JP2020505327A - Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法 - Google Patents

Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、受容体チロシンキナーゼ（RTK）タンパク質の調節因子としての有用性が見出される二官能性化合物に関する。特に本開示は、E3ユビキチンリガーゼに結合するリガンドを一つの末端上に、および標的タンパク質に結合する部分を他方の末端上に含有し、それによって標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置され、ユビキチン化が発生し、それに伴い標的タンパク質の分解（および阻害）が生じる二官能性化合物を目的とする。本開示は、標的タンパク質の分解／阻害に関連した広範な薬理活性を提示する。標的タンパク質の凝集または蓄積から生じる疾患または障害は、本開示の化合物および組成物を用いて治療され、または予防される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2016年12月23日に出願され、「EGFR Proteolysis Targeting Chimeric Molecules and Associated Methods of Use」という表題の米国仮特許出願第 62/438,901号、2017年9月26日に出願され、「EGFR Proteolysis Targeting Chimeric Molecules and Associated Methods of Use」という表題の米国仮特許出願第62/563,494号の優先権を主張するものであり、それら出願はその全体で参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府の支援に関する言及
本発明は、米国国立衛生研究所のグラント番号R35CA197589のもと、政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に特定の権利を有する。
本明細書は、標的タンパク質結合部分およびＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分を含む二官能性化合物、ならびにその関連する使用方法を提供する。当該二官能性化合物は標的とされるポリペプチド、特にEGFRのユビキチン化と、それに続く分解の調節因子として有用であり、それら標的は本開示の二官能性化合物により分解されるか、および／または他の手段により阻害される。
ほとんどの低分子薬剤は、酵素または受容体に密接に、および明確に定められたポケットにおいて結合する。一方で低分子化合物を使用してタンパク質-タンパク質相互作用を標的とすることは困難であることが良く知られており、その理由は、タンパク質の接触表面が大きいこと、および関与するのが浅い溝状または平坦なインターフェースであるためである。E3ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百がヒトにおいて公知である）は、ユビキチン化に基質特異性を与える。ゆえに、特定のタンパク質基質に対する特異性があり、汎用的なプロテアソームの阻害剤よりもさらに魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は、タンパク質−タンパク質の相互作用を破壊せざるを得ないという事実があるために部分的には困難であることが判明している。しかしながら近年の開発により、これらのリガーゼに結合する特定のリガンドがもたらされた。例えば、最初の低分子E3リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、E3リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されているが、未だこの分野は未開発である部分が多い。
魅力的な治療可能性のあるE3リガーゼの一つが、フォンヒッペル-リンドウ（von Hippel-Lindau (VHL)）腫瘍抑制因子であり、これはE3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニットであり、この複合体はさらにエロンギン（elongin）BおよびC、Cul2ならびにRbx1からなる。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子1α （ＨＩＦ−1α）であり、これは低レベル酸素に反応して例えば血管新生成長因子のＶＥＧＦ、および赤血球誘導型サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子である。Ｅ3リガーゼの基質認識サブユニットに対するフォンヒッペル-リンドウ(VHL)の最初の低分子リガンドが作製され、結晶構造が取得され、この化合物がVHLの主要基質である転写因子ＨＩＦ−1αの結合様式を模倣することが確認された。
セレブロンは、ヒトにおいてＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。CRBNのオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、このことはその生理学的な重要性を明確に示すものである。セレブロンは、損傷を受けたＤＮＡ結合タンパク質1（ＤＤＢ1）、カリン（Cullin）−4Ａ（CUL4A）、およびカリン1（Cullins1）調節因子（ROC1）とのＥ3ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は多数の他のタンパク質
をユビキチン化する。完全には解明されていないメカニズムを介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子8（ＦＧＦ8）および線維芽細胞成長因子10（ＦＧＦ10）のレベル増加をもたらす。ＦＧＦ8は次に、例えば四肢および耳胞の形成などの多数の発生プロセスを調節する。胚においてこのユビキチンリガーゼ複合体は四肢成長に重要であると最終的に結論づけられている。セレブロンが存在しない状況下では、DDB1はDDB2と複合体を形成し、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能する。
アポトーシス阻害因子（IAP：Inhibitor of Apoptosis Proteins）はアポトーシス、すなわち細胞死に関与するタンパク質ファミリーである。ヒトのIAPファミリーには8種類含まれ、多くの他の生物もIAPホモログを含有する。IAPはE3リガーゼ特異的ドメインとバキュロウイルスIAPリピート（BIR：baculoviral IAP repeat）ドメインを含有し、これらが基質を認識し、そのユビキチン化を促進する。IAPはユビキチン化を促進し、そしてカスパーゼに直接結合し、阻害することができる。カスパーゼは、アポトーシスを実行するプロテアーゼである（例えばカスパーゼ−3、カスパーゼー7、およびカスパーゼー9）。ゆえに、カスパーゼの結合を介して、IAPは細胞死を阻害する。
低分子の受容体チロシンキナーゼ（RTK）阻害剤の発見は、正常および発がん性のシグナル伝達におけるこれら主要なタンパク質の研究を大幅に可能にした。真核細胞の増殖は、同系統の成長因子の結合後に起こるRTK活性化によって誘導される。そして多くのガン型が、生理的レベルを越えたタンパク質の過剰発現、または成長因子依存性の活性化をもたらす突然変異のいずれかによって、特定のRTKが過剰発現されることにより誘導される。例えば、上皮成長因子受容体（EGFR）は、ガンおよび炎症性疾患に関与している。活性化されたEGFRは、下流を活性化し、いくつかの他のタンパク質によるシグナル伝達を惹起させて、DNA合成と細胞増殖を生じさせる。
長期間にわたるRTK阻害を得るためには、持続的で、飽和的な濃度の低分子キナーゼ阻害剤に暴露することが必要とされる。いくつかの研究により、癌細胞が、他の既存のRTKシグナル伝達経路を取り込んで、阻害されたRTKを交点として存在させ続けさせ、下流の発癌性シグナル伝達を回復させ得ることが示されている。
キナーゼ活性阻害とは対照的に、RTKの分解は、より完全で持続的な下流シグナル伝達の不活化と、「キノム再配線（kinome re-wiring）」の問題を回避する可能性を含んだ戦略であり、これにより受容体シグナル伝達の阻害により、代替キナーゼを介した代償性フィードバック活性化が生じる。実際に、RTKの排除は、不活性キナーゼが発癌性シグナル伝達のスキャホールド交点として存続することを阻害する。例えば、キナーゼドメインの阻害ではなく、タンパク質それ自体の低分子介在性分解は、シグナル伝達抑制に必要とされる薬剤暴露時間の短縮、およびキナーゼ依存性の機能を標的とする能力といった利点を提供し得る。
米国特許出願公開第2015-0291562号および第2014-0356322号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される化合物などの二官能性化合物は、内因性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、分解するように機能する。特に当該特許公開は、二官能性またはタンパク質分解性の標的化キメラ（PROTAC：proteolysis targeting chimeric）化合物を記載しており、当該化合物は様々なポリペプチドおよびタンパク質の標的ユビキチン化の調節因子としての有用性が見いだされ、それらポリペプチドおよび他のタンパク質は当該二官能性化合物によって分解および／または別手段により阻害される。標的タンパク質の特異的分解を介して、二官能性化合物は治療効果を生じさせる。
しかしながら未解決の疑問として、PROTAC法が膜貫通タンパク質の分解を誘導することができるかどうか、そして細胞内局在が限定されている場合、細胞質の機序によるユビキ
チン化に対し、膜結合型受容体への近接には疑問が残る。PROTACは、例えば物理化学的特性の改善、毒性の低減、簡易なモジュール設計、そして明白な分解機序といった重要な利点を提供することができる。
当該技術分野において、RTK、例えばEGFR、IGFR、及びHGFRなどの過剰発現又は過剰活性化と関連付けられた疾患に対する効果的な治療法に対する継続的なニーズが存在している。そのため、RTKを標的とする低分子治療剤が、RTK関連疾患の治療に非常に望まれている。
本開示は、二官能性化合物、およびその使用方法を記載するものであり、当該化合物は、内在性RTKタンパク質をE3ユビキチンリガーゼへとリクルートし、ユビキチン化してその後に分解されるよう機能する。RTK機能の持続的な消失は、翻訳後タンパク質分解の技術である、タンパク質分解標的化キメラ法（PROTAC：Proteolysis Targeting Chimeras）を使用して行うことができる。2つの異なるタンパク質−E3ユビキチンリガーゼと対象タンパク質−に対するリガンドを化学的に結びつけることによって、対象タンパク質のユビキチン化およびプロテアソーム分解を促進する新規の薬理学的物質が創出される。標的タンパク質レベルに対するその正味の効果は、RNAi技術を使用して達成可能なレベルと類似している。しかしPROTACの低分子的アプローチは、提唱される核酸ベースのモダリティに固有の負担が無い。実際にPROTACは、投与量の調節が行い易く、そして所望されるレベルのシグナル不活化を達成するための一時的な制御を提供することができ、機能するために細胞のいずれの遺伝的操作／改変も必要としない。
ゆえに本開示は、二官能性でタンパク質分解性の標的化キメラ（PROTAC）化合物を提供し、当該化合物は標的タンパク質のユビキチン化とそれに引き続く分解のモジュレーターとしての有用性が見出される。本明細書に提供されるPROTAC化合物の利点は、広範な薬理活性がある可能性があり、事実上、すべてのタンパク質種またはファミリー由来の標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する。さらに本明細書は例えば癌などの病態の治療または改善のために、本明細書に記載される化合物の有効量を使用する方法を提供する。
1つの態様において、本開示は二官能性化合物またはPROTAC化合物を提供するものであり、当該化合物は、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、E3ユビキチンリガーゼに対するリガンド、または「ＵＬＭ」基）と、RTK、例えば上皮成長因子受容体（EGFR）タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質／ポリペプチド標的化部分、または「PTM」基）を含み、それによりRTKタンパク質はユビキチンリガーゼに近接して配置され、当該タンパク質の分解（および阻害）作用が発揮される。
好ましい実施形態において、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ調節因子）は、フォンヒッペル−リンドウＥ3ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、またはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（CＬＭ）、またはmouse double miniute 2 homolog (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）、またはＩAP Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ILM」）であり得る。例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
[PTM]-[ULM]、
式中、ＰＴＭは、RTK（例えば、EGFR）結合部分であり、ULMは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
本明細書において例示されるＰＴＭ部分およびＣＬＭ部分（例えばVLM、CLM、MLMまたはILM）のそれぞれの位置、ならびにその数は例示の目的でのみ提供されており、いかなる方法でも当該化合物を限定することは意図されていない。当業者により理解されるよう
に、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置を所望により変化させ得るように合成され得る。
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。本実施例において、二官能性化合物の構造は以下のように示すことができる：
[PTM]-L-[ULM]、
式中、PTMは、RTK（例えばEGFR）結合部分であり、Lはリンカー、例えばPTMとULMを結合させる結合または化学基であり、そしてＵＬＭは、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分またはフォンヒッペル−リンドウＥ3ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）またはセレブロンＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分（CＬＭ）、またはmouse double miniute 2 homolog (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）である。
例えば、二官能性化合物の構造を以下のように示すことができる：
[PTM]-L-[VLMまたはCLMまたはMLMまたはILM]
式中、PTMは、RTK（例えばEGFR）結合部分であり、Lは、PTMと、VLM、CLM、MLM、ILMまたはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを結合させるリンカー（例えば結合または化学リンカー基）であり、VLMは、VHL E3リガーゼに結合するフォンヒッペル-リンドウE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、CLMは、セレブロンに結合するセロブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、MLMは、MDM2 E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてILMは、IAPに結合するIAP結合部分である。
特定の好ましい実施形態において、ILMは、AVPIの四ペプチド断片である。よって特定の追加的実施形態では、二官能性化合物のILMは、アミノ酸のアラニン（A）、バリン（V）、プロリン（P）、およびイソロイシン（I）またはそれらの非天然型模倣体をそれぞれ含む。追加的実施形態では、AVPI四ペプチド断片のアミノ酸は、アミド結合（すなわち、-C(O)NH-または-NHC(O)-）を介して互いに結合される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ULM、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはそれらの組み合わせから独立して選択される複数を含む。
特定の実施形態では、ILMは例えば本明細書に記載される化学的部分などの化学的部分を含む。
追加的実施形態では、ＶＬＭはヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期されるVLMとしては、上記に検討されるように米国特許出願公開第2014/03022523号にあるVLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。
ある実施形態において、CLMは、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドから誘導される化学基を含む。特定の実施形態において、化学基は、フタルイミド基、またはそのアナログもしくは誘導体である。特定の実施形態において、CLMは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体である。他の予期されるCLMとしては、米国特許出願公開第2015/0291562号にあるCLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、MLMはナトリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の予期されるMLMとしては、上記に検討されるように2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号にあるMLMが挙げられ、当該出願はその全体で本明細書に組み込まれる。特定の追加的実施形態では、二官能性化合物のMLMは、例えば置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジ
ノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。追加の実施形態では、MLMは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接ビス−アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。
特定の実施形態では、「L」は結合である。追加的実施形態では、リンカー「Ｌ」は、1〜20の範囲の直線状の非水素原子数を有するコネクターである。コネクターの「L」は、例えばエーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含み得るが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、芳香族複素環式、環式、二環式、および三環式の部分を含み得る。Cl、F、BrおよびIなどのハロゲンとの置換が、リンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素が含まれてもよい。
特定の実施形態では、ＶＬＭは、 トランス-3-ヒドロキシプロリンの誘導体であり、ここでトランス-3-ヒドロキシプロリン中の窒素とカルボン酸の両方ともアミドとして官能性がある。
特定の実施形態において、CLMは、ピぺリジン-2,6-ジオンの誘導体であり、当該ピぺリジン-2,6-ジオンは3位で置換されてもよく、そしてその3位置換はC-N結合またはC-C結合としての結合を伴う二環式ヘテロ−芳香族化合物であってもよい。CLMの例としては、ポマリドミド、レナリドミドおよびサリドマイドならびにそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、本明細書は、図2に記載される化合物1〜351から選択される構造を有する化合物を提供する。特定の実施形態において、本明細書は、図2に記載される化合物1〜351から選択される少なくとも1つの化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する治療用組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物の有効量と、少なくとも1つの追加的生物活性剤、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する、共投与（例えば別個に、または単一の剤型中のいずれか）のための組み合わせを提供する。特定の追加的実施形態において、追加的生物活性剤は、抗腫瘍剤である。
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。
さらに別の態様において本開示は、細胞中の標的RTKタンパク質、例えばEGFRをユビキチン化／分解する方法を提供する。特定の実施形態において当該方法は、本明細書において別段に記載されるように好ましくはリンカー部分を介して結合されるILMとPTM、PTMとVLM、またはPTMとCLM、またはPTMとMLMを含む本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含み、ここでVLM/ILM/CLM/MLMは、リンカーを介してPTMに結合され、PTMに結合するタンパク質を標的化させ、分解する。同様に、PTMは、リンカーを介してＶＬＭまたはＣＬＭまたはＭＬＭまたはILMに連結され、タンパク質またはポリペプチドを分解標的とすることができる。標的タンパク質の分解は、その標的タンパク質がE3ユビキチンリガーゼに近接して配置されたときに生じ、その結果として標的タンパク質の分解／標的タンパク質の効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは患者細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調
節される。
さらに別の態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な担体を含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
有用性に関する前述の全般的な記載は、例示の目的でのみ提示するものであり、本開示および添付の請求の範囲を限定することは意図されない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、請求の範囲、詳細な説明、および実施例を鑑みることで当分野の当業者には明らかであろう。例えば本開示の様々な態様および実施形態は多くの組み合わせで使用することができ、それらすべてが本明細書により明示的に予期される。これらの追加的な態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本発明の背景を解説するために、および特定の場合には実施に関して追加の詳細を提供するために使用される公表文献および他のマテリアルは参照により組み込まれる。
本明細書の一部に組み込まれ、その一部を形成する添付図面は、本開示のいくつかの実施形態を図示し、明細書の記載とともに本発明の原理を説明する役割を果たす。図面は、本発明の実施形態の解説の目的のためのみであり、本発明を限定すると解釈されるものではない。この発明の例示的な実施形態を示す添付の図面とあわせて、以下の発明を実施するための形態から、この発明のさらなる目的、特徴及び利点が明らかになることとなる。
PROTAC機能の全般的な原則に関する図解。(A）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；明るい斜線付き三角形）、任意でPTMとULMを結合させる、または繋ぐリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。 PROTAC機能の全般的な原則に関する図解。（B）本明細書に記載のPROTACの機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ULMは特定のＥ3ユビキチンリガーゼを認識して結合し、PTMは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ3ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはE2タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合を触媒する（暗色の円）。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。 [図２−１]〜[図２−１８３]本明細書に記載される例示的PROTAC化合物の表。 本明細書に記載される例示的PROTAC化合物の構造。（ｔPSA＝総表面積）。1-ラパチニブ系PROTAC（2PEGリンカー）；2-ラパチニブ系PROTACジアステレオマー（2PEGリンカー）；3-ゲフェチニブ系PROTAC；4−アファチニブ系PROTAC；5−ラパチニブ系PROTAC（3PEGリンカー）；6−ラパチニブ系PROTACジアステレオマー（3 PEGリンカー）；7−フォレチニブ系PROTAC；8−フォレチニブ系PROTACジアステレオマー。 図4Ａ〜Ｇ 図3のＰＲＯＴＡＣによる、EGFRおよび突然変異体の分解活性。図4Ａ〜Ｆ−指定化合物の用量を24時間増加させて処置された、異なるEGFRバリアントを発現する細胞のイムノブロット。図4Ａ−ラパチニブ系ＰＲＯＴＡＣ1で処理されたOVCAR8細胞。図4B−ラパチニブ系ＰＲＯＴＡＣ1の不活性ジアステレオマーである化合物2で処理されたOVCAR8細胞。図4C−ラパチニブ系PROTAC1で処理されたフラグタグ付エクソン20挿入（ASV重複）EGFRを発現するHela細胞。図4Ｄ−ゲフィチニブ系ＰＲＯＴＡＣ2で処理されたエクソン19欠失EGFRを発現するHCC827細胞。図4E−ゲフィチニブ系ＰＲＯＴＡＣ3で処理されたL858R EGFRを発現するH3255細胞。図4F−アファチニブ系ＰＲＯＴＡＣ4で処理された二重変異体（Ｌ858Ｒ／Ｔ790Ｍ）EGFRを発現するＨ1975細胞。図4G−DC50（最大半量分解が実現される濃度）およびDmax（分解の最大割合）の値に関する要約の表。 図5A-D。図3の化合物を用いた、HER2の選択的PROTAC介在性分解。図5−異なるリンカー長を採用することで、HER2を越えるEGFRへのPROTAC選択性が与えられる。OVCAR8細胞を、PROTAC1または5で24時間処理し、その後、溶解させて、EGFR、HER2およびチューブリン（ローディング対照として）に対してプローブした。図5B−指定化合物濃度で72時間処理した後の、SKBr3細胞における細胞増殖アッセイ。図5Ｃ−48時間にわたり、PROTAC1またはジアステレオマー2の亜致死濃度（500nM）でSKBr3細胞を処置したところ、キノム再配線と一致する下流シグナル伝達の漸増が認められた。これは、従前にSKBr3細胞においてジアステレオマーでは観察されていたが、PROTACでは観察されていなかった。図5Ｄ−500nMのPROTAC1またはジアステレオマー2で48時間処理した後の、c-Metリン酸かのイムノブロッティング解析。 図6Ａ〜Ｃ。 図6Ａ−ゲフィチニブ系ＰＲＯＴＡＣ3は、WT EGFRを使用しない。OVCAR8細胞を、用量を漸増させたＰＲＯＴＡＣ3で、またはDMSO対照で24時間処理して、その後イムノブロッティングを行った。図6B/C-SKBr3細胞における、PROTAC1（B）およびジアステレオマー2（C）の特徴解析。細胞を、用量を漸増させたＰＲＯＴＡＣ1、またはジアステレオマー2を用いて完全血清中、24時間処理した後、イムノブロッティングを行った。 図7A〜F GTL16細胞におけるフォレチニブ系ＰＲＯＴＡＣの特徴解析。図7Ａ／Ｂ−GTL16細胞を、濃度を漸増させたＰＲＯＴＡＣ7（Ａ）またはジアステレオマー8（Ｂ）を用いて、完全血清を含有する培地中、24時間処理した後、イムノブロッティング解析を行った。図7C−500nMのPROTAC 7または500nMのジアステレオマー8で48時間処理された後にイムノブロッティング解析を行った細胞の代表的ブロット。図7D−洗い流し実験の定量。指定化合物で指定時点で処理された後の、チューブリンに対して標準化されたc-METレベル。平均で3回の独立した実験が繰り返され、エラーバーはS.E.Mを表す。図7E-競合実験において使用されたVHL-リガンド9の構造。図7Ｆ−MDA-MB-231細胞における、VHL-リガンド9とPROTAC 7の24時間の共処理競合。 図8Ａ〜Ｅ c-MetのＰＲＯＴＡＣ介在性分解。図8AおよびB-フォレチニブ軽PROTAC7（A）またはジアステレオマー8（B）の漸増濃度で24時間処理されたMDA-MB-231細胞。図8CおよびD-GTL16細胞における細胞増殖アッセイ（PROTAC 7 IC50＝66.7nM、ジアステレオマー8 IC50＝156nM）（C）、およびフォレチニブ系PROTAC（500nM）7によるc-Met分解の時間経過（D）。（Ｅ）ＰＲＯＴＡＣ効果は細胞培養においてより長く持続する。細胞を24時間、500nMのPROTAC7またはジアステレオマー8で処理して、その後、新たなプラスチック上、新たな培地中で24時間、または48時間、再播種した。余剰VHL（25mM）リガンドを指定ウェルに加えた。 図9A〜C PROTAC介在性の内在化。図9Aおよび9B-細胞表面タンパク質を、細胞膜非透過性ビオチン試薬を用いて標識して、その後、500nMのフォレチニブ系PROTAC7（A）または100ng／mLのHGF（B）を用いて指定される時間処理し、溶解させた。ビオチニル化タンパク質を、ストレプトアビジンプルダウンにより富化させ、c-Metに対してイムノブロッティングを行った。ビオチニル化タンパク質は、細胞表面画分を表す。対応する全細胞可溶化物も示されている。（C）指定時間のPROTAC7（500nM）処理に反応したc-Met（緑色）内在化の代表的な共焦点顕微鏡画像（DAPI各染色は青色）。 図10A〜I。エクソン14欠失型c-Metは、フォレチニブ系PROTAC7により対抗され得るHGF介在性分解に対する安定性と抵抗性を増大させた。図10A-シクロヘキシミド（CHX）の存在下、HGF、PROTAC7、またはDMSO対照を用いた処理に対するWT c-Metまたはエクソン14欠失型c-Metの分解の定量。図10B-推定半減期に関する表。図10C-HGFで処理されたMDA-MB-231細胞における、WT c-Met分解およびシグナル伝達の代表的CHX時間経過。図10D-HGFで処理されたHs746T細胞における、エクソン14欠失型c-Met分解およびシグナル伝達の代表的CHX時間経過。図10E-PROTAC7で処理されたHs746T細胞における、エクソン14欠失型c-Met分解の代表的CHX時間経過。図10Fおよび図10G-MDA-MB-231細胞（F）およびHs746T細胞（G）を、18時間、DMSOまたはPROTACのいずれかで処理し、その後、HGFを添加して、刺激後の指定時点で溶解させた。図10H-PROTAC7処理（1mM）された、またはDMSO処理されたHs746T細胞のc-Metの免疫沈降、次いでユビキチン化に対するイムノブロッティング。図10I-PROTAC7処理（1mM）された、またはDMSO処理されたHs746T細胞の、Tandem ubiquitin binding entity 1（TUBE1）プルダウン、次いでc-Metに対するイムノブロッティング。 図11A〜D。PROTAC処理後（500nM）、指定時点で定量的リアルタイムPCRを実施した。データは、ベータチューブリンに対して標準化されている。図11B〜D。共処理実験に対する代表的なウェスタンブロッティングおよび定量。図11B-MDA-MB-231細胞における、PROTAC7（500nM）と、プロテアソーム阻害剤のエポキソミシン（500nM）の6時間の共処理。定量化データは、2回の繰り返し実験の平均を表す。図11C-MDA-MB-231細胞における、PROTAC7（500nM）と、Nedd化阻害剤のMLN-4924（1μM）の6時間の共処理。定量化データは、2回の繰り返し実験の平均を表す。図11D-MDA-MB-231細胞における、PROTAC7（500nM）と、HSP90阻害剤の17-AAG（1μM）の6時間の共処理。定量化データは、2回の繰り返し実験の平均を表す。 図12E。c-MetのHGF介在性内在化の代表的な共焦点顕微鏡画像。図12E-クラスリン重鎖（CHC）siRNA実験。MDA-MB-231細胞を、CHC siRNAを用いてトランスフェクトし、その後、PROTAC7を用いて24時間処理を行い、溶解とイムノブロッティングを行った。 図12Aおよび12C。c-MetのHGF介在性内在化の代表的な共焦点顕微鏡画像。図12A-MDA-MB-231細胞を、指定時間、100ng/mlのHGFで処理し、その後、固定、透過処理、およびc-Metに対する免疫染色を行った。図12C-p230（トランス-ゴルジマーカー）とのc-Met共局在化を示す代表的な共焦点顕微鏡画像。 図12Bおよび12D。c-MetのHGF介在性内在化の代表的な共焦点顕微鏡画像。図12B-初期エンドソーム抗原1（EEA1）とのPROTAC介在性共局在化を示す代表的な共焦点顕微鏡画像。MDA-MB-231細胞を、指定時間、500nMのPROTAC7で処理し、その後、固定、透過処理、ならびにc-MetおよびEEA1に対する免疫染色を行った。図12D-図12Cの画像の定量化。c-Met免疫蛍光によって占められる細胞ピクセルの割合、および平均細胞ピクセル強度を、細胞表面c-Metにおける点の形成および減少に対するプロキシとして使用した。 図13Aおよび13B。シクロヘキシミドパルスチェイスウエスタンブロット。図13A-MDA-MB-231細胞を、シクロヘキシミドを用いて処理し、続けてDMSO、PROTAC 7またはHGFを用いて処理を行い、指定インキュベーション時間で溶解させた-セット1。図13B-MDA-MB231細胞を、シクロヘキシミドを用いて処理し、続けてDMSO、PROTAC 7またはHGFを用いて処理を行い、指定インキュベーション時間で溶解させた-セット2。 図13C。シクロヘキシミドパルスチェイスウエスタンブロット。図13C-Hs746T細胞を、シクロヘキシミドを用いて処理し、続けてDMSO、PROTAC 7またはHGFを用いて処理を行い、指定インキュベーション時間で溶解させた。 図13Dおよび13E。シクロヘキシミドパルスチェイスウエスタンブロット。図13D-c-Met免疫沈降実験。Hs746T細胞を、2μMのエポキソミシン（epoxomicin）を用いて30分間処理し、その後、c-Met免疫沈降を行う前にPROTAC7を4時間添加した。（WCL＝全細胞 溶解物）。図13E-Hs746T細胞は、TUBE1免疫沈降実験を行う前に、Dのとおりに処理された。 本明細書に記載される例示的PROTAC化合物の構造（ラパチニブ系（フラン（furan）PROTAC）。 図15A〜B。図14の例示的PROTAC化合物の分解活性。図15A-1uM、リンカー原子、リンカー長（オングストローム単位）、リンカー型、およびE3リガーゼ結合部分（ULM）での、分解されたHER1およびHER2タンパク質の割合が示されている。図15B-指定されるラパチニブ系PROTACによる、OVCAR8細胞におけるHER1の分解活性（用量応答性）を示す。 図16A〜B。例示的PROTAC化合物の分解活性。図16A-例示的ラパチニブ（フラン）系PROTACの構造を示す。図16B-図13Aの化合物の分解活性を示すウエスタンブロット。24時間処理されたOVCAR8細胞。NRG（5ng/mL）刺激を最後の5分間に与えた。抗EGFRウサギ（CST社）、抗HER2（Santa Cruz Biotechnologies社）、および抗チューブリン（Sigma-Aldrich社）をタンパク質の検出に使用した。 図17A〜B。例示的PROTAC化合物の分解活性。図17A-例示的ラパチニブ（フェニル）系PROTACの構造を示す。図17B-図17Aの化合物の分解活性を示すウエスタンブロット。24時間処理されたOVCAR8細胞。NRG（5ng/mL）刺激を最後の5分間に与えた。抗EGFRウサギ（CST社）、抗HER2（Santa Cruz Biotechnologies社）、および抗チューブリン（Sigma-Aldrich社）をタンパク質の検出に使用した。

以下は、本発明の実施において、当分野の当業者を補助するために提供される詳細な説明である。当分野の当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態の修正および変更を行い得る。本明細書において言及されるすべての公表文献、特許出願、特許、図面およびその他の参考文献は、参照によりその全体が明示的に組み込まれる。
E3ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質に結合する二官能性構築物またはキメラ構築物により、E3ユビキチンリガーゼタンパク質（例えばアポトーシス阻害因子（IAP）、フォンヒッペル−リンドウE3ユビキチンリガーゼ（VHL）、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ、またはmouse double minute 2 homolog (MDM2) E3ユビキチンリガーゼ）と標的タンパク質が近接して配置されたとき、標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予想外の発見に関する組成物および方法を本明細書に記載する。従って本開示は、タンパク質標的結合部分（PTM）に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含むような化合物および組成物を提供するものであり、これにより選択標的タンパク質のユビキチン化が生じ、それに伴いプロテアソームによる標的タンパク質の分解が導かれる（図1を参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用を提供する。
特定の態様において、本開示は、リガンド、例えば低分子リガンド（すなわち、2,000ダルトン、1,000ダルトン、500ダルトン、または200ダルトン未満の分子量を有する）を
含む化合物を提供し、当該化合物は例えばIAP、VHL、MDM2またはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することができる。当該化合物は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼに近接して配置させ、当該タンパク質の分解（および／または阻害）を生じさせるように標的タンパク質に結合することができる、例えば低分子などの部分も含む。上記に加えて低分子とは、当該分子が非ぺプチジルであることを意味し得る。すなわち例えば4、3、または2個よりも少ないアミノ酸を含むなど、多くの場合ペプチドとはみなされない。本明細書によると、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣ分子は低分子であってもよい。
2016年8月5日に出願された米国特許出願第15/230,354号。2016年7月11日に出願された米国特許出願第15/206,497号。2016年7月13日に出願された米国特許出願第15/209,648号。2016年10月11日に出願された米国特許出願第62/406,888号。2015年4月14日に出願され、米国特許出願公開第2015/0291562号として公開された米国特許出願第14/686,640号。2015年7月6日に出願され、米国特許出願公開第2016/0058872号として公開された米国特許出願第14/792,414号。2014年7月11日に出願され、米国特許出願公開第2014/0356322号として公開された米国特許出願第14/371,956号。2016年3月18日に出願され、米国特許出願公開第2016/0272639号として公開された米国特許出願第15/074,820号。これらは本明細書に参照によりその全体で組み込まれる。さらに、本明細書に引用されるすべての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の解説のみを目的としており、本発明を限定することは意図されていない。
値の範囲が提供される場合、文脈により明白に別段の指定が無い限り（例えばある数の炭素原子を含有する基の場合、当該範囲内におさまる各炭素原子数が提供される）、その範囲および任意の他の指定範囲の上限と下限の間の、下限単位の十分の一までの各介在値、またはその指定範囲の間の値が本発明範囲内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限が独立してより小さな範囲に含まれてもよく、これも本発明内に包含され、指定範囲中の任意の具体的に除外される境界値となる。指定範囲が境界値の1つまたは両方を含む場合、それら含まれる境界値のいずれか、両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
以下の語を、本発明を説明するために用いる。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本発明の説明においてその使用に関連して当該用語を適用する当業者により当分野において認識されている意味が与えられる。
本明細書において使用される場合、「a」および「an」という冠詞は、文脈により明白に別段の示唆が無い限り、当該冠詞の文法的客体のうちの一つまたは一つ以上（すなわち少なくとも一つ）を指すように本明細書において使用される。一例として、「要素」は一つの要素または複数の要素を意味する。
本明細書および請求の範囲において本明細書に使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合される要素のうちの「いずれか、または両方」を意味すると理解されたい。すなわち、一部の例では要素は結合して存在し、他の例では結合せずに存在する。「および／または」を用いて列記された複数の要素は、同じように解釈されるべきである。すなわち、要素の「1つ以上」がそのように結合されている。「および／または」条項により具体的に特定された要素以外の他の要素が、それら具体的に特定された要素との関連性の有無に関係なく、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、例えば「含む」などの非限定的文言と併せて使用される場合、「Aおよび／またはB」とい
う言及は、一つの実施形態においては、Aのみを指し（任意でB以外の要素を含む）、別の実施形態においてはBのみを指し（任意でA以外の要素を含む）、さらに別の実施形態においてはAとBの両方を指す（任意で他の要素を含む）。
本明細書および請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項目を分離するときに、「または」または「および／または」は包括的なものとして解釈されるものとする。すなわち、多くの要素、または要素のリストのうちの少なくとも一つを含むが、複数も含み、そして任意で列記されていない追加の項目も含む。例えば「〜の内のただ一つ」、または「〜の内の正確に一つ」、または請求項において使用される場合には「〜からなる」など、逆を明確に示唆される用語のみが、多くの要素、または要素のリストのうちの正確に一つの要素の含有を指す。概して本明細書に使用される場合、「または」という用語は、例えば「いずれか」、「〜のうちの一つ」、「〜のうちの一つのみ」、または「〜のうちの正確に一つ」などの排他的な用語が先行する場合にのみ排他的な選択肢（すなわち「一つまたはその他であるが、両方ではない」）を示すものと解釈されるべきである。
請求の範囲、ならびに上述の明細書において、「含む（comprising）」、「含有する（including）」、「担持する(carrying)」、「有する（having）」「含有する（containing）」、「関与する（involving）」、「保持する(holding)」、「構成される(composed of)」などのすべての移行句は、非限定である、すなわちそれらを含むが限定されないことを意味すると理解されたい。「〜からなる（consisting of）」および「本質的に〜からなる（consisting essentially of）」という移行句のみ、それぞれ限定的または半限定的な移行句であるものとし、このことは米国特許審査基準のセクション2111.03に記載されている。
本明細書において使用される場合、明細書および請求の範囲において、一つ以上の要素のリストに関し、「少なくとも一つ」という語句は、要素リスト中のいずれか一つ、または複数の要素から選択される少なくとも一つの要素を意味すると理解されるべきであるが、必ずしも要素リスト内に具体的に列記されるすべての要素のうちの少なくとも一つを含むものではなく、要素リスト中の要素の任意の組み合わせを除外するものではない。さらにこの定義は、「少なくとも一つ」という語句が指す要素リスト内で具体的に特定された要素以外にも、具体的に特定されたそれら要素の関連性の有無にかかわらず、任意で要素が存在し得ることを許容する。したがって非限定的な例として、「AおよびBのうちの少なくとも一つ」（または同等に「AまたはBのうちの少なくとも一つ」、または同等に「Aおよび／またはBのうちの少なくとも一つ」）は、一つの実施形態において、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAを指し、Bは存在しない（任意でB以外の要素を含む）。別の実施形態においては、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指し、Aは存在しない（任意でA以外の要素を含む）。さらに別の実施形態においては、任意で複数のAを含む少なくとも一つのAと、任意で複数のBを含む少なくとも一つのBを指す（任意で他の要素を含む）。
複数の工程または動作を含む本明細書に記載の特定の方法において、当該方法の工程または動作の順序は、文脈より別段の示唆が無い限り、当該方法の工程または動作が列挙される順序に必ずしも限定されない。
「同時投与（co-administration）」及び「同時に投与すること（co-administering）」又は「併用療法（combination therapy）」という語は、同時投与（2以上の治療薬の同時投与）と、治療薬が患者の体内にある程度、好ましくは効果量が同時に存在する間は時間を変えて投与すること（1つ又は複数の治療薬を、追加の治療薬の投与の時間とは異な
る時間に投与すること）との両方を指す。特定の好ましい態様において、本明細書に記載の本化合物の1つ以上が、特に抗癌剤を含む、少なくとも1つの追加生物活性剤と併用して共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与により、抗癌活性を含む相乗作用的な活性および／または治療がもたらされる。
本明細書に使用される場合、別段の示唆が無い限り、「化合物」という用語は、本明細書に開示される任意の具体的な化学的化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および適切な場合には光学異性体（鏡像異性体）およびその他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈で適切な場合にはそのプロドラッグおよび／または重水素化型を含む薬学的に許容可能な塩および誘導体を含む。予期される重水素化低分子は、薬剤分子中に含有される水素原子のうちの一つ以上が重水素で置換されている低分子である。
文脈中のその使用の内で、化合物という用語は概して単一の化合物を指すが、例えば本開示化合物の立体異性体、位置異性体および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または特定の鏡像異性体を富化した混合物などの他の化合物を含んでもよい。当該用語は文脈において、投与を促進し、活性部位へ化合物を送達するよう改変された化合物のプロドラッグ型も指す。本化合物の記載において、多くの置換基、および特にそれと関連した変数が記載されていることに注意されたい。本明細書に記載される分子は、以下に概略されるように安定した化合物であることが当業者には理解される。結合が示されている場合、二重結合と一重結合の両方とも、示されている化合物、および価数の相互作用に関する公知のルールを背景として表され、または理解される。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの移送を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とさせるタンパク質のファミリーを指す。例えばE2ユビキチン結合酵素と併せて、または単独で、標的タンパク質上のリシンにユビキチンを付加させ、その後、その特定タンパク質基質をプロテアソーム分解の標的とさせるIAP E3ユビキチンリガーゼタンパク質など。ゆえにE2ユビキチン結合酵素との複合体で、または単独で、E3ユビキチンリガーゼは、標的とされるタンパク質へのユビキチンの移送に関与する。概してユビキチンリガーゼは、ポリユビキチン化に関与し、それにより第二のユビキチンが第一のユビキチンに付加され、第三のユビキチンが第二のユビキチンに付加される。ポリユビキチン化は、プロテアソーム分解に対してタンパク質を印付ける。しかしモノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も一部存在し、その場合には一つのユビキチンのみがユビキチンリガーゼにより基質分子に付加される。モノユビキチン化されたタンパク質は、プロテアソームの分解標的とはならないが、そのかわりに例えばユビキチンを結合させることができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内の位置や機能を変化させる場合がある。さらに問題を複雑化しているのは、ユビキチン上の別のリシンがE3により標的とされ、鎖を形成し得るということである。最も共通したリシンは、ユビキチン鎖上のLys48である。これはプロテアソームにより認識されるポリユビキチンを生成するために使用されるリシンである。
「患者」または「対象」という用語は本明細書全体を通して、本開示による組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために使用される。例えばヒト患者などの特定の動物に特異的な感染症、状態または病態の治療に関し、患者という用語は、例えばイヌまたは猫などの家庭内動物、または例えばウマ、ウシ、ヒツジなどの農業用動物を含む特定の動物を指す。概して本開示において患者という用語は、別段の示唆が無い限り、または当該用語を使用している状況から暗示されない限り、ヒト患者を指す。
「有効」という語は、その意図される用途の文脈の範囲内で使用される場合、意図され
る結果を生じさせる化合物、組成物、または構成要素の量を記載するために使用される。有効という用語は、その他すべての有効量または有効濃度の用語を含み、それらは本出願で別途記載または使用される。
最も有力な抗癌剤標的のいくつかはRTKであり、そのため、PROTAC介在性分解に対する、それらの感受性の証明は未だ重要な課題となっている。ヒトの癌におけるそれらの役割は明確に定義されており、それらの制御と、下流シグナル伝達経路に関する幅広い知識を前提として、EGFR、HER2およびc-Metは、対象PROTAC標的となる可能性がある。
本明細書において、発明者らは、多くの関連発癌性突然変異アイソフォームを含む、これらRTKの有効的なPROTAC介在性分解を示す。記載される結果は、RTKが翻訳後分解に対し実行可能な基質であるだけではなく、PROTACにより得られるシグナル伝達の不活化と増殖阻害が、RTK阻害により得られるものよりも、さらに強力で、より持続的であり、そしてキノム再配線に対する感受性がより低いことを示す。
化合物および組成物
一つの態様において、本明細書は、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ILM）、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分（CLM）、フォンヒッペル−リンドウE3ユビキチンリガーゼ（VHL）結合部分（VLM）、および／またはmouse double minute 2 homologue (MDM2)E3ユビキチンリガーゼ結合部分（MLM）である、E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を含む化合物を提供する。例示的実施形態において、ＵＬＭは、以下の構造に従い化学リンカー（Ｌ）を介してRTK標的タンパク質結合部分（ＰＴＭ）に結合される：
(A) PTM-L-ULM
式中、Ｌは結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭはＥ3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、そしてＰＴＭは標的タンパク質結合部分である。本明細書に記載される化合物中の部分の数、および／または相対的な位置は、例示の目的でのみ提供される。当業者には理解されるように、本明細書に記載の化合物は、任意の望ましい数の各官能基部分を用いて、および／または各官能基部分の相対位置で合成することができる。
ULM、ILM、VLM、MLMおよびCLMという用語は、文脈により別段の示唆が無い限り、その包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、IAP（すなわちILM）、MDM2（すなわちMLM）、セレブロン（すなわちCLM）、およびVHL（すなわちVLM）に結合するものを含むすべてのULMを包含する。さらにILMという用語は、すべての可能性のあるIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＭＬＭという用語はすべての可能性のあるＭＤＭ2 Ｅ3ユビキチンリガーゼ結合部分を包含し、ＶＬＭという用語はすべての可能性のあるＶＨＬ結合部分を包含し、そしてCLMという用語はすべてのセレブロン結合部分を包含する。
別の態様において本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによるタンパク質活性の制御に有用な二官能性化合物または多官能性化合物（例えばPROTAC）を提供する。特定の実施形態において化合物は、標的タンパク質に結合する部分（すなわちタンパク質標的化部分または「PTM」）に直接または間接的に、例えば共有結合されるなどで結合されたILMまたはVLMまたはCLMまたはMLMを含む。特定の実施形態においてILM/VLM/CLM/MLMとPTMは、化学リンカー(L)を介して連結または結合される。ILMは、IAP E3ユビキチンリガーゼに結合し、VLMは、VHLに結合し、CLMは、セレブロンE3ユビキチンリガーゼに結合し、およびMLMは、MDM2 E3ユビキチンリガーゼに結合し、ならびにPTMは、標的タンパク質を認識し、そして標的タンパク質とユビキチンリガーゼタンパク質を近接して配置することにより、各部分とその標的との相互作用が、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二官能性化合物は、以下のように示され得る：
（B） PTM-ILM
（C） PTM-CLM
（D） ＰＴＭ-ＶＬＭ
（E） ＰＴＭ-ＭＬＭ
特定の実施形態では、二官能性化合物は化学リンカー（Ｌ）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように示すことができる：
（F） PTM-L-ILM
（G） PTM-L-CLM
（H） PTM-L-VLM
（I） PTM-L-MLM
式中、PTMはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Lは化学リンカーであり、ILMはIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、CLMはセレブロンE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、VLMはVHL結合部分であり、そしてMLMはMDM2 E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
特定の実施形態において、ULM（例えばILM、CLM、VLM、またはMLM）は、約200μM未満のIC50で、E3ユビキチンリガーゼ（例えばIAP E3ユビキチンリガーゼ、セレブロンE3ユビキチンリガーゼ、VHL、またはMDM2 E3ユビキチンリガーゼ）に対する活性を示し、または結合する。IC50は、例えば、蛍光偏光アッセイなどの当分野で公知の任意の方法に従って決定することができる。
特定の追加的実施形態では、本明細書に記載の二官能性化合物は、約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM未満、または約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM未満のIC50の活性を示す。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のPTM（同じまたは別のタンパク質標的を標的化する）、複数のULM、一つ以上のULM（すなわち複数／異なるE3ユビキチンリガーゼ、例えばVHL、IAP、セレブロン、および／またはMDM2に特異的に結合する部分）またはそれらの組み合わせを含む。本明細書に記載の実施形態の態様のいずれかにおいて、PTMとULM（例えばILM、VLM、CLM、および／またはMLM）は、直接、または一つ以上の化学リンカーを介して、またはそれらの組み合わせで結合されてもよい。追加的な実施形態において、化合物が複数のULMを有する場合、それらULMは同じE3ユビキチンリガーゼに対するものであってもよく、またはそれぞれのULMは別のE3ユビキチンリガーゼに特異的に結合してもよい。またさらなる実施形態において、化合物が複数のPTMを有する場合、それらPTMは同じ標的タンパク質に結合してもよく、またはそれぞれのPTMは、別の標的タンパク質に特異的に結合してもよい。
特定の実施形態では、化合物が複数のULMを含む場合、それらULMは同一である。追加的な実施形態では、化合物は、複数のULM（例えばULM、ULM’）、直接、または化学リンカー（L）を介して、またはその両方でULMに結合される少なくとも一つのPTMを含む。特定の追加的な実施形態では、複数のULMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含む。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
特定の実施形態では、化合物は複数のULMおよび／または複数のULM’を含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも二つの異なるULM、複数のULM、および／または複数の
ULM’を含む化合物は、直接、もしくは化学リンカーを介して、もしくはその両方を介してULMまたはULM’に結合された少なくとも一つのPTMをさらに含む。本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて、少なくとも二つの異なるILMを含む化合物は、複数のPTMをさらに含んでもよい。さらに追加的な実施形態では、ＰＴＭは同一であるか、または任意で異なっている。またさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、各ＰＴＭは同じタンパク質標的に結合してもよく、または異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。さらなる実施形態では、PTMそれ自体が、例えばILM、VLM、CLM、MLM、ILM’、VLM’、CLM’、および／またはMLM’などのULM（またはULM’）である。
追加的実施形態では、本明細書は、その鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物および多形体を含み、その薬学的に許容可能な塩型、例えば酸塩型および塩基塩型を含む、本明細書に記載の化合物を提供する。
例示的なILM
AVPIテトラペプチド断片
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、アラニン‐バリン‐プロリン‐イソロイシン（AVPI）テトラペプチド断片、またはその非天然型模倣体を含み得る。特定の実施形態では、ILMは、以下の式（I）、式（II）、式（III）、式（IV）および式（V）により表される化学構造からなる群から選択される：
式中：
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR1は、Hまたはアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR2は、Hまたはアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR3は、H、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR5ならびにR6は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、またはより好ましくは式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR5ならびにR6は共にピロリジン環またはピぺリジン環を形成し、当該環はさらに任意で1〜2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され、それら各々はその後さらに別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環へ縮合されることができ
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR3ならびにR5はともに、5〜8員の環を形成することができ、当該環はさらに任意で1〜2個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの環に縮合され；
式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のR7は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、各々さらに任意でハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキル、または（ヘテロ）アリールから選択される1〜3個の置換基で置換されるか、またはR7は、-C(O)NH-R4であり；および
R4は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、それらはさらに任意で上述のように1〜3個の置換基で置換される。
上述のように、式（II）のP1、P2、P3、およびP4は、それぞれAVPIテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のA、V、P、およびIと相関する。同様に、式（I）および（III）〜（V）の各々は、AVPIテトラペプチド断片またはその非天然型模倣体のA、V、P、およびIと相関する部分を有する。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（VI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2008/014236に記載されるIAPアンタゴニストの誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物であり：
式中：
式（VI）のR1は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、またはC3-C1O-シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され；式（VI）のR2は、H、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、またはC3-C1O-シクロアルキルから独立して選択され、これらは非置換であるか、または置換され；式（VI）のR3は、H、-CF3、-C2H5、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルケニル、C1-C4-アルキニル、-CH2-Zから独立して選択され、または任意のR2とR3はともに複素環式の環を形成し；式（VI）の各Zは、H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2Fまたは-CH2OHから独立して選択され；
式（VI）のR4は、C1-C16の直鎖または分枝鎖のアルキル、C1-C16-アルケニル、C1-C16-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、-(CH2)0-6-Z1、-(CH2)0-6-アリール、および-(CH2)0-6-hetから独立して選択され、式中、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され；
式（VI）のR5は、H、C1-10-アルキル、アリール、フェニル、C3-7-シクロアルキル、-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C1-10-アルキル-アリール、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル-(CH2)0-6-フェニル、-(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4-フェニル]2、インダニル、-C(O)-C1-10-アルキル、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、- (CH2)0-6-C(O)-フェニル、-(CH2)0-6-het、-C(O)-(CH2)1-6-hetから独立して選択されるか、またはR5はアミノ酸の残基から選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニル、およびアリールの置換基は非置換であるか、または置換され；
式（VI）のZ1は、-N(R10)-C(O)-C1-10-アルキル、-N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、-N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het、-C(O)-N(R11)(R12)、-C(O)-O-C1-10-アルキル、-C(O)-O-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-O-(CH2)0-6-フェニル、-C(O)-O-(CH2)1-6-het、-O-C(O)-C1-10-アルキル、-O-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-O-C(O)-(CH2)0-6-フェニル、-O-C(O)-(CH2)1-6-hetから独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、およびフェニルは非置換であるか、または置換され；
式（VI）のhetは、N、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜7員の複素環式の環、またはN、OおよびSから選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含有する少なくとも1個の5〜7員の複素環式の環を含む8〜12員の縮合環系から独立して選択され、当該複素環式の環または縮合環系は、炭素原子もしくは窒素原子上で非置換であるか、または置換され；
式（VI）のR10は、H、-CH3、 -CF3、-CH2OH、または-CH2Clから選択され；
式（VI）のR11およびR12は、H、C1-4-アルキル、C3-7-シクロアルキル、-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、(CH2)0-6-フェニルから独立して選択され、ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは非置換であるか、または置換され；またはR11およびR12は窒素とともにhetを形成し、および
式（VI）のUは、独立して、以下の式（VII）に示されるとおりである：
式中：
式（VII）の各nは、独立して0〜5から選択され；
式（VII）のXは、-CHおよびNの群から選択され；
式（VII）のRaおよびRbは独立して、O原子、S原子、もしくはN原子またはC0-8-アルキルの群から選択され、ここでアルキル鎖中の炭素原子のうちの一つ以上が任意で、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで各アルキルは独立して非置換であるか、または置換され；
式（VII）のRdは、Re-Q-(Rf)p(Rg)q、およびAr1-D-Ar2の群から選択され；
式（VII）のRcは、Hの群から選択されるか、または任意のRcおよびRdはともにシクロアルキルまたはhetを形成し、RcおよびRdがシクロアルキルまたはhetを形成する場合には、R5は、その形成された環にC原子またはN原子で結合され；
式（VII）のpおよびqは独立して0または1から選択され；
式（VII）のReは、C1-8-アルキルおよびアルキリデンの群から選択され、各Reは非置換であるか、または置換され；
Qは、N、O、S、S(O)およびS(O)2の群から選択され；
式（VII）のAr1およびAr2は独立して、置換または非置換のアリールおよびhetの群から選択され；
式（VII）のRfおよびRgは独立して、H、-C1-10-アルキル、C1-10-アルキルアリール、-OH、-O-C1-10-アルキル、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-O-(CH2)0-6-アリール、フェニル、アリール、フェニル-フェニル、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、 -C(0)-R13、 -C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13,-S(O)-R13, -S(O)2-R13、-S(O)2- NR13R14, -NR13-S(O)2-R14,-S-Ct-10-アルキル、アリール-C1-4-アルキル、またはhet-C1-4-アルキルから選択され、ここでアルキル、シクロアルキル、hetおよびアリールは非置換または置換された-SO2-C1-2-アルキル、-SO2-C1-2-アルキルフェニル、-O-C1-4-アルキルであるか、または任意のRgおよびRfはともにhetまたはアリールから選択される環を形成し；
式（VII）のDは、-CO-、-C(O)-C1-7-アルキレンまたはアリレン、-CF2-、-O-、-S(O)rの群から選択され、ここでrは、0〜2個の1,3-ジオキサラン、またはC1-7-アルキル-OHであり、ここでアルキル、アルキレンまたはアリレンは非置換であるか、または一つ以上のハロゲン、OH、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、または-CF3で置換され；または各Dは独立して、N(Rh)から選択され；
Rhは、H、非置換または置換されたC1-7-アルキル、アリール、非置換または置換された-O-(C1-7-シクロアルキル)、-C(O)-C1-10-アルキル、-C(O)-C0-10-アルキル-アリール、-C-O-C01-10-アルキル、-C-O-C0-10-アルキル-アリール、-SO2-C1-10-アルキル、または-SO2-(C0-10-アルキルアリール)の群から選択され；
式（VII）のR6、R7、R8およびR9は独立して、H、-C1-10-アルキル、-C1-10-アルコキシ、アリール-C1-10-アルコキシ、-OH、-O-C1-10-アルキル、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-O-(CH2)0-6-アリール、フェニル、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2-R13、-S(O)2-NR13R14、または-NR13-S(O)2-R14の群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは非置換であるか、または置換され；および任意のR6、R7、R8およびR9はともに任意で環系を形成し；
式（VII）のR13およびR14は独立して、H、C1-10-アルキル、-(CH2)0-6-C3-7-シクロアルキル、-(CH2)0-6-(CH)0-1-(アリール)1-2、-C(O)-C1-10-アルキル、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(O)-O-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0-6-O-フルオレニル、-C(O)-NH-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0-6-アリール、-C(O)-(CH2)0.6-het、-C(S)-C1-10-アルキル、-C(S)-(CH2)1-6-C3-7-シクロアルキル、-C(S)-O-(CH2)0-6-アリール、-C(S)-(CH2)0-6-O-フルオレニル、-C(S)-NH-(CH2)0-6-アリール、-C(S)-(CH2)0-6-アリール、または-C(S)-(CH2)1-6-hetの群から選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは非置換であるか、または置換され：または任意のR13およびR14は窒素原子とともにhetを形成し；
ここで式（VII）のR13およびR14のアルキル置換基は非置換であるか、または置換され、
置換される場合には、C1-10-アルキル、ハロゲン、OH、-O-C1-6-アルキル、-S-C1-6-アルキル、および-CF3から選択される一つ以上の置換基により置換され；ならびにR13およびR14の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ニトロ、-CN、-O-C(O)-C1-4-アルキル、および-C(O)-O-C1-4-アリールから選択される一つ以上の置換基により置換される。
特定の実施形態では、化合物は、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基によって、式（VI）またはその非天然型模倣体のILMに結合された、独立して選択される第二のILMをさらに含む。ある実施形態では、第二のILMは、式（VI）の誘導体またはその非天然型模倣体である。特定の実施形態では、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基は、ILMと第二のILMを化学的に結合する、二個の追加の独立して選択されたリンカー基を含む。ある実施形態において、式（VI）またはその非天然型模倣体のILMに対する少なくとも一つの追加のリンカー基は、R4およびR5から選択される基を化学的に結合する。例えば式（VI）またはその非天然型模倣体のILM、および式（VI）またはその非天然型模倣体の第二のILMは、以下に示されるように結合され得る：
特定の実施形態では、ILM、少なくとも一つの追加の独立して選択されたリンカー基L、および第二のILMは、以下からなる群から選択される構造を有する：
これらはWO2008/014236に記載されるIAPアンタゴニストの誘導体である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（VIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはNdubaku, C., et al. Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for efficient induction of cell death by small-molecule IAP antagonists, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009)に記載されるIAPリガンドに基づき：
ここで式（VIII）のA1およびA2のそれぞれは独立して、任意で置換される単環、縮合環、アリールおよびヘテロアリールから選択され；および
式（VIII）のRは、HまたはMeから選択される。
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは式（VIII）のA1に結合される。別の実施形態では、リンカー基Ｌは式（VIII）のA2に結合される。
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択される：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（IX）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
式中、R1は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、最も好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、そして式（IX）のR2は、-OPhまたはHから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（X）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonis
ts: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9
( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
式中：
式（X）のR1は、H、-CH2OH、--CH2CH2OH、--CH2NH2、--CH2CH2NH2から選択され；
式（X）のXは、SまたはCH2から選択され；
式（X）のR2は、以下から選択され：
式（X）のR3およびR4は独立してHまたはMeから選択される
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（XI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
式中、式（XI）のR1は、HまたはMeから選択され、そして式（XI）のR2は、Hまたはから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下の式（XII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはMannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 ( 2010)において相互参照される化学種に由来し：
式中：
式（XII）のR1は、以下から選択され：
；および
式（XII）のR2は、以下から選択される：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、IAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下からなる群から選択される：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはFlygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 (2010)に要約されるIAPリガンドに基づき：
式中：
式（XIII）のZは、存在しないか、またはOであり；
式（XIII）のR1は、以下から選択され：
のR10は、H、アルキル、またはアリールから選択され；
Xは、CH2およびOから選択され；および
は、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIV）の構造を有することができ、これはFlygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent
review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 (2010)に要約されるIAPリガンドに基づき：
式中：
式（XIV）のZは、存在しないか、またはOであり；
式（XIV）のR3およびR4は独立してHまたはMeから選択され；
式（XIV）のR1は、以下から選択され：
のR10は、H、アルキル、またはアリールから選択され；
のXは、CH2およびOから選択され；および
の
は、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下からなる群から選択される：
これは米国特許公開第2008/0269140号および米国特許第号7,244,851号に開示されるリガンドの誘導体である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2008/128171に記載されるIAPアンタゴニストの誘導体である：
式中：
式（XV）のZは存在しないか、またはOであり；
式（XV）のR1は、以下から選択され：
のR10は、H、アルキル、またはアリールから選択され；
のXは、CH2およびOから選択され；および
の
は、窒素含有ヘテロアリールであり；および
式（XV）のR2は、H、アルキルまたはアシルから選択される。
特定の実施形態では、ILMは以下の構造を有する：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2006/069063に記載されるIAPリガン
ドに由来し：
式中：
式（XVI）のR2は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、より好ましくは、イソプロピル、tert-ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、最も好ましくはシクロヘキシルから選択され；
式（XVI）のは、5員または6員の窒素含有ヘテロアリールであり、より好ましくは5員の窒素含有ヘテロアリールであり、最も好ましくはチアゾールであり；および
式（XVI）のArは、アリールまたはヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
式中：
式（XVII）のR1は、ハロゲン（例えばフッ素）、シアノ、
の群から選択され；
式（XVII）のXは、OまたはCH2の群から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
式中、式（XVIII）のRは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはハロゲン（可変の置換位置において）から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（XIX）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはCohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett.、20(7)、2229-33 (2010)に記載されるIAPリガンドに基づき：
式中、
は、6員の窒素ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、組成物のILMは、以下からなる群から選択される：
特定の実施形態では、組成物のILMは、以下からなる群から選択される：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XX）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、WO 2007/101347に記載されるIAPリガンドに基づき：
式（XX）のXは、CH2、O、NHまたはSから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、米国特許第7,345,081号および米国特許第7,419,975号に記載されるIAPリガンドに基づき：
式中：
式（XXI）のR2は、以下から選択され：
式（XXI）のR5は、以下から選択され：
；および
式（XXI）のWは、CHまたはNから選択され；および
のR6は独立して、単環もしくは二環の縮合アリールまたはヘテロアリールである。
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される：
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される：
これらはWO2009/060292、米国特許第7,517,906号、WO2008/134679、WO2007/130626およびWO2008/128121に記載されている。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXII）もしくは式（XXIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2015/006524、およびPerez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
式中：
式（XXII）または式（XXIII）のR1は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールであり；
式（XXII）または式（XXIII）のR2は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールであり；
あるいは式（XXII）または式（XXIII）のR1およびR2は独立して任意で置換されるチオアルキルであり、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2R23のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR2のR21は、NR24R25の群から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任
意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルから選択され、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲンまたはNH2であり；および
mは、1〜8の整数であり；
式（XXII）または式（XXIII）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXII）または式（XXIII）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；および
Xは、結合、または化学リンカー基から選択される。
特定の実施形態では、Xは結合であるか、または以下からなる群から選択される：
式中、「*」は、PTM、LまたはULM、例えば、ILMの結合点である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXIV）もしくは式（XXVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、および以下に示されるようにリンカー基Lに対する化学リンカーを有することができ、当該構造はWO 2015/006524、およびPerez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)に記載されるIAPリガンドに由来し：
式中：
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR1は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR2は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR1およびR2は独立して、任意で置換されるチオアルキルから選択され、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2R23のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR2のR21は、NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mC
H3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルから選択され、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲンまたはNH2であり；および
mは、1〜8の整数であり；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルである。
特定の実施形態では、式（XXII）〜式（XXVI）に従うILM：
R7 およびR8は、HまたはMeから選択され；
R5 およびR6は、以下を含む群から選択され：
R3 およびR4は、以下を含む群から選択される：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXVII）もしくは式（XXVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、当該構造は、WO 2014/055461、およびKim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
式中：
R35は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノ、およびハロアルコキシから選択される1〜2個の置換基であり；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR1は、H、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR2は、H、または任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR1およびR2は、任意で置換されるチオアルキル-CR60R61SR70から独立して選択され、式中、R60およびR61は、Hまたはメチルから選択され、R70は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23から選択され、
