CN111212835A - 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开涉及双官能化合物，发现其在对于降解(和抑制)雄激素受体的应用。具体地，本发明涉及化合物，其在一端含有结合至泛素连接酶的VHL配体，且在另一端含有结合雄激素受体的部分，从而使得雄激素受体与泛素连接酶接近设置以实施雄激素受体的降解(和抑制)。本发明显示出广泛的与根据本发明的化合物有关的、与雄激素受体的降解/抑制一致的药理学活性。

Description

用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
相关申请的引用
本发明公开是国际专利申请，其主张作为2016年1月20日提交的美国非临时专利申请序列号No.15/002,303的部分连续案的美国专利申请序列号No.15/663,273的优先权，美国非临时专利申请序列号No.15/002,303主张2015年1月20日提交并且标题为：用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法的美国临时专利申请序列号No.62/105,210的权益和优先权，以上所有专利以其全部内容作为参考并入本文。
背景技术
1.发现的技术领域。本发明描述涉及双官能化合物，其对于修饰靶标多肽和蛋白(具体地，雄激素受体)的泛素化和随后降解是有用的。在某些方面，所述化合物包含：VonHippel-Lindau(VHL)结合部分，其结合至VHL E3泛素连接酶，靶标蛋白结合部分，其结合至靶标蛋白(例如，雄激素受体)；和任选地，接头部分，其连接所述VHL结合部分和靶标蛋白结合部分。这些化合物以这样的方式起作用：将靶标蛋白/多肽置于泛素连接酶附近以实现该蛋白(例如，雄激素受体)的降解(和抑制)。
2.背景信息。雄激素受体(AR)属于被雄激素(如睾酮和二氢睾酮)激活的细胞核激素受体家族(Pharmacol.Rev.2006,58(4),782-97；Vitam.Horm.1999,55:309-52)。在不存在雄激素的情况下，AR被胞液中的热休克蛋白90(Hsp90)结合。当雄激素结合AR时，它的构象变成从Hsp90释放AR并暴露核定位信号(NLS)。后者能使AR移位至细胞核中，在此AR作为转录因子起作用以促进负责雄性性别特征的基因表达(Endocr.Rev.1987,8(1):1-28；Mol.Endocrinol.2002,16(10),2181-7)。AR缺乏会导致雄激素不敏感综合征，其以前被称为睾丸雌化。
尽管AR负责雄性性別特征的发育，但是它也是某些形式的癌症，包括前列腺癌中充分记录的致癌基因(Endocr.Rev.2004,25(2),276-308)。AR活力的通常测量的靶标基因是分泌的前列腺特异性抗原(PSA)蛋白。前列腺癌的当前治疗方案包括通过两种方法抑制雄激素-AR轴。第一种方法依赖于雄激素的减少，而第二种策略针对抑制AR功能(Nat.Rev.Drug Discovery,2013,12,823-824)。尽管开发了有效的靶向疗法，但是大多数患者出现耐受性，且疾病发展。用于治疗前列腺癌的替代方法包括消除AR蛋白。因为AR是多种形式的前列腺癌中的肿瘤发生的关键驱动因子，它的消除将会导致治疗有益反应。
在本领域中仍需要与异常AR调节或活力有关的疾病和病况(例如，癌症、前列腺癌和肯尼迪氏病)的有效治疗。
发明内容
本发明公开描述了化合物，包括含有所述化合物的组合物，和使用它们的方法，所述化合物的作用是将内源性蛋白招募至E3泛素连接酶(例如，Von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶)以用于泛素化和随后降解。具体地，本发明公开提供了双官能化合物或蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其用作雄激素受体(AR)的靶向泛素化和降解的调节剂。另外，本发明描述提供了使用有效量的如本文所述的化合物用于治疗或改善疾病状况(包括癌症，例如，前列腺癌和肯尼迪氏病)的方法。
因此，在一个方面中，本发明公开提供了起将内源性蛋白(例如，AR蛋白)招募至E3泛素连接酶以用于泛素化和降解的作用的化合物。在某些实施方式中，所述化合物具有以下一般结构：
ABM–L-ULM(I)，
其中ABM是AR结合部分，ULM是E3连接酶结合部分，例如，VHL E3连接酶结合部分(VLM)，且L是连接所述ABM和ULM的键或接头部分。照此，在某些实施方式中，本发明描述提供了具有以下一般结构的化合物：
ABM–L-VLM(II)，
其中ABM是AR结合部分，VLM是VHL E3连接酶结合部分，且L是连接所述ABM和VLM的键或接头部分。在某些实施方式中，所述VLM包含羟基脯氨酰基部分。
在某些实施方式中，所述ULM是对E3泛素连接酶特异的部分，如(例如)cereblon、小鼠双微体2同系物(Mdm2)或细胞凋亡抑制剂(IAP)，其中所述ULM部分与如本文所述的ABM连接。
将理解所述一般结构是示例性的，且所述各个部分可以以任何期望的顺序或构型在空间上排布，例如，分别为ULM-L-ABM和VLM-L-ABM。
在另一个方面中，本发明描述提供了AR结合部分(ABM)。在其它实施方式中，本发明描述提供了具有以下一般结构的化合物：ABM-L，其中ABM是如本文所述的AR结合部分，且L是化学接头部分，或任选的键。在某些实施方式中，所述ABM和/或L与如本文所述的ULM连接。
在本文所述的任何方面或实施方式中，ABM选自以下结构：
Figure BDA0002427554140000031
其中W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C≡CH、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
W2是键、C1-6烷基、脂环(例如，C1-6脂环)、杂环、芳基、杂芳基、二环、二芳基、二杂芳基、二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
在本文所述的任何方面或实施方式中，ABM可以包括如本文所述的结构或者由其组成，具体地，如实施例1-870中所提供的ABM中的任一个中。
在某些实施方式中，ULM(衍生化或配置以通过接头(如通过短划线所示)连接或连接)具有以下结构，
Figure BDA0002427554140000041
其中，W3是任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或者
Figure BDA0002427554140000042
每个R9和R10独立地为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的羟烷基、任选地取代的杂芳基或者卤代烷基；或R9、R10和它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的环烷基；
R11是任选地取代的杂环、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基、
Figure BDA0002427554140000043
Figure BDA0002427554140000044
R12是H或任选地取代的烷基；
R13是H、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基羰基、任选地取代的(环烷基)烷基羰基、任选地取代的芳烷基羰基、任选地取代的芳基羰基、任选地取代的(杂环基)羰基或者任选地取代的芳烷基；
R14a、R14b各自独立地为H、卤代烷基或者任选地取代的烷基；
W5是苯基或5-10元杂芳基，
R15是H、卤素、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14a SO2R14b、任选地取代的烷基、任选地取代的卤代烷基、任选地取代的卤素烷氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环杂烷基或者
Figure BDA0002427554140000051
其中R17是H、卤素、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基或者C1-6卤代烷基；Xa是S或O；
每个R16独立地为卤素、任选地取代的烷基、任选地取代的卤代烷基、羟基或者任选地取代的卤素烷氧基；
o是0、1、2、3或者4；
每个R18独立地为卤素、任选地取代的烷氧基、氰基、任选地取代的烷基、卤代烷基、卤素烷氧基或接头；和
p是0、1、2、3或者4。
在另一个实施方式中，ULM具有以下结构
Figure BDA0002427554140000061
其中：
R9是H；
R10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或者环己基；
R11是
Figure BDA0002427554140000062
R12是H；
R13是H、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基羰基、任选地取代的(环烷基)烷基羰基、任选地取代的芳烷基羰基、任选地取代的芳基羰基、任选地取代的(杂环基)羰基或者任选地取代的芳基烷基；
R14a是H、卤代烷基、甲基、乙基、异丙基、环丙基或者C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)，或者C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)取代；和
R15是
Figure BDA0002427554140000063
其中R17是H、卤素、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基和C1-6卤代烷基；并且Xa是S或O。
在某些实施方式中，雄激素受体结合部分具有以下结构
Figure BDA0002427554140000071
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、CF3、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
在某些其它实施方式中，所述化合物包含多个E3连接酶结合部分和/或多个ABM。
在某些实施方式中，所述接头基团(L)包含由下式所表示的化学结构单元：
-Aq-
其中
q是大于1的整数；和
A独立地选自由以下项组成的组：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基；
其中RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2和NH SO2NH2；和
其中当q大于1，RL1或RL2可以各自独立地连接至另一个A基团以形成可以进一步被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分。
在某些实施方式中，本发明描述提供了具有选自由实施例1-870组成的组的结构的双官能化合物、其盐、多晶形物和前体药物。
在另一个方面中，本发明描述提供了包含如本文所述的化合物和药物可接受的载体的组合物。在某些实施方式中，所述组合物是治疗或药物组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物和药物可接受的载体。在某些实施方式中，所述治疗或药物组合物包含其它生物活性剂，例如，对于癌症治疗有效的药剂。
在本文所述的任何方面或实施方式中，包含本文所述的化合物的治疗性组合物可以处于任何适合的剂量形式，例如，固体或液体，且可以配置成通过任何适合的途径(例如，口服、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮下、肌内等)和以任何所期望的单位剂量形式递送。例如，在某些实施方式中，将如本文所述的治疗性组合物配置成由受试者在所期望的时间段(例如，数天、数周、数月等)内施用或消费一次或多次。
在另一个方面中，本发明公开提供了调节受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的蛋白泛素化和降解的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物在调节所述受试者中的蛋白的蛋白泛素化和降解中是有效的。在某些实施方式中，所述蛋白是雄激素受体(AR)。
在另一个方面中，本发明公开提供了调节受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的AR蛋白泛素化和降解的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如本文所述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物在调节所述受试者中的蛋白的AR蛋白泛素化和降解中是有效的。
另一个方面中，本发明公开提供了治疗或改善受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中与AR活力有关的疾病的症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物在治疗或改善所述受试者中与AR活力有关的疾病的症状中是有效的。在某些实施方式中，要治疗的疾病是癌症，例如，前列腺癌或肯尼迪氏病(Kennedy’sDisease)。在优选的实施方式中，所述受试者是人。
在另一个方面中，本发明公开提供了使用根据本发明的化合物鉴别生物系统中所关心的蛋白的降解的影响的方法。
在另一个方面中，本发明描述提供了包含如本文所述的化合物或组合物的试剂盒。所述试剂盒可以作为用于实施本发明的方法的单元来宣传、分配或销售。另外，木发明的试剂盒可以优选地含有描述适合的使用的说明书。这类试剂盒可以方便地用在(例如)临床环境中，以治疗表现出(例如)癌症或肯尼迪氏病的症状的患者。
在适用或没有特别放弃的情况下，考虑到本文所述的任一个实施方式能够与任何其它一个或多个实施方式组合，尽管在本发明的不同方面下描述了所述实施方式。照此，上述实用性的一般领域仅仅作为实例给出，且无意限制本发明公开和所附权利要求的范围。根据本发明的权利要求、描述和实施例，本领域普通技术人员将理解与本发明的组合物、方法和工艺有关的其它目标和优势。例如，本发明的多个方面和实施方式可以以多种组合使用，它们均被本说明书明确地预见到。在本发明范围内明确地包括了这些其它优势、目标和实施方式。在本文中用于阐明背景技术和在特定情况下用于提供关于实践的其它细节的出版物和其它材料作为参考并入。
附图说明
并入说明书中并形成说明书的一部分的附图解释了本发明的几种实施方式，且与本说明书一起用于解释本发明的原理。附图仅用于解释本发明的实施方式的目的，而不应视为对本发明的限制。根据下述详细描述，结合显示本发明的示例性实施方式的附图，本发明的其它目标、特征和优点将变得显而易见，其中：
图1A和图1B。PROTAC功能的一般原理的解释。图1A：示例性的PROTAC包含雄激素受体靶向部分(ABM；深色阴影矩形)、Von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶结合部分(VLM；浅色阴影三角形)和将所述ABM与所述VLM连接或连接的接头部分(L；黑线)(如本文中所述，L可以不存在或者是键或化学接头部分)。图1B解释了如本文所述的PROTAC的功能使用。简要地，所述VLM识别并结合Von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶，且所述ABM结合并招募雄激素受体并将其带至Von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶紧密附近。通常，所述E3泛素连接酶与E2泛素-缀合蛋白形成复合物，且单独或经由E2蛋白催化泛素(黑色圆圈)通过异肽键向靶标蛋白上的赖氨酸连接。然后，靶向多聚-泛素化的蛋白(最右侧)以通过细胞的蛋白酶体机制进行降解。
图2.VCaP细胞中的细胞凋亡。将VCaP细胞在补充了0.1nM R1881的含木炭净化的血清的培养基中培养48小时。通过CaspaseGlo测定(Promega)确定细胞凋亡程度。这些结果表明PROTAC在诱导细胞凋亡中比AR拮抗剂恩杂鲁胺更有效。此外，AR降解程度与它们在VCaP细胞中引起细胞凋亡的能力相关。
图3.LNCaP F876L中的抗增殖。将通过实施例1处理所观察到的LNCaP F876L细胞中的抗-增殖与恩杂鲁胺相比。在含木炭净化的血清的培养基中培养用AR F876L构建体转导的LNCaP细胞。
图4.LNCaP F876L中的PSA抑制。在补充有0.1nM R1881的含木炭净化的血清的培养基中培养用AR F876L构建体转导的LNCaP细胞7天。结果表明AR PROTAC能够抑制含F876L的细胞中的AR转录活性。
图5.C57B6小鼠模型中的前列腺退化(involution)。将12-周大的雄性C57BL/6小鼠用AR PROTAC实施例163和它的无活性的差向异构体类似物化合物A(其不能结合VHL E3连接酶)处理。将恩杂鲁胺(PO，QD，30mpk)、实施例163(IP，QD，1和3mpk)和化合物A(IP，QD，1和3mpk)施用10天，此后将前列腺分离并称重。这些结果表明以极低的剂量，PROTAC实施例163降解AR的能力在小鼠中导致了显著的前列腺退化。
图6.VCaP异种移植模型中的肿瘤生长抑制。将VCaP细胞皮下植入CB17 scid小鼠中。一旦肿瘤是可触知的，将小鼠阉割，从而导致暂时的肿瘤停滞。在肿瘤再生长后，按照指示给小鼠剂量施用恩杂鲁胺(PO，QD，30mpk)或AR PROTAC实施例163(IP，QD，30、10和3mpk)。在所有治疗组中观察肿瘤生长抑制。
图7A和图7B。PROTAC的AR降解是E3连接酶依赖性的。图7A：在存在或不存在10μMVHL E3连接酶配体化合物B的情况下，将AR PROTAC实施例1以指示浓度加入至LNCaP细胞24小时。图7B：用AR PROTAC实施例1和它的无活性的差向异构体类似物化合物C(其不能结合VHL E3连接酶)处理LNCaP细胞。
具体实施方式
以下是提供以辅助本领域技术人员实践本发明的详细说明。本领域那些技术人员可以在不背离本发明公开的精神或范围的前提下在本文所述的实施方式中做出改变和变化。本文所提及的所有专利公开、专利申请、专利、附图和其它参考文献将明确地以其全部内容作为参考并入。
本说明书涉及以下惊人和意外的发现：一旦如本文所述的嵌合构建体(例如，PROTAC)使E3泛素连接酶蛋白和靶标蛋白靠近，则E3泛素连接酶蛋白可以使靶标蛋白(具体地雄激素受体)泛素化，其中结合E3泛素连接酶蛋白的部分(例如，共价)连接至结合雄激素受体靶标蛋白的部分。因此，本说明提供了用于所选的靶标蛋白(例如，雄激素受体)的泛素化和降解的化合物、包含它们的组合物和相关使用方法(参见图1A和图1B)。
本说明书在某些方面涉及美国专利公开2014/0356322A1，其出于所有目的以其全部内容作为参考并入本文。
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。在描述中使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，并且其不意欲限制本发明。
当提供值的范围时，应理解除非上下文明确规定，否则位于该范围上下限之间的每个居中值(至下限单位的十分之一)和任何其它所说明的范围或位于所说明的范围中的居中值(如就含有一些碳原子的基团来说，其中提供了处于所述范围内的每个碳原子数)涵盖在本发明中。本发明还涵盖了这些较小范围的上下限可以独立地包含在所述较小的范围中，其受限于所说明范围中的任何具体排除的限制。当所说明的范围包括限制之一或两者时，排除那些所包括的限制之一或两者的范围也涵盖在本发明内。
以下术语用于描述本发明。在其中本文未具体定义术语的情况下，在术语用于描述本发明的背景中应用该术语的常规技术人员为该术语提供了本领域承认的含义。
除非上下文中明确指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的冠词“一”和“一个”在本文中用于表示一个或大于一个(即至少一个)所述冠词的语法对象。举例来说，“一个元素”表示一个元素或大于一个元素。
如本文在说明书和权利要求中所使用的短语“和/或”应理解为表示所结合的元素，即在一些情况下结合存在并且在其它情况下单独存在的元素中的“任一种或两者”。应以相同方式看待通过“和/或”所列举的多个元素，即“一个或多个”所结合的元素。除通过“和/或”短句所具体识别的元素以外，可以任选地存在其它元素，无论所述元素与那些具体识别的元素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，当结合开放语言，如“包含”使用时，提及“A和/或B”，在一个实施方式中，可以仅表示A(任选地包括除B以外的元素)；在另一个实施方式中，仅表示B(任选地包括除A以外的元素)；在另一个实施方式中，表示A和B(任选地包括其它元素)；等。
如本文在说明书和权利要求中所使用的，“或者”应理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分离列表中的项目时，“或者”或“和/或”应理解为包含性的，即包括至少一种，但是还包括不止一种的一些或一系列元素，并且任选地包括其它未列项目。仅明确相反指明的术语，如“仅……中的一个”或者“正好……中的一个”，或者当在权利要求中使用时，“由……组成”将表示包括一些或一系列元素中的正好一个元素。一般地，当放在排他性术语之前时，如“任一个”、“之一”、“仅……中的一个”或者“正好……中的一个”，如本文所使用的术语“或者”仅应理解为表示排他性的替代(即“一个或另一个，但不是两者”)。
如本文所使用的，与数值或范围结合，术语“约”等反映了以下事实：由于实践和/或理论限制，存在本领域中公认的且允许的某种水平的变化。例如，由于某些装置运行的方式和/或进行测量的方式的固有差异，微小变化是允许的。根据上述情况，短语“约”通常用于涵盖在标准差或标准误差內的值。
在权利要求以及在以上说明书中，所有过渡性短语，如“包含”、“包括”、“带有”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由...组成”等将理解为开放性的，即表示包括(但不限于)。仅过渡性短语“由...组成”和“基本由...组成”应分别理解为封闭或半封闭过渡性短语，如美国专利局专利审查程序手册2111.03节中所述。
如本文在说明书和权利要求中所使用的，与一系列的一个或多个元素有关的短语“至少一个”应理解为表示选自由以下项组成的组：元素列表中的任何一个或多个元素的至少一个元素，但是其不必需包括所述元素列表中具体所列的每个元素中的至少一个，并且不排除所述元素列表中的元素的任意组合。这种定义还允许可以任选地存在除短语“至少一个”所表示的元素列表内所具体识别的元素以外的元素，无论所述元素与那些具体识别的元素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或者，等价地，“A或B中的至少一个”，或者，等价地，“A和/或B中的至少一个”可以在一个实施方式中，表示至少一个，任选地包括不止一个，A，并且不存在B(并且任选地包括除B以外的元素)；在另一个实施方式中，表示至少一个，任选地包括不止一个，B，并且不存在A(并且任选地包括除A以外的元素)；在另一个实施方式中，表示至少一个，任选地包括不止一个，A，和至少一个，任选地包括不止一个，B(并且任选地包括其它元素)；等。
还应理解，除非上下文另外表示，否则在本文所述的包括不止一个步骤或动作的某些方法中，所述方法的步骤或动作的顺序不必需受限于其中所列举的所述方法的步骤或动作的顺序。
术语“共施用”和“共施用的”或者“组合疗法”可以表示同时施用(两种或更多种治疗剂同时施用)和时间不同的施用(在不同于其它治疗剂或药剂施用的时间的一种或多种治疗剂的施用)两者，只要所述治疗剂在某种程度上，优选地以有效量同时存在于患者中。在某些优选的方面，将一种或多种本文所述的本发明的化合物与至少一种其它生物活性剂，具体地包括抗癌剂组合共施用。在特别优选的方面，化合物的共施用导致产生了协同活力和/或疗法，包括抗癌活力。
术语“有效的”可以是指，但决不限于，这样的活性药物成分的量/剂量：当在它的预期用途的背景下使用时，其在需要这种治疗或接受这种治疗的受试者中实现或足以防止、抑制病况、病症或疾病状态的症状的发生，改善、延迟或治疗(在某种程度上减轻症状，优选地全部症状)病况、病症或疾病状态的症状。术语有效的包含在本发明申请中另外描述或使用的所有其它有效量或有效浓度术语，例如，“有效量/剂量”、“药物有效量/剂量”或“治疗有效量/剂量”。
有效量取决于疾病的类型和严重程度、所使用的组合物、施用途径、正在治疗的哺乳动物的类型、在考虑中的具体的哺乳动物的体格特征、并行的药物治疗和医学领域的技术人员会认识到的其它因素。确切的量可以由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Scienceand Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro主编,Lippincott,Williams&Wilkins)。
术语“药理学组合物”、“治疗组合物”、“治疗制剂”或“药物可接受的制剂”可以是指，但决不限于，允许本发明所提供的药剂的有效分布的组合物或制剂，其处于适合用于施用至最适合于它们所的期望活力的身体位置的形式，例如，全身施用。
术语“药物可接受的”或“药理学可接受的”可以是指，但决不限于，当施用至适当的动物或人时，不会产生不利的、变应性的或其它不良的反应的实体和组合物。
术语“药物可接受的载体”或“药理学可接受的载体”可以是指，但决不限于，与药物施用相容的任何和所有的溶剂、分散媒介、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。在Remington's Pharmaceutical Sciences(本领域中的标准参考教科书，，以上文献作为参考并入本文)的最新版中描述了合适的载体。这类载体或稀释剂的优选实例包括(但不限于)水、盐水、林格氏(finger's)溶液、葡萄糖溶液和5％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性媒介物，如不挥发性油。这类媒介物和药剂用于药学活性物质的使用在本领域中是熟知的。除了任何常规媒介物或试剂与活性化合物不相容以外，考虑了其在所述组合物中的使用。还可以将补充性活性化合物引入所述组合物中。
术语“全身施用”表示这样的施用途径：其是(例如)肠内或胃肠外途径，并导致药剂的全身分布，从而导致血流中药物的全身吸收或积累，然后分布遍及整个身体。适合的形式部分地取决于用途或进入途径，例如，口服、透皮或通过注射。这类形式不应阻止所述组合物或制剂到达靶细胞(即，期望向其递送带负电荷的聚合物的细胞)。例如，注射进血流中的药理学组合物应是可溶性的。其它因素是本领域已知的，且包括考虑因素，如毒性和阻止所述组合物或制剂发挥其效果的形式。导致全身吸收的施用途径无限制地包括：静脉内、皮下、腹膜内、吸入、口服、肺内和肌肉内。已证实药物向循环中的进入速率是分子量或大小的函数。包含本发明的化合物的脂质体或其它药物载体的使用可以潜在地将药物定位在(例如)某些组织类型中，如网状内皮系统(RES)的组织。可以促进药物与细胞(例如，淋巴细胞和巨噬细胞)的表面结合的脂质体制剂也是有用的。
术语“局部施用”表示这样的施用途径：其中将药剂递送至病变或疾病位点的并生或近侧位点，例如，约10cm内。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“化合物”表示本文所公开的任何具体的化合物，且包括互变异构体、位置异构体、几何异构体和适用时的立体异构体，包括其光学异构体(对映异构体)和其它立体异构体(非对映异构体)，以及当在上下文中适用时，其药物可接受的盐和衍生物(包括前体药物形式)。在它在上下文中的使用中，术语化合物通常表示单一化合物，但是也可以包括其它化合物，如立体异构体、位置异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及所公开的化合物的具体的对映异构体或对映异构地富集的混合物。该术语在上下文中也表示化合物的前体药物形式，其已修饰以促进化合物向活性位点的施用和递送。应注意在描述本发明的化合物时，描述了多种取代基和与其有关的变量等。
本领域技术人员应理解本文描述的分子是在下文中一般地描述的稳定化合物。当显示键
Figure BDA0002427554140000151
时，在所显示的化合物的背景中，表示双键和单键两者。
如本文所使用的，“衍生物”可以是指直接、通过修饰或通过部分取代从天然化合物形成的组分。如本文所使用的，“类似物”可以是指具有与天然化合物类似，但是不同的结构的组分。
术语“泛素连接酶(Ubiquitin Ligase)”表示促进泛素向特定底物蛋白的转移，从而靶向所述底物蛋白用于降解的蛋白家族。举例来说，Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶或VCB E3泛素连接酶是这样的蛋白：其单独或与E2泛素-缀合酶组合导致泛素向靶标蛋白上的赖氨酸的连接，并随后靶向特定蛋白底物用于被蛋白酶体降解。因而，单独或与E2泛素缀合酶形成复合物的E3泛素连接酶负责泛素向靶标蛋白的转移。一般而言，所述泛素连接酶参与聚泛素化，从而使得第二泛素连接至第一泛素；第三泛素连接至第二泛素，以此类推。聚泛素化标记蛋白以用于被蛋白酶体降解。但是，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中通过泛素连接酶向底物分子仅添加单个泛素。单泛素化的蛋白未被靶向蛋白酶体以进行降解，但是相反可以在它们的细胞位置或功能方面进行改变，例如，通过结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白。使情况进一步复杂化的是，可以通过E3靶向泛素上不同的赖氨酸以形成链。最常见的赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用于制备被蛋白酶体识别的多聚泛素的赖氨酸。
术语“受试者”在本说明书中用于描述向其提供使用根据本发明的组合物的治疗，包括预防性处理的细胞、组织或动物，优选哺乳动物，例如，人或驯养动物。对于特定动物，如人患者特异的那些感染、病况或疾病状态的治疗而言，术语患者表示该特定动物，包括驯养动物，如狗或猫或农畜，如马、牛、绵羊等。除非另有说明或根据该术语的使用的上下文中暗示，否则一般而言，在本发明中，术语患者表示人患者。
化合物
在一个方面中，本发明提供了用于调节蛋白活力的化合物。其组成包含连接或连接在一起(优选地通过接头)的根据确定的化学结构的泛素途径蛋白结合部分(优选地针对E3泛素连接酶，其单独或与E2泛素缀合酶形成复合物，其负责泛素向靶标蛋白的转移)和蛋白靶向部分，其中所述泛素途径蛋白结合部分识别泛素途径蛋白，且所述靶向部分识别靶标蛋白(例如，雄激素受体)。这些化合物在本文中可以称作PROTAC化合物或PROTAC。
在一个方面中，本发明描述提供了AR结合部分(ABM)。在某些实施方式中，具有以下一般结构的化合物：ABM-L，其中ABM是如本文所述的AR结合部分，且L是化学接头部分，例如，如本文所述的接头，或任选的键。在某些实施方式中，ABM和/或L与如下文中所述的ULM连接。
在另一个方面中，本发明公开提供了起将雄激素受体(AR)蛋白招募至E3泛素连接酶以用于泛素化和降解的作用的化合物。在某些实施方式中，所述化合物具有以下一般结构：
ABM–L–ULM(I)，
其中ULM是E3连接酶结合部分，ABM是AR结合部分，其结合至AR蛋白且L是键或化学接头部分，其连接所述ABM和ULM。
在某些实施方式中，所述ULM是对于E3泛素连接酶特异的部分，如(例如)，VonHippel-Lindau E3泛素连接酶(VHL)、cereblon、小鼠双微体2同系物(Mdm2)或细胞凋亡抑制剂(IAP)，其中所述ULM部分与如本文所述的ABM连接。
不受任何具体理论的束缚，假设至少部分由于AR与E3泛素连接酶的接近，通过泛素连接酶使AR泛素化并降解。在某些实施方式中，所述ABM直接化学连接或连接至ULM基团。在某些其它实施方式中，所述ABM通过化学接头部分化学连接或连接至所述ULM。在其它实施方式中，本发明描述提供了具有以下一般结构的化合物：
ABM–L–VLM(II)，
其中ABM是AR结合部分且VLM是Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶(VHL)结合部分，且L是键或化学接头部分，其连接所述ABM和VLM。ULM或VLM基团以及ABM基团可以通过任何共价键共价连接至接头基团，所述共价键对于所述接头的化学性质来说是适当且稳定的。
在某些实施方式中，所述ULM或VLM包含羟脯氨酰基部分。已表明所述羟脯氨酰基部分对于VHL蛋白的结合和招募是重要的。
将理解所述一般结构是示例性的，且所述各个部分可以以任何期望的顺序或构型排布，例如，分别为ULM-L-ABM和VLM-L-ABM。在某些其它实施方式中，所述化合物包含多个E3连接酶结合部分和/或多个ABM。
在某些实施方式中，ABM在不形成ABM-L-ULM的情况下单独提供所期望的调节蛋白活力的性质。
除非另外说明，否则在本文描述的化合物的任何方面或实施方式中，所述化合物旨在涵盖其药物可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶形物。
示例性ULM
在如本文描述的化合物的某些实施方式中，所述ULM包含选自由以下项组成的组：基团ULM-a的化学结构：
Figure BDA0002427554140000181
其中：
短划线表示至少一种ABM，另一种ULM或VLM(即ULM'或VLM')，或者连接至少一种ABM、ULM'或VLM'的化学接头部分与所述接头的另一端的连接；
X1、X2各自独立地为键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO、SO2；
RY3、RY4各自独立地为H、直链或支链C1-6烷基，其任选地被一个或多个卤素、任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地被0-3个RP基团取代)；
RP是0、1、2或3个基团，其各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤素、-OH、C1-3烷基、C＝O；
W3是任选地取代的-T-N(R1aR1b)、-T-芳基、任选地取代的-T-杂芳基、任选地取代的-T-杂环、任选地取代的-NR1-T-芳基、任选地取代的-NR1-T-杂芳基或者任选地取代的-NR1-T-杂环，其中T共价键合至X1；
每个R1、R1a、R1b独立地为H、C1-C6烷基基团(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、-OH取代)、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO、N(RY3RY4)SO2；
W4是任选地取代的-NR1-T-芳基、任选地取代的-NR1-T-杂芳基或任选地取代的-NR1-T-杂环，其中-NR1共价键合至X2；R1是H或CH3，优选地H；和
T是任选地取代的-(CH2)n-，其中所述亚甲基中的每一个可以任选地被一个或两个取代基取代，优选地选自由以下项组成的组：卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、-OH取代)或者如本文其它处所述的氨基酸的侧链，优选地，甲基，其可以是任选地取代的；和n是0至6，通常为0、1、2或3，优选地0。
可替换地，T还可以是-(CH2O)n-基团、-(OCH2)n-基团、-(CH2CH2O)n-基团、-(OCH2CH2)n-基团，所述基团中的每一个是任选地取代的；和
可替换地，T是任选地取代的-(CH2)n-基团，其中所述亚甲基中的每一个可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基优选地选自卤素、如本文其它处所述的氨基酸侧链或C1-C6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、-OH取代)，优选地一个或两个甲基，其可以是任选地取代的；和n是0至6，通常为0、1、2或3，优选地0或1。
可替换地，T还可以是-(CH2O)n-基团、-(OCH2)n-基团、-(CH2CH2O)n-基团、-(OCH2CH2)n-基团，所有基团是任选地取代的。
在本文描述的任一个实施方式中，W3和/或W4可以连接至如本文描述的接头部分。
在某些实施方式中，W3的芳基包括任选地取代的苯基或萘基，优选地苯基，其中所述苯基或萘基任选地被以下基团取代：ABM基团(包括ULM'基团)和/或卤素(优选地F或Cl)所连接的接头基团、胺、单烷基胺或二烷基胺(优选地，二甲基胺)、胺基(优选地，-(CH2)m-NR1C(O)R2基团，其中m、R1和R2对于R1是相同的)、卤素(通常，F或Cl)、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN或S(O)2RS基团(RS是C1-C6烷基、任选地取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(CH2)mNR1R2基团)，它们中的每一个可以在苯环的邻、间-和/或对-位(优选地对-位)被取代或芳基(优选地苯基)、杂芳基或杂环。优选地，所述取代基苯基是任选地取代的苯基(即，所述取代基苯基本身优选地被F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN或ABM基团(包括ULM'基团)所连接的接头基团中的至少一个取代，其中所述取代发生在苯环的邻-、间-和或对-位，优选地对-位)、萘基，其可以任选地被取代，包括如前文描述，任选地取代的杂芳基(优选地任选地取代的异噁唑，包括甲基取代的异噁唑、任选地取代的噁唑，包括甲基取代的噁唑、任选地取代的噻唑，包括甲基取代的噻唑、任选地取代的吡咯，包括甲基取代的吡咯、任选地取代的咪唑，包括甲基咪唑、苄基咪唑或甲氧基苄基咪唑、氧杂咪唑(oximidazole)或甲基氧杂咪唑(methyloximidazole)、任选地取代的二唑基团，包括甲基二唑基团、任选地取代的三唑基团，包括甲基取代的三唑基团、吡啶基团，包括卤代-(优选地，F)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中吡啶基团通过氧连接至苯基)或任选地取代的杂环(四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢喹啉、噁噁烷或硫杂环已烷(thiane))。所述芳基、杂芳基或杂环基中的每一个可以任选地被ABM基团(包括ULM'基团)所连接的接头基团取代。
在某些实施方式中，W3的杂芳基包括任选地取代的喹啉(其可以连接至药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)、任选地取代的吲哚(包括二氢吲哚)、任选地取代的吲嗪、仼选地取代的氮杂吲嗪(2、3或4-氮杂吲嗪)、仼选地取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃、任选地取代的咪唑、任选地取代的异噁唑、任选地取代的噁唑(优选地甲基取代)、任选地取代的二唑、任选地取代的三唑、四唑、仼选地取代的苯并呋喃、任选地取代的噻吩、仼选地取代的噻唑(优选地甲基和/或巯基取代)、任选地取代的异噻唑、任选地取代的三唑(优选地甲基取代的1,2,3-三唑)、三异丙基甲硅烷基、任选地取代的-(CH2)m-O-C1-C6烷基或者任选地取代的-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6烷基)、任选地取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0002427554140000201
其中：
Sc是CHRSS、NRURE或O；
RHET是H、CN、NO2、卤代(优选地Cl或F)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团(例如，CF3)取代)、任选地取代的O(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地，C1-C3烷基)；
RSS是H、CN、NO2、卤代(优选地，F或Cl)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)、任选地取代的O-(C1-C6烷基)(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)；
RURE是H、C1-C6烷基(优选地H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或多至三个卤素(优选地，氟基团)取代，或任选地取代的杂环，例如，哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中每一个任选地被取代；并且
YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤代(优选地，Cl或F)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团(例如，CF3)取代)、任选地取代的O(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地，C1-C3烷基)。所述杂芳基基团中的每一个可以任选地被ABM基团(包括ULM'基团)所连接的接头基团取代。
在其它实施方式中，W3的杂环基团包括四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、噁烷和硫杂环己烷，所述基团中的每一个可以任选地被取代或是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0002427554140000211
基团，
其中：
RPRO是H、任选地取代的C1-C6基或任选地取代的芳基(苯基或萘基)、选自由以下项组成的组：以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(每个优选地被C1-C3烷基，优选地甲基或卤代基团，优选地F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
RPRO1和RPRO2各自独立地为H、任选地取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，且
每个n是0、1、2、3、4、5或6(优选地，0或1)，其中所述杂环基团中的每一个可以任选地被ABM基团(包括ULM'基团)所连接的接头基团取代，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在某些实施方式中，用于在本发明中使用的W3取代基还具体地包括(且不限于所公开的具体化合物)在本文所公开的经鉴定的化合物(其包括在本说明书和随其附带的附图中所公开的具体化合物)中存在的W3取代基。这些W3取代基中的每一个可以与任意数目的也在本文中公开的W4取代基结合使用。
在某些实施方式中，W4的芳基包括任选地取代的苯基或萘基，优选地苯基，其中所述苯基任选地被以下基团取代：ABM基团(包括ULM'基团)所连接的接头基团、卤素(优选地，F或Cl)、胺、单烷基胺或二烷基胺(优选地，二甲基胺)、F、Cl、OH、COOH、C1-C6烷基，优选地CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(它们中的每一个可以在苯环的邻-、间-和/或对-位(优选地对-位)被取代)，任选地取代的苯基(所述苯基本身优选地被ABM基团(包括ULM'基团)所连接的接头基团取代)，和/或F、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团中的至少一个(在苯环的邻-、间-和/或对-位，优选地对-位)，萘基(其可以任选地被取代)，任选地取代的杂芳基，优选地任选地取代的异噁唑，包括甲基取代的异噁唑，任选地取代的噁唑，包括甲基取代的噁唑，任选地取代的噻唑，包括甲基取代的噻唑，任选地取代的异噻唑，包括甲基取代的异噻唑，任选地取代的吡咯，包括甲基取代的吡咯，任选地取代的咪唑，包括甲基咪唑，任选地取代的苯并咪唑或甲氧基基咪唑，任选地取代的氧杂咪唑或甲基氧杂咪唑，任选地取代的二唑基团，包括甲基二唑基团，任选地取代的三唑基团，包括甲基取代的三唑基团，任选地取代的吡啶基团，包括卤代-(优选地，F)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中所述吡啶基团通过氧连接至苯基)，任选地取代的呋喃，任选地取代的苯并呋喃，任选地取代的二氢苯并呋喃，任选地取代的吲哚、吲嗪或氮杂吲嗪(2、3或4-氮杂吲嗪)，任选地取代的喹啉，任选地取代的根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0002427554140000231
其中：
Sc是CHRSS、NRURE或O；
RHET是H、CN、NO2、卤代(优选地Cl或F)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团(例如，CF3)取代)、任选地取代的O(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地，C1-C3烷基)；
RSS是H、CN、NO2、卤代(优选地，F或Cl)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)、任选地取代的O-(C1-C6烷基)(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)；
RURE是H、C1-C6烷基(优选地H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或多至三个卤素(优选地，氟基团)取代，或任选地取代的苯基，任选地取代的杂芳基，或者任选地取代的杂环，优选地，例如，哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃)；
RPRO是H、任选地取代的C1-C6基或任选地取代的芳基(苯基或萘基)、选自由以下项组成的组：以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(每个优选地被C1-C3烷基，优选地甲基或卤代基团，优选地F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
RPRO1和RPRO2各自独立地为H、任选地取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；和
每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6(优选地，0或1)，或任选地取代的杂环，优选地，四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪或吗啉(所述基团中的每一个当被取代时，优选地被甲基或卤代(F、Br、Cl)取代)，所述基团中的每一个可以任选地被ABM基团(包括ULM'基团)所连接的接头基团取代。
在某些优选的方面，
Figure BDA0002427554140000241
是
Figure BDA0002427554140000242
基团，
其中RPRO和n与以上相同。
在某些实施方式中，W4的杂芳基包括任选地取代的喹啉(其可以连接至药效团或在喹啉环内的任意碳原子上被取代)、任选地取代的吲哚、任选地取代的吲嗪、任选地取代的氮杂吲嗪、任选地取代的苯并呋喃(包括任选地取代的苯并呋喃)、任选地取代的异噁唑、任选地取代的噻唑、任选地取代的异噻唑、任选地取代的噻吩、任选地取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)、任选地取代的咪唑、任选地取代的吡咯、任选地取代的二唑、任选地取代的三唑、四唑、任选地取代的氧杂咪唑或根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0002427554140000251
其中：
Sc是CHRSS、NRURE或O；
RHET是H、CN、NO2、卤代(优选地Cl或F)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团(例如，CF3)取代)、任选地取代的O(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地，C1-C3烷基)；
RSS是H、CN、NO2、卤代(优选地，F或Cl)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)、任选地取代的O-(C1-C6烷基)(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)；
RURE是H、C1-C6烷基(优选地H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或多至三个卤素(优选地，氟基团)取代，或任选地取代的杂环，例如，哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中每一个任选地被取代，并且
YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤代(选地地，Cl或F)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团(例如，CF3)取代)、任选地取代的O(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地，C1-C3烷基)，所述基团中的每一个可以任选地被ABM基团(包括ULM'基团)所连接的接头基团取代。
在某些实施方式中，W4的杂环基团包括四氢呋喃、四氢噻吩、四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、噁烷或硫杂环己烷，所述基团中的每一个可以任选地被取代或是根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0002427554140000261
优选地，
Figure BDA0002427554140000262
基团，
其中：
RPRO是H、任选地取代的C1-C6基或任选地取代的芳基、杂芳基或杂环基；
RPRO1和RPRO2各自独立地为H、任选地取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；和
每个n独立地为0、1、2、3、4、5或6(通常0或1)，所述基团中的每一个可以任选地被ABM基团(包括ULM'基团)所连接的接头基团取代。在其它实施方式中，用于在本发明中使用的W4取代基还具体地包括(且不限于所公开的具体化合物)在本文所公开的经鉴定的化合物(其包括在本说明书和随其附带的附图中所公开的具体化合物)中存在的W4取代基。这些W4取代基中的每一个可以与任意数目的也在本文中公开的W3取代基结合使用。
在某些其它实施方式中，ULM-a在吡咯烷部分中任选地被1-3个RP基团取代。每个RP独立地为H、卤代、-OH、C1-3烷基。
在本文描述的任一个实施方式中，所述W3、W4可以独立地与一个或多个ABM基团所连接的接头共价连接。
在某些实施方式中，ULM是根据以下化学结构的基团(衍生化或构造成经由接头(如短划线所示)与ABM连接或连接)：
Figure BDA0002427554140000271
其中，W3是任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或
Figure BDA0002427554140000272
每个R9和R10独立地为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的羟烷基、任选地取代的杂芳基或卤代烷基；或R9、R10和它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的环烷基；
R11是任选地取代的杂环、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基、
Figure BDA0002427554140000273
Figure BDA0002427554140000274
R12是H或任选地取代的烷基；
R13是H、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基羰基、任选地取代的(环烷基)烷基羰基、任选地取代的芳烷基羰基、任选地取代的芳基羰基、任选地取代的(杂环基)羰基或任选地取代的芳烷基；
R14a、R14b各自独立地为H、卤代烷基或任选地取代的烷基；
W5是苯基或5-10元杂芳基，
R15是H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选地取代的烷基、任选地取代的卤代烷基、任选地取代的卤素烷氧基；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；任选地取代的环烷基；任选地取代的环杂烷基；
每个R16独立地为卤素、任选地取代的烷基、卤代烷基、羟基、任选地取代的烷氧基或卤素烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
每个R18独立地为卤素、任选地取代的烷氧基、氰基、任选地取代的烷基、卤代烷基、卤素烷氧基或接头；和
p是0、1、2、3或4。
在某些实施方式中，R15是
Figure BDA0002427554140000281
其中R17是H、卤素、任选地取代的C36环烷基、任选地取代的C16烷基、任选地取代的C16烯基和C16卤代烷基；和
Xa是S或O。
在某些实施方式中，R17选自基团甲基、乙基、异丙基和环丙基。
在某些其它实施方式中，R15选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002427554140000282
在某些实施方式中，R11选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002427554140000291
在某些实施方式中，ULM(衍生化或配置以通过接头(如通过短划线所示)与ABM连接或连接)具有以下结构，
Figure BDA0002427554140000301
其中
R9是H；
R10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；
R11是
Figure BDA0002427554140000302
R12是H；
R13是H、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基羰基、任选地取代的(环烷基)烷基羰基、任选地取代的芳烷基羰基、任选地取代的芳基羰基、任选地取代的(杂环基)羰基或任选地取代的芳烷基；
R14a是H、卤代烷基、甲基、乙基、异丙基、环丙基或C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)或者C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)取代；和
R15是
Figure BDA0002427554140000303
其中R17是H、卤素、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基或C1-6卤代烷基；并且Xa是S或O。
在某些实施方式中，所述ULM或VLM选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002427554140000311
其在指定位置连接至接头部分。
在某些实施方式中，所述ULM选自由以下项组成的组：(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-氰基苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；(2S,4R)-4-叔丁氧基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-((S)-2-(6-氟-1-氧异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-((S)-2-(7-氰基-1-氧异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
示例性接头
在某些实施方式中，如本文描述的化合物包括一个或多个ABM，所述ABM经由化学接头(L)化学连接或连接至一个或多个ULM或VLM。在某些实施方式中，所述接头基团L是包含一个或多个共价连接的A结构单元(例如，-A1…Aq-)的基团，其中A1连接至ABM部分，且q是大于或等于0的整数。在某些实施方式中，q是大于或等于1的整数。
在某些实施方式中，例如，在q大于2的情况下，Aq是与ULM或VLM部分连接的基团，且A1和Aq经由A结构单元(这类A结构单元的数目：q-2)连接。
在某些实施方式中，例如，在q是2的情况下，Aq是与A1和与ULM或VLM部分连接的基团。
在某些实施方式中，例如，在q是1的情况下，接头基团L的结构是-A1-，且A1是与ULM或VLM部分和ABM部分连接的基团。
在其它实施方式中，q是1至100、1至90、1至80、1至70、1至60、1至50、1至40、1至30、1至20或1至10的整数。
在某些实施方式中，A1至Aq各自独立地为键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、C3-11杂环基任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2分别可以独立地连接至其它A基团以形成环烷基和/或杂环基，其可以进一步被0-4个RL5基团取代；
其中RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地为H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
在某些实施方式中，所述接头(L)选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002427554140000341
Figure BDA0002427554140000351
Figure BDA0002427554140000361
在其它实施方式中，接头(L)包含选自由以下项组成的组：(但不限于)以下所示结构的结构，其中短划线表示与ABM或ULM部分的连接点：
Figure BDA0002427554140000371
其中：
WL1和WL2各自独立地为具有0-4个杂原子的4-8元环，其任选地被RQ取代，每个RQ独立地为H、卤素、OH、CN、CF3、NH2、羧基、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地为键、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)并且任选地，一个或多个C原子被O替换；或者C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)；并且
n是0-10。
在其它实施方式中，接头(L)包含选自(但不限于)以下所示结构的结构，其中短划线表示与ABM或ULM部分的连接点：
Figure BDA0002427554140000372
其中：
WL1和WL2各自独立地为芳基、杂芳基、环、杂环、C1-6烷基(直链、支链、任选地取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被RQ取代，每个RQ独立地为H、卤素、OH、CN、CF3、NH2、羧基、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地为键、NRY1、O、S、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)并且任选地，一个或多个C原子被O替换；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环、二杂环或二环，其任选地是桥连的，任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；并且
n是0-10。
在其它实施方式中，所述接头基团是具有1至约100个乙二醇单元，约1至约50个乙二醇单元，1至约25个乙二醇单元，约1至10个乙二醇单元，1至约8个乙二醇单元和1至6个乙二醇单元，2-4个乙二醇单元的任选地取代的(聚)乙二醇，或夹杂了(interdispersed)任选地取代的O、N、S、P或Si原子的任选地取代的烷基。在某些实施方式中，所述接头被芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基取代。在某些实施方式中，所述接头可以是不对称的或对称的。
在某些方面，本发明描述提供了PROTAC化合物，其中所述接头在体内可切割成功能性的E3连接酶结合部分和靶标蛋白结合部分。在这点上，且不受任何具体理论约束，假定这种构型可以增强完整的PROTAC分子的降解活性的有益效果。因此，在某些实施方式中，所述接头被构造或“调节”成具有可切割成功能性组分分子或活性代谢物的所期望的动力学。在某些实施方式中，负责切割接头的酶是肝脏酶，如(例如)，氧化酶、过氧化物酶、还原酶、转移酶、脱氢酶、过氧化物酶。在某些实施方式中，所述酶是细胞色素P450氧化酶中的至少一种，例如，CYP3A4、含黄素的单加氧酶、乙醇脱氢酶、醛脱氢酶、单胺氧化酶、过氧化物酶、谷胱甘肽S-转移酶、细胞色素P450还原酶、磺基转移酶、甲基转移酶、N-乙酰基转移酶、葡糖醛酸基转移酶、转肽酶或它们的组合。
示例性的雄激素结合部分(ABM)
在另一个方面中，本发明描述提供了AR结合部分(ABM)，其在某些方面和实施方式中连接至如本文描述的接头和/或ULM。
在本文描述的任何化合物中，所述ABM包含结合至雄激素受体(AR)的化学部分。已在文献中描述了多种雄激素受体结合化合物，包括多种雄激素衍生物，如睾酮、二氢睾酮和美曲勃龙(也称作甲基三烯甘油酯酮或R1881)和非甾体类化合物，如比卡鲁胺、恩杂鲁胺。本领域普通技术人员将理解这些雄激素受体结合化合物可以潜在地用作PROTAC化合物中的ABM部分。这些文献包括(但不限于)G.F.Allan等人,Nuclear Receptor Signaling,2003,1,e009；R.H.Bradbury等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20115442-5445；C.Guo等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2012 2572-2578；P.K.Poutiainen等人,J.Med.Chem.2012,55,6316-6327A；Pepe等人,J.Med.Chem.2013,56,8280-8297；M.E.Jung等人,J.Med.Chem.2010,53,2779-2796，以上文献作为参考并入本文。
在某些实施方式中，所述ABM包含选自(但不限于)以下所示结构的结构，其中短划线表示接头部分的连接点：
Figure BDA0002427554140000391
其中：
W1是芳基或杂芳基、其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CF3、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、OH、NH2、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、NRY1RY2或CN。
在本文描述的某些实施方式中，所述ABM包含以下所示的结构，其中短划线表示接头部分的连结点：
Figure BDA0002427554140000401
其中：
W1是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2或C＝O；
每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH或C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、芳基、杂芳基、脂环、杂环、二环、二芳基、二杂芳基、二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、OH、NH2、CRY1RY2、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)。
在本文描述的任一个实施方式中，所述W2共价连接至一个或多个ULM或VLM基团，或者如本文描述的一个或多个ULM或VLM基团所连接的接头。
在某些实施方式中，W1是
Figure BDA0002427554140000411
其中每个R22独立地为卤素、任选地取代的烷基、卤代烷基、氰基或硝基；并且每个R23独立地为H、卤素、任选地取代的烷基、卤代烷基、氰基或硝基。
在某些其它实施方式中，W1选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002427554140000412
在某些实施方式中，ABM选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002427554140000421
Figure BDA0002427554140000431
Figure BDA0002427554140000441
Figure BDA0002427554140000451
在某些实施方式中，所述ABM包含以下结构：
Figure BDA0002427554140000452
其中：
W1是芳基或杂芳基、其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CF3、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-2个杂原子的4元脂环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环(例如，C1-6脂环)、杂环、芳基、杂芳基、二环、二杂环、二芳基或二杂芳基，其任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
在其它方面，本发明描述提供了雄激素受体结合化合物，其包含以下所示的结构：
Figure BDA0002427554140000461
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二杂环、二芳基、二杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
在某些实施方式中，ABM-e的雄激素受体结合化合物选自由以下项组成的组：
反式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈；
顺式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈；
反式6-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]哒嗪-3-甲酰胺；
反式叔丁基N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸酯；
反式4-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式5-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡嗪-2-甲酰胺；
反式2-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-甲氧基-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式1-(2-羟乙基)-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式6-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺；
反式4-[(5-羟戊基)氨基]-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式叔丁基2-({5-[(4-{[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基}苯基)氨基戊基}氧)乙酸酯；
反式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈；
叔丁基反式-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯；和
叔丁基顺式-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯。
术语“烃基”应是指含有碳和氢且可以是完全饱和的、部分不饱和的或芳族的化合物，且包括芳基、烷基、烯基和炔基。
术语“烷基”在其上下文中应是指直链、支链或环状完全饱和的烃基或烷基，优选地C1-C10，更优选地C1-C6，作为另外一种选择C1-C3烷基，其可以是任选地取代的。烷基的实例是甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环已基乙基和环己基等。在某些优选的实施方式中，根据木发明的化合物可以用于共价结合至脱卤素酶。这些化合物通常含有侧链(经常通过聚乙二醇基团连接)，所述侧链终止于在其远端上具有卤素取代基(通常是氯或溴)的烷基，这会导致含有这种部分的化合物与所述蛋白的共价结合。
术语“烯基”表示含有至少一个C＝C键的直链、支链或环状C2-C10(优选地C2-C6)烃基。
术语“炔基”表示含有至少一个C≡C键的直链、支链或环状C2-C10(优选地C2-C6)烃基。
术语“亚烷基”在使用时表示-(CH2)n-基团(n是通常为0-6的整数)，其可以是任选地取代的。当被取代时，亚烷基优选地在一个或多个亚甲基上被C1-C6烷基(包括环丙基或叔丁基)，更优选地甲基取代，但是也可以被一个或多个卤代基团，优选地1-3个卤代基团或一个或两个羟基、0-(C1-C6烷基)基团或如本文中另外公开的氨基酸侧链取代。在某些实施方式中，亚烷基可以被氨基甲酸酯或烷氧基(或其它基团)取代，所述氨基甲酸酯或烷氧基(或其它基团)进一步被聚乙二醇链(1-10个，优选地1-6个，通常1-4个乙二醇单元)取代，所述聚乙二醇链与取代的烷基链(优选地，但是非排它地在聚乙二醇链的远端上)连接，所述烷基链被单个卤素基团，优选地氯基取代。在其它实施方式中，所述亚烷基(通常亚甲基)基团可以被氨基酸侧链基团，如天然或非天然氨基酸(例如，丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸)的侧链基团取代。
术语“未取代的”应是指仅被氢原子取代。碳原子的范围包括C0，这意味着碳不存在且被H替换。因而，C0-C6的碳原子范围包括1、2、3、4、5和6个碳原子，且对于C0，H替代碳。术语“取代的”或“任选地取代的”应是指独立地(即，在存在超过1个取代基的情况下，每个取代基独立于其它取代基)在上下文中在分子上的任何位置在碳(或氮)位置处的一个或多个取代基(在根据本发明的化合物中的部分上独立地多达5个取代基，优选地多达3个取代基，通常1或2个取代基，且可以包括其本身可以被进一步取代的取代基)，且包括以下基团作为取代基：羟基、巯基、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO2)、卤素(优选地，1、2或3个卤素，具体地在烷基，具体地甲基，如三氟甲基上)、烷基(优选地，C1-C10，更优选地，C1-C6)、芳基(具体地苯基和取代的苯基，例如苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选地，C1-C6烷基或芳基，包括苯基和取代的苯基)、硫醚(C1-C6烷基或芳基)、酰基(优选地，C1-C6酰基)、酯或硫酯(优选地，C1-C6烷基或芳基)，包括亚烷基酯(从而使得连接位于亚烷基上，而不是酯官能团上，所述酯官能团优选地被C1-C6烷基或芳基取代)，优选地，C1-C6烷基或芳基、卤素(优选地，F或Cl)、胺(包括5或6元环状亚烷基胺，还包括C1-C6烷基胺或C1-C6二烷基胺，所述烷基可以被一个或两个羟基取代)或任选地取代的-N(C0-C6烷基)C(O)(O-C1-C6烷基)基团(其可以任选地被聚乙二醇链取代，所述聚乙二醇链进一步被含有单个卤素，优选地氯取代基的烷基结合)、肼、酰胺基(其优选地被一个或两个C1-C6烷基取代)(包括羧酰胺，其任选地被一个或两个C1-C6烷基取代)、链烷醇(优选地，C1-C6烷基或芳基)或者链烷酸(优选地，C1-C6烷基或芳基)。根据本发明的取代基可以包括，例如，-SiR1R2R3基团，其中R1和R2中的每一个如本文中另外所述，且R3是H或C1-C6烷基，优选地R1、R2、R3在该背景下是C1-C3烷基(包括异丙基或叔丁基)。上述基团中的每一个可以直接连接至被取代的部分，或者可替换地，所述取代基可以通过任选地取代的-(CH2)m-或可替换地，任选地取代的-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-或者-(CH2CH2O)m-基团(其可以被上述取代基中的任何一个或多个取代)连接至被取代的部分(优选地，在芳基或杂芳基部分的情况下)。如上指出的，亚烷基-(CH2)m-或-(CH2)n-基团或其它链，如乙二醇链可以在链上的任何位置被取代。亚烷基上优选的取代基包括卤素或C1-C6(优选地C1-C3)烷基，其可以任选地被以下基团取代：一个或两个羟基、一个或两个醚基(O-C1-C6基团)、多达三个卤素基团(优选地F)、或如本文另外描述的氨基酸的侧链和任选地取代的酰胺(优选地如上所述被取代的羧酰胺)或氨基甲酸酯基(通常具有一个或两个C0-C6烷基取代基，所述基团可以进一步被取代)。在某些实施方式中，所述亚烷基(通常单个亚甲基)被以下基团取代：一个或两个任选地取代的C1-C6烷基，优选地C1-C4烷基，最通常地，甲基或O-甲基或如本文另外描述的氨基酸的侧链。在本发明中，分子中的部分可以任选地被多达5个取代基，优选地多达3个取代基取代。最通常地，在本发明中，被取代的部分是被一个或两个取代基取代的。
