステップ3. tert−ブチル2−{4−[4−(4−{3−[6−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−5,5−ジメチル−4−オキソ−2−スルファニリデンイミダゾリジン−1−イル}フェニル)フェノキシ]ブトキシ}アセテートの合成:
ステップ5.実施例190の合成:
ステップ2:メチル6−(ピペラジン−1−イル)ニコチネートの合成
ステップ3:メチル6−(4−(2−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ニコチネートの合成
ステップ5:メチル6−(4−(2−(2−(((S)−1−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−2−オキソエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ニコチネートの合成
ステップ6:6−(4−(2−(2−(((S)−1−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−2−オキソエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ニコチン酸の合成:
別段の断りがない限り、実施例594〜770は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例608の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ステップ2:メチル6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチネートTFA塩の合成
ステップ4:メチル4−(5−(3−アミノプロポキシ)ペンチル)ベンゾエートの合成
別段の断りがない限り、実施例771〜793は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例786の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ステップ2:tert−ブチル4−(5−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの合成
ステップ6:tert−ブチル3−(4−(5−(((1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレートの合成
実施例795の合成:
ステップ2:tert−ブチル2−(4−(アゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)アセテートの合成
ステップ3:メチル6−(3−(4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)ニコチネートの合成
ステップ4:メチル6−(3−(4−(2−((2S)−1−((4R)−4−ヒドロキシ−2−((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)ニコチネートの合成
ステップ5:N−((1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)−6−(3−(4−(2−((2S)−1−((4R)−4−ヒドロキシ−2−((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)アゼチジン−1−イル)ニコチンアミドの合成
別段の断りがない限り、実施例796〜808は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例794および795の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ステップ2. tert−ブチル6−(4−(2−(ベンジルオキシ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートの合成
ステップ3:ベンジル2−(4−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピペラジン−1−イル)アセテート塩酸塩の合成:
ステップ5:2−(4−(2−(5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)ピペラジン−1−イル)酢酸の合成
ステップ6:メチル6−(6−(4−(2−((S)−1−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ニコチネートの合成:
ステップ7:(6−(6−(4−(2−((S)−1−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ニコチン酸の合成:
ステップ8:N−((1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)−6−(6−(4−(2−((S)−1−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチルカルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ニコチンアミドの合成
別段の断りがない限り、実施例810〜812は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例809の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ステップ2:(3S,5R)−ベンジル4−(5−(メトキシカルボニル)ピリジン−2−イル)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボキシレートの合成
ステップ3:メチル6−((2S,6R)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチネートの合成
ステップ6:[N−((1r,3R)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)−6−((2R,6S)−4−(2−(2−(((2S)−1−((4R)−4−ヒドロキシ−2−(((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−2−オキソエトキシ)エチル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミドの合成
別段の断りがない限り、実施例814〜824は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例813の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ステップ2:6−[4−(ピペリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−N−[(1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
実施例829の合成:
ステップ2:ベンジル 6−[4−([[(4−メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]メチル)ピペリジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ3:ベンジル 6−(3−(2−(4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ニコチネートの合成
ステップ4:6−(3−(2−(4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ニコチン酸の合成
ステップ5:エチル2−(4−(2−(1−(5−(((1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)アセテートの合成
ステップ6:2−(4−(2−(1−(5−(((1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)エチル)ピペラジン−1−イル)酢酸の合成
ステップ7:N−((1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)−6−(3−(2−(4−(2−(((S)−1−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)エチル)ピロリジン−1−イル)ニコチンアミドの合成
別段の断りがない限り、実施例826〜832は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例825および829の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ステップ4:6−(4−[2−[4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボン酸の合成
別段の断りがない限り、実施例834〜837は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例833の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ステップ7:エチル2−[3−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−1,2−オキサゾール−5−イル]−3−メチルブタノエートの合成