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2CHR21COR22のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR22のR21は、 NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2CH2(OCH2CH2)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖の-[CH2CH2(CH2)δNH]ψCH2CH2(CH2)ωNH2から選択され；
式中δ＝0〜2、ψ＝1〜3、ω＝0〜2；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲンまたはNH2であり；および
mは、1〜8の整数であり、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXVII）および式（XXVIII）のR31は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下からなる群から選択され：
式（XXVII）および（XXVIII）のXは、-(CR81R82)m-、任意で置換されるヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され、
式（XXVII）のZは、C=O、-O-、-NR、-CONH-、-NHCO-から選択されるか、または存在しなくともよく；
-(CR81R82)m-のR81およびR82は独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、またはR81とR82はともに炭素環を形成することができ；
のR10とR11は独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；
のR12、R13、R14、R15およびR16は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキル、またはOR17から選択され；
R17は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR21R22)m-および
のmならびにnは独立して、0、1、2、3、または4であり；
のoおよびpは独立して、0、1、2または3であり；
のqならびにtは独立して、0、1、2、3、または4であり；
のrは0または1である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXIX）、式（XXX）、式（XXXI）もしくは式（XXXII）、またはその非天然型模倣体の構造、および以下に示されるようにリンカー基Lに対する化学リンカーを有することができ、この構造はWO 2014/055461、およびKim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)に記載される
IAPリガンドに由来し：
式中：
式（XXIX）〜式（XXXII）のR2は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
またはあるいは、
式（XXVII）および式（XXVIII）のR1ならびにR2は独立して、H、任意で置換されるチオアルキル-CR60R61SR70から選択され、式中、R60およびR61は、Hまたはメチルから選択され、R70は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；
式中：
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2CHR21COR22のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR22のR21は、NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2CH2(OCH2CH2)mCH3、または例えばスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖の-[CH2CH2(CH2)δNH]ψCH2CH2(CH2)ωrNH2から選択され、
式中δ＝0〜2、ψ＝1〜3、ω＝0〜2；
OR26のR26は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基はOH、ハロゲンまたはNH2であり；
mは、1〜8の整数であり；
式（XXIX）〜式（XXXII）のR6およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；および
式（XXIX）〜式（XXXII）のR31は、任意でさらに置換されるアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは以下からなる群から選択される：
特定の実施形態では、化合物のILMは以下である：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIII）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO2014/074658およびWO 2013/071035に記載されるIAPリガンドに由来し：
式中：
式（XXXIII）のR2は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXIII）のR6およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXXIII）のR32は、（C1-C4アルキレン)-R33から選択され、式中、R33は、任意でさら
に置換される水素、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルから選択され；
式（XXXIII）のXは、以下から選択され：
式（XXXIII）のZおよびZ’は独立して、以下から選択され：
式中、各
は、化合物への結合点を表し、そしてZおよびZ’はどちらも任意の所与の化合物において
ではあり得ず；
式（XXXIII）のYは、以下から選択され：
、式中、式（XXXIII）のZおよびZ’は同一であり、Zは
であり、式中、各
は、化合物への結合点を表し、Xは以下から選択され：
式（XXXIII）のYは、以下から選択され：
式中：
は、化合物の-C=O部分への結合点を表し；
は、化合物の-NH部分への結合点を表し；
は、Zへの第一の結合点を表し；
は、Zへの第二の結合点を表し；
mは、0〜3の整数であり；
nは、1〜3の整数であり；
pは、0〜4の整数であり；および
Aは、-C(O)R3であり；
R3は、-C(O)R3、OH、NHCN、NHSO2R10、NHOR11またはN(R12)(R13)から選択され；
NHSO2R10およびNHOR11のR10とF11は独立して、水素、任意で置換される-C1-C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクロアルキルから選択され；
N(R12)(R13)のR12およびR13は独立して、水素、-C1-C4アルキル、-(C1-C4)アルキレン)-NH-( C1-C4アルキル）、および-(C1-C4アルキレン）-O-(C1-C4ヒドロキシアルキル）から選択されるか、またはR12とR13はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される一つの追加ヘテロ原子を任意で含有する飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIV）もしくは式（XXXV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2014/047024に記載されるIAPリガンドに由来するか、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
式中：
式（XXXIV）または（XXXV）のXは存在しないか、または-(CR10R11)m-、任意で置換されるヘテロアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択される基であり、
式（XXXIV）または式（XXXV）のYおよびZは、C＝O、-O-、-NR9-、-CONH-、-NHCO-から独立して選択されるか、または存在しなくともよく；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR1およびR2は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリール、またはから選択され、
式（XXXIV）または式（XXXV）のR1およびR2は独立して、任意で置換されるチオアルキルから選択され、ここでチオアルキルのS原子に結合される置換基は任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22または-CH2R23であり；式中
vは、1〜3の整数であり；
-(CH2)vCOR20および-CH2CHR21COR22のR20とR22は独立して、OH、NR24R25またはOR26から選択され；
-CH2CHR21COR22のR21は、NR24R25から選択され；
-CH2R23のR23は、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロシクリルから選択され、ここで当該任意の置換基としてはアルキルおよびハロゲンが挙げられ；
NR24R25のR24は、水素または任意で置換されるアルキルから選択され；
NR24R25のR25は、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換される分枝アルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH20)mCH3、またはポリアミン鎖から選択され；
R26は、任意で置換されるアルキルであり、ここで当該任意の置換基は、OH、ハロゲンまたはNH2であり；
-(CR10R11)m-のmは、1〜8の整数であり；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるアリールアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され、ここで当該置換基はアルキル、ハロゲンまたはOHであり；
式（XXXIV）または式（XXXV）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR10R11)m-のR10およびR11は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキルから選択され；
のR12およびR13は独立して、水素、ハロゲンまたは任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR12とR13はともに炭素環を形成することができ；
のR14、R15、R16、R17およびR18は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキル、またはOR19から選択され；
OR19のR19は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR10R11)m-のmおよびnは独立して、0、1、2、3、または4であり；
-(CR10R11)m-のoおよびpは独立して、0、1、2、または3であり；
-(CR10R11)m-のqは、0、1、2、3、または4であり；rは、0または1であり；
-(CR10R11)m-のtは、1、2または3である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXVI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2014/025759に記載されるIAPリガ
ンドに由来するか、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
式中、
式（XXXVI）のAは、以下から選択され：
、式中、点線は任意の二重結合を表し；
式（XXXVI）のXは、以下から選択され：-(CR21R22)m-、
式（XXXVI）のYおよびZは、-O-、-NR6-から独立して選択されるか、または存在せず；
式（XXXVI）のVは、-N-または-CH-から選択され；
式（XXXVI）のWは、-CH-または-N-から選択され；
式（XXXVI）のR1は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVI）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるヘテロシクリル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルから選択され；
式（XXIV）、式（XXV）または式（XXVI）のR5、R6、R7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、または好ましくはメチルであり；
のR9およびR10は独立して、水素、ハロゲンまたは任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR9とR10はともに環を形成することができ；
のR11、R12、R13およびR14は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキルまたはOR15から選択され；
OR15のR15は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR21R22)m-および
のmならびにnは独立して、0、1、2、3または4から選択され；
のoおよびpは独立して、0、1、2または3から選択され；
のqは、0、1、2、3、または4から選択され；
のrは、0または1から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXVII）もしくは式（XXXVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2014/011712に記載されるIAPリガンドに由来するか、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体であり：
式中：
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のXは、-(CR16R17)m-であるか、
または存在せず；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のYならびにZは、-0-、C=0、NR6から独立して選択されるか、または存在せず；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR1およびR2は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキルアリール、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR3およびR4は独立して、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるシクロアルキルアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、または任意で置換されるアリールから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR5およびR6は独立して、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR7およびR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、または好ましくはメチルであり；
のR9およびR10は独立して、水素、任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR9とR10はともに環を形成してもよく；
のR11〜R14は独立して、水素、ハロゲン、任意で置換されるアルキルまたは
OR15から選択され；
OR15のR15は、水素、任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるシクロアルキルから選択され；
-(CR16R17)m-のR16およびR17は独立して、水素、ハロゲン、または任意で置換されるアルキルから選択され；
式（XXXVII）および式（XXXVIII）のR50ならびにR51は独立して、任意で置換されるアルキルから選択されるか、またはR50およびR51はともに環を形成し；
-(CR16R17)m-および
のmならびにnは独立して、0〜4の整数であり；
のoおよびpは独立して、0〜3の整数であり；
のqは、0〜4の整数であり；および
のrは、0〜1の整数である。
ある実施形態において、式（XXXVII）または式（XXXVIII）のILMのR1およびR2はt-ブチルであり、そして式（XXXVII）または式（XXXVIII）のILMのR3およびR4はテトラヒドロナフタレンである。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XXXIX）もしくは式（XL）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：
式中：
式（XXXIX）および式（XL）のR43ならびにR44は独立して、さらに任意で置換される水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルから選択され、および
式（XXXIX）および式（XL）のR6ならびにR8は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるシクロアルキルから選択され、
式（XXXIX）および（XL）の各Xは、独立して、以下から選択され：
式（XXXIX）および式（XL）の各Zは、
から選択され、式中各
は当該化合物の結合点を表し；および
各Yは、以下から選択され：
は、当該化合物の-C=O部分への結合点を表し；
は、化合物のアミノ部分への結合点を表し；
は、Zへの第一の結合点を表し；
は、Zへの第二の結合点を表し；および
Aは、-C(O)R3、または
または前述のいずれかの互変異性型から選択され、式中：
-C(O)R3のR3は、OH、NHCN、NHS02R10、NHOR11またはN(R12)(R13)から選択され；
NHS02R10およびNHOR11のR10ならびにR11は独立して、-C1-C4アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであって、それらのいずれかは任意で置換されるもの、および水素から選択され；
N(R12)(R13)のR12およびR13の各々は独立して、水素、-C1-C4アルキル、-(C1-C4アルキレン)-NH-(C1-C4アルキル)、ベンジル、-(C1-C4アルキレン)-C(O)OH、
-(C1−C4アルキレン)-C(O)CH3、-CH(ベンジル)-COOH、-C1−Ｃ4アルコキシ、および
-(C1-C4アルキレン)-O-(C1-C4ヒドロキシアルキル)から選択され；またはN(R12)(R13)のR12とR13はそれらが共通して結合される窒素原子とともに、N、OおよびSから選択される一つの追加ヘテロ原子を任意で含有する飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで当該飽和複素環は任意でメチルで置換される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：
式中：
式（XLI）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XLI）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただしW1とW2は両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLI）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
X1が、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択される場合、X2は、C(R2aR2b）であり；
または：
式（XLI）のX1はCR2cR2dから選択され、X2は、CR2aR2bであり、そしてR2cとR2aはともに結合を形成し；
または：
式（XLI）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり；
または：
式（XLI）のX1はCH2から選択され、そしてX2はC=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；ここで各Rcは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のC3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換のC2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2dおよびCR2aR2bのR2a、R2b、R2c、R2dは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLI）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLI）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XLI）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XLI）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLI）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLI）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLI）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、
または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)とC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4 フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2;-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLII）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガン
ドに由来し：
式中：
式（XLII）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)であり；
式（XLII）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)であり；ただしW1とW2が両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLII）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLII）のX1がN-RAである場合、X2はC=OまたはCR2cR2dであり、そしてX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1がS、S(O)またはS(O)2から選択される場合、X2はCR2cR2dであり、そしてX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1がOである場合、X2はCR2cR2dであり、N-RAおよびX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1がCH3である場合、X2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、そしてX3はCR2aR2bであり；
式（XLII）のX1がCR2eR2fであり、X2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を形成し、式（VLII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX1およびX3は両方ともCH2であり、式（XLII）のX2は、C=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；ここで各RCは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
または：
式（XLI）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そしてX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLII）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLII）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2d、CR2aR2b、およびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘ
テロアリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLII）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLII）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XLII）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XLII）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLII）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLII）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)とC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4 フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2;-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：
式中：
式（XLIII）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XLIII）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただしW1とW2は両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLIII）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLIII）のX1が、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択される場合、式（XLIII）のX2はCR2cR2dであり、そして式（XLIII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX1がOである場合、式（XLIII）のX2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、そして式（XLIII）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX1がCR2eR2fであり、式（XLIII）のX2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を形成し、式（XLIII）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和
または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（XLIII）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIII）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLII）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
CR2cR2d、CR2aR2b、およびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREであり；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLIII）のmは、0、1または2であり；
式（XLIII）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-であり；
式（XLIII）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルであり；
式（XLIII）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3または-OR5であり；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLIII）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLIII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLIII）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-
(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1、または2であり；
C(R8a)(R8b)とC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはともに結合を形成し；
または：
R8aおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
R8cおよびR8dは上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
R8aおよびR8bは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8cおよびR8dの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4 フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2;-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLIV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これらはWO 2013/071039に記載されるIAPリガンドに由来し：
式中：
式（XLIV）のW1は、O、S、N-RA、またはC(R8a)(R8b)から選択され；
式（XLIV）のW2は、O、S、N-RA、またはC(R8c)(R8d)から選択され；ただしW1とW2は両方ともがOではなく、または両方ともがSではなく；
式（XLIV）のW3は、O、S、N-RA、またはC(R8e)(R8f)から選択され、ただしW1、W2およびW3を含有する環は2個の隣接する酸素原子または硫黄原子を含有せず；
式（XLIV）のR1は、H、C1−Ｃ6アルキル、C3−Ｃ6シクロアルキル、-C1−Ｃ6アルキル-(置換または非置換C3−Ｃ6シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換アリール）、または-C1−Ｃ6アルキル−（置換または非置換ヘテロアリール）から選択され；
式（XLIV）のX1がOである場合、式（XLIV）のX2は、CR2cR2dおよびN-RAから選択され、式（XLIV）のW3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX1がCH2である場合、式（XLIV）のX2は、O、N-RA、S、S(O)、またはS(O)2から選択され、式（XLIV）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX1がCR2eR2fであり、式（XLIV）のX2がCR2cR2dである場合、R2eおよびR2cはともに結合を形成し、式（XLIV）のX3はCR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX1およびX3は両方ともCH2であり、式（XLII）のX2は、C=0、C=C(RC)2、またはC=NRCであり；ここで各RCは独立して、H、-CN、-OH、アルコキシ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
または：
式（XLIV）のX1とX2は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（XLIV）のX3は、CR2aR2bであり；
または：
式（XLIV）のX2とX3は独立してCおよびNから選択され、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員シクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜10員ヘテロシクロアルキル環、縮合置換もしくは非置換の5〜10員のアリール環、または縮合置換もしくは非置換5〜10員ヘテロアリール環の構成因子であり、そして式（VLIV）のX1は、CR2eR2fであり；
N-RAのRAは、H、C1-C6アルキル、-C(=O)C1-C2アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
CR2cR2d、CR2aR2b、およびCR2eR2fのR2a、R2b、R2c、R2d、R2e、およびR2fは独立して、H、置換または非置換C1-C6アルキル、置換または非置換C1-C6ヘテロアルキル、置換または非置換C3-C6シクロアルキル、置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、および- C(=O)RBから選択され；
-C(=O)RBのRBは、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3- C6シクロ
アルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、または- NRDREから選択され；
NRDREのRDおよびREは独立して、H、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C3-C6シクロアルキル、置換もしくは非置換C2-C5ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C3-C6シクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C2- C5ヘテロシクロアルキル)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、または-C1-C6アルキル- (置換もしくは非置換ヘテロアリール)から選択され；
式（XLIV）のmは、0、1または2から選択され；
式（XLIV）の-U-は、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHS(=O)2-、-S(=O)2NH-、-NHC(=O)NH-、-NH(C=O)O-、-O(C=O)NH-、または-NHS(=O)2NH-から選択され；
式（XLIV）のR3は、C1-C3アルキル、またはC1-C3フルオロアルキルから選択され；
式（XLIV）のR4は、-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、または-OR5から選択され；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3、および-OR5の各R5は独立して、H、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、および-C1-C3アルキル-(C3-C5シクロアルキル）から選択され；
または：
式（XLIV）のR3とR5はそれらが結合される原子とともに置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
または：
式（XLIII）のR3は、Uの窒素原子に結合し、置換または非置換の5〜7員の環を形成し；
式（XLIII）のR6は、-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7、置換もしくは非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され；
-NHC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHS(=O)2R7、-S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7、-NHS(=O)2NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHC(=O)R7、-(C1-C3アルキル)-C(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2R7、-(C1-C3アルキル)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3アルキル)-NHC(=O)NHR7、-(C1-C3アルキル)-NHS(=O)2NHR7の各R7は独立して、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ヘテロアルキル、置換もしくは非置換C3-C10シクロアルキル、置換もしくは非置換C2- C10ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-C1-C6アルキル-(置換または非置換C3-C10シクロアルキル)、-C1-C6アルキル- (置換または非置換C2-C10ヘテロシクロアルキル、-C1-C6アルキル-(置換または非置換アリール)、-C1-C6アルキル-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(CH2)p-CH(置換または非置換アリール)2、-(CH2)p-CH(置換または非置換ヘテロアリール)2、-(CH2)P-CH(置換または非置換アリール)(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換アリール)、-(置換または非置換アリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)、-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換アリール)、または-(置換または非置換ヘテロアリール)-(置換または非置換ヘテロアリール)から選択され；
R7のpは、0、1または2から選択され；
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)、およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fは独立して、H、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから選択され；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8d、R8e、およびR8fは、上記に定義される通りであり、そしてR8bとR8cはともに結合を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8d、およびR8fは、上記に定
義される通りであり、そしてR8cとR8eはともに結合を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)、およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8d、R8e、およびR8fは上記に定義されるとおりであり、そしてR8bおよびR8cはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員の飽和または部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換の縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)、およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8d、およびR8fは上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8eはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜7員飽和または部分飽和の炭素環または複素環式環、置換もしくは非置換縮合5〜10員アリール環、またはS、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の縮合5〜10員ヘテロアリール環を形成し；
または：
C(R8c)(R8d)およびC(R8e)(R8f)のR8c、R8d、R8e、およびR8fは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8aおよびR8bはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)およびC(R8e)(R8f)のR8a、R8b、R8e、およびR8fは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8cおよびR8dはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
C(R8a)(R8b)およびC(R8c)(R8d)のR8a、R8b、R8c、およびR8dは、上記に定義されるとおりであり、そしてR8eおよびR8fはそれらが結合される原子とともに、S、OおよびNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する置換もしくは非置換の飽和または部分飽和の3〜7員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し；
または：
ここで各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは1〜3個のR9で置換され；および
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、およびR8fの各R9は独立して、ハロゲン、-OH、-SH、(C=O)、CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4 フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1- C4アルキル)、-NH(C1-C4アルキル)2、- C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)C1-C3アルキル、-S(=O)2CH3、-NH(C1-C4アルキル)-OH、-NH(C1-C4アルキル)-O-(C-C4アルキル)、-O(C1-C4アルキル)-NH2；-O(C1-C4アルキル)-NH-(C1-C4アルキル)、および-O(C1-C4アルキル)-N-(C1-C4アルキル)2から選択され、または2個のR9が、それらが結合される原子とともに、ハロゲン、-OH、もしくはC1-C3アルキルで置換され、または置換されないメチレンジオキシ環またはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（XLV）、式（XLVI）もしくは式（XLVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、Vamos, M., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013)に記載されるIAPリガンドに由来し：
式中：
式（XLV）のR2、R3およびR4は独立して、HまたはMEから選択され；
式（XLV）のXは独立して、OまたはSから選択され；および
式（XLV）のR1は、以下から選択される：
特定の実施形態では、ILMは、以下の式（XLVIII）に従う構造を有し：
式（XLVIII）のR3、およびR4は独立して、HまたはMEから選択され；
は、以下から選択される5員の複素環である：
特定の実施形態では、式（XLVIII）の
は、
である。
特定の実施形態では、ILMは、以下に示されるように構造を有し、リンカー基Lに結合される：
特定の実施形態では、ILMは、式（XLIX）、（L）、または（LI）に従う構造を有する：
式中：
式（XLIX）、式（L）または式（LI）のR3は独立して、HまたはMEから選択され；
は、以下から選択される5員の複素環である：
；および
式（XLIX）、式（L）、または式（LI）のLは、以下から選択される：
特定の実施形態では、式（XLIX）、式（L）、または式（LI）のL
特定の実施形態では、ILMは、以下の式（LII）に従う構造を有する：
特定の実施形態では、式（LII）に従うILMは、
で示され、以下により示されるように、領域中のリンカー基Lに化学結合される：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（LIII）もしくは（LIV）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはHennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAP antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012)に記載されるIAPリガンドに基づき：
式中：
式（LIII）および式（LIV）のR1は、以下から選択され：
式（LIII）および式（LIV）のR2は、HまたはMeから選択され：
式（LIII）および式（LIV）のR3は、以下から選択され：
のXは、H、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、またはトリフルオロメチルから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LV）もしくは式（LVI）に示されるように、式（LV）もしくは式（LVI）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、およびリンカーに化学結合されることができる：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは式（LVII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これは、Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009)に記載されるIAPリガンドに基づき：
式中：
式（LVII）のR1は、以下から選択され：
のXは、H、フルオロ、メチル、またはメトキシから選択される。
特定の実施形態では、ILMは、以下の構造により表される：
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択され、ILMとリンカー基Lの間のその化学的結合が示されている：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下、またはその非天然型模倣体の構造からなる群から選択され、これはAsano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37
(2013)に記載されるIAPリガンドに由来する：
特定の実施形態では、ILMは、以下からなる群から選択され、ILMとリンカー基Lの間のその化学的結合が示されている：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LVIII）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはAsano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013)に記載されるIAPリガンドに由来する：
式中、式（LVIII）のXは、H、ハロゲン、またはシアノから独立して選択される1個または2個の置換基である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LIX）もしくは式（LX）に示されるように、式（LIX）もしくは式（LX）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、およびリンカー基Lに化学結合されることができる：
式中、式（LIX）および（LX）のXは、H、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される一つまたは2個の置換基であり、そして式（LIX）および（LX）のLは、本明細書に記載されるリンカー基である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXI）、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはArdecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med. Chem., 23(14): 4253-7 (2013)に記載されるIAPリガンドに基づき：
式中：
式（LXI）の
は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；および
式（LXI）のR2は、以下から選択される：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXII）もしくは式（LLXIII）に示されるように、式（LXII）もしくは式（LLXIII）またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、およびリンカー基Lに化学結合されることができる：
式（LXI）の
は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸であり；および
式（LXI）のLは、本明細書に記載されるリンカー基である。
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、以下からなる群から選択される構造、またはその非天然型模倣体の構造を有することができ、これはWang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics
as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Ther., 349(2): 319-29 (2014)に記載されるIAPリガンドに基づく：
本明細書に記載される化合物のいずれかにおいて、ILMは、式（LXIX）、またはその非天然型模倣体に従う構造を有しており、これはHird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) inhibitors,
Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014)に記載されるIAPリガンドに基づき：
式中、式LIXのRは、以下からなる群から選択され：
のR1は、HまたはMeから選択され；
のR2は、アルキルまたはシクロアルキルから選択され；
のXは、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される1〜2個の置換基であり
のZは、OまたはNHであり；
のHETは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり；および
式（LIX）の---は、任意の二重結合である。
特定の実施形態では、ILMは、以下により表される化学構造を有する：
特定の実施形態では、化合物のILMは、以下からなる群から選択される化学構造を有する：
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分枝鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキルの基を意味するべきものであり、好ましくは、C1-C10、より好ましくはC1-C6、あるいはC1-C3のアルキル基であり、それらは任意で置換され得る。アルキル基の例は、特にメチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチル-プロピル、シクロプロピル、シクロ-プロピル-メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルである。特定の実施形態では、アルキル基はハロゲン基（Ａｔ、Br、Cl、F、またはI）で末端キャップされる。特定の好ましい実施形態では、本開示による化合物は、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するよう使用されてもよい。これらの化合物は概して側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して結合される）を含み、当該側鎖はその遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終結し、それにより、当該部分を含有する化合物とタンパク質の共有結合が生じる。
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つのC=C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つのC≡C結合を含有する、直鎖、分枝鎖または環状のC2-C10(好ましくはC2-C6)炭化水素ラジカルを指す。
「アルキレン」という用語は使用される場合、任意で置換され得る-(CH2)n-基を指す（nは概して0〜6の整数である）。置換された場合、アルキレン基は、メチレン基のうちの1つ以上で、C1−Ｃ6 アルキル基（シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む）で置換されることが好ましいが、1つ以上のハロ基、好ましくは1〜3個のハロ基、または1つもしくは2つのヒドロキシル基、O-（C1−Ｃ6アルキル）基、または本明細書において別段に開示されるアミノ酸側鎖で置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、それらはさらに、ポリエチレングリコール鎖（1〜10個、好ましくは1〜6個、多くの場合は1〜4個のエチレングリコール単位の鎖）で置換され、これにアルキル基が（限定ではないが、好ましくはポリエチレングリコール鎖の遠位端上で）置換され、アルキル鎖は1つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換される。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、例えば天然または非天然のアミノ酸、例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、
アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
「非置換」という用語は、水素原子とのみ置換されたことを意味するものとする。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Hと置き換えられたことを意味する。ゆえにC0-C6の炭素原子の範囲は、1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、C0に関しては炭素の代わりにHがある。
「置換された」または「任意で置換された」という用語は、文脈内の分子上のいずれか炭素（または窒素）の位置で一つ以上の置換基（本開示による化合物中の部分上の、独立して最大で5個の置換基、好ましくは最大で三個の置換基、多くの場合1または2個の置換基であり、自身がさらに置換され得る置換基を含み得る）を独立して意味するものとし（すなわち、複数の置換基がある場合、各置換基は別の置換基から独立している）、および置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ(NO2)、ハロゲン（特にアルキル、特に例えばトリフルオロメチルなどのメチル基上に好ましくは1、2、または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくはC1-C10、より好ましくはC1-6)、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール。フェニルおよび置換フェニルを含む）、チオエーテル(C1-C6アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはC1-C6アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で、アルキレンエステル（その結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上であり、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール基で置換される）、好ましくはC1-C6アルキルまたはアリールを含むもの、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン（5または6員の環状アルキレンアミンを含み、C1-C6アルキルアミンまたはC1-C6ジアルキルアミンをさらに含み、当該アルキル基は1または二つのヒドロキシル基で置換され得る）、または任意で置換される-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1-C6アルキル)基（ポリエチレングリコール鎖で任意に置換され得、これに一つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合する）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは1または二つのC1-C6アルキル基（1または二つのC1-C6アルキル基で任意で置換されるカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはC1-C6アルキルまたはアリール）で置換されるもの、が挙げられる。本開示による置換基は、例えば-SiR1R2R3基を含んでもよく、式中、R1およびR2の各々は、本明細書において別段に記載され、そしてR3はHまたはC1-C6アルキル基であり、本文脈において好ましくはR1、R2、R3は、C1-C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換された部分に直接結合されてもよく、あるいは置換基は、任意で置換された(CH2)m-を介して、あるいは任意で置換された-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-または-(CH2CH2O)m-基を介して、置換された部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合において）に結合されてもよく、それらは上述の置換基のいずれか1つ以上で置換されてもよい。アルキレン基の-(CH2)m-または-(CH2)n-基または例えば上記に特定されるエチレングリコール鎖などの他の鎖は、当該鎖上のいずれかで置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲン、またはC1-C6 (好ましくはC1-C3)アルキル基が挙げられ、これは任意で一つまたは二つのヒドロキシル基、一つまたは二つのエーテル基（O-C1-C6基）、最大で三つのハロ基（好ましくはF）、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖で置換されてもよく、および任意で置換されたアミド（好ましくは上述のように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、一つまたは二つのC0-C6アルキル置換基を有し、この基もさらに置換され得る）が挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一メチレン基）は、一つまたは二つの任意で置換されるC1-C6アルキル基、好ましくはC1-C4アルキル基、ほとんどの場合でメチルもしくはO-メ
チル基、または本明細書に別段に記載されるアミノ酸側鎖と置換される。本開示において分子中の部分は任意で最大五個の置換基で、好ましくは最大三個の置換基で置換されてもよい。ほとんどの場合、本開示において置換される部分は、一つまたは二つの置換基で置換される。
「置換される」という用語（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）は、その使用の文脈内において、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1-C6 エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、C1-C6 ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2 または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、C1-C6アルキレン-NR1R2、モノまたはジ- C1-C6アルキル置換されたアミンであって、一つまたは二つのヒドロキシル基で任意で置換され得るものを含む）も意味するものとする。これらの各基は、別段の示唆が無い限り、文脈内において1〜6個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、置換基を使用する文脈に応じて好ましい置換基としては例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m- (本明細書において、mおよびnは文脈において、1、2、3、4、5または6である)、-S-、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6アルキル、-(CH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1-C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RSはC1-C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1R2基である)、NO2、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)が挙げられるであろう。R1およびR2は各々文脈内においてHまたはC1-C6アルキル基（一つまたは二つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロゲン基、好ましくはフッ素で任意で置換され得る）である。「置換される」という用語はまた、規定される化合物および使用される置換基の化学的背景内で、任意で置換されるアリール基もしくはヘテロアリール基または本明細書において別段に記載される任意で置換される複素環基を意味するものとする。アルキレン基はまた、本明細書において別段に開示されるように置換されてもよく、好ましくは任意で置換されるC1-C6アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、それに伴いキラル中心が提供される）、本明細書において別段に記載されるアミノ酸基の側鎖、上述のアミド基、またはウレタン基、O-C(O)-NR1R2基であって、式中、R1とR2は本明細書に別段に記載されるとおりである基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意で置換される部分が、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、および好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されてもよい。化合物において、分子の特定の位置で置換が必要とされる（主には価数が理由）が、置換が示されていない場合、その置換の文脈において別段の示唆が無い限り、置換基はHであるとみなされ、または理解されることに注意されたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニルフェニル、フェナントレニルなど）を有する置換された（本明細書において別段に記載）または非置換の一価の芳香族ラジカルを指し、本開示に従い、当該環上の任意の利用可能な安定した位置で、または提示される化学構造において別段に指定されるように化合物に結合することができる。アリール基のその他の例としては、文脈において、複素環式芳香族環系、例えばイミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環中に1つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、または例えば特にインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系が挙げられ、それらは上述のように任意で置換され得る。言及され得るヘテロアリール基の中ではとくに、窒素含有ヘテロアリール基、例えばピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピ
リミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、およびピリドピリミジン；硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェンおよびベンゾチオフェン；酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、およびイソベンゾフラン；ならびに窒素、硫黄、および酸素の中から選択される2つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、およびオキサゾールが挙げられ、それらはすべて任意で置換され得る。
「置換アリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環から構成され、または少なくとも1つは芳香族である複数の縮合環から構成される芳香族炭素環を指し、この場合において環は、1つ以上の置換基で置換されている。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含むことができる：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6) アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノまたはジ-(C1-C6 アルキル)アミンであって、当該アミン上のアルキル基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、OH、COOH、C1-C6 アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、またはCN基(それら各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身が、ULM基を含むPTM基に結合されたリンカー基で置換されることが好ましい）および／またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基(フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位、好ましくはパラ位）の内の少なくとも一つで置換されるもの、任意で置換されるナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む任意で置換されるピリジン基（式中、ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合している）、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンもしくはアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、およびそれらの組み合わせ。
「カルボキシル」は、--C(O)ORを意味し、式中、Rは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、一方でこれらの総称的置換基は、本明細書に定義される対応する群の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、限定ではないが、任意で置換
されるキノリン（ファーマコフォアに付加されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH2)m-O-C1-C6 アルキル基、または任意で置換される(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基を意味し得る：
式中：
Ｓｃは、CHRＳＳ、NRＵＲＥ、またはOである；
ＲHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ＲSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）である；
RUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であって各基は任意で1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換されるもの、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
YCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは1つまたは2つのヒドロキシル基または最大で3個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である。
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従いアリールまたはそれぞれヘテロアリール、ならびにアルキル、および／またはヘテロアルキル、および／または炭素環および／またはヘテロシクロアルキル環系を含む基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、上記に定義されたアルキル基に付加される上記に定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に取り付けられ、この場合においてこのアルキル基は1〜6個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上述のように置換されてもよい。
「複素環」という用語は、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含
む環状の基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってもよい。したがってヘテロアリール部分は、その使用の状況に応じて、複素環の定義下に包含される。例示的なヘテロアリール基は、本明細書において上記に記載されている。
例示的な複素環としては特に、アゼチジジニル、ベンズイミダゾリル、1,4-ベンゾジオキサニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、 エチレンウレア、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、 フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、 ピリドン、2-ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、 N-メチルピペラジニル、 ピペリジニル、 フタルイミド、スクリンイミド、 ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、 テトラヒドロキノリン、 チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、 テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが挙げられる。
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、-SO-アルキル、-SO-置換アルキル、-SOアリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-アルキル、-SO2-置換アルキル、-SO2-アリール、オキソ（＝O）、および-SO2-ヘテロアリールからなる群から選択されるものと任意で置換されてもよい。かかる複素環基は、単一の環または複数の縮合環を有してもよい。窒素複素環およびヘテロアリールの例としては限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピぺリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにN-アルコキシ-窒素含有複素環が挙げられる。「複素環式」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合されている二環式の基も含む。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むがこれに限定されない、3〜20個の炭素原子を環中に有する飽和単環炭化水素基などの、本明細書に規定される単環式もしくは多環式のアルキル基またはシクロアルカンから誘導される一価の基を意味するが、これに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホなどの1つ以上の置換基により置換されている単環式または多環式のアルキル基を意味するが、これに限定されず、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも1つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも1つの環炭素原子が、N、O、SまたはPからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されている単環または多環のアルキル基を指し、当該基が、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプトまたはスルホからなる群から選択される1つ以上の置換基を含有しているが、これらの総称的置換基は、この説明で規定される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含む化合物を意味するものとし、完全に飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
本明細書において、「独立して」という用語は、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して変化することを示すために使用される。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1〜Ｑ4、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、および／または一つ以上のPTM、ULM、ILMまたはILM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
例示的なMLM
特定の追加的実施形態では、二官能性化合物のMLMは、例えば置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。
追加の実施形態では、MLMは、シス配置またはトランス配置として位置付けられた隣接ビス−アリール置換を伴う、上述のコア構造を含む。
さらに追加的実施形態では、ＭＬＭは、RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242、およびNVP-CGM-097、ならびにそのアナログまたは誘導体にあるような構造的特徴部分を含む。
特定の好ましい実施形態においてＭＬＭは、式（A-1）に表される置換イミダゾリンの誘導体、または式（A-2）に表されるチアゾロイミダゾリンの誘導体、または式（A-3）に表されるスピロインドリノンの誘導体、または式（A-4）に表されるピロリジンの誘導体、または式（A-5）に表されるピペリジノン／モルフリノンの誘導体、または式（A-6）に表されるイソキノリノンの誘導体、または式（A-7）に表されるピロロピリミジン／イミダゾロピリジンの誘導体、または式（A-8）に表されるピロロピロリジノン／イミダゾロピロリジノンの誘導体である。
上記の式（A-1）〜式（A-8）において、
式（A-1）〜式（A-8）のXは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホン、及びN-Raか
らなる群から選択され；
Raは独立して、H、または炭素数1〜6個のアルキル基であり；
式（A-1）〜式（A-8）のYおよびZは独立して、炭素または窒素であり；
式（A-1）〜式（A-8）のＡ、Ａ’およびＡ”は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択されるか、または縮合二環式の環を形成する、もしくは6,5-および5,5-縮合芳香族二環式の基を形成する、1個または2個の原子であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR1、R2は独立して、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしくは二環であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく：
ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトン、2〜6個の炭素を含むアミド、および2〜6個の炭素を含むジアルキルアミン；
式（A-1）〜式（A-8）のR3、R4は独立して、H、メチルおよびC1〜C6アルキルからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR5は、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素からから独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を有し、当該アリール基またはヘテロアリール基は、単環もしくは二環であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されるか、もしくは非置換であってもよく：
ハロゲン、-CN、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトン、2〜6個の炭素を含むアミド、2〜6個の炭素を含むジアルキルアミン、アルキルエーテル（C2〜C6）、アルキルケトン（C3〜C6）、モルホリニル、アルキルエステル（C3〜C6)、アルキルシアニド（C3〜C6）；
式（A-1）〜式（A-8）のR6は、H、または-C(=O)Rbであり、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRbは、アルキル、シクロアルキル、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、4-モルホリニル、1-(3-オキソピペラズニル)、1-ピペリジニル、4-N-Rc-モルホリニル、4-Rc-1-ピペリジニル、および3-Rc-1-ピペリジニルからなる群から選択され、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRcは、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、一置換、二置換および三置換アリールまたはヘテロアリール、CH2CH2Rd、ならびにCH2CH2CH2Rdからなる群から選択され、式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRdは、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、N-置換カルボキサミド、-NHC(O)-アルキル、-NH-SO2-アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR7は、H、C1〜C6アルキル、環状アルキル、フッ素置換アルキル、シアノ置換アルキル、5員もしくは6員のヘテロアリールまたはアリール、5員もしくは6員の置換されたヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR8は、-Re-C(O)-Rf、-Re-アルコキシ、-Re-アリール、-Re-ヘテロアリール、および-Re-C(O)-Rf-C(O)-Rgからなる群から選択され、式中：
式（A-1）〜式（A-8）のReは、1〜6個の炭素を含むアルキレン、または結合であり；
式（A-1）〜式（A-8）のRfは、4〜7員の置換複素環であり；
式（A-1）〜式（A-8）のRgは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、および4〜7員の複素環からなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR9は、式（A-3）において縮合二環式芳香族環上の一置換基、二置換基または三置換基からなる群から選択され、ここで当該置換基は独立して、ClもしくはFで置換された、または非置換のハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR10は、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ここで当該ヘテロアリール基は、硫黄または窒素のような1個または2個のヘテロ原子を含有してもよく、アリール基またはヘテロアリール基は単環または二環式であってもよく、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、F、Cl、-CN、アルケン、アルキン、C1〜C6アルキル基、C1〜C6シクロアルキル、-OH、1〜6個の炭素を含むアルコキシ、1〜6個の炭素を含むフッ素置換アルコキシ、1〜6個の炭素を含むスルホキシド、1〜6個の炭素を含むスルホン、2〜6個の炭素を含むケトンを含む、1〜3個の置換基で置換されるか、または未置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR11は、-C(O)-N(Rh)(Ri)であり、式中、RhおよびRiは、以下からなる群から選択され：
H、C1〜C6 アルキル、アルコキシ置換アルキル、スルホン置換アルキル、アリール、ヘテロールアリール、一置換、二置換もしくは三置換アリールまたはヘテロアリール、アルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキル；式中、
式（A-1）〜式（A-8）のRhおよびRiは独立して、H、結合して環を形成する、4-ヒドロキシシクロヘヘキサン、モノヒドロキシおよびジヒドロキシ置換アルキル（C3〜C6）、3-ヒドロキシシクロブタン、フェニル-4-カルボン酸、ならびに置換フェニル-4-カルボン酸からなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR12およびR13は独立して、H、低級アルキル（C1〜C6）、低級アルケニル（C2〜C6）、低級アルキニル（C2〜C6）、シクロアルキル（4員、5員および6員の環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、5員および6員のアリールならびにヘテロアリールから選択され、R12とR13は結合して、環上に置換を含む、または含まない5員および6員の環を形成してもよい；
式（A-1）〜式（A-8）のR14は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
式（A-1）〜式（A-8）のR15は、CNであり；
式（A-1）〜式（A-8）のR16は、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC1〜6アルキルもしくはC3〜6シクロアルキル、1個のCH2がS(=O)、-Sもしくは-S(=O)2で置換されたアルキルまたはシクロアルキル、末端CH3がS(=O)2N(アルキル)(アルキル)、-C(=O)N(アルキル）（アルキル）、-N(アルキル)S(=O)2(アルキル)、-C(=O)2(アルキル)、-O(アルキル）で置換されたアルキルもしくはシクロアルキル、水素がヒドロキシル基で置換されたC1〜C6アルキルもしくはアルキル-シクロアルキル、任意で-(C=O)-基を含有する3〜7員のシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、または5員〜6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群から選択され、当該ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、O、NまたはSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してもよく、そして当該シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基はハロゲン、C1〜C6アルキル基、ヒドロキシル化C1〜C6アルキル、チオエーテル含有C1〜C6アルキル、エーテル、スルホン、スルホキシド、フッ素置換エーテルまたはシアノ基から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、または未置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR17は、(CH2)nC(O)NRkRlからなる群から選択され、式中、RkおよびRlは独立して、H、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル化C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシアルキル、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC1〜C6アルキル、1個の炭素がS(O)で置換されたC1〜C6アルキル、S(O)(O)、1個または複数の水素がフッ素で置換されたC1
〜C6アルコキシアルキル、水素がシアノ基で置換されたC1〜C6アルキル、5員および6員のアリールまたはヘテロアリール、1〜6個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルアリール、ならびに1〜6個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルヘテロアリールから選択され、ここで当該アリール基またはヘテロアリール基はさらに置換され得る；
式（A-1）〜式（A-8）のR18は、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルからなる群から選択され、当該置換は、好ましくは-N(C1-4アルキル）（シクロアルキル)、-N(C1-4アルキル）アルキル-シクロアルキル、および-N(C1-4アルキル）[(アルキル)-(複素環置換)-シクロアルキル]であり；