术语“取代的”(每个取代基独立于任何其它取代基)在其使用背景中还应是指C1-C6烷基、C1-C6烷氡基、卤素、酰胺基、甲酰胺基、砜(包括磺酰胺)、酮、羧基、C1-C6酯(氧基酯或羰基酯)、C1-C6酮、氨基甲酸酯-O-C(O)-NR1R2或-N(R1)-C(O)-O-R1、硝基、氰基和胺(具体地，包括C1-C6亚烷基-NR1R2、单或二-C1-C6烷基取代的胺，其可以任选地被一个或两个羟基取代)。除非在上下文中另有说明，否则这些基团中的每一个含有1-6个碳原子。在某些实施方式中，优选的取代基将包括(例如)-NH-、-NHC(O)-、-O-、＝O、-(CH2)m-(本文中，m和n在上下文中是1、2、3、4、5或6)、-S-、-S(O)-、SO2-或–NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RS是C1-C6烷基或者-(CH2)m-NR1R2基团)、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)，这取决于所述取代基的使用背景。R1和R2在上下文中分别是H或C1-C6烷基(其可以仼选地被一个或两个羟基或至多三个卤素基团，优选地氟取代)。术语“取代”还应是指，在所限定的化合物和所使用的取代基的化学背景下，如本文另外描述的任选地取代的芳基或杂芳基或任选地取代的杂环基。亚烷基也可以是如本文中另外公开的取代的，优选地被以下基团取代：仼选地取代的C1-C6烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟乙基是优选的，从而提供手性中心)、如本文另外描述的氨基酸基团的侧链、如上文中所述的胺基或氨基甲酸酯基O-C(O)-NR1R2基团，其中R1和R2如本文另外所述，尽管多种其它基团也可以用作取代基。多种任选地取代的部分可以被3个或更多个取代基，优选地不超过3个取代基取代，并且优选地被1或2个取代基取代。应注意在化合物中在分子的特定位置处需要取代(原则上，因为化合价)，但是没有指出取代的情况下，那么该取代基应视为或理解为H，除非取代的上下文另外提示。
术语“芳基”或“芳族”在上下文中表示取代(如本文另外描述)或未取代的具有单环(例如，苯、苯基、苄基)或稠环(例如，萘基、蒽基、菲基等)的一价芳基，并且可以在所述环上的任何可用的稳定位置处或如所提供的化学结构中另外所示结合至根据本发明的化合物。芳基的其它实例在上下文中可以包括在环(单环)(如咪唑、吠喃基、吡咯、呋喃基、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、噁唑)或稠环系统(如吲哚、喹晽、吲嗪、氮杂吲嗪、苯并呋咱等以及其它)中具有一个或多个氮、氧或硫原子的杂环芳族环系统“杂芳基”基团，其可以如上所述任选地被取代。可以提及的杂芳基包括含氮的杂芳基，如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹晽、四氢喹晽、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔晽、喹唑晽、噌晽、喋啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑晽、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、菲烯(phenacene)、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫的芳族杂环，如噻吩和芣并噻吩；含氧的芳族杂环，如呋喃、吡喃、环戊二烯并吡喃(cyclopentapyran)、苯并呋喃和异苯并呋喃；和包含2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳族杂环，如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋咱、吩噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和噁唑，以及其它，它们都可以任选地被取代。
术语“取代的芳基”表示包含至少一个芳环或多个稠环(其中至少一个是芳环)的芳族碳环基团，其中所述环被一个或多个取代基取代。例如，芳基可以包含取代基，其选自由以下项组成的组：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)烷基、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺，其中所述胺上的烷基仼选地被l或2个羟基或至多三个卤代(优选地F、Cl)基团取代、OH、COOH、C1-C6烷基(优选地CH3)、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(它们中的每一个可以在苯环的邻-、间-和/或对-位(优选地对-位)被取代)、仼选地取代的苯基(所述苯基本身优选地被ABM基团(包括ULM基团)所连接的接头基团取代)，和/或F、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团中的至少一个(在苯环的邻一、间-和/或对-位、优选地对-位)、萘基(其可以任选地被取代)、任选地取代的杂芳基，优选地任选地取代的异噁唑，包括甲基取代的异噁唑，任选地取代的噁唑，包括甲基取代的噁唑，任选地取代的噻唑，包括甲基取代的噻唑，任选地取代的异噻唑，包括甲基取代的异噻唑，仼选地取代的吡咯，包括甲基取代的吡咯，任选地取代的咪唑，包括甲基咪唑，任选地取代的苯并咪唑或甲氧基苄基咪唑，任选地取代的氧杂咪唑或甲基氧杂咪唑，仼选地取代的二唑基团，包括甲基二唑基团，仼选地取代的三唑基团，包括甲基取代的三唑基团，任选地取代的吡啶基团，包括卤代-(优选地，F)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中所述吡啶基团通过氧连接至苯基)，任选地取代的呋喃，任选地取代的苯并呋喃，任选地取代的二氢苯并呋喃，任选地取代的吲哚、吲嗪或氮杂吲嗪(2、3或4-氮杂吲嗪)，任选地取代的喹啉和它们的组合。
“羧基”表示基团-C(O)OR，其中R是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，其中这些通用取代基具有与本文定义的相应基团的定义相同的含义。
术语“杂芳基”可以是指但决不限于任选地取代的喹啉(其可以连接至药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)、任选地取代的吲哚(包括二氢吲哚)、任选地取代的吲嗪、仼选地取代的氮杂吲嗪(2、3或4-氮杂吲嗪)、仼选地取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃、任选地取代的咪唑、任选地取代的异噁唑、任选地取代的噁唑(优选地甲基取代)、任选地取代的二唑、任选地取代的三唑、四唑、仼选地取代的苯并呋喃、任选地取代的噻吩、仼选地取代的噻唑(优选地甲基和/或巯基取代)、任选地取代的异噻唑、任选地取代的三唑(优选地甲基取代的1,2,3-三唑)、三异丙基甲硅烷基、任选地取代的-(CH2)m-O-C1-C6烷基或者任选地取代的-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6烷基)、任选地取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：
Figure BDA0002427554140000531
其中：
Sc是CHRSS、NRURE或O；
RHET是H、CN、NO2、卤代(优选地Cl或F)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团(例如，CF3)取代)、任选地取代的O(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地，C1-C3烷基)；
RSS是H、CN、NO2、卤代(优选地，F或Cl)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)、任选地取代的O-(C1-C6烷基)(优选地，被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)；
RURE是H、C1-C6烷基(优选地H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或多至三个卤素(优选地，氟基团)取代，或任选地取代的杂环，例如，哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中每一个任选地被取代；并且
YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤代(优选地，Cl或F)、任选地取代的C1-C6烷基(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团(例如，CF3)取代)、任选地取代的O(C1-C6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多至三个卤代基团取代)或任选地取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选地，C1-C3烷基)。
术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”表示分别包含芳基或杂芳基以及根据以上定义的烷基和/或杂烷基和/或碳环和/或杂环烷基环系的基团。
如本文所使用的术语“芳基烷基”表示与以上所定义的烷基连接的如上定义的芳基。所述芳基烷基通过烷基连接至母体部分，其中所述烷基是1-6个碳原子。所述芳基烷基中的芳基可以是如上定义的被取代的。
术语“杂环”表示含有至少一个杂原子(即，O、N或S)并且可以是芳族的(杂芳基)或非芳族的环基团。因而，杂芳基部分涵盖在杂环的定义下，这取决于它的使用背景。示例性的杂环化合物包括：氮杂环丁基、苯并咪唑基、1,4-苯并二噁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、亚乙基脲、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁唑烷基、噁唑基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、吡啶、哌嗪基，N-甲基哌嗪基、哌啶基、邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、吡嗪基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、四氢噻吩、噁烷、氧杂环丁基、氧杂硫杂环戊烷基、硫杂环己烷以及其它。
杂环基可以任选地被选自由以下项组成的组取代：烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮、硫代酮、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、氧代(═O)和-SO2-杂芳基。这类杂环基可以具有单环或多个稠环。氮杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等以及N-烷氧基-含氮杂环。术语“杂环”还包括双环基团，其中任何杂环与苯环或环己烷环或其它杂环(例如，吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基等)稠合。
术语“环烷基”可以表示(但决不限于)衍生自如本文所定义的单环或多环烷基或环烷烃的单价基团，例如，在环中具有3-20个碳原子的饱和单环烃基，其包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。术语“取代的环烷基”可以表示(但决不限于)单环或多环烷基且被一个或多个取代基(例如，氨基、卤素、烷基、取代的烷基、二价碳基氧基(carbyloxy)、二价碳基巯基(carby1mercapto)、芳基、硝基、巯基或磺基)取代，其中这些通用取代基具有与在本说明书中定义的相应基团的定义相同的含义。
“杂环烷基”表示其中其环结构的至少一个环碳原子被选自由以下项组成的组：N、O、S或P的杂原子替代的单环或多环烷基。“取代的杂环烷基”表示其中其环结构的至少一个环碳原子被选自由以下项组成的组：N、O、S或P的杂原子替代的单环或多环烷基，且所述基团含有一个或多个选自由以下项组成的组：卤素、烷基、取代的烷基、二价碳基氧基、二价碳基巯基、芳基、硝基、巯基或磺基的取代基，其中这些通用取代基具有与在本说明书中定义的相应基团的定义相同的含义。
示例性AR-PROTAC化合物
如前文描述，在某些方面，本发明描述提供了包含如本文描述的至少一个ABM基团、接头和至少一个ULM(或VLM)基团的双官能PROTAC化合物。
在某些实施方式中，所述化合物选自由化合物1-864(如表2-30所述)、及其盐和多晶形物组成的组。
在某些实施方式中，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002427554140000561
Figure BDA0002427554140000571
Figure BDA0002427554140000581
Figure BDA0002427554140000591
Figure BDA0002427554140000601
Figure BDA0002427554140000611
Figure BDA0002427554140000621
Figure BDA0002427554140000631
Figure BDA0002427554140000641
Figure BDA0002427554140000651
Figure BDA0002427554140000661
Figure BDA0002427554140000671
Figure BDA0002427554140000681
Figure BDA0002427554140000691
Figure BDA0002427554140000701
Figure BDA0002427554140000711
Figure BDA0002427554140000721
在另一个实施方式中，本发明提供了化合物的文库。所述文库包含不止一种化合物，其中每种化合物具有式ABM-L-ULM，其中ULM是泛素途径蛋白结合部分(优选地，如本文中另外公开的E3泛素连接酶部分)，例如，VLM，且ABM是AR蛋白结合部分，其中ABM连接(优选地，通过接头部分)至ULM，且其中所述泛素途径蛋白结合部分识别泛素途径蛋白，具体地，E3泛素连接酶。
在适用情况下，本说明书包括组合物，其包含本发明的化合物的药物可接受的盐，具体地，酸或碱加成盐。
在适用情况下，术语“药物可接受的盐”在本说明书中用于描述本文描述的化合物中的一种或多种的盐的形式，其提供以提高所述化合物在患者胃肠道的胃液中的溶解度，以促进所述化合物的溶解和生物利用度。药物可接受的盐包括来源于药物可接受的无机或有机碱和酸(在适用情况下)的那些。适合的盐包括来源于碱金属(如钾和钠)、碱土金属(如钙、镁和铵盐)以及药物领域中熟知的多种其它酸和碱的的那些。作为根据本发明的磷酸盐的中和盐，钠和钾盐是特别优选的。
用于制备在本发明中有用的上述碱化合物的药物可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，所述无毒酸加成盐即含有药理学可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯和双羟萘酸盐[即，1,1-亚甲基-二-(2-羟基-3萘甲酸盐)]盐以及众多其它盐。
药物可接受的碱加成盐也可以用于生产根据本发明的化合物或衍生物的药物可接受的盐形式。可以用作试剂来制备在性质上是酸性的本发明化合物的药物可接受的碱盐的化学碱是与这些化合物形成无毒碱盐的那些。这些无毒碱盐包括(但不限于)来源于这些药理学可接受的阳离子，如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙、锌和镁)、铵或水溶性胺加成盐，如N-甲葡糖胺-(葡甲胺)和低级烷醇铵以及药物可接受的有机胺的其它碱的那些等。
组合物
在另一个方面中，本发明描述提供了包含如本文描述的化合物，包括其盐，和药物可接受的载体的组合物。在某些实施方式中，所述组合物是治疗或药物组合物，其包含有效量的如本文描述的化合物和药物可接受的载体。
本发明的药物组合物中可以与载体材料混合以产生单一剂量形式的化合物的量将随治疗的宿主和疾病、特定施用形式而变化。通常，基于药剂的效力，施用0.1mg/kg至1000mg/kg体重/天之间的量的活性成分。通过在细胞培养物或实验动物中的标准药物程序，可以确定这类化合物的毒性和治疗效力，例如，取代LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(对50％群体治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比是治疗指数，且它可以表示为LD50/ED50的比。表现出大治疗指数的化合物是优选的。尽管可以使用具有毒副作用的化合物，但应小心设计将这类化合物靶向受影响的组织位点的递送系统，以最大程度减小对未受感染的细胞的潜在损伤，并借此减少副作用。从细胞培养测定和动物研究获取的数据可以用在配制人使用的剂量范围中。这类化合物的剂量优选地在包括ED50但又几乎没有或没有毒性的循环浓度范围内。根据所用剂量形式和所用施用途径，剂量可以在该范围内变化。对于在本发明的方法中使用的任何化合物，可以从细胞培养测定初步估计治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量以达到包括在细胞培养中确定的IC50(即，达到症状半数最大抑制时的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这种信息可以用来更准确地确定在人中有用的剂量。可以(例如)通过高效液相色谱法来测量血浆中的水平。
可以使用一种或多种药物可接受的载体以常规方式配制本发明的组合物，且还可以在控释制剂中施用本发明的组合物。可以在这些药物组合物中使用的药物可接受的载体包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白，如人血清白蛋白、缓冲物质，如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如谷醇溶蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠，磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
在药物可接受的载体或稀释剂中包括足以向患者递送对于目标适应症而言治疗有效量的量的活性化合物，而不会在治疗患者中造成严重的毒性效应。用于本文提及的所有病况的活性化合物的优选剂量在约10ng/kg至300mg/kg的范围内，优选地0.1-100mg/kg/天，更一般地0.5至约25mg/千克受体/患者体重/天。典型的局部剂量将在适合载体中的0.01-5％wt/wt的范围内。
方便地，以任何适合的单位剂量形式施用所述化合物，所述单位剂量形式包括(但不限于)含有小于1mg、1mg至3000mg，优选5-500mg活性成分/单位剂量形式的单位剂量形式。约25-250mg的口服剂量通常是方便的。
优选地，施用活性成分以达到约0.00001-30mM，优选地约0.1-30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以(例如)通过如下方式实现：通过静脉内注射任选地在盐水或水媒介中的活性成分的溶液或制剂，或作为活性成分的弹丸来施用。口服施用也是适当的以产生有效的活性剂血浆浓度。
药物组合物中的活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。应注意剂量值还将随要减轻的病况的严重程度而变化。还应理解对于任何特定受试者，应根据个体需要以及施用所述组合物或监督所述组合物的施用的人员的专业判断随时间调整具体的剂量施用方案，并且本文中所述的浓度范围仅是示例性的且不意欲限制所主张的组合物的范围或实践。所述活性成分可以一次性施用，或者可以分成多个较小剂量以不同的时间间隔施用。
如果静脉内施用，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在一个实施方式中，将活性化合物与载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从身体中快速消除，如控释制剂，包括植入剂和微囊化的递送系统。可以使用生物可降解的、生物相容性的聚合物，如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这些制剂的方法对于本领域技术人员会将是显而易见的。
脂质体悬浮液也可以是药物可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如在美国专利No.4,522,811(其以其全部内容作为参考并入本文)中所述。例如，可以如下制备脂质体制剂：将适当的脂质(如硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酰基磷脂酰胆碱、花生酰基磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发所述溶剂，从而在容器的表面上留下干燥脂质的薄膜。然后，将活性化合物的水溶液引入所述容器中。然后，将所述容器用手涡旋以从所述容器的侧壁释放脂质材料并分散脂质聚集体，借此形成脂质体悬浮液。
施用模式
在本文描述的任何方面或实施方式中，包含本文描述的化合物的治疗性组合物可以处于配置以通过任何适合的途径递送的任何适合的剂量形式。例如，所述化合物可以通过任何适合的途径施用，例如，口服、胃肠外、静脉内、皮内、皮下或局部(包括透皮)、以液体剂、乳膏剂、凝胶剂或固体剂形式、直肠、鼻、含服、阴道或经由植入的贮库或通过气雾剂形式施用。
如本文所使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，口服、腹膜内或静脉内施用所述组合物。
可以通过口服、胃肠外或局部途径以单一剂量或分份剂量施用如本文描述的化合物。活性化合物的施用可以在连续(静脉内滴注)至每天几次口服施用(例如，Q.I.D.)的范围内，且可以包括口服、局部、胃肠外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括穿透增强剂)、含服、舌下和栓剂施用，以及其它施用途径。肠溶包衣口服片剂也可以用于提供来自口服施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂量形式将取决于选择的特定药剂的药代动力学以及患者中疾病的严重程度。
也可以使用化合物作为用于鼻内、气管内或肺部施用的喷雾剂、薄雾或气溶胶的施用。可以以立即释放、中间释放或持续或受控释放形式施用如本文描述的化合物。持续或受控释放形式优选地口服施用，但是也以栓剂和透皮或其它局部形式施用。脂质体形式的肌内注射也可以用于控制或保持化合物在注射位点的释放。
如本文描述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可以根据本领域已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。所述无菌可注射制剂也可以是处于无毒胃肠外可用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可用的载体和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或混悬媒介。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(如油酸和它的甘油酯衍生物)在制备注射剂中是有用的，天然药物可接受的油(如橄榄油或蓖麻油)也是如此，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似的醇。
如本文描述的药物组合物可以以任何口服可用的剂量形式口服施用，所述剂量形式包括(但不限于)胶囊剂、片剂、水混悬剂或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。就胶囊形式的口服施用而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水混悬剂时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。口服组合物通常将包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。出于口服治疗施用的目的，可以向活性化合物或其前体药物衍生物中掺入赋形剂并以片剂、糖锭或胶囊剂的形式使用。作为所述组合物的一部分包括药物相容的粘结剂和/或佐剂材料。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有任意以下成分或相似性质的化合物：粘结剂，如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖、分散剂，如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了上述类型的材料外，它可以含有液体载体，如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有多种改变剂量单位的物理形式的其它材料，例如，糖、紫胶或肠内吸收剂的包衣。
所述活性化合物或其药物可接受的盐可以作为酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等的组分来施用。除了活性化合物以外，糖浆剂可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。
可替换地，可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用如本文描述的药物组合物。这些可以如下制备：将所述药剂与适合的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度是液体并因此将在直肠中融化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
还可以局部施用本发明的药物组合物。针对这些区域或器官中的每一种，容易地制备了适合的局部制剂。用于下肠道的局部施用可以在直肠栓剂制剂(参见上文)中或在适合的灌肠溶药剂制剂中实现。还可以使用局部可用的透皮贴剂。对于局部施用，可以在适合的软膏剂中配制药物组合物，所述软膏剂含有混悬或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于本发明的化合物的局部施用的载体包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本发明的某些优选方面，可以将化合物涂布在要通过外科手术植入患者中的支架上以抑制或减小所述支架在患者中发生阻塞的可能性。
可替换地，可以在适合的洗剂或乳膏剂中配制药物组合物，所述洗剂或乳膏剂含有混悬或溶解于一种或多种药物可接受的载体中的活性组分。适合的载体包括(但不限于)矿物油、单硬脂酸山梨聚糖酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，可以将药物组合物配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或者优选地，配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，无论其含有还是不含防腐剂，如苯扎氯铵。可替换地，对于眼科使用，可以在软膏剂，如石蜡油中配制药物组合物。
还可以通过鼻部气溶胶或吸入来施用本发明的药物组合物。根据药物制剂领域熟知的技术制备这类组合物，且可以使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、吸收促进剂(以提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
用于胃肠外、皮内、皮下或局部施用的溶液或混悬液可以包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张度的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以将胃肠外制剂封闭在玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。
还应理解针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及正在治疗的特定疾病或病况的严重程度。
可以通过以下方式治疗需要使用本文描述的化合物的疗法的患者或受试者：向所述患者(受试者)施用有效量的化合物，包括其药物可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其任选地处于药物可接受的载体或稀释剂中，无论是单独的，还是与其它已知的药剂组合。
共同施用
可以使用根据本说明书的化合物或组合物治疗的病况的疾病状态包括(但不限于)例如，癌症(例如，前列腺癌)和肯尼迪氏病。在某些实施方式中，所述治疗或药物组合物包含有效量的共同施用的其它生物学或生物活性的活性剂，例如，对于癌症治疗有效的药剂。
术语“共同施用”或“组合疗法”应是指将至少两种化合物或组合物同时施用于患者，从而使得有效量或浓度的所述两种或更多种化合物中的每一种可以在给定的时间点存在于患者中。尽管根据本发明的化合物可以同时共同施用于患者，但是所述术语涵盖了同时或在不同时间施用两种或更多种药剂，但前提条件是有效浓度的所有共同施用的化合物或组合物在给定的时间存在于受试者中。在本发明的某些优选的方面，将一种或多种上述本发明的化合物与至少一种其它生物活性剂，具体地包括抗癌剂组合共同施用。在本发明的特别优选的方面，化合物的共同施用导致产生了协同治疗，包括抗癌疗法。
在另一个方面中，本发明描述提供了组合物，其包含有效量的两种或更多种如本文描述的PROTAC化合物和药物可接受的载体。在某些实施方式中，所述组合物还包含有效或协同量的另一种生物活性剂，其不是PROTAC化合物。
包含有效量的至少一种根据本发明的双功能化合物与一种或多种本文另外描述的化合物(都在有效量)以及药物有效量的载体、添加剂或赋形剂的组合的药物组合物代表了本发明的另一个方面。
术语“生物活性剂”用于描述除本文描述的PROTAC化合物以外的药剂，其与本发明化合物(作为具有生物活性的药剂)组合使用以帮助实现用于使用本发明化合物的预期疗法、抑制和/或阻止/预防。用于本文中的用途的优选的生物活性剂包括其药理学活性与使用或施用本发明化合物的活性类似的那些药剂，且包括(例如)抗癌剂。
术语“其它抗癌剂”用于描述可以与根据本说明书的PROTAC化合物组合以治疗癌症的抗癌剂。这些药剂包括(例如)依维莫司、曲贝替定、注射用紫杉醇(abraxane)、TLK286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林、凡他尼布、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、雄激素受体抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bc1-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗-HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检验点-1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF陷阱抗体、培美曲塞、厄洛替尼、达沙替尼、尼洛替尼、迪卡他尼、帕木单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、艾特咔林、粉防己碱、卢比替康、替米利芬、奥利美生、替西木单抗、伊匹木单抗、棉酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1KRX-0402、硫蒽酮、LY317615、neuradiab、维特斯朋、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地新、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏林司他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞来昔布(Seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-，二钠盐，七水合物、喜树碱、PEG-标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合雌激素、贝伐珠单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(基磺酰基哌啶甲基)吲哚基]喹诺酮、伐拉尼布、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(Bu t)6,Azgly 10]的乙酸酯(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2乙酸酯[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X，其中X＝1至2.4]乙酸酯、乙酸戈舍瑞林、乙酸亮脯利特、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、乙酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕替尼、卡纽替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼、BMS-214662、替吡法尼；氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、arnsacrine、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)疫苗、亚德里亚霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮脯利特、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链佐星、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式-视黄酸、苯基丙氨酸氮芥、乌拉莫司汀、雌莫司汀、六甲蜜胺、氮尿苷、5-脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、脱氧柯福霉素、骨化三醇、戊柔比星、普卡霉素、长春碱、长春瑞滨、拓扑替康、雷佐生、马立马司他、COL-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮他丁、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管生成抑制因子、整合素拮抗剂(Vitaxin)、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、甲腈咪胍、曲妥珠单抗、地尼白介素2、吉非替尼、硼替佐米(bortezimib)、紫杉醇、无克列莫佛的紫杉醇、多西他赛、埃博霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、托泊替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、达依泊汀、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑仑二膦酸盐、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化的干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天门冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑珠单抗、全反式视黄酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲泼尼龙、替伊莫单抗、雄激素、地西他滨、六甲蜜胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、棕榈仁油酸、米托坦、环孢菌素、脂质体柔红霉素、Edwina-天门冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲泼尼龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、聚乙二醇化非格司亭、促红细胞生成素、促红素α、达促红素α及其混合物。
治疗方法
在另一个方面中，本发明公开提供了调节受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的蛋白泛素化和降解的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如本文描述的PROTAC化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物在调节所述受试者中的蛋白的蛋白泛素化和降解中是有效的。在某些实施方式中，所述蛋白是雄激素受体(AR)。
在某些实施方式中，本发明描述提供了用于调节有需要的患者中雄激素受体的蛋白活性的方法，所述方法包括向所述患者施用一定量的如本文描述的化合物。
在其它实施方式中，本发明描述提供了治疗患者中疾病状态或病况的方法，其中失调的蛋白活性引起所述疾病状态或病况，所述方法包括向所述患者施用有效量的如本文描述的化合物以调节所述患者中的所述蛋白的活性。在某些实施方式中，所述蛋白是AR。
如本文所使用的术语“治疗”、“处理”和“治疗”等表示给患者(可以对其施用本发明的化合物)提供益处的任何动作，包括通过本发明化合物所结合的蛋白调节的任何疾病状态或病况的治疗。在上文中阐述了使用根据本发明的化合物可以治疗的疾病状态或病况，包括癌症。
在另一个方面中，本发明公开提供了调节受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中的AR蛋白泛素化和降解的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如本文描述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物在调节所述受试者中的蛋白的AR蛋白泛素化和降解中是有效的。
另一个方面中，本发明公开提供了治疗或改善受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中与AR活力有关的疾病的症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文描述的化合物或包含有效量的所述化合物的组合物，其中所述化合物或包含它们的组合物在治疗或改善所述受试者中与AR活力有关的疾病的症状中是有效的。
在某些实施方式中，所述疾病或病症是哮喘、多发性硬化、癌症、前列腺癌、肯尼迪氏病、纤毛疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎症性肠病、智力迟钝、情绪病症、肥胖症、屈光不正、不育、Angelman综合征、卡纳万病、腹腔病、夏-马-图三氏病、囊性纤维化、杜氏肌肉营养不良症、血色病、血友病、格来弗德氏综合征、神经纤维瘤、苯丙酮酸尿症、多囊性肾病、(PKD1)或4(PKD2)帕-魏二氏综合征、镰状细胞病、泰-萨克斯病、特纳综合征。根据权利要求48所述的方法，其中所述癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和噁性淋巴瘤，特别是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和噁性黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤因肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和许旺氏细胞瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、韦尔姆斯氏瘤或畸胎癌。在某些实施方式中，要治疗的疾病是癌症，例如，前列腺癌或肯尼迪氏病。在优选的实施方式中，所述受试者是人。
另一个方面中，本发明公开提供了治疗或改善受试者(例如，细胞、组织、哺乳动物或人患者)中与AR活力有关的疾病的症状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的如本文描述的化合物或者包含有效量的所述化合物和有效或协同量的另一种生物活性剂的组合物，其中所述包含它们的组合物在治疗或改善所述受试者中与AR活力有关的疾病的症状中是有效的。在某些实施方式中，要治疗的疾病是癌症，例如，前列腺癌或肯尼迪氏病。在优选的实施方式中，所述受试者是人。在某些其它实施方式中，所述其它生物活性剂是抗癌剂。
在替代方面，本发明涉及通过降解蛋白或多肽(通过所述蛋白或多肽来调节疾病状态或包括)来治疗疾病状态的方法，所述方法包括向所述患者或受试者施用有效量的至少一种如上所述的化合物，其任选地与其它生物活性剂组合。通过施用有效量的至少一种本文描述的化合物，根据本发明的方法可以用于治疗大量疾病状态或包括，包括癌症。
在另一个方面中，本发明公开提供了使用根据本发明的化合物鉴别生物系统中所关心的蛋白的降解的影响的方法。
试剂盒
在另一个方面中，本发明描述提供了包含如本文描述的化合物或组合物的试剂盒。所述试剂盒可以作为用于实施本发明的方法的单元来宣传、分配或销售。另外，木发明的试剂盒可以优选地含有描述适合的使用的说明书。这类试剂盒可以方便地用在(例如)临床环境中，以治疗表现出(例如)癌症或肯尼迪氏病的症状的患者。
实施例
一般化学-分析和合成
除非另作说明，否则所有材料/试剂均得自商业供应商且使用时无需进一步纯化。通过LC-MS和/或在硅胶60F254(0.2mm)预涂覆的铝箔或玻璃背衬上进行的薄层色谱法(TLC)并使用UV光显象来监测反应。使用ISCO CombiFiash RF 75PSI或具有RediSep正相硅胶柱的等价形式进行快速色谱法(可替换地，称为“ISCO色谱法”)。在具有1000μM或相当厚度的Whatman LK6F Silica Gel 60A(尺寸20×20cm)板上进行制备TLC。
用TMS或残余溶剂峰作为内标，在室温下在Bruker光谱仪上记录1HNMR(300或400MHz)和13CNMR(100.6MHz)光谱。以(δ)给出线位置或多重峰，以赫兹(Hz)为单位作为绝对值给出偶合常数(J)。在1HNMR光谱中，多重峰的缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br或宽峰(宽峰)。
在由MassLynx V4.1软件控制的配备有2545二元梯度模块、2767样品管理器和2489UV/可见光检测器的
Figure BDA0002427554140000831
UV-Directed纯化系统上进行制备HPLC纯化。使用以下色谱柱完成所有纯化工作：Atlantis Prep T3OBD柱、SunFire Prep C18 OBD柱和XBridgePrep Phenyl OBD柱。流动相是水(含有0.1％TFA或0.01％NH4HCO3)和乙腈；所有所使用的试剂都是HPLC级。流速是30ml/min。在柱后，1：1000LC填料分流器允许将一小部分洗脱液转移至UV检测器中。将电喷雾源设定在3.0kV毛细管电压、30V锥电压、110℃源温度、350℃去溶剂化温度、600L/h去溶剂化气流和60L/h锥气流。对于分析仪，对于制备型调节方法，将倍增器设定在550。
用以下流动相在Shimadzu LCMS-2020上收集分析型LC-MS数据：0.05％TFA在乙腈中的溶液(A)和0.05％TFA在HPLC级水中的溶液(B)；0.1％FA在乙腈中的溶液(A)和0.1％FA在HPLC级水中的溶液(B)；乙腈(A)和5mM碳酸氢铵在HPLC级水中的溶液(B)。
配备LC-20AD或30AD泵、SPD-M20A PDA和Alltech 3300ELSD的Shimadzu LCMS-2020。对于2.0min、2.6min、3min、3.6min、5min或5.6min运行时间，所述系统使用以下条件。
2.0分钟运行时间：Kinetex XB-C 18 100A柱，2.6μM，3.0×50mm。流速1.5mL/min，运行时间2.0min，梯度谱为0.01min 10％A，1.10min 100％A，1.60min 100％A，1.70min10％A，2.00min 10％A。
2.6分钟运行时间：Shim-pack VP-ODS柱，2.2μM，3.0×50mm。流速1.5mL/min，运行时间2.6min，梯度谱为0.01min 5％A，1.20min 100％A，2.20min 100％A，2.30min 5％A，2.60min 5％A。
3.0分钟运行时间：ACE UltraCore Super C18柱，2.5μM，3.0×50mm。流速1.5mL/min，运行时间3.0min，梯度谱为0.01min 10％A，2.00min 95％A，2.60min 95％A，2.70min10％A，3.00min 10％A。
3.6分钟运行时间：Shim-pack VP-ODS柱，2.2μM，3.0×50mm。流速1.5mL/min，运行时间3.6min，梯度谱为0.01min 5％A，2.20min 100％A，3.20min 100％A，3.30min 5％A，3.60min 5％A。
5.0分钟运行时间：ACE UltraCore Super C18柱，2.5μM，3.0×50mm。流速1.5mL/min，运行时间5.0min，梯度谱为0.01min 10％A，4.00min 60％A，4.70min 60％A，4.80min10％A，5.00min 10％A。
5.6分钟运行时间：Shim-pack VP-ODS柱，2.2μM，3.0×50mm。流速1.5mL/min，运行时间5.6min，梯度谱为0.01min 5％A，3.00min 50％A，5.00min 50％A，5.20min 5％A，5.60min 5％A。
可替换地，在Agilent infinity 1260LC,Agilent 6230TOF质谱仪上收集分析型LC-MS数据。在45℃，在Poroshell 120EC C18柱(50mm×3.0mm内径，2.7μM填料直径)上进行分析。
所使用的溶剂为：
A＝0.1％v/v甲酸在水中的溶液。
B＝0.1％v/v甲酸在乙腈中的溶液。
所使用的梯度如下所示：
表1.示例性柱梯度。
Figure BDA0002427554140000851
UV检测是210nm至350nm波长的平均信号，并使用正模式电喷雾电离在质谱仪上记录质谱。
除非另作说明，否则以>95％的LC-MS纯度制备所有化合物。
化学合成
通过如下所述的一般方法(方案3-4)，以及有机化学领域已知的合成方法，或本领域普通技术人员熟悉的修饰和衍生化，可以制备ABM-L-ULM的PROTAC，或它们的药物可接受的盐、多晶型形式、前体药物、溶剂化物形式及其含有同位素的衍生物。
方案3：
Figure BDA0002427554140000852
方案4：
Figure BDA0002427554140000861
更具体地，可以通过如下所述的一般方法(方案5-6)，以及有机化学领域中已知的合成方法，或者本领域那些普通技术人员熟悉的修饰和衍生化制备式I所示的化合物或者它们的药物可接受的盐。
方案5：
Figure BDA0002427554140000862
方案6：
Figure BDA0002427554140000871
在方案3-6中，L、ABM、ULM基、W1、W2、W3、W4、X1、X2、Y1、Y2、R1、R2和RP如以上所定义。RG1、RG2、RG3和RG4是具有适合的反应基团的部分，所述反应基团是实现合成化学以经由共价键形成化学将中间体A、中间体L和中间体V连接在一起成为式I所示的PROTAC化合物所必需的。这些化学取决于具体的反应基团，其包括(但不限于)酰胺形成、酯形成、氨基甲酸酯形成、脲形成、醚形成、胺形成和多种C-C、C＝C键形成。方案5和方案6中的阶段1和阶段2转化可以涉及一个或多个合成步骤。这些是本领域已知的常规方法，如在标准参考书，如I-VI(Wiley-lnterscience)；或R.C.Larock的Comprehensive Organic Transformations(Wiley-lnterscience)中公开的那些方法。除非另有说明，否则所述方案中的取代基如以上所定义。通过普通化学师已知的标准程序完成产物的分离和纯化。
在某些实例中，对于在方案3-6中所述的化学，RG1是具有适合的亲核体，如-OH的部分，且RG2是具有适合的离去基团，如卤素、-OMs或-OTs的部分。在典型程序中，在适合的溶剂中使含有RG1的中间体与含有RG2的中间体反应。适合的溶剂包括(但不限于)水、醚，如THF、甘醇二甲醚等；氯化溶剂，如DCM、1,2-二氯乙烷(DCE)或CHCl3等、甲苯、苯等、DMF、DMSO、MeCN。如果需要，使用这些溶剂的混合物。可以将碱加入反应中以促进反应。适合的碱包括(但不限于)Cs2CO3、K2CO3等。以上方法可以在约-78℃至约150℃之间的温度进行。优选地，在约20℃至约120℃之间进行反应。
在另一个实例中，对于在方案3-6中所述的化学，RG3是含有-COOH基团的部分，且RG4是含有适合的胺基的部分。在典型程序中，在存在适合的酰胺连接试剂的情况下，在适合的溶剂中使含有RG3的中间体与含有RG4的中间体反应。适合的溶剂包括(但不限于)水、醚，如THF、甘醇二甲醚等；氯化溶剂，如DCM、1,2-二氯乙烷(DCE)或CHCl3等、甲苯、苯等、DMF、DMSO、MeCN。如果需要，使用这些溶剂的混合物。在这种情况下，优选的溶剂是DMF或DCM。适合的酰胺连接剂包括(但不限于)DCC、EDC、HATU、HBTU、PyBOP等。通常，将碱加入反应中。适合的碱包括(但不限于)TEA、DIPEA等。以上方法可以在约-78℃至约150℃之间的温度进行。优选地，在约0℃至约100℃之间进行反应。
尽管在方案3-6中没有明确显示，但是普通化学师将认识到在任何合成顺序中，可能必须和/或需要保护所涉及的任何分子上的敏感或反应性基团。这可以通过常规保护基实现，如在以下文献中所述的那些：T.W.Greene,Protective Groups in OrganicChemistry,John Wiley&Sons(1981)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Chemistry,John Wiley&Sons(1991)；和T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons,1999，以上文献以其全部内容作为参考并入本文。
当提及一般性或示例性合成程序时，本领域技术人员可以容易地确定适当的试剂，如果没有指出，则根据一般性或示例性程序推断。作为用于制备具体化合物的实施例给出了一些一般程序。本领域技术人员可以容易地使这些程序适应其它化合物的合成。在一般程序中显示或提及的结构中的未取代的位置的表示是为了方便，且不排除如在本文其它地方所述的取代。对于可以存在的具体基团，要么作为一般程序中的R基团，要么作为未显示的任选的取代基，参考在本文档的其它部分(包括权利要求、发明内容和详细描述)中的描述。
生产本发明的化合物的方法优选地在约大气压下进行，尽管如果需要，可以使用更高或更低的压力。优选地，使用基本等摩尔量的反应物，尽管也可以使用更高或更低的量。
通过与以上关于式I所示的化合物的合成所示的化学法(方案3-6)类似的方法，以及有机化学领域已知的合成方法，或本领域普通技术人员熟悉的修饰和衍生化，可以制备式II-IV(以下)所示的化合物或它们的药物可接受的盐：
Figure BDA0002427554140000891
对于式II-IV所表示的化合物，L、ABM、ULM基、W1、W2、W3、W4、X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、RP、Ra、Rb、Rc和Rd如以上所定义。
在某些实施方式中，在不形成式II-IV所表示的双官能化合物的情况下，ABM化合物是活性的。
ABM部分的合成
ABM-1：2-氯-4-(3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苄腈
Figure BDA0002427554140000901
步骤1：2-氯-4-异硫氰基苄腈(B)的合成。
向4-氨基-2-氯苄腈(A，1g，6.55mmol)在二氯甲烷(9mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(2.21g，26.31mmol)和水(9mL)。将所得混合物冷却至0℃，在0℃，在30min内向其中滴加二氯硫化碳(817mg，7.11mmol)。然后，将所得混合物加热至室温并在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷(200ml)稀释反应混合物，用盐水清洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物。通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1：30))纯化残余物以提供所期望的产物(得率：71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(m,1H)；
步骤2：2-氯-4-[3-(4-羟苯基)-5-亚氨基-4,4-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]苄腈(D)的合成。
向2-氯-4-异硫氰基苄腈(B，399mg，2.05mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加2-[(4-羟苯基)氨基]-2-甲基丙腈(C，300mg，1.70mmol)和4-二甲基氨基吡啶(312mg，2.55mmol)。然后，将所得溶液在油浴中加热至100℃，并在相同温度搅拌16h。LC-MS指示所期望的产物的形成。真空浓缩反应混合物以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1:1))纯化所述残余物以提供棕色固体状的所期望的产物(得率：48％)。LC-MS(ES+):m/z 370.95[MH+],tR＝0.74min(2.0分钟运行时间)；
步骤3：2-氯-4-[3-(4-羟基苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]苄腈(ABM-1)的合成。
向2-氯-4-[3-(4-羟苯基)-5-亚氨基-4,4-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]苄腈(D，300mg，0.81mmol)在甲醇(6mL)中的搅拌溶液中添加盐酸水溶液(2N，3.0mL)。然后，将所得溶液在油浴中加热至100℃，并在相同温度搅拌2h。将反应混合物用水稀释(30mL)，用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，用水清洗(50mL)，用无水硫酸钠干燥和真空浓缩以提供黄色固体状的标题产物(得率：93％)，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一步。LC-MS(ES+):m/z 372.00[MH+],tR＝0.97min(2.0分钟运行时间)。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于ABM-1的合成所述的类似程序合成以下中间体和它们的类似物(例如，但不限于，具有取代，如卤素的类似物)。
ABM-2：2-氟-4-(3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000911
ABM-3：4-(3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000912
ABM-4：5-(3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-3-(三氟甲基)氰基吡啶：
Figure BDA0002427554140000913
ABM-5：4-(3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-2-甲氧基苄腈：
Figure BDA0002427554140000921
ABM-6：4-(3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-2-甲基苄腈：
Figure BDA0002427554140000922
ABM-7：3-氯-5-(3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)氰基吡啶：
Figure BDA0002427554140000923
ABM-8：4-(1-(4-羟苯基)-4-氧-2-硫基-8-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000924
ABM-9：4-(1-(4-羟苯基)-8-甲基-4-氧-2-硫基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000925
ABM-10：4-(5-(4-羟苯基)-8-氧-6-硫基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-2-(三氟甲基)苄腈
Figure BDA0002427554140000931
ABM-11：5-(5-(4-羟苯基)-8-氧-6-硫基-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-3-(三氟甲基)氰基吡啶：
Figure BDA0002427554140000932
ABM-12：4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苯基)丁酸：
Figure BDA0002427554140000933
ABM-13：2-氯-4-(3-(4'-羟基联苯基-4-基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000934
ABM-14：4-(3-(4'-羟基联苯基-4-基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000935
ABM-15：5-(3-(4'-羟基联苯基-4-基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-3-(三氟甲基)氰基吡啶：
Figure BDA0002427554140000941
ABM-16：4-(3-(3-氟-4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000942
ABM-17：1-(4-羟苯基)-5,5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-硫代咪唑烷基-4-酮：
Figure BDA0002427554140000943
ABM-18：4-(3-(3,5-二氟-4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000944
ABM-19：4-(3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-2,5-二氧咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000945
ABM-20：4-(3-(6-羟基吡啶3-基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000951
ABM-21：2-氯-4-(3-(3-氟-4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000952
ABM-22：4-(3-(3-氟-4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-2-甲氧基苄腈：
Figure BDA0002427554140000953
ABM-23：5-(3-(3-氟-4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-3-(三氟甲基)氰基吡啶：
Figure BDA0002427554140000954
ABM-24：5-(3-(2-氟-4'-羟基联苯基-4-基)-4,4-二甲基-5-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)-3-(三氟甲基)氰基吡啶：
Figure BDA0002427554140000955
ABM-25：4-(4,4-二甲基-5-氧-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-2-硫代咪唑烷基-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈：
Figure BDA0002427554140000961
ABM-26：反式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈。
Figure BDA0002427554140000962
ABM-27：顺式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈
Figure BDA0002427554140000963
ABM-28：反式6-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0002427554140000964
ABM-29：反式叔丁基N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸酯。
Figure BDA0002427554140000965
ABM-30：反式4-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺
Figure BDA0002427554140000966
步骤1：叔丁基(4-((反式-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)苯基)氨基甲酸酯的合成。
向4-((叔丁氧基羰基)氨基)苯甲酸(1.50g，6.34mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.30mL，19.0mmol)，然后加入4-(反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(2.0g，6.34mmol)。将混合物搅拌几分钟，然后加入HATU(2.41g，6.34mmol)。使反应混合物在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷(40mL)稀释混合物，用1N HCl水溶液(2×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、盐水清洗，并用无水Na2SO4干燥。将粗产物用于下一步；
步骤2：反式4-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺的合成。
将4M HCl在二噁烷中的溶液(1.38mL，40.0mmol)加入至叔丁基(4-((反式-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)苯基)氨基甲酸酯(2.00g，4.01mmol)在甲醇(2mL)中预混合的溶液中，并在室温下保持搅拌1小时直至完成。真空浓缩该反应混合物至固体，将其用5％甲醇在DCM中的溶液溶解。用碳酸氢钠(2×)清洗有机层，通过Biotage Universal分相器过滤，然后真空浓缩至固体。从EtOH/庚烷重结晶粗产物以提供白色固体状的所期望的产物，1.2g，75％得率。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.72(d,J＝8.80Hz,1H),7.61(d,J＝8.61Hz,2H),7.13(d,J＝2.35Hz,1H),6.98(dd,J＝2.45,8.71Hz,1H),6.69(d,J＝8.61Hz,2H),4.28(s,1H),4.12(s,1H),1.27(s,6H),1.22(s,6H)。LC-MS(ES+):m/z 398.16/400.15[MH+]。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于ABM-30的合成所述的类似程序合成以下中间体和它们的类似物(例如，但不限于，具有取代，如卤素的类似物)。
ABM-31：反式5-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0002427554140000971
ABM-32：反式2-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0002427554140000981
ABM-33：4-甲氧基-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺
Figure BDA0002427554140000982
ABM-34：反式1-(2-羟乙基)-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002427554140000983
ABM-35：反式6-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺。
Figure BDA0002427554140000984
ABM-36：反式4-[(5-羟戊基)氨基]-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺
Figure BDA0002427554140000985
ABM-37：反式叔丁基2-({5-[(4-{[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基}苯基)氨基戊基}氧)乙酸酯
Figure BDA0002427554140000986
ABM-38：叔丁基反式-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯]和ABM-39：叔丁基顺式-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯。
Figure BDA0002427554140000991
步骤1:((乙烯氧基)甲基)苯(B)的合成。
在0℃，向叔丁醇钾(A)(23g，205mmol)在四氢呋喃(120ml)中的搅拌溶液中加入((2-溴乙氧基)甲基)苯(30g，140mmol)在四氢呋喃(70ml)中的溶液。使所得混合物加热至室温并搅拌3小时。TLC显示反应完成。使混合物在无水二氯甲烷(300ml)和水(100ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(100ml)，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以提供无色油状的粗((乙烯氧基)甲基)苯(14.8g，得率80％)。1H NMR(400Hz,CDCl3):δ4.09(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),4.29-4.33(m,1H),4.77(s,2H),6.54-6.60(m,1H),7.28-7.39(m,5H)。化学式：C9H10O；分子量：134.18。
步骤2：3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁酮(C)的合成。
在回流条件下，向苄基乙烯基醚(2g，15.2mmol)和三乙胺(1.3ml，9.2mmol)在无水乙腈(6ml)中的搅拌溶液中缓慢添加异丁酰氯(0.8ml，7.6mmol)在无水乙腈(3ml)中的溶液。使所得混合物回流0.5小时。TLC显示反应完成。使反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之间分配。收集有机层，并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取水层。用盐水(20ml)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以提供粗残余物，将所述粗残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用5-10％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)以提供无色油状的3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁酮(1.5g，得率50％)。1H NMR(400Hz,CDCl3):δ1.19(s,3H),1.26(s,3H),3.08-3.24(m,2H),3.96-3.99(m,1H),4.55(s,2H),7.29-7.39(m,5H)。化学式：C13H16O2；分子量：204.26。
步骤3：3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁酮肟(D)的合成
向盐酸羟胺(3.0g，44.1mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中加入3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁酮(7.5g，36.7mmol)和三水合乙酸钠(6.5g，47.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压蒸发挥发性化合物。在乙酸乙酯(80ml)和水(50ml)中吸收残余物。收集有机层，并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层(50ml)，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以提供无色油状的粗3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁酮肟(8.3g，粗产物)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。LC_MS:(ES+):m/z 220.2[M+H]+。tR＝2.550min。
步骤4：3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁胺(E)的合成
在氮气氛下，向3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁酮肟(8.3g，粗产物)在四氢呋喃(75ml)中的溶液中加入Ni/Al合金(13.3g，155mmol)。将混悬液在60℃下搅拌30分钟。向所得混合物中滴加氢氧化钠水溶液(6.9g，在75ml水中，172mmol)以保持混合物回流。添加后，将混合物回流另外2小时。TLC显示反应完成。通过过滤除去固体并用四氢呋喃清洗滤饼(10ml×2)。分离有机层，并用乙酸乙酯(75ml)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层(50ml)，并用硫酸钠干燥，并浓缩以提供无色油状的3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁胺(6.3g，粗产物)。在下一步使用粗产物而不进一步纯化。1HNMR显示它是反式/顺式异构体(比例：顺式：反式：1:1)的混合物。LC_MS:(ES+):m/z 206.3[M+H]+。tR＝1.675min。1HNMR(400MHz,CDCl3):反式异构体：δ1.01(s,3H),1.11(s,3H),2.22-2.28(m,1H),2.44-2.53(m,1H),3.11-3.14(m,1H),3.73-3.75(m,1H),4.39-4.74(m,2H),7.25-7.36(m,5H)。顺式异构体：δ1.02(s,3H),1.11(s,3H),1.57-1.62(m,1H),1.80-1.86(m,1H),2.58-2.65(m,1H),3.41-3.45(m,1H),4.39-4.74(m,2H),7.25-7.36(m,5H)。化学式：C13H19NO；分子量：205.30。
步骤5：叔丁基(3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯(F)的合成。
在室温下，向3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁胺(6.3g，粗产物)在四氢呋喃(70ml)中的搅拌溶液中缓慢添加二碳酸二叔丁酯(7ml，30.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。TLC显示反应完成。减压除去挥发性化合物以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法纯化所述残余物(用5-10％的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)以提供无色油状的叔丁基(3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯(6.0g，3步得率53％)。LC_MS:(ES+):m/z 306.2[M+H]+。tR＝3.167min。