ステップ11:3−メチル−2−(3−[2−[4−(5−[[(1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1,2−オキサゾール−5−イル)ブタン酸の合成
ステップ12:6−[4−[2−(5−[1−[(2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−[[(1S)−1−[4−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)フェニル]エチル]カルバモイル]ピロリジン−1−イル]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−1,2−オキサゾール−3−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]−N−[(1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリジン−3−カルボキサミドの合成
別段の断りがない限り、実施例839〜840は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例838の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
実施例845の合成:
ステップ2:ベンジル 6−[4−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−カルボキシレートの合成
ステップ3:6−[4−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]ピペラジン−1−イル]ピリジン−3−カルボン酸の合成
ステップ7:2−[3−[4−(5−[[(1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]シクロブトキシ]酢酸の合成
別段の断りがない限り、実施例842〜852は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例841および845の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
ステップ4:6−(4−[[4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]メチル]ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−カルボン酸の合成:
ステップ5〜7:N−((1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル)−6−(4−((4−(2−(((S)−1−((2S,4R)−4−ヒドロキシ−2−(((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン−1−イル)−3,3−ジメチル−1−オキソブタン−2−イル)アミノ)−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)ピペリジン−1−イル)ニコチンアミドの合成:ステップ5〜7は、対応する出発物質および試薬を使用することにより、実施例829および833の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
実施例864の合成:
ステップ2:Tert−ブチル 2−(4−(2−クロロエチル)ピペラジン−1−イル)アセテートの合成
ステップ3:5−アセチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸の合成
ステップ4:(S)−5−アセチル−N−(1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
化学式: C19H17ClN6O2; 分子量 396.83;
ステップ5:5−アセチル−N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.80 (s, 1H),7.83-7.97 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.24-6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 3.97-4.02 (m,1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.31-2.41 (m, 1H), 1.71-1.72 (m, 2H), 1.59-1.61 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 3H).
化学式: C24H25ClN6O3; 分子量: 480.95;
ステップ6:N−((S)−1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)−5−((Z)−1−(ヒドロキシイミノ)エチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.17-8.20 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.78-3.81 (m, 1H), 2.09-3.31 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.21-1.28 (m, 3H).
化学式: C24H26ClN7O3; 分子量: 495.96;
ステップ7:(S,E)−Tert−ブチル2−(4−(2−(((1−(3−((1−(3−(3−クロロ−4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−イル)カルバモイル)−1H−ピラゾール−5−イル)エチリデン)アミノ)オキシ)エチル)−ピペラジン−1−イル)アセテートの合成
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.86 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39-7.44 (m,4H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.99-5.00 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.55-4.56 (m, 3H), 4.38-4.43 (m, 5H), 3.72-3.89 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.82-2.86 (m, 3H), 2.64-2.67 (m, 7H), 2.47 (s, 3H), 2.18 (s, 4H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25-1.30 (m, 6H), 1.04(s, 9H).
LC-MS: (ES+): m/z 1008.4 [M+H]; tR= 3.636分.
化学式: C50H62ClN13O6S; 分子量: 1008.63;
別段の断りがない限り、実施例854〜863は、対応する出発物質および試薬を利用することにより、実施例853および864の合成について上記した手順と同様の手順に従って合成した。
以下に提示される実験結果は、表および図1〜7を参照して作製した。
化合物は、同様のプロトコルを利用してLNCaPおよび/またはVCaP細胞中で、このアッセイにおいて評価した。VCaP細胞で使用するプロトコルを以下に記載する。アンドロゲン受容体ELISAアッセイは、以下のアッセイステップに従って、PathScan AR ELISA(Cell Signalingカタログ番号12850)を使用して実施した。
VCaP細胞を、VCaPアッセイ培地[フェノールレッドを含まないRPMI(Gibcoカタログ番号11835−030);5%チャコール処理済(デキストラン処理)FBS(Omega Scientific、カタログ番号FB−04);Pen/Strep Life Technologies(Gibcoカタログ番号:10378−016);0.1nM R1881(Sigma、カタログ番号R0908)を細胞の最初のプレーティング中ではなく、アッセイの開始時に添加する]中、200μL/ウェルにて、7,500個/ウェルでプレーティングする。
GI50定義:A(GI50≦50nM);B(51nM≦GI50≦250nM);C(251nM≦GI50)
図2は、本明細書に記載の通りの化合物がVCaP細胞におけるアポトーシスを誘導することを例示する。VCaP細胞を、0.1nM R1881を補充したチャコール処理済血清含有培地中で48時間培養した。アポトーシスの程度は、CaspaseGloアッセイ(Promega)で確認した。これらの結果は、PROTACが、アポトーシスを誘導することにおいてARアンタゴニストエンザルタミドよりもかなり強力であることを実証した。さらに、AR分解の程度は、VCaP細胞においてアポトーシスを誘導するそれらの能力と相関する。
図3は、本明細書に記載の通りの化合物による処置で観察されたLNCaP F876L細胞における抗増殖を示す。AR F876L構築物を形質導入したLNCaP細胞を、チャコール処理済血清含有培地中で培養した。示した用量のエンザルタミドまたは実施例1を7日間添加した。CellTiterGlo試薬(Promega)を用いて、増殖を評価した。示されている通り、F876L構築物を発現するLNCaP細胞は、エンザルタミドの用量の増加に応答して増殖し、一方で、実施例1は、アゴニスト活性を示さなかった。これらの結果は、AR PROTACがアゴニスト活性を有していないことを実証した。