式（A-1）〜式（A-8）のR19は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、そしてこれらのアリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、CF3、F、CN、アルキン、アルキルスルホンで置換されてもよく、当該ハロゲン置換は、一置換、二置換または三置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR20およびR21は独立して、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシル化C1〜C6アルコキシ、およびフッ素置換C1〜C6アルコキシから選択され、式中、R20およびR21はさらに結合され、5、6、および7員の環または複素環を形成してもよく、これをさらに置換してもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR22は、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、リバースアミド（reverse amide）、スルホンアミド、リバーススルホンアミド（reverse sulfonamide）、N-アシルウレア、窒素含有5員複素環からなる群から選択され、当該5員複素環はさらにC1〜C6アルキル、アルコキシ、フッ素置換アルキル、CN、およびアルキルスルホンで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR23は、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-アルキル、-O-アルキル-シクロアルキル、-NH-アルキル、-NH-アルキル-シクロアルキル、-N(H)-アリール、-N(H)-ヘテロアリール、-N(アルキル)-アリール、-N(アルキル)-ヘテロアリールから選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル化C1〜C6アルキル、シクロアルキル、フッ素置換C1〜C6アルキル、CN、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR24は、-CH2-(C1-6アルキル)、-CH2-シクロアルキル、-CH2-アリール、CH2-ヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR25は、C1-6アルキル、C1-6アルキル-シクロアルキル、アルコキシ置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、5、6および7員窒素含有飽和複素環、5,6-縮合および6,6-縮合窒素含有飽和複素環からなる群から選択され、そしてこれら飽和複素環は、C1〜C6アルキル、フッ素置換C1〜C6アルキル、アルコキシ、アリールおよびヘテロアリール基で置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR26は、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルからなる群から選択され、当該アルキルまたはシクロアルキルは、-OH、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ、フッ素置換アルキル、-NH2、-NH-アルキル、NH-C(O)アルキル、-NH-S(O)2-アルキル、および-S(O)2-アルキルで置換されてもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR27は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、当該アリール基またはヘテロアリール基は、C1〜C6アルキル、アルコキシ、NH2、NH-アルキル、ハロゲンまたは-CNで置換されてもよく、当該置換は独立して、一置換、二置換および三置換であってもよく；
式（A-1）〜式（A-8）のR28は、アリール、5員および6員のヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばピぺリジンなどの飽和複素環、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、N-アシル−ピペリジンからなる群から選択され、当該シクロアルキル、飽和複素環、アリールまたはヘテロアリールは、-OH、アルコキシ、ハロゲンを含む一置
換、二置換または三置換、-CN、アルキルスルホン、およびフッ素置換アルキル基でさらに置換されてもよく；および
式（A-1）〜式（A-8）のR1”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態では、式（A-1）〜式（A-8）のRfおよびRgにおける複素環は、置換ピロリジン、置換ピぺリジン、置換ピぺリジン（piperizine）である。
より具体的には、MLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子において示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
式A-1〜A-8のMLMを使用して、以下のPROTACを、特定のタンパク質の分解を行うために標的化するよう作製することができ、ここで「L」はコネクター（すなわちリンカー基）であり、「PTM」は標的タンパク質に結合するリガンドである。
特定の実施形態では、本明細書は、以下からなる群から選択される構造を含む二官能性分子を提供する：
式中、X、Ra、Y、Z、A、A’、A’’、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rc、Rd、R7、Re、Rf、Rg、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rk、Rl、R18、R19、R20、R21、R22、R23,R24、R25、R26、R27、R28、およびR1’’は本明細書において式（A-1）〜式（A-8）に関し定義されるとおりである。
特定の実施形態では、本明細書は、以下の構造を有する二官能性分子またはキメラ分子を提供する：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭであって、式中、ＰＴＭは、ＬによりＭＬＭに結合されたタンパク質標的結合部分であり、式中、Ｌは結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。特定の実施形態では、ＭＬＭは、Ａ−1−1、Ａ−1−2、Ａ−1−3、およびＡ−1−4からなる群から選択される構造を有する：
式中：
式A-1-1〜式A-1-4（すなわち、A-1-1、A-1-2、A-1-3、およびA-1-4）のR1’およびR2’は、F、Cl、Br、I、アセチレン、CN、CF3、およびNO2からなる群から独立して選択され；
R3’は、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3、および-OCH(CH3)2からなる群から選択され；
式A-1-1〜式A-1-4のR4’は、H、ハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3、-C(CH3)3、 -CH(CH3)2、-シクロプロピル、-CN、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OCH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2C(O)CH3、-C(CH3)2C(O)NHCH3、-C(CH3)2C(O)N(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O2)CH2CH3、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、ピロリジニル、および4-モルホリニルからなる群から選択され；
式A-1-1〜式A-1-4のR5’は、ハロゲン、-シクロプロピル、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、1-ピロリジニル、-NH2、-N(CH3)2、および-NHC(CH3)3からなる群から選択され；および
式A-1-1〜式A-1-4のR6’は、以下に表される構造から選択され、式中、リンカー結合点は、「*」として示されている。
リンカー結合の点としてのR6’とは別に、R4’もリンカー結合位置としての役割を果たし得る。R4’がリンカー結合部位である場合、リンカーは上記に示されるようにR4’基の末端原子に結合されるであろう。
特定の実施形態では、式A-1-1〜式A-1-4のリンカー結合点は、R4’またはR6’の内の少なくとも一つ、またはその両方である。
特定の実施形態では、式A-1-1〜式A-1-4のR6’は独立して、H、
からなる群から選択され、式中、「*」は当該リンカーの結合点を示す。
特定の実施形態では、式A-4-1〜式A-4-6のリンカーは、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’のうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせに結合される。
特定の実施形態では、本明細書は、以下の構造を有する二官能性分子またはキメラ分子を提供する：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭであって、式中、ＰＴＭは、ＬによりＭＬＭに結合されたタンパク質標的結合部分であり、式中、Ｌは結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。特定の実施形態では、MLMは、以下のA-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5、およびA-4-6からなる群から選択される構造を有する：
式中：
A-4-1〜A-4-6（すなわち、A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5、およびA-4-6）のR7’は、ハロゲン、一置換および二置換または三置換ハロゲンからなる群から選択される1種である。
式A-4-1〜A-4-6のR8’は、H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、エチルニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-OH、その他のC1-6アルキル、その他のC1-6アルケニルおよびC1-6アルキニル、一置換、二置換または三置換からなる群から選択され；
式A-4-1〜A-4-6のR9’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群から選択され；
式A-4-1〜A-4-6のZは、H、-OCH3、-OCH2CH3、およびハロゲンからなる群から選択され；
式A-4-1〜式A-4-6のR10’およびR11’は各々独立して、H、(CH2)n-R'、(CH2)n-NR'R''、(CH2)n-NR'COR''、(CH2)n-NR'SO2R''、(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOR'、(CH)n-CONR'R''、(CH2)n-OR'、(CH2)n-SR'、(CH2)n-SOR'、(CH2)n-CH(OH)-R'、(CH2)n-COR'、(CH2)n-SO2R’、(CH2)n-SONR'R''、(CH2)n-SO2NR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR''、(CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R''、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOH、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R''、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R''、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R''、Aryl-(CH2)n-COOH 、およびヘテロアリール-アルキル-CO-アルキル-NR'R''mからなる群から選択され、式中、アルキルは、OR’およびヘテロアリール(CH2)n-複素環で置換されてもよく、式中、その複素環は任意で、アルキル、ヒドロキシル、COOR'およびCOR'で置換されてもよく；式中、R’およびR"は、H、アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル、NH2、NH(アルキル)、N(アルキル) 2、オキソ、カルボキシ、シクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
m、n、およびpは独立して0〜6であり；
式A-4-1〜式A-4-6のR12’は、-O-(アルキル)、-O-(アルキル)-アルコキシ、-C(O)-(アル
キル)、-C(OH)-アルキル-アルコキシ、-C(O)-NH-(アルキル)、-C(O)-N-(アルキル)2、-S(O)-(アルキル)、S(O)2-(アルキル)、-C(O)-(環状アミン)、および-O-アリール-(アルキル)、-O-アリール-(アルコキシ)からなる群から選択され；
式A-4-1〜式A-4-6のR1”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、アルキル、アルコキシまたはこれに類するものは、低級アルキルまたは低級アルコキシであってもよい。
特定の実施形態では、式A-4-1〜式A-4-6のリンカー結合点は、Z、R8’、R9’、R10’、R11”、R12”、またはR1”の内の少なくとも一つである。
A-1-1〜A-1-4、 A-4-1〜A-4-6に提示されるキメラ分子の設計に使用される方法は、式A-2、式A-3、式A-5、式A-6、式A-7および式A-8を用いてMLMに適用することができ、この場合においてMLMの溶媒暴露領域は、リンカー「L」に結合されてもよく、このリンカーは標的タンパク質リガンド「PTM」に結合され、PROTACを構築するであろう。
MDM2結合部分の例としては限定されないが以下が挙げられる：
Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth, et al.,
Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において、以下に記載される化合物のナトリン-3、ナトリン-2、およびナトリン-1（誘導体化）、ならびにそれらのすべての誘導体およびアナログを含む（または追加的に）、特定されるHDM2/MDM2阻害物質：
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基で、またはヒドロキシル基として結合される）；
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基またはヒドロキシル基で結合される）；および
（誘導体化され、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基は、例えばメトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として結合される）。
例示的なＣＬＭ
ネオ-イミド化合物
1つの態様において、本明細書は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態では、化合物は、以下の化学構造からなる群から選択される：
式中：
式（a）〜式（e）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルの群から選択され；
式（a）〜式（e）のXは独立して、O、SおよびH2の群から選択され；
式（a）〜式（e）のYは独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタ
リール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され；
式（a）〜式（e）のZは独立して、O、およびSまたはH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともがH2であってはならず；
式（a）〜式（e）のGおよびG’は独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルの群から選択され；
式（a）〜式（e）のQ1〜Q4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（a）〜式（e）のAは独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、ClおよびFの群から選択され；
式（a）〜式（e）のRは、限定されないが、以下を含み：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3
式（a）〜式（e）のR’およびR”は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、それらは各々が任意で置換され；
式（a）〜式（e）のnは、1〜10（例えば、1〜4、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10）の整数である；
式（a）〜式（e）の は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
式（a）〜式（e）のRnは、1〜4個の独立した官能基または原子を含む。
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
式中：
式（a）〜式（e）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルの群から選択され；
式（a）〜式（e）のXは独立して、O、SおよびH2の群から選択され；
式（a）〜式（e）のYは独立して、CH2、-C=CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSの群から選択され；
式（a）〜式（e）のZは独立して、O、およびSまたはH2の群から選択されるが、ただしXおよびZの両方ともがH2であってはならず；
式（a）〜式（e）のGおよびG’は独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、および任意でR’で置換されるベンジルの群から選択され；
式（a）〜式（e）のQ1〜Q4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（a）〜式（e）のAは独立して、H、アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、シクロアルキル、ClおよびFの群から選択され；
式（a）〜式（e）のRは、限定されないが、以下を含み：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-アリール、-ヘタリール、-
アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、 -NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、 -NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5、および-OCF3
式（a）〜式（e）のR’およびR”は独立して、結合、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、-C(=O)R、ヘテロシクリルから選択され、それらは各々が任意で置換され；
式（a）〜式（e）のnは、1〜10の整数であり；
式（a）〜式（e）の は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
式（a）〜式（e）のRnは、1〜4個の独立した官能基または原子、例えばO、NまたはSを含み、そして任意で、その内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
本明細書に記載の特定の実施形態において、CLMまたはULMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
式中：
式（g）のWは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルの群から独立して選択され；
式（g）のRは独立して、H、メチル、または任意で置換されるアルキル（例えばC1〜C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖））から選択され；
式（g）の は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
式（g）のRnは、1〜4個の独立して選択された官能基または原子を含み、そして任意でその内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（a）〜式（g）のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｑ1〜Ｑ4、ＡおよびＲｎは独立して、リンカー、および／または一つ以上のPTM、ULM、CLMまたはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合され得る。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、Rnは、1〜4個の官能基または原子、例えば、O、OH、N、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、アミン、アミド、またはカルボキシなどを含み、そして任意で、その内の一つが改変されて、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組み合わせに共有結合される。
より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の分子において示される異なる特性の1つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
本明細書に記載の化合物のいずれかにおいて、CLMは、以下の群から選択される化学構造を含む：
式中：
式（h）〜式（ab）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のQ1、Q2、Q3、Q4、Q5は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
式（h）〜式（ab）のR1は、H、CN、C1〜C3アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のR2は、H、CN、C1〜C3アルキル、CHF2、CF3、CHOの群から選択され；式（h）〜式（ab）のR3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
式（h）〜式（ab）のR4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
式（h）〜式（ab）のR5は、Hまたは低級アルキルであり；
式（h）〜（ab）のXは、C、CHまたはNであり；
式（h）〜式（ab）のR’は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
式（h）〜（ab）のRは、H、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルである。
式（h）から（ab）の は、一重結合または二重結合であり；および
前記CLMは、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM（またはCLM’）またはそれらの組合せに共有結合される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMまたはCLM’は、式（h）〜式（ab）のR基（例えば、R、R1、R2、R3、R4またはR’)、W、X、またはQ基（例えば、Q1、Q2、Q3、Q4、またはQ5)を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。
本明細書に記載される任意の実施形態のいずれかにおいて、CLMまたはCLM’は、式（h）〜式（ab）のW、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5を介して、PTM、化学リンカー基（L）、ULM、CLM、CLM’、またはそれらの組合せに共有結合される。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（h）〜式（ab）のW、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
より具体的には、CLMの非限定的な例としては以下に示すもの、ならびに以下の化合物の1つ以上の特性の組み合わせから生じる「ハイブリッド」な分子または化合物が挙げられる：
式中：
式（ac）〜式（an）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルの群から選択され；
式（ac）〜式（an）のR1は、H、CN、C1〜C3アルキルの群から選択され；
式（ac）〜式（an）のR3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
式（ac）〜式（an）のRは、Hであり；
は、一重結合または二重結合であり；および
式（ac）〜式（an）のRnは、官能基または原子を含む。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）〜式（an）のW、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）〜式（an）のR1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式（ac）〜式（an）のQ1、Q2、Q3、Q4、およびRnは独立して、 リンカーに共有結合されてもよく、および／または一つ以上のPTM、ULM、ULM’、CLMもしくはCLM’基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、式（ac）〜式（an）のRnは改変されて、リンカー基（L）、PTM、ULM、CLMと同じ化学構造を有する第二のCLM、CLM’、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、CLMは、以下から選択される：
式中、R’はハロゲンであり、R1は、式（h）〜式（ab）または式（ac）〜式（an）に関する上述のとおりである。
特定の例において、CLMは、セレブロンE3リガーゼに結合するイミドであってもよい。これらのイミドおよびリンカー結合点は、限定されないが、以下の構造であってもよい：
式中、R’はハロゲンである。
例示的なVLM
本明細書に記載の化合物の特定の実施形態において、ULMは、VLMであり、以下のULM-aの群から選択される化学構造を含む：
式中：
破線は、少なくとも一つのPTM、別のULMもしくはVLMもしくはMLMもしくはILMもしくはCLM（すなわちULM’またはVLM’またはCLM’またはILM’またはMLM’）、または化学リンカー部分の結合を示し、少なくとも一つのPTM、ULM’またはVLM’またはCLM’またはILM’またはMLM’をリンカーの他方の末端に結合させ；
式ULM-aのX1、X2はそれぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、およびSO2の群から選択され；
式ULM-aのRY3、RY4はそれぞれ独立してH、直鎖または分枝鎖のC1〜6アルキルの群から選択され、それらは任意で一つ以上のハロ、任意で置換されるC1〜6アルコキシル（例えば任意で0〜3個のRP基により置換される）により置換され；
式ULM-aのRPは、0、1、2または3個の基であり、各々独立してH、ハロ、-OH、C1-3アルキル、C＝Oの群から選択され；
式ULM-aのW3は、任意で置換される-T-N(R1aR1b)X3、任意で置換される-T-N(R1aR1b)、任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR1-T-複素環の群から選択され；
式ULM-aのＸ3は、C=O、R1、R1a、R1bであり；
R1、R1a、R1bのそれぞれは独立して、H、一つ以上のハロもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、およびN(RY3RY4)SO2からなる群から選択され；
式ULM-aのTは、X1に共有結合され；
式ULM-aのW4は、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール基、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、式中、-NR1は、X2に共有結合され、R1はHまたはCH3、好ましくはHである。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Tは、任意で置換されるアルキル、-(CH2)n-基の群から選択され、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、ハロゲン、メチル、1つ以上のハロゲンもしくは-OHにより任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される一つまたは二つの置換基で任意で置換され；および
nは0〜6であり、多くの場合、0、1、2、または3であり、好ましくは0または1である。
特定の実施形態では、式ULM-aのW4は、
であり、式中
R14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択される。
実施形態のいずれかにおいて、式ULM-aのW5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、
式ULM-aのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択され；
追加的実施形態では、本開示における使用のためのW4置換基はさらに、本明細書において開示された特定の化合物中に存在するW4置換基を具体的に含む（当該特定の開示化合物に限定はされない）。これらW4置換基の各々は、任意の数のW3置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
特定の追加的実施形態では、ULM-aは、ピロリジン部分において0〜3個のRP基により任意で置換される。各RPは独立して、H、ハロ、-OH、C1-3アルキル、C＝Oである。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、式ULM-aのＷ3、W4は独立して、一
つ以上のPTM基に結合されるリンカーに共有結合されてもよい。
および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態では、ULMはVHLであり、以下の構造によって表される：
式中、
式ULM-bのＷ3は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
の群から選択され；
式ULM-bのR9およびR10は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはR 9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
式ULM-bのR11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、
の群から選択され；
式ULM-bのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され；
式ULM-bのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され；
式ULM-bのR14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択され；
式ULM-bのW5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、
式ULM-bのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、N R14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（それぞれ任意で置換される）の群から選択され；
式ULM-bのR16は独立して、H、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から選択され；
式ULM-bのoは、0、1、2、3、または4であり；
式ULM-bのR18は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され；および
式ULM-bのpは、0、1、2、3、または4であり、および式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態では、式ULM-bのR15は、
であり、式中、R17は、H、ハロ、任意で置換されるC3〜6シクロアルキル、任意で置換されるC1〜6アルキル、任意で置換されるC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり；およびXaは、SまたはOである。
特定の実施形態では、式ULM-bのR17は、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルの群から選択される。
特定の追加的実施形態では、式ULM-bのR15は、以下からなる群から選択される：
特定の実施形態では、式ULM-bのR11は、以下からなる群から選択される：
特定の実施形態では、ULMは、以下の群から選択される化学構造を有する：
式中：
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR1は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（それぞれ任意で置換される）からなる群から選択され；
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのXは、C、CH2、またはC＝Oであり
式ULM-c、式ULM-d、および式ULM-eのR3は、存在しないか、または任意で置換される5員もしくは6員のヘテロアリールであり；および
式中、破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
特定の実施形態では、ULMは、以下の化学構造に従う基を含む：
式中、
式ULM-fのR14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
式ULM-fのR9は、Hであり；
式ULM-fのR10は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
式ULM-fのR11は、
または任意で置換されるヘテロアリールであり；
式ULM-fのpは、0、1、2、3、または4であり；
式ULM-fの各R18は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり；
式ULM-fのR12は、H、C＝Oであり；
式ULM-fのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり、
式ULM-fのR15は、H、ハロゲン、Cl、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、
からなる群から選択され；および
式中、式ULM-fの破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULMに結合する化学リンカー部分の結合部位を
示す。
特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される：
式中、nは0または1である。
特定の実施形態では、ULMは、以下の構造から選択される：
ここで、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1からULM-d9のフェニル環は、任意でフッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で置換され、ここで破線は、少なくとも一つのPTM、別のULM（ULM’）、または少なくとも一つのPTMもしくはULM’もしくはその両方をULM-aに結合する化学リンカー部分の結合部位を示す。
一つの実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1からULM-d9のフェニル環はエステルとして官能基化され、それをプロドラッグの一部とすることができる。
特定の実施形態では、ULM-a1からULM-a15、ULM-b1からULM-b12、ULM-c1からULM-c15、およびULM-d1からULM-d9のピロリジン環上のヒドロキシル基はそれぞれエステル結合されたプロドラッグ部分を含む。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
式中：
ULM-gのR1’は、任意で置換されるC1-C6アルキル基、任意で置換される -(CH2)nOH、任意で置換される-(CH2)nSH、任意で置換される(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル基、エポキシド部分WCOCWを含有する任意で置換される(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)アルキル基であって、式中、各Wは独立してHまたはC1-C3アルキル基であるもの、任意で置換される-(CH2)nCOOH、任意で置換される-(CH2)nC(O)-(C1-C6 アルキル)、任意で置換される-(CH2)nNHC(O)-R1、任意で置換される-(CH2)nC(O)-NR1R2、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(CH2O)nCOOH、任意で置換される-(OCH2)nO-(C1-C6 アルキル)、任意で置換される-(CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(OCH2)nNHC(O)-R1、任意で置換される-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任意で置換される-(CH2CH2O)nCOOH、任意で置換される-(OCH2CH2)nO-(C1-C6 アルキル)、任意で置換される-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6アルキル)、任意で置換される-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任意で置換される-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任意で置換される-SO2RS、任意で置換されるS(O)RS、NO2, CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl)であり;
ULM-gのR1およびR2はそれぞれ独立して、H、または一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基（好ましくはフッ素）で任意で置換され得るC1-C6アルキル基であり；
ULM-gのRSは、C1-C6アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール基もしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基であり；
ULM-gのXおよびX'はそれぞれ独立して、C=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり（好ましくはXおよびX’は両方ともC=Oである）；
ULM-gのR2’は、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wアルキル基、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意で置換される-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u (NR1)v(SO2)w- NR1NR2N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリールまたは任意で置換される-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、任意で置換される-XR2’-アルキル基；任意で置換される-XR2’-アリール基；任意で置換される-XR2’-ヘテロアリール基；任意で置換される-XR2’-複素環基である；任意で置換される
ULM-gのR3’は、任意で置換されるアルキル、任意で置換される-(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意で置換される-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、任意で置換される-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または任意で置換される-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アルキル基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-アリール基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-複素環’基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-アルキル基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-アリール基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-ヘテロアリール基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-複素環基、任意で置換される-XR3’-アルキル基；任意で置換される-XR3’-アリール基；任意で置換される-XR3’-ヘテロアリール基；任意で置換される-XR3’-複素環基であり；任意で置換される；
ULM-gのR1NとR2Nはそれぞれ独立してH、一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大三つのハロゲン基で任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換される-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、もしくは-(CH2)n-複素環の基であり；
ULM-gのVは、O、SまたはNR1であり；
ULM-gのR1は、上記と同じであり；
ULM-gのR1とR1’はそれぞれ独立して、HまたはC1-C3アルキル基であり；
ULM-gのXR2’とXR3’はそれぞれ独立して、任意で置換される-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、式中、XvはH、ハロ、または任意で置換されるC1-C3アルキル基であり；
ULM-gの各mは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各m’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、6であり；
ULM-gの各n’は独立して、0または1であり；
ULM-gの各uは独立して、0または1であり；
ULM-gの各vは独立して、0または1であり；
ULM-gの各wは独立して、0または1であり；および
ULM-gのR1’、R2’、R3’、XおよびX’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合はリンカー基を介してPTM基に共有結合され、PTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’、XならびにX’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
式中：
ULM-hのR1’、R2’およびR3’のそれぞれは上述と同じであり、Xは、C=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基であり、より好ましくはC=O基であり、および
ULM-hのR1’、R2’、およびR3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、ULM、および存在する場合にはULM’、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは多形体は、それぞれ独立して、以下の化学構造に従う：
式中：
ULM-IのR1’、R2’、およびR3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、PTMがULM’ではない場合は、PTM基にさらに共有結合されるリンカー基を結合し、またはPTMがULM’である場合は、 ULMおよびULM’の各々のR1’、R2’、R3’のうちのいずれか一つ以上が任意で改変されて、直接、またはリンカー基を介して互いに共有結合される。
本開示のさらに好ましい態様では、ULM-g〜ULM-iのR1’は、ヒドロキシル基、またはヒドロキシル基もしくはカルボン酸基に代謝され得る基であることが好ましく、それにより化合物は活性化合物のプロドラッグ型となる。好ましいR1’基の例としては例えば、-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル基、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、任意で置換される-(CH2)nOC(O)-(C1-C6アルキル)、または任意で置換される-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6アルキル)が挙げられ、式中、nは0または1である。式中、R1’は、カルボン酸基、ヒドロキシル基もしくはアミン基であるか、またはそれを含有し、当該ヒドロキシル基、カルボン酸基またはアミン（それら各々が任意で置換され得る）はさらに化学改変されて、PTM基（ULM’基を含む）に結合されるリンカー基に対する共有結合を提供し得る；
ULM-gおよびULM-hのXおよびX’は、存在する場合、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基またはS(O)2基であり、より好ましくはC=O基である；
ULM-g〜ULM-iのR2’は、好ましくは任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される -NR1-T-ヘテロアリール基、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、式中、R1は、HまたはCH3であり、好ましくはHであり、そしてTは任意で置換される-(CH2)n-基であり、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、好ましくはハロゲン、本明細書において別段に記載されるアミノ酸側鎖またはC1-C3アルキル基から選択される一つまたは二つの置換基、好ましくは任意で置換され得る一つまたは二つのメチル基で任意で置換されてもよく、そしてnは0〜6であり、多くの場合0、1、2または3であり、好ましくは0または1である。あるいは、Tは、-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それら基のすべてが任意で置換される。
ULM-g〜ULM-iのR2’ に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、当該フェニル基またはナフチル基はPTM（ULM’基を含む）に、リンカー基で結合され、および／またはハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、F、Cl、OH、COOH、C1-C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2もしくはCN基（それら各々が、フェニル環のオルト-、メタ-、および／またはパラ-位、好ましくはパラ-位で置換され得る）、任意で置換されるフェニル基（そのフェニル基自身がリンカー基でULM’基を含むPTM基に任意で結合される）で任意で置換され、および／またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基（フェニル環のオルト-、メタ-、および／またはパラ-位、好ましくはパラ-位にある）の内の少なくとも一つで任意で置換され、任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール、好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたイソチアゾールを含む任意で置換されるイソチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意で置換されるオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ-（好ましくはF）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素によりフェニル基に結合される）を含む任意で置換されるピリジン基、任意で置換されるフラン、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるジヒドロベンゾフラン、任意で置換されるインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（2、3または4-アザインドリジン）、任意で置換されるキノリン、以下の化学構造に従う任意で置換される基である。
式中：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換されるフェニル基、任意で置換されるヘテロアリール基、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5または6（好ましくは0または1）であるか、または任意で置換される複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピぺリジン、ピペラジンまたはモルホリン（それら基の各々は、置換される場合、好ましくはメチルまたはハロ（F、Br、Cl）で置換され、それら基の各々は、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
特定の好ましい態様において、ULM-g〜ULM-iの
は、
であり、
式中、ULM-g〜ULM-iのRPROは、上記と同じである。
ULM-g〜ULM-iのR2’に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに結合されるか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン、任意で置換されるベンゾフランを含む任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるチアゾール、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるピリジン（2-、3-または4-ピリジン）、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるピロール、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるオキシイミダゾール、または以下の化学構造に従う基が挙げられる：
式中：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、ULM-g〜ULM-iのRaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ULM-g〜ULM-iのYCは、NまたはC-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換され
るO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり、各基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
ULM-g〜ULM-iのR2’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい：
式中：
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（多くの場合、0または1）であり、各基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
ULM-g〜ULM-iの好ましいR2'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるR2'置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらR2'置換基の各々は、任意の数のR3’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
ULM-g〜ULM-iのR3’は、好ましくは任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または任意で置換される-NR1-T-複素環であり、ここでR1は、HまたはC1-C3アルキル基、好ましくはHまたはCH3であり、Tは任意で置換される-(CH2)n-基であり、式中、メチレン基のうちの各一個は、好ましくはハロゲン、C1-C3アルキル基、または本明細書において別段に記載されるアミノ酸の側鎖から選択される一つまたは二つの置換基、好ましくは任意で置換され得るメチルで任意で置換されてもよく；およびnは0〜6、多くの場合、0、1、2、または3、好ましくは0または1である。あるいは、Tは、-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それら基のそれぞれが任意で置換される。
ULM-g〜ULM-iのR3’に対する好ましいアリール基としては、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、この場合において当該フェニル基またはナフチル基は、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され、および／またはハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、アミド基（好ましくは-(CH2)m-NR1C(O)R2で、式中、m、R1およびR2は上記と同じである）、ハロ（多くの場合、FまたはCl）、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CNまたはS(O)2RS基(RSはC1-C6アルキル基、任意で置換されるアリール、ヘテロアリール、または複素環基または-(CH2)mNR1R2基である）で任意で置換され、それら各々は、フェニル環（好ましくはパラ位）、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリールまたは複素環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位で置換され得る。好ましい前記置換基のフェニル基は、任意で置換されるフェニル基（すなわち、置換基のフェニル基それ自身が好ましくは、F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、またはリンカー基の内の少なくとも一つで置換され、それら基
がPTM基（ULM’基を含む）に結合され、この場合において置換は、フェニル環のオルト、メタ、および／またはパラ位、好ましくはパラ位で発生する）、上述を含む任意で置換され得るナフチル基、任意で置換されるヘテロアリール（好ましくはメチル置換されたイソキサゾールを含む任意で置換されるイソキサゾール、メチル置換されたオキサゾールを含む任意で置換されるオキサゾール、メチル置換されたチアゾールを含む任意で置換されるチアゾール、メチル置換されたピロールを含む任意で置換されるピロール、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾールを含む任意で置換されるイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意で置換されるジアゾール基、メチル置換されたトリアゾール基を含む任意で置換されるトリアゾール基、ハロ（好ましくはF）もしくはメチル置換されたピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は酸素でフェニル基に結合されている）を含むピリジン基、または任意で置換される複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサン、またはチアン）である。アリール、ヘテロアリールまたは複素環の各基は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意で結合され得る。
ULM-g〜ULM-iのR3'に対する好ましいヘテロアリール基としては、任意で置換されるキノリン（ファーマコフォアに結合されるか、キノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意で置換されるインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意で置換されるインドリジン、任意で置換されるアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、任意で置換されるベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、任意で置換されるイミダゾール、任意で置換されるイソキサゾール、任意で置換されるオキサゾール（好ましくはメチル置換される）、任意で置換されるジアゾール、任意で置換されるトリアゾール、テトラゾール、任意で置換されるベンゾフラン、任意で置換されるチオフェン、任意で置換されるチアゾール（好ましくはメチル置換および／またはチオール置換される）、任意で置換されるイソチアゾール、任意で置換されるトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意で置換される(CH2)m-O-C1-C6アルキル基、または任意で置換される(CH2)m-C(O)-O-C1-C6アルキル基で置換される1,2,3-トリアゾール）、任意で置換されるピリジン（2、3、または4-ピリジン）、または以下の化学構造による基が挙げられる：
式中：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され、および
ULM-g〜ULM-iのYCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である。前記ヘテロアリール基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
ULM-g〜ULM-iのR3’に対する好ましい複素環基としては、テトラヒドロキノリン、ピぺリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンまたはチアンが挙げられ、各基のそれぞれが、任意で置換されてもよく、または以下の化学構造に従う基であってもよい：
式中：
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、前記複素環基のそれぞれがリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
ULM-g〜ULM-iの好ましいR3'置換基としては、本明細書に開示される特定化合物（本明細書および本明細書に付随する図面に開示される特定化合物を含む）において見出されるR3'置換基も具体的に挙げられる（が、開示される特定化合物に限定されない）。これらR3’置換基の各々は、任意の数のR2’置換基と併せて使用されてもよく、それらも本明細書に開示されている。
特定の別の好ましい実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR2’は、任意で置換される-NR1-XR2’-アルキル基、-NR1-XR2’-アリール基；任意で置換される-NR1- XR2’-HET、任意で置換される-NR1-XR2’-アリール-HET、または任意で置換される-NR1- XR2’-HET-アリールであり、
式中：
ULM-g〜ULM-iのR1は、HまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり；
ULM-g〜ULM-iのXR2’は、任意で置換される-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスまたはトランス）、-(CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3-C6シクロアルキル基であり；および
ULM-g〜ULM-iのXvは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基で置換されるC1-C3アルキル基であり；
ULM-g〜ULM-iのアルキルは、任意で置換されるC1-C10アルキル（好ましくはC1-C6アルキル）基であり（特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている）；
ULM-g〜ULM-iのアリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ま
しくはフェニル基）；および
ULM-g〜ULM-iのHETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下の構造に従う基である：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C1-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し、および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）である。
前記基のそれぞれは、リンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合され得る。
本開示の特定の別の好ましい実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR3’は、任意で置換される-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-RS3’基、任意で置換される-(CH2)n-N(R1’)(C=O)m’-(V)n’-RS3’基、任意で置換される-XR3’-アルキル基、任意で置換される-XR3’-アリール基；任意で置換される-XR3’-HET基、任意で置換される-XR3’-アリール-HET基、または任意で置換される-XR3’-HET-アリール基であり、
式中：
RS3’は、任意で置換されるアルキル基（C1-C10、好ましくはC1-C6アルキル）、任意で置換されるアリール基またはHET基であり；
R1’は、HまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり；
VはO、SまたはNR1’であり；
XR3’は、-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、またはC3-C6シクロアルキル基であり、それらすべて任意で置換され；
Xvは、H、ハロ、または任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三つのハロゲン基で置換されるC1-C3アルキル基であり；
アルキルは、任意で置換されるC1-C10アルキル（好ましくはC1-C6アルキル）基であり（特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合はClまたはBrで末端が閉じられている）；
アリールは、任意で置換されるフェニル基またはナフチル基であり（好ましくはフェニル基）；および
HETは、任意で置換されるオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下の構造に従う基である：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中
、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり；
ULM-g〜ULM-iの各m’は、0または1であり；および
ULM-g〜ULM-iの各n’は、0または1であり；
式中、化合物のそれぞれは、好ましくはアルキル基、アリール基またはHet基上で、任意でリンカーを介してPTM基（ULM’基を含む）に結合される。
別の実施形態では、ULM-g〜ULM-iのR3’は、-(CH2)n-アリール、-(CH2CH2O)n-アリール、-(CH2)n-HETまたは-(CH2CH2O)n-HETであり、
式中：
ULM-g〜ULM-iの前記アリールは、一つまたは二つの置換基で任意で置換されるフェニルであり、この場合において当該置換基は、好ましくは-(CH2)nOH、それ自身がCN、ハロ（最大で三つのハロ基）、OH、-(CH2)nO(C1-C6)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C1-C6アルキル）アミンでさらに任意で置換されるC1-C6アルキルから選択され、この場合においてアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基で任意で置換され、または
ULM-g〜ULM-iの前記アリール基は、-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0-C6) アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)アルキル、アミン、モノ-またはジ-(C1-C6 アルキル)で置換され、この場合においてアミンのアルキル基は、1つもしくは2つのヒドロキシル基、または最大で三つのハロ（好ましくはF、Cl）基、CN、NO2、任意で置換される-(CH2)n-(V)m’-CH2)n-(V)m’-(C1-C6)アルキル基、-(V)m’-(CH2CH2O)n-RPEG基で任意で置換され、式中、VはO、SまたはNR1’であり、R1’はHまたはC1-C3アルキル基（好ましくはH）であり、そしてRPEGはHまたは任意で置換されるC1-C6アルキル基（カルボキシル基で任意で置換されるものを含む）であり、または
ULM-g〜ULM-iの前記アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン（置換される場合、各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、または以下の構造に従う基からなる群から選択されるヘテロアリールを含む複素環で任意で置換される：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一
つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル、または任意で置換されるアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり、それら基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル基、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択され；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iのHETは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン（各々好ましくはC1-C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換される）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の構造に従う基である：
ULM-g〜ULM-iのScは、 CHRSS、NRUREまたはOであり；
ULM-g〜ULM-iのRHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1−Ｃ6 アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基である；
ULM-g〜ULM-iのRSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、任意で置換されるC1−Ｃ6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、任意で置換されるO-(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換される-C
(O)(C1-C6アルキル）（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）である；
ULM-g〜ULM-iのRUREは、H、C1-C6アルキル（好ましくはHまたはC1-C3アルキル)、または-C(O)(C0-C6アルキル）であり、各基は任意で一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基、好ましくはフッ素基で置換され、または任意で置換される複素環、例えばピぺリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピぺリジン、ピペラジンなどであり、それら各々が任意で置換され；
ULM-g〜ULM-iのYCは、Nまたは C-RYCであり、式中、RYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、任意で置換されるC1-C6アルキル（好ましくは一つもしくは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基（例えばCF3）で置換される）、任意で置換されるO(C1-C6アルキル）（好ましくは一つまたは二つのヒドロキシル基または最大で三個のハロ基で置換される）、または任意で置換されるアセチレン基-C≡C-Ra であって、式中、RaはHまたはC1-C6アルキル基（好ましくはC1-C3アルキル）であるアセチレン基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPROは、H、任意で置換されるC1-C6アルキル、または任意で置換されるアリール、ヘテロアリールもしくは複素環の基であり；
ULM-g〜ULM-iのRPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立して、H、任意で置換されるC1-C3アルキル基であるか、またはともにケト基を形成し；
ULM-g〜ULM-iの各m’は独立して、0または1であり；および
ULM-g〜ULM-iの各nは独立して、0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、
式中、化合物のそれぞれは、好ましくは前記アリール基またはHET基上で、任意でリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に結合される。
さらに追加的実施形態では、好ましい化合物としては以下の化学構造に従うもの、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体が挙げられる：
式中：
ULM-iのR1’は、OH、または患者もしくは対象においてOHへと代謝される基であり；
ULM-iのR2’は、-NH-CH2-アリール-HET-（好ましくはメチル置換されたチアゾールに直接結合されたフェニル）であり；
ULM-iのR3’は、-CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1基または-CHRCR3’-R3P2基であり；
ULM-iのRCR3’は、C1-C4アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはtert-ブチルであり；
ULM-iのR3P1は、C1-C3アルキル（好ましくはメチル）、任意で置換されるオキセタン基（好ましくはメチル置換された-(CH2)nOCH3基で、式中、nは1または2（好ましくは2）のもの）、または
基（エチルエーテル基は、好ましくはフェニル部分でメタ置換されている）、モルホリノ基（2位または3位でカルボニルに結合される）であり；
ULM-iのR3P2は、
基であり；
ULM-iのアリールは、フェニルであり；
ULM-iのHETは、任意で置換されるチアゾール、またはイソチアゾールであり；および
ULM-iのRHETは、Hまたはハロ基（好ましくはH）であり；
この場合において化合物はそれぞれリンカー基を介してPTM基（ULM’基を含む）に任意で結合される。
特定の態様において、ユビキチンE3リガーゼ結合部分（ULM）を含む二官能性化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくは多形体であって、当該ULMは、以下の化学構造に従う基である：
式中：
ULM-jの各R5およびR6は独立して、OH、SH、または任意で置換されるアルキルであるか、またはR5、R6およびそれらが結合する炭素原子でカルボニルを形成し；
ULM-jのR7は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；
ULM-jのEは、結合、C=O、またはC=Sであり；
ULM-jのGは、結合、任意で置換されるアルキル、-COOH、またはC=Jであり；
ULM-jのJは、OまたはN-R8であり；
ULM-jのR8は、H、CN、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるアルコキシであり；
ULM-jのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換される複素環式、または
であり；
ULM-jのR9およびR10は独立して、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、ジスルフィド結合したULM、任意で置換されるヘテロアリールまたはハロアルキルであるか、またはR 9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
ULM-jのR11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、または
であり；
ULM-jのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；
ULM-jのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩であり、
ULM-jの各R14は独立して、H、ハロアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル、または任意で置換されるヘテロシクロアルキルであり；
ULM-jのR15は、H、任意で置換されるヘテロアリール、ハロアルキル、任意で置換されるアリール、任意で置換されるアルコキシ、または任意で置換されるヘテロシクリルであり；
ULM-jの各R16は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、CN、または任意で置換されるハロアルコキシであり；
ULM-jの各R25は独立して、Hまたは任意で置換されるアルキルであるか、または両方のR25基が一緒になってオキソまたは任意で置換されるシクロアルキル基を形成してもよく；
ULM-jのR23は、HまたはOHであり；
ULM-jのZ1、Z2、Z3およびZ4は独立してCまたはNであり；および
ULM-jのoは、0、1、2、3もしくは4である。
特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R7はHであり、各R14はHであり、そしてoは0である。
特定の実施形態では、ULM-jのGは、C=Jであり、JはOであり、R7はHであり、各R14はHであり、R15は任意で置換されるヘテロアリールであり、そしてoは0である。他の例では、EはC=Oであり、Mは
である。
特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、R11は任意で置換される複素環式または
であり、Mは
である。
特定の実施形態では、ULM-jのEはC=Oであり、Mは
であり、そしてR11は
であり、各R18は独立してハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、そしてpは0、1、2、3または4である。
特定の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
式中：
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり；
ULM-kのR7はHであり；
ULM-kの各R14はHであり；
ULM-kのoは0であり；
ULM-kのR15は
であり；および
ULM-kのR17は、H、ハロ、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルケニル、およびハロアルキルである。
他の例では、ULM-kのR17はアルキル（たとえばメチル）またはシクロアルキル（たとえばシクロプロピル）である。
他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
式中：
ULM-kのGは、C=Jであり、JはOであり；
ULM-kのR7はHであり；
ULM-kの各R14はHであり；
ULM-kのoは0であり；および
ULM-kのR15は、以下からなる群から選択される：
であって、式中、ULM-kのR30はHまたは任意で置換されるアルキルである。
他の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
式中：
ULM-kのEは、C=Oであり；
ULM-kのMは、
であり；および
ULM-kのR11は、以下からなる群から選択される：
さらに他の実施形態では、以下の化学構造の化合物、
式中、ULM-kのEは、C=Oであり；
ULM-kのR11は
であり；および
ULM-kのMは、
であり；
ULM-kのqは、1または2であり；
ULM-kのR20は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるアリール、または
であり；
ULM-kのR21は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ULM-kのR22は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルコキシ、またはハロアルキルである。
本明細書に記載される任意の実施形態において、ULM-jまたはULM-kのR11は、以下からなる群から選択される：
特定の実施形態では、ULM-jまたはULM-kのR11は、以下からなる群から選択される：
特定の実施形態では、ULM（または存在する場合にはULM’）は、以下の化学構造に従う基である：
式中：
ULM-ｌのXは、OまたはSであり；
ULM-lのYは、H、メチルまたはエチルであり；
ULM-ｌのR17は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり；ULM-lのMは、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
であり；
ULM-lのR9は、Hであり；
ULM-ｌのR10は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるチオアルキル、またはシクロアルキルであり；
ULM-lのR11は、任意で置換されるヘテロ芳香族、任意で置換される複素環式、任意で置換
されるアリール、または
であり；
ULM-lのR12は、Hまたは任意で置換されるアルキルであり；および
ULM-lのR13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキル、任意で置換される（オキソアルキル）カルバミン酸塩である。
一部の実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
式中：
ULM-mのYは、H、メチオール（methyol）またはエチルである
ULM-mのR9は、Hであり；
R10は、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
ULM-mのR11は、任意で置換されるアミド、任意で置換されるイソインドリノン、任意で置換されるイソオキサゾール、任意で置換される複素環である。
本開示の他の好ましい実施形態では、ULM、および存在する場合にはULM’はそれぞれ独立して、以下の化学構造に従う基である：
式中：
ULM-nのR17は、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり；および
ULM-nのR9、R10、およびR11は、上記に定義されるとおりである。他の例では、R9は、Hであり；および
ULM-nのR10は、H、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくはイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形体であってもよい。さらに、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合、ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーにより、ＰＴＭに結合されてもよい。
本開示の特定の態様において、ULM部分は、以下からなる群から選択される：
この場合において、例えばアリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、例えばアミン、エステル、エーテル、アルキル、またはアルコキシなどのいずれか適切な官能基を任意で介して、本明細書に記載されるようにリンカーを介してVLMがPTMに結合されてもよい。
例示的リンカー
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して一つ以上のULM（例えばCLM、VLM、MLM、ILMのうちの少なくとも一つ、またはその組み合わせ）に化学的に連結される、または結合される一つ以上のPTMを含む。特定の実施形態では、リンカー基Lは、一つ以上の共有結合された構造単位を含む基であり（例えば、-AL 1…(AL)q-または-(AL)q-)、この場合においてA1は、PTMに結合された基であり、(AL)qは、ULMに結合された基である。
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、-(AL)q-から選択される；
(AL)qは、ULM部分、PTM部分、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つに結合される基であり；
リンカーのqは1以上の整数であり；
各AL qは独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、任意で0〜6個のRL1 および／またはRL2基で置換されるC3-11シクロアルキル、任意で0〜9個のRL1および／またはRL2基で置換されるC5-13 スピロシクロアルキル、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるC3-11ヘテロシクリル、任意で0〜8個のRL1および／またはRL2基で置換されるC5-13 スピロヘテロシクロアルキル、任意で0〜6個のRL1 および／またはRL2基で置換されるアリール、任意で0〜6個のRL1および／またはRL2基で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、式中、RL1またはRL2は各々独立して、および任意で他の基と結合されてシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し、それら部分は任意で0〜4個のRL5基で置換され；および
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル) 2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル) 2、 N(C1-8アルキル) CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8ア
ルキル) CON(C1-8アルキル) 2、NHCONH(C1-8アルキル)、HCON(C1-8アルキル) 2, NHCONH2、N(C1-8アルキル) SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)SO2N(C1-8アルキル) 2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル) 2、NH SO2NH2である。
特定の実施形態では、リンカーのqは0以上の整数である。特定の実施形態では、qは1以上の整数である。
特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが2より大きい場合、(AL)qは、ULMに結合される基であり、AL 1および(AL)qは、リンカー（Ｌ）の構造単位を介して結合される。
特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが2である場合、(AL)qは、AL 1とULMに結合される基である。
特定の実施形態では、例えば、リンカーのqが1である場合、リンカー基Ｌの構造は-AL 1であり、およびAL 1は、ULM部分とPTM部分に結合される基である。
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-NR(CH2)n-(低級アルキル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低級アルコキシル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(シクロアルキル)-(低級アルキル)-OCH2-、-NR(CH2)n-(ヘテロシクロアルキル)-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロシクロアルキル)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロ アルキル)-O-(ヘテロアリール)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(シクロ アルキル)-O-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-NH-アリール-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低級アルキル)-O-アリール-CH2、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-アリール-、-NR(CH2CH2O)n-シクロアルキル-O-(ヘテロアリール)l-、-NR(CH2CH2)n-(シクロアルキル)-O-(複素環)- CH2、-NR(CH2CH2)n-(複素環)-(複素環)- CH2、 -N(R1R2)-(複素環)-CH2；ここで
リンカーのnは、0〜10であってもよく；
リンカーのRは、H、低アルキルであってもよく；
リンカーのR1およびR2は、N結合を有する環を形成してもよい。
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下からなる群から選択される一般構造により表される基を含む：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
式中、
リンカーのm、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であり；
数がゼロの場合、N-O結合またはO-O結合は存在しない。
リンカーのRは、H、メチルおよびエチルであり；
リンカーのXは、HおよびFであり、
ここで、リンカーのmは、2、3、4、5であってもよい。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下からなる群から選択される：
式中、各mおよびnは独立して、0、1、2、3、4、5、または6から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、リンカー（L）は、以下からなる群から選択される：
式中、各m、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、Lは、以下からなる群から選択される：
追加的実施形態において、リンカー（L)は、限定されないが以下に示される構造から選択される構造を含み、ここで破線はPTM部分またはULM部分への結合点を示す：
式中：
WL1およびWL2はそれぞれ独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
追加的実施形態において、リンカー（L)は、限定されないが以下に示される構造から選択される構造を含み、ここで破線はPTM部分またはULM部分への結合点を示す：
式中：
WL1 およびWL2 はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C1〜6アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でRQで置換され、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1−Ｃ6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1−Ｃ6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、OC1〜3アルキル（一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRＹ1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