步骤6：叔丁基(3-羟基-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯(G)的合成。
在氢气氛(氢气球)下，将叔丁基(3-(苄基氧)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯(6.3g，20.6mmol)和碳负载钯(10％，700mg)在甲醇(110ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。通过过滤除去碳负载钯并用甲醇清洗滤饼(25ml×2)。减压浓缩合并的滤液以提供白色固体状的叔丁基(3-羟基-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯(4.5g，得率95％)。1HNMR显示它是反式/顺式异构体(比例：～1:1)的混合物。1HNMR(400MHz,CD3OD)：反式异构体：δ0.95(s,3H),1.08(s,3H),1.45(s,9H),2.07-2.19(m,1H),2.43-2.50(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.82-3.85(m,1H)。顺式异构体：δ0.91(s,3H),1.13(s,3H),1.45(s,9H),1.72-1.79(m,1H),2.43-2.50(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.69-3.73(m,1H)。化学式：C11H21NO3；分子量：215.29。
步骤7：叔丁基反式-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯(ABM-38)和叔丁基顺式-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯(ABM-39)的合成。
在0℃，向叔丁基(3-羟基-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯(280mg，1.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％的矿物油溶液，103mg，2.58mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，随后添加2-氯-4-氟苄腈(200mg，1.29mmol)；将所得混合物在0℃搅拌1小时。TLC显示反应完成。在0℃，用水(3ml)使反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(5ml×3)萃取。用盐水清洗合并的有机层(15ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速柱色谱(用20％叔丁基甲乙醚在己烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的ABM-38(110mg，得率26％)和白色固体状的ABM-39(120mg，得率26％)。ABM-38：LC_MS:(ES+):m/z 351.2[M+H]+。tR＝3.222min。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.15(s,3H),1.18(s,3H),1.45(s,9H),2.17-2.24(m,1H),2.39-2.46(m,1H),3.96-4.07(m,1H),4.29-4.32(m,1H),4.59-4.67(m,1H),6.75(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H)。化学式：C18H23ClN2O3；分子量：350.84。ABM-39：LC_MS:(ES+):m/z 351.2[M+H]+。tR＝3.173min。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.03(s,3H),1.32(s,3H),1.45(s,9H),1.80-1.87(m,1H),2.79-2.86(m,1H),3.64-3.72(m,1H),4.16-4.20(m,1H),4.57-4.59(m,1H),6.77(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H)。化学式：C18H23ClN2O3；分子量：350.84。
用于制备ABM-30的实验程序可以用于合成游离胺，其用于进一步的连接。
ULM部分的合成
ULM-1:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002427554140001021
步骤1：4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(G)的合成
在室温下，在氮气氛下向4-溴苄腈(E，20g，109.88mmol)在DMA(250mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基-1,3-噻唑(F，21.88g，220.67mmol)、乙酸钯(II)(743mg，3.31mmol)和乙酸钾(21.66g，220.71mmol)。将所得溶液加热至150℃并在该温度搅拌5小时，LC-MS指示所期望的产物的形成。将反应冷却至室温，用1L水稀释并用乙酸乙酯(300ml×3)萃取。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(200mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v：v＝1:5)纯化所述残余物以提供白色固体状的G(得率：91％)。
步骤2：[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺(H)的合成
在氮气氛下，在0℃，在10min内分批向4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(G，35.0g，174.8mmol)在四氢呋喃(1000mL)中的搅拌溶液中加入LiAlH4(20.0g，526.3mmol)。然后，将所得溶液在60℃搅拌3h。LC-MS指示所期望的产物的形成。然后，使反应冷却至0℃，通过添加水(20mL，缓慢添加)、NaOH的水溶液(15％，20mL)和水(60mL)使反应淬灭。然后，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(100mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(v:v＝10:1))纯化残余物以提供黄色油状的H(得率：56％)。
步骤3：叔丁基(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(J)的合成
在室温下，向(2S,4R)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(I，2.7g，11.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(2.52g，19.50mmol)、HATU(4.47g，11.76mmol)和[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲胺(H，2.0g，9.79mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，LC-MS表示所期望的产物的形成。用水稀释(20mL)反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(v:v＝20:1))纯化残余物以提供黄色固体状的J(得率：56％)。
步骤4：(2S,4R)-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(K)的合成
向叔丁基(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(J，45g，107.78mmol)的搅拌溶液中加入氯化氢在二噁烷(4N，300mL)中的溶液。将所得溶液在20℃搅拌2小时。通过过滤收集固体以提供黄色固体状的K(得率：98％)，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤5：叔丁基N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]氨基甲酸酯(M)的合成
在室温下，向(2S)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3,3-二甲基丁酸(L，15.7g，68.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(500mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(29.2g，225.9mmol)、HATU(25.9g，68.1mmol)和(2S,4R)-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(K，20.0g，56.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时，LC-MS表示所期望的产物的形成。用水(200mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(50mL×2)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝2:1))纯化残余物以提供黄色固体状的M(得率：51％)。
步骤6：(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-1)的合成
在室温下，向叔丁基N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]氨基甲酸酯(M，12g，22.61mmol)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入氯化氢在二噁烷中的溶液(4N，80mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h，LC-MS表示所期望的产物的形成。通过过滤收集沉淀固体以提供黄色固体状的ULM-1(得率：48％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ9.84-9.82(s,1H),7.58-7.54(m,4H),4.71-4.41(m,4H),4.13-4.08(m,1H),3.86-3.71(m,2H),3.36(s,1H),2.60-2.58(s,3H),2.35-2.07(m,2H),1.19-1.12(m,9H)。LC-MS(ES+):m/z 431.11[MH+],tR＝0.73min(2.0分钟运行时间)。
ULM-2:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001041
使用4-溴苄腈和1,3-噻唑作为起始材料，根据以上对于ULM-1的合成所述的类似程序合成ULM-2。LC-MS(ES+):m/z 417.10[MH+],tR＝0.51min(2.0分钟运行时间)。
ULM-3:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001051
步骤1：叔丁基N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸酯(O)的合成
向(1S)-1-(4-溴苯基)乙-1-胺(N，10.0g，49.98mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌混合物中加入Et3N(10.0g，99.01mmol)和(Boc)2O(13.0g，59.63mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，减压除去大部分溶剂以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v：v＝1:10)纯化所述残余物以提供白色固体状的O(得率：99％)。
步骤2：叔丁基N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(P)的合成
在室温下，在氮气氛下向叔丁基N-[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸酯(O，15.0g，49.97mmol)在DMA(100mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基-1,3-噻唑(9.9g，99.84mmol)、乙酸钾(9.8g，99.86mmol)和Pd(OAc)2(112.5mg，0.50mmol)。然后，将所得混合物在120℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用水(120mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v：v＝1:5)纯化所述残余物以提供白色固体状的P(得率：47％)。LC-MS(ES+):m/z319.13[MH+],tR＝0.97min(2.0分钟运行时间)。
步骤3.(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙-1-胺盐酸盐(Q)的合成
在室温下，向叔丁基N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(P，7.5g，23.55mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中鼓入氯化氢(气体)2小时。然后，将所得混合物真空浓缩以提供白色固体状的Q(得率：86％)，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一步。
如对于H向ULM-1的转化所述的，以类似的方式将中间体Q转化为ULM-3。1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.99(s,1H),8.57-8.55(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(br.s,3H),7.46-7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.39-7.37(d,J＝8.4Hz,2H),4.98-4.90(m,1H),4.57-4.51(m,1H),4.34(br.s,1H),3.94-3.92(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.53-3.49(m,1H),2.52(s,3H),2.10-2.07(m,1H),1.83-1.81(m,1H),1.40-1.30(m,3H),1.03(s,9H)。LC-MS(ES+):m/z445.05[MH+],tR＝0.53min(2.0分钟运行时间)。
ULM-4:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：
Figure BDA0002427554140001061
步骤1：1.4-(1,3-噁唑-5-基)苄腈(S)的合成
向4-甲酰基苄腈(R，1.0g，7.63mmol)在甲醇(40mL)中的搅拌溶液中添加[[(4-甲基苯)磺酰基]甲基](亚甲基鎓)azanuide(1.6g，8.40mmol)和碳酸钾(1.4g，9.91mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，减压除去大部分溶剂。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释残余物并用二氯甲烷(30ml×3)萃取。合并有机层，用盐水清洗(30mL)，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩以提供粗产物，使用二氯甲烷和己烷，通过重结晶纯化所述粗产物以提供白色固体状的S(1.0g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.56(s,1H),7.97-7.83(m,5H)；LC-MS(ES+):m/z 170.95[MH+],tR＝0.79min(2.0分钟运行时间)。
步骤2.[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]甲胺(T)的合成
向4-(1,3-噁唑-5-基)苄腈(S，900.0mg，5.29mmol)在甲醇(15mL)中的搅拌溶液中添加拉尼镍(900mg)和氢氧化铵水溶液(3.0mL)。然后，通过气球将氢气引入反应混合物。将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后，通过过滤除去固体并真空浓缩溶液以提供棕色油状的T(得率：81％)，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一步。LC-MS(ES+):m/z175.90[MH+],tR＝0.26min(2.0分钟运行时间)。
如对于H向ULM-1的转化所述的，以类似的方式将中间体T转化为ULM-4。LC-MS(ES+):m/z 400.96[MH+],tR＝0.66min(2.0分钟运行时间)。
ULM-5:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001071
根据以上对于[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]甲胺(T)的合成所述的类似的程序合成[4-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)苯基]甲胺(V)。
如对于H向ULM-1的转化所述的，以类似的方式将中间体V转化为ULM-5。LC-MS(ES+):m/z 415.10[MH+],tR＝1.17min(2.6分钟运行时间)。
ULM-6:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：
Figure BDA0002427554140001081
使用4-氯苄腈作为起始材料，根据以上对于ULM-1的合成所述的类似程序合成ULM-6。
ULM-7:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-氰基苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：
Figure BDA0002427554140001082
使用4-氰基苄腈作为起始材料，根据以上对于ULM-1的合成所述的类似程序合成ULM-7。
ULM-8:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：
Figure BDA0002427554140001083
使用(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸和4-甲基-1,3-噻唑(F)作为起始材料，根据以上对于ULM-1的合成所述的类似程序合成ULM-8。
ULM-9:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：
Figure BDA0002427554140001091
使用(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸和1,3-噻唑作为起始材料，根据以上对于ULM-1的合成所述的类似程序合成ULM-9。
ULM-10:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：
Figure BDA0002427554140001092
使用(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸作为起始材料，根据以上对于ULM-5的合成所述的类似程序合成ULM-10。
ULM-11:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐：
Figure BDA0002427554140001093
使用1-甲基吡唑作为起始材料，根据以上对于ULM-1的合成所述的类似程序合成ULM-11。
ULM-12:(2S,4R)-4-叔丁氧基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001101
步骤1：2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(BH)的合成
在室温下，在氮气氛下向4-溴-2-羟基苄腈(BG，28g，141.40mmol)在DMA(300mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基-1,3-噻唑(28.1g，283.40mmol)、乙酸钾(28g，285.31mmol)和乙酸钯(II)(940mg，4.19mol)。然后，将所得混合物加热至150℃并在该温度搅拌2.5h，LC-MS表示所期望的产物的形成。然后，将反应冷却至室温，用水(1000mL)稀释然后用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1：1))纯化残余物以提供黄色固体状的BH(得率：78％)。LC-MS(ES+):m/z 216.95[MH+],tR＝1.25min(2.6分钟运行时间)。
步骤1：2-(氨基甲基)-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯酚(BI)
在氮气氛下，在10℃，向2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苄腈(BH，15.6g，72.14mmol)在四氢呋喃(400mL)中的搅拌溶液中分批添加LiAlH4(11g，289.86mmol)。然后，将所得混合物加热回流3h，LC-MS表示所期望的产物的形成。然后，使反应冷却至0℃，通过水(10mL，缓慢滴加)、15％NaOH(水溶液)(30mL)和水(10mL)淬灭。通过过滤除去沉淀的固体，通过高真空泵减压浓缩液相以提供BI(得率：65％)。LC-MS(ES+):m/z 220.85[MH+],tR＝1.02min(2.6分钟运行时间)。
步骤3.9H-芴-9-基甲基(2S,4R)-4-(叔丁氧基)-2-({[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(BJ)的合成
在室温下，向(2S,4R)-4-(叔丁氧基)-1-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]吡咯烷-2-羧酸(BI，18.6g)在N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(7.9g，61.24mmol)，HATU(17.3g，45.53mmol)和2-(氨基甲基)-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯酚(20g，90.79mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并且LC-MS表示所期望的产物的形成。用水(200mL)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(v：v＝25:1))纯化残余物以提供黄色油状的BJ(得率：31％)。LC-MS(ES+):m/z 611.20[MH+],tR＝1.12min(2.0分钟运行时间)。
步骤4:(2S,4R)-4-(叔丁氧基)-N-{[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(BK)的合成
在室温下，向9H-芴-9-基甲基(2S,4R)-4-(叔丁氧基)-2-({[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(BJ，17.2g，28.12mmol)在二氯甲烷(270mL)中的搅拌溶液中添加哌啶(30mL，280.00mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并且LC-MS表示所期望的产物的形成。真空浓缩反应混合物以提供粗残余物，然后通过二氯甲烷(300mL)稀释，用水清洗(300mL×2)，用无水硫酸钠干燥并且减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(v：v＝20:1))纯化残余物以提供黄色油状的BK(得率：71％)。LC-MS(ES+):m/z 389.95[MH+],tR＝0.88min(2.0分钟运行时间)。
步骤5:(2S,4R)-4-(叔丁氧基)-N-{[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-1-[(2S)-3-甲基-2-(1-氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(ULM-12)的合成
在室温下，向(2S)-3-甲基-2-(1-氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁酸(3.6g，15.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(2.7g，20.93mmol)、HATU(5.89g，15.49mmol)和(2S,4R)-4-(叔丁氧基)-N-{[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(BK，4.0g，10.27mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并且LC-MS表示所期望的产物的形成。用水(100mL)稀释反应，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝2：1))纯化残余物以提供黄色固体状的ULM-12(得率：43％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),7.83-7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.63(m,2H),7.61-7.59(m,1H),7.36-7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.87(d,J＝6.4Hz,1H),4.88(s,1H),4.56-4.39(m,6H),3.88-3.81(m,2H),2.51(s,3H),2.47-2.45(m,1H),2.15-2.13(m,2H),1.16-1.14(d,J＝6.4Hz,3H)1.02(s,9H),0.89-0.86(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS(ES+):m/z 605.40[MH+],tR＝1.91min(3.6分钟运行时间)。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于ULM-12的合成所述的类似程序合成以下中间体和它们的类似物(例如，但不限于，具有取代，如卤素的类似物)。
ULM-13:(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-((S)-2-(6-氟-1-氧异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001121
ULM-14:(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-((S)-2-(7-氰基-1-氧异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001131
ULM 15:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
Figure BDA0002427554140001132
步骤1：1-(4-溴苯基)-2-羟基乙酮(B)的合成。
在室温下，向2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(A)(60.0g，0.217mmol)在EtOH(85％，600mL)中的混悬液中添加NaOCHO(44.37g，0.652mol)。将混合物加热至110℃直至所有固体溶解并搅拌另外3小时。然后，将其在真空中减少至其体积的三分之一。将残余物倾倒至冰水中(200mL)。在搅拌30分钟后，过滤所得的黄白色沉淀，用冷水(100mL)清洗，并干燥以提供白色固体状的所期望的产物(B)(39.0g，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),4.85(s,2H),3.43(t,J＝4.4Hz,1H)。
步骤2：1-(4-溴苯基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙酮(C)的合成。
在0℃，向(B)(39.0g，0.181mol)和咪唑(37.0g，0.544mol)在DCM(500mL)中的溶液中添加TBSCl(32.75g，0.218mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌另外3小时。在用H2O(200mL)淬灭后，用盐水清洗有机相(100mL×3)，用Na2S2O4干燥并真空浓缩以提供白色固体状的所期望的产物(C)(55.0g，粗产物，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),4.73(s,2H),1.46(d,J＝6.4Hz,1H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤3:(S,Z)-N-(1-(4-溴苯基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(D)的合成。
在25℃，向(C)(55.0g，0.167mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(30.36g，0.25mmol)在THF(600mL)中的溶液中添加Ti(OiPr)4(142.4g，0.501mol)。将混合物加热至80℃过夜。在将其冷却至0℃后，通过添加H2O(100mL)使反应淬灭。通过硅藻土过滤混合物，并用EtOAc(1000mL)清洗固体。用盐水清洗合并的有机层(200mL×3)，并真空浓缩。使用EtOAc/PE(1/100～10)，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以提供棕色糖浆状的所期望的产物(D)(20.0g，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(br,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),4.92-4.96(m,1H),3.63-3.69(m,1H),1.24(s,9H),0.76(s,9H),0.03(d,J＝5.2Hz,6H。
步骤4:(S)-N-((R)-1-(4-溴苯基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(E)的合成。
在-78℃，向(D)(18.0g，41.61mmol)在THF(100mL)中的混悬液中添加BH3/THF(104ml，1.0M，104mmol)。将所得溶液在-78℃搅拌4小时。通过在-78℃添加丙酮(20mL)，并随后添加H2O(20mL)使其淬灭。用盐水清洗有机相，用Na2SO4干燥并真空浓缩。使用PE/EA(10～5/1)，通过硅胶柱色谱法纯化残余物以提供浅棕色固体状的所期望的产物(E)(15.0g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.431(d,J＝8.4Hz,2H),4.44-4.48(m,1H),4.16(m,1H),3.83-3.90(m,2H),2.11(t,J＝2.4Hz,1H),1.27(s,9H),0.90(s,9H),0.01(d,J＝5.2Hz,6H)。
步骤5:(R)-叔丁基1-(4-溴苯基)-2-羟基乙基氨基甲酸酯(F)的合成。
将(E)(10.0g，23.0mmol)在HCl(g)/CH3OH(50mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。真空除去溶剂以提供所期望的产物(R)-2-氨基-2-(4-溴苯基)乙醇盐酸盐(6.0g，粗产物)。在0℃，向(R)-2-氨基-2-(4-溴苯基)乙醇盐酸盐在CH3OH(50mL)中的溶液中添加TEA(11.6g，116mmol)并随后添加Boc2O(7.5g，45.0mmol)。将所得溶液搅拌3小时。真空除去溶剂。用EtOAc(200mL)吸收残余物，并用盐水清洗(100mL×2)混合物，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1)纯化残余物以提供无色油状的所期望的产物(F)(6.0g，82％得率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),4.81(s,1H),4.48-4.50(m,1H),3.47-.349(m,2H),1.40(s,9H)。
步骤6:(R)-叔丁基2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酸酯(G)的合成。
向(F)(6.0g，18.97mmol)在DMA(50mL)中的溶液中添加4-甲基噻唑(3.79g，38.2mmol)、KOAc(3.72g，38.5mmol)并随后添加Pd(OAc)2(426mg，1.90mmol)。在N2气氛下，将溶液在130℃搅拌5h。冷却到室温之后，通过硅藻土过滤混合物，并用EtOAc(200mL)清洗固体。用盐水清洗所得溶液(100mL×3)。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/4～1)纯化残余物以提供浅棕色固体状的(G)(2.0g，32％得率)。
步骤7:(R)-2-氨基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙醇盐酸盐(H)的合成。
在25℃，向(G)(2.0g，5.98mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HCl(g)4M二噁烯(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂以提供浅黄色固体状的所期望的产物(H)(1.1g，68％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ9.20(s,1H),7.58-7.63(m,4H),4.42-4.45(m,1H),3.93-3.97(m,1H),3.82-3.87(m,1H),2.53(s 3H)。
步骤8：叔丁基(S)-1-((2S,4R)-2-(((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基甲酸酯(I)的合成。
在25℃，向(H)(1.1g，4.06mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(2.10g，6.09mmol)和DIEA(1.60g，13.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HATU(2.30g，6.08mmol)。在25℃，将反应混合物搅拌2小时。通过添加H2O(20mL)使其淬灭。用盐水清洗混合物，用Na2SO4干燥并真空浓缩。使用DCM/CH3OH(30～20:1)作为洗脱剂，通过柱色谱法纯化残余物以提供浅黄色固体状的(I)(1.7g，75％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),7.28-7.42(m,5H),5.14-5.30(m,2H),4.65(t,J＝8.4Hz,1H),4.52(s,1H),4.21(d,J＝9.2Hz,1H),4.10-4.13(m,1H),3.94(m,1H),3.84(m,1H),3.68-3.75(m,1H),2.96(s,1H),2.53(s,3H),2.35(m,1H),2.16-2.19(m,1H),1.42(s,9H),1.26(s,9H)。
步骤9:(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-15)的合成。
向(I)(1.7g，3.03mmol)在CH3OH(20mL)中的溶液中添加AcCl/CH3OH(v:v＝1:10，10mL，在0℃，将AcCl滴加至甲醇溶液并将溶液搅拌1小时)。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。然后，真空除去溶剂以提供黄色固体状的所期望的产物(ULM-15)(1.5g，94％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ9.77(s,1H),7.52-7.56(m,4H),5.02(t,J＝6.0Hz,1H),4.73(t,J＝8.0Hz,1H),4.49(s,1H),4.06(s,1H),3.82(d,J＝4.8Hz,3H),3.65-3.69(m,1H),2.58(s,3H),2.28-2.34(m,1H),1.94-2.01(m,1H),1.14(s,9H)。化学式：C23H32N4O4S/C23H32N4O4SHCl；分子量：460.59/497.05。
接头化学L的合成
L-1：2-(3-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002427554140001161
步骤1:({[5-(丙-2-烯-1-基氧)戊基]氧}甲基)苯的合成
在0℃，在氮气氛下向5-(苄基氧)戊-1-醇(W，4.0g，20.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(1.24g，51.67mmol)。然后，将所得混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中添加3-溴丙-1-烯(3.71g，30.67mmol)，将反应混合物在60℃的油浴中搅拌过夜。LC-MS表示所期望的产物的形成。将反应混合物冷却至0℃，然后通过水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液清洗(60mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物。通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:40))纯化残余物以提供4.57g的X。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36(s,4H),7.32(m,1H),5.98(m,1H),5.33(m,1H),5.21(m,1H),4.53(s,2H),3.99(m,2H),3.53(m,4H),1.72(m,4H),1.52(m,2H)。LC-MS(ES+):m/z 235.00[MH+],tR＝1.18min(2.0分钟运行时间)。
步骤2：3-{[5-(苄基氧)戊基]氧}丙-1-醇(Y)的合成
在0℃，氮气氛下，边搅拌边向具有9-BBN(0.5M，在THF中，77mL)的250-mL圆底烧瓶中添加({[5-(丙-2-烯-1-基氧)戊基]氧}甲基)苯(X，3.0g，12.80mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。LC-MS表示所期望的产物的形成。将甲醇(15mL，具有30％的氢氧化钠和30％H2O2)加入至所述反应并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取该混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液清洗(100mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物。通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1:1))纯化残余物以提供1.96g的浅黄色油状的Y。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34(m,5H),4.49(s,2H),3.75(m,2H),3.59(m,2H),3.49(m,4H),2.65(bs,1H),1.84(m,2H),1.68(m,4H),1.50(m,2H)。LC-MS(ES+):m/z 253.17[MH+],tR＝1.44min(2.6分钟运行时间)。
步骤3：叔丁基2-(3-{[5-(苄基氧)戊基]氧}丙氧基)乙酸酯(Z)的合成
向3-{[5-(苄基氧)戊基]氧}丙-1-醇(Y，3.7g，14.66mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中添加NaOH的水溶液(37％，30mL)，然后添加叔丁基2-溴乙酸酯(11.39g，58.39mmol)和TBACl(4.17g)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS表示所期望的产物的形成。然后，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取反应混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液清洗(60mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物。通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化残余物以提供3.2g的黄色油状的Z。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(s,4H),7.29(m,1H),4.50(s,4H),4.3(m,2H),3.51(m,4H),3.42(m,2H),1.98(m,2H),1.67(m,4H),1.48(s,9H),1.46(m,2H)。LC-MS(ES+):m/z 367.25[MH+],tR＝1.28min(2.0分钟运行时间)。
步骤4：叔丁基2-[3-[(5-羟基戊基)氧]丙氧基]乙酸酯(AA)的合成
在氮气氛下，向叔丁基2-(3-{[5-(苄基氧)戊基]氧}丙氧基)乙酸酯(Z，3.2g，8.73mmol)在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(1.5mL)、碳负载钯(1.5g)。然后，通过氢气球向反应混合物中引入氢，并且将所述反应在室温下搅拌3h。通过过滤除去固体材料，真空浓缩溶液以提供2.3g浅黄色油状的AA，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一步。LC-MS(ES+):m/z 277.10[MH+],tR＝0.86min(2.0分钟运行时间)。
步骤5：叔丁基2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)丙氧基]乙酸酯(AB)的合成
在室温下，向叔丁基2-[3-[(5-羟基戊基)氧]丙氧基]乙酸酯(AA，2.3g，8.32mmol)在二氯甲烷(30ml)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(3.17g，16.63mmol)、三乙胺(2.52g，24.90mmol)和4-二甲基氨基吡啶(203mg，1.66mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化所述残余物以提供2.6g的黄色油状的AB。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝8.1Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.51(s,2H),4.31(m,2H),4.13(m,2H),3.52(m,4H),2.05(s,3H),1.97(m,2H),1.69(m,4H),1.48(s,9H),1.46(m,2H)。LC-MS(ES+):m/z431.20[MH+],tR＝1.21min(2.0分钟运行时间)。
步骤1：2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)丙氧基]乙酸(L-1)的合成
在室温下，向叔丁基2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)丙氧基]乙酸酯(AB，1.3g，3.02mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物真空浓缩以提供1.5g(粗产物)L-1，其在未进行任何进一步纯化的情况下用于下一步。LC-MS(ES+):m/z 375.34[MH+],tR＝1.39min(2.6分钟运行时间)。
以与L-1的制备类似的方式制备以下接头(L)。
L-2：2-(3-(3,3-二甲基-5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002427554140001191
L-3：2-(3-(3-羟基-5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002427554140001192
L-4：2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002427554140001193
向乙基2-[2-(2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙酸酯(AC，2g，5.12mmol，1.00当量)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(500mg，12.50mmol)在水中(4mL)的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后，将盐酸水溶液(1M)加入至反应混合物以将pH调节至～5。通过过滤收集沉淀的固体以提供L-4(得率：98％)。质量(ES+)：m/z 363,[MH+]。
以与L-4的制备类似的方式制备以下接头(L)。
L-5：2-(2-((2R,3R)-3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丁-2-基氧)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002427554140001194
L-6：2-(2-((2S,3S)-3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丁-2-基氧)乙氧基)乙酸
Figure BDA0002427554140001195
L-7：2-(4-(4-(甲苯磺酰基氧)丁氧基)丁氧基)乙酸
Figure BDA0002427554140001201
步骤1：4-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧]丁氧基}丁-1-醇(AE)的合成
向4-(4-羟基丁氧基)丁-1-醇(AD，2g，12.33mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加Ag2O(4.25g，18.49mmol)、KI(409mg，2.46mmol)和TsCl(2.345g，12.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。通过过滤除去所形成的无机盐，并将有机溶液减压浓缩以提供粗残余物。通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1：1))纯化残余物以提供无色油状的AE(得率：28％)。
步骤2：乙基2-(4-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧]丁氧基}丁氧基)乙酸酯(AF)的合成
在0℃，向4-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧]丁氧基}丁-1-醇(AE，1.1g，3.48mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中缓慢加入BF3.Et2O(49.4mg，0.35mmol)，随后加入乙基2-重氮基乙酸酯(794mg，6.96mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后，通过水(2.0mL)使反应淬灭。用二氯甲烷萃取所得混合物(50mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物。通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1:4))纯化残余物以提供浅黄色油状的AF(得率：93％)。质量(ES+):m/z 403.10[MH+]。
步骤3：2-(4-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧]丁氧基}丁氧基)乙酸(L-7)的合成
在室温下，向乙基2-(4-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧]丁氧基}丁氧基)乙酸酯(AF，1.3g，3.23mmol)在甲醇(25mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(388mg，9.70mmol)在水中(6mL)的溶液。将所得溶液在室温下搅拌4小时。减压除去大部分有机溶剂，向所得混合物中添加盐酸水溶液(1.0M)以调节pH＝～5。然后，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取溶液，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩以提供浅黄色油状的I-7(得率：93％)。质量(ES+):m/z 375.05[MH+]。
L-8：叔丁基2-(3-(4-(甲苯磺酰基氧)丁氧基)丙氧基)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001211
步骤1.3-[4-(苄基氧)丁氧基]丙-1-醇(AH)的合成
在室温下，向丙烷-1,3-二醇(1.52g，19.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(840mg，35.00mmol)，将所得混合物在室温下搅拌30min。然后，向所述混合物添加4-(苄基氧)丁基4-甲基苯-1-磺酸酯(AG，6.68g，19.97mmol)并将所述反应在50℃搅拌过夜。TLC表示所期望的产物的形成，此时使反应冷却至室温。缓慢加入水(10mL)以使反应淬灭；然后，用乙酸乙酯(80mL×2)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(20mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化残余物以提供浅黄色油状的AH(得率：67％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(m,5H),4.52(m,2H),3.80(m,2H),3.61(m,2H),3.49-3.46(m,4H),2.04(m,2H),1.82(m,2H),1.68(m,2H)；质量(ES+):m/z 239.05[MH+]。
步骤2.叔丁基2-[3-[4-(苄基氧)丁氧基]丙氧基]乙酸酯(AI)的合成。
向3-[4-(苄基氧)丁氧基]丙-1-醇(AH，2.38g，9.99mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基2-溴乙酸酯(7.76g，39.78mmol)、TBAC(2.78g，10.00mmol)，然后添加氢氧化钠的水溶液(37％，15mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷萃取反应混合物(100mL×3)，合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液清洗(20mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物。通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1：5))纯化残余物以提供黄色油状的AI(得率：57％)。质量(ES+):m/z 353.10[MH+]。
步骤3.叔丁基2-[3-(4-羟基丁氧基)丙氧基]乙酸酯(AJ)的合成
在氮气氛下，向叔丁基2-[3-[4-(苄基氧)丁氧基]丙氧基]乙酸酯(AI，1g，2.84mmol)、碳负载钯(10％，200mg)在甲醇(20mL)中的搅拌混合物中添加乙酸(0.05mL)。然后，通过气球向反应混合物中引入氢，然后将所述反应在室温下搅拌过夜。通过过滤除去不溶性固体并减压浓缩液相以提供黄色油状的所期望的产物(得率：94％)。质量(ES+):m/z263.05[MH+]。
步骤4.叔丁基2-(3-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧]丁氧基}丙氧基)乙酸酯(L-8)的合成
向叔丁基2-[3-(4-羟基丁氧基)丙氧基]乙酸酯(AJ，700mg，2.67mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(558.4mg，2.93mmol)、TEA(539.5mg，5.33mmol)和4-二甲基氨基吡啶(32.6mg，0.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。减压除去大部分溶剂以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1：2))纯化所述残余物以提供黄色油状的标题产物(得率：52％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),4.05(m,2H),3.95(s,2H),3.59(m,2H),3.48(m,2H),3.38(m,2H),2.46(s,3H),1.82(m,2H),1.70(m,2H),1.57(m,2H),1.50(s,9H)；质量(ES+):m/z 417.05[MH+]。
L-9：叔丁基2-(4-(3-(甲苯磺酰基氧)丙氧基)丁氧基)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001221
除了用AK代替AG外，以用于制备L-8的类似方式制备L-9。质量(ES+):m/z 439.15[MNa+]。
L-10：叔丁基2-(6-(甲苯磺酰基氧)六-2,4-二炔基氧)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001231
步骤1：叔丁基2-[(6-羟基六-2,4-二炔-1-基)氧]乙酸酯(AP)的合成
在0℃，向六-2,4-二炔-1,6-二醇(AO，100mg，0.91mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(32mg，1.33mmol)。然后，将所得混合物加热至室温并在室温下搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃，然后添加叔丁基2-溴乙酸酯(176mg，0.90mmol)，并将所得混合物在0℃搅拌2h。LC-MS表示所期望的产物的形成。然后，在0℃通过水(10mL，缓慢添加)使反应淬灭，并用乙酸乙酯(20×2mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化残余物以提供黄色油状的AP(得率：49％)。
步骤2.叔丁基2-({6-[(4-甲基苯磺酰基)氧]六-2,4-二炔-1-基}氧)乙酸酯(L-10)的合成
在0℃，向叔丁基2-[(6-羟基六-2,4-二炔-1-基)氧]乙酸酯(AP，50mg，0.22mmol)在乙醚(2mL)中的搅拌溶液中添加4-甲苯磺酰氯(51mg，0.27mmol)，随后在0℃，分批加入氢氧化钾(125mg，2.23mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌4小时。LC-MS表示所期望的产物的形成。将水(10mL)加入至所述反应，并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取所得混合物。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:2))纯化残余物以提供黄色油状的L-10(得率：71％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝6.0Hz,2H),7.39(d,J＝6.0Hz,2H),4.79(s,2H),4.37(s,2H),4.05(s,2H),2.48(s,3H),1.51(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 401.05[MNa+],tR＝1.71min(2.6分钟运行时间)。
以与L-10的制备类似的方式制备以下接头(L)。
L-11：叔丁基3-(6-(甲苯磺酰基氧)六-2,4-二炔基氧)丙酸酯
Figure BDA0002427554140001241
L-12：叔丁基4-(6-(甲苯磺酰基氧)六-2,4-二炔基氧)丁酸酯
Figure BDA0002427554140001242
L-13：乙基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸盐酸盐
Figure BDA0002427554140001243
步骤1：叔丁基N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸酯(AR)的合成
在0℃，向2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(AQ，5.25g，49.94mmol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠的水溶液(20％(w/w)，40ml)和(Boc)2O(11.4g，52.23mmol，分批添加)。然后，将所得混合物缓慢加热至室温并在室温下搅拌5h。减压除去大部分有机溶剂并用水稀释所得残余物(300mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液清洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥然后减压浓缩以提供无色油状的AR(得率：98％)。
步骤2：乙基2-[2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙酸酯(AS)的合成
在室温下，向叔丁基N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸酯(AR，4.0g，19.49mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中添加1-重氮基-3-甲氧基丙-2-酮(3.34g，29.27mmol)和BF3-Et2O(0.2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将水(20mL)加入至所述反应混合物，分离有机层并用盐水清洗(20mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物。通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1:2))纯化残余物以提供黄色固体状的AS(得率：18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.25-4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.14(s,2H),3.74(b,2H),3.72(b,1H),3.67-3.32(m,4H),1.414(s,9H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：乙基2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸盐酸盐(L-13)的合成
在室温下，通过鼓泡向乙基2-[2-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙酸酯(AS，500mg，1.72mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中引入氯化氢(气体)2h。然后，真空除去溶剂以提供L-13(得率：99％)。LC-MS(ES+):m/z 192.00[MH+],tR＝0.41min(2.0分钟运行时间)。
L-14：乙基2-(5-氨基戊基氧)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001251
步骤1：叔丁基5-羟基戊基氨基甲酸酯(AU)的合成
在0℃，向5-氨基戊-1-醇(AT，3.1g，30.05mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(6.56g，30.06mmol)。然后，将所得混合物在室温下搅拌4h。在减压下除去溶剂以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1：2))纯化所述残余物以提供无色油状的AU(得率：98％)。LC-MS(ES+):m/z 204.00[MH+],tR＝1.29min(2.6分钟运行时间)。
步骤2：乙基2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基)氧]乙酸酯(AV)的合成
在0℃，向叔丁基N-(5-羟基戊基)氨基甲酸酯(AU，1.5g，7.38mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加BF3.Et2O(0.1mL)。然后，在0℃，向该混合物添加乙基2-重氮基乙酸酯(850mg，7.45mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。使所得混合物加热至室温并在室温下搅拌2小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)加入至所述反应，并且用乙酸乙酯(150mL×3)萃取所得混合物。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:7))纯化残余物以提供无色油状的AV(得率：15％)。LC-MS(ES+):m/z 290.05[MH+],tR＝1.55min(2.6分钟运行时间)。
步骤3：乙基2-(5-氨基戊基氧)乙酸酯(L-14)的合成
在室温下，向乙基乙基2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基)氧]乙酸酯(AV，400mg，1.38mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后，使反应混合物真空浓缩以提供黄色油状的L-14(得率：84％)。LC-MS(ES+):m/z 190.00[MH+],tR＝1.01min(2.6分钟运行时间)。
L-15：甲基2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001261
步骤1：2-[2-(苄基氨基)乙氧基]乙-1-醇(AX)的合成
在0℃，向2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇(AW，5.0g)和苯甲醛(5.0g)在THF(50mL)中的搅拌溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(15.8g，74.5mmol)。然后，将所得溶液在室温下搅拌4小时。将水(50mL)加入至所述反应，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取所得混合物。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(v:v＝3:1))纯化残余物以提供白色固体状的AX(得率：85％)。LC-MS(ES+):m/z195.95[MH+],tR＝0.22min(2.0分钟运行时间)。
步骤2：2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}乙-1-醇(AY)的合成
在室温下，向2-[2-(苄基氨基)乙氧基]乙-1-醇(AX，10.0g)在甲醇(200mL)中的搅拌溶液中添加甲醛(38％，在水中)(4.9mL)和三乙酰氧基硼氢化物(17.0g)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将碳酸氢钠的饱和水溶液(100mL)加入至所述反应，然后减压除去大部分有机溶剂。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取所得混合物。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后通过高真空泵减压浓缩以提供黄色油状的AY(得率：33％)。LC-MS(ES+):m/z 210.00[MH+],tR＝0.43min(2.0分钟运行时间)。
步骤3：甲基2-(2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸酯(AZ)的合成
在室温下，向2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}乙-1-醇(AY，2g)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(37％)在水中(20mL)的溶液，然后添加叔丁基2-溴乙酸酯(7.76g)和TBAC(2.78g)。将所得混合物在室温下搅拌15小时。分离水层，并在减压浓缩以提供粗残余物之前向其中加入氯化氢水溶液(4N)以将pH调节至～3。然后，向该残余物中添加甲醇(20mL)，并滤出不溶性盐。真空浓缩溶液以提供黄色油状的2-(2-[2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基)乙酸(得率：78％)。在室温下，向以上所制备的2-(2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸(2g，7.48mmol，1.00当量)在甲醇(50mL)中的搅拌溶液中缓慢加入硫酸(2mL)。将所得溶液在70℃的油浴中搅拌3h。减压除去大部分溶剂以提供残余物，用H2O(30mL)对其进行稀释。然后，向所述混合物中加入碳酸钠以将pH调节至～8。然后，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取所述混合物，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，然后通过高真空泵减压浓缩以提供黄色油状的AZ(得率：29％)。LC-MS(ES+):m/z 281.95[MH+],tR＝0.30min(2.0分钟运行时间)。
步骤4：甲基2-{2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基}乙酸酯(L-15)的合成
在氮气氛下，通过气球向甲基2-(2-{2-[苄基(甲基)氨基]乙氧基}乙氧基)乙酸酯(AZ，600mg，2.13mmol)和碳负载钯(300mg)在甲醇(30mL)中的搅拌混合物中加入氢气。将所得混合物在室温下搅拌15小时。通过过滤除去固体材料并真空浓缩溶液以提供黄色油状的L-15(400mg)，其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下一步。LC-MS(ES+):m/z 191.95[MH+],tR＝0.31min(2.0分钟运行时间)。
L-16：乙基2-(5-(甲基氨基)戊基氧)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001281
步骤1：乙基2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}戊基)氧]乙酸酯(BB)的合成
在0℃，向乙基2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基)氧]乙酸酯(BA，1.1g，3.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中分批添加CH3I(0.71mL，11.4mmol)，随后添加氢化钠(304mg，7.60mmol，60％在矿物油中)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。加入水(1.0mL)，并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(100mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1:10))纯化残余物以提供黄色油状的BB(得率：21％)。LC-MS(ES+):m/z 326.20[MNa+],tR＝1.55min(2.6分钟运行时间)。
步骤2：乙基2-{[5-(甲基氨基)戊基]氧}乙酸酯(L-16)的合成
向乙基2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}戊基)氧]乙酸酯(BB，240mg，0.79mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。通过高真空泵减压除去溶剂以提供黄色油状的L-16(得率：99％)。LC-MS(ES+):m/z 204.20[MH+],tR＝0.56min(2.0分钟运行时间)。
L-17：2-(3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丙氧基)乙酸
Figure BDA0002427554140001291
步骤1：叔丁基2-{3-[2-(苄基氧)乙氧基]丙氧基}乙酸酯(BD)的合成
向3-[2-(苄基氧)乙氧基]丙-1-醇(BC，1.8g，8.56mmol)和叔丁基2-溴乙酸酯(6.6g，33.84mmol，4.00当量)在二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中添加TBAC(2.4g)和氢氧化钠的水溶液(37％，40mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS表示所期望的产物的形成。然后，用乙酸乙酯萃取反应混合物(150×3mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1：2))纯化残余物以提供无色油状的BD(得率：90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35-7.27(m,5H),4.57(s,2H),3.94(s,2H),3.63-3.57(m,8H),1.96-1.87(m,2H),1.47(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z347.10[MNa+],tR＝1.72min(2.6分钟运行时间)。
步骤2：叔丁基2-[3-(2-羟基乙氧基)丙氧基]乙酸酯(BE)的合成
在氮气氛下，通过气球向叔丁基2-{3-[2-(苄基氧)乙氧基]丙氧基}乙酸酯(BD，2.5g，7.71mmol)和碳负载钯(2.0g)在甲醇(20mL)中的搅拌混合物中引入氢气。在氢气氛下，将所得混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS表示反应完成。通过过滤除去固体，真空浓缩溶液以提供无色油状的BE(得率：99％)。LC-MS(ES+):m/z 257.10[MNa+],tR＝1.21min(2.6分钟运行时间)。
步骤3：叔丁基2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}丙氧基)乙酸酯(BF)的合成