本明細書に記載の通りの化合物はまた、LNCaP F876L細胞においてPSAを抑制する(図4参照)。AR F876L構築物を形質導入したLNCaP細胞を、0.1nM R1881を補充したチャコール処理済血清含有培地中で7日間培養した。培地中の分泌されたPSAを、PSA ELISA(Sigma)により検出した。これらの結果は、AR PROTACが、F876L含有細胞におけるARの転写活性を抑制できることを実証した。
図5は、本明細書に記載の通りの化合物がC57B6マウスモデルにおいて前立腺萎縮を誘導することを示す。12週齢の雄性C57BL/6マウスを、AR PROTAC実施例163、ならびにVHL E3リガーゼに結合することができないその不活性エピマー類似体化合物Aで処理した。エンザルタミド(PO、QD、30mpk)、実施例163(IP、QD、1および3mpk)および化合物A(IP、QD、1および3mpk)を10日間投与し、その際に前立腺を単離し、秤量した。PROTAC実施例163は前立腺重量の有意な低減を示し、一方で、化合物Aは有意な活性を示さなかった。これらの結果は、PROTAC実施例163がARを分解する能力が、非常に低用量でのマウスにおける有意な前立腺萎縮につながることを実証した。
図6は、本明細書に記載の通りの化合物で達成された、VCaP異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害を例示する。VCaP細胞を、CB17 scidマウスに皮下移植した。腫瘍が触診可能になったら、マウスを去勢して一時的な腫瘍静止を生じさせた。腫瘍が再増殖したら、示されている通り、マウスに、エンザルタミド(PO、QD、30mpk)またはAR PROTAC実施例163(IP、QD、30、10および3mpkで)を投与した。腫瘍増殖阻害は、すべての処置アームで観察された。
図7Aおよび図7Bは、本明細書に記載の通りの化合物で達成されたAR分解がE3リガーゼ依存性であることを示す。例えば、図7Aにおいて、AR PROTAC実施例1を、10uM VHL E3リガーゼリガンド化合物Bの存在下または非存在下、示された濃度で24時間、LNCaP細胞に添加した。化合物Bの存在は、VHL E3リガーゼ結合においてAR PROTAC実施例1と競合し、AR PROTAC実施例1のAR分解活性を大きく減少させる。図7Bにおいて、LNCaP細胞を、AR PROTAC実施例1、ならびにVHL E3リガーゼに結合することができないその不活性エピマー類似体化合物Cで処理した。AR PROTAC実施例1はARの有意な分解をもたらしたが、化合物Cはもたらさなかった。これらの結果は、AR分解におけるAR PROTAC活性がVHL E3リガーゼ依存性であることを実証した。
代表的な薬物動態手順
食物および水を自由に摂取させた雄性CD−1マウス(6〜8週齢、体重20〜30g、1試験当たり3匹)に、10mL/kgの表20および21において指定した製剤で、経口胃管または皮下注射により10mg/kgで試験物を投与した。
本開示の一態様は、構造:
[ABM]−[L]
[式中、ABMは、アンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lは、化学リンカー部分である]
を有する化合物であって、ABMは、
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、CF3、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y1、Y2は、それぞれ独立して、NRY1、O、Sであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、二複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
からなる群から選択される構造を含む、化合物を提供する。
W1は、1つまたは複数のハロ、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜2個のヘテロ原子を有する4員の脂環であり、各RQは、独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
を含む。
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Y3は、独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、OH、NH2、CN、NRY1RY2、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)である]
を含む。
W1は、それぞれが、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、またはC1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Y3は、独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、またはC=Oであり、
各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、またはC1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環、複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、OH、NH2、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)である]
を含む。
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y1、Y2は、それぞれ独立して、NRY1、O、Sであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
W2は、結合、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環、複素環、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
からなる群から選択される構造を含む、二官能性化合物を提供する。
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CF3、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜2個のヘテロ原子を有する4員の脂環であり、各RQは、独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、二複素環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
を含む。
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Y3は、独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、CN、NRY1RY2である]
を含む。
W1は、それぞれが、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、またはC1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Y3は、独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、またはC=Oであり、
各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、またはC1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、OH、NH2、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)である]
を含む。
破線は、少なくとも1つのABM、別のULMもしくはVLM(すなわち、ULM’もしくはVLM’)の結合、または少なくとも1つのABM、ULM’もしくはVLM’をリンカーの他端に結合させる化学リンカー部分を示し、
X1、X2は、それぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、SO2であり、
RY3、RY4は、それぞれ独立して、H、直鎖状または分岐状のC1〜6アルキルであり、1つまたは複数のハロ、場合により置換されているC1〜6アルコキシル(例えば、0〜3個のRP基で場合により置換されている)により場合により置換されており、
RPは、0、1、2、または3個の基、それぞれ独立して、H、ハロ、−OH、C1〜3アルキルであり、
W3は、場合により置換されている−T−N(R1aR1b)、−T−アリール、場合により置換されている−T−ヘテロアリール、場合により置換されている−T−複素環、場合により置換されている−NR1−T−アリール、場合により置換されている−NR1−T−ヘテロアリールまたは場合により置換されている−NR1−T−複素環であり、ここで、Tは、X1に共有結合しており、