YL1はそれぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
QLは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；RYL1、RYL2はそれぞれ独立して、H、OH、C1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1-6アルコキシルで置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合する
原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
nは、0〜10であり；および
破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す。
追加的実施形態では、リンカー基は、約1〜約100個のエチレングリコール単位、約1〜約50個のエチレングリコール単位、約1〜約25個のエチレングリコール単位、約1〜10個のエチレングリコール単位、1〜約8個のエチレングリコール単位、および1〜6個のエチレングリコール単位、約2〜4個のエチレングリコール単位を有する任意で置換される（ポリ）エチレングリコールであるか、または任意で置換されるO、N、S、PまたはSi原子が散在する任意で置換されるアルキル基である。特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環の基で置換される。特定の実施形態では、リンカーは非対称または対称であってもよい。
本明細書に記載の化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は、本明細書に記載される任意の適切な部分であってもよい。1つの実施形態では、リンカーは、約1〜約12エチレングリコール単位、1〜約10エチレングリコール単位、約2〜6エチレングリコール単位、約2〜5エチレングリコール単位、約2〜4エチレングリコール単位のサイズ範囲の置換または非置換のポリエチレングリコール基である。
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のPTM基を含む化合物を目的としており、当該基は標的タンパク質、例えばEGFR、またはそれ由来のポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによりユビキチン化され、そして直接ULM基に化学結合されるか、またはリンカー部分Lを介して化学結合される。またはPTMは、代替的にULM’基であり、ULM’基もまたユビキチンリガーゼ結合部分であり、上述のULM基と同じであっても異なっていてもよく、そしてリンカー部分を介して、または直接ULM基に結合される。そしてLは上述のリンカー部分であり、存在しても、存在しなくてもよく、ULMとPTM、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多型体を化学的に（共有結合的に）結合させる。
特定の実施形態では、リンカー基Lは、以下からなる群から独立して選択される一つ以上の共有結合された構造単位を含む基である：
Xは、O、N、S、S(O)およびSO2からなる群から選択され；nは1〜5、5の整数であり；RL1は、水素またはアルキルであり、
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のアリールまたはヘテロアリールであり；
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換される単環式もしくは二環式のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；そしてフェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびシアノからなる群から選択される1個、2個、または3個の置換基で任意で置換され得る。ある実施形態では、リンカー基Lは、上述のとおり最大で10個の共有結合された構造単位を含む。
特定の理論に限定されるものではないが、本発明者らは、リンカーの組成および構造が、原則的に制約は受けないが、本明細書に記載の二官能性化合物の有効性および効力に対して大きな影響を与え得ること、およびそれは恐らくULMとPTMの間の相互作用の変化に依
るものであると考えている。とはいえリンカーは、過度の実験を行うことなく、本教示に従い最適化され得る。
ULM基とPTM基は、リンカーの化学的性質に対し適切であり、安定的な任意の基を介してリンカー基に共有結合されてもよく、本開示の好ましい態様においては、リンカーは独立してULM基とPTM基に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバミン酸塩（ウレタン）、炭素またはエーテルを介して共有結合され、それら各基は、ULM基とPTM基上のいずれかに挿入され、ユビキチンリガーゼに対するULM基の最大結合と、分解される標的タンパク質に対するPTM基の最大結合を提供し得る。（PTM基がULM基である特定の態様では、分解される標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼそれ自体でもあり得ることに留意されたい）。特定の好ましい態様では、リンカーは、ULM基および／またはPTM基上の任意で置換されるアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環基に結合されてもよい。
例示的なPTM
本開示の好ましい態様において、PTM基は、対象の標的タンパク質に結合する部分である。PTM基の標的は多種であり、その配列の少なくとも一部が細胞内に存在し、PTM基に結合し得るような、細胞内で発現されるタンパク質から標的が選択される。「タンパク質」という用語は、本開示に従いPTM基に結合することができる充分な長さのオリゴヌクレオチド配列およびポリペプチド配列を含む。本明細書において別段に記載されるように、真核細胞系、またはウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系の任意のタンパク質が、本開示化合物により調節されるユビキチン化の標的である。標的タンパク質は真核細胞のタンパク質であることが好ましい。
本開示に従うＰＴＭ基としては、例えば非限定的な例として、EGFR、HER2、c-MET、IGFRをはじめとするRTK標的タンパク質に結合する任意の部分が挙げられる。以下に記載される組成物は、一連の低分子標的タンパク質結合部分のいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、当該化合物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびにプロドラッグおよび重水素化型も含まれる。これらの結合部分は、好ましくは本明細書に記載のリンカーを介してユビキチンリガーゼ結合部分に結合され、ユビキチン化および分解を行うために、ユビキチンリガーゼに近接してRTK（そこにタンパク質標的部分が結合される）を提示する。
本開示を使用して、RTKタンパク質が脱制御状態であり、患者がタンパク質を分解することで利益を得るであろう例えば癌および／または炎症性障害などの任意の病態および／または状態を含む、多くの病態および／または状態を治療することができる。
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。特定の実施形態において本明細書に記載の治療用組成物を使用して、疾患、例えば、癌の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせ得る。特定の追加的実施形態では、疾患は炎症性障害である。
別の態様では、本開示は、タンパク質またはポリペプチドを分解することにより、その必要のある対象の病態を治療する方法、または疾患もしくは状態の症状を改善する方法に関するものであり、ここで当該タンパク質またはポリペプチドを介して病態または状態は調節されており、当該方法は、前記患者または対象に、上述の少なくとも一つの化合物の
有効量、例えば治療有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤と併用して投与することを含み、ここで当該組成物は、当該対象の疾患もしくは障害もしくはその症状の治療または改善に有効である。本開示方法を使用して、本明細書に記載される少なくとも一つの化合物の有効量を投与することにより、癌および／または炎症性障害を含む多くの病態または状態が治療され得る。病態または状態は、微生物体、または例えばウイルス、細菌、真菌、原虫もしくはその他の微生物などの他の外来性主体により引き起こされる疾患であってもよく、または病態および／もしくは状態が生じるタンパク質の過剰発現により引き起こされる病態であってもよい。
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
本明細書において使用される場合、文脈において別段の示唆が無い限り、「標的タンパク質」という用語は、以下に記載される本開示化合物に結合し、ユビキチンリガーゼにより分解される標的となるタンパク質またはポリペプチド、例えばEGFR、HER2、c-MET、IGFRなどのRTKを記述するために使用される。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびにプロドラッグおよび重水素型、ならびに対象のタンパク質を標的とし得る他の低分子も含まれる。これら結合部分は、少なくとも1つのリンカー基Ｌを介して少なくとも1つのＵＬＭ基（例えば、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ILM、および／またはＭＬＭ）に結合される。特定の態様では、タンパク質標的部分に結合され、そしてユビキチンリガーゼ結合部分が結合されリガーゼにより分解され得る標的タンパク質には、任意のタンパク質またはペプチドが含まれ、その断片、そのアナログ、および／またはそのホモログが含まれる。
上皮成長因子受容体（EGFR）は細胞表面上に存在し、上皮成長因子および形質転換成長因子α（TGFα）をはじめとする、その特異的リガンドの結合によって活性化される。その成長因子リガンドにより活性化されると、EGFRは非活性モノマー型から活性ホモ二量体へと移行する−ただし、リガンド結合の前に予め形成されていた不活性二量体も存在し得るという証拠がいくつか存在する。リガンド結合後のホモ二量体の形成に加えて、EGFRは、例えばErBb2/Her2/neuなどのErBb受容体ファミリーのもう1つの構成因子と対形成し、活性化されたヘテロ二量体を作り出す場合もある。また、活性化されたEGFRのクラスターの形成を示唆する証拠もあるが、このクラスター化が自身の活性化に重要であるか否か、また個々の二量体の活性化の後で発生するか否かは不明である。
EGFR二量体化は、その内因性の細胞内タンパク質−チロシンキナーゼ活性を刺激する。結果として、EGFRのC末端ドメインにおいて、いくつかのチロシン（Y）残基の自己リン酸化が発生する。これらには、隣接する図に示されるように、Y992、Y1045、Y1068、Y1148、およびY1173が含まれる。この自己リン酸化は、自身のホスホチロシン結合SH2ドメインを通して、リン酸化チロシンと会合するいくつかの他のタンパク質による下流活性化とシグナル伝達を惹起させる。これらの下流シグナル伝達タンパク質は、いくつかのシグナル伝達カスケード、主にMAPK、Akt、およびJNK経路を開始させ、DNA合成と細胞増殖がもたらされる。そのようなタンパク質により、例えば細胞の移動、接着および増殖などの表現型が調節される。受容体の活性化は、ヒト皮膚の自然免疫応答に重要である。ＥＧＦのキナーゼドメインも、自身が凝集している他の受容体のチロシン残基と交差リン酸化することができ、その方法で自身を活性化することもできる。
EGFR過剰発現（上方制御として知られる）または過活性へとつながる突然変異は、肺の扁平上皮細胞癌、肛門癌、グリア芽腫、および頭頸部の上皮細胞腫瘍をはじめとする多くの癌と関連づけられている。EGFRが関与するこれら体細胞性突然変異は、それらの定常的な活性化を導き、脱制御状態の細胞分裂が生じる。グリア芽腫では、EGFRvIIIと呼ばれる
EGFRのおおよそ同じ特異的突然変異がしばしば観察される。EGFRまたはファミリーのメンバーの突然変異、増幅または誤制御は、すべての上皮細胞性癌の約30%に関与している。異常なEGFRシグナル伝達は、炎症性障害、例えば、乾癬、皮膚炎およびアテローム性動脈硬化症に関与している。
特定の実施形態では、本明細書は、EGFR関連の疾患または障害を治療するための組成物および方法を提供する。特定の実施形態では、EGFR関連の疾患または障害は、肺、結腸および肛門の癌、グリア芽腫、ならびに頭頸部の上皮細胞性腫瘍、乾癬、皮膚炎およびアテローム性動脈硬化症、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つである。
癌遺伝子としてのEGFRの特定は、肺癌に対するゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ブリガチニブ、およびイコチニブ、ならびに結腸癌に対するセツキシマブをはじめとする、EGFRに対する抗癌治療剤（「EGFR阻害剤」と呼ばれる）の開発につながっている。近年、アストラゼネカ社は、第三世代チロシンキナーゼ阻害剤であるオシメルチニブ（Osimertinib）を開発した。
多くの治療アプローチは、EGFRを対象としている。セツキシマブ（cetuximab）およびパニツムマブ(panitumumab)は、モノクローナル抗体阻害剤の例である。しかしながら、前者はIgG1型、後者はIgG2型の抗体である。臨床開発中の他のモノクローナル抗体は、ザルツムマブ(zalutumumab)、ニモツズマブ(nimotuzumab)、およびマツズマブ（matuzumab）である。このモノクローナル抗体は、細胞外リガンド結合ドメインをブロックする。結合部位がブロックされていると、シグナル分子はそこに結合することができず、チロシンキナーゼを活性化することができない。
別の方法は、低分子を使用して、受容体の細胞質側にあるEGFRチロシンキナーゼを阻害する方法である。キナーゼ活性が無ければ、EGFRは、下流アダプタータンパク質結合の必要条件である自身の活性化を行うことはできない。増殖をこの経路に依存する細胞中でシグナルカスケードを停止させることにより、腫瘍の増殖と移動が減少し、または阻害される。ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、およびラパチニブ（混合EGFRおよびERBB2阻害剤）は、低分子キナーゼ阻害剤の例である。
EGFRの主要リガンドとしてのEGFを標的とする能動ワクチンであるCimaVax-EGFは、別のアプローチを使用しており、EGFそれ自体に対する抗体を誘導させ、それによってEGFR依存性癌の増殖刺激を拒絶させる。これは、非小細胞肺癌（肺癌の最も多い型）に対する癌治療法として使用されている。
このタンパク質標的は、当該タンパク質に結合する化合物部分を特定するスクリーニングにおいて使用されてもよく、そして本開示化合物内に当該部分を組み込むことによって、治療の最終結果に対する、当該タンパク質の活性レベルを変化させることができる。
以下に記載される組成物は、本明細書に記載のPROTAC化合物内に組み込むことができるEGFR結合PTM類の一部を例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分には、これら組成物の薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形体、ならびにプロドラッグおよび重水素型、ならびに対象のタンパク質を標的とし得る他の低分子も含まれる。
特定の例示的実施形態では、本明細書に記載されるPROTAC化合物のPTM（タンパク質標的化部分）は、EAI045、アファチニブ（afatinib）、ブリガチニブ（brigatinib）、カボザンチニブ（cabozantinib）、クリゾチニブ（crizotinib）、ダコミチニブ（dacomitinib）、エルロチニブ（erlotinib）、フォレチニブ（foretinib）、ゲフィチニブ（gefitinib）、イコチニブ（icotinib）、イマチニブ（imatinib）、ラパチニブ（lapatinib）、
レンバチニブ（lenvatinib）、モテサニブ（motesanib）、ネラチニブ（neratinib）、オシメルチニブ（osimertinib）、パゾパニブ（pazopanib）、スンチニブ（suntinib）、チバンチニブ（tivantinib）、バンデタニブ（vandetanib）、INCB28060、AMG-458、PF-04217903、PF-02341066、E7050、MK-2461、MBS-777607、JNJ-38877605、ARQ197、GSK/1363089/XL880、XL184、それらのアナログ、誘導体、多形体、または溶媒和物から選択される。
特定の例示的実施形態では、本明細書に記載のPROTAC化合物のPTM（タンパク質標的化部分）は、一般式I〜XVIIおよび記載される実施形態により表される。本明細書に記載されるように、ＰＴＭは、リンカー部分を介してＵＬＭに結合される。リンカー部分は、PTM上で望ましい任意の位置で結合され得る。特定の好ましい実施形態では、リンカー部分は、以下に示され、および記載される構造の少なくとも1つのR基に結合される。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式Iにより表される部分を含む：
式中、Zは、N、CHまたはC-CNから選択され；
Xは、N-アルキル、アミド、NH、またはOであり；
R21は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、例えば、C1-C6 アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、 C3-C10 ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールオキシ、例えば、C5-C10アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシ、例えば、C5-C10 ヘテロアリールオキシであって、そのヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、およびヘテロアリールアルキルオキシ、から独立して選択される1〜3個の置換基であり、当該アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシは、アルキル、例えば、C1-C6 アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R22は、本明細書に記載されるように、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、例えば、C1-C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、 C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、フラニル、フラニルもしくはヘテロシクロアルキルで置換されるアルキルまたはアルキルアミノ、から独立して選択される1〜2個の置換基であって、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6 アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、またはR99SO2(CH2)sNHCH2-から選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、式中、R99はアルキル、例えばC1-C6アルキルであり、そしてsは、0〜3の整数であるか、またはR22置換基の内の1つ、もしくは両方が、-OR23または-NHC(O)R24からさらに選択されることができ、式中、R23は、ヒドロキシアルキル、
例えばC1-C6ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、例えばC1-C6アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、アルキルまたはハロゲンで任意で置換されるトルエン、ヘテロアリール、例えば、C5-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えば、C5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えば、 C5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールは、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えば、C5-C10アリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、そしてR24は、アルキル、または以下に示される群から選択される：
および
R25およびR26は独立して、水素またはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
特定の実施形態では、式ＩのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式Ｉの1つ以上のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式IのR21、R22、R23、R24、R25またはR26の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態において、式Iは以下の構造を有する：
式中、各R21は独立して、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、アルキニル、例えばC1-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリールメトキシ、およびヘテロアリールメトキシから選択され、そのアリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換され得；および
各R22は独立して、H、N、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6 ハロアルキル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えば、C5-C10 アリール、ヘテロアリール、例えば、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC5-C10ヘテロアリール、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、タゾール、シクロアルキル、例えば、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10 ヘテロシクロアルキルであって、その複素環が、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から選択され、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはR99SO2(CH2)sNHCH2-であって、式中、R99が、アルキル、例えば、C1-C6アルキルであり、sは、0〜3の整数であるもの、-OR23または-NHC(O)R24から選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、式中、R23は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、そしてR24は、以下の群から選択される：
；および
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
特定の実施形態では、式ＩのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式Ｉの1つ以上のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式IのR21、R22、R23、R24、R25またはR26の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態において、式Iは以下の構造を有する：
式中、各R21は独立して、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、アルキニル、例えばC1-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリールメトキシ、例えばC5-C10アリールメトキシ、ヘテロアリールメトキシ、例えばC5-C10ヘテロアリールメトキシ、から選択され、当該ヘテロアリールは、N、OおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むか、または
、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換され得；および
各R22は独立して、H、N、ハロゲン、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、メトキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、タゾール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、またはR99SO2(CH2)sNHCH2-であって、式中、R99はアルキルであり、sは0〜3の整数であるものから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、-OR23または-NHC(O)R24から選択され、当該R23は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、そしてR24は、以下の群から選択される：
；および
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
特定の追加的実施形態では、式IのR21、R22、R23、R24、R25またはR26の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、上述の式Iにより表される部分を含む：
式中、Zは、NまたはC-CNであり、最も好ましくはNであり；
R21は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルコキシ、アリールメチルオキシ、およびヘテロアリールメチルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
R22は各々、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキル ア
ミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはR99SO2(CH2)sNHCH2-であって、式中、R99はアルキルであり、sは0〜3の整数であるものから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、またはR22は、-OR23または-NHC(O)R24から選択される1〜2個の置換基であり、式中、R23は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、そしてR24は、以下の群から選択される：
；および
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
特定の実施形態では、式IのPTMは、以下の構造を含む：
式中、各R21は独立して、H、ハロゲン、ClまたはFから選択され；および
各R22は独立して、H、O、N、C1-C6アルコキシもしくはメトキシ、アミン、アミドまたは
、O結合型5員環もしくは7員環、例えばオザキソール、イソキサゾール、イミダゾール、ピロール、ピロリジニル、ピラゾール、フラン、またはチアゾールから選択され、この場合において少なくとも1個のR22基は、リンカー基に結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式IのR21、R22、R23、R24、R25またはR26の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式IのPTMは、以下の構造を有する：
であって、当該リンカー（L）は、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
特定の実施形態では、式IのPTMは、以下から選択される構造を含む：
当該リンカー（L）は、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式IIにより表される部分を含む：
R21は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10 ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキル、例えば、C5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールが、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキルオキシ、およびヘテロアリー
ルアルキルオキシ、から独立して選択される1〜3個の置換基であり、当該アリール、ヘテロアリール、アリールオキシおよびヘテロアリールオキシは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R27は、H、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルから選択され；
Aは、アリール、アリール、例えば、C5-C10アリール、フェニル、またはヘテロアリール、例えば、O、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、であり；および
R28は、H、O、N、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アルキルアミノ、例えば、C1-C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、 C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換され得る。
特定の実施形態では、式IＩのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式IIの1つ以上のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式IIのR21、R27、またはR28の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、上述の式IIにより表される部分を含む：
式中、R21は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、アルキニル、例えばC1-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリールメトキシ、例えば5〜7員環のアリールメトキシ、シアノ、およびヘテロアリールメトキシから独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、およびハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R27は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、およびメトキシメチルから選択され；
Aは、フェニルまたはピリジルであり、最も好ましくはフェニルであり；および
R28は、H、O、N、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、およびシアノから独立して選択される1〜2個の置換基である。
式IIの特定の実施形態において、ＰＴＭは以下の構造を有する：
式中、R21は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルコキシ、アリールメチルオキシ、シアノ、およびヘテロアリールメチルオキシであり、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R27は、H、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、およびメトキシメチルから選択され；
R28は、上記に規定されるように、H、O、N、ハロゲン、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アルキルアミノ、例えば、C1-C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から選択され、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
特定の実施形態では、R28はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式IIのR21、R27、またはR28の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式IIIにより表される部分を含む：
式中、R21は、以下に記載される通りであり；
R29は、H、ハロゲン、アリールアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびシアノから独立して選択される1〜2個の置換基であり；および
R30は、H、ヒドロキシアルキル、例えばC1-C6ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、例えばC1-C6アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、当該アルキルは、任意で-NHC(O)-基または-C(O)NH-基により中断される場合があり、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合しない。
特定の実施形態では、式IIＩのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式IIIの1つ以上のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式IIIのR21、R29、またはR30の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式IIIにより表される部分を含む：
式中、R21は、本明細書に記載されるように、H、ハロゲン、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、アルキニル、例えばC1-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリールメチルオキシ、およびヘテロアリールメチルオキシから独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、およびハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R29は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1個の置換基であり；および
R30は、H、ヒドロキシアルキル、例えば、C1-C6ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、例えば、C1-C6アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルから選択され、当該アルキルは、任意で-NHC(O)-基または-C(O)NH-基により中断される場合があり、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合しない。
式IIIの特定の実施形態において、ＰＴＭは以下の構造を有する：
式中、各R21は独立して、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリールメチルオキシ、シアノ、およびヘテロアリールメチルオキシであり、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Zは、CまたはNであり；および
R28は、上記のとおり定義される。
特定の追加的実施形態では、式IIIのR21またはR28の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式IVにより表される部分を含む：
式中、R31は、H、ハロゲン、Cl、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、CF3、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、インドール、ピラゾール、イミダゾール、シクロアルキル、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から選択され、当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、またはシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
R32は、H、5員もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール、二環式の縮合アリールまたはヘテロアリール、および任意で追加的にシクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、に縮合される二環式
の縮合アリールまたはヘテロアリール、から選択され、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換され；
R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
R34は、H、O、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、アルキン、例えばC2-C6アルキン、アルコキシ、シアノまたは-NHC(O)R24から選択され、式中、R24は、R24は、以下の群から選択され：
；および
R25およびR26は独立して、H、N、N(CH2)1-3、またはアルキル、C1-C6アルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
R35は、-OR36および-NR37R38から選択され、式中、R36は、ヒドロキシアルキル、例えばC1-C6ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、例えばC1-C6アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、そしてR37およびR38は独立して、H、またはアルキル、例えばC1-C6アルキル、-NR37R38から選択され、または共に取り込まれた−NR37R38はヘテロシクロアルキル環を表し、この場合においてR35、R37またはR38は、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環が、O、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、または-C(O)R39でさらに任意で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルである。
特定の実施形態では、式ＩVのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式ＩVのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式IVのR24、R25、R26、R31、R32、R33、R34、R35、R36、 R37、R38またはR39 の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、R32は、以下から選択される：
特定の実施形態では、R32基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。例えば、特定の実施形態では、R32は、以下である：
特定の実施形態では、R33は、C1-C6アルコキシから選択される。
特定の実施形態では、R35は、以下から選択される：
特定の実施形態では、R35はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、上記の式IVにより表される部分を含む：
式中、R31は、H、ハロゲン、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、5員または6員のヘテロアリールから選択され、当該ヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1個の置換基でさらに置換されることができ；
R32は、H、5員もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール、二環式の縮合アリールまたはヘテロアリール、例えば各環が4員〜6員を有するもの、または追加的にシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルに縮合される二環式の縮合アリールまたはヘテロアリール、から選択され、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
R33は、メトキシまたはエトキシから選択され；
R34は、Hまたは-NHC(O)R24から選択され、式中、R24は、以下の群から選択される：
；および
R25およびR26は独立して、水素またはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルである。
さらなる実施形態では、式IVのR32は、インドールであるか、またはインドール環の1位と7位でシクロヘキサンまたはピぺリジン環にさらに縮合されたインドールであるが、ただし、それらN原子は、同じC原子に結合されない。
特定の実施形態では、式IVのPTMは、以下の構造を有する：
式中、R37およびR38は、記載されるとおりである。
特定の追加的実施形態では、式IVのR37またはR38の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式IVのPTMは、以下の構造を有する：
特定の実施形態では、式IVのPTMは、以下の群から選択される構造を有する：
当該リンカー（L）は、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式Vにより表される
部分を含む：
式中、R31、R33、およびR35は、上記に記載されるとおりであり；
Bは、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から選択されるが、ただし、後者の場合において、当該ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、少なくとも2個の炭素原子によりXから分離されており；
Xは、O、SまたはNHであり；および
R40は、-NHC(O)R24であるか、またはBの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、式中、R24は、上記に記載されるとおりである。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、上述の式Vにより表される部分を含む：
式中、R31は、H、ハロゲン、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、または5員もしくは6員のヘテロアリールから選択され、当該ヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから選択される1個の置換基でさらに置換されることができ；
R33は、メトキシまたはエトキシから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルであり；
Bは、フェニルまたはピリジルであり、最も好ましくはフェニルであり；
Xは、OまたはNH、最も好ましくはNHであり；
R40は、-NHC(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択される：
；および
R25およびR26は独立して、水素またはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
特定の実施形態では、式VのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式VのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式VのR24、R25、R26、R31、R33、R35、 R37、R38、 R39、またはR40の内の1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式VIにより表される部分を含む：
R41は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、およびシアノから選択され；
R42は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル
、
アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、から独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Cは、アリール、またはヘテロアリール、例えば、O、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリールであり；および
Dは、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、例えばS、OまたはNから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜8員のアリールまたはヘテロアリールであり；
Yは、結合、O、SまたはNHであり；
nは、0、1、または2から選択され；
R43は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、またはR43置換基の内の1つは、-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であってもよく；および
R24は、上記に記載されるとおりである。
特定の実施形態では、式VIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式VIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式VIのR24、R25、R26、R41、R42またはR43の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式VIにより表される部分を含む：
式中、R41は、H、ハロゲン、またはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され；
R42は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、またはハロアルキル、例えばC1-
C6ハロアルキルから独立して選択される1個の置換基であり；
Cは、5員または6員のヘテロアリール、最も好ましくは5員のヘテロアリールであり；
Dは、ヘテロシクロアルキル、最も好ましくはピロリジンであり；
Yは、結合、OまたはNH、最も好ましくはOであり；
nは、1または2であり；
R43は、1〜2個の置換基であり、ここで1個の置換基は-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、他方は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、またはアルコキシ、例えばC1-C6アルコキシから任意で選択され；
R24は、以下の群から選択される：
；および
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよい。
特定の実施形態では、少なくとも1個のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式VIIにより表される部分を含む：
R42は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えば、C5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールが、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Cは、アリールまたはヘテロアリール、例えばイミダゾール、ピラゾール、ピロールであり；
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、例えばピロリジニルであり；
Yは、結合、O、SまたはNHであり；
nは、0、1、または2から選択され；
R43は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、例えばC1-C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から独立して選択される1〜2個の置換基であ
り、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、またはR43置換基の内の1つは、-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であってもよく；
R24は、上記に記載されるとおりであり；および
R88は、水素またはアルキル、例えばC1-C6アルキルである。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式VIIにより表される部分を含む：
式中、R42は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、およびアルコキシ、例えばC1-C6アルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基であり；
Cは、5員または6員のヘテロアリール、最も好ましくは5員のヘテロアリールであり；
Dは、ヘテロシクロアルキル、最も好ましくはピロリジンであり；
Yは結合であり；
nは0であり；
R43は、1〜2個の置換基であり、ここで1個の置換基は-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、他方は、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシから任意で選択され；
R24は、以下の群から選択される：
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
R88は、メチルまたはエチルである。
特定の実施形態では、式VIIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式VIIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式VIIのR24、R25、R26、R42、R43またはR88の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式VIIIにより表される部分を含む：
式中、R33、R35、R40、およびBは、上記に記載されるとおりであり；および
R46は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ヒドロキシアルキル、例えばC1-C6ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、お
よび当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式VIIIにより表される部分を含む：
式中、R33は、メトキシまたはエトキシから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルであり；
Bは、フェニルまたはピリジルであり、最も好ましくはフェニルであり；
R40は、-NHC(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択される：
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
R46は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から選択され、ただし、同じ炭素原子に2個のヘテロ原子は結合されず、および当該アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、およびハロゲンから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
特定の実施形態では、式VIIIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式VIIIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、
式VIIIのR24、R25、R26、R33、R35、 R37、R38、R39、R40、またはR46の基のうちの1個以上が、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式IXにより表される部分を含む：
式中、R33、R35、R40、およびBは、上記に記載されるとおりであり；および
R47は、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。
特定の実施形態では、少なくとも1個のR基はリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式IXにより表される部分を含む：
式中、R33は、メトキシまたはエトキシから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルであり；
Bは、フェニルまたはピリジルであり、最も好ましくはフェニルであり；
R40は、-NHC(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択される：
ならびにR25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、を形成してもよく；および
R47は、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。
特定の実施形態では、式ＩXのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式IXのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式IXのR24、R25、R26、R33、R35、R37、R38、R39、R40またはR47の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式Xにより表される部分を含む：
式中、R33、R35、R40、およびBは、上記に記載されるとおりであり；
R48は、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され；および
R49は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、アリールアルキル、例えばC5-C10アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、例えばC5-C10ヘテロアリールアルキルであって、そのヘテロアリールがO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択される。
より好ましい実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式Xにより表される部分を含む：
式中、R33は、メトキシまたはエトキシから選択され；
R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキル、例えばC1-C6アルキルであり；
Bは、フェニルまたはピリジルであり、最も好ましくはフェニルであり；
R40は、-NHC(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択される：
R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
R48は、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択され；および
R49は、Hまたはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。
特定の実施形態では、式XのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式XのR24、R25、R26、R33、R35、R37、R38、R39、R40、R48またはR49の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式XIにより表される部分を含む：
式中、R50は、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、例えば、C3-C10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、であり、当該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノで任意でさらに置換されるが、ただし、任意の2個のヘテロ原子は少なくとも2個の炭素原子により分離され；および
R51は水素であり、R52は-NHC(O)R53であり、式中、R53は、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、およびシアノから独立して選択される1〜2個の置換基で任意で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、またはR51とR52はともに、5〜6員のアリールまたはヘテロアリールの環を構成し、それはさらに、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、例えばC5-C10アリール、またはヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリールから独立して選択される1〜2個の置換基で任意で置換される。
特定の実施形態では、式XIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式XIのR50、R51、またはR52の基のうちの1つ以上は、リンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式XIIにより表される部分を含む：
式中、Gは、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、例えば、C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、であり；
Hは、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、N、およびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、であり；
R43は、上記に記載されるとおりであり；および
R53とR54はそれぞれ、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、例えば、C1-C6アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、例えば、C5-C10アリール、ヘテロアリール、例えば、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えば、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えば、 C3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環は、O、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、から独立して選択される1〜2個の置換基であり、当該アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、例えば、C1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えば、C1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えば、C1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換され得る。
特定の実施形態では、式XIIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XIIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式XIIにより表される部分を含む：
式中、Gは、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、例えばC3-C10ヘテロシクロアルキルであって、その複素環がO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むもの、最も好ましくは6員または7員のヘテロシクロアルキルであり、最も好ましくはヘキサヒドロアゼピンであり；
Hはフェニルまたはピリジルであり；
R43は、1〜2個の置換基であり、ここで1個の置換基は-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、他方は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲンまたはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシから任意で選択され、式中、R24は以下の群から選択され：
R25およびR26は独立して、水素またはアルキル、例えばC1-C6アルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
R53とR54はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、アルキル、例えばC1-C6アルキル、およびハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基である。
特定の追加的実施形態では、式XIIのR24、R25、R26、R43、R53またはR54の基のうちの1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式XIIIにより表される部分を含む：
式中、Aは、例えばO、SまたはNなどのヘテロ原子を1〜7個含む、飽和または不飽和の4〜8原子の炭素環または複素環であり；
Rk1は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキルから選択され、当該アルキル、アリール、ま
たはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Rk2は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキルから選択され、当該アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Rk3とRk4は、H、ヒドロキシル、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリール、例えばC5-C10アリール、-SO2Rk2、またはハロゲンから独立して選択され、式中、当該ヒドロキシル、アルキル、アリール、またはアルコキシは、
アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Xは、当該環中の隣接原子への二重結合を伴うNまたはCHまたはCである。
特定の実施形態では、式XIIIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XIIIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式XIIIのRk1、Rk2、Rk3またはRk4の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
式XIIIの特定の実施形態では、Aは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシで置換される。
式XIIIの特定の実施形態では、Aは、ピラゾール、イミダゾール、ピロール、オザゾール（ozazole）またはチアゾールである。
式XIIIの特定の実施形態では、Aは、ピラゾールであり、Rk3またはRk4の内の少なくとも1個は、以下である：
式XIIIのR基は、リンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
式中、X、Rk1、Rk2、Rk3、Rk4、およびRk1は、上述のとおりであり；および
n＝0、1または2である。
特定の追加的実施形態では、式XIIIのRk1、Rk2、Rk3またはRk4の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分で
ある。
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
式中、X、Rk1、Rk2、Rk3、およびRk4は、上述のとおりである。
特定の追加的実施形態では、式XIIIのRk1、Rk2、Rk3またはRk4の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
式中、Rk18は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、から選択され、当該アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Rk19は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜6個のC原子のアルキルのいずれかであり
Rk20は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜6個のC原子のアルキルのいずれかであり
Rk21は、H、CN、ハロゲンまたはアルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜3個のC原子のアルキルのいずれかであり；および
Z＝CHまたはNである。
特定の追加的実施形態では、式XIIIのRk18、Rk19、Rk20またはRk21の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
式中、Rk19は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜6個のC原子のアルキルのいずれかであり
Rk20は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜6個のC原子のアルキルのいずれかであり
Rk21は、H、ハロゲンまたはアルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜3個のC原子のアルキルのいずれかであり；および
リンカー（L）は、結合、またはPTMをULMに結合させる化学的リンカーである。
特定の追加的実施形態では、式XIIIのRk19、Rk20、またはRk21の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
式中、X、Rk20とRk21は、上述のとおりであり；
Rk22は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜6個のC原子のアルキルのいずれかであり；およびリンカー（L)は、結合、またはPTMをULMに結合させる化学的リンカーである。
特定の追加的実施形態では、式XIIIのRk20、Rk21、またはRk22の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
式中、Rk22は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜6個のC原子のアルキルのいずれかであり
Rk23は、H、最大で6個の炭素原子のアルキル（直鎖、分枝鎖または環状）のいずれかであり、ハロゲンで任意で置換され；
Rk24は、H、ハロゲン、シアノまたはアルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜3個のC原子のアルキルのいずれかであり；
Rk25は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、アルコキシ（直鎖または分枝鎖）、またはヒドロキシルのいずれかであり；および
リンカー（L）は、結合、またはPTMをULMに結合させる化学的リンカーである。
式XIIIの特定の実施形態では、リンカー部分は、式XIIIのRk1、Rk2、Rk3、およびRk4の基の内の少なくとも1つに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
式中、Rk22とRk23は、上記に定義されるとおりであり；および
Rは、H、ハロゲン、C1-C6アルキル、シアノ、またはハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基であり、当該リンカー（L）は、結合、またはPTMをＵＬＭに結合させる化学的リンカーである。
特定の追加的実施形態では、式XIIIのR、Rk22、またはRk33の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XIIIのPTMは、以下の構造を含む：
。特定の実施形態では、PTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、式XIVにより表される部分を含む：
式中、Rkaは、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシであり；
Rkbは、アリール、例えばC5-C10アリール、またはN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子と1個または2個の5〜7員の環を含むヘテロアリールであり、当該アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ハロアルコキシ、例えば C1-C6ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OH、CN、C(O)Y1、C(O)OY1、C(O)NY1Y2、NY1Y2、シク
ロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、N、O、およびSから選択される1〜3個のヘテロ原子と5〜7員の環を含む複素環、C6-C10アリール、ならびにN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子と1個または2個の5〜7員の環を含むヘテロアリール、から選択される1個以上の基で任意で置換され、ここで当該アルキル シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、1個以上のY1で任意で置換され；
各Y1およびY2は独立して、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ハロアルコキシ、例えばC1-C6ハロアルコキシ、ハロゲン、NO2、OHまたはCNから選択され；
式中、Rk5、Rｋ6およびRｋ7は独立して、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルキン、例えばC1-C6アルキン、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ハロアルコキシ、例えばC1-C6ハロアルコキシ、NO2、またはハロゲン、Cl、Fから選択され、当該アルキルまたはアルコキシは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；および
Xは N、CH、C(C1-C6 アルキル)、C(C1-C6)ハロアルキル、C(C1-6)アルコキシ、C(C1-C6)ハロアルキル、ハロゲン、C(NO2）、C（NH2）、C(OH)、またはC(CN)である。
特定の実施形態では、式XIVのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XIVのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式XIVのRka、Rkb、Rk5、Rk6またはRk7 の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
式XIVの1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式により表される部分を含む：
式中、Rk5、Rｋ6およびRｋ7は独立して、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルキン、例えばC1-C6アルキン、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ハロアルコキシ、例えばC1-C6ハロアルコキシ、NO2、またはハロゲン、Cl、Fから選択され、当該アルキルまたはアルコキシは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；および
Xは N、CH、C(C1-C6 アルキル)、C(C1-C6)ハロアルキル、C(C1-6)アルコキシ、C(C1-C6)ハロアルキル、ハロゲン、C(NO2）、C（NH2）、C(OH)、またはC(CN)である。
特定の追加的実施形態では、式XIVのRk5、Rk6、またはRk7の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XIVのPTMは、不飽和化学リンカーを介してＵＬＭに結合される。特定の実施形態では、不飽和リンカーは置換される。
特定の実施形態では、式XIVのPTMは、以下の構造を含む：
式中、Rk26およびRk27は独立して、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、またはハロゲンから選択され、当該アルキルまたはアルコキシは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
特定の追加的実施形態では、式XIVのRk26またはRk27の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XIVのPTMは、以下の構造を含む：
式中、Rk27は、H、シアノまたはハロゲンから選択され、当該リンカー（L）は、結合、またはPTMをＵＬＭに結合させる化学的リンカーである。
特定の実施形態では、式XIVのPTMは、以下の構造を含む：
式中、Rk27は、H、シアノまたはハロゲンから選択され、当該リンカー（L）は、結合、またはPTMをＵＬＭに結合させる化学的リンカーである。
特定の追加的実施形態では、式XIVのRk27はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XIVのPTMは、以下の構造を含む：
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式XVにより表される部分を含む：
式中、Rk8は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、から選択され、当該アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Rk9は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、またはシクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキルから選択され、当該アルキルまたはシクロアルキルは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜3個の置換基でさらに置換されることができ；および
Rk10 は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルキルスルホン、アルキルカルボキサミド、またはアリールから選択され、ここで当該アルキルまたはアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、アミド、カルボキサミド、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
特定の実施形態では、式XVのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XVのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式XVのRk8、Rk9、またはRk10の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
式XVの特定の実施形態では、Rk10は、以下である：
特定の実施形態では、式XVのPTMは、以下の構造を含む：
式中、Rk28は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルケニル、例えばC2-C6アルケニル、アルキニル、例えばC2-C6アルキニル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、から選択され、当該アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Rk29は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、またはシクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキルから選択され、ここで当該アルキルまたはシクロアルキルは、1〜3個のハロゲン置換基でさらに置換されることができ；および
Rk30は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、アルキルスルホン、シクロアルキルする本、または-CORから選択され、当該アルキルまたはアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができる。
特定の追加的実施形態では、式XVのRk28、Rk29、またはRk30の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式XVIにより表される部分を含む：
式中、Rk11は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、C(O)NHRから選択され、式中、Rは、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、または4〜6個の環原子を伴う飽和複素環から選択され；
Rk12は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、例えばC1-C6アルキル、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキルから選択され、当該アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Rk13 は、H、アルキル、-C(O)NHR、C(O)R、S(O)2Rから選択され、ここで当該Rは、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、またはシクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキルであり、これらは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、アミド、カルボキサミド、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；および
Xは、NまたはCHである。
特定の実施形態では、式XVIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XVIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式XVIのRk11、Rk12、またはRk13の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
式XVIの特定の実施形態では、Rk13は、以下である：
式XVIのR基は、リンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる化学的部分である。
特定の実施形態では、式XVIのPTMは、以下の構造を含む：
式中、Rk31は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、C(O)NHRから選択され、式中、Rは、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、または4〜6個の環原子を伴う飽和複素環から選択され；
Rk32は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、例えばC1-C6アルキル、またはハロゲン置換された、1〜6個のC原子のアルキルから選択され；
Rk33 は、H、アルキル、-C(O)NHR、C(O)R、S(O)2Rから選択され、ここで当該Rは、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、またはシクロアルキルであり、これらは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、アミド、カルボキサミド、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；および
Xは、NまたはCHである。
特定の追加的実施形態では、式XVIのRk31、Rk32、またはRk33の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
式XVIの特定の実施形態では、Rk33は、以下である：
1つの実施形態では、本明細書に記載されるPROTACのPTMは、以下の式XVIIにより表される部分を含む：
式中、Rk14は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、-C(O)NHRから選択され、式中、Rは、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキル、または4〜6個の環原子を伴う飽和複素環から選択され；
Rk15は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、アリール、例えばC5-C10アリール、ヘテロアリール、例えばO、NおよびSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含むC3-C10ヘテロアリール、シクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキルから選択され、当該アルキル、アリール、またはヘテロアリールは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、またはハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
Rk16 は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、またはシクロアルキル、例えばC3-C10シクロアルキルから選択され、これらは、アルキル、例えばC1-C6アルキル、ハロゲン、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、アミド、カルボキサミド、ハロアルキル、例えばC1-C6ハロアルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；および
Rk17は、H、ハロゲン、CNから選択される。
特定の実施形態では、式XVIIのPTMはリンカーを含み、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。特定の追加的実施形態では、式XVIIのR基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の追加的実施形態では、式XVIIのRk14、Rk15、Rk16、またはRk17の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XVIIのPTMは、以下の構造を含む：
式中、Rk31は、H、アルキル、アルコキシ、C(O)NHRから選択され、式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキル、または4〜6個の環原子を伴う飽和複素環から選択され；
Rk32は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜6個のC原子のアルキルから選択され；
Rk34は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、またはハロゲン置換された、1〜3個のC原子のアルキルから選択され；および
Rk35は、H、F、Cl、Brまたはシアノから選択される。
特定の追加的実施形態では、式XVIIのRk31、Rk32、Rk34、またはRk35の基の1つ以上はリンカーに結合され、当該リンカーは、PTMをULM基に結合させる本明細書に記載の化学的部分である。
特定の実施形態では、式XVIIのPTMは、以下の構造を含む：
本明細書に記載されるように、ＰＴＭは、リンカー部分を介してＵＬＭに結合される。リンカー部分は、PTM上で望ましい任意の位置で結合され得る。特定の実施形態では、PTM
は、以下からなる群から選択される構造を含む：
特定の実施形態において、本明細書は、図2に記載される化合物1〜351から選択される構造を有する化合物を提供する。
治療用組成物
本明細書に記載される少なくとも一つの二官能性化合物の有効量、および本明細書において別途記載されている化合物のうちの一つ以上の有効量の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加剤、または賦形剤と併用して含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
特定の実施形態において、本明細書は、図2に記載される化合物1〜351から選択される少なくとも1つの化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する治療用組成物を提供する。特定の実施形態において、本明細書は、本明細書に記載される少なくとも1つの化合物の有効量と、少なくとも1つの追加的生物活性剤、および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有する、共投与（例えば別個に、または単一の剤型中のいずれか）のための組み合わせを提供する。特定の追加的実施形態において、追加的生物活性剤は、抗腫瘍剤である。
本開示には、該当する場合、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、特に酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。本態様に従い有用な上述の塩基化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩、例えば特に多くの他の酸のなかでも塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸)］を形成する酸である。
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、本開示による化合物または誘導体の薬学的に許容可能な塩形態を生成するためにも使用され得る。性質的に酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用されうる化学塩基は、かかる化合物と非毒性の塩基塩を形成する塩基である。かかる非毒性の塩基塩としては限定されないが、特に例えばアルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム）などの薬学的に許容可能なカチオンから誘導された塩基塩、アンモニウム又は水に可溶性のアミン添加塩、例えばN-メチルグルカミン-（メグルミン）、ならびに低級アルカノールアンモニウム、ならびに他の薬学的に許容可能な有機アミンの塩基塩が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、本開示に従い、経口、非経口または局所経路により、単回用量で、または分割用量で投与されてもよい。活性化合物の投与は、連続的（静脈内滴下）から一日当たり数回の経口投与（例えばQ.I.D.）の範囲であってもよく、他の投与経路の中でも経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは浸透促進剤を含みうる）、口腔内、舌下、および坐剤での投与を含んでもよい。腸溶コーティングされた経口錠剤を使用して、経口投与経路からの化合物の生体利用効率を強化してもよい。最も効果的な剤型は、選択された特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者の疾患の重症度に依存するであろう。本開示に従う化合物の鼻内投与、気管内投与もしくは肺投与用のスプレー、ミ