向叔丁基2-[3-(2-羟基乙氧基)丙氧基]乙酸酯(BE，1.8g，7.68mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加4-甲苯磺酰氯(2.2g，11.54mmol)、三乙胺(2.33g，23.03mmol)和4-二甲基氨基吡啶(95mg，0.78mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS表示所期望的产物的形成。减压浓缩该反应混合物以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1：2))纯化所述残余物以提供黄色油状的BF(得率：80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),4.15(t,J＝3.6Hz,2H),3.93(s,2H),3.61(t,J＝3.6Hz,2H),3.55-3.49(m,4H),2.45(s,3H),1.85-1.78(m,2H),1.48(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 411.00[MNa+],tR＝1.12min(2.0分钟运行时间)。
步骤4：2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}丙氧基)乙酸(L-17)的合成
在室温下，向叔丁基2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}丙氧基)乙酸酯(BF，400mg，1.03mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。LC-MS表示反应完成。减压浓缩该反应混合物以提供黄色油状的L-17(350mg)，其用于下一步而未进行进一步纯化。LC-MS(ES+):m/z 332.90[MH+],tR＝0.81min(2.0分钟运行时间)。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于L-17的合成所述的类似程序合成以下中间体和它们的类似物(例如，但不限于，具有取代，如卤素的类似物)。
L-18：2-(2-羟基乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯
L-19：乙基2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙氧基)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001302
L-20：乙基3-(2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙氧基)丙酸酯
Figure BDA0002427554140001303
L-21：乙基5-(甲苯磺酰基氧)戊酸酯
Figure BDA0002427554140001304
L-22：乙基3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丙酸酯
Figure BDA0002427554140001311
L-23：乙基2-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001312
L-24：乙基3-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙酸酯
Figure BDA0002427554140001313
L-25：5-羟基戊基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0002427554140001314
L-26：乙基2-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001315
L-27：乙基2-(3-(甲苯磺酰基氧)丙氧基)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001316
L-28：乙基2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001317
L-29：乙基2-(4-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丁氧基)乙酸酯
Figure BDA0002427554140001318
L-30：2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0002427554140001319
L-31：2-((2R,3R)-3-(2-羟基乙氧基)丁-2-基氧)乙基4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA00024275541400013110
L-32：2-(2-哌嗪-1-基)-乙氧基-乙酸
Figure BDA0002427554140001321
L-33：甲基6-(4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯
Figure BDA0002427554140001322
步骤1：叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140001323
将甲基6-氟烟酸酯(2.0g，13.2mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(2.4g，13.2mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.3g，26.4mmol)在无水1-甲基吡咯烷-2-酮(10ml)的混合物在90℃搅拌12小时。TLC显示反应完成。将冷却的反应混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(50ml×2)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过柱(用20％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)纯化残余物以提供黄色固体状的叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯(4.0g，得率95％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.48(s,9H),3.53-3.56(m,4H),3.67-3.69(m,4H),3.87(s,3H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),8.02-8.05(m,1H),8.79-8.80(m,1H)。化学式：C16H23N3O4，分子量：321.37。
步骤2：甲基6-(哌嗪-1-基)烟酸酯的合成
Figure BDA0002427554140001324
将叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯(4.0g，12.4mol)和2,2,2-三氟乙酸(10ml)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压蒸发挥发性化合物。用二氯甲烷(50ml)吸收残余物并用碳酸氢钠水溶液(1N，15ml)清洗，用硫酸钠干燥以提供黄色油状的甲基6-(哌嗪-1-基)烟酸酯(3.8g，粗产物)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。1HNMR(400MHz,DMSO-d)：δ3.13-3.16(m,4H),3.80(s,3H),3.82-3.85(m,4H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),8.00-8.03(m,1H),8.67-8.68(m,1H)。化学式：C11H15N3O2，分子量：221.26。
步骤3：甲基6-(4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140001331
将甲基6-(哌嗪-1-基)烟酸酯(500mg，2.3mmol)、叔丁基2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙酸酯(745mg，2.3mmol)和碳酸钾(1.2g，9.0mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在40℃搅拌12小时。TLC显示反应完成。将冷却的反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(100ml×2)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用20％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)纯化残余物以提供黄色固体状的甲基6-(4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯(L-33)(400mg，得率46％)。
实施例的合成
实施例1:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苯氧基)戊基氧)丙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001341
步骤1：叔丁基2-(3-{[5-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧}丙氧基)乙酸酯(BG)的合成
向叔丁基2-[3-[(5-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧]戊基)氧]丙氧基]乙酸酯(AB，150mg，0.35mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加4-[3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(ABM-3，141mg，0.35mmol)和碳酸钾(144mg，1.04mmol)。将所得混合物在80℃的油浴中搅拌过夜。LC-MS表示所期望的产物的形成。然后，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取反应混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(20mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v：v＝1:1)纯化残余物以提供0.22g黄色油状的BG。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.96(s,2H),7.86(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),4.50(s,2H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.53(m,2H),3.44(m,2H),1.96-1.80(m,4H),1.69-1.53(m,2H),1.49(s,6H),1.48(s,9H),1.44-1.22(m,2H)；质量(ES+):m/z 686.35[MNa+]。
步骤2：2-(3-[[5-(4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]苯氧基)戊基]氧]丙氧基)乙酸(BH)的合成
向叔丁基2-(3-{[5-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧}丙氧基)乙酸酯(BG，220mg，0.33mmol)在二噁烷(4.0mL)中的搅拌溶液中添加氯化氢(2N，水溶液，1.0mL)。将所得混合物在80℃搅拌2h。LC-MS表示所期望的产物的形成。将所得混合物减压浓缩以提供200mg浅黄色油状的BH。质量(ES+):m/z608.25[MH+]。
步骤3：实施例1的合成：
向2-(3-[[5-(4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]苯氧基)戊基]氧]丙氧基)乙酸(BH，160mg，0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-1，182mg，0.39mmol)、DIPEA(151mg，1.17mmol)、EDCI(101mg，0.53mmol)和HOBt(70mg，0.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5h，并且LC-MS表示所期望的产物的形成。将水(20mL)加入至所述反应，并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液清洗(20mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物。通过制备-HPLC纯化残余物以提供60mg白色固体状的实施例1。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.88(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),8.00(s,1H),7.49-7.42(m,4H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(m,2H),4.87(s,1H),4.59(m,3H),4.37(m,1H),4.05(m,4H),3.88(m,2H),3.65(m,2H),3.58(m,2H),3.50(m,2H),2.48(s,3H),2.25(m,1H),2.10(m,1H),1.90(m,2H),1.80(m,2H),1.66(m,2H),1.56(s,8H),1.04(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 1020.20[MH+],tR＝2.28min(3.6分钟运行时间)。
实施例2:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶3-基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苯氧基)戊基氧)丙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001361
步骤1：2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)丙氧基]乙酸(L-1)的合成
在室温下，向叔丁基2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)丙氧基]乙酸酯(AB，1.3g，3.02mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后，将反应混合物真空浓缩以提供1.5g(粗产物)L-1，其在未进行任何进一步纯化的情况下用于下一步。LC-MS(ES+):m/z 375.34[MH+],tR＝1.39min(2.6分钟运行时间)。
步骤2:(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-{2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)丙氧基]乙酰胺基}丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(BI)的合成
在室温下，向2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)丙氧基]乙酸(L-1，1.5g，4.01mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.36g，3.58mmol)、DIEA(0.7mL)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(ULM-1，1.3g，3.02mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。然后，用水稀释(100mL)，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(60mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇(v：v＝10:1))纯化残余物以提供0.5g BI。LC-MS(ES+):m/z787.34[MH+],tR＝1.87min(3.0分钟运行时间)。
步骤3:(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶3-基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)戊基]氧}丙氧基)乙酰胺基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(实施例2)的合成
在氮气氛下，向5-[3-(4-羟苯基-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-腈(ABM-4，52mg，0.13mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-{2-[3-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)丙氧基]乙酰胺基}丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(BI，100mg，0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(34mg，0.25mmol)。将所得溶液在80℃搅拌2h。真空浓缩所得混合物以提供粗残余物，通过制备-HPLC纯化所述残余物以提供38.1mg的白色固体状的实施例2。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ9.12(s,1H),8.83(s,1H),8.63(s,1H),7.44-7.39(m,4H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,2H),4.80-4.26(m,5H),4.06-3.65(m,6H),3.62-3.35(m,6H),2.43(s,3H),2.21-2.01(m,2H),1.85-1.65(m,4H),1.60-1.42(m,10H),1.00(s,9H)：LC-MS(ES+):m/z 1021.12[MH+],tR＝2.36min(3.6分钟运行时间)。
除非另作说明，否则使用相应的试剂、中间体和起始材料，根据以上对于实施例1和2的合成所述的类似程序合成以下实施例。
当提及本文所提供的具体示例性化合物时，本说明书使用术语“实施例#”。例如，化合物1(表2)也称为实施例1。
表2.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140001371
Figure BDA0002427554140001381
Figure BDA0002427554140001391
Figure BDA0002427554140001401
Figure BDA0002427554140001411
Figure BDA0002427554140001421
Figure BDA0002427554140001431
Figure BDA0002427554140001441
Figure BDA0002427554140001451
Figure BDA0002427554140001461
Figure BDA0002427554140001471
Figure BDA0002427554140001481
Figure BDA0002427554140001491
Figure BDA0002427554140001501
Figure BDA0002427554140001511
Figure BDA0002427554140001521
Figure BDA0002427554140001531
Figure BDA0002427554140001541
Figure BDA0002427554140001551
Figure BDA0002427554140001561
Figure BDA0002427554140001571
Figure BDA0002427554140001581
Figure BDA0002427554140001591
Figure BDA0002427554140001601
实施例54:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(6-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苯氧基)六-2,4-二炔基氧)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001602
步骤1：叔丁基2-{[6-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)六-2,4-二炔-1-基]氧}乙酸酯(BJ)的合成
根据实施例1的合成中的反应阶段1中所述的类似程序合成该材料。LC-MS(ES+):m/z 634.05[MNa+],tR＝1.26min(2.0分钟运行时间)。
步骤2：2-{[6-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)六-2,4-二炔-1-基]氧}乙酸(BK)的合成
根据实施例1的合成中的反应阶段2中所述的类似程序合成该材料。LC-MS(ES+):m/z 556.10[MH+],tR＝1.54min(2.6分钟运行时间)。
步骤3:(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[6-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)六-2,4-二炔-1-基]氧}乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(实施例54)的合成
根据实施例1的合成中的反应阶段3中所述的类似程序合成该材料。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.88(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.49-7.43(m,4H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),4.93(s,2H),4.71(s,1H),4.60-4.34(m,6H),4.08(s,2H),3.90-3.80(m,2H),2.49(s,3H),2.25-2.22(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.56(s,6H),1.03(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 968.45[MH+],tR＝1.67min(3.0分钟运行时间)。
表3.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140001611
Figure BDA0002427554140001621
Figure BDA0002427554140001631
Figure BDA0002427554140001641
实施例62:(2S,4R)-1-((S)-2-叔丁基-16-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苯基)-4,13-二氧-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十六烷)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001651
步骤1：乙基2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酰胺基]乙氧基}乙氧基)乙酸酯(BL)的合成
在0℃，向4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酸(ABM-12，417mg，0.88mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(669mg，1.76mmol)、DIEA(454mg，3.51mmol)和乙基2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酸盐酸盐(L-13，400mg，1.76mmol)。将所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后使其加热至室温并在室温下搅拌15小时。将水/冰混合物(1：1，50mL)加入至所述反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(20mL×2)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:1))纯化残余物以提供黄色固体状的BL(得率：35％)。LC-MS(ES+):m/z649.15[MH+],tR＝1.05min(2.0分钟运行时间)。
步骤2：2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酰胺基]乙氧基}乙氧基)乙酸(BM)的合成
在室温下，向乙基2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酰胺基]乙氧基}乙氧基)乙酸酯(BL，200mg，0.31mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加NaOH(123mg，3.08mmol)的水溶液(10mL)。然后，将所得溶液加热至50℃并在该温度下搅拌2小时。减压除去大部分有机溶剂。向剩余的残余物中加入盐酸水溶液(1M)以将pH调节至～3。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取所得混合物，合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液清洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，然后通过高真空泵减压浓缩以提供黄色固体状的BM(得率：78％)。LC-MS(ES+):m/z 621.20[MH+],tR＝0.96min(2.0分钟运行时间)。
步骤3:(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酰胺基]乙氧基}乙氧基)乙酰胺基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(实施例62)的合成
在0℃，向2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)丁酰胺基]乙氧基}乙氧基)乙酸(BM，200mg，0.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中加入HATU(245mg，0.64mmol)、DIEA(166mg，1.28mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-1，226mg，0.48mmol)。将所得溶液在0℃搅拌30min，然后使其加热至室温并在室温下搅拌15小时。将水/冰混合物(1：1，50mL)加入至所述反应，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(50mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过制备-HPLC纯化残余物以提供黄色固体状的实施例62(得率：6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.89(s,1H),8.18-8.16(d,J＝8.4Hz,2H),8.01-7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,4H),7.38-7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.28(d,J＝8.4Hz,2H),4.87(s,1H),4.78-4.60(m,3H),4.39-4.35(d,J＝15.2Hz,1H),4.04-3.98(m,2H),3.98-3.85(m,2H),3.72-3.60(m,7H),3.50-3.49(m,1H),2.71-2.69(m,2H),2.49(s,3H),2.45-2.28(m,3H),2.25-2.10(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.58(s,6H),1.09(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 1033.50[MH+],tR＝3.06min(5.6分钟运行时间)。
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例62的合成所述的类似程序合成实施例63-65。
表4.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140001671
Figure BDA0002427554140001681
实施例66：2-(2-(4'-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)联苯基-4-基氧)乙氧基)乙基(S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基甲酸酯：
Figure BDA0002427554140001691
步骤1：4-[3-(4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(BN)的合成
在室温下，向4-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈(ABM-14，610.5mg，1.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(318.46mg，2.29mmol)和2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}乙-1-醇(L-18，300mg，1.15mmol)。然后，将所得混合物在80℃的油浴中搅拌2小时，LC-MS表示所期望的产物的形成。将反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(20mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝7:3))纯化残余物以提供浅黄色油状的BN(得率：66％)。LC-MS(ES+):m/z 570,[MH+],tR＝1.60min(2.0分钟运行时间)。
步骤2：2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙基N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]氨基甲酸酯(实施例66)的合成
向4-[3-(4-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]苯基}苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(200mg，0.35mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(106.5mg，1.05mmol)，然后在0℃，在30分钟中缓慢添加三光气(36.5mg，0.12mmol)。然后，在0℃，向该混合物中添加(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-1，196.9mg，0.42mmol)。然后，将所得混合物加热至室温并在室温下搅拌2小时。将水(20mL)加入至所述反应，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(20mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过制备-HPLC纯化残余物以提供白色固体状的实施例66(得率：6％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.88(s,1H),8.20-8.17(m,2H),8.04-8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.65-7.59(m,2H),7.48-7.42(m,6H),7.08-7.06(d,J＝8.4Hz,2H),4.61-4.53(m,1H),4.47-4.44(s,1H),4.38-4.34(m,2H),4.25-4.20(m,4H),3.92-3.90(m,3H),3.82-3.79(m,3H),2.48(s,3H),2.26-2.21(m,1H),2.13-1.09(m,1H),1.61(s,6H),1.30(s,1H),1.04(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 1026.40[MH+],tR＝2.23min(3.0分钟运行时间)。
实施例67:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4'-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)联苯基-4-基氧)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001711
步骤1：乙基2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸酯(BO)的合成
向4-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈(ABM-14，300mg，0.62mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(172mg，1.24mmol)和乙基2-(2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}乙氧基)乙酸酯(L-19，237.4mg，0.69mmol)。将所得混合物在80℃的油浴中搅拌2小时。将反应冷却至室温，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(30mL×3)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝3:7))纯化残余物以提供浅黄色油状的BO(得率：48％)。LC-MS(ES+):m/z 656,[MH+],tR＝1.19min(2.0分钟运行时间)。
步骤2：2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸(BP)的合成
在室温下，向乙基2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸酯(BO，198mg，0.30mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(36.3mg，0.91mmol)的水溶液(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后减压除去大部分有机溶剂。向剩余的残余物水溶液中添加氯化氢的水溶液(1N)以将pH调节至～5.0，并用乙酸乙酯萃取所得混合物(250mL×2)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并通过高真空泵减压浓缩以提供浅黄色油状的BP(得率：99％)。LC-MS(ES+):m/z 628,[MH+],tR＝1.08min(2.0分钟运行时间)。
步骤3:(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙酰胺基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(实施例67)的合成
向2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]乙氧基}乙氧基)乙酸(BP，190mg，0.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(149.7mg，0.39mmol)、DIEA(156.4mg，1.21mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(ULM-1，183.9mg，0.39mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(25mL×3)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过制备-HPLC纯化残余物以提供白色固体状的实施例67(得率：17％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.82(s,1H),8.19-8.16(d,J＝9.0Hz,2H),8.02-8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.72-7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.61-7.55(m,2H),7.46-7.37(m,6H),7.08-7.01(m,2H),4.71(s,1H),4.61-4.51(m,1H),4.47(s,2H),4.38-4.31(m,1H),4.23-4.20(m,2H),4.01(s,2H),3.96-3.78(m,4H),3.63(s,4H),2.43(s,3H),2.27-2.20(m,1H),2.13-2.04(m,1H),1.61(s,6H),1.04(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 1040.10[MH+],tR＝2.26min(3.0分钟运行时间)。
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例66的合成所述的类似程序合成实施例74和76。通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例67的合成所述的类似程序合成实施例68-73、75、77-79。
表5.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140001731
Figure BDA0002427554140001741
Figure BDA0002427554140001751
Figure BDA0002427554140001761
Figure BDA0002427554140001771
Figure BDA0002427554140001781
实施例80:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苯基)哌啶-1-基)乙氧基)丙氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001791
步骤1:(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-[2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}丙氧基)乙酰胺基]丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(BQ)的合成
在室温下，向2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}丙氧基)乙酸(L-17，300mg，0.90mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中加入EDCI(350mg，1.83mmol)、HOBt(240mg，1.78mmol)和DIEA(350mg，2.71mmol)。将所得溶液在室温下搅拌10分钟。然后，向该溶液中添加(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(ULM-1，390mg，0.91mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(30mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：洗脱液：二氯甲烷/甲醇(v:v＝10:1))纯化残余物以提供黄色固体状的BQ(得率：64％)。LC-MS(ES+):m/z 745.35[MH+],tR＝0.96min(2.0分钟运行时间)。
步骤2:(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{2-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)哌啶-1-基]乙氧基}丙氧基)乙酰胺基]-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(实施例80)的合成
向4-{4,4-二甲基-5-氧-3-[4-(哌啶-4-基)苯基]-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈(ABM-25，150mg，0.32mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-二甲基-2-[2-(3-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}丙氧基)乙酰胺基]丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(BQ，236mg，0.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(131mg，0.95mmol)。将所得混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取所得混合物。合并有机层，用氯化钠的饱和水溶液(20mL)清洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过制备-HPLC纯化残余物以提供白色固体状的实施例80(得率：7％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.91(s,1H),8.15(d,J＝4.5Hz,2H),8.02(d,J＝4.5Hz,1H),7.40(m,7H),4.45(d,J＝12.0Hz,1H),4.45(m,4H),4.02(d,J＝3.9Hz,2H),3.70(m,10H),3.38(m,2H),3.11(m,3H),2.48(s,3H),2.26(m,8H),1.54(s,6H),1.03(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 1045.35[MH+],tR＝2.74min(5.6分钟运行时间)。
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例80的合成所述的类似程序合成实施例81。
实施例81:(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苯基)哌啶-1-基)乙氧基)丁氧基)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0002427554140001801
1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.98(s,1H),8.63-8.61(m,1H),8.40-8.37(m,1H),8.37-8.34(m,1H),8.11-8.01(m,1H),7.44-7.40(m,3H),7.37-7.32(m,6H),4.57-4.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.47-4.45(m,2H),4.45-4.44(m,2H),4.39-4.37(m,1H),3.92(s,2H),3.71-3.65(m,2H),3.58-3.47(m,5H),3.45-3.40(m,4H),2.99-2.95(m,2H),2.51(s,3H),2.12-2.02(m,3H),1.93-1.90(m,1H),1.90-1.79(m,3H),1.77-1.71(m,5H),1.67-1.61(m,6H),0.94(s,9H)；质量(ES+):m/z 1059.44[MH+]。
实施例82:(2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧-2-硫代咪唑烷基-1-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺：
Figure BDA0002427554140001811
步骤1：4-[3-(4-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(BR)的合成
在室温下，向4-[3-(4-羟苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(ABM-3，405mg，1.00mmol)在CH3CN(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(276mg，1.98mmol)和2-(2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}乙氧基)乙-1-醇(L-30，456mg，1.50mmol)。然后，将所得混合物加热至80℃并在该温度下搅拌过夜。LC-MS表示所期望的产物的形成。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1：1))纯化残余物以提供棕色油状的BR(得率：91％)。
步骤2：2-{2-[2-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙基4-甲基苯-1-磺酸酯(BS)的合成
在室温下，向4-[3-(4-{2-[2-(2-羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(BR，490mg，0.91mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加甲苯磺酰氯(190mg，1.00mmol)、碘化钾(30.2mg)和氧化银(314mg)。然后，将所得混合物在30℃搅拌6h，LC-MS表示所期望的产物的形成。通过过滤从反应中除去无机盐，真空浓缩液相以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1:3))纯化残余物以提供浅黄色固体状的BS(得率：60％)。
步骤3:(2S,4R)-4-(叔丁氧基)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-1-[(2S)-3-甲基-2-(1-氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(BT)的合成
在室温下，向2-{2-[2-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙基4-甲基苯-1-磺酸酯(BS，207mg，0.30mmol)和(2S,4R)-4-(叔丁氧基)-N-{[2-羟基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-1-[(2S)-3-甲基-2-(1-氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(ULM-12，181mg，0.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(83mg，0.60mmol)。然后，将所得混合物加热至80℃并在相同温度下搅拌过夜，并且LC-MS表示所期望的产物的形成。然后，将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚(v:v＝1：1))纯化残余物以提供白色固体状的BT(得率：54％)。
步骤4:(2S,4R)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-4-羟基-1-[(2S)-3-甲基-2-(1-氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(实施例82)的合成
在室温下，向(2S,4R)-4-(叔丁氧基)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-1-[(2S)-3-甲基-2-(1-氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺(BT，180mg，0.16mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌6小时，LC-MS表示所期望的产物的形成。将碳酸氢钠的饱和水溶液加入至所述反应以中和三氟乙酸。分离有机层，并用二氯甲烷(10mL×2)萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过制备-HPLC纯化残余物以提供白色固体状的实施例82(得率：31％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.90(s,1H),8.40-8.38(d,J＝8.0Hz,2H),8.29(s,1H),8.09-8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.61(d,J＝4.0Hz,2H),7.50-7.40(m,1H),7.35-7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.10-7.06(m,3H),7.05-7.00(m,1H),5.09(s,1H),4.72-4.69(d,J＝10.8Hz,1H),4.61-4.41(m,2H),4.41-4.31(m,2H),4.31-4.21(m,2H),4.21-4.11(m,2H),4.11-4.01(m,2H),3.82-3.71(m,5H),3.69-3.61(m,5H),2.51(m,3H),2.47-2.25(m,1H),2.10-2.00(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.48(s,6H),0.97-0.96(d,J＝6.4Hz,3H),0.74-0.72(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS(ES+):m/z 1068.20[MH+],tR＝1.59min(3.0分钟运行时间)。
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例82的合成所述的类似程序合成实施例83-85。
表6.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140001831
Figure BDA0002427554140001841
Figure BDA0002427554140001851
实施例86的合成。
Figure BDA0002427554140001852
步骤1：叔丁基3-{2-[(5-溴吡啶2-基)氧]乙氧基}丙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140001861
在0℃，氮气氛下向5-溴吡啶2-醇(3.0g，17.24mmol)、叔丁基3-(2-羟基乙氧基)丙酸酯(3.3g，17.19mmol)和三苯基膦(6.8g，25.81mmol)在四氢呋喃(120.0ml)中的搅拌溶液中滴加二乙基二氮烯-1,2-二羧酸酯(4.49g，25.78mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/3)纯化残余物以提供无色油状的标题产物(得率：50％)。
步骤2：叔丁基3-(2-{[5-(4-硝基苯基)吡啶2-基]氧}乙氧基)丙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140001862
在氮气氛下，向叔丁基3-{2-[(5-溴吡啶2-基)氧]乙氧基}丙酸酯(3.0g，8.67mmol)和(4-硝基苯基)硼酸(1.5g，8.87mmol)在二噁烷(90.0mL)和水(9.0mL)的混合溶剂中的搅拌混合物中添加碳酸钾(2.4g，17.36mmol)和Pd(PPh3)4(450.0mg，0.39mmol)。将所得混合物在100℃搅拌12小时。减压除去大部分溶剂，并用乙酸乙酯萃取所得的残余物水溶液(100mL×2)。合并有机层，用盐水清洗(70mL×2)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/5)纯化残余物以提供黄色固体状的标题产物(得率：83％)。质量(ES+):m/z389.00[MH+]。
步骤3：叔丁基3-(2-{[5-(4-氨基苯基)吡啶2-基]氧}乙氧基)丙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140001863
在室温下，在氮气氛下，向叔丁基3-(2-{[5-(4-硝基苯基)吡啶2-基]氧}乙氧基)丙酸酯(2.8g，7.21mmol)在乙醇(200.0ml)中的搅拌溶液中添加碳负载钯(1.5g)。然后，向反应混合物中加入氢气并在室温下搅拌12小时。通过过滤除去固体并减压浓缩液相以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/3)纯化残余物以提供黄色油状的标题产物(得率：89％)。LC-MS(ES+):m/z 358.97[MH+]。
通过使用相应起始材料和中间体，使用对于实施例67、75、103的合成所实施的类似化学方法所述的类似程序，根据以上强调的化学方法(步骤4-8)，从叔丁基3-(2-{[5-(4-氨基苯基)吡啶2-基]氧}乙氧基)丙酸酯合成了实施例86。
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例86的合成所述的类似程序合成了实施例90。
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例80、75、103的合成所述的类似程序合成了实施例88、91-92。
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例75的合成所述的类似程序合成了实施例87、89、93-102、104-134、136-142、146-149。
表7.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140001871
Figure BDA0002427554140001881
Figure BDA0002427554140001891
Figure BDA0002427554140001901
Figure BDA0002427554140001911
Figure BDA0002427554140001921
Figure BDA0002427554140001931
Figure BDA0002427554140001941
Figure BDA0002427554140001951
Figure BDA0002427554140001961
Figure BDA0002427554140001971
Figure BDA0002427554140001981
Figure BDA0002427554140001991
Figure BDA0002427554140002001
Figure BDA0002427554140002011
Figure BDA0002427554140002021
Figure BDA0002427554140002031
Figure BDA0002427554140002041
Figure BDA0002427554140002051
Figure BDA0002427554140002061
Figure BDA0002427554140002071
Figure BDA0002427554140002081
Figure BDA0002427554140002091
Figure BDA0002427554140002101
Figure BDA0002427554140002111
Figure BDA0002427554140002121
Figure BDA0002427554140002131
Figure BDA0002427554140002141
Figure BDA0002427554140002151
Figure BDA0002427554140002161
Figure BDA0002427554140002171
Figure BDA0002427554140002181
Figure BDA0002427554140002191
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例103的合成所述的类似程序合成了实施例135、143-145。
实施例103的合成：
Figure BDA0002427554140002192
步骤1：叔丁基N-[4-(4-氨基苯基)苯基]氨基甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002201
在室温下，向4-(4-氨基苯基)苯胺(15.0g，81.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃/水(v/v/v＝100/300/50mL)的混合溶剂中的搅拌溶液中添加碳酸钾(9.5g，68.74mmol)和二碳酸二叔丁酯(13.67g，62.63mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5h。然后，用水(500mL)稀释反应，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机层，用盐水清洗(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v:v＝1:2)纯化残余物以提供黄色固体状的标题产物(得率：97％)。
步骤2：叔丁基N-(4-{4-[(1-氰基-1-甲基乙基)氨基]苯基}苯基)氨基甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002203
在氮气氛下，在0℃，向叔丁基N-[4-(4-氨基苯基)苯基]氨基甲酸酯(7.0g，24.62mmol)在丙酮(100mL)中的搅拌溶液中滴加三甲基腈甲硅烷(4.9g，49.49mmol)，然后在0℃，分批添加碘(630.0mg，2.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15h。然后，通过添加水(100mL)使反应淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取所得溶液。合并有机层，用盐水清洗(70mL×2)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v:v＝1:3)纯化残余物以提供黄色固体状的标题产物(得率：87％)。质量(ES+):m/z 352.20[MH+]。
步骤3：叔丁基N-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4-亚氨基-5,5-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002202
在室温下，在氮气氛下，向叔丁基N-(4-{4-[(1-氰基-1-甲基乙基)氨基]苯基}苯基)氨基甲酸酯(3.1g，8.82mmol)在甲苯(40.0mL)中的搅拌溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(1.6g，13.10mmol)和4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苄腈(2.0g，8.76mmol)。将所得溶液在100℃的油浴中搅拌12h。然后，减压浓缩反应混合物以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v:v＝1:1)纯化残余物以提供黄色固体状的标题产物(得率：36％)。质量(ES+):m/z 580.30[MH+]。
步骤4：4-{3-[4-(4-氨基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈的合成：
Figure BDA0002427554140002211
在室温下，向叔丁基N-[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4-亚氨基-5,5-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基甲酸酯(2.0g)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加氯化氢(3N水溶液，5mL)。将所得溶液在70℃的油浴中搅拌2h。然后，减压浓缩反应混合物以除去大部分甲醇。向所得混合物的水溶液中添加碳酸氢钠(饱和水溶液)以将pH调节至～8，并用乙酸乙酯萃取所得混合物(80mL×3)。合并有机层，用盐水清洗(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v:v＝1:2)纯化残余物以提供黄色固体状的标题产物(得率：45％)。质量(ES+):m/z481.15[MH+]。
步骤5：叔丁基2-(4-{[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基}丁氧基)乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002212
在室温下，向4-{3-[4-(4-氨基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲基)苄腈(200.0mg，0.42mmol)中二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(0.01mL)和叔丁基2-(4-氧丁氧基)乙酸酯(93.0mg，0.46mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10min，然后向该混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(124.0mg，0.59mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用水(30mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机层，用盐水清洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v:v＝1:2)纯化残余物以提供标题产物(得率：36％)。质量(ES+):m/z667.20[MH+]。
步骤6：2-(4-{[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基}丁氧基)乙酸的合成：
Figure BDA0002427554140002221
在室温下，向叔丁基2-(4-{[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基}丁氧基)乙酸酯(100.0mg，0.15mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后，减压浓缩反应混合物以提供粗材料(得率：99％，基于粗产物计算)，其用于下一步反应而未进行任何进一步纯化。质量(ES+):m/z 611.10[MH+]
步骤7：实施例103的合成。
该化合物是根据对于实施例75的合成所述的最后一步(酰胺连接)中的类似程序，从2-(4-{[4-(4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯基]氨基}丁氧基)乙酸和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐合成的。
叔丁基2-(4-氧丁氧基)乙酸酯的合成
Figure BDA0002427554140002222
在室温下，向叔丁基2-(4-羟基丁氧基)乙酸酯(1.0g，4.90mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(2.7g，6.37mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12h。然后，用水稀释(20mL)反应混合物，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机层，用盐水清洗(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1:2)纯化残余物以提供无色油状的标题产物(得率：50％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ9.68(s,1H),3.95(s,2H),3.48-3.45(m,2H),2.51-2.50(m,2H),1.81-1.63(m,2H),1.42(s,9H)。
表8.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140002223
Figure BDA0002427554140002231
Figure BDA0002427554140002241
Figure BDA0002427554140002251
Figure BDA0002427554140002261
实施例150的合成：
Figure BDA0002427554140002271
步骤1：甲基4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)戊基]氧}苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002272
在0℃，向2-({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基}氧)乙酸(200mg)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(149mg，0.32mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(185mg，1.44mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(203mg，0.54mmol)。使所得混合物加热至室温并在室温下搅拌20分钟。TLC和LC-MS显示所期望的产物的形成。在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配混合物。收集有机层，用盐水清洗(50mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱剂，2％甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化残余物以提供白色固体状的标题产物(得率25％，2步)。质量：(ES+):m/z 695.30[M+H+]。
步骤2：4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)戊基]氧}苯甲酸的合成：
Figure BDA0002427554140002281
在室温下，向甲基4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)戊基]氧}苯甲酸酯(150mg，0.22mmol)在四氢呋喃(4mL)-水(2mL)-甲醇(1ml)的混合溶剂中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(36mg，0.86mmol)。将所得混合物在35℃搅拌过夜。TLC和LC-MS显示所期望的产物的形成。用HCl水溶液(3N)使反应混合物酸化至pH＝3-4，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并有机层，用盐水清洗，用Na2SO4干燥并浓缩以提供白色固体状的标题产物(110mg，粗产物)，其用于下一步而未进行进一步纯化。质量：(ES+):m/z 681.20[M+H+]。
步骤3：实施例150的合成：
Figure BDA0002427554140002282
在0℃，向4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)戊基]氧}苯甲酸(110mg，0.16mmol)、2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈盐酸盐(50mg，0.16mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(77mg，0.64mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌混合物中添加HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(68mg，0.18mmol)。使所得混合物加热至室温并在室温下搅拌20分钟。TLC和LC-MS显示所期望的产物的形成。在乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)之间分配反应混合物。分离有机相，用盐水清洗(50mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过制备TLC(洗脱剂，5％甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化残余物以提供白色固体状的标题产物(得率25％，2步)。
2-({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基}氧)乙酸的合成
Figure BDA0002427554140002291
步骤1：叔丁基2-{[5-(苄基氧)戊基]氧}乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002292
在室温下，向5-(苄基氧)戊-1-醇(10g，51.5mmol)、叔丁基2-溴乙酸酯(40.2g，206mmol)和四丁基氯化铵(14.2g，51.5mmol)在二氯甲烷(60mL)中的搅拌混合物中添加氢氧化钠(40ml，35％的水溶液)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。然后，在二氯甲烷(200mL)和水(100mL)之间分配反应混合物。收集有机层并用盐水清洗(50mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：5％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化残余物以提供浅黄色油状的叔丁基2-{[5-(苄基氧)戊基]氧}乙酸酯(得率31.6％)。LC-MS:(ES+):m/z 331.10[M+Na+],1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.48(s,9H),1.63-1.67(m,6H),3.46-3.53(m,4H),4.10(s,2H),4.50(s,2H),7.28-7.34(m,5H)。
步骤2：叔丁基2-[(5-羟基戊基)氧]乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002293
在室温下，在氮气氛下，向叔丁基2-{[5-(苄基氧)戊基]氧}乙酸酯(5g，16.2mmol)在乙醇(100ml)中的搅拌溶液中添加碳负载钯(10％，600mg)。在氢气氛(氢气球)下，将所得混合物在50℃搅拌过夜。TLC显示所期望的产物的形成。通过过滤除去碳负载钯并用乙酸乙酯(50mL)清洗。减压浓缩滤液以提供无色油状的叔丁基2-[(5-羟基戊基)氧]乙酸酯(2.5g，粗产物)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤3：叔丁基2-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002294