各R1、R1a、R1bは、独立して、H、C1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、−OHにより場合により置換されている)、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、N(RY3RY4)SO2であり、
W4は、場合により置換されている−NR1−T−アリール、場合により置換されている−NR1−T−ヘテロアリール基または場合により置換されている−NR1−T−複素環であり、ここで、−NR1は、X2に共有結合しており、R1は、HまたはCH3、好ましくはHであり、
Tは、場合により置換されている−(CH2)n−基であり、ここで、メチレン基の各1個は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロゲン、−OHにより場合により置換されている)または本明細書に別段記載の通りのアミノ酸側鎖、好ましくは場合により置換されていてもよいメチルから好ましくは選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、nは、0〜6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0である]
を含むフォンヒッペル−リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ(VLM)に結合するヒドロキシルプロリル部分を含む。
W3は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、または
各R9およびR10は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヒドロキシアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、もしくはハロアルキルであり、またはR9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、場合により置換されているシクロアルキルを形成し、
R11は、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、
R12は、Hまたは場合により置換されているアルキルであり、
R13は、H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている(シクロアルキル)アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている(ヘテロシクリル)カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
R14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または場合により置換されているアルキルであり、
W5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールであり、
R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているハロアルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロヘテロアルキル、または
各R16は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されているアルコキシ、またはハロアルコキシであり、
oは、0、1、2、3、または4であり、
各R18は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
pは、0、1、2、3、または4である]
を含む。
R9は、Hであり、
R10は、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
R11は、
R12は、Hであり、
R13は、H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている(シクロアルキル)アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている(ヘテロシクリル)カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
R14aは、H、ハロアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはC1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、それぞれは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、またはC1〜C6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)で場合により置換されており、
R15は、
Xaは、SまたはOである]である]
を含む。
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(チアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(オキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルオキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−N−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−N−(4−シアノベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(チアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルオキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−N−(2−ヒドロキシ−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)−1−((S)−3−メチル−2−(1−オキソイソインドリン−2−イル)ブタノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−1−((S)−2−(6−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルブタノイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−1−((S)−2−(7−シアノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルブタノイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;および
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される。
−Aq−
[式中、
qは、1より大きい整数であり、
Aは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているC3〜11ヘテロシクリル(heteocyclyl)、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ、独立して、H、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC−C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、およびNHSO2NH2;からなる群から選択され、
ここで、qが1より大きい場合、RL1またはRL2はそれぞれ、独立して、別のA基に連結して、0〜4個のRL5基でさらに置換され得るシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる]
により表される化学構造単位を含む。
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、RQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する4〜8員環であり、各RQは、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、NH2、カルボキシル、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し、
YL1は、それぞれ独立して、結合、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、場合により1個または複数のC原子はOで置き換えられており、あるいはC1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、
nは、0〜10であり、
破線は、PTMまたはULM部分への結合点を示す]
を含む。
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環、複素環、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、RQで場合により置換されており、各RQは、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し、
YL1は、それぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、場合により1個または複数のC原子はOで置き換えられており、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、