スト、またはエアロゾルとしての投与が使用されてもよい。したがって本開示はさらに、本明細書に記載の化合物の有効量と、薬剤的に許容可能な担体、添加剤または賦形剤を任意で併用して含む医薬組成物も目的とする。本開示に従う化合物は、即時放出型、中間放出型、または徐放型もしくは制御放出型で投与されてもよい。徐放型または制御放出型は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮的またはその他の局所型でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射を使用して、注射部位での化合物の放出を制御または維持してもよい。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物の有効量および／または相乗効果量、ならびに例えば本明細書に記載される別のEGFR PROTACなどの追加的生物活性剤を少なくとも1つ（すなわち併用治療）、抗癌剤、抗炎症剤、および／またはEGFR阻害剤を含む治療用組成物を提供する。特定の実施形態では、EGFR阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ブリガチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、オシメルチニブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。特定の実施形態では、併用療法用組成物、EGFR阻害剤の有効量。
本明細書に記載の組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的な方法で製剤化されてもよく、および制御放出製剤で投与されてもよい。これらの医薬組成物中で使用され得る薬学的に許容可能な担体としては、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
本明細書に記載の組成物は、経口的に、吸入スプレーにより非経口的に、局所的に、直腸内に、鼻内に、口腔内に、膣内に、または移植容器を介して投与されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射または点滴技術を含む。組成物は、経口、腹腔内、または静脈内に投与されることが好ましい。
本明細書に記載の組成物の滅菌注射形態は、水性懸濁液また油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁化剤を使用して、当分野で公知の技術より製剤化されてもよい。滅菌注射用調製物は、例えば1,3-ブタンジオール溶液としてなど、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒での滅菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。採用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中では、水、リンゲル溶液と等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて滅菌された固定油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用される。この目的に対し、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を採用してもよい。例えばオリーブオイルまたはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型など、天然の薬学的に許容可能な油があるように、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばPh. Helvまたは類似アルコールなどを含んでもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、限定されないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または水溶液をはじめとする任意の経口的に許容可能な剤形で経口投与されてもよい。経口使用の
ための錠剤の場合、一般的に使用される担体としてはラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。典型的には例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加される。カプセル型での経口投与については、有用な希釈剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。望ましい場合、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加されてもよい。
あるいは、本明細書に記載の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体となり、ゆえに直腸で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製されることができる。かかる物質としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
また本明細書に記載の医薬組成物は、局所的に投与されてもよい。適切な局所用製剤は、これらの各領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸剤で効き目をもたらすことができる。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。
局所適用に関し、医薬組成物は、一つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏で製剤化されてもよい。本開示化合物の局所投与用の担体としては限定されないが鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。本開示の特定の好ましい態様では、化合物は、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされてもよく、それにより患者内のステントで閉塞が発生する可能性が抑制または低減される。
あるいは医薬組成物は、一つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化されてもよい。適切な担体としては、限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用途に対し、医薬組成物は、等張性で、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水の微粉化懸濁液として、または好ましくは等張性でｐＨ調整された滅菌生理食塩水の溶液として、製剤化されてもよく、いずれも例えば塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤の有無は問わない。あるいは眼科用途に対し、医薬組成物は、例えばワセリンなどの軟膏で製剤化されてもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入により投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤分野に公知の技術に従って調製され、そして生理食塩水の溶液として、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、生体利用効率を向上させるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／またはその他の慣用的な可溶化剤または分散剤を採用して調製されてもよい。
担体材料と組み合わせて一つの剤型を生成することができる本明細書に記載の医薬組成物中の化合物の量は、治療される受給者および疾患、特定の投与様式に応じて変化するであろう。好ましくは、組成物は、単独で、または本開示に従う少なくとも1種の他の化合物と併用して、約0.05ミリグラム〜約750ミリグラム以上、より好ましくは約1ミリグラム〜約600ミリグラム、さらにより好ましくは約10ミリグラム〜約500ミリグラムの活性成分を含んで製剤化されるべきである。
任意の特定の患者に対する具体的な投与量および治療レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、および治療を行う医師の判断、および治療を受ける特定の疾患または状態の重症度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されたい。
本明細書に記載の方法に従う化合物を使用した治療を必要とする患者または対象は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物または多形体を含む本開示に従う化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な担体または希釈剤中で単独で、または本明細書に別途特定される他の公知の赤血球生成促進剤と併用して、患者（対象）に投与することにより治療されることができる。
これらの化合物は、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所などの任意の適切な経路により投与されることができ、例えば液体、クリーム、ゲル、または固体形態で経皮的に、またはエアロゾル形態により投与されることができる。
所望される適応症に対する治療有効量を患者に送達するのに充分であり、治療される患者に重篤な毒性作用をもたらさない量で、薬学的に許容可能な担体または希釈剤中に活性化合物が含有される。本明細書において言及される状態のすべてに対する活性化合物の好ましい用量は、約10ng/kg〜300mg/kgの範囲であり、好ましくは一日当たり0.1〜100mg/kgの範囲、より一般的にはレシピエント／患者の体重kg当たり、一日当たり0.5〜約25mgの範囲である。典型的な局所投与量は、適切な担体中、0.01〜5％wt/wtの範囲でありえる。
化合物は、単位剤形当たり1mg未満、1mg〜3000mg、好ましくは5〜500mgの活性成分を含有する任意の適切な単位剤形で簡便に投与されるが、これに限定されない。約25〜250mgの経口投与量が多くの場合、便利である。
活性成分は、約0.00001〜30mM、好ましくは約0.1〜30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を実現するよう投与されることが好ましい。これは、例えば、活性成分の溶液または製剤を、任意で生理食塩水溶液中、または水性媒体中で静脈内注射を行うことにより、または活性成分のボーラス投与により実現し得る。経口投与は、活性薬剤の有効血漿濃度を生じさせるためにも適している。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬剤の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当分野の当業者に公知の他の因子に依存するであろう。投薬量の値は、軽減される状態の重大度によっても変化するであろうことに留意されたい。さらには、任意の特定の対象に対して、個人の要求、および当該組成物の投与を行い、または投与を管理する人物の専門的な判断に従い特定の投薬レジメンが経時的に調整されるべきであること、また本明細書に記載される濃度範囲は単なる例示であり、特許請求される組成物の範囲または実施を限定することは意図されていないことを理解されたい。活性成分は、一度に投与されてもよく、または多数のより少ない用量に分割されて様々な時間間隔で投与されてもよい。
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むであろう。ゼラチンカプセルで封入されてもよく、または錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的で、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤および／またはアジュバント物質を組成物の一部として含有させることができる。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物の
いずれかを含有してもよい：例えば微結晶セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンなどの結合剤；例えばデンプンまたはラクトースなどの賦形剤、例えばアルギン酸、Primogelまたはコーンスターチなどの分散剤；例えばステアリン酸マグネシウムまたはSterotesなどの潤滑剤；例えばコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；例えばスクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；または例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤。投薬単位剤型がカプセルである場合、上述のタイプの物質に加えて例えば脂肪酸などの液状担体を含むことができる。さらに、投薬単位剤型は、例えば、糖コーティング、セラック、または腸溶剤などの物理的な投薬単位の物理的形状を改変する様々な他の物質を含有することができる。
活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの構成要素として投与されることができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、あるいは特定の防腐剤、染料および着色剤、ならびに香味料を含んでもよい。
さらに活性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、所望される作用を損なわない他の活性物質とともに、または特に例えばEPOおよびダルバポエチンアルファをはじめとする赤血球生成促進剤などの望ましい作用を補完する物質とともに、混合されることができる。本開示の特定の好ましい態様において、本開示に従う一つ以上の化合物は、本明細書に別段に記載される例えば赤血球生成促進剤、または抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生物活性剤とともに共投与される。
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液には、以下の構成要素が含まれてもよい：例えば注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、またはその他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；例えばエチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；例えば酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張力調整用の剤。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数投与用バイアルに封入されてもよい。
静脈内投与された場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）である。
一つの実施形態では、活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムをはじめとする放出制御製剤など、身体からの急速な排出から化合物を保護する担体で調製される。例えばエチレンビニル酢酸塩、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸など、生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。こうした製剤の調製方法は、当分野の当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁液も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは、例えば、米国特許第 第4,522,811号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるものなど、当分野の当業者に公知の方法に従い調製されてもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（例えばステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中で溶解させ、次いで蒸発させて、容器表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製されてもよい。次いで活性化合物の水溶液を容器に入れる。次いで容器を手で回転させ、容器の側面から脂質材料を剥がし、脂質塊を分散させ、リポソー
ム懸濁液を形成させる。
治療方法
追加の態様において本明細書は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。治療用組成物は、患者または対象、例えばヒトなどの動物においてタンパク質の分解を調節し、当該分解されたタンパク質を介して調節される病状もしくは状態の治療または改善に使用することができる。
本明細書において使用される場合、「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、患者に利益をもたらす何らかの作用を指し、本化合物が結合するタンパク質を介して調節される任意の病態または状態の治療を含む、その利益のために本化合物が投与され得る。本開示による化合物を使用して治療されうるEGFR関連疾患もしくは障害などの病態または状態が予期される。
本明細書は、EGFR関連疾患、例えば、癌、および／または炎症性障害、および／または発毛の治療または改善を目的として対象タンパク質の分解を生じさせるための、本明細書に記載の治療用組成物を提供する。したがって別の態様において本明細書は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。
特定の実施形態では、本明細書は、EGFR関連の疾患または障害を治療するための組成物および方法を提供する。特定の実施形態では、EGFR関連疾患または障害は、癌および／または炎症性障害のうちの少なくとも1種である。特定の実施形態では、EGFR関連の疾患または障害は、肺、結腸および肛門の癌、グリア芽腫、ならびに頭頸部の上皮細胞性腫瘍、乾癬、皮膚炎およびアテローム性動脈硬化症、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも1種である。
特定の実施形態において本方法は、好ましくはリンカー部分を介して結合される例えばULMとPTMを含む、本明細書に記載の二官能性化合物を投与することを含み、この場合においてULMはPTMに結合されており、ULMはユビキチン経路タンパク質（例えばユビキチンリガーゼ、例えばセレブロン、VHL、IAP、および／またはMDM2を含むE3ユビキチンリガーゼ）を認識し、そしてPTMは標的タンパク質を認識することにより、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されたときにその標的タンパク質の分解が生じ、それに伴い標的タンパク質の作用の低下／阻害が生じ、タンパク質レベルの制御がもたらされる。本開示によりもたらされるタンパク質レベルの制御は病態または状態の治療を提供するものであり、これは例えば患者細胞などの細胞中のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質を介して調節される。特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物の有効量を、任意で薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含み、投与することを含む。
追加的実施態様において本明細書は、例えばヒトなどの動物などの対象または患者において、疾患、障害もしくはその症状を治療または改善する方法を提供するものであり、当該方法は、本明細書に記載の化合物またはその塩型の治療有効量などの有効量と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生物活性剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物をその必要のある対象に投与することを含み、この場合において当該組成物は、対象において疾患もしくは障害またはその症状の治療または改善に有効である。
別の態様において本明細書は、本開示による化合物を使用して生物的システムにおいて対象タンパク質の分解効果を特定する方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、EGFRタンパク質を介して調節される病態または状態に関
して必要性のあるヒト患者を治療する方法を目的としており、ここで当該タンパク質の分解は当該患者において治療効果を生じさせるものであり、当該方法は、本開示化合物の有効量を、必要性のある患者に投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載されるように、別の生物活性剤、例えばEGFR阻害剤などと併用して投与される。
「病態または状態」という用語は、EGFRタンパク質の調節異常（すなわち患者で発現されているEGFRタンパク質の量が増加している）が発生し、患者のEGFRタンパク質の分解が、その必要性のある患者に有益な治療または症状の軽減をもたらし得る任意の病態または状態を記載するために使用される。特定の例では、病態または状態は治療され得る。
「生物活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の剤を記載するために使用され、本化合物が使用された目的の治療、阻害、および／または防除／予防の効果を補助するために、生物活性を有する剤として本化合物と併用して使用される。本明細書の使用に好ましい生物活性薬剤は、本化合物が使用され、または投与される活性と類似した薬理活性を有する剤が挙げられ、例えば抗癌剤、抗ウイルス剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
「追加的抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本開示に従う化合物と併用され得る抗癌剤を記述するために使用される。これらの剤としては例えばエベロリムス（everolimus）、トラベクテジン（trabectedin）、アブラキサン（abraxane）、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ（pazopanib）、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン（enzastaurin）、バンデタニブ（vandetanib）、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラ（aurora）キナーゼ阻害剤、PIK-1阻害剤、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR
TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、mTORC1/2阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、焦点接着キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド（pemetrexed）、エルロチニブ（erlotinib）、ダサチニブ（dasatanib）、ニロチニブ（nilotinib）、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ（panitumumab）、アムルビシン（amrubicin）、オレゴボマブ（oregovomab）、Lep-etu、ノラトレキセド（nolatrexed）、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ（ofatumumab）、ザノリムマブ（zanolimumab）、エドテカリン（edotecarin）、テトランドリン（tetrandrine）、ルビテカン（rubitecan）、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン（oblimersen）、チシリムマブ（ticilimumab）、イピリムマブ（ipilimumab）、ゴシポール（gossypol）、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンジタイド（cilengitide）、ギマテカン（gimatecan）、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン（lucanthone）、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta 744、Sdx 102、タラムパネル（talampanel）、アトラセンタン（atrasentan）、Xr 311、ロミデプシン（romidepsin）、ADS-100380、スニチニブ（sunitinib）、5-フルオロウラシル（fluorouracil）、ボリノスタット（vorinostat）、エトポシド（etoposide）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ドキソルビシン（doxorubicin）、リポソームドキソルビシン（liposomal doxorubicin）、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン（vincristine）、テモゾロミド（temozolomide）、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib）、PD0325901、AZD-6244、カペシタビン（capecitabine）、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン（camptothecin）、PEG-標識イリノテカン（irinotecan）、タモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェンクエン酸塩（toremifene citrate）、アナストラゾール（anastrazole）、エキセメスタン（exemestane）、レトロゾール（letrozo
le）、DES(ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）)、エストラジオール（estradiol）、エストロゲン（estrogen）、複合体化エストロゲン、ベバシズマブ（bevacizumab）、IMC-1C11、CHIR-258); 3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ（vatalanib）、AG-013736、AVE-0005、ゴセレリン（goserelin）酢酸塩、ロイプロリド（leuprolide）酢酸塩、トリプトレリン（triptorelin）パモ酸塩、メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone）酢酸塩、ヒドロキシプロゲステロンカプリル酸塩、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、ラロキシフェン（raloxifene）、ビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、メゲストロール（megestrol）酢酸塩、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ（erlotinib）、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ（canertinib）、ABX-EGF抗体、アービタックス（erbitux）、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ（tipifarnib）、アミフォスチン（amifostine）、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ（sorafenib）、KRN951 、アミノグルテチミド（aminoglutethimide）、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド（anagrelide）、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、アドリアマイシン（adriamycin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ブセレリン（buserelin）、ブスルファン（busulfan）、カルボプラチン（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）、クロラムブシル（chlorambucil）、シスプラチン（cisplatin）、クラドリビン（cladribine）、クロドロネート（clodronate）、シプロテロン（cyproterone）、シタラビン（cytarabine）、ダカルバジン（dacarbazine）、ダクチノマイシン（dactinomycin）、ダウノルビシン（daunorubicin）、ジエチルスチルベストロール（diethylstilbestrol）、エピルビシン（epirubicin）、フルダラビン（fludarabine）、フルドロコルチゾン（fludrocortisone）、フルオキシメステロン（fluoxymesterone）、フルタミド（flutamide）、グリベック（gleevec）、ゲムシタビン（gemcitabine）、ヒドロキシ尿素（hydroxyurea）、イダルビシン（idarubicin）、イホスファミド（ifosfamide）、イマチニブ（imatinib）、ロイプロリド（leuprolide）、レバミゾール（levamisole）、ロムスチン（lomustine）、メクロレタミン（mechlorethamine）、メルファラン（melphalan）、6-メルカプトプリン（6-mercaptopurine）、メスナ（mesna）、メトトレキサート（methotrexate）、マイトマイシン（mitomycin）、ミトタン（mitotane）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、ニルタミド（nilutamide）、オクトレオチド（octreotide）、オキサリプラチン（oxaliplatin）、パミドロネート（pamidronate）、ペントスタチン（pentostatin）、プリカマイシン（plicamycin）、ポルフィマー（porfimer）、プロカルバジン（procarbazine）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、リツキシマブ（rituximab）、ストレプトゾシン（streptozocin）、テニポシド（teniposide）、テストステロン（testosterone）、サリドマイド（thalidomide）、チオグアニン（thioguanine）、チオテパ（thiotepa）、トレチノイン（tretinoin）、ビンデシン（vindesine）、13-シス-レチノイン酸（13-cis-retinoic acid）、フェニルアラニンマスタード（phenylalanine mustard）、ウラシルマスタード（uracil mustard）、エストラムスチン（estramustine）、アルトレタミン（altretamine）、フロクスウリジン（floxuridine）、5-デオキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン（deoxycoformycin）、カルシトリオール（calcitriol）、バルルビシン（valrubicin）、ミトラマイシン（mithramycin）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビノレルビン（vinorelbine）、トポテカン（topotecan）、ラゾキシン（razoxin）、マリマスタット（marimastat）、COL-3、ネオバスタット（neovastat）、BMS-275291、スクアラミン（squalamine）、エンドスタチン（endostatin）、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン（angiostatin）、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン（droloxifene）、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン（spironolactone）、フィナステリド（finasteride）、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ（trastuzumab）、デニロイキンジフチトクス（denileukin diftito
x）、ゲフィチニブ（gefitinib）、ボルテジミブ（bortezimib）、パクリタキセル（paclitaxel）、クレモホルを含まないパクリタキセル（cremophor-free paclitaxel）、ドセタキセル（docetaxel）、エポチロンB（epithilone B）、BMS- 247550、 BMS-310705、ドロロキシフェン（droloxifene）、4-ヒドロキシタモキシフェン（4-hydroxytamoxifen）、ピペンドキシフェン（pipendoxifene）、ERA-923、アルゾキシフェン（arzoxifene）、フルベストラント（fulvestrant）、アコルビフェン（acolbifene）、ラソフォキシフェン（lasofoxifene）、イドキシフェン（idoxifene）、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン（topotecan）、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン（rapamycin）、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス（temsirolimu）、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン（wortmannin）、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム（filgrastim）、ダルベポエチン（darbepoetin）、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン（prednisone）、セツキシマブ（cetuximab）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン（histrelin）、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン（azacitidine）、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド（lenalidomide）、ゲムツズマブ（gemtuzumab）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、インターロイキン-11、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、アレムツズマブ（alemtuzumab）、オールトランスレチノイン酸（all-transretinoic
acid）、ケトコナゾール（ketoconazole）、インターロイキン-2、メゲストロール（megestrol）、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード（nitrogen mustard）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、イブリツモマブチウキセタン（ibritgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン（decitabine）、ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）、ベキサロテン（bexarotene）、トシツモマブ（tositumomab）、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン（mitotane）、シクロスポリン（cyclosporine）、リポソームダウノルビシン（liposomal daunorubicin）、エドウィナ-アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピタント（casopitant）、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン（palonosetron）、アプレピタント（aprepitant）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メトクロプラミド（metoclopramide）、ロラゼパム（lorazepam）、アルプラゾラム（alprazolam）、ハロペリドール（haloperidol）、ドロペリドール（droperidol）、ドロナビノール（dronabinol）、デキサメタゾン（dexamethasone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、グラニセトロン（granisetron）、オンダンセトロン（ondansetron）、ドラセトロン（dolasetron）、トロピセトロン（tropisetron）、ペグフィルグラスチム（pegfilgrastim）、エリスロポエチン（erythropoietin）、エポエチンアルファ（epoetin alfa）、ダルベポエチンアルファ（darbepoetin alfa）、およびそれらの混合物が挙げられる。
「抗HIV剤」または「追加的抗HIV剤」という用語は、例えば特にヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、他の非ヌクレオシド逆転写阻害剤（すなわち、本開示の代表的なものではない剤）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、それらの例示的な化合物としては例えば、3TC（ラミブジン（Lamivudine））、AZT (ジドブジン（Zidovudine）)、(-)-FTC、ddI (ジダノシン（Didanosine）)、ddC(ザルシタビン（zalcitabine）)、アバカビル（abacavir）(ABC)、テノホビル（tenofovir）(PMPA)、D-D4FC(レベルセット（Reverset）)、D4T (スタブジン（Stavudine）)、ラシビル（Racivir）、L-FddC、L-FD4C、NVP (ネビラピン（Nevirapine）)、DLV (デラビルジン（Delavirdine）)、EFV(えエファビレンツ（Efavirenz）)、SQVM (サキナビルメシル酸塩（Saquinavir mesylate）)、RTV (リトナビル（Ritonavir）)、IDV (インジナビル（Indinavir）)、SQV (サキナビル（Saquinavir）)、NFV (ネルフィナビル（Nelfinavir）)、APV (アムプレナビル（Amprenavir）)、LPV(ロピナビル（Lopinavir）)、現在治験中または開発中の抗HIV化合物を含む、それらの融
合および混合物になどのT20のような融合阻害剤が挙げられる。
本開示に従う化合物との共投与に使用され得る他の抗ＨＩＶ剤としては、例えば他のNNRTI（すなわち本開示に従うNNRTI以外）が挙げられ、特にネビラピン（nevirapine）(BI-R6-587)、ダラビルジン（delavirdine）（U-90152S/T)、エファビレンツ（efavirenz）（DMP-266)、UC-781（N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニル]-2メチル3-フランカルボチアミド)、エトラビリン（etravirine）（TMC125)、トロビルジン（Trovirdine）（Ly300046.HCl)、MKC-442（エミビリン（emivirine）、コアクチノン（coactinon）)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、リルピビリン（rilpivirine）（TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、バイカリン（Baicalin）（TJN-151) ADAM-II（3’,3’-ジクロロ-4’,4”-ジメトキシ-5’,5”-ビス(メトキシカルボニル)-6,6-ジフェニルヘキサン酸メチル)、3-ブロモ-5-(1-5-ブロモ-4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ヘプタ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチル（アルケニルジアリールメタンアナログ、アダム（Adam）アナログ)、(5-クロロ-3-(フェニルスルフィニル)-2’-インドールカルボキサミド)、AAP-BHAP（U-104489またはPNU-104489)、カプラビリン（Capravirine）（AG-1549、S-1153)、アテビルジン（atevirdine）（U-87201E)、オーリントリカルボン酸（aurin tricarboxylic acid)（SD-095345)、1-[(6-シアノ-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[5-[[N-(メチル)メチルスルホニルアミノ]-2-インドリルカルボニル-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[3-(エチルアミノ)-2-[ピリジニル]-4-[(5-ヒドロキシ-2-インドリル)カルボニル]ピペラジン、1-[(6-ホルミル-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[[5-(メチルスルホニルオキシ)-2-インドイリ)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、U88204E、ビス(2-ニトロフェニル)スルホン（NSC 633001)、カラノリドA（Calanolide A）（NSC675451)、カラノリドB（Calanolide B）、6-ベンジル-5-メチル-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-4-オン（DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、フォスカルネット（Foscarnet）（フォスカビル（Foscavir）)、HEPT（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン)、HEPT-M（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(3-メチルフェニル)チオ)チミン)、HEPT-S（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)-2-チオチミン)、イノフィラムP（Inophyllum P）、L-737,126、ミケラミンA（Michellamine A）（NSC650898)、ミケラミンB（Michellamine B）（NSC649324)、ミケラミンF（Michellamine F）、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-5-イソプロピルウラシル、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-(エトキシメチル)-5-イソプロピルウラシル、NPPS、E-BPTU（NSC
648400)、オルチプラツ（Oltipraz）（4-メチル-5-(ピラジニル)-3H-1,2-ジチオール-3-チオン)、N-{2-(2-クロロ-6-フルオロフェネチル]-N’-(2-チアゾリル)チオウレア（PETT
Cl、F誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア {PETT誘導体)、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N’-[2-(5-メチルピリジル)]チオウレア {PETT ピリジル誘導体)、N-[2-(3-フルオロフラニル)エチル]-N’-[2-(5-クロロピリジル)]チオウレア、N-[2-(2-フルオロ-6-エトキシフェネチル)]-N’-[2-(5-ブロモピリジル)]チオウレア、N-(2-フェネチル)-N'-(2-チアゾリル)チオウレア（LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-ジフルオロベンゾキサゾール-2-イル)エチル}-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン（2-ピリジノン誘導体)、3-[[(2-メトキシ-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439（ロビリド（Loviride）)、R90385、S-2720、スラミンナトリウム（Suramin Sodium）、TBZ（チアゾロベンズイミダゾール、NSC 625487)、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン（Tivirapine）（R86183)、UC-38およびUC-84からなる群から選択されてもよい。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書全体を通して適切な場合に本明細書
に記載の化合物のうちの一つ以上の塩形態を記載するために使用され、それら塩形態は、患者の消化管の胃液において化合物の可溶性増加を示し、当該化合物の溶解および生体利用効率を促進する。薬学的に許容可能な塩としては、適切な場合には薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸から誘導されるものが挙げられる。適切な塩としては特に薬学分野において公知の多くの他の酸および塩基のなかで、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、例えばカルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、およびアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウムおよびカリウムの塩は、本開示によるリン酸塩の中和塩として特に好ましい。
「薬剤的に許容される誘導体」という語は、本明細書全体を通じて任意の薬剤的に許容されるプロドラッグ形態（例えばエステル、アミド、他のプロドラッグ群等）を記述するために使用され、それらは患者に投与すると本化合物を直接または間接的に生じさせ、または本化合物の活性代謝物を生じさせる。
実施例
一般的な合成方法
本明細書に記載される二官能性分子の合成の実現および最適化は、段階的またはモジュール形式で取り組んでもよい。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、適切なリガンドが直ちに利用できない場合、ハイスループット、またはミディアムスループットのスクリーニングキャンペーンを含んでもよい。適切なインビトロの薬理アッセイおよび／またはADMETアッセイのデータにより特定される次善の態様を改善するために、初期リガンドに対し、反復設計およびサイクル最適化が必要とされることは珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に忍容性があり、本明細書において上記に参照されたリンカー化学物質を結合させる適切な位置であり得るリガンド位置をプローブすることである。結晶学的またはNMR構造データが利用可能である場合、これらを使用して、かかる合成的な取り組みに焦点を当てることができる。
非常に類似した方法において、Ｅ3リガーゼのリガンド、すなわち、ＵＬＭ／ILM／VLM／CＬＭ／ILMを特定および最適化することができる。
当業者であれば手元にあるＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ILM、VLM、CLM、および／またはILM）を用いることで、リンカー部分の有無にかかわらず、その組み合わせに対する公知の合成方法を使用することができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に連続して結合され得るように、リンカー部分をある範囲の組成、長さ、および柔軟性で合成し、官能基化することができる。したがって、インビトロおよびインビボの薬理学的試験、およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ試験において、二官能性分子のライブラリーを実現化し、プロファイリングすることができる。ＰＴＭ基およびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子に反復設計を施し、最適化のサイクルを行って、所望の特性を有する分子を特定することができる。
一部の例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（FGI）が、所望材料の調製を促進するために必要とされる場合がある。そのような化学的プロセスは合成有機化学者に公知であり、これら化学的プロセスの多くが、例えば“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley), and “Organic Synthesis: The Disconnection Approach” Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)などの書籍に見出され得る。
本発明のPTMの実施形態は、過去に文献に記載された、および／または以下のスキーム1〜6に詳述される合成経路に従い調製されることができる。これらの経路は、当分野の当業者に公知の一般的な方法を使用して、特定のPTM実施形態の合成に対して改変し、適合させることができる。特に一般式Iにより表されるPTMに対する合成法は、過去に記載されており（例えばBarker, A.J.らのWO199730034およびBarker, A.J. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2001, 11(14), 1911-1914を参照）、スキーム1および2に示されるように一般化されるｋとおができ、式中、R22’は、標的とされる置換R22の合成前駆体であり、当分野の当業者に公知の一般的な合成方法を使用して、これに転換することができる。
実験手順
実施例1の合成
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム：
工程1.−2-(2-(2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルの合成
2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(300.0mg、1.13mmol)とTEA(344.5mg、3.40mmol)のDCM（5mL）の溶液に、MsCl(195.8mg、1.70mmol)を0℃で加えた。その溶液を室温で1時間攪拌した。混合液を水でクエンチし、次いでDCM（10mlx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（15mLx3）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して、粗表題化合物の2-(2-(2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル （350.2mg、収率90.1%）を黄色油状物として得て、これをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
工程2.〜工程4. Cai, X.らのWO 2008033747に記載される手順と類似した手順に従う、N-(2-クロロベンジル)-6-(4-(クロロメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
工程5.− 4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
N-(2-クロロベンジル)-6-(4-(クロロメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（3.93 g、10.3mmol）のジオキサン（80mL）の溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.92 g、21.0mmol）を加えた。溶液を90℃で7時間攪拌した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物を、をCH3から再結晶化させ、4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
（4.08g、収率91.9%）を明黄色固形物として得た。
工程6.− N-(2-クロロベンジル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.98g、7.5mmol)のDCM（30mL）の溶液に、トリフルオロ酢酸（9.0mL）を加えた。混合液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（50mL）に溶解させた。溶液のpH値を、NaHCO3固形物により9に調整した。この混合液を、DCM（50mLx3）を用いて抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および蒸発させ、粗生成物のN-(2-クロロベンジル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（2,0g、収率61.9%）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程7.−2-(2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸の合成
2-(2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(136.2mg、0.20mmol)のジオキサン（2.0mL）の溶液に、ジオキサン／HCｌ（0.5mL）を加えた。混合液を室温で1.5時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して、粗表題生成物の2-(2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸（121.5mg）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程8.−(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
2-(2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸(121.5mg、0.19mmol)と(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(87.9mg、0.19mmol)のDMF（6.0mL）の溶液に、DIEA(76.7mg、0.57mmol) and PyBop (197.8mg、0.38mmol)を加えた。混合液を室温で1.5時間攪拌した。溶液を水（20mL）でクエンチさせ、次いでEA（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でろ過および蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝25/1）により精製して、粗表題生成物（60.2mg）を得た。次いでprep-HPLCによりさらに精製して、表題生成物の(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(19.0mg、収率9.5%）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.85 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8. 0 Hz, 2H), 7.37-7.44 (m, 8H), 7.23-7.25 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.48-4.59 (m
, 5H), 4.30 (s, 1H), 4.00 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 3.87 (d, J= 11.08 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 3.80 Hz, 1H), 3.63-3.68 (m, 12H), 2.90 (s, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).
実施例8の合成
4-((17-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
合成スキーム：
工程1. 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-((17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
17-アミノ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン-1-オール塩酸塩(2.00g、7.1mmol)と2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン (2.94g、10.65mmol)のNMP（10mL）の溶液に、DIEA(3.67g、28.4mmol)を加えた。溶液を、90℃で2.5時間攪拌した。次いで、室温まで冷却し、水（20mL）でクエンチさせた。この混合液を、DCM（50mLx3）を用いて抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝25/1）により精製して、表題化合物の2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-((17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン (300.2mg、収率9.9%）を得た。
工程2. 17-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカナールの合成
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-((17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン (300.0mg、0.56mmol)のCH3CN（15.0mL）の溶液に、IBX(234.4mg、0.84mmol)を加えた。混合液を80℃で2時間攪拌した。次いで、セライトを通してろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、粗表題生成物の17-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカナール(230.6mg、収率77.2%)を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。
工程3. 4-((17-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
17-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカナール(150.0mg、0.33mmol)とN-(2-クロロベンジル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (145.0mg、0.33mmol)のMeOH（10mL）の溶液に、NaCNBH3 (98.0mg、1.0mmol)と、2滴のAcOHを加えた。混合液を室温で16時間攪拌した。次いで溶媒を真空中で除去した。残留物
をprep-HPLCにより精製して、表題化合物の4-((17-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデシル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(45.9mg、収率17.2%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.26 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47-7.51 (m, 5H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 5.00-5.04 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.81 (s, 4H), 3.42-3.69 (m, 24H), 2.69-3.00 (m, 8H), 2.03-2.09 (m,
1H), 1.25-1.32 (m, 1H).
実施例10の合成

4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
合成スキーム：
工程1. 6-(4-(2-(2-(2-(2-(N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-N-(2-クロロベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミンの合成
2-(2-(2-(2-(N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホン酸塩(490mg、1.04mmol)のDMF(10mL)の溶液と、4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール(364mg、1.04mmol)の溶液に、K2CO3 (430mg、3.12mmol)を25℃で加えた。得られた溶液を、70℃で16時間攪拌した。得られた溶液を-20℃に冷却させた。混合液をH2O（40mL）で希釈した。この混合液をEtOAc（40mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムで精製して、表題化合物の6-(4-(2-(2-(2-(2-(N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-N-(2-クロロベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(280mg、収率37.1%）を得た。
工程2. および工程3. 4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
6-(4-(2-(2-(2-(2-(N,N-ジ-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-N-(2-クロロベンジル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(280mg、0.38mmol)のジオキサン（5mL）の溶液に、HCｌ（g）／ジオキサン（2mL）を0℃で加え、次いで反応液を25℃で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をNMP（5mL）に溶解させた。上記混合液に2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-4-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン (334.6mg、1.16mmol)とDIPEA (245mg、1.9mmol)を25℃で続けて加えた。反応液を20分間、150℃までマイクロ波照射した。次いで室温まで冷却させ、水
の添加（20mL）によりクエンチさせた。この混合液を、DCM（50mLx3）を用いて抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、粗生成物を得て、これを再びprep-HPLCにより精製して表題化合物の4-((2-(2-(2-(2-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(28mg、収率9.2%）を得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.38 (br, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.49−7.53 (m, 3H), 7.39−7.44 (m, 2H), 7.22−7.24 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.39−6.42 (m,
1H), 4.95−4.98 (m, 3H), 4.12 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67−3.73 (m, 10H), 3.42−3.46 (m, 2H), 2.65−2.91 (m, 3H), 2.09−2.15 (m, 2H).
実施例14の合成
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム：
工程1. 〜工程2. Kaspersen, S. et al. in Bioorganic Chemistry 2012, 44, 35-41に記載される手順と類似した手順を使用して、4-クロロ-6-(4-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンから、4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノールの合成を開始する。
工程3. 2-(2-(2-(2-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルの合成
4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール(500mg、1.16mmol)のDMF (10mL)の溶液に、2-(2-(2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(515mg、1.5mmol)とK2CO3(480mg、3.48mmol)を加えた。溶液を、80℃で20時間攪拌した。この混合液をEtOAc（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（PE/EA＝1/1）により精製して、表題化合物の2-(2-(2-(2-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(320mg)を黄色固形物として得た。
工程4. および工程5. (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
上述の実施例1に関し記載される手順を使用して、2-(2-(2-(2-(4-(4-((2-クロロベンジ
ル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルを、最終化合物の(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドへと転換した。
実施例17の合成
5-(2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
合成スキーム：
工程1. 2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(500mg、1.82mmol)のDMF（10mL）の溶液に、K2CO3（756mg、5.47mmol）と4-メチル-ベンゼンスルホン酸2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル（832mg、2.73mmol）を、25℃で加えた。得られた溶液を、70℃で5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物をH2O（10mL）でクエンチさせ、混合液をEtOAc（10mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムで精製して、表題生成物の2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン (95mg、収率13%)を得た。
工程2. 2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアルデヒドの合成
2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(95mg、0.23mmol)のCH3CN（5mL）の溶液に、IBX（130mg、0.46mmol）を25℃で加えた。反応液を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合液をセライトを通して濾過し、ろ過液を濃縮して表題生成物の2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアルデヒド(90mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程3. 5-(2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアルデヒド(90mg、0.15mmol)とN-(2-クロロベンジル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(79.2mg、0.18mmol)のDMSO/MeOH (2mL／2mL)の溶液に、NaBH3CN(47.9mg、0.76mmol)を10℃で加
えた。得られた混合液を0.5時間、15℃で攪拌した。混合液をH2O（10mL）でクエンチさせ、その混合液をEtOAc（10mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムとprep-HPLCを用いて精製して、表題化合物の5-(2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン (21mg、収率11%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.06-8.11 (m, 2H),
7.74-7.85 (m, 3H), 7.30-7.46 (m, 8H), 7.01 (s, 1H), 5.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.38-3.59 (m, 10H), 2.06-2.62 (m, 10H), 1.91 (s, 2H).
実施例18の合成
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-20-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)-4-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザイコサノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
反応スキーム−パート1
実験詳細
工程1. 5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ安息香酸の合成
3Lの丸底フラスコに、4,5-ジメトキシ-2-ニトロ安息香酸メチル(45g、186.57mmol、1.00当量)の水（800mL）とDME（200mL）の溶液、水酸化カリウム(72g、1.28mol、7.00当量）を入れた。得られた溶液を1日間、還流した。得られた混合液を2x200mLのヘキサンで洗浄した。溶液のpH値を、塩化水素（6mol/L）で5に調整した。固形物を濾過により集めた。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、黄色の固形物として40gの5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ安息香酸を得た。LC/MS：(ES, m/z)：214 [M+H]+ 保持時間：0.217分
工程2. 2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸の合成
1Lの丸底フラスコに、5-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ニトロ安息香酸 (41.2g、193.30mmol、1.00当量）、10％パラジウム炭素（5g、0.10当量）、メタノール（500mL）を入れた。Ｈ2を反応混合物に導入した。得られた溶液を室温で一晩、H2雰囲気下で攪拌した。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、黄色の固形物として21.3g（60%）の2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸を得た。LC/MS：(ES, m/z)：184 [M+H]+ 保持時間：0.356分
工程3. 7-メトキシキナゾリン-4,6-ジオールの合成
500mLの丸底フラスコに、2-アミノ-5-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸（21.3 g、116.29mmol、1.00当量）のMeO（CH2）2OH（200mL）の溶液と、メタンイミドアミド一酢酸塩（12.6 g、122.33mmol、1.10当量）を入れた。得られた溶液を、140℃で30分間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、黒色固形物として20g（89%）の7-メトキシキナゾリン-4,6-ジオールを得た。
LC-MS：(ES, m/z)：193[M+H]+ 保持時間：0.959分
工程4. 4-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-6-イル 酢酸塩の合成
500mLの丸底フラスコに、7-メトキシキナゾリン-4,6-ジオール(12g、62.44mmol、1.00当量）、Ac2O（200mL）、ピリジン（20mL）を入れた。得られた溶液を、100℃で3時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、MeOH/DCM（1:100〜1:10）を用いたコンビ−フラッシュ（combi-flash）で精製した。これにより、褐色固形物として8.5g（58％）の4-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-6-イル 酢酸塩を得た。LC/MS：(ES, m/z)：235 [M+H]+ 保持時間：1.251分
工程5. 4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル 酢酸塩の合成
250mLの丸底フラスコに、4-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-6-イル 酢酸塩 (8.5g、36.29mmol、1.00当量）、塩化チオニル（100mL）、N,N-ジメチルホルムアミド（1mL）を入れた。得られた溶液を、85℃で1.5時間攪拌した。得られた溶液を真空中で蒸発させ、3x100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめ、減圧下でオーブン内で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、MeOH/DCM（1:100〜1:10）を用いたコンビ−フラッシュ（combi-flash）で精製した。これにより、褐色固形物として9.1g（99％）の4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル 酢酸塩を得た。LC/MS：(ES, m/z)：253 [M+H]+ 保持時間：0.744分
工程6. 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル 酢酸塩の合成
500mLの丸底フラスコに、4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸塩(9.1g、36.02mmol、1.00当量)、3-クロロ-4-フルオロアニリン(5.23g、35.93mmol、1.00当量）のプロパン-2-オール（200mL）の溶液を入れた。得られた溶液を3時間還流した。反応混合液を室温まで冷却した。固形物を濾過により集めた。これにより、褐色の固形物として10.1g（78%）の4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル 酢酸塩を得た。LC/MS：(ES, m/z)：362 [M+H]+ 保持時間：0.681分
工程7. 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-オールの合成
500mLの丸底フラスコに、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル酢酸塩（10.1g、27.92mmol、1.00等量）のメタノール（200mL）溶液、NaOH（4g、100.01mmol、5.00当量）水溶液（20mL）を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶液のpH値を、塩化水素（1mol/L）で5に調整した。固形物を濾過により集めた。これにより、褐色の固形物として7.5g（84%）の4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-オールを得た。LC/MS：(ES, m/z)：320 [M+H]+ 保持時間
：0.904分
1H-NMR：(DMSO, ppm): δ = 11.15-11.12 (s, 1H), 10.59-10.51 (s, 1H), 9.88-9.82
(s, 1H), 8.25-7.99(m, 2H), 7.86-7.69 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.37-7.33(s, 1H), 4.06-3.99(s, 3H).
反応スキーム−パート2
実験詳細
工程8. 17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン酸エチルの合成
500mLの三つ首丸底フラスコに、ジクロロメタン（150mL）、3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1,14-ジオール（18g、75.54mmol、2.00当量）、BF3-Et2Ｏ（1mL）を入れた。これに続いて、2-ジアゼニル酢酸塩（4.3g、37.03mmol、1.00当量）を0℃で1時間、攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。次いで、反応を、200mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を150mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を1つにまとめ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（50：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、白色油状物として1.5gの17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン酸塩を得た。LC/MS：(ES, m/z)：325 [M+H]+ 保持時間：1.285分
工程9. 17-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン酸エチルの合成
100mLの丸底フラスコに、17-ヒドロキシ-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン酸塩 (3.2g、9.87mmol、1.00当量）、ジクロロメタン（50mL）、トリエチルアミン(1.52g、15.02mmol、1.50当量）、4-ジメチルアミノピリジン(183mg、1.50mmol、0.10当量）を入れた。次いで、これにTsCl(2.09g、10.96mmol、1.10当量）を少しずつ加えた。得られた溶液を、25℃で一晩攪拌した。次いで、反応を、20mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を2x30mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（40：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、明黄色油状物として1g（21%）の17-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン酸エチルを得た。LC/MS：(ES, m/z)：479 [M+H]+ 保持時間：1.480分
工程10. 1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-酸エチルの合成
不活性窒素雰囲気を用いてパージおよび維持された50mLの丸底フラスコに、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-オール(100mg、0.31mmol、1.00当量）、N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）、炭酸カリウム（86.4mg、0.63mmol、2.00当量）、17-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]-3,6,9,12,15-ペンタオキサヘプタデカン酸エチル(224mg、0.47mmol、1.50当量）を入れた。得られた溶液を、80℃で一晩攪拌した。次いで、反応を、10mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を2x10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で
濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、明黄色油状物として157mg（80％）の1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-酸エチルを得た。LC/MS：(ES, m/z)：626 [M+H]+ 保持時間：1.279分
工程11. 1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-オイック酸の合成
50mLの丸底フラスコに、1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-酸エチル（158mg、0.25mmol、1.00当量）のメタノール（10mL）溶液、水酸化ナトリウム（50.3mg、1.26mmol、5.00当量）の水溶液（1mL）を入れた。得られた溶液を、25℃で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。溶液のpH値を、塩化水素（1mol/L）で5に調整した。固形物を濾過により集めた。これにより、白色固形物として67mg（44％）の1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-オイック酸を得た。LC/MS：(ES, m/z)：598 [M+H]+ 保持時間：1.192分
工程12. (2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-[(2S)-2-(1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-アミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
50mLの丸底フラスコに、1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-オイック酸(67mg、0.11mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の溶液、DIEA (28.4mg、0.22mmol、2.00当量)、HATU (55.4mg、0.15mmol、1.30当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-(tert-ブトキシ)-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (54.5mg、0.11mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、25℃で一晩攪拌した。次いで、反応を、20mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を2x50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（20：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、明黄色固形物として84mg（70％）の(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-[(2S)-2-(1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-アミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを得た。LC/MS：(ES, m/z)：1066 [M+H]+ 保持時間：1.409分
工程13. (2S,4R)-1-[(2S)-2-(1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-アミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
25mLの丸底フラスコに、(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-[(2S)-2-(1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-アミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(81mg、0.08mmol、1.00当量)の
ジクロロメタン（5mL）の溶液を入れた。続いて、これにCF3COOH（0.5mL）を攪拌しながら0℃で滴下して加えた。得られた溶液を、25℃で一晩攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（Prep-HPLC-043）を用いてprep-HPLCにより精製した：カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、30*50mm 5um 13nm；移動相、0.05％TFAを含む水とMeCN(35.0% MeCN、最大65.0％、8分）；検出器、Waters 2489 254&220nm。これにより、白色固形物として20mg（23％）の (2S,4R)-1-[(2S)-2-(1-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサオクタデカン-18-アミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド；トリフルオロ酢酸を得た。LC/MS：(ES, m/z)：1010 [M+H]+ 保持時間：3.344分
1H-NMR：(CD3OD, ppm): δ = 8.89(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.02 -7.99(dd, J=4.0 Hz, 5.6Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.41- 7.18(m, 6H), 4.87(s, 1H), 4.68-4.49 (m, 3H), 4.36-4.31(m, 3H), 4.10(m, 9H), 3.80-3.73 (m, 3H), 3.68-3.60(m,
13H), 3.30 (s, 3H), 2.47- 2.21(m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.56-1.54(m, 1H), 1.29
(s,1H), 1.02-1.00 (t, J=8.8Hz, 9H).