在0℃，向叔丁基2-[(5-羟基戊基)氧]乙酸酯(2.5g，粗产物)和三乙胺(3.5g，34.5mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中滴加4-甲苯磺酰氯(2.7g，13.8mmol)在无水二氯甲烷(8mL)中的溶液。使反应混合物加热至室温并在室温下搅拌过夜。TLC显示所期望的产物的形成。在室温下，用碳酸钾水溶液(1N，50mL)使混合物淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水清洗(50mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：1％甲醇在二氯甲烷中的溶液)纯化残余物以提供无色油状的叔丁基2-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)乙酸酯(得率35.1％)。质量：(ES+):m/z 395.10[MNa+]。
步骤4：甲基4-({5-[2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基]戊基}氧)苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002301
在室温下，向叔丁基2-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)乙酸酯(1.0g，2.7mmol)和碳酸钾(266mg，1.6mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌混合物中添加甲基4-羟基苯甲酸酯(500mg，3.29mmol)。将所得混合物回流过夜。TLC显示所期望的产物的形成。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(150mL)和水(50ml)之间分配。用盐水清洗有机层(50mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(洗脱剂，10％乙酸乙酯在己烷中的溶液)纯化残余物以提供无色油状的甲基4-({5-[2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基]戊基}氧)苯甲酸酯(得率33％)。质量(ES+):m/z 353.10[M+Na+]；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.48(s,9H),1.55-1.61(m,2H),1.68-1.72(m,2H),1.80-1.87(m,2H),3.55(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.96(s,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),6.89(d,J＝9.2Hz,2H),7.97(d,J＝9.2Hz,2H)。
步骤5：2-({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基}氧)乙酸的合成：
Figure BDA0002427554140002302
在室温下，向甲基4-({5-[2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基]戊基}氧)苯甲酸酯(300mg，0.85mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2ml)，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。TLC显示所期望的产物的形成。蒸发溶剂以提供黄色油状的2-({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基}氧)乙酸(200mg，粗产物)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例150的合成所述的类似程序合成实施例151-157。
表9.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140002311
Figure BDA0002427554140002321
Figure BDA0002427554140002331
Figure BDA0002427554140002341
实施例163的合成：
Figure BDA0002427554140002342
步骤1：甲基4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)丁氧基]苯甲酸酯的合成
Figure BDA0002427554140002351
在室温下，向2-{4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]丁氧基}乙酸(22.0mg，77.9μmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(36.3mg，77.9μmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基异脲四氟硼酸盐(25.0mg，77.9μmol)和二异丙基乙胺(40.5μL，233μmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，LC-MS表示所期望的产物的形成。减压浓缩该反应混合物。通过快速硅胶色谱法，在TeledyneCombiflash ISCO(梯度洗脱液：庚烷/丙酮(v:v＝100:0至0:100))上纯化粗材料以提供白色固体状的标题产物(得率：78％)。LC-MS(ES+):m/z 695.3138[MH+]。
步骤2：4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)丁氧基]苯甲酸的合成：
Figure BDA0002427554140002352
在室温下，向甲基4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)丁氧基]苯甲酸酯(42.4mg，61.0μmol)在甲醇(2.0mL)中的搅拌溶液中添加1M NaOH的水溶液(0.5mL，12.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。LC-MS表示所期望的产物的形成。用1.0M HCl水溶液使反应混合物淬灭，然后减压浓缩以除去甲醇。用EtOAc萃取残余物水溶液(15mL×2)。用盐水清洗有机层(5mL)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供白色固体状的标题产物(得率：82％)。在下一步使用所述材料而不进行任何进一步纯化。质量(ES+):m/z 681.2986[MH+]。
步骤3：实施例163的合成：
在室温下，向2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(13.9mg，50.2μmol)和4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)丁氧基]苯甲酸(34.2mg，50.2μmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基异脲四氟硼酸盐(16.1mg，50.2μmol)和二异丙基乙胺(26.0μL，150μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。LC-MS表示所期望的产物的形成。用水(5mL)使反应混合物淬灭，并用DCM(15mL×3)萃取。合并有机层，用NaHCO3水溶液(5mL)、盐水(5mL)清洗，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne CombiflashISCO(洗脱液：DCM/MeOH(v:v＝90:10))上纯化所述粗材料以提供黄白色固体状的标题产物(得率：39％)。
2-{4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]丁氧基}乙酸的合成：
Figure BDA0002427554140002361
步骤1：叔丁基2-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧]丁氧基}乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002362
该材料是根据以上对于叔丁基2-({5-[(4-甲基苯磺酰基)氧]戊基}氧)乙酸酯的合成所述的类似程序，从叔丁基2-(4-羟基丁氧基)乙酸酯和4-甲苯磺酰氯合成的。
步骤2：甲基4-{4-[2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基]丁氧基}苯甲酸酯的合成。
在室温下，向甲基4-羟基苯甲酸酯(27.99mg，184.0μmol)和叔丁基2-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧]丁氧基}乙酸酯在乙腈(2.0mL)中的搅拌混合物中添加碳酸钾(34.67mg，250.9μmol)。然后，将反应混合物在80℃搅拌16小时。LC-MS表示所期望的产物的形成。减压浓缩该反应混合物以提供粗残余物，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne Combiflash ISCO(梯度洗脱液：庚烷/丙酮(v:v＝100:0至50:50))上纯化残余物以提供透明油状的标题产物(得率：94％)。质量(ES+):m/z 361.16[M+Na]。
步骤3：2-{4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]丁氧基}乙酸的合成：
在室温下，向甲基4-{4-[2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基]丁氧基}苯甲酸酯(53.1mg，156μmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，12.9mmol)。然后，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。LC-MS表示所期望的产物的形成。减压浓缩该反应混合物以提供黄白色固体状的标题产物(得率：99％，基于粗材料计算)。然后，在下一步使用粗材料而不进行任何进一步纯化。质量(ES+):m/z 305.10。
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例163的合成所述的类似程序合成了实施例162、164-171。
表10.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140002371
Figure BDA0002427554140002381
Figure BDA0002427554140002391
实施例172的合成：
Figure BDA0002427554140002401
步骤7：实施例172的合成：
在室温下，将TBTU(21.5mg，0.067mmol)添加至4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)戊基]氨基}苯甲酸(31mg，0.044mmol)、2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(12.4mg，0.044mmol)在DMF(3.0mL)和DIPEA(15.4μL，0.089mmol)中的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS表示所期望的产物的形成。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物，用水(15mL×2)、盐水(15mL×1)清洗，通过Biotage通用分相器过滤，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶色谱法，在用MeOH/DCM(v/v＝0:100至10:90)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO系统上纯化残余物以获得所期望的标题产物(得率：41％)
步骤6：4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)戊基]氨基}苯甲酸的合成：
Figure BDA0002427554140002402
在室温下，将氢氧化锂(9.0mg，0.38mmol)加入至甲基4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)戊基]氨基}苯甲酸酯(96mg，0.14mmol)在THF/水/甲醇(v/v/v＝1/1/1，2.00mL)中的混合溶剂中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将HCl水溶液(1N)加入至该反应混合物以将pH调节至～3。用EtOAc(30mL)稀释所得混合物，用盐水清洗(15mL×2)，用硫酸钠干燥，通过Biotage通用分相器过滤，然后减压浓缩以提供粗产物，其用于下一步而未进行任何进一步纯化。LC-MS(ES+):m/z 694.33[MH+]。
步骤5：甲基4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)戊基]氨基}苯甲酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140002411
在室温下，将TBTU(81.5mg，0.25mmol)加入至2-[(5-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}戊基)氧]乙酸(50.0mg，0.17mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(72.8mg，0.17mmol)在DMF(3.0mL)和DIPEA(59μL，0.34mmol)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。用EtOAc(30mL)稀释反应混合物，用水(15mL×2)、盐水(15mL×1)清洗，用硫酸钠干燥，通过Biotage通用分相器过滤，然后减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶色谱法，在用MeOH/DCM(v/v＝0:100至10:90)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO系统上纯化残余物以获得标题产物(得率：51％，2步)。LC-MS(ES+):m/z 708.35[MH+]。
步骤4：2-[(5-{[4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}戊基)氧]乙酸的合成：
Figure BDA0002427554140002412
在室温下，将三氟乙酸(2.63mL，34.5mmol)加入至甲基4-{[5-(2-甲氧基-2-氧乙氧基)戊基]氨基}苯甲酸酯(270mg，0.7682mmol)在DCM(3.00ml)中的溶液中。将所得混合物在45℃搅拌2h。然后，将反应混合物减压浓缩以提供粗产物，其用于下一步而未进行任何进一步纯化。。LC-MS(ES+):m/z 296.15[MH+]。
步骤3：甲基4-({5-[2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基]戊基}氨基)苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002421
在室温下，向叔丁基2-[(5-氧戊基)氧]乙酸酯(269mg，1.24mmol)和甲基4-氨基苯甲酸酯(187mg，1.24mmol)在二氯乙烷(5.00mL)中的溶液中添加乙酸(199μL，2.48mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(394mg，1.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。然后，加入NaOH(1N水溶液)以中和乙酸，用DCM(100mL×3)萃取所得反应混合物。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶色谱法，在用MeOH/DCM(v/v＝0:100至15:85)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO系统上纯化残余物以获得所期望的标题产物(得率：62％)。LC-MS(ES+):m/z 352.21[MH+]
步骤2：叔丁基2-[(5-氧戊基)氧]乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002422
在室温下，向叔丁基2-(己-5-烯-1-基氧)乙酸酯(300.0mg，1.40mmol)中丙酮(15.00ml)中的溶液中添加二水合高锇酸钾(VI)(15.5mg，0.042mmol)，然后添加NMO(491.9mg，4.20mmol)在水中(4.5ml)的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌18h。通过TLC(EtOAc/庚烷，v/v＝25/75)监测反应。然后，将高碘酸钠(898.2mg，4.20mmol)加入至反应混合物，并将所述反应在室温下搅拌另外3h。用水(10mL)和DCM(100mL)稀释反应混合物。分离有机层，并用DCM(100mL×3)萃取水层。用盐水(10mL×2)清洗合并的有机层，然后通过通用Biotage分相器并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶色谱法，在用EtOAc/庚烷(v/v＝0:100至50:50)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO系统上纯化残余物以获得标题产物(得率：90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(t,J＝1.8Hz,1H),3.89-3.93(m,2H),3.51(t,J＝6.1Hz,2H),2.47(dt,J＝1.6,7.2Hz,2H),1.69-1.78(m,2H),1.64(d,J＝8.2Hz,2H),1.46(s,9H)。
步骤1：叔丁基2-(己-5-烯-1-基氧)乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002431
在20℃，将四丁基硫酸氢铵(677.7mg，2.0mmol)加入至氢氧化钠(23.9g，599mmol)在水(20.0ml)和甲苯(20.00ml)中的混合物。向该混合物中添加己-5-烯-1-醇(2.00g，20.0mmol)，将所得混合物在20℃搅拌1h。然后，使反应冷却至5℃，并缓慢加入叔丁基2-溴乙酸酯(20.0mmol，3.89g)，同时将内部温度维持在15℃以下。然后，将反应混合物在室温下搅拌另外16h。用庚烷(30mL)稀释混合物并用水清洗(20mL)。用无水硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶色谱法，在Teledyne Combiflash ISCO系统(梯度洗脱液：EtOAc/庚烷，v/v＝0/100至25/75)上纯化残余物以提供所期望的产物(33％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.75-5.87(m,1H),4.82-5.10(m,2H),3.95(s,2H),3.52(t,J＝6.7Hz,2H),2.08(d,J＝7.0Hz,2H),1.57-1.69(m,2H),1.45-1.53(m,11H)。LC-MS(ES+):m/z237.14[MNa+]
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例172的合成所述的类似程序合成实施例173-178。
可替换地，如下所示合成了实施例174的步骤5-7：
步骤7：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-((反式-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成：
Figure BDA0002427554140002432
向4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)戊基)氨基)苯甲酸(1.17g，1.65mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入HATU(688mg，1.81mmol)和二异丙基乙胺(859μL，4.94mmol)。使反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入4-(反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(545mg，1.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用DCM(30mL)稀释反应混合物，然后用水(10mL)、盐水(10mL)清洗，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法，在用DCM/MeOH(100:0至90:10)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO上纯化粗材料以获得白色固体状的所期望的产物(0.86g，54％)。LC-MS(ES+):m/z 968.42[MH+]。
步骤6：4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)戊基)氨基)苯甲酸的合成
Figure BDA0002427554140002441
向甲基4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)戊基)氨基)苯甲酸酯(1.2g，1.66mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入3M NaOH(2.0mL，50.0mmol)。使反应混合物在室温下搅拌72小时。用1.0M HCl使反应混合物淬灭，然后减压浓缩以除去甲醇。用EtOAc萃取残余物水溶液(25mL×3)。用盐水清洗合并的有机层(15mL)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法，在用DCM/MeOH(100:0至90:10)洗脱的TeledyneCombiflash ISCO上纯化粗材料以获得白色固体状的所期望的产物(1.17g，100％)。LC-MS(ES+):m/z 708.32[MH+]。
步骤5：甲基4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)戊基)氨基)苯甲酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140002451
向2-((5-((4-(甲氧基羰基)苯基)氨基)戊基)氧)乙酸(1.68g，5.68mmol)和(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(2.73g，5.68mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基异脲四氟硼酸盐(1.82g，5.68mmol)和二异丙基乙胺(2.95mL，17.0mmol)。使反应混合物在室温下搅拌30分钟。用水(15mL)使反应混合物淬灭，然后用DCM(15mL)萃取。用盐水清洗有机层(15mL)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法，在用DCM/MeOH(100:0至90:10)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO上纯化粗材料以获得白色固体状的所期望的产物(1.2g，29％)。LC-MS(ES+):m/z 722.34[MH+]。
表11.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140002452
Figure BDA0002427554140002461
Figure BDA0002427554140002471
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例182的合成所述的类似程序合成实施例179-181。
实施例182的合成：
Figure BDA0002427554140002472
步骤8：实施例182的合成
向4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)乙氧基]苯基}苯甲酸(89.0mg，122μmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加HATU(55.5mg，146μmol)和二异丙基乙胺(63.7μL，366μmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后，向反应混合物中加入2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(34.0mg，122μmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。用水(5mL)使反应混合物淬灭，然后用DCM(25mL)萃取。用盐水清洗有机层(5mL)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne Combiflash ISCO(洗脱液：DCM/MeOH(v:v＝90:10))上纯化所述粗材料以提供白色固体状的标题产物(得率：37％)。
步骤7：4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)乙氧基]苯基}苯甲酸的合成：
Figure BDA0002427554140002481
向乙基4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)乙氧基]苯基}苯甲酸酯(188.4mg，248μmol)在甲醇(2.0mL)中的搅拌溶液中添加1M NaOH的水溶液(0.5mL，12.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。用1.0M HCl的水溶液使反应混合物淬灭，然后减压浓缩以除去甲醇。用EtOAc萃取残余物水溶液(25mL)。用盐水清洗有机层(5mL)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne Combiflash ISCO(洗脱液：DCM/MeOH(v:v＝90:10))上纯化所述粗材料以提供白色固体状的标题产物(得率：50％)。LC-MS(ES+):m/z 729.18[MH+]
步骤6：乙基4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)乙氧基]苯基}苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002491
向2-(2-{4-[4-(乙氧基羰基)苯基]苯氧基}乙氧基)乙酸(100mg，290.3μmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(135.5mg，290.3μmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基异脲四氟硼酸盐(93.20mg，290.3μmol)和二异丙基乙胺(151.6μL，870.9μmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。减压浓缩该反应混合物以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne Combiflash ISCO(梯度洗脱液：庚烷/丙酮(v:v＝100:0至0:100))上纯化所述粗材料以提供白色固体状的标题产物(得率：86％)。LC-MS(ES+):m/z 757.3283[MH+]。
步骤5：2-(2-{4-[4-(乙氧基羰基)苯基]苯氧基}乙氧基)乙酸的合成：
Figure BDA0002427554140002492
向乙基4-(4-{2-[2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基]乙氧基}苯基)苯甲酸酯(245mg，611μmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，12.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。减压浓缩该反应混合物以提供黄白色固体状的标题产物(得率：100％，基于粗材料计算)。在下一步使用所述材料而不进行任何进一步纯化。LC-MS(ES+):m/z 345.1330[MH+]。
步骤4：乙基4-(4-{2-[2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基]乙氧基}苯基)苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002493
在室温下，向乙基4'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-羧酸酯(146.6mg，605.3μmol)和叔丁基2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}乙酸酯(200.0mg，605.3μmol)在乙腈(2.0mL)中的搅拌混合物中添加碳酸钾(125.4mg，907.9μmol)。然后，将反应混合物在80℃搅拌16小时。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。减压浓缩该反应混合物以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne Combiflash ISCO(梯度洗脱液：庚烷/EtOAc(v:v＝100:0至50:50))上纯化所述粗材料以提供透明油状的标题产物(得率：99％)。LC-MS(ES+):m/z 423.18[MNa+]。
步骤3：叔丁基2-{2-[(4-甲基苯磺酰基)氧]乙氧基}乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002501
在室温下，向叔丁基2-(2-羟基乙氧基)乙酸酯(1.44g，0.19mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(1.713g，0.21mmol)和三乙胺(1.707mL，12.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。减压浓缩该反应混合物以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne Combiflash ISCO(梯度洗脱液：庚烷/丙酮(v:v＝100:0至0:100))上纯化所述粗材料以提供透明油状的标题产物(得率：69％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.77-7.83(m,2H),7.44(d,J＝7.83Hz,2H),4.14-4.19(m,2H),3.93(s,2H),3.68-3.74(m,2H),2.46(s,3H),1.46(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 353.1053[MNa+],tR＝2.56min。
步骤2：叔丁基2-(2-羟基乙氧基)乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002502
向叔丁基2-[2-(苄基氧)乙氧基]乙酸酯在乙醇(10.0mL)中的搅拌溶液中添加碳负载钯(10％wt.)(1.99g，1.87mmol)。排出反应混合物并用H2气吹扫(3×)。将反应混合物在室温下，在H2气氛下搅拌16小时。通过TLC分析监测反应，其显示反应完成。通过硅藻土垫过滤反应混合物并减压浓缩滤液以提供透明油状的标题产物(得率：87％，基于粗材料计算)。在下一步反应中使用所述粗材料而不进行任何进一步纯化。
步骤1：叔丁基2-[2-(苄基氧)乙氧基]乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002511
在室温下，向2-(苄基氧)乙醇(5.0g，32.8mmol)和叔丁基2-溴乙酸酯(7.02g，36.0mmol)在乙腈(10.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(6.78g，49.1mmol)。然后，将反应混合物在80℃搅拌16小时。通过TLC分析监测反应，其显示反应完成。用水稀释(10.0mL)反应混合物，并用EtOAc(20.0mL)萃取。用水(5.0mL)、盐水(5.0mL)清洗有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供黄色油状的标题产物(得率：100％，基于粗材料计算)。在下一步反应中使用该粗材料而不进行任何进一步纯化。
表12.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140002512
Figure BDA0002427554140002521
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例183的合成所述的类似程序合成实施例184-187。
实施例183的合成：
Figure BDA0002427554140002531
步骤7：实施例183的合成
在室温下，向2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(25.3mg，90.9μmol)和4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)甲基]苯氧基}苯甲酸(65mg，90.9μmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基异脲四氟硼酸盐(29.1mg，90.9μmol)和二异丙基乙胺(47.3μL，272μmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。用水稀释(5mL)反应混合物，并用DCM(25mL)萃取。分离有机层并用盐水清洗(5mL)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne Combiflash ISCO(洗脱液：DCM/MeOH(v:v＝90:10))上纯化所述粗材料以提供白色固体状的标题产物(得率：22％)。
步骤6：4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)甲基]苯氧基}苯甲酸的合成：
Figure BDA0002427554140002532
在室温下，向甲基4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)甲基]苯氧基}苯甲酸酯(68mg，93.2μmol)在甲醇(2.0mL)中的搅拌溶液中添加1M NaOH的水溶液(0.5mL，12.5mmol)。使反应混合物在室温下搅拌16小时。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。用1.0M HCl的水溶液(0.5mL)使反应混合物淬灭，然后减压浓缩以除去甲醇。用EtOAc萃取残余物水溶液(25mL)。分离有机层，用盐水清洗(5mL)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供白色固体状的标题产物(得率：98％，基于粗材料计算)。在下一步反应中使用该材料而不进行任何进一步纯化。LC-MS(ES+):m/z 715.28[MH+]。
步骤5：甲基4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲氧基)甲基]苯氧基}苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002541
在室温下，向2-({4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]苯基}甲氧基)乙酸(30.0mg，94.8μmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(44.2mg，94.8μmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基异脲四氟硼酸盐(30.4mg，94.8μmol)和二异丙基乙胺(49.4μL，284μmol)。使反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。减压浓缩该反应混合物以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne Combiflash ISCO(梯度洗脱液：庚烷/丙酮(v:v＝100:0至0:100))上纯化所述粗材料以提供白色固体状的标题产物(得率：99％)。LC-MS(ES+):m/z 729.30[MH+]。
步骤4：2-({4-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]苯基}甲氧基)乙酸：
Figure BDA0002427554140002542
将甲基4-(4-{[2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基]甲基}苯氧基)苯甲酸酯(200.0mg，537μmol)在氯化氢溶液(4M，二噁烷中，2.0mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。减压浓缩该反应混合物以提供黄白色固体状的标题产物(得率：95％，基于粗材料计算)。在下一步反应中使用该材料而不进行任何进一步纯化。LC-MS(ES+):m/z339.0858[MNa+]。
步骤3：甲基4-(4-{[2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基]甲基}苯氧基)苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002551
在20℃，向氢氧化钠(1.16g，29mmol)在水(2.0mL)和甲苯(2.0mL)中的搅拌混合物中加入四丁基硫酸氢铵(32.86mg，96.79μmol)，随后加入甲基4-[4-(羟基甲基)苯氧基]苯甲酸酯(250.0mg，967.9μmol)，将所得混合物在20℃搅拌1h。然后，将混合物冷却至5℃，缓慢加入叔丁基2-溴乙酸酯(207.5mg，1.064mmol)并将内部温度维持在15℃以下。一旦该添加完成，使反应混合物加热至室温并在室温下搅拌16h。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。用水稀释(5mL)所述混合物，并用EtOAc(30mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne Combiflash ISCO(洗脱剂(梯度)：庚烷/EtOAc(v:v＝100:0至70:30)上纯化所述粗材料以提供白色固体状的标题产物(得率：56％)。LC-MS(ES+):m/z 395.15[MNa+]。
步骤2：甲基4-[4-(羟基甲基)苯氧基]苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002552
在室温下，向甲基4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸酯(750.0mg，2.92mmol)在甲醇(2.0mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(121mg，3.21mmol)。使反应混合物在室温下搅拌30min。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。用1N HCl(水溶液)使反应混合物缓慢淬灭，减压浓缩以除去大部分甲醇，然后用DCM萃取(30mL)。分离有机层，用盐水清洗(5mL)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne CombiflashISCO(洗脱剂(梯度)：庚烷/EtOAc(v:v＝100:0至50:50))上纯化所述粗材料以提供白色固体状的标题产物(得率：94％)。LC-MS(ES+):m/z 259.10[MH+]。
步骤1：甲基4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002561
在室温下，向甲基4-羟基苯甲酸酯(1.0g，6.57mmol)和碳酸钾(1.36g，9.85mmol)在二甲基甲酰胺(2.0mL)中的搅拌混合物中添加4-氟苯甲醛(815mg，6.57mmol)。然后，将反应混合物在80℃搅拌16h。通过LC-MS监测反应，其显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用水稀释(10mL)并用EtOAc萃取(50mL×2)。分离有机层，用盐水清洗(10mL×2)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在Teledyne CombiflashISCO(洗脱剂(梯度)：庚烷/EtOAc(v:v＝100:0至50:50))上纯化所述粗材料以提供白色固体状的标题产物(得率：90％)。LC-MS(ES+):m/z 257.08[MH+]。
表13.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140002562
Figure BDA0002427554140002571
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例188的合成所述的类似程序合成实施例189。
实施例188的合成：
Figure BDA0002427554140002572
步骤7：实施例188的合成
在室温下，将三氟乙酸(1.12mL，14.7mmol)添加至叔丁基N-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噁唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲基)-N-[5-(4-{[反式-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基}苯氧基)戊基]氨基甲酸酯(34mg，0.0327mmol)在DCM(3.00ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物在45℃搅拌48h。然后，将反应混合物减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在用MeOH/DCM(梯度：v：v＝0:100至10:90)洗脱的TeledyneCombiflash ISCO系统上纯化所述粗材料以获得所期望的标题产物(得率：62％)。
步骤6：叔丁基N-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲基)-N-[5-(4-{[反式-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基}苯氧基)戊基]氨基甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002581
在室温下，将TBTU(23.0mg，0.072mmol)加入至4-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲基)氨基}戊基)氧]苯甲酸(38mg，0.04786mmol)和2-氯-4-[反式-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈(13.3mg，0.04786mmol)在DMF(3.0mL)和DIPEA(16.5μL，0.095mmol)的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h。然后，用EtOAc(30mL)稀释反应，用盐水清洗(5mL×2)，通过Biotage通用分相器过滤，然后减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在用MeOH/DCM(梯度：v:v＝0:100至10:90)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO系统上纯化所述粗材料以获得所期望的标题产物(得率：60％)。
步骤5：4-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲基)氨基}戊基)氧]苯甲酸的合成：
Figure BDA0002427554140002582
在室温下，将氢氧化锂(3.0mg，0.128mmol)加入至甲基4-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲基)氨基}戊基)氧]苯甲酸酯(37mg，0.046mmol)在THF/水(v:v＝1:1，2.00mL)的混合溶剂中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物添加1N HCl(水溶液)以调节pH＝～3。用EtOAc萃取所得混合物(20mL×2)，用盐水清洗(5mL×2)，通过Biotage通用分相器过滤，然后减压浓缩以提供粗材料(得率：100％，基于粗材料计算)。将该粗产物用于下一步反应而不进行任何进一步纯化。
步骤4：甲基4-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}胺甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基}甲基)氨基}戊基)氧]苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002591
在室温下，将TBTU(36.6mg，0.1142mmol)加入至2-{[(叔丁氧基)羰基]({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基})氨基}乙酸(37mg，0.076mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(32.8mg，0.076mmol)在DMF(3.0mL)和DIPEA(26.4μL，0.15mmol)中的搅拌溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后，用EtOAc(30mL)稀释反应，用盐水清洗(10mL)，通过Biotage通用分相器过滤，然后减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在用MeOH/DCM(梯度：v/v＝0/100至10/90)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO系统上纯化所述粗材料以获得所期望的标题产物(得率：64％)。
步骤3：2-{[(叔丁氧基)羰基]({5-[4-(甲氧基羰基)苯氧基]戊基})氨基}乙酸的合成：
Figure BDA0002427554140002592
在室温下，将碳负载钯(96.8mg，0.91mmol)加入至甲基4-[(5-{[2-(苄基氧)-2-氧乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基)氧]苯甲酸酯(83.0mg，0.171mmol)在乙醇(20ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物脱气，并加入H(g)，然后在氢气氛下，在室温下搅拌16h。然后，通过过滤除去固体并减压浓缩溶剂以提供粗材料(得率：98％，基于粗材料计算)。将该粗产物用于下一步反应而不进行任何进一步纯化。
步骤2：甲基4-[(5-{[2-(苄基氧)-2-氧乙基][(叔丁氧基)羰基]氨基}戊基)氧]苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002601
在室温下，将二-叔丁基碳酸氢盐(47.7μL，0.21mmol)加入至甲基4-[(5-{[2-(苄基氧)-2-氧乙基]氨基}戊基)氧]苯甲酸酯(73.0mg，0.19mmol)在THF(5.0ml)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在80℃加热回流并在80℃搅拌14小时。然后，将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)清洗。分离有机层并使用Biotage通用分相器过滤，然后减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在用EtOAc/庚烷(梯度：v：v＝0:100至40:60)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO系统上纯化所述粗材料以获得所期望的标题产物(得率：95％)。
步骤1：甲基4-[(5-{[2-(苄基氧)-2-氧乙基]氨基}戊基)氧]苯甲酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002602
在室温下，向甲基4-[(5-氧戊基)氧]苯甲酸酯(269mg，1.13mmol)和苄基2-氨基乙酸盐酸盐(186mg，1.13mmol)在DCE(5.00mL)中的搅拌混合物中添加乙酸(181μL，2.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(358mg，1.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。向该反应混合物添加1N NaOH水溶液以调节pH＝～10，然后用DCM(30mL×3)萃取所得混合物。分离有机层，用盐水清洗(10mL×2)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法，在用MeOH/DCM(梯度v:v＝0:100至15:85)洗脱的Teledyne Combiflash ISCO上纯化所述粗材料以获得标题产物(17％)。
表14.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140002611
Figure BDA0002427554140002621
Figure BDA0002427554140002631
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例190的合成所述的类似程序合成实施例191-199。
实施例190的合成：
Figure BDA0002427554140002641
步骤1：5-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-5-亚氨基-4,4-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈的合成：
Figure BDA0002427554140002642
在室温下，在氮气氛下，向5-异硫氰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(440.0mg，1.92mmol)在N,N-二甲基吡啶4-胺(322.0mg，2.64mmol)和甲苯(10.0mL)中的搅拌溶液中添加2-[[4-(4-羟苯基)苯基]氨基]-2-甲基丙腈(400.0mg，1.59mmol)。将所得溶液在100℃搅拌12h。然后，将反应混合物减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/1)纯化所述粗材料以提供标题产物(得率：17％)。质量(ES+):m/z482.20[MH+]。
步骤2：5-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈的合成：
Figure BDA0002427554140002643
在室温下，向5-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-5-亚氨基-4,4-二甲基-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(160.0mg，0.33mmol)在甲醇(5.0mL)中的搅拌溶液中添加盐酸水溶液(2N，2.0mL)。然后，将所得溶液回流2小时。将反应冷却至室温，减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v：v＝1/1)纯化所述粗材料以提供黄色固体状的标题产物(得率：69％)。LC-MS(ES+):m/z 481.15[MH+]。
步骤3.叔丁基2-{4-[4-(4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶3-基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]丁氧基}乙酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140002651
在室温下，向5-{3-[4-(4-羟基苯基)苯基]-4,4-二甲基-5-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(110.0mg，0.23mmol)和叔丁基2-{4-[(4-甲基苯磺酰基)氧]丁氧基}乙酸酯(163.0mg，0.45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(62.9mg，0.46mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌3小时。然后，将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩以提供粗材料，通过快速硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v:v＝1/1)纯化所述粗材料以提供黄色固体状的标题产物(得率：98％)。
步骤4.2-{4-[4-(4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶3-基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]丁氧基}乙酸的合成：
Figure BDA0002427554140002652
在室温下，向叔丁基2-{4-[4-(4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶3-基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]丁氧基}乙酸酯(150.0mg，0.22mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h。将所得混合物减压浓缩以提供粗材料，其用于下一步反应而未进行任何进一步纯化。质量(ES+):m/z613.00[MH+]。
步骤5.实施例190的合成：
Figure BDA0002427554140002661
在室温下，向2-{4-[4-(4-{3-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶3-基]-5,5-二甲基-4-氧-2-亚硫烷基咪唑烷-1-基}苯基)苯氧基]丁氧基}乙酸(80.0mg，0.13mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺(53.8mg，0.13mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的搅拌溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基异脲六氟磷酸盐(51.0mg，0.13mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(43.0mg，0.33mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2h。LC-MS表示所期望的产物的形成。用水稀释(10mL)反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水清洗(10mL)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗材料，通过硅胶快速色谱法(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚，v/v＝1/1)纯化所述粗材料以提供白色固体状的标题产物(得率：45％)。
表15.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140002662
Figure BDA0002427554140002671
使用用于实施例75合成的类似程序，根据如下所示的化学方法合成了实施例201。
Figure BDA0002427554140002681
通过使用相应起始材料和中间体，根据对于实施例201的合成所述的类似程序合成了实施例200、202-203。
表16.示例性化合物。
Figure BDA0002427554140002682
表17.其它示例性化合物。
Figure BDA0002427554140002683
Figure BDA0002427554140002691
Figure BDA0002427554140002701
Figure BDA0002427554140002711
Figure BDA0002427554140002721
Figure BDA0002427554140002731
Figure BDA0002427554140002741
Figure BDA0002427554140002751
Figure BDA0002427554140002761
Figure BDA0002427554140002771
Figure BDA0002427554140002781
Figure BDA0002427554140002791
Figure BDA0002427554140002801
Figure BDA0002427554140002811
Figure BDA0002427554140002821
Figure BDA0002427554140002831
Figure BDA0002427554140002841
Figure BDA0002427554140002851
Figure BDA0002427554140002861
Figure BDA0002427554140002871
Figure BDA0002427554140002881
Figure BDA0002427554140002891
Figure BDA0002427554140002901
Figure BDA0002427554140002911
Figure BDA0002427554140002921
Figure BDA0002427554140002931
Figure BDA0002427554140002941
Figure BDA0002427554140002951
Figure BDA0002427554140002961
Figure BDA0002427554140002971
Figure BDA0002427554140002981
Figure BDA0002427554140002991
Figure BDA0002427554140003001
Figure BDA0002427554140003011
Figure BDA0002427554140003021
Figure BDA0002427554140003031
Figure BDA0002427554140003041
Figure BDA0002427554140003051
Figure BDA0002427554140003061
Figure BDA0002427554140003071
Figure BDA0002427554140003081
Figure BDA0002427554140003091
Figure BDA0002427554140003101
Figure BDA0002427554140003111
Figure BDA0002427554140003121
Figure BDA0002427554140003131
Figure BDA0002427554140003141
Figure BDA0002427554140003151
Figure BDA0002427554140003161
Figure BDA0002427554140003171
Figure BDA0002427554140003181
Figure BDA0002427554140003191
Figure BDA0002427554140003201
Figure BDA0002427554140003211
Figure BDA0002427554140003221
Figure BDA0002427554140003231
Figure BDA0002427554140003241
Figure BDA0002427554140003251
Figure BDA0002427554140003261
Figure BDA0002427554140003271
Figure BDA0002427554140003281
Figure BDA0002427554140003291
Figure BDA0002427554140003301
Figure BDA0002427554140003311
Figure BDA0002427554140003321
Figure BDA0002427554140003331
实施例608的合成
Figure BDA0002427554140003341
步骤1：叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140003342
将甲基6-氟烟酸酯(2.0g，13.2mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(2.4g，13.2mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.3g，26.4mmol)在无水1-甲基吡咯烷-2-酮(10ml)中的混合物在90℃搅拌12小时。TLC显示反应完成。将冷却的反应混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(50ml×2)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过柱(用20％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)纯化残余物以提供黄色固体状的叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯(4.0g，得率95％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.48(s,9H),3.53-3.56(m,4H),3.67-3.69(m,4H),3.87(s,3H),6.58(d,J＝8.8Hz,2H),8.02-8.05(m,1H),8.79-8.80(m,1H)。化学式：C16H23N3O4，分子量：321.37。
步骤2：甲基6-(哌嗪-1-基)烟酸酯的合成
Figure BDA0002427554140003343
将叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯(4.0g，12.4mol)和2,2,2-三氟乙酸(10ml)在二氯甲烷(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压蒸发挥发性化合物。用二氯甲烷(50ml)吸收残余物并用碳酸氢钠水溶液(1N，15ml)清洗，用硫酸钠干燥以提供黄色油状的甲基6-(哌嗪-1-基)烟酸酯(3.8g，粗产物)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。1HNMR(400MHz,DMSO-d)：δ3.13-3.16(m,4H),3.80(s,3H),3.82-3.85(m,4H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),8.00-8.03(m,1H),8.67-8.68(m,1H)。化学式：C11H15N3O2，分子量：221.26。
步骤3：甲基6-(4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140003351
将甲基6-(哌嗪-1-基)烟酸酯(500mg，2.3mmol)、叔丁基2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙酸酯(745mg，2.3mmol)和碳酸钾(1.2g，9.0mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在40℃搅拌12小时。TLC显示反应完成。将冷却的反应混合物在水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(100ml×2)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用20％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)纯化残余物以提供黄色固体状的甲基6-(4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯(400mg，得率46％)。
步骤4：2-(2-(4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸的合成。
Figure BDA0002427554140003352
将甲基6-(4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯(150mg，0.39mmol)和2,2,2-三氟乙酸(1ml)在二氯甲烷(1ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压蒸发挥发性化合物以提供黄色油状的2-(2-(4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸(150mg，粗产物)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。LC_MS:(ES+):m/z 324.1[M+H]+。tR＝1.306min。化学式：C15H21N3O5；分子量：323.34。
步骤5：甲基6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140003361
在0℃，向2-(2-(4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸(150mg，粗产物)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(230mg，0.48mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(260mg，1.92mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)，使所得混合物加热至室温并搅拌20分钟。TLC显示反应完成。将所述混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的乙基6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯(130mg，的量44％)。LC_MS:(ES+):m/z 750.3[M+H]+。tR＝2.025min。
步骤6：6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸的合成：
Figure BDA0002427554140003362
将乙基6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯(130mg，0.173mmol)和一水合氢氧化锂(14.2mg，0.35mmol)在四氢呋喃(5ml)-水(2ml)-甲醇(2ml)中的混合物在40℃搅拌过夜。TLC显示反应完成。将混合物溶液冷却至室温，用稀盐酸(3N)酸化至pH 3-4，并用二氯甲烷萃取(10mL×2)。用盐水清洗合并的有机层(10ml)，用硫酸钠干燥并减压浓缩以提供无色油状的6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸(60mg，粗产物)，其用于下一步而不进行纯化。
步骤7：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰胺的合成：
Figure BDA0002427554140003371
在0℃，向-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸(60mg，粗产物)、4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(25mg，0.81mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(40mg，0.32mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(61mg，0.16mmol)，使所得混合物加热至室温并在室温下搅拌20分钟。TLC显示反应完成。将所述混合物在乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(5mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过TLC(用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酰胺(11.5mg，得率15％)。LC_MS:(ES+):m/z 996.4[M+H]+。tR＝2.442min。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ1.08(s,9H).1.23(s,6H),1.29(s,6H),1.51-1.58(m,3H),1.98-2.06(m,1H),2.18-2.25(m,1H),2.49(s,3H),2.90(s,6H),3.76-3.88(m,8H),4.06-4.15(m,3H),4.29(s,1H),4.41-4.46(s,1H),4.57-4.26(m,1H),4.71(s,1H),5.01-5.04(m,1H),6.88-7.00(m,2H),7.14(s,1H),7.42-7.45(m,4H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝6.0Hz,1H),8.64(s,1H),8.89(s,1H)。化学式：C52H66ClN9O7S，分子量：996.65。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例608的合成所述的类似程序合成了实施例594-770。
表18：其它示例性化合物
Figure BDA0002427554140003381
Figure BDA0002427554140003391
Figure BDA0002427554140003401
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Figure BDA0002427554140004241
实施例786的合成：
Figure BDA0002427554140004251
步骤1：(2S,6R)-叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004252
将甲基6-氟烟酸酯(200mg，0.93mmol)、(2S,6R)-叔丁基2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(289mg，1.87mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(362mg，2.80mmol)在二甲基亚砜(2ml)中的混合物在100℃搅拌16小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间分配。收集有机层，并用乙酸乙酯(15ml×2)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层(10ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速柱色谱(用20-40％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供浅黄色固体状的(2S,6R)-叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(300mg，得率92％)。LC_MS:(ES+):m/z 350.2[M+H]+。tR＝3.020min。