QLは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、二複素環、または二環であり、場合により架橋されており、0〜6個のRQで場合により置換されており、各RQは、独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RYL1、RYL2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
nは、0〜10であり、
破線は、PTMまたはULM部分への結合点を示す]
を含む。
2−(3−(5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸;
2−(3−(3,3−ジメチル−5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸;
2−(3−(3−ヒドロキシ−5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸;
2−(2−(2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸;
2−(2−((2R,3R)−3−(2−(トシルオキシ)エトキシ)ブタン−2−イルオキシ)エトキシ)酢酸;
2−(2−((2S,3S)−3−(2−(トシルオキシ)エトキシ)ブタン−2−イルオキシ)エトキシ)酢酸;
2−(4−(4−(トシルオキシ)ブトキシ)ブトキシ)酢酸;
tert−ブチル2−(3−(4−(トシルオキシ)ブトキシ)プロポキシ)アセテート;
tert−ブチル2−(4−(3−(トシルオキシ)プロポキシ)ブトキシ)アセテート;
tert−ブチル2−(6−(トシルオキシ)ヘキサ−2,4−ジイニルオキシ)アセテート;
tert−ブチル3−(6−(トシルオキシ)ヘキサ−2,4−ジイニルオキシ)プロパノエート;
tert−ブチル4−(6−(トシルオキシ)ヘキサ−2,4−ジイニルオキシ)ブタノエート;
エチル2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)アセテート塩酸塩;
エチル2−(5−アミノペンチルオキシ)アセテート;
メチル2−(2−(2−(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセテート;
エチル2−(5−(メチルアミノ)ペンチルオキシ)アセテート;
2−(3−(2−(トシルオキシ)エトキシ)プロポキシ)酢酸;
2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート;
エチル2−(2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート;
エチル3−(2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート;
エチル5−(トシルオキシ)ペンタノエート;
エチル3−(2−(トシルオキシ)エトキシ)プロパノエート;
エチル2−(5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)アセテート;
エチル3−(5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロパノエート;
5−ヒドロキシペンチル4−メチルベンゼンスルホネート;
エチル2−(5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)アセテート;
エチル2−(3−(トシルオキシ)プロポキシ)アセテート;
エチル2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)アセテート;
エチル2−(4−(2−(トシルオキシ)エトキシ)ブトキシ)アセテート;
2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート;
2−((2R,3R)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)ブタン−2−イルオキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート;
2−(2−ピペラジン−1−イル)−エトキシ−酢酸;および
メチル6−(4−(2−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ニコチネート
からなる群から選択される。
本開示の別の態様は、
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y1、Y2は、それぞれ独立して、NRY1、O、Sであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
の構造を含む、アンドロゲン受容体結合化合物を提供する。
trans−2−クロロ−4−[3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
cis−2−クロロ−4−[3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
trans 6−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans tert−ブチルN−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]カルバメート;
trans 4−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 5−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピラジン−2−カルボキサミド;
trans 2−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−メトキシ−N−[(1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 1−(2−ヒドロキシエチル)−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
trans 6−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリジン−3−カルボキサミド;
trans 4−[(5−ヒドロキシペンチル)アミノ]−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans tert−ブチル2−({5−[(4−{[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)アセテート;
tert−ブチルtrans−(3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート;および
tert−ブチルcis−(3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート
からなる群から選択される。
本開示のなおさらなる態様は、本開示による少なくとも2つの異なる二官能性化合物の有効量を含む、治療用組成物を提供する。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態において、組成物は、少なくとも1つの追加の抗がん剤の有効量をさらに含む。
Claims (30)
- 構造:
[ABM]−[L]
[式中、ABMは、アンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lは、化学リンカー部分である]
を有する化合物であって、前記ABMは、
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、CF3、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y1、Y2は、それぞれ独立して、NRY1、O、Sであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、二複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
からなる群から選択される構造を含む、化合物。 - 前記ABMが、構造:
W1は、1つまたは複数のハロ、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜2個のヘテロ原子を有する4員の脂環であり、各RQは、独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
を含む、請求項1に記載の化合物。 - 前記ABMもしくはLまたはその両方に結合しているE3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)をさらに含む、請求項1または2に記載の化合物。
- ULMが、フォンヒッペル−リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼに結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、請求項3に記載の化合物。
- 前記ABMが、構造:
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Y3は、独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、OH、NH2、CN、NRY1RY2、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)である]
を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記ABMが、構造:
W1は、それぞれが、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、またはC1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Y3は、独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、またはC=Oであり、
各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、またはC1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環、複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、OH、NH2、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)である]
を含む、請求項1または3〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 化学構造:ABM−L−ULM[式中、ABMは、アンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lは、存在しない(結合である)か、または化学リンカーであり、ULMは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分ある]を含む二官能性化合物であって、前記ABMは、
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y1、Y2は、それぞれ独立して、NRY1、O、Sであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
W2は、結合、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環、複素環、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
からなる群から選択される構造を含む、二官能性化合物。 - 前記ABMが、構造:
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CF3、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜2個のヘテロ原子を有する4員の脂環であり、各RQは、独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、二複素環、ビアリール、またはビヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
を含む、請求項7に記載の二官能性化合物。 - 前記ABMが、構造:
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Y3は、独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、ヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、CN、NRY1RY2である]
を含む、請求項7に記載の二官能性化合物。 - 前記ABMが、構造:
W1は、それぞれが、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、CF3、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、またはC1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)により場合により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Y3は、独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、またはC=Oであり、
各RQは、独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、OH、またはC1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であり、
W2は、結合、C1〜6アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、OH、NH2、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)である]
を含む、請求項7または9に記載の二官能性化合物。 - ULMが、構造ULM−a:
破線は、少なくとも1つのABM、別のULMもしくはVLM(すなわち、ULM’もしくはVLM’)の結合、または少なくとも1つのABM、ULM’もしくはVLM’をリンカーの他端に結合させる化学リンカー部分を示し、
X1、X2は、それぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、SO2であり、
RY3、RY4は、それぞれ独立して、H、直鎖状または分岐状のC1〜6アルキルであり、1つまたは複数のハロ、場合により置換されているC1〜6アルコキシル(例えば、0〜3個のRP基で場合により置換されている)により場合により置換されており、
RPは、0、1、2、または3個の基、それぞれ独立して、H、ハロ、−OH、C1〜3アルキルであり、
W3は、場合により置換されている−T−N(R1aR1b)、−T−アリール、場合により置換されている−T−ヘテロアリール、場合により置換されている−T−複素環、場合により置換されている−NR1−T−アリール、場合により置換されている−NR1−T−ヘテロアリールまたは場合により置換されている−NR1−T−複素環であり、ここで、Tは、X1に共有結合しており、
各R1、R1a、R1bは、独立して、H、C1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、−OHにより場合により置換されている)、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、N(RY3RY4)SO2であり、
W4は、場合により置換されている−NR1−T−アリール、場合により置換されている−NR1−T−ヘテロアリール基または場合により置換されている−NR1−T−複素環であり、ここで、−NR1は、X2に共有結合しており、R1は、HまたはCH3、好ましくはHであり、
Tは、場合により置換されている−(CH2)n−基であり、ここで、メチレン基の各1個は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロゲン、−OHにより場合により置換されている)または本明細書に別段記載の通りのアミノ酸側鎖、好ましくは場合により置換されていてもよいメチルから好ましくは選択される1または2個の置換基で場合により置換されていてもよく、nは、0〜6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0である]
を含むフォンヒッペル−リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ(VLM)に結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、請求項7〜10のいずれか1項に記載の二官能性化合物。 - 前記ULMが、構造:
W3は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、または
各R9およびR10は、独立して、水素、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているヒドロキシアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、もしくはハロアルキルであり、またはR9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、場合により置換されているシクロアルキルを形成し、
R11は、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、
R12は、Hまたは場合により置換されているアルキルであり、
R13は、H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている(シクロアルキル)アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている(ヘテロシクリル)カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
R14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または場合により置換されているアルキルであり、
W5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールであり、