実施例39の合成
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-((5-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ)ペンチル)オキシ)エトキシ)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム：
工程1. 5-(ベンジルオキシ)ペンタン-1-オールの合成
1000mLの丸底フラスコに、ペンタン-1, 5-ジオール (30g、288.05mmol、1.00当量)、テトラヒドロフラン（500mL）を入れた。次いでこれにいくつかのバッチの水素化ナトリウム（13.8g、575.00mmol、2.00当量）を加えた。混合液を25℃で1時間攪拌した。これに攪拌しながらBnBr（58g、339.12mmol、1.20当量）を滴下して加えた。得られた溶液を、25℃で一晩攪拌した。次いで、反応を、50mLの水の添加により停止させた。得られた溶液を3x500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：5）で溶出させるシリカゲルカラムに充填させた。これにより、無色油状物として28g（50%）の5-(ベンジルオキシ)ペンタン-1-オールを得た。
LC-MS m/z：(ES+) [M+H] + = 195；保持時間：1.01分；
1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃)：7.35 (s, 5H), 4.52 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 1.69-1.40 (m, 6H).
工程2. 2-(2-[[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ]エトキシ)オキサンの合成
100mLの丸底フラスコに、5-(ベンジルオキシ)ペンタン-1-オール (3g、15.44mmol、1.00当量)、50％水酸化ナトリウム溶液(20mL)、2-(2-ブロモエトキシ)オキサン (12.8g、61.22mmol、4.00当量)、Bu4NHSO4 (0.5g、0.10当量)を入れた。得られた溶液を、65℃で12時
間攪拌した。反応混合液を冷却した。得られた混合液を20mLの水と20mLのブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより赤色油状物として4g（80％）の2-(2-[[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ]エトキシ)オキサンを得た。LC-MS m/z：(ES+) [M+H] + = 323；保持時間：1.25分
工程3. 2-[[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ]エタン-1-オールの合成
100mLの丸底フラスコに、2-(2-[[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ]エトキシ)オキサン (4g、12.41mmol、1.00当量)、メタノール（40mL）、塩化水素（2mL）を入れた。得られた溶液を、50℃で一晩攪拌した。反応混合液を冷却した。得られた混合液を水およびブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：2）で溶出させるシリカゲルカラムに充填させた。これにより、無色油状物として3g（100%）の2-[[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ]エタン-1-オールを得た。LC-MS m/z：(ES+) [M+H] + = 239；保持時間：1.12分
工程4. 2-(3-ブロモプロポキシ)オキサンの合成
250mLの丸底フラスコに、3-ブロモプロパン-1-オール (4.75g、34.17mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)、PPTs(10mg、0.04mmol、0.10当量)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(3.32g、39.47mmol、1.16当量)を入れた。得られた溶液を室温で5時間攪拌した。混合液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：5）で溶出させるシリカゲルカラムに充填させた。これにより、無色油状物として5g（66%）の2-(3-ブロモプロポキシ)オキサンを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃)：4.62 (t, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 4H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.90-1.45 (m, 6H).
工程5. 2-[3-(2-[[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ]エトキシ)プロポキシ]オキサンの合成
50mLの丸底フラスコに、 2-[[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ]エタン-1-オール(150mg、0.63mmol、1.00等量)、2mLの50%NaOH溶液、4当量の2-(3-ブロモプロポキシ)オキサン、および触媒量のBu4NHSO4（0.1当量）を入れた。得られた溶液を、65℃で一晩攪拌した。反応混合液を冷却した。得られた溶液を3x50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：2）で溶出させるシリカゲルカラムに充填させた。これにより無色油状物として200mg（84％）の2-[3-(2-[[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ]エトキシ)プロポキシ]オキサンを得た。LC-MS m/z：(ES+) [M+Na] + = 403；保持時間：1.53分；1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25℃)：7.35 (s, 5H), 4.62 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.59-3.48 (m, 10H), 1.90-1.45 (m, 14H).
工程6. 5-[2-[3-(オキサン-2-イルオキシ)プロポキシ]エトキシ]ペンタン-1-オールの合成
50mLの丸底フラスコに、2-[3-(2-[[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ]エトキシ)プ
ロポキシ]オキサン (80mg、0.21mmol、1.00当量)、メタノール(5mL)、パラジウム炭素(200mg、0.20当量)を入れた。この混合液にH2(g)を導入した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより無色油状物として64mg（粗）の5-[2-[3-(オキサン-2-イルオキシ)プロポキシ]エトキシ]ペンタン-1-オールを得た。LC-MS m/z：(ES+) [M+H] + = 291；保持時間：1.32分；1H NMR (300 MHz,
CDCl3, 25℃)：4.62 (t, 1H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.65-3.47 (m, 8H), 1.90-1.45 (m,
14H).
工程7. 5-[2-[3-(オキサン-2-イルオキシ)プロポキシ]エトキシ]ペンチル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩の合成
50mLの丸底フラスコに、5-[2-[3-(オキサン-2-イルオキシ)プロポキシ]エトキシ]ペンタン-1-オール (60mg、0.21mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(2mL)、トリエチルアミン (47mg、0.46mmol、3.00当量)、TsCl (30mg、0.16mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。得られた混合液を水およびブラインで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより無色油状物として90mg（98％）の5-[2-[3-(オキサン-2-イルオキシ)プロポキシ]エトキシ]ペンチル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩を得た。LC-MS m/z：(ES+)
[M+H] + = 445、保持時間：1.25分
工程8. 3-[2-[(5-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]エトキシ]プロパン-1-オールの合成
50mLの丸底フラスコに、5-[2-[3-(オキサン-2-イルオキシ)プロポキシ]エトキシ]ペンチル 4-メチルベンゼン-1-スルホン酸塩 (90mg、0.20mmol、1.00当量)、メタノール(2mL)、塩化水素（0.5mL）を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。得られた溶液を3x20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、無色油状物として45mg（62％）の3-[2-[(5-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]エトキシ]プロパン-1-オールを得た。LC-MS m/z：(ES+) [M+H] + = 291；保持時間：0.93分；1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃)：7.83 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.92 (brs, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H).
工程9. 3-[2-[(5-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]エトキシ]プロパン酸の合成
50mLの丸底フラスコに、3-[2-[(5-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]エトキシ]プロパン-1-オール (100mg、0.28mmol、1.00当量)、アセトン(2mL)を淹れた。これに、CrO3 (55mg、2.00等量）、硫酸（0.1mL）、水（0.6mL）を氷浴下で加えた。得られた溶液を、5〜10℃で2時間攪拌した。次いで、反応を、イソプロパノールの添加によりクエンチさせた。得られた溶液を2x10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより、無色油状物として90mg（87％）の3-[2-[(5-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]エトキシ]プロパン酸を得た。
LC-MS m/z：(ES+) [M+H] + = 375；保持時間：0.92分
工程10. (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-(3-[2-[(5-[[(4-メチルベンゼン)-スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]エトキシ]プロパンアミド)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
50mLの丸底フラスコに、3-[2-[(5-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]エトキシ]プロパン酸 (112mg、0.30mmol、1.00当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(90mg、0.21mmol、1.00当量)、HATU (137mg、0.36mmol、1.50当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)、DIEA (124mg、0.96mmol、4.00当量)を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた溶液を2x10mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液を4x5mLの水で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより無色油状物として110mg（47％）の(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-(3-[2-[(5-[[(4-メチルベンゼン)-スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]エトキシ]プロパンアミド)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS m/z：(ES+) [M+H] + = 787；保持時間：1.03分
工程11. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-(2-[[5-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ)ペンチル]オキシ]エトキシ)プロパンアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
50mLの丸底フラスコに、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-オール (45mg、0.14mmol、1.00当量)、(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-(3-[2-[(5-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]-ペンチル)オキシ]エトキシ]プロパンアミド)ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(110mg、0.14mmol、1.00当量)、炭酸カリウム(58mg、0.42mmol、3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を入れた。得られた溶液を、80℃で4時間攪拌した。固形物を濾過した。粗生成物を、以下の条件を用いてprep-HPLCにより精製した：XBridge Prep C18 OBD Column、19x100mm、5 ミクロン；移動相、0.1％TFAを含む水およびMeCN(25.0% MeCN、最大で45.0％、10分）；検出器、UV 254nm。HPLC精製により、白色固形物として16.3mg（12％）の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-(2-[[5-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ)ペンチル]オキシ]エトキシ)プロパンアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを得た。LC-MS m/z：(ES+) [M+H] + = 934；保持時間：1.97分；1H NMR (300 MHz, CD3OD, 25℃)：8.89 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95-8.05 (d, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.36-7.49 (m, 3H), 7.17-7.31 (m, 2H), 4.68-4.34 (m, 5H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91-3.72 (m, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.52-3.54 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 4H), 2.25-1.52 (m, 8H), 1.05
(s, 9H).
実施例41の合成
(2S,4R)-1-((S,E)-2-(tert-ブチル)-16-((4-((4-クロロ-3-フルオロフェニル)アミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)アミノ)-12-メチル-4,16-ジオキソ-6,9-ジオキサ-3,12-ジ
アザヘキサデカ-14-エノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム パート1
工程1. (E)-4-ブロモブタ-2-エン酸の合成
(E)-ブタ-2-エン酸 (20g、0.23mol)のCCl4の溶液に、N2下でNBS(43g、0.24mol)と過酸化ベンゾイル(5.6g、0.023mol)を加えた。次いで混合液を80℃で3時間攪拌した。TLC分析により、(E)-ブタ-2-エン酸が完全に消費されたことが示された。室温まで冷却された。混合液をセライトを通してろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。残留物をカラム（PE：EA=5:1）を介して精製し、所望の生成物である(E)-4-ブロモブタ-2-エン酸(10g、収率26％）を黄白色固形物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.01-7.09 (m, 1H), 5.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
工程2. (E)-4-ブロモブタ-2-エノイルクロリドの合成
(E)-4-ブロモブタ-2-エン酸 (5.2g、0.03mol)のDCM溶液に、SOCl2 (10mL、0.16mol)を氷浴中、滴下して添加した。次いでこの混合液を一晩室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色油状物として所望の生成物である(E)-4-ブロモブタ-2-エノイルクロリドを得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。
工程3. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミンの合成
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン(15g、44.56mmol)のMeOH 150mLの溶液に、50％のKOH（5g、89mmol)を室温で加えた。この反応混合液を70℃で2時間攪拌した。次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を一つにまとめ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮して、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン(20 g、収率96.7％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.79-7.81 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H).
工程4. N4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミンの合成
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン(10g、28.6mmol)の、得たノーツ(200mL)、THF (100mL)、H2O(50mL)、および飽和NH4Cl(50mL)の混合溶液に、鉄粉(6.5g、116mmol)を室温で加えた。次いで混合液を80℃に3時間加熱した。混合液をセライトを通してろ過し、ケーキをエタノールで洗浄した。水（100mL）をろ過液に加え、黄白色固形物が形成された。固形物をろ過し、乾燥させて、所望の化合物であるN4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン(8 g、収率88％）を黄色固形物として得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.38 (s,
1H), 8.20−8.17 (m, 1H), 7.82−7.80 (m, 1H), 7.41−7.37 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
工程5. (E)-4-ブロモ-N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ブタ-2-エナミドの合成
N4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン(10g、31.4mmol)のTHF溶液に、(E)-4-ブロモブタ-2-エノイルクロリド(8.6g、47.1mmol)とTEA(8g、78.4mmol)を連続して0℃で加えた。次いで混合液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチさせた。混合液をEAで抽出した。一つにまとめた有機層をNaHCO3溶液とブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、所望の化合物である(E)-4-ブロモ-N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ブタ-2-エナミド(7.6 g、収率52％）を褐色固形物として得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93−7.91 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54−7.51 (m, 1H), 7.14−7.10 (m, 1H), 6.56−6.48 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.46 (d, J =
6.8 Hz, 2H). LCMS：465 [M + H]; tR=1.38
合成スキーム パート2：
工程6−2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルの合成
2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(2.0g、9.08mmol)、トリエチルアミン (3.2g、31.78mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(111mg、0.91mmol)の無水ジクロロメタン(20ml)の溶液に、4-トルエンスルホニルクロリド (1.9g, 3.12mmol)の無水ジクロロメタン(10ml)溶液を0℃で滴下して加えた。得られた混合液を次いで室温まで加温し、10時間室温で攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。反応混合液をジクロロメタン（250ml）で希釈し、水（50mlx3）とブライン（50ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、20〜30％酢酸エチルで溶出）により精製し、無色油状物として2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル（1.7g、収率50％）を無色油状物として得た。LC_MS：（ES+）: m/z 397.10 [M +Na+]R= 2.799分。
工程7−2-(2-(2-((4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-4-オキソブタ-2-エニル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)酢酸（E）-tert-ブチルの合成
2-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(250mg、0.67mmol)のメチルアミンメタノール溶液（30％、5ml）の混合液を室温で5時間攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。揮発成分を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン（120ml）と水（30ml）との間で分配させた。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、無水N-メチル-2-ピロリドン（3ml）に再溶解させ、次いで、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（30mg、0.23mmol）と(E)-4-ブロモ-N-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ブタ-2-エンアミド(100mg、0.21mmol)を室温で連続して加えた。得られた混合液を室温で5時間攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。反応混合液を酢酸エチル（150ml）と水（40ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをpre-TLCにより精製して、2-(2-(2-((4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-4-オキソブタ-2-エニル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)酢酸(E)-tert-ブチル（60mg、収率45％）を黄色油状物として得た。LC_MS：(ES+): m/z 618.30 [M+H+]. tR = 1.696分。
工程8−(2S,4R)-1-((S,E)-17-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-2,2,13-トリメチル-5,17-ジオキソ-7,10-ジオキサ-4,13-ジアザヘプタデカ-15-エンカルボニル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
2-(2-(2-((4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-4-オキソブタ-2-エニル)(メチル)アミノ)エトキシ)エトキシ)酢酸（E）tert-ブチル(60mg、0.097mmol)の2,2,2-トリフルオロ酢酸（1ml）と無水ジクロロメタン（1ml）の混合液を室温で2時間攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。揮発成分を減圧下で蒸発させた。残留物を無水N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）に再溶解させ、次いで、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(46mg、0.098mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(51mg、0.388mmol)、およびHATU (2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)(74mg、0.194mmol)を0℃で連続的に加えた。得られた混合液を室温まで加温させ、20分間室温で攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。反応混合液を酢酸エチル（150ml）と水（30ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをpre-TLCにより精製して、明黄色固形物として(2S,4R)-1-((S,E)-17-(4-(4-クロロ-3-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-2,2,13-トリメチル-5,17-ジオキソ-7,10-ジオキサ-4,13-ジアザヘプタデカ-15-エンカルボニル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(26.9mg、収率28％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 974.20 [M+H+]. tR = 1.630分。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ1.04, 1.06 (二つの一重線、 9H), 2.06-2.11 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.83, 2.85 (二つの一重線、3H), 3.77-4.16 (m, 15H), 4.42-4.63 (m, 4H), 4.76-4.81 (m, 1H), 6.76 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 4H), 7.67-7.68 (m, 1H), 7.99 (br, 1H), 8.37 (br, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.93 (s, 1H).
実施例59の合成
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(2-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-6-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)ヘキサンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
反応スキーム
実験詳細
工程1. 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロキナゾリン-7-オール の
合成
250mLの丸底フラスコに、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン(5.0g、14.85mmol、1.00当量)のジオキサン／50％水酸化ナトリウム（水溶液）（80／15mL）の溶液を入れた。得られた溶液を、加熱して2時間還流した。反応混合液を冷却した。得られた溶液を水（1000mL）で希釈した。溶液のpH値を、塩化水素（c）で3に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（500mLx4）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（500mLx1）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：2）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより橙色の固形物として1.92g（39％）の4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロキナゾリン-7-オールを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.94-11.81 (b, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16-8.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.81-7.78 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.26 (s, 1H); LC-MS (ES+): m/z 335.05 [MH+], tR = 0.95 min (1.9分のラン）。
工程2. 6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]キナゾリン-7-オールの合成
250mLの丸底フラスコに、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-ニトロキナゾリン-7-オール(4.0g、11.95mmol、1.00当量)のテトラヒドロフラン（100mL）の溶液を入れ、ラネーニッケル（2.0g）を窒素雰囲気下でこの溶液中に加えた。窒素を真空下で除去し、水素を水素雰囲気下で導入した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。固形物を濾過した。得られた混合液を真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）とともに残留物をシリカゲルカラムに充填させた。これにより、青緑色の固形物として2.3g（63%）の6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]キナゾリン-7-オールを得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.80-10.50 (b, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19-8.18 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.81-7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H),
7.00 (s, 1H), 5.30-5.22 (b, 2H); LC-MS (ES+): m/z305.20 [MH+], tR = 0.85分（1.9分のラン）。
工程3. (2E)-N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヒドロキシキナゾリン-6-イル]-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド の合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された100mLの丸底フラスコに、(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸塩化水素(1.27g、9.83mmol、2.00当量)のアセトニトリル（25mL）の溶液を入れた。N,N-ジメチルホルムアミド（3滴）（cat）およびシュウ酸ジクロリド（10mL）を室温で滴下して加えた。得られた溶液を、55℃で30分間攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。この黒色油状物を1-メチル-2-ピロリジノン（10mL）中に溶解させ、そして不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された別の100mL丸底フラスコ内に滴下し、6-アミノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]キナゾリン-7-オール (1.5g、4.92mmol、1.00当量)の1-メチル-2-ピロリジノン(40mL)の溶液と、重炭酸ナトリウム(4.0g、37.74mmol、7.00当量)を0℃で入れた。得られた溶液を攪拌しながら室温で2時間、反応させた。次いで、反応を、30mLの水の添加により停止させた。固形物をろ過により除去した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、水／メタノール（10%〜70%）を含むC18カラム（330g）に90分でかけた。これにより、褐色固形物として2.03g（純度80％）の(2E)-N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヒドロキシキナゾリン-6-イル]-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミドが得られた。LC-MS (ES+): m/z 416.05[MH+], tR = 1
.05分(2.6分のラン）。
工程4. 6-(2-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]エトキシ)ヘキサン酸tert-ブチルの合成
100mLの丸底フラスコに、6-(2-ヒドロキシエトキシ)ヘキサン酸tert-ブチル(500.0mg、2.15mmol、1.00等量)、トリエチルアミン(653.0mg、6.45mmol、3.00等量）、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド (614.0mg、3.22mmol、1.50当量)、4-ジメチルアミノピリジン(26mg、0.21mmol、0.10当量)、ジクロロメタン(25mL)を入れた。得られた溶液を室温で12時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：2）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、無色油状物として650.0mg（78%）の6-(2-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]エトキシ)ヘキサン酸tert-ブチルを得た。
工程5. 6-[2-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)エトキシ]ヘキサン酸tert-ブチルの合成
50mLの丸底フラスコに、(2E)-N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヒドロキシキナゾリン-6-イル]-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド(160.0mg、0.38mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(15.0mL)の溶液、Cs2CO3(251.0mg、0.77mmol、2.00当量)、6-(2-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシエトキシ)ヘキサン酸tert-ブチル(148.0mg、0.38mmol、1.00当量)を入れた。得られた溶液を、80℃で3時間攪拌した。次いで、反応を水（10mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx2）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（30mLx1）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：2）とともにシリカゲルカラムに充填させた。収集した画分をまとめ、真空下で濃縮した。これにより黄色油状物として130.0mg（54％）の6-[2-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)エトキシ]ヘキサン酸tert-ブチルを得た。LC-MS (ES+): m/z 630.35 [MH+],
tR = 1.33分（1.9分のラン）。
工程6. 6-[2-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)エトキシ]ヘキサン酸の合成
50mLの丸底フラスコに、6-[2-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)エトキシ]ヘキサン酸tert-ブチル(130.0mg、0.21mmol、1.00当量)のジクロロメタン／トリフルオロ酢酸 (10/3mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより黄色油状物として100.0mg（84％）の6-[2-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)エトキシ]ヘキサン酸を得た。LC-MS (ES+): m/z574.15[MH+], tR = 0.53分(1.9分のラン）。
工程7. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[6-[2-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)エトキシ]ヘキサンアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
50mLの丸底フラスコに、6-[2-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)エトキシ]ヘキサン酸(100.0mg、0.17mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10.0mL)の溶液、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (90.0mg、0.70mmol、4.00当量)を入れた。これに続いて、o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(80.0mg、0.21mmol、1.20当量)を加えた。これを室温で5分間攪拌した。これに(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(98.0mg、0.21mmol、1.20当量)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次いで、反応を水（20mL）の添加により停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合物をブライン（10mLx1）で洗浄した。固形物を減圧下、オーブン内で乾燥させた。粗生成物を、以下の条件を用いてprep-HPLCにより精製した：カラム：X Bridge C18、19*150mm、5um；移動相A：水/10mmol/L 重炭酸アンモニウム移動相B：アセトニトリル；流速：20mL/分；勾配：8分で30％Bから65％B；254nm。これにより、黄色固形物として12.5mg（7%）の(2S,4R)-1-[(2S)-2-[6-[2-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)エトキシ]ヘキサンアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドが得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.01-7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.50-6.45(d, J= 15.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 1 H), 4.52-4.47 (m,
3H), 4.39-4.33 (m, 3H), 3.93-3.92 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.82-3.70(m, 1H),
3.60-3.56 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.29-2.12 (m,
3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.65-1.60(m, 4H), 1.38-1.29 (m, 2H), 0.97 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 986.40 [MH+], tR = 0.82分(3.0分のラン）。化学式：C50H61ClFN9O7S [985.41]
実施例66の合成
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((4-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-6-((E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド)キナゾリン-7-イル)オキシ)ブトキシ)ブトキシ)ヘキサンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム：
工程1. 6-[4-[4-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)ブトキシ]ブトキシ]ヘキサン酸tert-ブチルの合成
25mLの丸底フラスコに、(2E)-N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-ヒドロキシキナゾリン-6-イル]-4- (ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド (200.0mg、0.48mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液、炭酸セシウム(314.0mg、0.96mmol、2.00当量)、6-(4-(4-(トシルオキシ)ブトキシ)ブトキシ)ヘキサン酸tert-ブチル(281.0mg、1.20当量)を入れた。得られた溶液を12時間、油槽中、80℃で攪拌した。次いで、反応
を水（20mL）の添加により停止させた。得られた混合液を酢酸エチル（10mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。得られた混合液をブライン（10mL）で洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール（10：1）で溶出されるシリカゲルカラムに残留物をかけた。これにより褐色固形物として77.0mg（22％）の6-[4-[4-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)ブトキシ]ブトキシ]ヘキサン酸tert-ブチルを得た。LC-MS (ES+): m/z 730.31 [M+H]+
工程2. 6-[4-[4-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)ブトキシ]ブトキシ]ヘキサン酸の合成
25mLの丸底フラスコに、6-[4-[4-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)ブトキシ]ブトキシ]ヘキサン酸tert-ブチル(77.0mg、0.11mmol、1.00当量)のジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(10/2mL)の溶液を入れた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合液を真空下で濃縮した。これにより褐色油状物として71.0mg（100％）の6-[4-[4-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)ブトキシ]ブトキシ]ヘキサン酸を得た。LC-MS (ES+): m/z 674.30 [M+H]+
工程3. (2S,4R)-1-[(2S)-2-(6-[4-[4-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)ブトキシ]ブトキシ]ヘキサンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
氷浴下、25mLの丸底フラスコに、6-[4-[4-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド] キナゾリン-7-イル]オキシ)ブトキシ]ブトキシ]ヘキサン酸 (71.0mg、0.11mmol、1.00当量)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の溶液、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (68.0mg、0.53mmol、5.00当量)、o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(52.0mg、0.14mmol、1.30当量)を入れた。この混合液を20分間攪拌した。これに、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(64.0mg、1.30当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた溶液を酢酸エチル（10mLx3）で抽出し、有機層を1つにまとめた。ブライン（10mL）で洗浄した後、混合液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件のもと、prep-HPLCにより精製した：X Bridge RP18 column、19x150mm、5ミクロン；移動相A：水／0.05％重炭酸アンモニウム；移動相B：アセトニトリル；流速：20mL/分；勾配：15分で38％Bから52％B；検出器：254nm。これにより白色固形物として27.0mg（24％）の(2S,4R)-1-[(2S)-2-(6-[4-[4-([4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド]キナゾリン-7-イル]オキシ)ブトキシ]ブトキシ]ヘキサンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドを得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.55-6.50 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.56-4.49 (m, 3H), 4.37-4.30 (m, 3H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 4H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.30-2.23 (m, 3H), 2.08-2.01 (m, 3H), 1.84-1.82
(m, 2H), 1.61-1.52 (m, 8H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.00 (s, 9H); LC-MS (ES+): m/z 544.25 [(M+2H+)/2].
実施例70の合成
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
合成スキーム：
工程1. 1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オールの合成
3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1,14-ジオール（45g、234mmol）のDMF（100mL）溶液に、NaH（60％、2.34g、58.5mmol）を0℃で加えた。室温で1時間攪拌した後、BnBr（10g、58.5mmol）を加え、混合液を3時間60℃に加熱した。次いで反応混合液を水（100mL）でクエンチし、得られた反応混合液をEtOAc（2x200mL）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc 1：3）により精製し、所望の生成物の1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オール（15g、52.8mmol、90%）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27−7.34(m, 5H), 4.57(s, 2H), 3.59−3.73 (m, 16H)、化学式：C15H24O5；分子量：284.35
工程2. 1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オイック酸の合成
1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オール (6.3g、22.1mmol)のDCM(60mL)とH2O(30mL)の溶液に、PhI(OAc)2(21.3g、66.3mmol）とTEMPO(689mg、4.42mmol)を0℃で連続して加えた。混合液を室温で3時間攪拌した。反応混合液を水（200mL）で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH＝20：1）により精製し、所望の生成物の1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オイック酸 (4.0g、13.4mmol、60.6％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27−7.35 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.63−3.75 (m, 12H)。化学式：C15H22O6；分子量：298.34
工程3. N-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミドの合成
1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オイック酸(1.05g、3.53mmol)、N4-イソプロピル-N2-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2,4,5-トリアミン(1.05g、2.94mmol、 J. Med. Chem. 2015, 58, 8877-8895)、Et3N(742mg、7.35mmol)およびHOBt (595mg、4.41mmol)のDCM (60mL)の溶液に、EDCI (842mg、4.41mol)を室温で加えた。この反応混合液を室温で2時間攪拌した。次いで反応混合液を水（20mL）で希釈し、得られた反応混合液をDCM（2x50mL）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残
留物をカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH＝20:1）により精製して、所望の化合物であるN-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミド (1.4g、2.19mmol、74.8％）を得た。LC-MS：(ES+): m/z 638.3 [M+H]. tR = 3.46分。化学式：C33H47N7O6；分子量：637.78
工程4. 1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(12-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサドデシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミンの合成
N-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-アミド (1.4g、2.19mmol)のHOAc(5mL)の溶液に、マイクロ波を用いて150℃で6時間照射した。溶媒を真空中で除去して、所望の粗生成物である1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(12-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサドデシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン (1.4g、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。LC/MS：(ES+): m/z 620.3 [M+H]. tR = 3. 24分 化学式：C33H45N7O5；分子量：619.77。
工程5. 2-(2-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オールの合成
1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(12-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサドデシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン (1.2g、粗）のメタノール（50mL）の溶液に、Pd(OH)2/C (10％、0.5g）とcat.濃HCｌ（0.1mL）を加えた。混合液をH2 1atmの下、2時間攪拌した。この混合液をセライト床を通してろ過し、ろ過液を濃縮した。残留物をDCMで溶解させ、混合液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、所望の化合物である2-(2-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール（1.0g、粗）を得た。LC/MS：(ES+): m/z 530.3 [M+H]. tR = 2.59分。化学式：C26H39N7O5；分子量：529.64
工程6. 5-アミノ-4-(5-(2-(2-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-吉草酸tert-ブチルの合成
2-(2-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(265mg、0.50mmol)、PPh3(655mg、2.5mmol)および5-アミノ-4-(5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル) -5-吉草酸tert-ブチル(175mg、0.50mmol)の無水THF (10mL)の溶液に、DIAD(505mg、2.5mmol）をN2下、0℃で滴下して加えた。混合液を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合液を水（50ml）で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM：MeOH（50：1、v：v））により精製して、所望の化合物である5-アミノ-4-(5-(2-(2-(
2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-吉草酸tert-ブチル（90mg、粗）を得た。化学式：C43H57N9O10；分子量：859.98
工程7. 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
5-アミノ-4-(5-(2-(2-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-吉草酸tert-ブチル（80mg、0.093mmol)のCH3CN(5mL)の溶液に、TsOH (62mg、0.36mmol)を加えた。溶液を、80℃で3時間攪拌した。次いで、室温まで冷却し、NaHCO3でクエンチさせた。混合液をDCMに溶解させた。有機層を水（10mLx2）およびブライン（10mL）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝20/1）により精製して、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(2-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(12mg、0.015mmol、16％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.59 (s, 1H), 8.65−8.71 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.30−5.31 (m, 1H), 4.94−4.96 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.87−4.03 (m, 2H), 3.72−3.85 (m, 4H), 3.60−3.82
(m, 10H), 3.39 (s, 3H), 2.71−2.92 (m, 3H), 2.09−2.11 (m, 1H), 1.86−2.00 (m, 2H), 1.75−1.86 (m, 2H), 1.66−1.68 (m, 6H). LC/MS：(ES+): m/z 786.2 [M+H]. tR =
3.10分 化学式：C39H47N9O9；分子量：785.86
実施例71の合成
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
合成スキーム−パート1：
実験セクション：
N4-イソプロピル-N2-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2,4,5-トリアミンを、J. Med. Chem. 2015, 58, 8877-8895に記載されるように合成した。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08-4.13 (m, 2H), 3.80-3.83 (m, 1H),
3.41-3.53 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.94-1.99 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 2H), 1.34 (d,
J = 6.4 Hz, 6H). 化学式：C18H27N7O；分子量：357.46 LC-MS：(ES+): m/z 358.2 [M+H+]. tR =2.61分。
合成スキーム−パート2：
工程1. 4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル(2.7g、10.4mmol)およびピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(2.3g、10.4mmol)のDMF(10mL)の溶液に、K2CO3(2.86g、20.8mmol)を加えた。溶液を、80℃で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。有機層を水（10mL）およびブライン（8mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下でろ過および濃縮して、粗4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(4.5g）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。
工程2. 2-(2-(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸の合成
4-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(3.5g, 11.4mmol)および（ジアセトキシヨード）ベンゼン(11.0g、34.2mmol)のDCM(70mL)と水(35ml)の溶液に、TEMPO(350mg、2.2mmol)を加えた。溶液を室温で4時間攪拌した。混合液を飽和Na2S2O3でクエンチし、20分間攪拌した。混合液をDCM（50mL×2）で抽出した。1つにまとめた有機層を水（10mL）とブライン（8mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、2-(2-(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸 (300mg、0.93mmol、収率8.2％）を得た。
工程3. 4-(2-(2-((4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン -4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
2-(2-(4-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸 (300mg、0.93mmol)およびN4-イソプロピル-N2-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2,4,5-トリアミン(365mg、1.02mmol) [J. Med. Chem. 2015, 58, 8877-8895]のDCM(15mL)の溶液に、EDCI ( 231mg, 1.2mmol)、HOBt (162mg、1.2mmol)およびEt3N(151mg、1.5mmol)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次いでDCM（50mL）で希釈した。混合液を水（10mL）およびブライン（8mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、減圧下でろ過および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(2-(2-((4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン -4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(380mg、0.57mmol、収率61.3％)を得た。化学式：C34H47N9O5；分子量：661.81 LC-MS：(ES+): m/z 662.3 [M+H+]. tR = 2.74分
工程4. 4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルの合成
4-(2-(2-((4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(380mg、0.57mmol)のCH3COOH (8mL)の溶液に、窒素雰囲気下、150℃で6時間、マイクロ波照射した。混合液を減圧下で濃縮して、粗4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル（400mg）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。化学式：C34H45N9O4；分子量：643.79
LC-MS：(ES+): m/z 645.3 [M+H+]. tR = 2.75分。
工程5. 1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-((2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミンの合成
4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(150mg、粗）のメタノール（12mL）溶液に、Pd(OH)2(10％、70mg)、および濃HCｌ（0.01mL）を加えた。kono混合液をH2雰囲気下、2時間攪拌した。混合液をセライトを通してろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、粗1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-((2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン（120mg）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。LC-MS：(ES+): m/z 510.3 [M+H] +. tR = 2.31分。化学式：C26H39N9O2；分子量：509.66
工程6. 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-((2-(ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン(110mg、0.21mmol)および2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン(80mg、0.65mmol)のNMP(8mL)の溶液に、DIPEA(140mg、0.11mmol)を加えた。この溶液を窒素雰囲気下、150℃で15分間、マイクロ波照射した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の粗生成物を得て、これをprep-TLCによりさらに精製して、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン (20mg、0.026mmol、収率12.4％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.06 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05-5.09 (m, 1H), 4.90-4.93 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.21-4.24 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.30-3.50 (m, 11H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.51-2.55 (m, 7H), 2.00-2.09 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.44-1.46 (m, 2H). 化学式：C39H47N11O6；分子量：765.88 LC-MS：(ES+): m/z 766.3 [M+H] +. tR = 2.67分
実施例76の合成
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
合成スキーム：
実験セクション：
工程1. 2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルの合成
2-(ベンジルオキシ)エタノール(10.0g、0.07mol)のDCM(150mL)の溶液に、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(51.0g、0.26mol)、TBACl (18.4g、0.07mol)および37% NaOH (15mL)を連続して加えた。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。反応を水（200mL）でクエンチさせた後、混合液をDCM（2x200mL）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH＝20：1）により精製して、無色油状物として2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(1.5g、5.60mmol、9％）を得た。
化学式：C15H22O4；分子量：266.33
工程2. 2-(2-ヒドロキシエトキシ)酢酸tert-ブチルの合成
2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(1.50g、5.60mmol)のMeOH (10mL)の溶液に、Pd(OH)2/C (20%, 0.50g)を加えた。混合液を、1atmのH2下、室温で4時間攪拌した。反応混合液をろ過し、真空中で濃縮して、無色油状物として所望の生成物である2-(2-ヒドロキシエトキシ)酢酸tert-ブチル(1.65g、粗）を得た。化学式：C8H16O4；分子量：176.21
工程3. 2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルの合成
2-(2-ヒドロキシエトキシ)酢酸tert-ブチル(1g、5.68mmol)のDCMとEt3N(1.15g、11.36mmol)の0℃の溶液に、MsCl (0.98g、8.52mmol)を加えた。この反応混合液を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合液を20mLの水で希釈し、得られた反応混合液をDCM（2x50mL）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（1x100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して、無色油状物として所望の生成物である2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(1.46g、5.75mmol、粗）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.05(s, 2H), 3.85 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). 化学式：C9H18O6S；分子量：254.30
工程4. 2-(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸tert-ブチルの合成
2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(1.46g、5.68mmol)、1-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン (1.62g、7.38mmol)およびK2CO3(3.14g、22.70mmol)のDMF（10mL）混合液を一晩、80℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応を水（20mL）でクエンチさせ、混合液をDCM（50mLx2）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（
100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で除去して、無色油状物として所望の化合物である2-(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸tert-ブチル(1.0g、2.65mmol、粗）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.28 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 12H), 1.50 (s, 9H).
化学式：C21H34N2O4；分子量：378.51
工程5. 2-(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸の合成
2-(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸tert-ブチル(1g、2.65mmol)のHCl/ジオキサン(4.0 M, 5mL)の溶液を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、無色油状物として所望の化合物である2-(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸 (0.97g、3.01mmol、粗）を得た。
化学式：C17H26N2O4；分子量：322.40
工程6. 2-(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)アセトアミドの合成
2-(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸 (0.97g、3.01mmol)、N4-イソプロピル-N2-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2,4,5-トリアミン [J. Med. Chem. 2015, 58, 8877-8895](0.9g、2.50mmol)、およびDIPEA (0.65g、5.01mmol)のDCM(60mL)の溶液に、HATU (1.9g、5.01mmol)を加えた。得られた溶液を、室温で2時間攪拌した。反応混合液を水（20mL）でクエンチさせた後、混合液をDCM（2x50mL）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH＝20:1）により精製して、赤色固形物として所望の化合物である2-(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)アセトアミド (0.63g、0.95mmol、粗）を得た。
工程7. 2-((2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミンの合成
2-(2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-N-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)アセトアミド(0.63g、0.95mmol)のAcOH（5mL）の溶液を、6時間、150℃でマイクロ波照射した。室温まで冷却した後、真空中で溶媒を除去して、赤色油状物として所望の生成物である2-((2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン (1.0g、1.56mmol、粗）を得た。LC/MS：(ES+): m/z644.4 [M+H]. tR = 2.749分。化学式：C35H49N9O3；分子量：643.82
工程8. 2-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノールの合成
2-((2-(4-(2-(ベンジルオキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)メチル)-1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン (1g、1.56mmol)のメタノール(20mL)の溶液に、Pd(OH)2/C (20%, 0.50 g)および濃 HCl（0.1ml）を室温で連続して加えた。混合液を、1atmのH2下、2時間攪拌した。反応混合液をろ過し、真空下でろ過液を濃縮して、赤色油状物として所望の生成物である2-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノール(0.31g、0.56mmol、粗）を得た。LC/MS：(ES+): m/z 554.3 [M+H]. tR= 2.342分。化学式：C28H43N9O3；分子量：553.70
工程9. 5-アミノ-4-(5-(2-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-吉草酸tert-ブチルの合成
2-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタノール(55mg、0.10mmol)、PPh3(131mg、0.51mmol)および5-アミノ-4-(5-ヒドロキシ-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-吉草酸tert-ブチル(70mg、0.21mmol)の無水THF(5mL)の溶液に、DIAD(101mg、0.51mmol)をN2下、0℃で滴下して加えた。混合液を室温で1時間攪拌した。得られた溶液を水（50mL）でクエンチさせ、混合液をDCM（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM／MeOH＝1／1）により精製して、黄色固形物として所望の生成物である5-アミノ-4-(5-(2-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-吉草酸tert-ブチル(90mg、0.10mmol、粗）を得た。化学式：C45H61N11O8；分子量：884.03
工程10. 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
5-アミノ-4-(5-(2-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-5-吉草酸tert-ブチル(90mg、0.10mmol)のCH3CN(10mL)の溶液に、TsOH(172mg、1.01mmol)を室温で加えた。得られた溶液を、80℃で3時間攪拌した。0℃まで冷却した後、反応をNaHCO3でクエンチさせ、混合液をDCM（10mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM/MeOH＝20/1）により精製して、白色固形物として2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(14mg、0.02mmol、17％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.
06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.97-4.93 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.21-4.19 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.50-3.48 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.88-2.82 (m,
5H), 2.61-2.52 (m, 10H), 2.14-2.11 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 8H). LC/MS：(ES+): m/z 811.3 [M+H]. tR = 2.639分。化学式：C41H51N11O7；分子量：809.91
実施例78の合成
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(2-(1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-4-メトキシピぺリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
合成スキーム パート1：
Monatshefte fuer Chemie, 2004, 135 (7) , 899 - 909に記載される経路に従う2-(4-メトキシピぺリジン-4-イル)エタン-1-オールの合成
実験セクション：
工程1. 6-ブロモ-N4-イソプロピルピリジン-3,4-ジアミンの合成
2-ブロモ-N-イソプロピル-5-ニトロピリジン-4-アミン (1g、3.85mmol)のエタノール(30mL)溶液に、NH4Cl溶液(10mLの水中、0.57g、105.6mmol)および鉄粉(645mg, 11.55mmol）を連続して加えた。得られた反応液を3時間、70℃で攪拌した。室温まで冷却した後、混合液をセライトを通してろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解させ、水層を酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望の化合物である6-ブロモ-N4-イソプロピルピリジン-3,4-ジアミン ( 920mg, 92％）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.19 (br,
1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.00 (br, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 化学式：C8H12BrN3；分子量：230.11
工程2. 6-ブロモ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの合成
6-ブロモ-N4-イソプロピルピリジン-3,4-ジアミン(900mg、3.913mmol)、CH3COOH (235mg、3.913mmol)、EDCI (897mg、4.696mmol)、HOBt (634mg、4.696mmol)、およびEt3N(593mg、5.870mmol)のDCM（15mL）の溶液を一晩室温で攪拌した。反応を水（10mL）でクエンチさせた後、混合液をDCM（2x20mL）で抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥させ（Na2SO4）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、所望のアセトアミド中間体（1.1g、粗100％）を得た。
アセトアミド中間体（1.0g、3.67mmol）のCH3COOH（10mL）溶液を、6時間、150℃でマイクロ波照射した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去して、所望の粗生成物である6-ブロモ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(475mg、48％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 2
.64 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 化学式：C10H12BrN3；分子量：254.13
工程3. N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミンの合成
6-ブロモ-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(467mg、1.85mmol)、2-クロロピリミジン-4-アミン(266mg、2.04mmol)、Pd2(dba)3(213mg、0.37mmol)、キサントホス(429mg、0.74mmol)、およびCs2CO3(1.8g、5.55mmol)のジオキサン（10mL）の混合液を、密閉管中、砂浴を用いて一晩100℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合液をセライトを通してろ過し、ろ過ケーキをEtOAcで洗浄した。ろ過液を真空下で濃縮した。残留物をprep-HPLCにより精製して、所望の生成物であるN-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン (150mg , 27％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (br s,
1H), 7.48 (br s, 1H), 4.71-4.75 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.58 (d,J = 7.2 Hz, 6H).

化学式：C14H15ClN6；分子量：302.77
工程4. 2-(1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-4-メトキシピぺリジン-4-イル)エタン-1-オールの合成
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン (103mg、0.341mmol)、2-(4-メトキシピぺリジン-4-イル)エタン-1-オール(49mg、0.31mmol)、Et3N(157mg,1.55mmol)のイソプロパノールの溶液に、N2下、150℃で20分間マイクロ波照射した。混合液をセライトを通してろ過し、ろ過液を真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラム（PE/EA=10/1〜EA）により精製して、白色固形物として所望の生成物である2-(1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-4-メトキシピぺリジン-4-イル)エタン-1-オール (66mg、50％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0 Hz,1H), 6.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H),
3.30-3.35 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.89-1.92 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.61-1.64 (m, 2H).
化学式：C22H31N7O2；分子量：425.54
LC-MS (ES+): m/z 426.3 [MH+]； tR=2.51分
合成スキーム−パート2
工程5. 2-(1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-4-メトキシピぺリジン-4-イル)アセトアルデヒドの合成
2-(1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-4-メトキシピぺリジン-4-イル)エタン-1-オール (180mg、0.391mmol)のDCM（10mL）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（332mg、0.782mmol）を加えた。得られた混合液を2時間、室温で攪拌した。得られた溶液をろ過し、蒸発させて、所望の生成物である2-(1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-4-メトキシピぺリジン-4-イル)アセトアルデヒド(75mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。
工程6. 実施例307に記載される還元的アミノ化て順に従う4-(2-(1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-4-メトキシピぺリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成。
工程7. BOC保護基切断のためにHClのメタノール溶液を使用した、1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシ-4-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミンの合成 この粗生成物をさらなる精製を行うことなく使用した。
工程8. 実施例71に記載されるSNAｒ反応条件に従う2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(2-(1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-4-メトキシピぺリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの合成
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 11.08 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.04-5.09 (m, 1H), 4.71(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.21-3.24 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 4H), 1.51 (s, 6H).