步骤2：甲基6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯TFA盐的合成。
Figure BDA0002427554140004261
将(2S,6R)-叔丁基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(300mg，0.86mmol)和2,2,2-三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压蒸发挥发性化合物。在二氯甲烷(15ml)中吸收残余物并用碳酸钠水溶液(饱和，20ml)清洗，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供浅黄色固体状的甲基6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(180mg，得率84％)，其直接用于下一步而未进行进一步纯化。
步骤3：甲基6-((3S,5R)-4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004262
向甲基6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(180mg，0.72mmol)、三乙胺(146mg，1.44mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中添加叔丁基2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙酸酯(238mg，0.72mmol)。将所得混合物在70℃搅拌16小时。TLC显示反应完成。向反应混合物中添加水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)。收集有机层，并用乙酸乙酯(10ml×2)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层(30ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过制备TLC(用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供浅黄色固体状的甲基6-((3S,5R)-4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(75mg，得率25％)。LC_MS:(ES+):m/z 408.3[M+H]+。tR＝2.059min。
步骤4：甲基4-(5-(3-氨基丙氧基)戊基)苯甲酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004271
将甲基6-((3S,5R)-4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(75mg，0.18mmol)和2,2,2-三氟乙酸(1ml)在二氯甲烷(1ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压蒸发挥发性化合物以提供浅黄色固体状的甲基4-(5-(3-氨基丙氧基)戊基)苯甲酸酯(64.8mg，得率100％)，其用于下一步而未进行进一步纯化。
步骤5：甲基6-((3S,5R)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004272
在0℃，向甲基4-(5-(3-氨基丙氧基)戊基)苯甲酸酯(64.8mg，0.18mmol)、(4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(88.6mg，0.18mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(143mg，1.1mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的搅拌溶液中添加HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(139mg，0.37mmol)，使所得混合物加热至室温并搅拌40分钟。TLC显示反应完成。将所述混合物在乙酸乙酯(25ml)和水(15ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(15ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供甲基6-((3S,5R)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(140mg，得率98％)。
步骤6：N-((1r,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-((3S,5R)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140004281
将甲基6-((3S,5R)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(140mg，0.18mmol)和一水合氢氧化锂(15mg，0.36mmol)在四氢呋喃(2ml)-水(0.5ml)-甲醇(0.5ml)中的混合物在45℃搅拌过夜。TLC显示反应完成。将混合物溶液浓缩，用稀盐酸(1N)使残余物酸化至pH 5-6，并用二氯甲烷萃取(10ml×3)。用盐水清洗合并的有机层(10ml)，用硫酸钠干燥并浓缩。在0℃，在无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中吸收残余物，然后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(132mg，1.02mmol)、4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(54mg，0.17mmol)和HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(129mg，0.34mmol)，使所得混合物加热至室温并搅拌20分钟。TLC显示反应完成。将所述混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(15ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(10mL)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的N-((1r,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-((3S,5R)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺(16.3mg，得率9.3％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ0.93(s,9H),1.12(s,6H),1.17(s,12H)1.42-1.44(m,3H),1.87-1.89(m,1H),2.05-2.08(m,1H),2.38(s,3H),2.66-2.73(m,2H),2.81(m,2H),3.04(m,2H),3.58-3.65(m,3H),3.71-3.74(m,1H),3.87-3.91(m,2H),4.04(m,1H),4.12-4.25(m,3H),4.32(s,1H),4.41-4.51(m,1H),4.60(m,1H),4.87-4.93(m,1H),6.74-6.76(m,1H),6.86-6.90(m,1H),7.04(s,1H),7.21-7.35(m,4H),7.61-7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.85-7.87(m,1H),8.48(br,1H),8.77(br,1H),8.98(s,1H))。化学式：C53H68ClN9O8S；分子量：1026.68。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例786的合成所述的类似程序合成了实施例771-793。
表19：其它示例性化合物
Figure BDA0002427554140004291
Figure BDA0002427554140004301
Figure BDA0002427554140004311
表20：示例性化合物。
Figure BDA0002427554140004312
Figure BDA0002427554140004321
Figure BDA0002427554140004331
Figure BDA0002427554140004341
Figure BDA0002427554140004351
Figure BDA0002427554140004361
实施例794的合成：
Figure BDA0002427554140004371
步骤1：苄基6-氟烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004372
将6-氟烟酸(10g，70.9mmol)、苄基溴(18g，106mmol)和碳酸钾(18.2g，141mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。TLC显示反应完成。在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配反应混合物。收集有机层，用盐水清洗(100ml×2)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用20％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)纯化残余物以提供黄色固体状的苄基6-氟烟酸酯(15g，得率93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.37(s,2H),6.96-6.98(m,1H),7.34-7.45(m,5H),8.38-8.43(m,1H),8.90-8.91(m,1H)。化学式：C13H10FNO2，分子量：231.22。
步骤2：叔丁基4-(5-((苄基氧)羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004381
将苄基6-氟烟酸酯(15g，65mmol)、二-叔丁基哌嗪-1,4-二羧酸酯(12g，65mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(16.6g，129mmol)在无水1-甲基吡咯烷-2-酮(80ml)中的混合物在80℃搅拌12小时。TLC显示反应完成。在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配反应混合物。收集有机层，用盐水清洗(100ml×2)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用20％-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)纯化残余物以提供白色固体状的叔丁基4-(5-((苄基氧)羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯(20g，得率80％)。
步骤3：6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)烟酸的合成。
Figure BDA0002427554140004382
将叔丁基4-(5-((苄基氧)羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯(2.0g，5.03mmol)和碳负载钯(10％，200mg)在乙醇(20ml)中的混合物在30℃，氢气氛(氢气球)下搅拌过夜。TLC显示反应完成。通过过滤除去碳负载钯并用乙醇(20ml×2)清洗。减压浓缩合并的滤液以提供无色油状的6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)烟酸(1.6g，粗产物)，其用于下一步而不进行纯化。
步骤4：叔丁基4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004383
在0℃，向6-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)烟酸(300mg，0.97mmol、4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(306mg，0.97mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(309mg，2.4mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中的搅拌溶液中添加HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(684mg，1.8mmol)，使所得混合物加热至室温并搅拌20分钟。TLC显示反应完成。在乙酸乙酯(50ml)和水(80ml)之间分配混合物。收集有机层，用盐水清洗(10ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的叔丁基4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯(400mg，得率72％)。
步骤5：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140004391
将叔丁基4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯(80mg，0.14mmol)在氯化氢的二噁烷溶液(4M，2ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压蒸发挥发性化合物。在二氯甲烷(20ml)中吸收残余物，并用碳酸氢钠水溶液(1N，5ml)清洗，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过制备-TLC(用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的[N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺(32mg，得率50％)。LC_MS:(ES+):m/z 468.6[M+H]+。tR＝2.285min。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ1.07-1.38(m,12H),3.12-3.40(m,4H),3.51-3.86(m,1H),3.94(br,3H),4.17-4.30(m,2H),6.99-7.15(m,2H),7.74(s,1H),8.05(s,1H),8.48-8.68(m,2H)。化学式：C25H30ClN5O2；分子量：467.99。
步骤6：叔丁基3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004401
将叔丁基3-氧氮杂环丁烷-1-羧酸酯(87mg，0.51mmol)、N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(哌嗪-1-基)烟酰胺(200mg，0.43mmol)、乙酸(45mg，0.75mmol)在甲醇(10ml)中的混合物在室温下搅拌30min，然后在室温下添加氰基硼氢化钠(53mg，0.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。在乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)之间分配混合物。收集有机层，用盐水清洗(20ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的叔丁基3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(143mg，得率52％)。
步骤7：6-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)烟酰胺盐酸盐的合成。
Figure BDA0002427554140004402
将叔丁基3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(140mg，0.22mmol)在氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4M，5ml)中的溶液在室温下搅拌6小时。TLC显示反应完成。减压除去挥发性化合物以提供白色固体状的6-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)烟酰胺盐酸盐(130mg，粗产物)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤8：叔丁基2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004403
在室温下，向6-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)烟酰胺盐酸盐(130mg，粗产物)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(148mg，1.14mmol)在乙腈(5ml)中的搅拌溶液中添加叔丁基2-溴乙酸酯(45mg，0.23mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之间分配混合物。收集有机层，用盐水清洗(10ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过制备TLC(用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供黄色固体状的叔丁基2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯(70mg，得率49％，2步)。
步骤9：2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸的合成
Figure BDA0002427554140004411
将叔丁基2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸酯(65mg，0.10mmol)在氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4M，5ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压除去挥发性化合物以提供白色固体状的2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸(60mg，粗产物)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
步骤10：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(1-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)烟酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140004421
在0℃，向2-(3-(4-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸(60mg，粗产物)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(49mg，0.10mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(78mg，0.6mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中添加HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(58mg，0.15mmol)，使所得混合物加热至室温并在室温下搅拌20分钟。TLC显示反应完成。在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之间分配混合物。收集有机层，用盐水清洗(20ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过制备HPLC纯化所述残余物以提供白色固体状的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-(1-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙基)氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)烟酰胺(15mg，得率13.6％，2步)。LC_MS:(ES+):m/z1007.5[M+H]+。tR＝2.397min。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ0.93,0.95(two singles,9H),1.12(s,6H),1.18(s,6H),1.41-1.48(m,3H),1.85-1.94(m,2H),2.07-2.11(m,1H),2.22-2.33(m,1H),2.34-2.38(m,6H),3.01-3.14(m,3H),3.17-3.19(m,2H),3.55-3.66(m,6H),3.71-3.76(m,1H),4.01-4.06(m,1H),4.18(s,1H),4.31-4.37(m,1H),4.47-4.54(m,2H),4.88-4.92(m,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.27-7.36(m,4H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(s,1H)。化学式：C53H67ClN10O6S；分子量：1007.68。
实施例795的合成：
Figure BDA0002427554140004431
步骤1：苄基3-(4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004432
在室温下，向苄基3-氧氮杂环丁烷-1-羧酸酯(300mg，1.46mmol)、叔丁基2-(哌嗪-1-基)乙酸酯(307mg，1.53mmol)和冰乙酸(1d)在甲醇(4ml)中的搅拌溶液中添加氰基硼氢化钠(276mg，4.39mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(25ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用20-30％的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的苄基3-(4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(145mg，得率25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(s,9H),2.43(br,4H),2.62(br,4H),3.11(s,2H),3.13-3.18(m,1H),3.87-3.90(m,2H),3.99-4.03(m,2H),5.08(s,2H),7.30-7.35(m,5H)。化学式：C21H31N3O4；分子量：389.49。
步骤2：叔丁基2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004433
将苄基3-(4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(145mg，0.37mmol)和碳负载的氢氧化钯(10％，15mg)在乙醇(5ml)中的混合物在室温下，在氢气氛(氢气球)下搅拌过夜。TLC显示反应完成。通过过滤除去碳负载钯并用甲醇(5ml×2)清洗。减压浓缩合并的滤液以提供无色油状的叔丁基2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙酸酯(85mg，得率89％)，其直接用于下一步而不进行进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(s,9H),2.40(br,4H),2.60(br,4H),2.87-2.95(m,1H),3.09-3.11(m,2H),3.16-3.27(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.52-3.56(m,1H),3.59-3.63(m,1H)。化学式：C13H25N3O2；分子量：255.36。
步骤3：甲基6-(3-(4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004441
将叔丁基2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙酸酯(85mg，0.33mmol)、甲基6-氟烟酸酯(103mg，0.66mmol)和三乙胺(135mg，1.33mmol)在二甲基亚砜(2ml)中的混合物在110℃搅拌5小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(10ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供黄色固体状的甲基6-(3-(4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)烟酸酯(63mg，得率48％)。LC_MS:(ES+):m/z 391.2[M+H]+。tR＝1.532min。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(s,9H),2.52(br,4H),2.64(br,4H),3.12(s,2H),3.33-3.40(m,1H),3.86(s,3H),3.95-3.99(m,2H),4.13-4.17(m,2H),6.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.97-7.80(m,1H),8.76-8.77(m,1H)。化学式：C20H30N4O4；分子量：390.48。
步骤4：甲基6-(3-(4-(2-((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004451
将甲基6-(3-(4-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)烟酸酯(63mg，0.16mmol)和2,2,2-三氟乙酸(1ml)在二氯甲烷(1ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压蒸发挥发性化合物。在0℃，在无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中吸收残余物，然后顺序添加(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(78mg，0.16mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(104mg，0.80mmol)和HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(184mg，0.48mmol)，使所得混合物加热至室温并搅拌1小时。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应混合物在乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(10ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用10％甲醇在二氯甲烷-1％氢氧化铵中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供黄色固体状的甲基6-(3-(4-(2-((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)烟酸酯(88mg，得率72％)。LC_MS:(ES+):m/z 761.4[M+H]+。tR＝1.893min。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.07(s,9H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.99-2.11(m,2H),2.50(br,4H),2.54(s,3H),2.63(br,4H),3.01-3.10(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.49(s,1H),3.57-3.61(m,1H),3.87(s,3H),3.95-3.99(m,2H),4.15-4.20(m,3H),4.45(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(br,1H),4.76(t,J＝7.6Hz,1H),5.04-5.12(m,1H),5.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.42(m,5H),7.80-7.83(m,1H),7.99-8.01(m,1H),8.68(s,1H),8.76-8.77(m,1H)。化学式：C39H52N8O6S；分子量：760.95。
步骤5：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(3-(4-(2-((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)烟酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140004461
将甲基6-(3-(4-(2-((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)烟酸酯(88mg，0.12mmol)和一水合氢氧化锂(10mg，0.24mmol)在四氢呋喃(2ml)-水(0.5ml)-甲醇(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。用稀盐酸(3N)使混合物溶液酸化至pH 5-6。减压蒸发挥发性化合物。在0℃，在N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中吸收残余物，随后顺序添加4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(36mg，0.11mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(75mg，0.58mmol)和HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(132mg，0.35mmol)，使所得混合物加热至室温并在室温下搅拌30分钟。LCMS显示所期望的产物的形成。将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(10ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过制备HPLC纯化所述残余物以提供白色固体状的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(3-(4-(2-((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)烟酰胺(17.2mg，得率15％)。LC_MS:(ES+):m/z 1007.4[M+H]+。tR＝2.365min。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ0.93,0.95(two singles,9H),1.12(s,6H),1.18(s,6H),1.41-1.48(m,3H),1.82-1.88(m,1H),2.07-2.14(m,1H),2.38(s,3H),2.50-2.59(m,8H),3.03(s,2H),3.32-3.35(m,1H),3.63-3.67(m,1H),3.75-3.77(m,1H),3.86-3.89(m,2H),4.03-4.05(m,1H),4.09-4.12(m,2H),4.18(s,1H),4.34(br,1H),4.45-4.49(m,1H),4.54(s,1H),4.90-4.93(m,1H),6.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.87-6.90(m,1H),7.02-7.03(m,1H),7.27-7.36(m,4H),7.58-7.63(m,2H),7.86-7.88(m,1H),8.11(br,1H),8.44(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.78(s,1H)。化学式：C53H67ClN10O6S；分子量：1007.68。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例794和795的合成所述的类似程序合成了实施例796-808。
表21：其它示例性化合物。
Figure BDA0002427554140004471
Figure BDA0002427554140004481
Figure BDA0002427554140004491
Figure BDA0002427554140004501
Figure BDA0002427554140004511
Figure BDA0002427554140004521
实施例809的合成：
Figure BDA0002427554140004522
步骤1：苄基2-(哌嗪-1-基)乙酸酯)的合成：
Figure BDA0002427554140004531
将哌嗪(5.6g，65.4mmol)和苄基2-溴乙酸酯(5g，21.8mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在45℃搅拌16小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(30ml×2)，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用8％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化残余物以提供无色油状的苄基2-(哌嗪-1-基)乙酸酯(2.5g，得率50％)。LC_MS:(ES+):m/z 235.4[M+H]+。tR＝1.305min。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.56(t,J＝4.8Hz,4H),2.93(t,J＝5Hz,4H),3.25(s,2H),5.16(s,2H),7.33-7.36(m,5H)。化学式：C13H18N2O2；分子量：234.29。
步骤2.叔丁基6-(4-(2-(苄基氧)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯的合成
Figure BDA0002427554140004532
将叔丁基6-氧-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(450mg，2.1mmol)、苄基2-(哌嗪-1-基)乙酸酯(498mg，2.1mmol)和乙酸(120mg，2.0mmol)在甲醇(15ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后在室温下添加氰基硼氢化钠(256mg，4.3mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯(30ml)稀释反应混合物，用水(10ml×2)、盐水(10ml)清洗并用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速柱色谱(用3-5％的甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的叔丁基6-(4-(2-(苄基氧)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(570mg，得率62％)。LC_MS:(ES+):m/z 430.7[M+H]+。tR＝1.917min。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.42(s,9H),2.07-2.12(m,2H),2.27-2.30(m,2H),2.64-2.68(m,5H),2.89-2.90(m,4H),3.27(s,2H),3.81(s,2H),3.92(s,2H),5.16(s,2H),7.32-7.37(m,5H)。化学式：C24H35N3O4；分子量：429.55。
步骤3：苄基2-(4-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐的合成：
Figure BDA0002427554140004533
将叔丁基6-(4-(2-(苄基氧)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸酯(570mg，1.3mmol)在氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4M，5ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。TLC显示反应完成。减压除去挥发性化合物以提供白色固体状的苄基2-(4-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(400mg，粗产物)，其用于下一步而不进行纯化。
步骤4：甲基6-(6-(4-(2-(苄基氧)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004541
将苄基2-(4-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(400mg，粗产物)、甲基6-氟烟酸酯(170mg，1.1mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(282mg，2.2mmol)在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(8ml)中的混合物在80℃搅拌16小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(30ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(10ml×2)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用0-8％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的甲基6-(6-(4-(2-(苄基氧)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸酯(120mg，得率23％)。LC_MS:(ES+):m/z 465.4[M+H]+。tR＝1.747min。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.11-2.16(m,2H),2.37-2.41(m,5H),2.62-2.71(m,5H),3.27(s,2H),3.86(s,3H),4.01(s,2H),4.12(s,2H),5.16(s,2H),6.17(d,J＝9.2Hz,1H),7.32-7.36(m,6H),7.96-7.98(m,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H)。化学式：C26H32N4O4；分子量：464.56。
步骤5：2-(4-(2-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)哌嗪-1-基)乙酸的合成。
Figure BDA0002427554140004542
将甲基6-(6-(4-(2-(苄基氧)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸酯(120mg，0.26mmol)和碳负载钯(10％，10mg)在甲醇(10ml)中的混合物在40℃，氢气氛(氢气球)下搅拌2小时。TLC显示反应完成。通过过滤除去碳负载钯并用甲醇(10ml×2)清洗。减压浓缩滤液以提供无色油状的2-(4-(2-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)哌嗪-1-基)乙酸(70mg，粗产物)，其用于下一步而不进行纯化。LC_MS:(ES+):m/z375.2[M+H]+。tR＝0.975min。化学式：C19H26N4O4；分子量：374.43。
步骤6：甲基6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140004551
在0℃，向2-(4-(2-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)哌嗪-1-基)乙酸(70mg，粗产物)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(83mg，0.18mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(69mg，0.54mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(102mg，0.27mmol)，使所得混合物加热至室温并在室温下搅拌20分钟。TLC显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间分配。收集有机层，并用乙酸乙酯(15ml×2)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层(10ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用8％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的甲基6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸酯(110mg，得率74％)。LC_MS:(ES+):m/z801.4[M+H]+。tR＝1.912min。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.09(s,9H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H),2.01-2.04(m,2H),2.10-2.18(m,3H),2.24(t,J＝7.6Hz,1H),2.40-2.44(m,3H),2.55(s,3H),2.60-2.62(m,3H),2.74(t,J＝7.8Hz,1H),3.05(d,J＝6.0Hz,1H),3.58-3.62(m,1H),3.88(s,3H),4.03(s,2H),4.13-4.17(m,3H),4.23(d,J＝11.6Hz,1H),4.45-4.53(m,2H),4.78(t,J＝7.8Hz,1H),5.10(t,J＝7.2Hz,1H),5.37(t,J＝4.8Hz,1H),6.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.38-7.44(m,4H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.98-8.01(m,1H),8.69(s,1H),8.77(s,1H)。化学式：C42H56N8O6S；分子量：801.01。
步骤7:(6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸的合成：
Figure BDA0002427554140004561
将甲基6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸酯(110mg，粗产物)和一水合氢氧化锂(30mg，0.55mmol)在四氢呋喃(4ml)-水(1ml)-甲醇(1ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物溶液用稀盐酸(3N)酸化至pH 3-4，并用二氯甲烷萃取(10mL×2)。用盐水清洗合并的有机层(10ml)，用硫酸钠干燥并减压浓缩以提供白色固体状的6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸(100mg，粗产物)，其用于下一步而不进行纯化。LC_MS:(ES+):m/z 787.5[M+H]+。tR＝1.773min。化学式：C41H54N8O6S；分子量：786.98。
步骤8：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酰胺的合成
Figure BDA0002427554140004571
在0℃，向6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酸(100mg，粗产物)、4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(44mg，0.14mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(72mg，0.56mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌溶液中添加HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(79mg，0.21mmol)，使所得混合物加热至室温并搅拌20分钟。TLC显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间分配。收集有机层，并用乙酸乙酯(15ml×2)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层(10ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用8％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(6-(4-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)烟酰胺(52.5mg，得率37％，2步)。LC_MS:(ES+):m/z 1047.5[M+H]+。tR＝2.385min。1HNMR(400MHz,CD3OD)：δ1.07(s,9H),1.23(s,6H),1.30(s,6H),1.53-1.60(m,3H),1.93-1.99(m,1H),2.22-2.27(m,1H),2.49-2.63(m,9H),2.72-3.03(m,8H),3.19-3.26(m,2H),3.48-3.64(m,1H),3.74-3.78(m,1H),3.87(d,J＝11.2Hz,1H),4.09(s,2H),4.15-4.19(m,3H),4.31(s,1H),4.46(br,1H),4.59(t,J＝8.4Hz,1H),4.66(s,1H),5.01-5.04(m,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,1H),6.99-7.02(m,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.46(m,4H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.97-8.00(m,1H),8.54(s,1H),8.90(s,1H)。化学式：C56H71ClN10O6S；分子量：1047.74。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例809的合成所述的类似程序合成了实施例810-812。
表23：其它示例性化合物
Figure BDA0002427554140004581
Figure BDA0002427554140004591
实施例813的合成：
Figure BDA0002427554140004601
步骤1：(3S,5R)-苄基3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004602
在0℃，向(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(32.7g，291.4mmol)在二氯甲烷(100ml)中的搅拌溶液中添加苄基(2,5-二氧吡咯烷-1-基)碳酸酯(11g，43.78mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。TLC显示反应完成。使所得反应混合物加热至室温并在二氯甲烷(50ml)和水(60ml)之间分配；收集有机层并用乙酸乙酯(30ml)萃取水层。用盐水(40ml)清洗合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并且减压浓缩以提供粗残余物，将所述残余物通过硅胶快速色谱法纯化(用10-50％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)以提供无色油状的(3S,5R)-苄基3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(6g，得率55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.06(d,J＝6.0Hz,6H),2.32-2.46(m,2H),2.78-2.80(m,2H),3.95-4.10(m,2H),5.14-5.15(m,2H),7.29-7.38(m,5H)。化学式：C14H20N2O2；分子量：248.32。
步骤2：(3S,5R)-苄基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004611
在室温下，在氮气氛下，向(3S,5R)-苄基3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(1.0g，4.0mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(768.8mg，8.0mmol)和甲基6-溴烟酸酯(951.7mg，4.4mmol)在甲苯(10ml)中的搅拌溶液中添加三-叔丁基膦四氟硼酸盐(115.6mg，0.4mmol)和Pd2(dba)3(三(二苄叉丙酮)二钯)(366.3mg，0.4mmol)；用氮气将所述混合物脱气三次。将反应混合物在100℃搅拌2小时。TLC显示反应完成。将所得反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)之间分配；收集有机层并用乙酸乙酯(30ml×2)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层(40ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用10-30％的乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供黄色油状的(3S,5R)-苄基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(250mg，得率16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.24(s,6H),3.16(s,2H),3.86(s,3H),4.01-4.19(m,2H),4.55(br,2H),5.16-5.22(m,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.33-7.39(m,5H).8.02-8.04(m,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H)。化学式：C21H25N3O4；分子量：383.44。LC_MS:(ES+):m/z 384.5[M+H]+。tR＝2.947min。
步骤3：甲基6-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004612
将碳负载钯(10％，50mg)和(3S,5R)-苄基4-(5-(甲氧基羰基)吡啶2-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(250mg，0.65mmol)在甲醇(30ml)中的混合物在40℃，氢气氛(氢气球)下搅拌1小时。TLC显示反应完成。通过过滤除去碳负载钯并用甲醇(10ml×2)清洗。减压浓缩合并的滤液以提供黄色油状的甲基6-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(170mg，粗产物)，其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤4：甲基6-((2R,6S)-4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004621
将甲基6-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(162mg，0.65mmol)、叔丁基2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙酸酯(257.7mg，0.78mmol)、三乙胺(131.3mg，1.3mmol)和碘化钾(10mg，0.06mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(6ml)中的混合物在50℃搅拌12小时。TLC显示反应完成。将反应混合物在乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之间分配。收集有机层，并用乙酸乙酯(15ml×2)萃取水层。用盐水清洗合并的有机层(10ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速色谱法(用0-30％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供黄色油状的甲基6-((2R,6S)-4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(250mg，粗产物)，其直接用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤5：甲基6-((2R,6S)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004622
将甲基6-((2R,6S)-4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(200mg，0.49mmol)和2,2,2-三氟乙酸(2ml)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压蒸发挥发性化合物。在0℃，在无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中吸收残余物，随后顺序添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(127.4mg，0.98mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(235mg，0.49mmol)和HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(279.5mg，0.74mmol)，使所得混合物加热至室温并搅拌10分钟。TLC显示反应完成。将所述混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。收集有机层，用盐水清洗(10ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过硅胶快速柱色谱(用0-5％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供黄色固体状的甲基6-((2R,6S)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(180mg，得率47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ1.03-1.09(m,9H),1.35-1.38(m,6H),1.51-1.61(m,3H),1.95-2.02(m,1H),2.20-2.25(m,1H),2.36-2.39(m,2H),2.50(s,3H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.91-3.02(m,2H),3.72-3.82(m,3H),3.83-4.03(m,4H),4.05-4.17(m,2H),4.37-4.56(m,3H),4.57-4.62(m,1H),4.72(s,1H),5.00-5.03(m,1H),6.69-6.73(m,1H),7.40-7.48(m,4H),8.00-8.04(m,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.89(s,1H)。化学式：C40H55N7O7S；分子量：777.97。LC_MS:(ES+):m/z 778.4[M+H]+。tR＝2.155min。
步骤6：[N-((1r,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-((2R,6S)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140004631
将甲基6-((2R,6S)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(170mg，0.22mmol)和一水合氢氧化锂(36.7mg，0.88mmol)在四氢呋喃(4ml)-水(1ml)-甲醇(1ml)中的混合物在40℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。用稀盐酸(3N)使反应混合物酸化至pH 3-4并减压蒸发。在0℃，在无水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中吸收残余物，随后顺序添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(46.7mg，0.33mmol)、4-((1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基)-2-氯苄腈盐酸盐(69.4mg，0.22mmol)和HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐)(92.5mg，0.33mmol)，使所得混合物加热至室温并在室温下搅拌10分钟。TLC显示反应完成。在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间分配混合物。收集有机层，用盐水清洗(20ml)，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供粗残余物，通过制备TLC(用10％甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)纯化所述残余物以提供白色固体状的N-((1r,3R)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-((2R,6S)-4-(2-(2-(((2S)-1-((4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)烟酰胺(100mg，44％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ0.94,0.95(two singles,9H),1.12(s,6H),1.18(s,6H),1.21-1.29(m,6H),1.40-1.48(m,3H),1.87(s,1H),2.07-2.15(m,1H),2.23-2.31(m,2H),2.38(s,3H),2.60-2.62(m,2H),2.85(d,J＝12.8Hz,2H),3.60-3.79(m,4H),3.93-4.06(m,3H),4.18(s,1H),4.35-4.39(m,3H),4.45-4.52(m,1H),4.60(s,1H),4.88-4.93(m,1H),6.59-6.63(m,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.26-7.36(m,4H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.82-7.86(m,1H),8.47-8.50(m,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(s,1H)。化学式：C54H70ClN9O7S；分子量：1024.71。LC_MS:(ES+):m/z 1024.5[M+H]+。tR＝2.548min。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例813的合成所述的类似程序合成了实施例814-824。
表24：示例性化合物。
Figure BDA0002427554140004641
Figure BDA0002427554140004651
Figure BDA0002427554140004661
Figure BDA0002427554140004671
Figure BDA0002427554140004681
Figure BDA0002427554140004691
Figure BDA0002427554140004701
实施例825的合成。
Figure BDA0002427554140004711
步骤1：叔丁基4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004712
向用惰性氮气氛吹扫并维持的20-mL圆底烧瓶中加入6-(哌嗪-1-基)-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺(260.0mg，0.56mmol，1.00当量)、叔丁基4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸酯(233.0mg，0.84mmol，1.50当量)、CH3CN(5mL)、碳酸钾(230.0mg，1.66mmol，3.00当量)、NaI(89.0mg，1.00当量)。将所得溶液在100℃下搅拌24小时。用乙酸乙酯萃取所得溶液并用水清洗。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶柱上。合并所收集的部分并真空浓缩。这导致产生了218.0mg(59％)黄色固体状的叔丁基4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸酯，LC-MS(ES+):m/z 665.65[(MH+],tR＝1.56min(1.9分钟运行时间)。
步骤2：6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140004721
向50-mL圆底烧瓶中加入叔丁基4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-羧酸酯(218.0mg，0.33mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h。真空浓缩所得混合物。这导致产生了170.0mg(92％)黄色油状的6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺。
步骤3：叔丁基2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004722
向50-mL圆底烧瓶中加入6-[4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺(170.0mg，0.30mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、DIEA(155.0mg，1.20mmol，4.00当量)、叔丁基2-溴乙酸酯(117.0mg，0.60mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1.5h。用二氯甲烷萃取所得溶液并用水清洗。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用二氯甲烷/甲醇(12:1)洗脱的硅胶柱上。合并所收集的部分并真空浓缩。这导致产生了200.0mg(98％)黄色固体状的叔丁基2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸酯。
步骤4：2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸的合成。
Figure BDA0002427554140004731
向100-mL圆底烧瓶中加入叔丁基2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸酯(200.0mg，0.29mmol，1.00当量)、二氯甲烷(57.7mL)、三氟乙酸(21.4mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩所得混合物。这导致产生了170.0mg(93％)黄色油状的2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸。
步骤5：6-(4-[[1-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基]甲基)哌啶-4-基]甲基]哌嗪-1-基)-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140004732
向50-mL圆底烧瓶中加入2-(4-[[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸(170.0mg，0.27mmol，1.00当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(131.0mg，0.27mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、DIEA(169.0mg，1.31mmol，4.00当量)、BoP(145.0mg，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后，通过水使反应淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液并用水清洗。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。使用以下条件通过制备-HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μM,19*150mm；流动相，水(10MMOL/LNH4HCO3)和ACN(在8min内，从52.0％ACN至73.0％)；检测器，UV 254nm。这导致产生了63.0mg(22％)白色固体状的6-(4-[[1-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基]甲基)哌啶-4-基]甲基]哌嗪-1-基)-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),8.62(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.75-7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.36(m,4H),7.14(s,1H),7.01-6.94(m,1H),6.85-6.83(m,1H),5.05-5.00(m,1H),4.62(s,1H),4.60-4.41(m,2H),4.29(s,1H),4.11(s,1H),4.89-4.85(m,1H),3.78-3.62(m,5H),3.05-3.01(m,2H),2.94-2.84(m,2H),2.58-2.52(m,4H),2.43(s,3H),2.20-2.18(m,5H),2.00-1.81(m,3H),1.70-1.50(m,4H),1.38-1.30(m,2H),1.28(s,6H),1.22(s,6H),1.05(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 1050.05[(MH+],tR＝1.95min(3.0分钟运行时间)。化学式：C56H73ClN10O6S。分子量：1048.51。
实施例829的合成：
Figure BDA0002427554140004751
步骤1：苄基6-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004752
向100-mL圆底烧瓶中加入苄基6-氯吡啶-3-羧酸酯(2.0g，8.08mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、哌啶-4-基甲醇(927.4mg，8.05mmol，1.00当量)、碳酸钾(3.3g，23.88mmol，3.00当量)。将所得溶液在100℃的油浴中搅拌16小时。真空浓缩所得混合物。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1：1)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了1.72g(65％)无色油状的苄基6-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯。LC-MS(ES+):m/z327.30[MH+],tR＝1.12min(3.0分钟运行时间)。
步骤2：苄基6-[4-([[(4-甲基苯)磺酰基]氧]甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004761
向100-mL圆底烧瓶中加入苄基6-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯(1.7g，5.21mmol，1.00当量)、二氯甲烷(30mL)、三乙胺(1.1g，10.87mmol，2.00当量)、4-甲基苯-1-磺酰氯(1.2g，6.29mmol，1.20当量)、4-二甲基氨基吡啶(190.9mg，1.56mmol，0.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。真空浓缩所得混合物。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(v：v＝1：2)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了1.9g(76％)白色固体状的苄基6-[4-([[(4-甲基苯)磺酰基]氧]甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯。LC-MS(ES+):m/z 481.35[MH+],tR＝2.74min(5.0分钟运行时间)。
步骤3：苄基6-(3-(2-(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004762