R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているハロアルキル、場合により置換されているハロアルコキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロヘテロアルキル、または
各R16は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、場合により置換されているアルコキシ、またはハロアルコキシであり、
oは、0、1、2、3、または4であり、
各R18は、独立して、ハロ、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり、
pは、0、1、2、3、または4である]
を含む、請求項11に記載の二官能性化合物。 - 前記ULMが、構造:
R9は、Hであり、
R10は、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
R11は、
R12は、Hであり、
R13は、H、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルキルカルボニル、場合により置換されている(シクロアルキル)アルキルカルボニル、場合により置換されているアラルキルカルボニル、場合により置換されているアリールカルボニル、場合により置換されている(ヘテロシクリル)カルボニル、または場合により置換されているアラルキルであり、
R14aは、H、ハロアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはC1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、それぞれは、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、またはC1〜C6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)で場合により置換されており、
R15は、
Xaは、SまたはOである]である]
を含む、請求項11または12に記載の二官能性化合物。 - ULMが、
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(チアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−((S)−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(オキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルオキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−N−(4−クロロベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−N−(4−シアノベンジル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(チアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3−メチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチルオキサゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−N−(2−ヒドロキシ−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)−1−((S)−3−メチル−2−(1−オキソイソインドリン−2−イル)ブタノイル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−1−((S)−2−(6−フルオロ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルブタノイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−4−tert−ブトキシ−1−((S)−2−(7−シアノ−1−オキソイソインドリン−2−イル)−3−メチルブタノイル)−N−(2−ヒドロキシ−4−(4−メチルチアゾール−5−イル)ベンジル)ピロリジン−2−カルボキサミド;および
(2S,4R)−1−((S)−2−アミノ−3,3−ジメチルブタノイル)−4−ヒドロキシ−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−(4−(4−メチルチアゾール−5−イル)フェニル)エチル)ピロリジン−2−カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される、請求項11〜13のいずれか1項に記載の二官能性化合物。 - 前記リンカー基(L)が、式:
−Aq−
[式中、
qは、1より大きい整数であり、
Aは、独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているC3〜11ヘテロシクリル(heteocyclyl)、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で場合により置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ、独立して、H、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC−C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、およびNHSO2NH2;からなる群から選択され、
ここで、qが1より大きい場合、RL1またはRL2はそれぞれ、独立して、別のA基に連結して、0〜4個のRL5基でさらに置換され得るシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる]
により表される化学構造単位を含む、請求項7に記載の二官能性化合物。 - 前記リンカー(L)が、以下の化学構造:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、RQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する4〜8員環であり、各RQは、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、NH2、カルボキシル、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し、
YL1は、それぞれ独立して、結合、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、場合により1個または複数のC原子はOで置き換えられており、あるいはC1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、
nは、0〜10であり、
破線は、PTMまたはULM部分への結合点を示す]
を含む、請求項7〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記リンカー(L)が、以下の化学構造:
WL1およびWL2は、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環、複素環、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環であり、それぞれは、RQで場合により置換されており、各RQは、独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員環系を形成し、
YL1は、それぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1〜C6アルキル(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、場合により1個または複数のC原子はOで置き換えられており、C1〜C6アルコキシ(直鎖状、分岐状であり、場合により置換されている)であり、
QLは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、二複素環、または二環であり、場合により架橋されており、0〜6個のRQで場合により置換されており、各RQは、独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
RYL1、RYL2は、それぞれ独立して、H、OH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
nは、0〜10であり、
破線は、PTMまたはULM部分への結合点を示す]
を含む、請求項7〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記Lが、
2−(3−(5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸;
2−(3−(3,3−ジメチル−5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸;
2−(3−(3−ヒドロキシ−5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)酢酸;
2−(2−(2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸;