LCMS: m/e = 375.8 = [M+2H]2+, tR = 2.60分。
化学式：C39H47N11O5；分子量：749.9
実施例80の合成
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(5-(2-(1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム−パート1
実験：
工程1. 2-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)アセトニトリルの合成
2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロベンズアルデヒド(80g、347mmol)のアンモニア溶液(メタノール中、7.0M、500ml)を0℃で0.5時間攪拌し、次いでトリメチルシリルシアニド(37.2g、375mmol)を同温度で滴下して加えた。得られた反応混合液を3時間、45℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、黄色油状物として2-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)アセトニトリル（粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程2. 2-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)酢酸メチル塩酸塩の合成
塩化チオニル（60ml）を0℃で滴下してメタノール（400ml）に加え、得られた反応混合液を10分間、同温度で攪拌して、塩化水素の粗メタノール溶液を得た。塩化水素のメタノール（400ml）溶液と、2-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)アセトニル（粗、347mmol）の混合液を、一晩、65℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発成分を減圧下で除去した。残留物をメタノール（50ml）に溶解し、酢酸エチル（500ml）を加えた。得られた混合液を、室温で0.5時間攪拌し、白色固形物を沈殿させた。この固形物をろ過により収集し、真空下で乾燥させ、白色固形物として2-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)酢酸メチル塩酸塩(82g、2工程にわたり収率72％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 290.2 [M+H]+. tR = 1.852分。1H NMR (400 Hz, CD3OD): δ 3.73 (s, 3H), 5.22-5.24 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.36-7.48 (m, 5H). 化学式：C16H17ClFNO3；分子量：289.30;
工程3. 2-ヨード-6-メチル安息香酸の合成
2-メチル安息香酸（10.0 g、73.5mmol）、N-ヨードスクシンイミド（16.0 g、73.5mmol）、および二酢酸パラジウム（1.6 g、7.35mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（160ml）の混合液を、窒素雰囲気下、100℃で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。冷却した反応混合液を室温まで冷却させ、酢酸エチル（300ml）と水（500ml）の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチル（100mlx2）で抽出した。有機層を1つにまとめ、ブライン（200ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色固形物として2-ヨード-6-メチル安息香酸 (16g、収率84%）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 2.29 (s, 3H), 7.06 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 化学式：C8H7IO2；分子量：262.04;
工程4. 2-ヨード-6-メチル安息香酸メチルの合成
2-ヨード-6-メチル安息香酸(5.6g、21.4mmol)、ヨードメタン(2.5ml、40.1mmol)および炭酸カリウム(5.0g、35.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40ml)の混合液を室温で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（50ml）と水（50ml）の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチル（100mlx2）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（200ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、5％酢酸エチルで溶出）により精製し、白色固形物として2-ヨード-6-メチル安息香酸メチル（3.8g、収率63%）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 277.0 [M+H]+. tR = 2.86
3分。 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 7.01 (t, J= 8.0 Hz,
1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 化学式：C9H9IO2；分子量：276.07;
工程5. 2-(ブロモメチル)-6-ヨード安息香酸メチルの合成
5-ヨード-2-メチル安息香酸メチル(3.8g、13.7mmol)、AIBN(2,2'-ジメチル-2,2'-アゾジプロピオニトリル)（1g、6.16mmol）、およびN-ブロモスクシンイミド（2.9g、16.5mmol）の四塩化炭素（40mL）の混合液を一晩還流した。TLCは、反応が完了したことを示した。冷却された反応混合液をジクロロメタン（30ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、水層をジクロロメタン（30mlx2）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、5％酢酸エチルで溶出）により精製し、白色固形物として2-(ブロモメチル)-6-ヨード安息香酸メチル（2.4g、収率50%）を得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 3.99 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 化学式：C9H8BrIO2；分子量：354.97;
工程6. 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-ヨード-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸メチルの合成
2-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)酢酸メチルメチル(1.2g、4.1mmol)、2-(ブロモメチル)-6-ヨード安息香酸メチル(1.5g、4.1mmol)およびトリエチルアミン (0.9ml、6.2mmol)のトルエン（10mL）の混合液を窒素雰囲気下、110℃で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。冷却した反応混合液を酢酸エチル（50ml）と水（30ml）の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した（30mlx2）。有機層を一つにまとめ、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、10％酢酸エチルで溶出）により精製し、白色固形物として2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-ヨード-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸メチル（1.3g、収率59%）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 532.1 [M+H]+. tR = 3.137分。 1H NMR (400 Hz, CD3OD): δ 3.62 (s, 3H), 3.86 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.04-5.15 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.06-7.09
(m, 1H), 7.19 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 6H) , 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
化学式：C24H19FINO4；分子量：531.31；密接に関連した実施例307の合成についても参照のこと。
合成スキーム−パート2：
工程7. 4-(ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
ペンタ-4-イン-1-イル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩(2.88mg、12.09mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(3.12g、24.17mmol)、およびヨウ化カリウム(201mg、1.21mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)の攪拌溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.25mg、12.09mmol)を加え、混合液を窒素下で一晩、50℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（50ml）と水（50ml）の間で分
配させ、有機層をブライン（50mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、20％〜40％酢酸エチルで溶出）により精製し、黄色油状物として4-(ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.7g、収率56%）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.95 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.38 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.42-2.46 (m, 2H), 3.42 (t, J = 5.0 Hz, 4H). 化学式：C14H24N2O2；分子量：252.35;
工程8. 4-(5-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
2-(5-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル)-2-(7-ヨード-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド (468mg、0.78mmol)、1-メチル-4-(ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン(296mg、1.17mmol)、およびトリエチルアミン(474mg、4.68mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8ml)の溶液に、ヨウ化第一銅(30mg、0.16mmol)および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (109mg、0.16mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合液を窒素を用いて三回脱気した。得られた混合液を2時間還流した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（30ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、水層を酢酸エチルで抽出した（20mlx2）。1つにまとめた有機層をブライン（40ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、5〜10％メタノールで溶出）により精製して、黒色固形物として4-(5-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(348mg、収率62％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 724.3 [M+H]+. tR = 2.483分。化学式：C40H42FN5O5S；分子量：723.86;
工程9. 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(1-オキソ-7-(5-(ピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)イソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド TFA塩の合成
4-(5-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（348mg、0.48mmol)のジクロロメタン(3ml)の攪拌溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸（2ml）を0℃で加え、混合溶液をこの温度で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、黄色油状物として2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(1-オキソ-7-(5-(ピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)イソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドTFA塩（粗）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 624.3 [M+H]+. tR = 1.958分。化学式：C35H34FN5O3S；分子量：623.74;
工程10. (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(5-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(1-オキソ-7-(5-(ピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)イソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(粗、≦0.48mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(124mg、0.96mmol)、およびヨウ化カリウム(8mg、0.05mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)の攪拌溶液に、(2S,4R)-1-((S)-2-(2-クロロアセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (250mg、0.48mmol)を加え、混合液を窒素下で一晩、50℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（20ml）と水（20ml）の間で分配させ、有機層をブライン（20mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、2％〜10％メタノールで溶出）により精製し、黄色油状物として(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(5-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド (90mg、収率17%）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 1108.4 [M+H]+. tR = 2.458分。化学式：C60H66FN9O7S2；分子量：1108.35;
工程11. (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(5-(2-(1-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(5-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(90mg、0.08mmol)の無水ジクロロメタン(5ml)の攪拌溶液に、三臭化ホウ素(102mg、0.41mmol)のジクロロメタン（1ml）の溶液を、窒素下、-40℃で滴下して加えた。この混合液をこの温度で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を、-60℃で水（3ml）でクエンチし、重炭酸ナトリウム水溶液をpH7〜8になるまで加えた。混合液をジクロロメタン（20ml）で希釈し、有機層をブライン（20mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これを分取TLC（ジクロロメタン中、5％メタノールで溶出）により精製し、白色固形物として(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(5-(2-(1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-イル)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（5.6mg、二工程で収率13%）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 1018.4 [M+H]+. tR = 2.402分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (s, 9H), 1.34-1.36 (m, 3H), 1.45-1.51 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 2H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.44-2.45 (m, 3H), 3.00-3.16 (m, 6H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.67-3.73 (m, 2H), 3.81-3.98 (m, 4H), 4.23-4.29 (m, 1H), 4.42-4.46
(m, 1H), 4.52-4.65 (m, 2H), 4.88-4.93 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 7.36-7.42 (m, 4H),
7.47-7.49 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.64 (s, 1H). 化学式：C53H60FN9O7S2；分子量：1018.23;
実施例81の合成
(2S,4R)-1-((S)-18-(tert-ブチル)-1-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-16-オキソ-2,5,8,11,14-ペンタオキサ-17-アザノナデカン-19-オイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム：
実験セクション：
工程1. N-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミドの合成
N4-イソプロピル-N2-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2,4,5-トリアミン [J. Med. Chem. 2015, 58, 8877-8895](580mg、1.62mmol)のDCM (10mL)の溶液に、1-フェニル-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-オイック酸(689.7mg、1.78mmol、実施例70を参照）、TEA (328.4mg、3.25mmol)、EDCI (465.8mg、2.43mmol)、およびHOBt (328.4mg、2.43mmol)を10℃で加えた。得られた溶液を、20℃で16時間攪拌した。反応液をH2O（40mL）で希釈し、混合液をDCM（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物であるN-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミド（480mg、収率41%）を得た。化学式：C37H55N7O8；分子量：725.87
工程2. 1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(18-フェニル-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサオクタデシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミンの合成
N-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1-フェニル-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミド(480mg、0.66mmol)のCH3COOH(5mL) の混合液を10時間、120℃でマイクロ波照射した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で除去して、所望の粗生成物である1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(18-フェニル-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサオクタデシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン(900mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化学式：C37H53N7O7；分子量：707.86
工程3. 1-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-オールの合成
1-イソプロピル-N-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(18-フェ
ニル-2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサオクタデシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン(900mg、粗）のMeOH(50mL)の溶液に、Pd(OH)2/C(180mg)を15℃で加えた。混合液をH2 1atmの下、2時間、15℃で攪拌した。次いで混合液をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮して所望の生成物である1-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-オール (350mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。化学式：C30H47N7O7；分子量：617.74
工程4. 1-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-オイック酸の合成
1-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-オール(130mg、粗）のDMF（5mL）の溶液に、ジョーンズ試薬（2.0mL）を、N2 1atmの下、0℃で加えた。混合液を15℃で2時間攪拌した。次いで混合液をセライトを通してろ過し、ろ過液を濃縮して所望の生成物である1-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-オイック酸(210mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。化学式：C30H45N7O8；分子量：631.72
工程5. (2S,4R)-1-((S)-18-(tert-ブチル)-1-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-16-オキソ-2,5,8,11,14-ペンタオキサ-17-アザノナデカン-19-オイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
1-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-オイック酸(210mg、粗、約0.25mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(110mg、0.25mmol)のDMF(15mL)の溶液に、DIPEA(85mg、0.66mmol)およびHATU(251mg、0.66mmol)を15℃で加えた。15℃で16時間攪拌した後、反応液をH2O（30mL）で希釈した。得られた混合液をDCM（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮させた。残留物をシリカゲルカラムおよびprep-HPLCにより精製し、所望の生成物である(2S,4R)-1-((S)-18-(tert-ブチル)-1-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-16-オキソ-2,5,8,11,14-ペンタオキサ-17-アザノナデカン-19-オイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（4.3mg）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ: 8.77(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24(br.s, 1H), 7.77(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28-7.33(m, 4H), 4.88-4.94(m, 3H), 4.76(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.56-4.59(m, 1H), 4.47(s, 1H), 3.91-4.00(m, 2H), 3.51-3.66(m, 20H),
3.31(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.09-2.16(m, 2H), 1.86-1.89(m, 3H), 1.60(s, 1H), 1.58(s, 1H), 1.39(d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.93(s, 9H) . LCMS: m/e = 529.8 [M+2H]2+, tR= 3.35分。化学式：C53H75N11O10S；分子量：1058.3
実施例82の合成
2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
合成スキーム：
実験：
工程1. 2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノールの合成
tert-ブタノラートカリウム(38ml、38mmol、テトラヒドロフラン中、1M）のテトラヒドロフラン(100ml)の溶液に、2,2'-(エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ジエタノール(10.6g、100mmol)を室温でゆっくりと加え、反応混合液を室温で30分間攪拌した。反応混合液を0℃まで冷却し、次いで3-ブロモプロパ-1-イン（3.6g、30mmol）のテトラヒドロフラン（25ml）の溶液を滴下して加え、得られた反応混合液を室温まで加温し、一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を0℃で水（50mL）でクエンチさせ、酢酸エチル（100mLx2）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（50mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、30％酢酸エチルで溶出）により精製し、無色油状物として2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(4g、収率70%）を得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 2.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.56-2.86 (m, 1H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 10H), 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H). 化学式：C9H16O4；分子量：188.22;
工程2. 2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩の合成
2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(1.0g、5.3mmol)、トリエチルアミン (1.5ml、10mmol)のジクロロメタン(10ml)の攪拌溶液に、トシルクロリド(1.1g、5.8mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(64mg、0.53mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を室温まで加温し、2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を水（20ml）に注ぎ、ジクロロメタン（20ml x 2）で抽出した。有機層を一つにまとめ、ブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、30％酢酸エチルで溶出）により精製し、無色油状物として2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩（1g、収率55％）を得た。
工程3. N,N-ビス-Boc 2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミンの合成
イミノジカルボン酸ジ-tert-ブチル(0.7g、3.2mmol)、2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼンスルホン酸塩 (1.0g、2.9mmol)、お
よび炭酸セシウム（1.15g、3.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)の混合液を一晩、窒素雰囲気下、90℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。混合液を酢酸エチル（30ml）と水（30ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、25％酢酸エチルで溶出）により精製し、黄色油状物としてN,N-ビス-Boc 2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミン (550mg、収率48％）を得た。1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ 1.50 (s,
18H), 2.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.59-3.62 (m, 6H), 3.65-3.71 (m, 4H), 3.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H). 化学式：C19H33NO7；分子量：387.47;
工程4. 2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミンの合成
N,N-ビス-Boc 2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-アミン (220mg、0.56mmol )および2,2,2-トリフルオロ酢酸 (3ml)のジクロロメタン(5ml)の混合液を、1時間、室温で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル（10ml）に溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和、10ml）で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、5％メタノールで溶出）により精製し、黄色油状物として2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン (120mg、収率85％）を得た。
工程5. 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン
2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン(120mg、0.31mmol)、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-フルオロイソインドリン-1,3-ジオン (86mg、0.31mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.09ml、0.5mmol)の1-メチルピロリジン-2-オン（2ml）の混合液を窒素下で一晩、90℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（50ml）と水（30ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（30ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、50%酢酸エチルで溶出）により精製して、黄色固形物として2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン(55mg、収率20％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 444.2 [M+H]+. tR = 2.135分。
工程6. 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドの合成
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-ヨード-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド (61mg、0.10mmol)、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-((2-(2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)イソインドリン-1,3-ジオン (46mg、0.10mmol)およびトリエチルアミン (61mg、0.6mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)の溶液に、ヨウ化第一銅(4mg、0.02mmol)と、[1,
1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (14mg、0.02mmol)を窒素雰囲気下、室温で加えた。混合液を窒素を用いて三回脱気した。得られた混合液を2時間還流した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（20ml）と水（10ml）の間で分配させた。有機層をブライン（10ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これを分取TLC（ジクロロメタン中、5％メタノールで溶出）により精製して、黄色固形物として2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド (25mg、収率22％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 915.3 [M+H]+. tR = 2.840分。
工程7. 2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドの合成
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド (25mg、0.027mmol)の無水ジクロロメタン(5ml)の溶液に、三臭化ホウ素（67mg、無水ジクロロメタン（1ml)中、0.27mmol）を窒素下、-60℃で滴下して加えた。混合液を-60℃で2時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を、-60℃で水（3ml）でクエンチし、重炭酸ナトリウム水溶液をpH7〜8になるまで加えた。混合液をジクロロメタン（20ml）で希釈し、有機層をブライン（20mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これを分取TLC（ジクロロメタン中、10％メタノールで溶出）により精製して、黄色固形物として2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド (6.5mg、収率28％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 825.5 [M+H]+. tR = 2.580分。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6): δ 1.41-1.47 (m, 1H) 1.92-2.00 (m, 4H), 2.33 (s, 1H), 2.58-2.68(m, 1H), 2.83-2.91(m, 1H), 3.55-3.58(m, 6H), 3.66-3.76 (m, 2H), 3.91 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.56 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.00-5.05 (m, 1H), 5.31-5.33 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.83-6.92(m, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.10-7.41 (m, 4H), 7.47-7.58 (m, 4H), 9.97 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 12.60 (s, 1H)。化学式：C41H37FN6O10S；分子量：824.83;
実施例85の合成
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム
実験セクション：
工程1. 2, 2'-((ピペラジン-1,4-ジイルビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(オキシ))二酢酸ジ-tert-ブチルの合成
ピペラジン(86mg、1.0mmol)のCH3CN(10mL)の溶液に、2-(3-クロロプロポキシ)酢酸tert-ブチル(628mg、3.0mmol)、DBU(456mg、3.0mmol)およびKI(33mg、0.2mmol)を加えた。混合液を100℃で一晩攪拌した。混合液を室温まで冷却した後、水（10mL）でクエンチさせ、酢酸エチル（10mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（3mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮させた。残留物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（1：1）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物である2, 2'-((ピペラジン-1,4-ジイルビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(オキシ))二酢酸ジ-tert-ブチル（200mg、収率46.5％）を無色油状物として得た。1H
NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94 (s, 4H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.42-2.47 (m, 12H), 1.79-1.83 (m, 4H), 1.48 (s, 18H). 化学式：C22H42N2O6；分子量：430.59
工程2. 2-(3-(4-(3-(2-(Tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸の合成
2, 2'-((ピペラジン-1,4-ジイルビス(プロパン-3,1-ジイル))ビス(オキシ))二酢酸ジ-tert-ブチル (1.5g、4.01mmol)のMeOH(30mL)および水(10mL)の溶液に、NaOH(160mg、4.01mmol)を室温で加えた。得られた混合液を室温で一晩攪拌した。pHを、2N HClを用いて6に調整し、混合液をDCM（30mLx2）で抽出した。1つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物である2-(3-(4-(3-(2-(Tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸（1.0g）を無色油状物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化学式：C18H34N2O6；分子量：374.48
工程3. 2-(3-(4-(3-(2-((4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸tert-ブチルの合成
2-(3-(4-(3-(2-(Tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸 (53mg、0.14mmol)、N4-イソプロピル-N2-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2,4,5-トリアミン(50mg、0.14mmol)、およびDIPEA (72mg、0.56mmol)のDMF(5mL) の混合液に、HATU（106mg、0.28mmol）を加えた。この反応混合液を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合液を10mLの水で希釈し、得られた反応混合液をDCM（2x30mL）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH＝20：1）により精製して、所望の粗化合物である無色油状物として2-(3-(4-(3-(2-((4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸tert-ブチル（50mg、0.07mmol、50.1%）を得た。LC/MS：(ES+): m/z 714.3 [M+H]. tR = 2.98分 化学式：C36H59N9O6；分子量：713.92
工程4. 2-(3-(4-(3-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン
-1-イル)プロポキシ)酢酸の合成
2-(3-(4-(3-(2-((4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸塩 (200mg、0.28mmol)のHOAc(5mL)の溶液を、6時間、マイクロ波の下、150℃まで加熱した。次いで真空中で濃縮し、所望の粗生成物である2-(3-(4-(3-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸（200mg、粗）を得た。LC/MS：(ES+): m/z 640.3 [M+H]. tR = 2.37分 化学式：C32H49N9O5；分子量：639.80
工程5. (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
2-(3-(4-(3-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)酢酸 (100mg、粗)、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(45mg、0.10mmol)、およびDIPEA (48mg、0.37mmol)のDCM(5mL)の混合液に、HATU (80mg、0.21mmol)を加えた。この反応混合液を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合液を水（10mL）で希釈し、得られた反応混合液をDCM（30mLx2）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をprep-TLC（DCM：MeOH＝20：1）により精製して、所望の化合物である(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(3-(4-(3-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（10mg、0.0094mmol、9.4％）を白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.42 (m, 6H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.34-5.35 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 1H), 4.85- 4.95 (m, 1H), 4.75 (s, 3H), 4.51-4.53 (m, 2H), 4.36-4.39 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 8H), 3.42 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41-2.45 (m ,12H), 2.20-2.22 (m, 1H), 1.65-1.67 (m, 5H), 1.64 (s, 9H), 1.47 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H). LC/MS：(ES+): m/z 1066.6 [M+H]. tR = 2.88分 化学式：C55H79N13O7S；分子量：1066.38
実施例97、98、99、および100の合成
4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノール：N-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]フェニル]-6-ヨード-キナゾリン-4-アミン (300mg、0.59mmol)の、1,2-ジメトキシエタン(12ml)とエタノール(8ml)の混合懸濁液を真空にさせ、アルゴン(5x)でパージし、次いで2M Na2CO3の水溶液(6.5ml)を加えて、反応混合液を再度真空にさせ、アルゴン(5x)でパージし、次いで[4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシフェニル]ボロン酸(209mg、0.831mmol)をこれに加えて、
[(Ph)3P]2PdCl2(70mg、0.08mmol)を加えた。反応混合液を60℃に3時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、粗の反応混合液を飽和NaHCO3水溶液（30mL）に注ぎ、生成物をAcOEt（2x30mL）で抽出した。有機抽出物を1つにまとめ、乾燥させ（Na2SO4）、セライト床でろ過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2-25g、乾燥シリカ分散装填、勾配 Hex：AcOEt、9：1〜100％AcOEt、15分）により精製し、210mgの生成物4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノール(収率75%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H),
7.87 - 7.67 (m, 4H), 7.48 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.19 (tt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, dmso) δ 163.06, 161.44, 157.66, 157.59, 154.07, 149.69, 148.44, 139.73, 139.69, 138.23, 133.18, 131.45, 130.69, 130.64, 129.86, 128.36, 128.32, 124.20, 123.45, 123.43, 122.38, 121.01, 118.95, 115.88, 115.33, 114.87, 114.73, 114.28, 114.21, 114.07, 69.37. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ C27H20ClFN3O2の計算値、472.1228. 実測値、472.1283.
2-(2-(2-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノキシ)-エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル：4-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]-キナゾリン-6-イル]フェノール(10.4mg、0.022mmol)および2-[2-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]エトキシ]-酢酸tert-ブチル(10.8mg、0.03mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の混合液に、Cs2CO3(21.7mg、0.067mmol)を加えた。反応混合液を50℃に6時間加熱した。反応混合液をAcOEt（20mL）で希釈し、水（4×15mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をPTLC（DCM：MeOH：NH4OH、92：7：1）により精製して、8mgの純生成物である、2-(2-(2-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノキシ)-エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル（収率53％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03
(s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 3H), 7.76 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.52 -
7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 1.42 (s, 9H).13C NMR (151 MHz, dmso) δ 169.37, 163.01, 161.39, 158.54, 157.60, 154.15, 149.70, 148.58, 139.69, 139.64, 137.71, 133.15, 131.46, 131.44, 130.60, 130.55, 128.33, 128.25, 124.19, 123.36, 123.34, 122.36, 121.03, 119.29, 115.29, 115.00, 114.78, 114.64, 114.30, 114.12, 113.98, 80.66, 69.88, 69.40, 69.38, 68.91, 68.12, 67.28, 27.77. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ C37H38ClFN3O6の計算値、674.2433. 実測値、674.2411.
2-(2-(2-(2-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノキシ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル：4-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]-キナゾリン-6-イル]フェノール(7.2mg、0.015mmol)と2-[2-[2-[2-(p-トリルスルホニルオキシ)エトキシ]エトキシ] -エトキシ]-酢酸tert-ブチル(8.3mg、0.02mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の混合液に、Cs2CO3(14.91mg、0.05mmol)を加えた。反応混合液を50℃に2時間加熱した。反応混合液をAcOEt（20mL）で希釈し、水（4×15mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をPTLC（DCM：MeOH：NH4OH、92：7：1）により精製して、10mgの生成物である、2-(2-(2-(2-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノキシ)-エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル（収率91％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.6, 5.7
Hz, 3H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.46 (m, 8H), 1.41 (s,
9H). 13C NMR (151 MHz,DMSO-d6) δ 169.36, 163.01, 161.39, 158.54, 157.60, 154.15, 149.70, 148.57, 139.69, 139.64, 137.72, 133.14, 131.44, 130.61, 130.55, 128.32, 128.25, 124.19, 123.36, 123.34, 122.37, 121.03, 119.29, 115.28, 115.02, 114.78, 114.64, 114.30, 114.13, 113.98, 80.64, 69.95, 69.86, 69.78, 69.72, 69.38, 68.95, 68.09, 67.29, 27.76. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ C39H42ClFN3O7の計算値、718.2695. 実測値、718.3026.
実施例97および98の合成
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（実施例97）
2-[2-[2-[4-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]キナゾリン-6-イル] -フェノキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸tert-ブチル(8mg、0.01mmol)の、TFA (1ml、13.46mmol)とジクロロメタン（3ml）の混合溶液を2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を高真空下で2時間乾燥させた。この粗生成物をいずれのさらなる精製も行うことなく次の工程に使用した（7.3mg、定量的収率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]+C33H30ClFN3O6の計算値、618.1807. 実測値、618.1917.
2-[2-[2-[4-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]キナゾリン-6-イル]フェノキシ]- エトキシ]エトキシ]酢酸(7.3mg、0.01mmol)、および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N- [[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(8.27mg、0.02mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)の溶液に、DIPEA (0.2ml、1.14mmol)およびHATU (8.98mg、0.02mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で12時間（一晩）攪拌した。反応混合液をAcOEt（20mL）で希釈し、水（4×15mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で蒸発させた。粗生成物をPTLC（DCM：MeOH：NH4OH、92：7：1）により精製し、12mgの予想生成物である(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（収率98％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 3H), 7.76 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.24 (m, 9H), 7.18 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.22 (m, 5H), 4.19 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 0.95
(s, 9H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 171.75, 169.16, 168.62, 163.01, 161.40, 158.51, 157.60, 154.15, 151.43, 149.70, 148.58, 147.72, 139.69, 139.64, 139.40, 137.73, 133.15, 131.43, 131.12, 130.61, 130.56, 129.69, 128.67, 128.32, 128.24, 128.15, 127.43, 124.18, 123.37, 123.35, 122.35, 121.04, 119.28, 115.29, 114.99, 114.79, 114.65, 114.30, 114.13, 113.99, 70.48, 69.79, 69.63, 69.40, 69.02, 68.89,
67.21, 58.76, 56.62, 55.73, 41.69, 37.96, 35.74, 26.21, 15.92. LC-MS (ESI): m/z
[M+H]+ C55H58ClFN7O8Sの計算値、1030.3740. 実測値、1030.4004.
(2R,4S)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（実施例98）。
(2R,4S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド 塩酸塩から調製され、実施例97に関する上述の手順と同じ手順に従った。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.8
Hz, 3H), 7.34 (dd, J= 8.0, 6.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 8.3 Hz, 4H), 7.07 - 6.99 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.88 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 4.62 (p, J = 5.4 Hz, 1H), 4.36 (dt, J = 15.4, 7.3 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 5H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 4H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J = 13.8, 8.7, 5.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 171.85, 171.65, 170.60, 163.79, 162.16, 158.70, 158.07, 154.36, 150.50, 150.20, 148.29, 139.19, 139.14, 139.01, 137.91, 133.24, 132.47, 131.70, 131.65, 130.41, 130.18, 130.12, 129.14, 128.38, 127.54, 124.48, 122.92, 122.45, 122.44, 122.00, 119.24, 115.69, 115.55, 114.94, 114.80, 114.24, 114.04, 113.89, 71.39, 70.69, 70.44,
70.43, 70.17, 69.68, 67.94, 59.67, 58.55, 54.89, 42.89, 38.16, 33.85, 26.66, 16.10. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+: C55H58ClFN7O8Sの計算値、1030.3740. 実測値、1030.3821.
実施例99および100の合成
(2S,4R)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド (2R,4S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(8)と2-(2-(2-(2-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)-キナゾリン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルから調製され、実施例97に関する上述の手順と同じ手順に従った（収率93％）。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H),
8.55 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.23 (m, 8H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.18 (m, 5H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.80
- 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 0.92 (s, 9H).13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 171.76, 169.12, 168.59,
163.01, 161.39, 158.53, 157.60, 154.15, 151.45, 149.70, 148.57, 147.73, 139.68,
139.63, 139.42, 137.72, 133.14, 131.44, 131.42, 131.13, 130.60, 130.55, 129.68,
128.68, 128.32, 128.24, 127.44, 124.19, 123.36, 123.34, 122.36, 121.03, 119.27,
115.28, 114.99, 114.78, 114.64, 114.29, 114.13, 113.98, 70.48, 69.97, 69.90, 69
.63, 69.59, 69.38, 68.95, 68.88, 67.26, 58.75, 56.60, 55.69, 41.68, 37.94, 35.73, 26.19, 15.93. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+: C57H62ClFN7O9Sの計算値、1074.4002. 実測値、1074.4285.
(2S,4S)-1-((S)-2-(tert-ブチル)-14-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェノキシ)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（実施例100）。(2S,4S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(10)と2-(2-(2-(2-(4-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)-キナゾリン-6-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルから調製され、実施例97に関する上述の手順と同じ手順に従った（収率63％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.84 - 8.77 (m, 1H), 8.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 3H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.65
- 7.30 (m, 9H), 7.25 (td, J = 8.8, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.68 (ddt, J = 6.7, 5.2, 3.3 Hz, 8H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.81 (dt, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H), 1.03 (s,
9H).13C NMR (151 MHz, dmso) δ 172.26, 169.38, 168.91, 163.02, 161.40, 158.53, 157.61, 154.16, 151.48, 149.71, 148.58, 147.76, 139.69, 139.64, 139.14, 137.72, 133.15, 131.45, 131.11, 130.61, 130.56, 129.77, 128.70, 128.34, 128.25, 127.47, 124.20, 123.37, 123.35, 122.38, 121.04, 119.29, 115.29, 115.00, 114.79, 114.65, 114.31, 114.13, 113.99, 70.46, 69.96, 69.88, 69.64, 69.52, 69.40, 69.03, 68.97, 67.27, 58.59, 55.84, 55.62, 41.82, 36.92, 35.19, 26.18, 15.94. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+: C57H62ClFN7O9Sの計算値、1074.4002. 実測値、1074.3920.
実施例102の合成
5-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
合成スキーム：
工程1. 2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタン-1-オールの合成
N-(2-クロロベンジル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (300mg、0.693mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル(900mg、3.464mmol)、およびK2CO3(478mg、3.464mmol)のDMF（8mL）の溶液を一晩、75℃で攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水でクエンチさせ、混合液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。1つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題の粗化合物である2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタン-1-オール（250mg）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程2. 5-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタン-1-オール (50mg、粗、0.096mmol)、PPh3(126mg、0.480mmol)、および2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン (26mg、0.096mmol)の無水THF(10mL)の溶液に、DIAD (97mg、0.480mmol)をN2下、0℃で滴下して加えた。混合液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を水（50mL）でクエンチさせた後、この混合液をEAに溶解させた。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM：MeOH（10：1、ｖ：ｖ）により精製して、表題化合物の5-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン（6mg、0.008mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10
(s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.46 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.13-5.18 (m, 1H), 4.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.86-3.89 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 2.72-3.04 (m, 3H), 2.35-2.48 (m, 9H), 2.08-2.13 (m, 1H).
実施例106の合成
(2S,4R)-N-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム：
工程1. (2S,4R)-N-(2-(2,2-Diエトキシエトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.18mmol)のDMF(5mL)の溶液に、K2CO3(75.6mg、0.55mmol)および2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(53.9mg、0.27mmol)を25℃で加えた。得られた溶液を、110℃で16時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応物をH2O（10mL）でクエンチさせ、混合液をEtOAc（10mLx2）で抽出した。1つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題生成物の(2S,4R)-N-(2-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド（90mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程2. (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)
ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2-(2-オキソエトキシ)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
(2S,4R)-N-(2-(2,2-ジエトキシエトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(90mg、0.14mmol)のCH3CN/H2O (5mL/2mL)の溶液に、1N HCl(2mL)を25℃で加えた。反応液を80℃で2時間攪拌した。25℃まで冷却した後、反応をNaHCO3（10mL）でクエンチさせ、混合液をEtOAc（10mLx2）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2-(2-オキソエトキシ)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（90mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程3. (2S,4R)-N-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)-2-(2-オキソエトキシ)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(90mg、0.15mmol)とN-(2-クロロベンジル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン (79.2mg、0.18mmol)のDMSO/MeOH(2mL/2mL)の溶液に、NaBH3CN(47.9mg、0.76mmol)を10℃で加えた。得られた混合液を3時間、40℃で攪拌した。20℃まで冷却した後、反応物をH2O（10mL）でクエンチさせ、混合液をEtOAc（10mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムとprep-HPLCにより精製して、表題生成物である(2S,4R)-N-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド（3mg：純度99％、および6.5mg：純度86％、3工程で7.6％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.88(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.73-7.76 (m, 3H), 7.37-7.57 (m, 9H), 7.22-7.24 (m, 2H), 7.03-7.05 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.39-4.60 (m, 7H), 4.24 (s, 2H), 3.82-3.96 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.60-2.77 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 2.01-2.33 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H ). 化学式：C55H59ClN10O5S；分子量：1007.64 LCMS: m/e+ = 504.3 [M+2H]2+; tR = 3.33分
実施例108の合成
合成経路：
工程1. 2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オールの合成
N-(2-クロロベンジル)-6-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]
ピリミジン-4-アミン (300mg、0.693mmol)、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル(900mg、3.464mmol)、およびK2CO3(478mg、3.464mmol) の無水DMF（8mL）の溶液を一晩、80℃で攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水（20mL）でクエンチさせ、混合液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。1つにまとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題生成物である2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール（300mg、粗）を明黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程2. 2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル methaneスルホン酸塩の合成
2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(300mg、粗、0.531mmol)のDCM(10mL)の溶液に、TEA(265mg、2.653mmol)およびMsCl(182mg、1.593mmol)を室温で加えた。20分間攪拌した後、反応を水でクエンチさせ、混合液をDCM（3x30mL）で抽出した。1つにまとめた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題生成物である2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホン酸塩(350mg、粗）を薄黄色固形物として得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
工程2. (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホン酸塩(250mg、粗、0.39mmol)の無水DMF(5ml)の溶液に、K2CO3(108mg、0.78mmol)および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(215mg、0.39mmol)を加えた。得られた溶液を、75℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合液を水でクエンチさせ、混合液をEA（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題生成物である(2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(4-(4-((2-クロロベンジル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド（17mg）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2
Hz, 3H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 8H), 7.20 (s, 2H), 6.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.95 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.14-4.79 (m, 10H), 3.46-3.85 (m, 13H), 2.48-2.65 (m, 16H), 1.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例256および257の合成
(2S,4R)-N-(2-(2-(2-((3-(2-((R)-1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、および(2S,4R)-N-(2-(2-(2-((3-(2-((R)-1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム−パート1
実験手順：
工程1. 2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリルの合成
不活性窒素雰囲気に保たれた500mlの三つ首丸底フラスコ内に、4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(26g、131.3mmol、1.00当量)、DMA (300ml)、4-メチルチアゾール(26g、262.6mmol、2.00当量)、KOAc (26g、262.6mmol、2.00当量)、Pd(OAc)2(884.3mg、3.94mmol、0.03当量)を入れた。得られた溶液を、150℃で5時間攪拌した。次いで、反応を、1000mLの水の添加により停止させた。得られた混合液を3x500mLの酢酸エチルで洗浄し、有機層を1つにまとめ、そして3x500mLのH2Oで洗浄した。混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（1：1）とともにシリカゲルカラムに充填させた。これにより、黄色の固形物として2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル14.4g（66.66mmol、50.77％）を得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.49 (s, 3H), 7.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.71(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.07(s, 1H), 11.35 (s,1H).
工程2. 2-(アミノメチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノールの合成
不活性窒素雰囲気でパージされ、維持された1000mlの三つ首丸底フラスコ内に、2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル) ベンゾニトリル(14.4g, 66.66mmol)のTHF 400mlの溶液を入れた。これに続き、いくつかのバッチのLiAlH4(6.34g,166.67mmol、2.50 equiv)を0℃で加えた。得られた混合液を一晩加熱還流し、次いで室温まで冷却させた。混合液を濾過し、ろ過ケーキを10％ MeOHのDCM溶液で四回洗浄した。ろ過液を一つにまとめ、濃縮して、粗生成物である2-(アミノメチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノールを10.4g(47.27mmol、収率71％）得た。これを次の工程でさらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 2.40 (s, 3H), 3.62 (br, 1H), 6.33(d, J= 6.0 Hz,
1H), 6.56 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.82(s, 1H).
工程3. (S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸の合成
(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸(43.7g、373mmol)を、フタルアルデヒド(50g、373mmol)のアセトニトリル（1000mL）の溶液に加えた。得られた混合液を一晩還流した。反応混合液を室温まで冷却し、次いでろ過および乾燥させて、所望の化合物である(S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸（72g、83％）を得た。
工程4. (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチルの合成
(S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸(5g, 21.44mmol)、4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(2S,4R)-メチル、HCl(4.67g、25.7mmol)、DIPEA(8.98ml、51.4mmol)のDMF(体積：30ml)の溶液に、0℃でHATU(9.78g、25.7mmol)を加えた。得られた混合液を室温で2時間攪拌した。この混合液をEtOAcと水の間で分配させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィで残留物を精製して、所望の化合物である(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル(5.41g、70％）を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.84 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.00(m, 1H), 2.31-2.41(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.84 (d, J =11.2 Hz, 1H), 4.30-4.38 (m, 2H), 4.56-4.71 (m, 3H), 4.78 (m, 1H), 7.27-7.42 (m, 3H), 7.69 (d, J = 7.2Hz,1H).

工程5. (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸の合成
(2S,4R)-メチル 4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル) ブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル(5g、13.87mmol)の水(体積：50ml)、THF(体積：100ml)の溶液に、H2O(1.164g、27.7mmol)を0℃で加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。反応混合液を1N HClでpH1〜2まで酸性化させ、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、所望の化合物である(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸(4.42g, 92％）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.43(m,1H),3.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H),4.37-4.44(m, 2H),4.55 (s, 1H), 4.64 (t, J = 8.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
工程6. (2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
2-(アミノメチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノール(6.00g、27.3mmol、1.10当量)、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボン酸 (8.58g、24.79mmol、1.00当量）、EDCI (5.70g、29.75mmol、1.20当量）、HOBT(4.02g、29.75mmol、1.20当量）、のCH2Cl2(100mL)の溶液に、Et3N(6.0g、10.75mmol)を加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。この混合液をCH2Cｌ2と水の間で分配させた。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物である(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(6.3g, 11.49mmol、収率46.3%）を得た。1HNMR(400MHz, CDCl3): δ 0.81(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.96-2.01 (m, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 4H), 3.63
(dd, J = 3.6, 12.0 Hz 1H),4.27-4.2 (m, 1H), 4.38-4.43 (m, 2H), 4.53 (s, 2H),4.6
8-4.71 (m, 3H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 7.13(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.52 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.20 (br, H). LC-MS (ESI)：算出値 548.21；実測値、549.3(M+H);
合成スキーム−パート2：
工程7. 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸メチルの合成
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-ヨード-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸メチル(531mg、1.0mmol)、2-(2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)エトキシ)エタノール(288mg、2.0mmol)、およびトリエチルアミン (607mg、6.00mmol)のアセトニトリル(5ml)の攪拌混合液に、ヨウ化銅（I)(38mg、0.20mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(140mg、0.20mmol)を窒素雰囲気下で加えた。この混合液を、窒素を用いて三回脱気した。混合液を65℃で16時間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（50ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（20mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、4％メタノールで溶出）により精製して、褐色油状物として2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸メチル(450mg、収率82％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 548.3 [M+H]+. tR = 2.848分。
工程8. 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(1-オキソ-7-(3-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)イソインドリン-2-イル)酢酸メチルの合成
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸メチル(450mg、0.82mmol)、4-トルエンスルホニルクロリド(235mg、1.23mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン (10mg、0.08mmol)、およびトリエチルアミン（166mg、1.64mmol）のジクロロメタン溶液（15ml）の混合液を、室温で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をジクロロメタン（40ml）で希釈し、ブライン（40mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、4％メタノールで溶出）により精製して、白色固形物として2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(1-オキソ-7-(3-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)イソインドリン-2-イル)酢酸メチル(360mg、収率61％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 702.5 [M+H]+. tR = 3.282分。
工程9. 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸メチルの合成
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(1-オキソ-7-(3-(2-(2-(トシルオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)イソインドリン-2-イル)酢酸メチル(383mg、0.55mmol)、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(250mg、0.46mmol)、および炭酸カリウム(127mg、0.92mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(8ml)の混合液を、窒素下で一晩、80℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（50ml）と水（30ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（20mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、3％メタノールで溶出）により精製して、白色固形物として2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸メチル(360mg、収率73％）を得た。LC-MS：(ES+): m/z 1078.4 [M+H]+. tR = 3.027分。
工程10. 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸の合成
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸メチル(360mg、0.33mmol)および水酸化リチウム一水和物（28mg,、0.67mmol)のテトラヒドロフラン（8ml)−メタノール（2ml）−水（2ml）の混合液を16時間、室温で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応溶液を希塩酸（1N）を用いてpH5〜6まで酸性化させ、酢酸エチル（30mlx2）を用いて抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固形物として2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸（400mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に直接使用した。LC-MS：(ES+): m/z 1064.6 [M+H]+. tR = 2.882分。
工程11. (2S,4R)-N-(2-(2-(2-((3-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)酢酸(400mg、粗）、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(85mg、0.66mmol)、およびチアゾール-2-アミン (33mg、0.33mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)の攪拌溶液に、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリ
アゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU) (250mg、0.66mmol)を0℃で加え、得られた混合液を室温まで加温させ、20分間攪拌した。TLCは反応が完了したことを示した。反応混合液を酢酸エチル（30ml）と水（20ml）の間で分配させた。有機層を集め、ブライン（20mlx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、5％メタノールで溶出）により精製して、白色固形物として(2S,4R)-N-(2-(2-(2-((3-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド（200mg、収率53％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 1146.5 [(M+1)/2+H]+. tR= 3.010分。
工程12. (2S,4R)-N-(2-(2-(2-((3-(2-(1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
(2S,4R)-N-(2-(2-(2-((3-(2-(1-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.09mmol)のジクロロメタン(8ml)の攪拌溶液に、三臭化ホウ素(131mg、0.52mmol)のジクロロメタン（1ml）の溶液を-70℃で30分かけて加えた。得られた混合液を1時間、-70℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をジクロロメタン（15ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（8ml）を用いて-70℃でクエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタン（15mlx2）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残留物を得て、これを分取TLC（ジクロロメタン中、5％メタノールで溶出）により精製して、白色固形物として(2S,4R)-N-(2-(2-(2-((3-(2-(1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-3-オキソイソインドリン-4-イル)プロパ-2-イン-1-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド(8.5mg、収率9％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 1056.5 [M+H]+. tR = 2.790 min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.72 (d, J = 6.8 Hz , 3H),
0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.88-1.95 (m, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.69-3.71 (m, 3H), 3.75-3.77 (m, 3H), 3.80-3.82 (m, 2H), 3.95 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.25-4.33 (m, 3H), 4.38-4.47 (m,
4H), 4.52-4.59 (m, 2H), 4.70 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.84-6.91 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3.2
Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H). 化学式：C56H54FN7O10S2；分子量：1055.34;
2つのジアステレオ異性体化合物である実施例256と実施例257は、逆相分取HPLCにより分離させ得た。
実施例268〜271および273の合成
一般手順：
3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-インドール
2,4-ジクロロピリミジン(3g、20.1mmol)をDME(50ml)に溶解させ、60℃に加熱した。FeCl3(2953mg、22.1mmol)を加え、次いで1-メチルインドール(2642mg、20.1mmol)を加えて、反応液を一晩、60℃で攪拌した。室温まで冷却し、氷水に注ぎ、30分間攪拌して、得られた沈殿物をろ過により集めた。DCMを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.4g（49％）の3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-インドールを得た。NMRおよびLC-MSは構造に対して適合し、文献の報告と一致する。
N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン
3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-メチル-インドール(2g, 8.21mmol)、および4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-アニリン(1833mg、9.85mmol)を、2-ペンタノールに懸濁させた。パラ−トルエンスルホン酸（1873mg、9.85mmol）を加え、マイクロ波環境下で反応液を2時間、110℃に加熱した。反応混合液を室温まで冷却させ、得られた沈殿物をろ過により集め、2-ペンタノールで洗浄し、アセトニトリルで粉砕させ、真空中で乾燥させて、黄色固形物（2453mg、76％）を得た。NMRおよびLC-MSは構造に対して適合し、文献の報告と一致する。
2-メトキシ-N4-メチル-N4-[2-(メチルアミノ)エチル]-N1-[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]-5-ニトロ-ベンゼン-1,4-ジアミン
N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン (1300mg、3.3mmol)をDMA（10ml）に溶解させ、N-(4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-アミン (1.07ml、9.91mmol)を加え、次いでTEA (0.92ml、6.61mmol)を加えて、反応液をマイクロ波環境下で30分間、140℃に加熱して、水（20ml）でクエンチした。反応混合液を酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。1つにまとめた有機物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して赤色固形物を得た。さらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。
還元的アミノ化を介したリンカー導入の一般的手順
2-メトキシ-N4-メチル-N4-[2-(メチルアミノ)エチル]-N1-[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]-5-ニトロ-ベンゼン-1,4-ジアミン（1当量）をDCMに溶解させ、アルデヒド-t-ブチルエステル（2.2当量）を加え、次いでトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（1.2当量）を加えて、反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、DCM中、0〜10％のメタノールで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ニトロ基還元の一般的手順
ニトロ含有化合物（1当量）を1：1 エタノール／水に懸濁させ、鉄（6当量）を加え、次いで塩化アンモニウム（0.75当量）を加えた。反応液を2時間加熱還流し、室温まで冷却させ、セライトを通してろ過し、10％メタノール／DCMを用いて溶出した。ろ過液をDCM（3x)を用いて抽出し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮させた。必要な場合、化合物は、DCM中、0〜10％のメタノールを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製された。
アニリンアシル化の一般的手順
塩化アクリロイル（1.1当量）を、しっかりと攪拌されたアニリン化合物（1当量）とTEA（5当量）のDCM溶液に滴下して加えた。反応液を1時間室温で攪拌した。余剰の塩化アクリロイルをメタノール（余剰）でクエンチし、反応混合液を真空中で濃縮した。残留物は、DCM中、0〜10％のメタノールを用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製された。
t-ブチルエステル脱保護の一般的手順
T-ブチルエステル（1当量）を、DCM中、20％TFAに溶解させ、1時間、室温で攪拌した。反応混合液を真空中で濃縮し、次の工程で直ちに使用した。
E3リクルート要素の結合の一般的手順
DMFに溶解させた粗酸成分（1当量）。HATU（1.1当量）を加え、次いでTEA（5当量）を加え、反応液を10分間攪拌した。アミンカップリング成分（いずれかVHLリガンド、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドまたは5-(2-アミノエチルアミノ)-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル）イソインドリン-1,3-ジオン）（1.1当量）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を水で希釈し、酢酸エチル（3x）で抽出した。有機層を1つにまとめ、水、ブライン、および10％LiCl（水溶液）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。DCM中、0〜10％のメタノールを用いて溶出させるクロマトグラフィーにより精製された。
実施例276の合成
(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム
工程1. 2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチルの合成
3-(2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸tert-ブチル(275mg、0.88mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(194mg、0.88mmol)、およびCs2CO3(574mg、1.76mmol)の溶液を、DMF中、70℃で1時間攪拌し、その後、室温まで冷却した後に水を加えた。混合液をEAで抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルパッド（PE：EA=5：1）を通して濾過し、2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(282mg、0.67mmol、収率76％）を得た。
工程2. 2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸の合成
2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル(282mg、0.67mmol)をDCM（8mL)中で攪拌した。TFA（2mL）を加え、室温（18℃）で1時間、攪拌させ続けた。次いで濃縮し、282mgの粗生成物である2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸を得た。
工程3. (2R,4S)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
（粗）2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸（157mg、≦0.43mmol）の 室温（18℃）のDCM溶液に、(2R,4S)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミ (150mg、0.35mmol)、DIPEA (135mg、1.04mmol)、およびPyBOP (217mg、0.42mmol)を加えた。混合液を室温（18℃）で1時間攪拌した。水を加えた。混合液をDCMで抽出した。シリカゲルパッド（DCM：MeOH=20：1)を通してろ過し、(2R,4S)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（189mg、0.24mmol、収率68％）を得た。
工程4. (2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン(28.7mg、0.095mol)、(2R,4S)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(75.0mg、0.095mol)、Pd(dppf)Cl2(13.9mg、0.019mol)、およびCsF (57.7mg、0.380mol)のCH3CN/H2O(v/v=5/1、3mL)の混合液を、N2下で30分間、マイクロ波リアクター内で120℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応液を水（5mL）で希釈し、混合液をDCMに溶解させた。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、
真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、DCM：MeOH（10：1、ｖ：ｖ）により精製して、所望の化合物である(2R,4S)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（7.6mg、9％、白色固形物として）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 3H), 8.42-8.39 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.49-4.48 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.08-4.07 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.62 (dd, J = 5.6 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.42-2.40 (m, 4H), 2.09-2.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 8.0 Hz, 6H),1.38 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H). LC/MS：(ES+): m/z 933.4 [M+H]. tR = 3.389分 化学式：C49H60N10O7S；分子量：933.13
実施例282の合成
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(3-(3-(9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロポキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム
実験セクション：
工程1. 9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチルの合成
N-(2-クロロピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン(150mg、0.47mmol)、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(125mg、0.49mmol)、およびEt3N(142mg、1.4mmol)のiPrOH(5mL)の混合液を1時間、150℃で攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を、溶離液としてMeOH／DCM（1：20）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.38mmol、収率80.8％）を黄色固形物として得た。化学式：C28H40N8O2；分子量：520.68。LC/MS：(ES+): m/z 521.3 [M+H]. tR = 3.33分
工程2. N-(2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン塩酸塩の合成
9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.38mmol)のMeOH(8mL)の溶液に、6N HClのジオキサン溶液(4ml、24mmol)を室温で加えた。30分攪拌した後、混合液を真空下で濃縮して、黄色固形物として粗N-(2-(3,9-ジアザスピロ
[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン塩酸塩（200mg）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。化学式：C23H33ClN8；分子量：457.02 LC-MS：(ES+): m/z 421.3 [M+H]. tR = 2.19分
工程3. 2-(3-(3-(9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロポキシ)プロポキシ)酢酸tert-ブチルの合成
N-(2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン塩酸塩(190mg、粗、≦0.38mmol)、2-(3-(3-((メチルスルホニル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)酢酸tert-ブチル(186mg、0.57mmol)のDMF(10ml)の混合液に、K2CO3(209mg、1.51mmol)を加えた。得られた溶液を、80℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を10mLの水で希釈し、混合液を酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、pre-TLC（DCM：MeOH＝20：1）により精製して、所望の化合物である 2-(3-(3-(9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロポキシ)プロポキシ)酢酸tert-ブチル(65mg, 0.10mmol、収率26.3%）を白色固形物として得た。LC/MS：(ES+): m/z 651.4 [M+H]. tR = 2.79分 化学式：C35H54N8O4；分子量：650.87
工程4. 2-(3-(3-(9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロポキシ)プロポキシ)酢酸の合成
2-(3-(3-(9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロポキシ)プロポキシ)酢酸tert-ブチル(65mg、0.10mmol)のDCM（2mL）の溶液に、TFA（2mL）を加えた。1時間攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、所望の粗生成物である2-(3-(3-(9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロポキシ)プロポキシ)酢酸（100mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の反応に使用した。LC/MS：(ES+): m/z 595.4 [M+H]. tR= 2.36分 化学式：C31H46N8O4；分子量：594.76
工程5. (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(3-(3-(9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロポキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
2-(3-(3-(9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロポキシ)プロポキシ)酢酸(100mg、粗、≦0.10mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(72mg、0.15mmol)、DIPEA (77mg、0.60mmol)のDCM(5mL)の溶液に、PyBop(78mg、0.15mmol)を加えた。得られた溶液を、室温で1時間攪拌した。水（10mL）でクエ
ンチさせた後、混合液をDCM（2x30mL）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下でろ過および濃縮した。残留物をprep-HPLCにより精製して、白色固形物として(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(3-(3-(9-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)プロポキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド(45mg、0.044mmol、収率44.0％、2工程）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.15 (bs, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 4H), 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.08-5.10 (m, 1H), 4.71-4.77 (m, 2H), 4.60-4.62 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.91-4.02 (m, 6H), 3.53-3.64 (m, 9H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.85-2.88
(m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.33- 2.34 (m, 1H), 2.10- 2.12 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 11H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.59-1.61 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H),1.06 (s, 9H). LC/MS：(ES+): m/z 1021.5 [M+H]. tR= 2.84分 化学式：C54H76N12O6S；分子量：1021.34
実施例283の合成
2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
合成スキーム：
工程1. 2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドの合成
パラジウム炭素(10%, 40mg)および2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(80mg、0.087mmol)のメタノール（20ml）の混合液を、水素雰囲気下（水素バルーン）、室温で一晩攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。パラジウム炭素をろ過で除去し、メタノール（5mlx2）で洗浄した。1つにまとめたろ過液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド（70mg、粗）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 920.5 [M+H]+. tR = 3.010分。
工程2. 2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミドの合成
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(70mg、0.076mmol)のジクロロメタン(8ml)の攪拌溶液に、三臭化ホウ素(95mg、0.38mmol)のジクロロメタン（1ml）の溶液を‐70℃で滴下して加えた。得られた混合液を1時間、−70℃で攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。反応混合液をジクロロメタン（15ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（8ml）を用いて-40℃でクエンチした。有機層を集め、水層をジクロロメタン（15mlx2）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗残留物を得て、これを分取的TLC（ジクロロメタン中、5％メタノールで溶出）により精製して、白色固形物として2-(7-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(25mg、収率27％）を得た。LC_MS：(ES+): m/z 830.4 [M+H]+. tR = 2.645分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.97-2.03 (m, 4H), 2.54-2.68 (m, 1H), 3.07 (t, J = 7.2 H, 1H), 3.38-3.41 (m, 4H), 3.47-3.48 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 4H), 3.58-3.60 (m,
2H), 3.78 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.29 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.52-4.56 (m, 1H), 5.09-5.14 (m, 1H), 5.36 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 2H), 7.34-7.37
(m, 2H), , 7.43-7.48 (m, 3H), 7.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.14 (s, 1H). 化学式：C41H40FN5O11S；分子量：829.85;
実施例286の合成
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(4-(4-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
合成経路：
実験セクション：
工程1. 4-((4-(2-((Tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)安息香酸の合成
1-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン(500mg、2.00mmol)のMeOH(10mL)の溶液に、4-ホルミル安息香酸(300mg、2.00mmol)およびNaBH3CN(151mg、2.4mmol)を加えた。溶液を室温で3時間攪拌した。次いで溶液を水（10mL）で希釈した。得られた混合液をDCM（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mL）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH＝10：1）により精製し、白色固形物として4-((4-(2-((Tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)安息香酸(120mg、0.31mmol、収率15.8％）を得た。化学式：C20H34N2O3Si；分子量：378.59。
工程2. 4-((4-(2-((Tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-
イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ベンズアミドの合成
N4-イソプロピル-N2-(2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2,4,5-トリアミン(400mg、1.12mmol)および4-((4-(2-((Tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)安息香酸 (677mg、1.80mmol)のDCM(20mL)の溶液に、DIPEA(578mg、4.48mmol)およびHATU(851mg、2.24mmol)を室温で加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を水（5ml）で希釈し、得られた混合液をDCM（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mL）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DCM：MeOH＝10：1）により精製し、白色固形物として4-((4-(2-((Tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド（100mg、0.14mmol、収率12.4％）を得た。化学式：C38H59N9O3Si；分子量：718.03
工程3. 2-(4-(4-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル 酢酸塩の合成
4-((4-(2-((Tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-N-(4-(イソプロピルアミノ)-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド(150mg、0.21mmol)のCH3COOH(5ml)の溶液をマイクロ波の下で10時間、150℃で攪拌した。次いで反応混合液を減圧下で蒸発させた。溶液のpH値を、飽和NaHCO3を用いて8に調整した。得られた混合液をDCM（10mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（5mL）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をprep-TLC（DCM：MeOH＝10：1）により精製して、白色固形物として2-(4-(4-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル 酢酸塩（42mg、0.064mmol、収率31.8％）を得た。化学式：C34H45N9O3；分子量：627.79
工程4. 2-(4-(4-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オールの合成
2-(4-(4-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル 酢酸塩(40mg、0.064mmol)のTHF(2mL)とH2O(1ml)の溶液に、LiOH・H2O(16mg, 0.38mmol)を加えた。混合液を室温で1時間攪拌した。得られた溶液をEA（5mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（5mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下でろ過及び濃縮して、2-(4-(4-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール (40mg、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LC/MS：(ES+): m/z 586.3 [M+H] +. tR = 2.51分。化学式：C32H43N9O2；分子量：585.76
工程5. 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(4-(4-(1-イソプロピル-6-((2-(4-
メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン
2-(4-(4-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール (30mg、0.051mmol)、2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン (18mg、0.066mmol)、およびPPh3(78mg、0.31mmol)のTHF(5mL)の溶液に、DIAD(60mg、0.31mmol)を45℃で滴下して加えた。溶液を10分間、45℃で攪拌した。次いで反応混合液を水（10mL）で希釈した。この混合液を、DCM（10mLx2）を用いて抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（5mL）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残留物をprep-TLCにより精製して、白色固形物として2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(2-(4-(4-(1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)イソインドリン-1,3-ジオン（4.5mg、0.0053mmol、収率10.0％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J
= 5.6 Hz, 1H), 5.31-5.34 (m, 2H), 5.05-5.15 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.34-3.36 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 2.82-2.83 (m, 3H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.15-2.20 (m, 2H), 2.10-2.12 (m, 1H), 1.95-1.98 (m, 6H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
LC/MS：(ES+): m/z 842.4 [M+H] +. tR = 2.71分。化学式：C45H51N11O6；分子量：841.97
実施例291の合成
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-ブチル)-14-(4-((1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)ピぺリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザテトラデカノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
実施例291の合成は、下記のスキームに示される構築ブロックを使用して、実施例282に記載された経路および方法に従った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H),
8.03 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 7H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.09 ( d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 4.62-4.66 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 3H), 4.22-4.28 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 2H), 3.63-3.75 (m, 13H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.60-2.62 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 1.98-2.04 (m, 4H), 1.80-1.85 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H).