向100-mL圆底烧瓶中加入苄基6-[4-([[(4-甲基苯)磺酰基]氧]甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯(800.0mg，1.66mmol，1.00当量)、N-甲基吡咯烷酮(10mL)、碳酸钾(688.6mg，4.98mmol，3.00当量)、乙基2-(哌嗪-1-基)乙酸酯(286.1mg，1.66mmol，1.00当量)。将所得溶液在120℃的油浴中搅拌16小时。然后，通过水(50mL)使反应淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用水(50mL)和盐水(50mL)清洗。用无水硫酸钠干燥混合物。滤出固体。真空浓缩所得混合物。将残余物上样至用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了450.0mg(56％)黄色油状的苄基6-(3-(2-(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)烟酸酯。LC-MS(ES+):m/z 481.05[MH+],tR＝2.54min(4.6分钟运行时间)。
步骤4：6-(3-(2-(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)烟酸的合成。
Figure BDA0002427554140004771
向100-mL圆底烧瓶中加入苄基6-(3-(2-(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)烟酸酯(450.0mg，0.94mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、钯碳(400.0mg)。然后，将烧瓶抽真空并用氢气吹扫。在室温下，在使用氢气球的氢气氛下，将反应混合物氢化24小时，然后通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。真空浓缩所得混合物。这导致产生了320.0mg(88％)黄色油状的6-(3-(2-(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)烟酸。LC-MS(ES+):m/z 391.10[MH+],tR＝0.64min(2.0分钟运行时间)。
步骤5：乙基2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)吡咯烷-3-基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004772
向50-mL圆底烧瓶中加入6-(3-(2-(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)烟酸(200.0mg，0.51mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、2-氯-4-[(1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈盐酸盐(161.5mg，0.51mmol，1.00当量)、N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(292.3mg，0.77mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(198.5mg，1.54mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后，通过水使反应淬灭(30mL)，用3×30ml乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用水(30mL)和盐水(30mL)清洗，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物上样至用二氯甲烷/甲醇(v：v＝9：1)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了300.0mg(90％)黄色油状的乙基2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)吡咯烷-3-基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯。LC-MS(ES+):m/z 651.4[MH+],tR＝1.09min(2.0分钟运行时间)。
步骤6：2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)吡咯烷-3-基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸的合成。
Figure BDA0002427554140004781
向50-mL圆底烧瓶中加入乙基2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)吡咯烷-3-基)乙基)哌嗪-1-基)(300.0mg，0.46mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)、水(3mL)、氢氧化锂(110.6mg，4.62mmol，10.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h。用1mol/L盐酸将溶液的pH值调节至5-6，真空浓缩。滤出固体。使用以下条件通过制备-HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μM,19*150mm；流动相，水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈(在8min内，从30.0％乙腈至55.0％)；检测器，UV 254nm。这导致产生了150.0mg(52％)无色油状的2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)吡咯烷-3-基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸。LC-MS(ES+):m/z 623.60[MH+],tR＝0.97min(1.9分钟运行时间)。
步骤7：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(3-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)烟酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140004782
向25-mL圆底烧瓶中加入2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)吡咯烷-3-基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(140.0mg，0.22mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(108.1mg，0.22mmol，1.00当量)、N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(128.1mg，0.34mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(87.0mg，0.67mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后，通过水(20mL)使反应淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取并真空浓缩。滤出固体。使用以下条件通过制备-HPLC纯化粗产物：柱，XBridge ShieldRP18 OBD柱，5μM,19*150mm；流动相，水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈(在8min内，从48.0％乙腈至63.0％)；检测器，UV 254nm。这导致产生了76.6mg(32％)白色固体状的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(3-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)烟酰胺。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.56(s,1H),8.55(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.51-7.37(m,4H),7.13-7.12(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.53(d,J＝8.7Hz,1H),5.02-5.00(m,1H),4.67-4.36(m,3H),4.28(s,1H),4.14(s,1H),3.90-3.55(m,4H),3.50-3.40(m,1H),3.20-3.08(m,3H),2.75-2.44(m,13H),2.40-2.17(m,3H),2.00-1.90(m,1H),1.80-1.68(m,3H),1.61-1.48(m,3H),1.28-1.22(m,12H),1.05(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 1050.50[MH+]；HPLC：tR＝9.78min(15.0分钟运行时间)。化学式：C56H73ClN10O6S。分子量：1048.51。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例825和829的合成所述的类似程序合成了实施例826-832。
表25：其它示例性化合物
Figure BDA0002427554140004791
Figure BDA0002427554140004801
Figure BDA0002427554140004811
Figure BDA0002427554140004821
实施例833的合成：
Figure BDA0002427554140004831
步骤1：苄基6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004832
向100-mL圆底烧瓶中加入苄基6-氯吡啶-3-羧酸酯(1.0g，4.04mmol，1.00当量)、2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(520.0mg，4.02mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、碳酸钾(1.7g，12.30mmol，3.00当量)。将所得溶液在100℃搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取所得溶液并用水清洗。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶柱上。合并所收集的部分并真空浓缩。这导致产生了1.0g(73％)黄色油状的苄基6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯。
步骤2：苄基6-[4-(2-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧]乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004841
向100-mL圆底烧瓶中加入苄基6-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯(500.0mg，1.47mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、TsCl(419.0mg，2.20mmol，1.50当量)、TEA(446.0mg，4.41mmol，2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(54.0mg，0.44mmol，0.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。用二氯甲烷萃取所得溶液并用水清洗。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱的硅胶柱上。合并所收集的部分并真空浓缩。这导致产生了660.0mg(91％)黄色固体状的苄基6-[4-(2-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧]乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯。
步骤3：苄基6-(4-[2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004842
向100-mL圆底烧瓶中加入苄基6-[4-(2-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧]乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯(660.0mg，1.33mmol，1.00当量)、乙基2-(哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(278.8mg，1.34mmol，1.00当量)、CH3CN(10mL)、碳酸钾(553.0mg，4.00mmol，3.00当量)、NaI(200.0mg，1.00当量)。将所得溶液在100℃搅拌3小时。用乙酸乙酯萃取所得溶液并用水清洗。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱的硅胶柱上。合并所收集的部分并真空浓缩。这导致产生了467.0mg(71％)黄色固体状的苄基6-(4-[2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸酯。LC-MS(ES+):m/z 495.30[(MH+],tR＝0.71min,(1.9分钟运行时间)。
步骤4：6-(4-[2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸的合成。
Figure BDA0002427554140004843
向50-mL圆底烧瓶中加入苄基6-(4-[2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸酯(467.0mg，0.94mmol，1.00当量)、乙醇(10mL)。在氮气氛下加入钯碳(90.0mg)，然后将烧瓶抽真空并用氢气吹扫。在35℃下，在使用氢气球的氢气氛下，将反应混合物氢化过夜，然后通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。这导致产生了380.0mg(99％)黄色固体状的6-(4-[2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸。
步骤5：乙基2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌啶-4-基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004851
向50-mL圆底烧瓶中加入6-(4-[2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸(180.0mg，0.44mmol，1.00当量)、2-氯-4-[(1r,3r)-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈盐酸盐(140.0mg，0.44mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、DIEA(230.0mg，1.78mmol，4.00当量)、BoP(237.0mg，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后，通过水使反应淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液并用水清洗。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用二氯甲烷/甲醇(12:1)洗脱的硅胶柱上。合并所收集的部分并真空浓缩。这导致产生了230.0mg(78％)黄色油状的乙基2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌啶-4-基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸酯。
步骤6：2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌啶-4-基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸的合成。
Figure BDA0002427554140004852
向50-mL圆底烧瓶中加入乙基2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌啶-4-基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸酯(125.0mg，0.19mmol，1.00当量)、乙醇(3mL)、LiOH(43.0mg，1.80mmol，10.00当量)、水(1mL)。将所得溶液在25℃搅拌过夜。真空浓缩所得混合物。这导致产生了110.0mg(92％)黄色油状的2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌啶-4-基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸。
步骤7：6-(4-[2-[4-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基]甲基)哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-基)-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140004861
向50-mL圆底烧瓶中加入2-(4-[2-[1-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌啶-4-基]乙基]哌嗪-1-基)乙酸(110.0mg，0.17mmol，1.00当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(83.0mg，0.17mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、DIEA(89.0mg，0.69mmol，4.00当量)、BoP(92.0mg，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后，通过水使反应淬灭。用乙酸乙酯萃取所得溶液并用水清洗。用无水硫酸钠干燥混合物。使用以下条件通过制备-HPLC纯化粗产物：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μM,19*150mm；流动相，水(10MMOL/L NH4HCO3)和ACN(在8min内，从55.0％ACN至71.0％)；检测器，UV 254nm。这导致产生了80.0mg(44％)白色固体状的6-(4-[2-[4-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基]甲基)哌嗪-1-基]乙基]哌啶-1-基)-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.88(s,1H),8.59(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.47-7.36(m,4H),7.14(s,1H),7.00-6.98(m,1H),6.85-6.83(m,1H),5.05-5.00(m,1H),4.62-4.41(m,5H),4.27(s,1H),4.12(s,1H),3.87-3.72(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.96-2.89(m,2H),2.62-2.45(s,13H),2.22-2.16(m,1H),2.00-1.81(m,3H),1.60-1.47(m,6H),1.27-1.21(m,14H),1.04(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 1063.60[(MH+],tR＝2.87min,(5.6分钟运行时间)。化学式：C57H75ClN10O6S。分子量1062.53。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例833的合成所述的类似程序合成了实施例834-837。
表26：示例性化合物
Figure BDA0002427554140004871
Figure BDA0002427554140004881
实施例838的合成：
Figure BDA0002427554140004891
步骤1：3-(苄基氧)丙醛的合成。
Figure BDA0002427554140004892
向用惰性氮气氛吹扫并维持的500-mL 3-颈圆底烧瓶中加入3-(苄基氧)丙-1-醇(11.62g，69.91mmol，1.00当量)、二氯甲烷(250mL)。然后，在0℃，分批添加DMP(32.65g，76.98mmol，1.10当量)。将所得溶液在25℃搅拌3小时。用2×200mL的Na2S2O3清洗所得混合物，用1×200mL的碳酸氢钠清洗所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了10g(87％)无色油状的3-(苄基氧)丙醛。
步骤2：(E)-N-[3-(苄基氧)亚丙基]羟胺的合成。
Figure BDA0002427554140004893
向250-mL圆底烧瓶中加入NH2OH.HCl(12.51g，3.00当量)、H2O/MeOH(90/30mL)、NaOAc(14.76g，3.00当量)。然后，在0℃，在5分钟内，边搅拌边滴加3-(苄基氧)丙醛(9.84g，59.93mmol，1.00当量)在甲醇(10ml)中的溶液。将所得溶液在25℃搅拌5小时。真空浓缩所得混合物。用2×150mL的二氯甲烷萃取所得溶液，并合并有机层。用1×150mL的盐水清洗所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物。真空浓缩所得混合物。这导致产生了10g(93％)浅黄色油状的(E)-N-[3-(苄基氧)亚丙基]羟胺。
步骤3：(Z)-3-(苄基氧)-N-羟基丙碳亚氨基氯的合成。
Figure BDA0002427554140004901
向用惰性氮气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中加入(E)-N-[3-(苄基氧)亚丙基]羟胺(9g，50.22mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL)、NCS(8.04g，60.21mmol，1.20当量)。将所得溶液在25℃搅拌3小时。将反应混合物用于下一步而未进行纯化。
步骤4：(Z)-3-(苄基氧)-N-羟基丙碳亚氨基氯的合成。
Figure BDA0002427554140004902
向用惰性氮气氛吹扫并维持的250-mL圆底烧瓶中加入(E)-N-[3-(苄基氧)亚丙基]羟胺(9g，50.22mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(60mL)、NCS(8.04g，60.21mmol，1.20当量)。将所得溶液在25℃搅拌3小时。将反应混合物用于下一步而未进行纯化。
步骤5：2-[3-[2-(苄基氧)乙基]-1,2-噁唑-5-基]乙酸的合成。
Figure BDA0002427554140004903
向500-mL圆底烧瓶中加入2-[3-[2-(苄基氧)乙基]-1,2-噁唑-5-基]乙-1-醇(6.48g，26.20mmol，1.00当量)、丙酮(120mL)、琼斯试剂(8g CrO3/80ml H2O/12ml H2SO4)。将所得溶液在25℃搅拌3小时。然后，通过添加80mL使反应淬灭。真空浓缩所得混合物。用50mL水稀释所得溶液。用2×100mL的二氯甲烷萃取所得溶液，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。这导致产生了6g粗产物(88％)，黄色油状的2-[3-[2-(苄基氧)乙基]-1,2-噁唑-5-基]乙酸。
步骤6：乙基2-[3-[2-(苄基氧)乙基]-1,2-噁唑-5-基]乙酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004911
向250-mL圆底烧瓶中加入2-[3-[2-(苄基氧)乙基]-1,2-噁唑-5-基]乙酸(5.22g，19.98mmol，1.00当量)、乙醇(100mL)、硫酸(2mL)。将所得溶液在70℃搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。用碳酸钠将溶液的pH值调节至8。用2×50mL的乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩所得混合物。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了2.5g(43％)无色油状的乙基2-[3-[2-(苄基氧)乙基]-1,2-噁唑-5-基]乙酸酯。LC-MS(ES+):m/z 290.00[MH+],tR＝1.40min(2.70分钟运行时间)。
步骤7：乙基2-[3-[2-(苄基氧)乙基]-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004912
向用惰性氮气氛吹扫并维持的25-mL圆底烧瓶中加入乙基2-[3-[2-(苄基氧)乙基]-1,2-噁唑-5-基]乙酸酯(347mg，1.20mmol，1.00当量)、四氢呋喃(15mL)。然后，在0℃，边搅拌边滴加t-BuOK(1m的THF溶液)(1.44ml，1.20当量)。在0℃，边搅拌边向其中滴加2-碘丙烷(245mg，1.44mmol，1.20当量)。将所得溶液在0℃搅拌10min。使所得溶液在25℃边搅拌边反应另外3小时。然后，通过添加10mL NH4Cl使反应淬灭。用2×15mL的乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥。真空浓缩所得混合物。这导致产生了0.22g(55％)无色油状的乙基2-[3-[2-(苄基氧)乙基]-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸酯。
步骤8：乙基2-[3-(2-羟基乙基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004913
向用惰性氮气氛吹扫并维持的25-mL圆底烧瓶中加入乙基2-[3-[2-(苄基氧)乙基]-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸酯(199mg，0.60mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。然后，在-78℃，边搅拌边滴加BBr3(1.2mL，2.00当量)。将所得溶液在-78℃搅拌20分钟。然后，通过添加水使反应淬灭。用2×10mL的二氯甲烷萃取所得溶液，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了0.13g(90％)无色油状的乙基2-[3-(2-羟基乙基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸酯。
步骤9：乙基3-甲基-2-[3-(2-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧]乙基)-1,2-噁唑-5-基]丁酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004921
向用惰性氮气氛吹扫并维持的25-mL圆底烧瓶中加入乙基2-[3-(2-羟基乙基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸酯(121mg，0.50mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、三乙胺(152mg，1.50mmol，3.00当量)、TsCl(238mg，1.25mmol，2.50当量)、4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.10mmol，0.20当量)。将所得溶液在25℃搅拌12小时。然后，通过添加10mL水使反应淬灭。用2×15mL的二氯甲烷萃取所得溶液，并合并有机层。用1×15mL的盐水清洗所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物，并真空浓缩。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了0.123g(62％)白色固体状的乙基3-甲基-2-[3-(2-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧]乙基)-1,2-噁唑-5-基]丁酸酯。
步骤10：乙基3-甲基-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]乙基]-1,2-噁唑-5-基)丁酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004922
向用惰性氮气氛吹扫并维持的15-mL密封管中加入。然后，添加CH3CN(6mL)、6-(哌嗪-1-基)-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺(152mg，0.32mmol，1.20当量)、碳酸钾(112mg，0.81mmol，3.00当量)。将所得溶液在25℃搅拌2min。加入乙基3-甲基-2-[3-(2-[[(4-甲基苯)磺酰基]氧]乙基)-1,2-噁唑-5-基]丁酸酯(107mg，0.27mmol，1.00当量)和NaI(0.041g，1.00当量)。使所得溶液在60℃边搅拌边反应另外12小时。将反应混合物冷却至25℃。滤出固体。真空浓缩所得混合物。将残余物上样至用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了0.17g(91％)白色固体状的乙基3-甲基-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]乙基]-1,2-噁唑-5-基)丁酸酯。LC-MS(ES+):m/z691.35[MH+],tR＝1.02min(1.90分钟运行时间)。
步骤11：3-甲基-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]乙基]-1,2-噁唑-5-基)丁酸的合成。
Figure BDA0002427554140004931
向25-mL圆底烧瓶中加入乙基3-甲基-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]乙基]-1,2-噁唑-5-基)丁酸酯(159mg，0.23mmol，1.00当量)、MeOH/H2O(5ml/0.5ml)、LiOH(17mg，0.71mmol，3.00当量)。将所得溶液在25℃搅拌12小时。真空浓缩所得混合物。将残余物上样至用二氯甲烷/甲醇(1/5)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了0.133g(87％)白色固体状的3-甲基-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]乙基]-1,2-噁唑-5-基)丁酸。LC-MS(ES+):m/z663.30[MH+],tR＝0.94min,(1.90分钟运行时间)。
步骤12：6-[4-[2-(5-[1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁-2-基]-1,2-噁唑-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140004941
向用惰性氮气氛吹扫并维持的25-mL圆底烧瓶中加入3-甲基-2-(3-[2-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]乙基]-1,2-噁唑-5-基)丁酸(133mg，0.20mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、T3P(50％在EA中的溶液)(0.254g，2.00当量)、DIEA(77mg，0.60mmol，3.00当量)、(2S,4R)-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(79mg，0.24mmol，1.20当量)。将所得溶液在25℃搅拌12小时。滤出固体。使用以下条件(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μM,19*150mm；流动相A：水(10MMOL/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：46％B至64％B，8min；220nm；Rt：7.58min)通过制备-HPLC纯化粗产物(mL)。这导致产生了0.0363g(19％)白色固体状的6-[4-[2-(5-[1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧丁-2-基]-1,2-噁唑-3-基)乙基]哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.56-8.55(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.46-7.30(m,5H),6.97-6.96(m,1H),6.82-6.78(m,1H),6.70-6.58(m,1H),6.18(d,1H,J＝8.7Hz),6.06(d,1H,J＝8.1Hz),5.14-4.85(m,1H),4.84-4.52(m,2H),4.14(d,1H,J＝8.1Hz),4.04(s,1H),3.81-3.42(m,7H),3.05-2.81(m,3H),2.80-2.55(m,5H),2.54-2.36(m,5H),2.25-2.10(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.52-1.33(m,3H),1.30-1.14(m,12H),1.08-1.01(m,3H),0.92-0.89(m,3H)；LC-MS(ES+):m/z976.40[MH+],tR＝1.51min,(3.00分钟运行时间)。化学式：C52H62ClN9O6S[975.42/977.42]。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例838的合成所述的类似程序合成了实施例839-840。
表27：其它示例性化合物
Figure BDA0002427554140004961
实施例841的合成：
Figure BDA0002427554140004962
步骤1：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(3-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)烟酰胺。
Figure BDA0002427554140004963
向25-mL圆底烧瓶中加入2-(4-(2-(1-(5-(((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)胺甲酰基)吡啶2-基)吡咯烷-3-基)乙基)哌嗪-1-基)乙酸(85.0mg，0.14mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1R)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(67.8mg，0.14mmol，1.00当量)、N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(77.8mg，0.20mmol，1.50当量)、N,N-二异丙基乙胺(52.8mg，0.41mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后，通过水(20mL)使反应淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取并真空浓缩。滤出固体。使用以下条件通过制备-HPLC纯化粗产物：柱，XBridge PrepOBD C18柱，19*250mm,5μM；流动相，水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈(在8min内，从44.0％乙腈至60.0％)；检测器，UV 254nm。这导致产生了53.2mg(37％)浅黄色固体状的N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(3-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-1-基)烟酰胺。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ8.85(s,1H),8.56-8.48(m,1H),7.91(m,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(m,4H),7.10(m,1H),6.95(m,1H),6.50(d,J＝9.0Hz,1H),5.00(m,1H),4.64-4.52(m,2H),4.43(s,1H),4.24(s,1H),4.10(s,1H),3.93-3.51(m,7H),3.42(m,1H),3.15-3.01(m,3H),2.60(s,8H),2.45(s,3H),2.38-2.12(m,2H),2.04-1.89(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.25(s,6H),1.19(s,6H),1.01(s,9H)；LC-MS(ES+):m/z 1065.70[MH+],tR＝2.96min(5.2分钟运行时间)。化学式：C56H73ClN10O7S；分子量：1064.51。
实施例845的合成：
Figure BDA0002427554140004981
步骤1：苄基6-(哌嗪-1-基)烟酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004982
将叔丁基4-(5-((苄基氧)羰基)吡啶2-基)哌嗪-1-羧酸酯(20g，50.3mmol)和2,2,2-三氟乙酸(15ml)在二氯甲烷(50ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。减压蒸发挥发性化合物。在二氯甲烷(100ml)中吸收残余物并用碳酸氢钠水溶液(饱和，20ml×2)清洗。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供黄色固体状的苄基6-(哌嗪-1-基)烟酸酯(15g，得率95％)，其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.90-2.92(m,4H),3.60-3.63(m,4H),5.31(s,2H),6.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.42(m,5H),8.00-8.03(m,1H),8.44(s,1H)。化学式：C17H19N3O2，分子量：297.35。
步骤2：苄基6-[4-[3-(苄基氧)环丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-羧酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140004991
向50mL圆底烧瓶中加入苄基6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-羧酸酯2,2,2-三氟乙酸酯(800mg，2.02mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、3-(苄基氧)环丁-1-酮(704mg，4.00mmol，1.50当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g，8.02mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后，通过添加5mL水使反应淬灭。用二氯甲烷萃取所得溶液，并合并有机层。用饱和氯化钠清洗所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱的硅胶柱上。合并所收集的部分并真空浓缩。这导致产生了469mg(51％)白色固体状的苄基6-[4-[3-(苄基氧)环丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-羧酸酯。LC-MS:(ES+):m/z458.15[MH+],tR＝0.69min(1.90分钟运行时间)。
步骤3：6-[4-[3-(苄基氧)环丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-羧酸的合成。
Figure BDA0002427554140004992
向50mL圆底烧瓶中加入苄基6-[4-[3-(苄基氧)环丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-羧酸酯(469mg，1.02mmol，1.00当量)、乙醇(20mL)、钯碳(100mg)、氢。将所得溶液在30℃的油浴中搅拌过夜。滤出固体。真空浓缩所得混合物。这导致产生了611mg(162％)黄色固体状的6-[4-[3-(苄基氧)环丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-羧酸。
步骤4：6-[4-[3-羟基环丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-羧酸的合成。
Figure BDA0002427554140005001
向50mL圆底烧瓶中加入6-[4-[3-(苄基氧)环丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-羧酸(610mg，1.66mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。然后，在0℃，在10min内，边搅拌边滴加三溴硼烷(623mg，2.49mmol，1.50当量)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌0.5小时。然后，通过添加碳酸氢钠使反应淬灭。用10mL甲醇稀释所得溶液。滤出固体。使用以下条件通过制备-HPLC纯化粗产物(460mg)：柱，5μM,19*150mm；流动相，水(10mmol/LNH4HCO3)和乙腈(在8min内，从48.0％乙腈至62.0％)；检测器，UV 220nm。这导致产生了120mg(26％)白色固体状的6-[4-[3-羟基环丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-羧酸。
步骤5：6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140005002
向50mL圆底烧瓶中加入6-[4-[3-(苄基氧)环丁基]哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺(322mg，0.51mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)。然后，在0℃，在10分钟内，边搅拌边滴加BBr3(190mg，1.50当量)在二氯甲烷(4mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1天。然后，通过添加碳酸氢钠使反应淬灭。用二氯甲烷萃取所得溶液，并合并有机层。用饱和氯化钠清洗所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物。将残余物上样至用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱的硅胶柱上。合并所收集的部分并真空浓缩。这导致产生了200mg(73％)黄色固体状的6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺。
步骤6：叔丁基2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]环丁氧基]乙酸酯的合成。
Figure BDA0002427554140005011
向50mL圆底烧瓶中加入6-[4-(3-羟基环丁基)哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺(180mg，0.33mmol，1.00当量)、叔丁基2-重氮乙酸酯(71.4mg，0.50mmol，1.50当量)、二氯甲烷(20mL)、Rh2(OAc)4(14.7mg，0.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后，通过添加水使反应淬灭。用二氯甲烷萃取所得溶液，并合并有机层。用饱和氯化钠清洗所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物。将残余物上样至用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱的硅胶柱上。合并所收集的部分并真空浓缩。这导致产生了150mg(69％)黄色油状的叔丁基2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]环丁氧基]乙酸酯。LC-MS:(ES+):m/z 652.35[MH+],tR＝1.04min(1.90分钟运行时间)。
步骤7：2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]环丁氧基]乙酸的合成。
Figure BDA0002427554140005012
向50mL圆底烧瓶中加入叔丁基2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]环丁氧基]乙酸酯(150mg，0.23mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。这导致产生了136mg(99％)黄色油状的2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]环丁氧基]乙酸。
步骤8：6-[4-[3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基]甲氧基)环丁基]哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140005021
向50mL圆底烧瓶中加入2-[3-[4-(5-[[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基]吡啶2-基)哌嗪-1-基]环丁氧基]乙酸(126mg，0.21mmol，1.00当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(94.1mg，0.21mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、DIEA(81.9mg，0.63mmol，3.00当量)、BOP(93.7mg，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后，通过添加使反应淬灭。用DCM:MeOH＝10:1萃取所得溶液，并合并有机层。用饱和氯化钠清洗所得混合物。用无水硫酸钠干燥混合物。使用以下条件通过制备-HPLC纯化粗产物(210mg)：柱，XBridge Shield RP18 OBD柱，5μM,19*150mm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和乙腈(在8min内，从48.0％乙腈至62.0％)；检测器，UV 220nm。获得50mg产物并真空浓缩。这导致产生了50mg(23％)黄色油状的6-[4-[3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基]甲氧基)环丁基]哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺。
步骤9：N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-6-[4-[(1s,3s)-3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基]甲氧基)环丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002427554140005031
向50mL圆底烧瓶中加入6-[4-[3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基]甲氧基)环丁基]哌嗪-1-基]-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺(50mg，0.05mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1分钟。使用以下条件，通过手性-制备-HPLC纯化粗产物(50mg)：柱，CHIRALPAK IF，2*25cm，5μM；流动相，2-甲基-2-甲氧基丙烷和异丙胺-(在32min内保持45.0％的异丙胺)；检测器，UV 220/254nm。获得31.5mg产物并真空浓缩。这导致产生了31.5mg(63％)白色固体状的N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-6-[4-[(1s,3s)-3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]胺甲酰基]吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基]胺甲酰基]甲氧基)环丁基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.87(s,1H),8.61-8.59(m,1H),7.98-7.92(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.57-7.38(m,4H),7.13-7.10(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.85-6.81(m,1H),5.02-4.99(m,1H),4.72-4.66(m,1H),4.62-4.57(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.27(m,1H),4.13(m,1H),4.00-3.88(m,4H),3.86-3.67(m,5H),2.60-2.42(m,10H),2.22-2.15(m,1H),2.02-1.90(m,3H),1.57-1.46(m,3H),1.27-1.21(d,J＝24.4Hz,12H),1.05-1.02(S,9H)；LC-MS(ES+):m/z 1022.5[MH+],tR＝4.294min(5.60分钟运行时间)。化学式：C54H68ClN9O7S；分子量1021.47。
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例841和845的合成所述的类似程序合成了实施例842-852。
表28：其它示例性化合物
Figure BDA0002427554140005032
Figure BDA0002427554140005041
Figure BDA0002427554140005051
表29：其它示例性化合物
Figure BDA0002427554140005052
Figure BDA0002427554140005061
Figure BDA0002427554140005071
Figure BDA0002427554140005081
实施例853的合成：
Figure BDA0002427554140005082
步骤1：苄基6-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140005091
向100-mL圆底烧瓶中加入苄基6-氯吡啶-3-羧酸酯(4.0g，16.1mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、哌啶-4-基甲醇(1.85mg，16.1mmol，1.00当量)、碳酸钾(6.6g，48.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在100℃的油浴中搅拌16小时。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取所得溶液，合并有机层，并真空浓缩。将残余物上样至用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了3.42g(65％)无色油状的苄基6-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯。
步骤2：苄基6-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140005092
向250-mL圆底烧瓶中加入苄基6-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-羧酸酯(3.42g，10.6mmol，1.00当量)和100mL二氯甲烷。缓慢加入1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(6.7g，15.8mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。然后，通过添加100mL饱和Na2S2O3使反应淬灭。用二氯甲烷(100mL×2)萃取所得溶液，并合并有机层。用无水硫酸钠干燥混合物。真空浓缩所得混合物。这导致产生了3.06g(67％)黄色油状的苄基6-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸酯。
步骤3：苄基6-(4-[[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸酯的合成：
Figure BDA0002427554140005093
向100-mL圆底烧瓶中加入苄基苄基6-(4-甲酰基哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸酯(3.06g，9.44mmol，1.00当量)和乙基2-(哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(2.0g，9.44mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.0g，28.32mmol，3.00当量)。然后，通过添加100mL水使反应淬灭。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取所得溶液，合并有机层，并真空浓缩。将残余物上样至用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱的硅胶柱上。这导致产生了2.3g(51％)黄色油状的苄基6-(4-[[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸酯。LC-MS(ES+):m/z 481.50[MH+],tR＝1.25min(1.9分钟运行时间)。
步骤4：6-(4-[[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸的合成：
Figure BDA0002427554140005101
在氮气氛下，在250ml圆底烧瓶中，向苄基6-(4-[[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸酯(2.3g，4.79mmol，1.00当量)在100mL EtOH中的溶液中添加Pd/C(10％，1.0g)。然后，将烧瓶抽真空并用氢气吹扫。在室温下，在使用氢气球的氢气氛下，将反应混合物氢化2小时，然后通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。这导致产生了1.3251g(71％)白色固体状的6-(4-[[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)吡啶-3-羧酸。1H NMR(300MHz,CD3OD)：8.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),6.75(d,J＝9.1Hz,1H),4.40(d,J＝13.3Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.26(s,2H),2.92(td,J＝12.9,2.6Hz,2H),2.69(s,8H),2.41(d,J＝6.9Hz,2H),1.89(dd,J＝30.6,10.6Hz,3H),1.29-1.10(m,5H)；LC-MS(ES+):m/z391.35[MH+],tR＝0.70min(3.0分钟运行时间)。化学式：C20H30N4O4；分子量390.23。
步骤5-7：N-((1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基)-6-(4-((4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)烟酰胺的合成：通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例829和833的合成所述的类似程序合成了步骤5-7。
实施例864的合成：
Figure BDA0002427554140005111
步骤1：叔丁基2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯的合成
Figure BDA0002427554140005112
在0℃，向2-(哌嗪-1-基)乙醇(10g，0.077mol，1.0当量)在THF(60mL)中的溶液中顺序添加叔丁基2-溴乙酸酯(14.9g，0.077mol，1.0当量)在THF(10mL)和TEA(15.5g，0154mol，2.0当量)中的溶液。将溶液在50℃搅拌16小时。减压浓缩溶剂。用DCM稀释残余物并用氯化铵的饱和水溶液清洗。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以提供浅黄色液体状的叔丁基2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯(16g，85.1％得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.61(t,J＝5.6Hz,2H),3.12(s,2H),2.54–2.60(m,8H),1.47(s,9H)。化学式：C12H24N2O3；分子量244.33；
步骤2：叔丁基2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯的合成
Figure BDA0002427554140005121
向叔丁基2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯(3g，0.012mol，1.0当量)在DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(3.6g，0.036mol，3.0当量)和TsCl(4.7g，0.024mol，2.0当量)。将混合物在20℃搅拌4小时。用水使溶液淬灭，然后用DCM萃取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc，1:0到5:1，然后1:1)纯化残余物以提供浅黄色液体状的所期望的产物(1.6g，49.5％得率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.58(t,J＝7.2Hz,2H),3.10(s,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(s,8H),1.46(s,9H).化学式：C12H23ClN2O2；分子量：262.78；
步骤3：5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
Figure BDA0002427554140005122
向InCl3(1.3g，5.882mmol，0.2当量)在水(60mL)中的溶液中添加2-乙氧基-2-氧乙烷重氮化合物(4.1g，0.0324mol，1.1当量)和丁-3-炔-2-酮(2g，0.0294mol，1.0当量)。将溶液在25℃搅拌4小时。用EtOAc萃取混合物。用盐水清洗合并的有机层。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以提供粗产物(3.9g)。然后，将粗产物(3.9g，0.0214mol，1当量)溶于THF/H2O(v/v＝10:1，80mL)。加入LiOH(3.6g，0.0857mol，4.0当量)。将混合物在25℃搅拌16小时。用HCl水溶液(2M)将所述溶液的pH调节至7～8。减压浓缩溶液。用THF清洗残余物。减压浓缩合并的有机层以提供棕色固体状的5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸(3g，66.2％得率)。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ7.01(s,1H),2.54(s,3H)。化学式：C6H6N2O3；分子量：154.12。
步骤4：(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002427554140005131
向5-乙酰基-1H-吡唑-3-羧酸(1.27g，70％，5.76mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(1.5g，11.52mmol，3.0当量)和3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑(1g，3.84mmol，1.0当量)。5min后，加入HATU(1.75g，4.60mmol，1.2当量)。将混合物在25℃搅拌30分钟。然后，用水使其淬灭。用EtOAc萃取溶液。用水和盐水清洗合并的有机层。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化残余物以提供灰色固体状的(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(350mg，22.9％得率)。1H NMR(400MHz,MeOD)：δ7.89(s,1H),7.77–7.89(m,1H),7.70(s,1H),7.69(s,1H),7.24(s,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),4.31(s,1H),4.07–4.12(m,2H),2.51(s,3H),1.22–1.28(m,3H)。
化学式：C19H17ClN6O2；分子量396.83；
步骤5：5-乙酰基-N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002427554140005132
向(S)-5-乙酰基-N-(1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(350mg，0.883mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中添加DHP(111mg，1.330mmol，1.5当量)和TsOH(30mg，0.0176mmol，0.2当量)。将混合物在20℃搅拌20小时。用水使溶液淬灭，然后用EtOAc萃取。用NaHCO3水溶液清洗合并的有机层。干燥有机相(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc，10:1至5:1)纯化残余物以提供灰色固体状的5-乙酰基-N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(320mg，75.4％得率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ7.80(s,1H),7.83–7.97(m,1H),7.75–7.77(m,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.35(s,1H),6.76(d,J＝4.4Hz,1H),6.24–6.24(d,J＝2.0Hz,1H),4.31(s,1H),4.07–4.12(m,2H),3.97–4.02(m,1H),3.78–3.81(m,1H),2.51(s,3H),2.31–2.41(m,1H),1.71–1.72(m,2H),1.59–1.61(m,2H),1.22–1.28(m,3H)。
化学式：C24H25ClN6O3；分子量：480.95；
步骤6：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-((Z)-1-(羟基亚胺基)乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002427554140005141
向5-乙酰基-N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(320mg，0.665mmol，1.0当量)在EtOH(20mL)中的溶液中添加NaOAc(1.09g，13.304mmol，20当量)和NH2OH·HCl(924mg，13.304mmol，20当量)。将溶液在20℃搅拌20小时，然后减压浓缩。将残余物溶于EtOA并用盐水清洗。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝100/1)纯化残余物以提供白色固体状的N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-((Z)-1-(羟基亚胺基)乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(100mg，30.3％得率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.17–8.20(m,1H),7.95(s,1H),7.72–7.79(m,1H),7.68–7.71(m,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.71–6.73(m,1H),6.08(d,J＝1.6Hz,1H),4.31(s,1H),4.07–4.12(m,2H),3.97–4.02(m,1H),3.78–3.81(m,1H),2.09–3.31(m,3H),1.92–1.99(m,4H),1.58(s,3H),1.21–1.28(m,3H)。
化学式：C24H26ClN7O3；分子量：495.96；
步骤7：(S,E)-叔丁基2-(4-(2-(((1-(3-((1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)胺甲酰基)-1H-吡唑-5-基)亚乙基)氨基)氧)乙基)-哌嗪-1-基)乙酸酯的合成
Figure BDA0002427554140005142
在20℃，向N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-((Z)-1-(羟基亚胺基)乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(100mg，0.2016mmol，1.0当量)的溶液中添加NaH(15mg，0.6048mmol，3.0当量)。10min后，添加叔丁基2-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)乙酸酯(79.5mg，0.3024mmol，1.5当量)。将混合物在20℃搅拌20小时。用水使溶液淬灭，然后用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝100:1)纯化残余物以提供白色固体状的(S,E)-叔丁基2-(4-(2-(((1-(3-((1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)胺甲酰基)-1H-吡唑-5-基)亚乙基)氨基)氧)乙基)-哌嗪-1-基)乙酸酯(60mg，41.2％得率)，其用于下一步而不进行进一步纯化。
步骤8：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-((E)-1-((2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)亚胺基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002427554140005151
向(S,E)-叔丁基2-(4-(2-(((1-(3-((1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)胺甲酰基)-1H-吡唑-5-基)亚乙基)氨基)氧)乙基)-哌嗪-1-基)乙酸酯(60mg)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl-二噁烷(4mL，6N)。将混合物在20℃搅拌2小时。真空浓缩溶液以提供所期望的粗产物(60mg)。然后，将粗产物(60mg，0.103mmol，1.0当量)溶于DMF(5mL)。在25℃，加入TEA(208mg，2.06mmol，20.0当量)和ULM-3(55mg，0.124mmol，1.2当量)。5分钟后，加入EDCI(197mg，1.03mmol，10当量)和HOBt(139mg，1.03mmol，10当量)。将所得溶液在25℃下搅拌16小时。用水使混合物淬灭，然后用EtOAc萃取。用盐水清洗合并的有机层。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过制备TLC(DCM/MeOH＝13:1)纯化残余物以提供白色固体状的N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-基)-5-((E)-1-((2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧丁-2-基)氨基)-2-氧乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)亚胺基)乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(33.2mg，31.9％得率)。
1H NMR(400MHz,MeOD)：δ8.86(s,1H),7.96(s,1H),7.96(s,1H),7.70–7.78(m,1H),7.69(s,1H),7.39–7.44(m,4H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),4.99–5.00(m,1H),4.62(s,1H),4.55–4.56(m,3H),4.38–4.43(m,5H),3.72–3.89(m,2H),3.07(s,1H),2.99(s,1H),2.82–2.86(m,3H),2.64–2.67(m,7H),2.47(s,3H),2.18(s,4H),1.91–1.99(m,1H),1.49(d,J＝7.2Hz,2H),1.25–1.30(m,6H),1.04(s,9H)。
LC-MS:(ES+):m/z 1008.4[M+H]；tR＝3.636min。
化学式：C50H62ClN13O6S；分子量：1008.63；
除非另作说明，否则通过使用相应起始材料和试剂，根据以上对于实施例853和864的合成所述的类似程序合成了实施例854-863。
表30：其它示例性化合物
Figure BDA0002427554140005161
Figure BDA0002427554140005171
Figure BDA0002427554140005181
Figure BDA0002427554140005191
Figure BDA0002427554140005201
Figure BDA0002427554140005211
在某些实施方式中，本发明描述提供了具有选自由以下项组成的组：