2−(2−((2R,3R)−3−(2−(トシルオキシ)エトキシ)ブタン−2−イルオキシ)エトキシ)酢酸;
2−(2−((2S,3S)−3−(2−(トシルオキシ)エトキシ)ブタン−2−イルオキシ)エトキシ)酢酸;
2−(4−(4−(トシルオキシ)ブトキシ)ブトキシ)酢酸;
tert−ブチル2−(3−(4−(トシルオキシ)ブトキシ)プロポキシ)アセテート;
tert−ブチル2−(4−(3−(トシルオキシ)プロポキシ)ブトキシ)アセテート;
tert−ブチル2−(6−(トシルオキシ)ヘキサ−2,4−ジイニルオキシ)アセテート;
tert−ブチル3−(6−(トシルオキシ)ヘキサ−2,4−ジイニルオキシ)プロパノエート;
tert−ブチル4−(6−(トシルオキシ)ヘキサ−2,4−ジイニルオキシ)ブタノエート;
エチル2−(2−(2−アミノエトキシ)エトキシ)アセテート塩酸塩;
エチル2−(5−アミノペンチルオキシ)アセテート;
メチル2−(2−(2−(メチルアミノ)エトキシ)エトキシ)アセテート;
エチル2−(5−(メチルアミノ)ペンチルオキシ)アセテート;
2−(3−(2−(トシルオキシ)エトキシ)プロポキシ)酢酸;
2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート;
エチル2−(2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセテート;
エチル3−(2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート;
エチル5−(トシルオキシ)ペンタノエート;
エチル3−(2−(トシルオキシ)エトキシ)プロパノエート;
エチル2−(5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)アセテート;
エチル3−(5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)プロパノエート;
5−ヒドロキシペンチル4−メチルベンゼンスルホネート;
エチル2−(5−(トシルオキシ)ペンチルオキシ)アセテート;
エチル2−(3−(トシルオキシ)プロポキシ)アセテート;
エチル2−(2−(トシルオキシ)エトキシ)アセテート;
エチル2−(4−(2−(トシルオキシ)エトキシ)ブトキシ)アセテート;
2−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート;
2−((2R,3R)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)ブタン−2−イルオキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート;
2−(2−ピペラジン−1−イル)−エトキシ−酢酸;および
メチル6−(4−(2−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ニコチネート
からなる群から選択される、請求項7〜15のいずれか1項に記載の二官能性化合物。 - 実施例1〜864(表2〜30)、それらの塩、多形、同位体誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択されるメンバーである、請求項7に記載の二官能性化合物。
-
-
W1は、1つまたは複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロにより場合により置換されている)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルにより独立して置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり、
Y1、Y2は、それぞれ独立して、NRY1、O、Sであり、
Y3、Y4、Y5は、それぞれ独立して、結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり、
Qは、0〜6個のRQで場合により置換されている、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環または芳香環であり、各RQは、独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、または2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2は、それぞれ独立して、H、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1つまたは複数のハロ、C1〜6アルコキシルにより場合により置換されている)であるか、またはR1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員環系を形成し、
W2は、結合、C1〜6アルキル、脂環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1、2または3個のRW2により場合により置換されており、
各RW2は、独立して、H、ハロ、C1〜6アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OC1〜3アルキル(1つまたは複数のFにより場合により置換されている)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである]
の構造を含む、アンドロゲン受容体結合化合物。 - trans−2−クロロ−4−[3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
cis−2−クロロ−4−[3−アミノ−2,2,4,4−テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
trans 6−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリダジン−3−カルボキサミド;
trans tert−ブチルN−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]カルバメート;
trans 4−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 5−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピラジン−2−カルボキサミド;
trans 2−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
4−メトキシ−N−[(1r,3r)−3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 1−(2−ヒドロキシエチル)−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
trans 6−アミノ−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ピリジン−3−カルボキサミド;
trans 4−[(5−ヒドロキシペンチル)アミノ]−N−[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans tert−ブチル2−({5−[(4−{[3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2,4,4−テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)アセテート;
tert−ブチルtrans−(3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート;および
tert−ブチルcis−(3−(3−クロロ−4−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルシクロブチル)カルバメート
からなる群から選択される、請求項21に記載のアンドロゲン受容体結合化合物。 - 請求項7〜19のいずれか1項に記載の二官能性化合物の有効量と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
- 少なくとも1つの追加の生物活性剤をさらに含む、請求項23に記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、抗がん剤である、請求項24に記載の組成物。
- 請求項7〜19のいずれか1項に記載の少なくとも2つの異なる二官能性化合物の有効量を含む、治療用組成物。
- 対象における疾患または障害を処置する方法であって、医薬的に許容される担体と、請求項7〜19のいずれか1項に記載の化合物の有効量とを含む、組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記化合物が、前記疾患または障害の少なくとも1つの症状を処置するまたは寛解させるのに有効である、方法。
- 前記疾患または障害が、がんもしくはケネディ病またはその両方である、請求項27に記載の方法。
- 前記がんが、前立腺がんである、請求項28に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも1つの追加の抗がん剤の有効量をさらに含む、請求項29に記載の方法。
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