实施例1-864(参见表2-30)的结构的化合物、其盐、多晶形物和前体药物。在某些其它实施方式中，本发明描述提供了包含实施例1-864所述的化合物中的至少一种，包括其盐、多晶形物和前体药物的组合物。在其它实施方式中，本发明描述提供了包含实施例1-864所述的化合物中的至少一种，包括其盐、多晶形物和前体药物，和药物可接受的载体的治疗性组合物。
实施例-体外和体内测定。
参考表和图1-7得出下面所提供的实验结果。
1.雄激素受体ELISA测定
在该测定中，使用类似规程在LNCaP和/或VCaP细胞中评价了化合物。以下描述了与VCaP细胞一起使用的规程。根据下述测定步骤，使用PathScan AR ELISA(CellSignaling产品目录号#12850)进行雄激素受体ELISA测定：
在Corning 3904板中，将VCaP细胞以200μL/孔的体积，以30,000个细胞/孔接种到VCaP测定培养基[不含酚磺酞的RPMI(Gibco产品目录号#11835-030)；5％木炭净化的(葡聚糖处理的)FBS(Omega Scientific，产品目录号#FB-04)；Pen/Strep Life Technologies(Gibco产品目录号#10378-016)；0.1nM R1881(Sigma，产品目录号#R0908)，其在测定开始后加入，而不是在细胞初始涂板过程中加入)中。使细胞生长至少3天。
首先，向细胞剂量施用在0.1％DMSO中稀释的化合物—根据以下规程使用聚丙烯板：(1)(i)在DMSO中制备1000×储液板；(ii)将20mM储液用DMSO进行1/6.7稀释(5μL+28.3μL DMSO)＝3mM，加入H行中；(iii)从H行向B行以1/21og剂量(10μL PROTAC+20μL DMSO)进行系列稀释。储备行A加入DMSO；(iv)总计7个剂量(在该1000×板中的最终浓度将是3mM、1mM、333μM、111μM等)。(2)(i)在培养基中制备10×储液平；(i)将2.5μL 1000×储液转移至新的10×储液板(使用12通道移液管，从A(DMSO对照)开始直到H。当将247.5μL培养基加入该板时，它将用作10×储液；(iii)制备培养基+1nM R1881以用于制备10×储液板；(iv)将247.5μL含有1nM R1881的培养基加入10×储液板的每个孔中，混合。
然后，将22μL 10×储液加入至细胞并培育24h。制备1×Cell Signaling细胞裂解缓冲液(产品目录号#9803；与试剂盒一起得到)—制备50μL/孔。保持在冰上。抽吸培养基，并加入50μL 1×细胞裂解缓冲液/孔。将细胞在冰上放置10分钟。将溶液混合并转移至PCR板，并在4℃，以4000rpm离心10分钟。
将5μL转移至新鲜的板(立即使用或在-80℃冷冻)；加入115μL ELISA Dilutant(0.15μg/ml-0.075μg/ml；与PathScan ELISA一起得到)。
加入100μL/孔AR Elisa；覆盖并在37℃振荡2小时；倾倒，轻敲，用4×200μL ELISA洗涤缓冲液清洗；加入100μL/孔的小鼠AR检测Ab；覆盖并在37℃振荡1小时；倾倒，轻敲，用4×200μL ELISA洗涤缓冲液清洗；加入100μL/孔的抗-小鼠-HRP缀合的Ab(与试剂盒一起得到)；覆盖并在37℃振荡30min；使TMB试剂达到室温；倾倒，轻敲，用4×200μL Elisa洗涤缓冲液清洗；轻敲；加入100μL TMB，振荡5min-同时观察颜色。当浅蓝色显色时，加入终止试剂。加入100μL终止溶液；振荡并在450nm读数。
用抗-雄激素疗法治疗的患者中的前列腺癌的发展通常涉及雄激素受体(AR)信号转导提高的几种机制之一，包括肿瘤内雄激素合成增加、AR表达增加和AR突变。使用同时结合所选靶标和E3连接酶的双官能分子的PROTAC(蛋白酶解靶向嵌合体(PROteolysisTArgeting Chimera))经由靶向的病理蛋白的诱导靠近和降解而导致泛素化。与传统靶向抑制(其是一个竞争性过程)相反，降解是进行性过程。因此，它对内源配体的增加、靶标表达或靶标中的突变不太敏感。因此，该技术似乎对于解决前列腺癌患者中的AR抗性机制是理想的。
AR PROTAC会降解LNCaP和VCaP细胞中的AR，其具有nM至pM的效力，且具有>85％的AR浓度降低(Dmax)。降解是快速的，50％的AR在15分钟内消失，且在4小时之前观察到最大降解。AR敲低的持续时间是持久的，经过几天没有观察到AR的恢复。细胞中的降解过程是特异性的，因为使用无活性的差向异构体(对于E3连接酶结合)的PROTAC不会降解AR。AR PROTAC在VCaP细胞中诱导快速的细胞凋亡和细胞死亡。在LNCap和VCaP细胞系统中，AR PROTAC在恩杂鲁胺无活性的条件下是抗增殖的，如提高AR激动剂R1881和含有ARF876L突变的细胞的浓度。AR PROTAC在腹膜内或皮下注射后通常具有几小时的t1/2值和>50％的生物利用度。在小鼠中，AR PROTAC已表现出体内活性，包括精囊的退化、前列腺中AR蛋白水平的降低和VCaP肿瘤的消退。
使用上述雄激素受体ELISA测定产生了下述测定结果，其中用观察到的雄激素受体降解的最高百分比(Dmax)和造成50％雄激素受体降解的化合物浓度(DC50)鉴别化合物效力。
表31.观察到的雄激素受体降解(Dmax)和造成50％雄激素受体降解的化合物浓度(DC50)。Dmax：+(Dmax≤25％)；++(26％≤Dmax≤50％)；+++(51％≤Dmax≤70％)；++++(71％≤Dmax)；DC50：A(Dmax≤50nM)；B(51nM≤DC50≤500nM)；C(501nM≤DC50)。
Figure BDA0002427554140005231
Figure BDA0002427554140005241
Figure BDA0002427554140005251
Figure BDA0002427554140005261
表32.观察到的其它雄激素受体降解(Dmax)和造成50％雄激素受体降解的化合物浓度(DC50)。Dmax：+(Dmax≤25％)；++(26％≤Dmax≤50％)；+++(51％≤Dmax≤70％)；++++(71％≤Dmax)；DC50：A(Dmax≤50nM)；B(51nM≤DC50≤500nM)；C(501nM≤DC50)。
Figure BDA0002427554140005262
Figure BDA0002427554140005271
Figure BDA0002427554140005281
表33.观察到的其它雄激素受体降解(Dmax)和造成50％雄激素受体降解的化合物浓度(DC50)。Dmax：+(Dmax≤25％)；++(26％≤Dmax≤50％)；+++(51％≤Dmax≤70％)；++++(71％≤Dmax)；DC50：A(Dmax≤50nM)；B(51nM≤DC50≤500nM)；C(501nM≤DC50)。
Figure BDA0002427554140005291
Figure BDA0002427554140005301
Figure BDA0002427554140005311
Figure BDA0002427554140005321
Figure BDA0002427554140005331
表34.观察到的其它雄激素受体降解(Dmax)和造成50％雄激素受体降解的化合物浓度(DC50)。Dmax：+(Dmax≤25％)；++(26％≤Dmax≤50％)；+++(51％≤Dmax≤70％)；++++(71％≤Dmax)；DC50：A(Dmax≤50nM)；B(51nM≤DC50≤500nM)；C(501nM≤DC50)。
Figure BDA0002427554140005332
Figure BDA0002427554140005341
Figure BDA0002427554140005351
Figure BDA0002427554140005361
表35.观察到的雄激素受体降解(Dmax)和造成50％雄激素受体降解的化合物浓度(DC50)。Dmax：+(Dmax≤25％)；++(26％≤Dmax≤50％)；+++(51％≤Dmax≤70％)；++++(71％≤Dmax)；DC50：A(Dmax≤50nM)；B(51nM≤DC50≤500nM)；C(501nM≤DC50)
Figure BDA0002427554140005362
Figure BDA0002427554140005371
Figure BDA0002427554140005381
Figure BDA0002427554140005391
Figure BDA0002427554140005401
表36.观察到的其它雄激素受体降解(Dmax)和造成50％雄激素受体降解的化合物浓度(DC50)。Dmax：+(Dmax≤25％)；++(26％≤Dmax≤50％)；+++(51％≤Dmax≤70％)；++++(71％≤Dmax)；DC50：A(Dmax≤50nM)；B(51nM≤DC50≤500nM)；C(501nM≤DC50)。
Figure BDA0002427554140005402
Figure BDA0002427554140005411
Figure BDA0002427554140005421
Figure BDA0002427554140005431
Figure BDA0002427554140005441
Figure BDA0002427554140005451
Figure BDA0002427554140005461
Figure BDA0002427554140005471
Figure BDA0002427554140005481
2.VCaP细胞增殖测定。
将VCaP细胞以7,500个/孔、200μL/孔在VCaP测定培养基[不含酚磺酞的RPMI(Gibco产品目录号#11835-030)；5％木炭净化的(葡聚糖处理过的)FBS(OmegaScientific，产品目录号#FB-04)；Pen/Strep Life Technologies(Gibco产品目录号#：10378-016)；0.1nM R1881(Sigma，产品目录号#R0908)在测定开始后加入，而不是在细胞最初铺板过程中加入)中铺板。
如下进行测定：将细胞培养最少3天以除去雄激素；如对AR ELISA所述进行PROTAC和R1881的剂量施用；可以在剂量施用当天进行Cell Titer Glo的基线读数。
使用0.1nM R1881的VCaP细胞将在4天中倍增一次。轻轻抽出110μL培养基从而不会扰乱贴壁细胞；加入110μL CTG；在缓慢振荡下培育20分钟；并在酶标仪上读出发光强度。
VCaP抗增殖数据：
GI50的定义：A(GI50≤50nM)；B(51nM≤GI50≤250nM)；C(251nM≤GI50)
表37.VCaP增殖的抑制。
Figure BDA0002427554140005482
Figure BDA0002427554140005491
表38.VCaP增殖的抑制。
Figure BDA0002427554140005492
这些结果支持所述双官能化合物(ABM-L-ULM)和雄激素受体结合部分(ABM-e)两者均抑制VCaP增殖。
3.VCaP细胞中的细胞凋亡
图2显示如本文描述的化合物在VCaP细胞中诱导细胞凋亡。将VCaP细胞在补充了0.1nM R1881的含木炭净化的血清的培养基中培养48小时。通过CaspaseGlo测定(Promega)确定细胞凋亡程度。这些结果表明PROTAC在诱导细胞凋亡中比AR拮抗剂恩杂鲁胺更有效。此外，AR降解程度与它们在VCaP细胞中引起细胞凋亡的能力相关。
4.LNCaP F876L中的抗增殖。
图3显示了通过用如本文描述的化合物治疗所观察到的LNCaP F876L细胞中的抗-增殖。在含木炭净化的血清的培养基中培养用AR F876L构建体转导的LNCaP细胞。将指示剂量的恩杂鲁胺或实施例1添加7天。使用CellTiterGlo试剂(Promega)评价增殖。如图所示，表达F876L构建体的LNCaP细胞对恩杂鲁胺剂量升高起反应而增殖，然而实施例1未显示出激动剂活性。这些结果表明AR PROTAC不具有激动剂活性。
5.LNCaP F876L中的PSA抑制
如本文描述的化合物也抑制LNCaP F876L细胞中的PSA(参见图4)。在补充有0.1nMR1881的含木炭净化的血清的培养基中培养用AR F876L构建体转导的LNCaP细胞7天。通过PSA ELISA(Sigma)检测培养基中分泌的PSA。这些结果表明AR PROTAC能够抑制含F876L的细胞中的AR转录活性。
6.C57B6小鼠模型中的前列腺退化。
图5显示如本文描述的化合物在C57B小鼠模型中诱导前列腺退化。将12-周大的雄性C57BL/6小鼠用AR PROTAC实施例163和它的无活性的差向异构体类似物化合物A(其不能结合VHL E3连接酶)处理。将恩杂鲁胺(PO，QD，30mpk)、实施例163(IP，QD，1和3mpk)和化合物A(IP，QD，1和3mpk)施用10天，此后将前列腺分离并称重。PROTAC实施例163表现出前列腺重量的显著减小，而化合物A未表现出显著活性。这些结果表明以极低的剂量，PROTAC实施例163降解AR的能力在小鼠中导致了显著的前列腺退化。
7.VCaP异种移植模型中的肿瘤生长抑制。
图6显示了VCaP异种移植物模型中的肿瘤生长抑制，其通过如本文描述的化合物实现。将VCaP细胞皮下植入CB17 scid小鼠中。一旦肿瘤是可触知的，将小鼠阉割，从而导致暂时的肿瘤停滞。在肿瘤再生长后，按照指示给小鼠剂量施用恩杂鲁胺(PO，QD，30mpk)或ARPROTAC实施例163(IP，QD，30、10和3mpk)。在所有治疗组中观察肿瘤生长抑制。
8.PROTAC的AR降解是E3连接酶依赖性的。
图7A和图7B显示用如本文描述的化合物实现的AR降解是E3连接酶依赖性的。例如，在图7A中，在存在或不存在10μM VHL E3连接酶配体化合物B的情况下，将AR PROTAC实施例1在所指示的浓度加入至LNCaP细胞24小时。化合物B的存在与AR PROTAC实施例1在VHLE3连接酶结合中竞争，且极大降低了AR PROTAC实施例1的AR降解活性。在图7B中，用ARPROTAC实施例1和它的无活性的差向异构体类似物化合物C(其不能结合VHL E3连接酶)处理LNCaP细胞。尽管AR PROTAC实施例1导致AR显著降解，但是化合物C不能。这些结果证实AR降解中的AR PROTAC活性是VHL E3连接酶依赖性的。
9.PROTAC前体药物口服药代动力学和PROTAC皮下药代动力学
代表性的药代动力学程序
在表20和21中详细说明的制剂中，通过经口腔管饲法(10mg/kg)或皮下注射(10mL/kg)向自由获取食物和水的雄性CD-1小鼠(6-8周龄，体重20-30g，每个研究3只)施用测试制品。
在0.25、0.5、1、2、4、8和24h时间点，从跖背静脉连续收集约0.04mL血液样品；将肝素用作抗凝血剂。将样品在4℃，以4000g离心5min，然后在分析前在-75℃储存。
通过LC/MS/MS方法分析血浆样品，在适当时定量未变化的、施用的测试制品和/或衍生物。使用WinNonlin(PhoenixTM)进行药代动力学计算和建模，以产生参数，如Cmax和AUC。
表39：PROTAC前体药物药代动力学实例(ESP-4：5％EtOH，5％solutol HS15在PBS中的溶液；ESD-4 5％EtOH，15％solutol在D5W中的溶液)。
Figure BDA0002427554140005511
Figure BDA0002427554140005521
表40：PROTAC皮下药代动力学实例(ELP-1：5％EtOH，20％labrasol在PBS中的溶液；ESD-2：5％EtOH，20％solutol在D5W中的溶液)。
Figure BDA0002427554140005522
总之，设计以降解AR的PROTAC是有效的(低nM至pM)、特异性的、快速的(在2-4小时内)；持久的(数天)；体外和体内活性的，且具有优于恩杂鲁胺的细胞效力。AR PROTAC在细胞系统中具有效力且在体内工作(前列腺中的AR降解；前列腺和精囊中的前列腺退化；肿瘤异种移植物模型)。因此，AR的靶向降解可以提供新机制以用于向当前疗法对其已失败的那些前列腺癌患者提供有效的疗法。
具体实施方式
本发明公开的方面提供了具有以下结构的化合物：
[ABM]-[L]，
其中ABM是雄激素受体(AR)结合部分，L是化学接头部分，其中ABM包含选自由以下项组成的组的结构：
Figure BDA0002427554140005531
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C≡CH、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二芳基、二杂芳基、二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述ABM包含以下结构：
Figure BDA0002427554140005541
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、CF3、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-2个杂原子的4元脂环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述[ABM]-[L]化合物还包含与ABM或L或两者连接的E3泛素连接酶结合部分(ULM)。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述ULM包含羟基脯氨酰基部分，其结合Von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述ABM包含以下结构：
Figure BDA0002427554140005551
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、OH、NH2、CN、NRY1RY2、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述ABM包含以下结构：
Figure BDA0002427554140005552
其中：
W1是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2或C＝O；
每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH或C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、芳基、杂芳基、脂环、杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)。
本发明公开的另一个方面提供了包含化学结构：ABM-L-ULM的双官能化合物，其中ABM是雄激素受体(AR)结合部分，L是不存在的(键)或化学接头，并且ULM是E3泛素连接酶结合部分，其中所述ABM包含选自由以下项组成的组的结构：
Figure BDA0002427554140005561
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
W2是键、C1-6烷基、芳基、杂芳基、脂环、杂环、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述ABM包含以下结构：
Figure BDA0002427554140005571
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CF3、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-2个杂原子的4元脂环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二杂环、二芳基或二杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述ABM包含以下结构：
Figure BDA0002427554140005581
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、CN、NRY1RY2。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述ABM包含以下结构：
Figure BDA0002427554140005591
其中：
W1是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2或C＝O；
每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH或C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述ULM包含羟基脯氨酰基部分，其结合包含结构ULM-a的Von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶(VLM)：
Figure BDA0002427554140005592
其中：
短划线表示至少一种ABM，另一种ULM或VLM(即ULM'或VLM')，或者连接至少一种ABM、ULM'或VLM'的化学接头部分与所述接头的另一端的连接；
X1、X2各自独立地为键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO、SO2；
RY3、RY4各自独立地为H、直链或支链的C1-6烷基，其任选地被一个或多个卤素、任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地被0-3个RP基团取代)取代；
RP是0、1、2或3个基团，其独立地为H、卤素、-OH、C1-3烷基；
W3是任选地取代的-T-N(R1aR1b)、-T-芳基、任选地取代的-T-杂芳基、任选地取代的-T-杂环、任选地取代的-NR1-T-芳基、任选地取代的-NR1-T-杂芳基或任选地取代的-NR1-T-杂环，其中T共价键合至X1；
每个R1、R1a、R1b独立地为H、C1-C6烷基基团(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、-OH取代)、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO、N(RY3RY4)SO2；
W4是任选地取代的-NR1-T-芳基、任选地取代的-NR1-T-杂芳基或者任选地取代的-NR1-T-杂环，其中-NR1共价键合至X2；R1是H或CH3，优选地H；和
T是任选地取代的-(CH2)n-基团，其中所述亚甲基中的每一个可以任选地被一个或两个取代基取代，优选地选自由以下项组成的组：卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、-OH取代)或者如本文其它处所述的氨基酸的侧链，优选地，甲基。其可以是任选地取代的；并且n为0至6，通常0、1、2或3，优选地，0。
在本文描述的任何方面或实施方式中，RY3和RY4各自独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述ULM包含以下结构：
Figure BDA0002427554140005611
其中：
W3是任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或
Figure BDA0002427554140005612
每个R9和R10独立地为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的羟烷基、任选地取代的杂芳基或卤代烷基；或者R9、R10和它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的环烷基；
R11是任选地取代的杂环、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基、
Figure BDA0002427554140005613
Figure BDA0002427554140005614
R12是H或任选地取代的烷基；
R13是H、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基羰基、任选地取代的(环烷基)烷基羰基、任选地取代的芳烷基羰基、任选地取代的芳基羰基、任选地取代的(杂环基)羰基或任选地取代的芳烷基；
R14a、R14b各自独立地为H、卤代烷基或任选地取代的烷基；
W5是苯基或5-10元杂芳基，
R15是H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选地取代的烷基、任选地取代的卤代烷基、任选地取代的卤素烷氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环杂烷基或
Figure BDA0002427554140005621
其中R17是H、卤素、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基或C1-6卤代烷基；Xa是S或O；
每个R16独立地为卤素、任选地取代的烷基、卤代烷基、羟基、任选地取代的烷氧基或卤素烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
每个R18独立地为卤素、任选地取代的烷氧基、氰基、任选地取代的烷基、卤代烷基、卤素烷氧基或接头；和
p是0、1、2、3或4。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述ULM包含以下结构：
Figure BDA0002427554140005622
其中：
R9是H；
R10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；
R11是
Figure BDA0002427554140005623
R12是H；
R13是H、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基羰基、任选地取代的(环烷基)烷基羰基、任选地取代的芳烷基羰基、任选地取代的芳基羰基、任选地取代的(杂环基)羰基或任选地取代的芳烷基；
R14a是H、卤代烷基、甲基、乙基、异丙基、环丙基或C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)，或者C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)取代；和
R15是
Figure BDA0002427554140005631
其中R17是H、卤素、任选地取代的C3-6环烷基、选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基或C1-6卤代烷基；和
Xa是S或O。
在本文描述的任何方面或实施方式中，ULM选自由以下项组成的组：
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-氰基苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-4-叔丁氧基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-((S)-2-(6-氟-1-氧异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-((S)-2-(7-氰基-1-氧异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述接头基团(L)包含由下式所表示的化学结构单元：
-Aq-
其中：
q是大于1的整数；和
A独立地选自由以下项组成的组：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基；其中
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2和NHSO2NH2；和
其中当q大于1时，RL1或RL2可以各自独立地连接至另一个A基团以形成可以进一步被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述接头(L)包含以下化学结构：
Figure BDA0002427554140005651
其中：
WL1和WL2各自独立地为具有0-4个杂原子的4-8元环，其任选地被RQ取代，每个RQ独立地为H、卤素、OH、CN、CF3、NH2、羧基、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地为键、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)并且任选地一个或多个C原子被O替换；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)；
n是0-10；和
短划线表示与PTM或ULM部分的连接点。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述接头(L)包含以下化学结构：
Figure BDA0002427554140005661
其中：
WL1和WL2各自独立地为芳基、杂芳基、环、杂环、C1-6烷基(直链、支链、任选地取代的)、C1-C6烷氧基、(直链、支链、任选地取代的)、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被RQ取代，每个RQ独立地为H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地为键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)并且任选地一个或多个C原子被O取代的；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环、二杂环或双环，其任选地是桥连的，任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RYL1、RYL2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
n是0-10；和
短划线表示与PTM或ULM部分的连接点。
在本文描述的任何方面或实施方式中，L选自由以下项组成的组：
2-(3-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙氧基)乙酸；
2-(3-(3,3-二甲基-5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙氧基)乙酸；
2-(3-(3-羟基-5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙氧基)乙酸；
2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；
2-(2-((2R,3R)-3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丁-2-基氧)乙氧基)乙酸；
2-(2-((2S,3S)-3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丁-2-基氧)乙氧基)乙酸；
2-(4-(4-(甲苯磺酰基氧)丁氧基)丁氧基)乙酸；
叔丁基2-(3-(4-(甲苯磺酰基氧)丁氧基)丙氧基)乙酸酯；
叔丁基2-(4-(3-(甲苯磺酰基氧)丙氧基)丁氧基)乙酸酯；
叔丁基2-(6-(甲苯磺酰基氧)六-2,4-二炔基氧)乙酸酯；
叔丁基3-(6-(甲苯磺酰基氧)六-2,4-二炔基氧)丙酸酯；
叔丁基4-(6-(甲苯磺酰基氧)六-2,4-二炔基氧)丁酸酯；
乙基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸盐酸盐；
乙基2-(5-氨基戊基氧)乙酸酯；
甲基2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸酯；
乙基2-(5-(甲基氨基)戊基氧)乙酸酯；
2-(3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丙氧基)乙酸；
2-(2-羟基乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
乙基2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙氧基)乙酸酯；
乙基3-(2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙氧基)丙酸酯；
乙基5-(甲苯磺酰基氧)戊酸酯；
乙基3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丙酸酯；
乙基2-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)乙酸酯；
乙基3-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙酸酯；
5-羟基戊基4-甲基苯磺酸酯；
乙基2-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)乙酸酯；
乙基2-(3-(甲苯磺酰基氧)丙氧基)乙酸酯；
乙基2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙酸酯；
乙基2-(4-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丁氧基)乙酸酯；
2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-((2R,3R)-3-(2-羟基乙氧基)丁-2-基氧)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2-哌嗪-1-基)-乙氧基-乙酸；和
甲基6-(4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述化合物是选自由以下项组成的组：实施例1-864(表2-30)的成员、其盐、多晶形物、同位素衍生物和前体药物。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure BDA0002427554140005691
Figure BDA0002427554140005701
Figure BDA0002427554140005711
Figure BDA0002427554140005721
Figure BDA0002427554140005731
Figure BDA0002427554140005741
本发明公开的另一个方面提供了雄激素受体结合化合物，其包含以下结构：
Figure BDA0002427554140005751
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；和
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述化合物选自由以下项组成的组：
反式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈；
顺式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈；
反式6-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]哒嗪-3-甲酰胺；
反式叔丁基N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸酯；
反式4-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式5-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡嗪-2-甲酰胺；
反式2-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-甲氧基-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式1-(2-羟乙基)-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式6-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺；
反式4-[(5-羟戊基)氨基]-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式叔丁基2-({5-[(4-{[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基}苯基)氨基戊基}氧)乙酸酯；
叔丁基反式-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯；和
叔丁基顺式-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯。
本发明公开的其它方面提供了包含有效量的本发明公开所述的双官能化合物和药物可接受的载体的组合物。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述组合物还包含至少一种其它生物活性剂。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述生物活性剂是抗癌剂。
本发明公开的其它方面提供了包含有效量的至少两种根据本发明公开的不同的双官能化合物的治疗性组合物。
本发明公开的另一个方面提供了治疗受试者中疾病或病症的方法，其包括向对其有需要的受试者施用包含药物可接受的载体和有效量的本发明公开的化合物的组合物，其中所述化合物在治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状中是有效的。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述疾病或病症是癌症或肯尼迪氏病或两者。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述癌症是前列腺癌。
在本文描述的任何方面或实施方式中，所述组合物还包含有效量的至少一种其它抗癌剂。

Claims (30)

1.一种具有以下结构的化合物：
[ABM]-[L]，
其中ABM是雄激素受体(AR)结合部分，L是化学接头部分，其中ABM包含选自由以项组成的组的结构：
Figure FDA0002427554130000011
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C≡CH、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二芳基、二杂芳基、二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述ABM包含以下结构：
Figure FDA0002427554130000021
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、CF3、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-2个杂原子的4元脂环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，还包含与ABM或L或两者连接的E3泛素连接酶结合部分(ULM)。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中ULM包含结合Von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶的羟基脯氨酰基部分。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述ABM包含以下结构：
Figure FDA0002427554130000031
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、OH、NH2、CN、NRY1RY2、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)。
6.根据权利要求1或3-5中任一项所述的化合物，其中所述ABM包含以下结构：
Figure FDA0002427554130000041
其中：
W1是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、或C＝O；
每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH或C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、芳基、杂芳基、脂环、杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)。
7.一种包含化学结构：ABM-L-ULM的双官能化合物，其中ABM是雄激素受体(AR)结合部分，L是不存在的(键)或化学接头，并且ULM是E3泛素连接酶结合部分，其中所述ABM包含选自由以下项组成的组的结构：
Figure FDA0002427554130000051
Figure FDA0002427554130000061
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统；
W2是键、C1-6烷基、芳基、杂芳基、脂环、杂环、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
8.根据权利要求7所述的双官能化合物，其中所述ABM包含以下结构：
Figure FDA0002427554130000071
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CF3、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-2个杂原子的4元脂环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基、二环、二杂环、二芳基或二杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
9.根据权利要求7所述的双官能化合物，其中所述ABM包含以下结构：
Figure FDA0002427554130000081
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基、杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、CN、NRY1RY2。
10.根据权利要求7或9所述的双官能化合物，其中所述ABM包含以下结构：
Figure FDA0002427554130000091
其中：
W1是芳基或杂芳基，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、CF3、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)取代；
每个Y3独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2或C＝O；
每个RQ独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RY1、RY2各自独立地为H、OH或C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)；
W2是键、C1-6烷基、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、OH、NH2、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)。
11.根据权利要求7-10中任一项所述的双官能化合物，其中ULM包含羟基脯氨酰基部分，其结合包含结构ULM-a的Von Hippel-Lindau(VHL)E3泛素连接酶(VLM)：
Figure FDA0002427554130000101
其中：
短划线表示至少一种ABM，另一种ULM或VLM(即ULM'或VLM')的连接，或者连接至少一种ABM、ULM'或VLM'的化学接头部分与所述接头的另一端的连接；
X1、X2各自独立地为键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO、SO2；
RY3、RY4各自独立地为H、直链或支链C1-6烷基，其任选地被一个或多个卤素、任选地取代的C1-6烷氧基(例如，任选地被0-3个RP基团取代)取代；
RP是0、1、2、或3个基团，其各自独立地为H、卤素、-OH、C1-3烷基；
W3是任选地取代的-T-N(R1aR1b)、-T-芳基、任选地取代的-T-杂芳基、任选地取代的-T-杂环、任选地取代的-NR1-T-芳基、任选地取代的-NR1-T-杂芳基或任选地取代的-NR1-T-杂环，其中T共价键合至X1；
每个R1、R1a、R1b独立地为H、C1-C6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、-OH取代)、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO、N(RY3RY4)SO2；
W4是任选地取代的-NR1-T-芳基、任选地取代的-NR1-T-杂芳基或任选地取代的-NR1-T-杂环，其中-NR1共价键合至X2；R1是H或CH3，优选H；并且
T是任选地取代的-(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个可以任选地被一个或两个取代基取代，优选选自卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、-OH取代)或者如本文其它处描述的氨基酸的侧链，优选甲基，其可以是任选地取代的；并且n是0至6，通常为0、1、2或3，优选0。
12.根据权利要求11所述的双官能化合物，其中所述ULM包含以下结构：
Figure FDA0002427554130000111
其中：
W3是任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基或
Figure FDA0002427554130000112
每个R9和R10独立地为氢、任选地取代的烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的羟烷基、任选地取代的杂芳基、或卤代烷基；或R9、R10和它们所连接的碳原子一起形成任选地取代的环烷基；
R11是任选地取代的杂环、任选地取代的烷氧基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基、
Figure FDA0002427554130000121
Figure FDA0002427554130000122
R12是H或任选地取代的烷基；
R13是H、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基羰基、任选地取代的(环烷基)烷基羰基、任选地取代的芳烷基羰基、任选地取代的芳基羰基、任选地取代的(杂环基)羰基或任选地取代的芳烷基；
R14a、R14b各自独立地为H、卤代烷基或任选地取代的烷基；
W5是苯基或5-10元杂芳基，
R15是H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选地取代的烷基、任选地取代的卤代烷基、任选地取代的卤素烷氧基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环杂烷基或
Figure FDA0002427554130000123
其中R17是H、卤素、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基或C1-6卤代烷基；Xa是S或O；
每个R16独立地为卤素、任选地取代的烷基、卤代烷基、羟基、任选地取代的烷氧基或卤素烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
每个R18独立地为卤素、任选地取代的烷氧基、氰基、任选地取代的烷基、卤代烷基、卤素烷氧基或接头；并且
p是0、1、2、3或4。
13.根据权利要求11或12中任一项所述的双官能化合物，其中所述ULM包含以下结构：
Figure FDA0002427554130000131
其中：
R9是H；
R10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；
R11是
Figure FDA0002427554130000132
R12是H；
R13是H、任选地取代的烷基、任选地取代的烷基羰基、任选地取代的(环烷基)烷基羰基、任选地取代的芳烷基羰基、任选地取代的芳基羰基、任选地取代的(杂环基)羰基或任选地取代的芳烷基；
R14a是H、卤代烷基、甲基、乙基、异丙基、环丙基或C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)，其各自任选地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)，或者C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)取代；且
R15是
Figure FDA0002427554130000141
其中R17是H、卤素、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基或C1-6卤代烷基；并且
Xa是S或O。
14.根据权利要求11-13中任一项所述的双官能化合物，其中ULM选自由以下项组成的组：
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-氯苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-氰基苄基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐；
(2S,4R)-4-叔丁氧基-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-3-甲基-2-(1-氧异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-((S)-2-(6-氟-1-氧异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-((S)-2-(7-氰基-1-氧异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-N-(2-羟基-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；和
(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-((R)-2-羟基-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐。
15.根据权利要求7所述的双官能化合物，其中所述接头基团(L)包含由下式所表示的化学结构单元：
-Aq-
其中：
q是大于1的整数；并且
A独立地选自由以下项组成的组：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基；其中
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地选自由以下项组成的组：H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NHSO2NH(C1-8烷基)、NHSO2N(C1-8烷基)2和NHSO2NH2；和
其中当q大于1时，RL1或RL2能够各自独立地连接至另一个A基团以形成能够进一步被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分。
16.根据权利要求7-14中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)包含以下化学结构：
Figure FDA0002427554130000171
其中：
WL1和WL2各自独立地为具有0-4个杂原子的4-8元环，其任选地被RQ取代，每个RQ独立地为H、卤素、OH、CN、CF3、NH2、羧基、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地为键、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)并且任选地一个或多个C原子被O替换；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)；
n是0-10；并且
短划线表示与PTM或ULM部分的连接点。
17.根据权利要求7-14中任一项所述的化合物，其中所述接头(L)包含以下化学结构：
Figure FDA0002427554130000172
其中：
WL1和WL2各自独立地为芳基、杂芳基、环、杂环、C1-6烷基(直链、支链、任选地取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)、二环、二芳基、二杂芳基或二杂环，其各自任选地被RQ取代，每个RQ独立地为H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系统；
YL1各自独立地为键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选地取代的)并且任选地一个或多个C原子被O替换；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选地取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环、二杂环或双环，其任选地是桥连的，任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
RYL1、RYL2各自独立地为H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
n是0-10；并且
短划线表示与PTM或ULM部分的连接点。
18.根据权利要求7-15中任一项所述的双官能化合物，其中所述L选自由以下项组成的组：
2-(3-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙氧基)乙酸；
2-(3-(3,3-二甲基-5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙氧基)乙酸；
2-(3-(3-羟基-5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙氧基)乙酸；
2-(2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸；
2-(2-((2R,3R)-3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丁-2-基氧)乙氧基)乙酸；
2-(2-((2S,3S)-3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丁-2-基氧)乙氧基)乙酸；
2-(4-(4-(甲苯磺酰基氧)丁氧基)丁氧基)乙酸；
叔丁基2-(3-(4-(甲苯磺酰基氧)丁氧基)丙氧基)乙酸酯；
叔丁基2-(4-(3-(甲苯磺酰基氧)丙氧基)丁氧基)乙酸酯；
叔丁基2-(6-(甲苯磺酰基氧)六-2,4-二炔基氧)乙酸酯；
叔丁基3-(6-(甲苯磺酰基氧)六-2,4-二炔基氧)丙酸酯；
叔丁基4-(6-(甲苯磺酰基氧)六-2,4-二炔基氧)丁酸酯；
乙基2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸盐酸盐；
乙基2-(5-氨基戊基氧)乙酸酯；
甲基2-(2-(2-(甲基氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸酯；
乙基2-(5-(甲基氨基)戊基氧)乙酸酯；
2-(3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丙氧基)乙酸；
2-(2-羟基乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
乙基2-(2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙氧基)乙酸酯；
乙基3-(2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙氧基)丙酸酯；
乙基5-(甲苯磺酰基氧)戊酸酯；
乙基3-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丙酸酯；
乙基2-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)乙酸酯；
乙基3-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)丙酸酯；
5-羟基戊基4-甲基苯磺酸酯；
乙基2-(5-(甲苯磺酰基氧)戊基氧)乙酸酯；
乙基2-(3-(甲苯磺酰基氧)丙氧基)乙酸酯；
乙基2-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)乙酸酯；
乙基2-(4-(2-(甲苯磺酰基氧)乙氧基)丁氧基)乙酸酯；
2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-((2R,3R)-3-(2-羟基乙氧基)丁-2-基氧)乙基4-甲基苯磺酸酯；
2-(2-哌嗪-1-基)-乙氧基-乙酸；和
甲基6-(4-(2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸酯。
19.根据权利要求7所述的双官能化合物，其中所述化合物是选自由实施例1-864(表2-30)、其盐、多晶形物、同位素衍生物和前体药物组成的组中的成员。
20.根据权利要求19所述的双官能化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
Figure FDA0002427554130000211
Figure FDA0002427554130000221
Figure FDA0002427554130000231
Figure FDA0002427554130000241
Figure FDA0002427554130000251
Figure FDA0002427554130000261
Figure FDA0002427554130000271
21.一种雄激素受体结合化合物，包含以下结构：
Figure FDA0002427554130000272
其中：
W1是芳基或杂芳基，其独立地被一个或多个卤素、羟基、硝基、CN、C≡CH、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素取代)、C2-6烯基、C2-6炔基取代；
Y1、Y2各自独立地为NRY1、O、S；
Y3、Y4、Y5各自独立地为键、O、NRY2、CRY1RY2、C＝O、C＝S、SO、SO2；
Q是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族环或芳香族环，其任选地被0-6个RQ取代，每个RQ独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者2个RQ基与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2各自独立地为H、C1-6烷基(直链、支链、任选地被一个或多个卤素、C1-6烷氧基取代)，或者R1、R2与它们所连接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系统)；
W2是键、C1-6烷基、脂环、杂环、芳基或杂芳基，其各自任选地被1、2或3个RW2取代；并且
每个RW2独立地为H、卤素、C1-6烷基(任选地被一个或多个F取代)、OC1-3烷基(任选地被一个或多个F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN。
22.根据权利要求21所述的雄激素受体结合化合物，其中所述化合物选自由以下项组成的组：
反式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈；
顺式-2-氯-4-[3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁氧基]苄腈；
反式6-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]哒嗪-3-甲酰胺；
反式叔丁基N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]氨基甲酸酯；
反式4-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式5-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡嗪-2-甲酰胺；
反式2-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]嘧啶-5-甲酰胺；
4-甲氧基-N-[(1r,3r)-3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式1-(2-羟乙基)-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
反式6-氨基-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]吡啶-3-甲酰胺；
反式4-[(5-羟戊基)氨基]-N-[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]苯甲酰胺；
反式叔丁基2-({5-[(4-{[3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2,4,4-四甲基环丁基]胺甲酰基}苯基)氨基戊基}氧)乙酸酯；
叔丁基反式-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯；和
叔丁基顺式-(3-(3-氯-4-氰基苯氧基)-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸酯。
23.一种包含有效量的根据权利要求7-19中任一项所述的双官能化合物和药物可接受的载体的组合物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物还包含至少一种其它生物活性剂。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述生物活性剂是抗癌剂。
26.一种包含有效量的至少两种不同的根据权利要求7-19中任一项所述的双官能化合物的治疗性组合物。
27.一种治疗受试者中疾病或病症的方法，包括向对其有需要的受试者施用包含药物可接受的载体和有效量的根据权利要求7-19中任一项所述的化合物的组合物的步骤，其中所述化合物在治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状中是有效的。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症或肯尼迪氏病或两者。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述组合物还包含有效量的至少一种其它抗癌剂。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111606868A (zh) * 2020-06-23 2020-09-01 温州大学新材料与产业技术研究院 一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法
CN114163444A (zh) * 2020-09-11 2022-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114262319A (zh) * 2020-12-01 2022-04-01 南昌奥瑞药业有限公司 一类双功能分子、其制备方法及其应用
WO2022166970A1 (zh) * 2021-02-04 2022-08-11 上海长森药业有限公司 一种双功能mdm2蛋白降解剂，及其制备方法、药物组合物和应用
WO2023036171A1 (zh) * 2021-09-08 2023-03-16 苏州开拓药业股份有限公司 硫代乙内酰脲化合物或其药用盐的无定形物、晶体、药物组合物、制备方法和用途
WO2023093728A1 (zh) * 2021-11-23 2023-06-01 江苏先声药业有限公司 Brm选择性降解剂化合物及其应用
WO2024002206A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Anhorn Medicines Co., Ltd. Bifunctional compound and pharmaceutical composition comprising the bifunctional compound, and method for treating androgen receptor related diseases by using the same

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
US20220241424A1 (en) 2019-04-16 2022-08-04 Northwestern University Treatment of cancer
EP3957633A4 (en) * 2019-04-18 2022-12-28 Hinova Pharmaceuticals Inc. CLASS OF BIFUNCTIONAL CHIMERIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTORS AND THEIR USE
SG11202111402PA (en) 2019-05-14 2021-11-29 Nuvation Bio Inc Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN112574278A (zh) * 2019-09-29 2021-03-30 江西济民可信集团有限公司 作为蛋白降解剂杂环类化合物及其制备方法和医药应用
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CN110903345A (zh) * 2019-11-27 2020-03-24 中国药科大学 靶向雄激素受体的小分子降解剂及其制备方法与应用
CN113387930B (zh) * 2020-03-11 2022-07-12 苏州开拓药业股份有限公司 一种双官能化合物及其制备方法和用途
CN113582974B (zh) * 2020-04-30 2022-05-17 江西济民可信集团有限公司 一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途
CN111471054A (zh) * 2020-05-16 2020-07-31 长春中医药大学 一种降解铜离子转运蛋白Atox1和CCS的小分子抑制剂及其应用
KR20220014952A (ko) 2020-07-29 2022-02-08 한국화학연구원 안드로겐 수용체의 저해 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
CN114181277A (zh) * 2020-09-15 2022-03-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CA3209597A1 (en) * 2021-01-29 2022-08-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A new molecular scaffold for targeting hrpn13
EP4308095A1 (en) 2021-03-15 2024-01-24 Maze Therapeutics, Inc. Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
BR112023019420A2 (pt) 2021-03-23 2023-10-24 Nuvation Bio Inc Compostos de direcionamento ao receptor de hormônio nuclear anticâncer
CA3217417A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Kevin M. Guckian Compounds for targeting degradation of bruton's tyrosine kinase
EP4366834A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
IL309941A (en) 2021-07-07 2024-03-01 Biogen Ma Inc Compounds to target degradation of IRAK4 proteins
KR20230112501A (ko) 2022-01-20 2023-07-27 주식회사 유빅스테라퓨틱스 안드로겐 수용체 분해활성을 갖는 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2023152182A1 (en) * 2022-02-08 2023-08-17 Saverna Therapeutics Ag Novel compounds modulating mir-155

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
KR102204989B1 (ko) 2012-01-12 2021-01-20 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
GB201311888D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
MX2016013563A (es) * 2014-04-14 2017-05-09 Arvinas Inc Moduladores de la proteolisis basados en imida y metodos de uso asociados.
US10071164B2 (en) * 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
KR20230119040A (ko) * 2015-01-20 2023-08-14 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및방법

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111606868A (zh) * 2020-06-23 2020-09-01 温州大学新材料与产业技术研究院 一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法
CN111606868B (zh) * 2020-06-23 2023-02-17 温州大学新材料与产业技术研究院 一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法
CN114163444A (zh) * 2020-09-11 2022-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114163444B (zh) * 2020-09-11 2023-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114262319A (zh) * 2020-12-01 2022-04-01 南昌奥瑞药业有限公司 一类双功能分子、其制备方法及其应用
CN114262319B (zh) * 2020-12-01 2023-05-05 南昌奥瑞药业有限公司 一类双功能分子、其制备方法及其应用
WO2022166970A1 (zh) * 2021-02-04 2022-08-11 上海长森药业有限公司 一种双功能mdm2蛋白降解剂，及其制备方法、药物组合物和应用
WO2023036171A1 (zh) * 2021-09-08 2023-03-16 苏州开拓药业股份有限公司 硫代乙内酰脲化合物或其药用盐的无定形物、晶体、药物组合物、制备方法和用途
WO2023093728A1 (zh) * 2021-11-23 2023-06-01 江苏先声药业有限公司 Brm选择性降解剂化合物及其应用
WO2024002206A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Anhorn Medicines Co., Ltd. Bifunctional compound and pharmaceutical composition comprising the bifunctional compound, and method for treating androgen receptor related diseases by using the same

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