LC-MS：(ES+): m/z 1060.5 [M+H]. tR = 3.42分 化学式：C56H73N11O8S；分子量：1060.33。
実施例292の合成
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(3-(3-(4-(2-(1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-4-メトキシピぺリジン-
4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
実施例292の合成は、下記のスキームに示される構築ブロックを使用して、実施例78および282に対する戦略概要および方法に従った。
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-(3-(3-(4-(2-(1-(4-((1-イソプロピル-2-メチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)アミノ)ピリミジン-2-イル)-4-メトキシピぺリジン-4-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d,
J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35-7.36 (m, 1H), 7.29-7.33 (m,4H), 7.15-7.17 (m, 1H), 5.98 ( d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.36-4.38 (m, 2H), 4.32-4.35 (m, 4H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.86 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.51-3.54 (m, 3H), 3.42-3.43 (m, 4H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.43-2.46 (m, 9H),
2.35-2.38 (m, 6H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.76-1.78 (m, 5H), 1.67-1.69 (m, 3H), 1.65 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.48-1.51 (m, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H).
LC/MS：(ES+): m/z 1094.3 [M+H] +. tR= 2.98分。化学式：C57H83N13O7S；分子量：1094.43
実施例301の合成
2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(3-(4-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオン
合成経路：
工程1. 2-クロロ-N-イソプロピル-5-ニトロ-ピリジン-4-アミンの合成
2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリジン(14g、72.5mmol、1当量)およびプロパン-2-アミン(4.29g、72.5mmol、1当量)のテトラヒドロフラン（（100mL）の溶液に、トリエチルアミン (14.68g、145.09mmol、2当量）を加え、混合液を6時間、25℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5/1）は、開始材料が完全に消費されたことを示し、より高い極性を有する一つの新たな主要スポットが検出された。混合液を水（200mL）で希釈し、次いで酢酸エチル（100mLx3）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して、黄色固形物として2-クロロ-N-イソプロピル-5-ニトロ-ピリジン-4-アミン(15.5g、71.88mmol、収率99％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 9.02 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 1.37 (d, J =
6.4 Hz, 6H). 化学式：C8H10ClN3O2、分子量：215.64
工程2. 6-クロロ-N-4-イソプロピル-ピリジン-3,4-ジアミンの合成
2-クロロ-N-イソプロピル-5-ニトロ-ピリジン-4-アミン (10g、46.37mmol、1 eq)および鉄(6.47g、115.94mmol、2.5当量）のメタノール(80mL)の混合液に、塩化アンモニウム(6.20g、115.94mmol、2.5当量）の水溶液（20mL）を加えた。混合液を65℃で12時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たな主要スポットが形成されたことを示した。混合液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残渣を酢酸エチル（30mL）で希釈、ろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1〜1/1）により精製して、灰色固形物として6-クロロ-N-4-イソプロピル-ピリジン-3,4-ジアミン (5.6g、30.16mmol、収率65％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 3.02 (s, 2H), 1.25 (d, J
= 6.4 Hz, 6H). 化学式：C8H12ClN3、分子量：185.65
工程3. 6-クロロ-2-(クロロメチル)-1-イソプロピル-イミダゾ [4,5-c]ピリジンの合成
6-クロロ-N4-イソプロピル-ピリジン-3,4-ジアミン (1.3g、7.00mmol、1当量）の2-クロロ-1,1,1-トリメトキシ-エタン(4.60g、29.76mmol、4.0mL、4.25当量）の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物(133mg、0.70mmol、0.1当量）を加え、混合液を100℃で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝3/1）は、より低い極性を有する一つの新たな主要スポットが検出されたことを示した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝3/1）により精製して、明黄色固形物として6-クロロ-2-(クロロメチル)-1-イソプロピル-イミダゾ[4,5-c] ピリジン(0.82g、3.36mmol、収率48％）を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 8.76 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.85-4.93 (m, 1H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz,
6H). 化学式：C10H11Cl2N3、分子量：244.12
工程4. 6-クロロ-2-(2,2-ジメトキシエトキシメチル)-1- イソプロピル-イミダゾ[4,5-c]ピリジンの合成
2,2-ジメトキシエタノール(469mg、4.42mmol、1.5当量）のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の溶液に、水素化ナトリウム(177mg、4.42mmol、純度60%、1.5当量）を加え、混合液を50℃で1時間攪拌し、次いで6-クロロ-2- (クロロメチル) -1-イソプロピル-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(0.72g、2.95mmol、1当量）を加え、混合液を50℃で2時間攪拌した。所望のMSがLCMSにより検出された。混合液を水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（50mLx3）で抽出し、有機層をブライン（100mLx2）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1〜1/1）により精製して、明黄色油状物として6-クロロ-2-(2,2-ジメトキシエトキシメチル)-1-イソプロピル-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(0.7g、2.23mmol、収率75％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 314.1 [M+1] +。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ:8.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.90-4.97 (m , 1H), 4.85 (s, 2H),
4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 化学式：C14H20ClN3O3、分子量：313.78
工程5. 2-(2,2-ジメトキシエトキシメチル)-1-イソプロピル-N-[2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミンの合成
6-クロロ-2-(2,2-ジメトキシエトキシメチル)-1-イソプロピル-イミダゾ[4,5-c]ピリジン(500mg、1.59mmol、1当量）および2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)ピリミジン-4-アミン (331mg、1.59mmol、1当量）の1,4-ジオキサン(10mL)の溶液に、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2',4',6'- トリイソプロピルビフェニル(152mg、0.32mmol、0.2当量）、トリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(146mg、0.16mmol、0.1当量）および炭酸セシウム(1.04g、3.19mmol、2当量）を加え、混合物を窒素を用いて数回脱気およびパージしてその後、窒素雰囲気下で3時間、100℃で攪拌した。所望のMSがLCMSにより検出された。混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝20/1）により精製して、明黄色油状物として2-(2,2-ジメトキシエトキシメチル)-1-イソプロピル-N-[2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン (0.7g、1.44mmol、収率90％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 486.2
[M+1]+. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 8.70 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.04 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.44-3.54 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (s, 6H), 1.95-2.03 (m, 2H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz,
6H), 1.64-1.66 (m, 2H). 化学式：C24H35N7O4、分子量：485.58
工程6. 2-[[1-イソプロピル-6-[[2-(4-メトキシ-1-ピペリジル) ピリミジン-4-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メトキシ]アセトアルデヒドの合成
2-(2,2-ジメトキシエトキシメチル)-1-イソプロピル-N-[2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)
ピリミジン-4-イル]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-アミン(0.6g、1.24mmol、1当量）のテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、硫酸（2モル水溶液、20mL、40mmol、32当量）を加え、混合液を100℃で30分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝20/1）は、開始材料が完全に消費されたことを示し、より大きな極性を有する一つの新たな主要スポットが検出された。混合液のpHを飽和炭酸ナトリウム溶液により8に調整し、次いで酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝50/1〜20/1）により精製して、明黄色油状物として2-[[1-イソプロピル-6-[[2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メトキシ]アセトアルデヒド(0.5g、1.14mmol、収率92％）を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 9.68 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H),
7.50-7.53 (m, 1H), 6.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.98-5.05 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2 H), 4.27 (s, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.96-2.00 (m, 2H), 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.65-1.67 (m, 2H). 化学式：C22H29N7O3、分子量：439.51
工程7. 4-[4-(3-ブロモプロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.80mmol、1当量）のアセトン(10mL)の溶液に、炭酸カリウム(745mg、5.39mmol、3当量）および1,3-ジブロモプロパン(1.09g、5.39mmol、3当量）を加えた。混合液を80℃で12時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（10mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（10mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝30：1〜10：1）により精製し、白色固形物として4-[4-(3-ブロモプロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(620mg、1.55mmol、収率86％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 399.0 [M+1] +。化学式：C17H27N2O3Br、分子量：398.12
工程8. 4-[4-[3-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-[4-(3-ブロモプロポキシ)フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg、1.00mmol、1当量）および2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-1,3-ジオン (379mg、1.00mmol、1 eq, HCl)のアセトニトリル (10mL)の溶液に、ヨウ化カリウム(17mg、0.10mmol、0.1当量）およびジイソプロピルエチルアミン (518mg、4.01mmol、0.7mL、4当量）を加えた。混合液を100℃で12時間攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（20mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（20mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝1：0〜50：1）により精製した。4-[4-[3-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（480mg、0.73mmol、収率72％）を黄色固形物として得た。LCMS:MS (ESI) m/z: 661.2 [M+1]+. 1H NMR: (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.07-7.05
(m, 1H), 6.91-6.81 (m, 4H), 4.94 (dd, J=12.0, 6.2Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 2 H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.45-3.43 (m, 4H), 3.02-3.00 (m, 4H), 2.87-2.86 (m, 4H), 2.62-2.59 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.48 (s, 9H). 化学式：C35H44N6O7、分子量：660.76
工程9. 2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-5-(4-(3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェノキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)イソインドリン-1,3-ジオンHCｌ塩の合成
4-[4-[3-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]プロポキシ]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(480mg、0.73mmol、1当量）の塩酸塩／ジオキサン(8mL、4M)の混合液を25℃で1時間攪拌した。LCMSは、開始材料が完全に消費され、所望の質量を有する一つの主要ピークが検出されたことを示した。混合液を減圧下で濃縮した。粗化合物である2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-[4-[3-(4-ピペラジン-1-イルフェノキシ)プロピル]ピペラジン-1-イル]イソインドリン-1,3-ジオン（500mg、粗、塩酸塩）を黄色固形物として得て、HNMRにより確認した。LCMS：MS (ESI) m/z: 561.3 [M+1]+. 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Hz, 2H),
6.99-6.97(m, 2H), 5.14-5.09 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.14-4.13 (m, 4H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.48-3.45 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 8H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.75-2.76 (m, 2H), 2.35-2.34 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 1H). 化学式：C30H36N6O5、分子量：560.64
工程10. 2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-[4-[3-[4-[4-[2-[[1-イソプロピル-6-[[2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メトキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]フェノキシ]プロピル]ピペラジン-1-イル]イソインドリン-1,3-ジオンの合成
2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-[4-[3-(4-ピペラジン-1-イルフェノキシ)プロピル]ピペラジン-1-イル]イソインドリン-1,3-ジオン(136mg、0.23mmol、1当量、塩酸塩)および2-[[1-イソプロピル-6-[[2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メトキシ]アセトアルデヒド(100mg、0.23mmol、1当量）のジクロロエタン(5mL)の混合液に、トリエチルアミン(46mg、0.46mmol、2当量）を加えた。混合液を25℃で2時間攪拌した。次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（96mg、0.46mmol、2当量）を混合液に加え、25℃で10時間攪拌した。LCMSは、所望の質量を有する新たなピークの形成を示した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物をprep-薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝10：1、Rf＝0.15）により精製した。次いで、prep-HPLCにより精製した［FA］。2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-[4-[3-[4-[4-[2-[[1-イソプロピル-6-[[2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル]メトキシ]エチル]ピペラジン-1-イル]フェノキシ]プロピル]ピペラジン-1-イル]イソインドリン-1,3-ジオン（13.7mg、0.01mmol、収率5％、純度93％）を黄色固形物として得て、これをHNMRおよびLCMSにより確認した。LCMS：MS (ESI) m/z: 984.4 [M+1]+. 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ 8.67(s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (d,
J=6.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.42-6.38 (m, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.94-3.85
(m, 2H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.25-3.24 (m, 4H),
3.23-3.20 (m, 6H), 2.96-2.95 (m, 4H), 2.89-2.87 (m, 3H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.73 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.61-1.51 (m, 2H). 化学式：C52H65N13O7、分子量：984.16
実施例302の合成
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-((1r,3s)-3-(4-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェノキシ)cycloブトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成経路：
工程1. 4-(4-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-(4-ヒドロキシフェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.5g、5.39mmol、1当量）およびシス-3-ベンジルオキシシクロブタノール(1.44g、8.08mmol、1.5当量）のトルエン(15mL)の溶液に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピぺリジン (2.72g、10.78mmol、2当量）およびトリブチルホスフィン(2.18g、10.78mmol、2.66mL、2当量）を加えた。混合液を12時間、100℃で攪拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx2）で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和ブライン（30mLx2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮させた。残留物を分取的高速液体クロマトグラフィー（ギ酸緩衝溶離液）により精製して、褐色固形物として4-(4-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチル(750mg、1.71mmol、収率31％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 439.2
[M+1]+. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ:7.28-7.36 (m, 5H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H),
6.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.80-4.83 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.32-4.35 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.00-3.03 (m, 4H), 2.42-2.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). 化学式：C26H34N2O4、分子量：438.56
工程2. 4-(4-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-(4-((1r,3r)-3-(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.9g、2.05mmol、1当量）のメタノール(20mL)とテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、パラジウム活性化炭素触媒（0.2g、純度10％）を加え、混合液を、水素を用いて数回脱気およびパージして、その後、水素雰囲気下（15psi）で12時間、25℃で攪拌した。所望のMSがLCMSにより観察され、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝3/1）は、一つの新たな主要スポットが検出されたことを示した。混合液をろ過した。ろ過液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10／1〜3／1）により精製して、明黄色固形物として4-(4-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.62g、1.78mmol、収率86％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 349.1 [M+1]+。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 6.86-6.91 (m, 2H), 6.71-6.76 (m, 2H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 4H), 2.97-3.05 (m, 4H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 2H), 1.49
(s, 9H). 化学式：C19H28N2O4、分子量：348.44
工程3. 4-(4-((1r,3r)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)シクロブトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
4-(4-((1r,3r)-3-ヒドロキシシクロブトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.56g、1.61mmol、1当量）、および2-ジアゾ酢酸エチル(733mg、6.43mmol、4当量）のジクロロメタン(20mL)の溶液に、酢酸ロジウム(II)(18mg、0.08mmol、0.05当量）を加え、混合液を25℃で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝3/1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たな主要スポットが検出されたことを示した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5／1）により精製して、明黄色固形物として4-(4-((1r,3r)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)シクロブトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸塩tertブチル(0.42g、0.96mmol、収率60％）を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 6.85-6.92 (m, 2H), 6.67-6.76 (m, 2H), 4.76-4.85 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40-2.56 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 化学式：C23H34N2O6、分子量：434.53
工程4. 2-((1r,3r)-3-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェノキシ)シクロブトキシ)酢酸の合成
4-(4-((1r,3r)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)シクロブトキシ)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.42g、0.96mmol、1当量）のテトラヒドロフラン(10mL)と水(1mL)の溶液に、水酸化リチウム(69mg、2.90mmol、3当量）を加え、混合液を50℃で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝3/1）は、開始材料
が完全に消費され、所望のMSがLCMSにより検出されたことを示した。混合液を減圧下で濃縮させ、残留物を水（20mL）で希釈し、水層のpHを塩酸（1M）により6に調整して、酢酸エチル（20mLx3）を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して、明黄色油状物として2-((1r,3r)-3-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェノキシ)シクロブトキシ)酢酸(0.32g、0.79mmol、収率81％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 407.1 [M+1] +。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ:6.89 (d, J
= 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.69-4.79 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.41-3.45 (m, 4H), 2.74-3.00 (m, 4H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.21-2.29
(m, 2H), 1.41 (s, 9H). 化学式：C21H30N2O6、分子量：406.47
工程5. 4-[4-[(1s,3r)-3-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ- 2-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチルカルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]シクロブトキシ]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
2-[(1r,3r)-3-[4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェノキシ]シクロブトキシ]酢酸 (0.31g、0.76mmol、1当量）および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル] -4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド (328mg、0.76mmol、1当量）のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(154mg、1.14mmol、1.5当量）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(219mg、1.14mmol、1.5当量）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (295mg、2.29mmol、0.4mL、3当量）を加え、混合液を4時間、25℃で攪拌した。所望のMSがLCMSにより観察された。混合液を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（30mLx3）で抽出し、有機層をブライン（50mLx2）で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝10／1）により精製して、明黄色油状物として4-[4-[(1s,3r)-3-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ- 2-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチルカルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]シクロブトキシ]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.4g、0.49mmol、収率64％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 819.3 [M+1]+. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 8.68 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 5H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72
(d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.71-4.83 (m, 2H), 4.52-4.56 (m, 2H), 4.24-4.38 (m, 2H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42-2.47 (m, 4H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.95 (s, 9H). 化学式：C43H58N6O8S；分子量：819.02
工程6. (2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-((1r,3s)-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェノキシ)シクロブトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド HCl塩の合成
4-[4-[(1s,3r)-3-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ- 2-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチルカルバモイル]ピロリジン-1-カルボニル]-2,2-ジメチル-プロピル]アミノ]-2-オキソ-エトキシ]シクロブトキシ]フェニル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.4g、0.49mmol、1当量）の塩酸／ジオキサン（4M、5mL）の溶液を1時間、25℃で攪拌した。所望のMSがLCMSにより観察された。混合液を減圧下で濃縮した。残留物を分取的高速液体クロマトグラフィー（カラム：Phenomenex Synergi C18 150*25*10um；移動相：[水(0.05%HCl)-ACN]；B%：15%〜42%、9分）により精製して、無色油状物として(2S,4R)
-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-((1r,3s)-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェノキシ)シクロブトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド (200mg、0.26mmol、収率54％、塩酸塩）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 719.1 [M+1]+。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 9.01 (s, 3H), 8.61 (s, 1H), 7.37-7.48 (m, 5H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.73-4.82 (m, 1H), 4.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.33-4.49 (m, 3H), 4.24-4.29 (m, 2H),
3.85-3.92 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 4H), 3.16-3.25 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 1 H), 1.85-1.92 (m, 1H), 0.94 (s, 9H). 化学式：C38H51ClN6O6S、分子量：755.37
工程7. (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-((1r,3s)-3-(4-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェノキシ)cycloブトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-((1r,3s)-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェノキシ)シクロブトキシ)アセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(50mg、0.07mmol、1当量、塩酸塩)のメタノール(1mL)およびジクロロメタン(1mL)の溶液に、酢酸ナトリウム(22mg、0.26mmol、4当量）を加え、混合液を0.5時間、25℃で攪拌して、その後、2-[[1-イソプロピル-6-[[2-(4-メトキシ-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-c] ピリジン-2-イル]メトキシ]アセトアルデヒド(29mg、0.07mmol、1当量）を加え、混合液を1時間、25℃で攪拌し、その後、シアノホウ化水素ナトリウム(8mg、0.13mmol、2当量）を加え、混合液を0.5時間、25℃で攪拌した。所望のMSがLCMSにより観察された。混合液を減圧下で濃縮した。残留物を分取的高速液体クロマトグラフィー（カラム：Boston Green ODS 150*30 5u；移動相：［水(0.225%FA)-ACN]；B%：18%-45%、10分により精製して、オフホワイト色の固形物として(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-((1r,3s)-3-(4-(4-(2-((1-イソプロピル-6-((2-(4-メトキシピぺリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)メトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)フェノキシ)シクロブトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド (29.6mg、0.02mmol、収率37%、純度98.8%）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 1142.6 [M +1] +. 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ: 8.84 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 6.88-6.94 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.90-4.95 (m, 3H),
4.70-4.82 (m, 2H), 4.46-4.62 (m, 3H), 4.21-4.39 (m, 4H), 3.79-4.02 (m, 6H), 3.43-3.57 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.08-3.20 (m, 9H), 2.66 (s, 1H), 2.43-2.55 (m, 5H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.04-2.15 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.04 (m, 9H). 化学式：C60H79N13O8S、分子量：1142.42
実施例307の合成
2-(7-((4-(3-(4-(4-(2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピぺリジン-1-イル)プロポキシ)ブチル)アミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
合成経路：
工程1. 2-(ブロモメチル)-6-ニトロ-安息香酸メチルの合成
2-メチル-6-ニトロ-安息香酸メチル（2.6g、13.32mmol、1当量）の四塩化炭素(25mL)の溶液に、過酸化ベンゾイル(322mg、1.33mmol、0.1当量）とNBS(2.49g、13.99mmol、1.05当量）を加えた。混合液を80℃で10時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1）は、開始材料が完全に消費されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（20mL）で希釈し、その後、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（100mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝30/1）により精製し、白色固形物として生成物の2-(ブロモメチル)-6-ニトロ-安息香酸メチル(2.2g、8.03mmol、収率60%）を得た。1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ:8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). 化学式：C9H8BrNO4、分子量：274.07
工程2. 4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブタン-1-オールの合成
ブタン-1,4-ジオール(2.36g、26.19mmol、2.3mL、1.2当量）、水素化ナトリウム(960mg、24.01mmol、鉱物油中60%、1.1当量）のテトラヒドロフラン（50mL）の混合液を窒素を用いて3回脱気およびパージして、2時間、25℃で攪拌し、その後、混合液に3-ブロモプロポキシメチルベンゼン（5g、21.82mmol、3.8mL、1当量）を加え、窒素雰囲気下で10時間、70℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝3/1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（40mL）で希釈し、その後、酢酸エチル（100mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（200mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5/1）により精製し、無色油状物として4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブタン-1-オール (1.2g、5.04mmol、収率23%）を得た。1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ:7.30-7.40 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.64 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.54-3.57 (m, 4H), 3.47 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 4H). 化学式：C14H22O3、分子量：238.32
工程3. 4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブタナールの合成
4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブタン-1-オール (1.2g、5.04mmol、1当量）のジクロロメタン(50mL)の溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(3.20g、7.55mmol、1.5当量）を加えた。混合液を25℃で1時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝3/1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが検出されたことを示した。混合液をろ過して、ろ過液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5/1）により精製し、黄色油状物として4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブタナール(0.9g、3.81mmol、収率75%）を得た。1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 9.76 (s, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.53 (dt, J=16.4, 6.4 Hz, 4H), 3.44 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.47-2.51 (m, 2H), 1.81-1.94 (m, 4H). 化学式：C14H20O3、分子量：236.31
工程4. 2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロベンズアルデヒドの合成
5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(25g、178.43mmol、1当量）のN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)の溶液に、炭酸カリウム(49.32g、356.86mmol、2当量）およびブロモメチルベンゼン (36.62g、214.12mmol、25.4mL、1.2当量）を加えた。混合液を50℃で2時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5/1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（500mL）で希釈し、その後、酢酸エチル（400mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（500mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5/1）により精製し、白色固形物として生成物の2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド(40g、173.74mmol、収率97％）を得た。1H
NMR:(400MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.35-7.44 (m, 5H), 5.29 (s, 2H). 化学式：C14H11FO2、分子量：230.07
工程5. 2-アミノ-2-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)アセトニトリルの合成
塩化アンモニウム(18.59g、347.47mmol、2当量）のメタノール(200mL)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(25.85 g, 260.60mmol、32.6mL、1.5当量）および水酸化アンモニウム(1.95mol、300mL、純度25％、11.21当量）を加え、その30分後、この溶液を、2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンズアルデヒド(40 g, 173.74mmol、1当量）のメタノール（400mL）の溶液に加えた。 混合液を25℃で20時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5/1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（200mL）で希釈し、その後、酢酸エチル（400mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（300mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物である2-アミノ-2-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)アセトニトリル（50g、粗）を黒色油状物として得た。1H NMR:(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.52 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.31-7.43 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 2.89 (brs, 2H). 化学式：C15H13N2FO、分子量：256.27
工程6. 2-アミノ-2-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)酢酸メチルの合成
2-アミノ-2-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)アセトニトリル(50g、195.10mmol、1当量）の塩酸／メタノール(4M、500mL)の溶液を10時間、25℃で攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のm/zを有する一つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（400mL）で希釈し、水層のpHを水酸化アンモニウム（25％）により7〜8に調製し、次いで酢酸エチル（500mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（400mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝5/1）により精製し、褐色油状物として生成物の2-アミノ-2-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)酢酸メチル(45g、155.55mmol、収率79％）を得た。1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.38-7.46 (m, 4H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.34 (brs, 2H). 化学式：C16H16FNO3、分子量：289.30。
工程7. 2-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)-2-(7-ニトロ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)酢酸メチルの合成
2-アミノ-2-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)酢酸メチル(3.2g、11.06mmol、1当量）のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (2.86g、22.12mmol、3.8mL、2.0当量）および2-(ブロモメチル)-6-ニトロ-安息香酸メチル(3.03g、11.06mmol、1当量）を加え、混合液を5時間、50℃で攪拌した。次いで混合液を100℃で10時間攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のm/zを有する一つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（20mL）で希釈し、その後、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝3/1）により精製し、白色固形物として2-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)-2-(7-ニトロ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)酢酸メチル(4g、8.88mmol、収率80％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 451.1 [M+1] + 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.91-7.95 (m, 1H),7.81-7.87 (m, 2H),7.36-7.41 (m, 2H),7.26-7.34 (m, 5H),7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H),5.17 (q, J=12.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H). 化学式：C24H19FN2O6、分子量：450.42
工程8. 2-(7-アミノ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)酢酸メチルの合成
2-(2-ベンジルオキシ-5-フルオロ-フェニル)-2-(7-ニトロ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)酢酸メチル(4g、8.88mmol、1当量）のテトラヒドロフラン(150mL)の溶液に、パラジウム活性炭素触媒（0.5g、純度10％）を加え、水素を用いて3回パージして、その後、混合液を水素下（15Psi）で10時間、25℃で攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のm/zを有する一つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合液を珪藻土によりろ過して、減圧下で濃縮し、黄色油状物として2-(7-アミノ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル) 酢酸メチル(3.8g、粗）を得て、これをさらなる精製を行うことなく次の工程に使用した。LCMS：MS (ESI) m/z: 331.2 [M+1]+. 1H NMR: EW8426-36-P1A, (400MHz, DMSO-d6) δ: 9.99 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.98-7.10 (m, 2H), 6.83-6.90 (m, 1H), 6.59 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.04-6.07 (m, 3H), 4.49 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H). 化学式：C17H15FN2O4、分子量：330.31.
工程9. 2-[7-[4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)酢酸メチルの合成
2-(7-アミノ-1-オキソ-イソインドリン-2-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)酢酸メチル(1.40g、4.23mmol、1当量）の酢酸(2mL)およびメタノール(20mL)の溶液に、4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブタナール(1.0g、4.23mmol、1当量）を加え、混合液を1時間、25℃で攪拌した。次いでボラン；2-メチルピリジン（905mg、8.46mmol、2当量）を加え、混合液を1時間、25℃で攪拌した。LC-MSは、所望のm/zを有する一つの主要ピークを検出したことを示した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（20mL）で希釈し、その後、酢酸エチル（50mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（50mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取的高速液体クロマトグラフィー（ギ酸条件）により精製して、黄色油状物
として2-[7-[4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル) 酢酸メチル(1.5g, 2.72mmol、収率64％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 551.2 [M+1] + 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 10.00 (s, 1H), 7.23-7.37 (m, 6H), 6.99-7.10 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.8, 4.8 Hz, 1H), 6.52-6.66 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 4.50 (d, J=17.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.49 (m, 6H), 3.06-3.25 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 4H). 化学式：C31H35FN2O6、分子量：550.62。
工程10. 2-[7-[4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)酢酸メチルの合成
2-[7-[4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)酢酸メチル(1.2g、2.18mmol、1当量）のテトラヒドロフラン(12mL)の溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(366mg、4.36mmol、0.4mL、2当量）およびp-トルエンスルホン酸(41mg、0.22mmol、0.1当量）を加え、混合液を4時間、25℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝2/1）は、開始材料が残っていること、より低い極性を有する一つの新たな主要スポットが検出されたことを示した。混合液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝10/1〜3/1）により精製し、黄色油状物として2-[7-[4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)酢酸メチル(0.8g、1.26mmol、収率57％）を得た。1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ: 7.28-7.34 (m, 4H), 7.11-7.25 (m, 2H), 6.91-7.08
(m, 2H), 6.43-6.74 (m, 3H), 6.31-6.36 (m, 1H), 5.19-5.55 (m, 1H), 4.88-4.96 (m,
1H), 4.57-4.73 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 1H), 3.76-3.80 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 6H), 3.20-3.29 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 4H), 1.60-1.65 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 2H). 化学式：C36H43FN2O7、分子量：634.73。
工程11. 2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[7-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]酢酸メチルの合成
2-[7-[4-(3-ベンジルオキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシフェニル) 酢酸メチル(0.8g、1.26mmol、1当量）、パラジウム活性炭素触媒（0.1g、純度10％）のテトラヒドロフラン（10mL）の混合液を、水素を用いて3回脱気およびパージして、その後、この混合液を水素（15Psi）雰囲気下で3時間、25℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1）は、開始材料が完全に消費され、一つの新たなスポットが検出されたことを示した。混合液をろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[7-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]酢酸メチル(0.5g、0.92mmol、収率72％）を得た。1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ: 7.28-7.31 (m, 1H), 7.12-7.23 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.48-6.57 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.23-5.51 (m, 1H), 4.54-4.71 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 5H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 3H), 3.24-3.26 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 3H), 1.61-1.80 (m, 9H). 化学式：C29H37FN2O7、分子量：544.61
工程12. 2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[7-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]酢酸の合成
2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[7-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソイソインドリン-2-イル]酢酸メチル(0.5g、0.92mmol、1当量）のテトラヒドロフラン(10mL)と水(2mL)の溶液に、水酸化リチウム(24mg、1.01mmol、1.1当量）を加えた。混合液を25℃で1時間攪拌した。LCMSは、開始材料が完全に消費され、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（10mL）で希釈し、水層のpHを塩酸（1M）により5〜6に調製し、次いで酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（20mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ過および濃縮して、黄色油状物として化合物の2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[7-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]酢酸(0.35g、0.65mmol、収率70％、純度98％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 531.3 [M+1] + 1H NMR: (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.28-7.31 (m, 1H), 7.07-7.24 (m, 3H), 6.59-6.63 (m, 3H),
6.07-6.09 (m, 1H), 5.38-5.67 (m, 1H), 4.50-4.57 (m, 1H), 4.38 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.73-3.95 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 6H), 3.17-3.25 (m, 2H), 1.57-1.81 (m, 12H). 化学式：C28H35FN2O7、分子量：530.59
工程13. 2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[7-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-Nチアゾール-2-イル-アセトアミドの合成
2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[7-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]酢酸(0.35g、0.65mmol、1当量）のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルlアミン (167mg、1.29mmol、2当量）およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(491mg、1.29mmol、2当量）を加え、次いでチアゾール-2-アミン (97mg、0.97mmol、1.5当量）を加え、混合液を1時間、25℃で攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のm/zを有する一つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（20mL）で希釈し、その後、酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（20mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取的薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1、Rf＝0.24）により精製して、黄色油状物として2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[7-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド (0.3g、0.49mmol、収率75％）を得た。LCMS：MS
(ESI) m/z: 613.1 [M+1] + 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 7.42-7.46 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 2H), 6.93-7.09 (m, 2H), 6.42-6.71 (m, 4H), 5.17-5.52 (m, 1H), 4.59-4.82 (m, 1H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.77-3.79 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.39-3.54 (m, 4H), 3.25-3.29 (m, 2H), 1.74-1.89 (m, 12H). 化学式：C31H37FN4O6S、分子量：612.71
工程14. 2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-7-[4-(3-オキソプロポキシ)ブチルアミノ]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドの合成
2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[7-[4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(300mg、0.49mmol、1当量）のジクロロメタン(50mL)の溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン(311mg、0.73mmol、1.5当量）を加えた。混合液を25℃で0.5時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィーは、開始材料が完全に消費されたことを示した。反応混合液を減圧下でろ過および濃縮し、残留物を得た。残留物を分取的薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝1/1、Rf＝0.14）により精製して、黄色固形物として2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-7-[4-(3-オキソプロポキシ)ブチルアミノ]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド (160mg、0.26mmol、収率53％）を得た。1H NMR:(400MHz, CDCl3) δ: 9.81 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H),
7.13-7.25 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 6.53-6.63 (m, 4H), 5.15-5.52 (m, 1H), 4.58-4.84 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 1H), 3.78 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.42-3.50 (m, 4H), 3.24-3.28 (m, 2H), 2.68 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.66-1.85 (m, 10H). 化学式：C31H35FN4O6S、分子量：610.70
工程15. 4-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3- ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの合成
2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-ピペラジン-1-イル-イソインドリン-1,3-ジオン(1g、2.64mmol、1当量、塩酸塩)のジクロロメタン(5mL)およびメタノール(5mL)の溶液に、酢酸ナトリウム（866mg、10.56mmol、4当量）を加え、混合液を1時間、25℃で攪拌して、その後、4-オキソピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(526mg、2.64mmol、1当量）を加え、混合液を4時間、25℃で攪拌し、次いでシアノホウ化水素ナトリウム（331mg、5.28mmol、2当量）を区和え、混合液を7時間、25℃で攪拌した。所望のMSがLCMSにより観察された。混合液を減圧下で濃縮した。残留物を分取的高速液体クロマトグラフィー（カラム：Synergi Max-RP 250*50mm*10 um；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：20ACN%-50ACN%、30分、87％分）により精製して、黄色固形物として4-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.68g、1.29mmol、収率49.01％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 526.3 [M+1] +. 1H NMR: (400MHz, MeOD) δ: 8.24 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.05-5.10 (m, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 4H), 2.63-2.88 (m, 6H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 化学式：C27H35N5O6、分子量：525.60
工程16. 2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-[4-(4-ピペリジル) ピペラジン-1-イル]イソインドリン-1,3-ジオンの合成
4-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]ピぺリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.54g、1.03mmol、1当量）の塩酸／1,4-ジオキサン(4M、10mL)の溶液を1時間、25℃で攪拌した。所望のMSがLCMSにより観察された。混合液を減圧下で濃縮し、黄色固形物として2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-[4-(4-ピペリジル)ピペラジン-1-イル]イソインドリン-1,3-ジオン (0.48g、0.96mmol、収率94％、純度93％、塩酸塩）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 426.2 [M+1]+. 化学式：C22H27N5O4、分子量：425.48
工程17. 2-[7-[4-[3-[4-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-
ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]プロポキシ]ブチル
アミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドの合成
2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-5-[4-(4-ピペリジル)ピペラジン-1-イル]イソインドリン-1,3-ジオン(83mg、0.18mmol、1当量、塩酸塩)のジクロロメタン(0.5mL)およびメタノール(0.5mL)の溶液に、酢酸ナトリウム(59mg、0.72mmol、4当量）を加え、混合液を0.5時間、25℃で攪拌して、次いで2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-2-[1-オキソ-7-[4-(3-オキソプロポキシ)ブチルアミノ]イソインドリン-2-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(110mg, 0.18mmol、1当量）を加え、混合液を0.5時間、攪拌し、次いでシアノホウ化水素ナトリウム(22mg、0.36mmol、2当量）を加え、混合液を0.5時間、25℃で攪拌した。LC-MSは、開始材料が完全に消費され、所望のm/zを有する一つの主要ピークが検出されたことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（20mL）で希釈し、その後、酢酸エチル（10mLx3）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（10mLx3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物を分取的薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝10/1、Rf＝0.24）により精製して、黄色固形物として2-[7-[4-[3-[4-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]プロポキシ]ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(40mg、0.04mmol、収率21％）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 1020.2 [M+1]+. 化学式：C53H62FN9O9S、分子量：1020.18
工程18. 2-[7-[4-[3-[4-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ- イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]プロポキシ]ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドの合成
2-[7-[4-[3-[4-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]プロポキシ]ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.04g、0.04mmol、1当量）の酢酸エチル(0.5mL)の溶液に、塩酸／酢酸エチル(4M、0.5mL)を加えた。混合液を25℃で0.5時間攪拌した。LC-MSは、所望のm/zを有する一つの主要ピークを検出したことを示した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を分取的高速液体クロマトグラフィー（添加材としてギ酸）により精製して、黄色固形物として2-[7-[4-[3-[4-[4-[2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)-1,3-ジオキソ-イソインドリン-5-イル]ピペラジン-1-イル]-1-ピペリジル]プロポキシ]ブチルアミノ]-1-オキソ-イソインドリン-2-イル]-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド (19.2mg、0.02mmol、収率49％、純度98％、ギ酸塩）を得た。LCMS：MS (ESI) m/z: 936.2 [M+1]+ 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 8.64 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.53-6.60 (m, 2H), 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.86-4.98 (m, 2H), 4.13 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.45-3.55 (m, 5H), 3.35-3.42 (m, 4H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.10-3.18 (m, 2H), 2.67-2.94 (m, 6H), 2.62-2.66 (m, 4H), 2.42-2.47 (m, 2H), 1.95-2.11 (m, 8H), 1.68-1.75 (m, 2H). 化学式：C48H54FN9O8S、分子量：936.06
実施例320の合成
(2S,4R)-1-((S)-18-(tert-ブチル)-1-(5-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)-16-オキソ-2,5,8,11,14-ペンタオキサ-17-アザノナデカン-19-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
合成スキーム：
工程1. 2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]キナゾリン-6-イル]-2-フリル]メトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸の合成
[5-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]キナゾリン-6-イル]-2-フリル]メタノール(1) (47.59mg、0.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5ml)の溶液に、NaH(60%, 13mg、0.32mmol)を室温で加えた。反応混合液を同温度で30分間攪拌した。次いで2-[2-[2-[2-[2-(p-トリルスルホニルオキシ) -エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸tert-ブチル(69.38mg、0.15mmol)を加え、反応混合液を20分間室温で攪拌し、次いで70℃の外部温度（油槽）で12時間（一晩）攪拌した。溶媒を高圧下で除去し、粗生成物をPTLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）により精製して、生成物である2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]キナゾリン-6-イル]-2-フリル]メトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸15gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.47 (td, J = 8.0, 6.0
Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.70 - 3.39 (m, 16H). LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C36H38ClFN3O9の計算値、710.2280。実測値、710.2403.
工程2. (2S,4R)-1-((S)-18-(tert-ブチル)-1-(5-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)-16-オキソ-2,5,8,11,14-ペンタオキサ-17-アザノナデカン-19-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]キナゾリン-6-イル]-2-フリル]メトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸(3) (10mg、0.01mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(5) (7mg、0.015mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.1ml、0.6mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(8mg、0.021mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で12時間（一晩）攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合液をAcOEt（20mL）で希釈し、水（4×15mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で蒸発させた。粗生成物をPTLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）により精製して、(2S,4R)-1-((S)-18-(tert-ブチル)-1-(5-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)-16-オキソ-2,5,8,11,14-ペンタオキサ-17-アザノナデカン-19-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（収率44％）7gを
得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.24 (m, 9H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.15 (d, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.49 - 4.15 (m, 6H), 3.94 (s, 2H), 3.73 - 3.40 (m, 17H), 2.43 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 0.93 (s, 9H). LC-MS (ESI); m/z [M+H]+: C58H66ClFN7O11Sの計算値、1122.4213。実測値、1122.0.
実施例349の合成
1-(5-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)-N-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)エチル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミド
合成スキーム：
工程1. 1-(5-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)-N-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)エチル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミドの合成
2-[2-[2-[2-[2-[[5-[4-[3-クロロ-4-[(3-フルオロフェニル)メトキシ]アニリノ]キナゾリン-6-イル]-2-フリル]メトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]エトキシ]酢酸 (7mg、0.01mmol)および4-(2-アミノエトキシ)-2-(2,6-ジオキソ-3-ピペリジル)イソインドリン-1,3-ジオン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(6.38mg、0.01mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.1ml、0.6mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(5.62mg、0.01mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で12時間（一晩）攪拌した。TLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）は、開始物質が存在しないことを示している。反応混合液をAcOEt（20mL）で希釈し、水（4×15mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で蒸発させた。粗生成物をPTLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）により精製して、7.2mgの生成物、1-(5-(4-((3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)-N-(2-((2-(2,6-ジオキソピぺリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)エチル)-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-アミド（収率72％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.93
(s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.87 (m, 4H), 6.76 - 6.56 (m, 3H), 6.56 - 6.42 (m, 3H), 6.36 (td, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.25 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.87
- 2.58 (m, 16H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.60 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 1H).
13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 172.76, 169.89, 169.70, 166.76, 165.19, 163.00, 161.39, 157.63, 155.56, 154.37, 152.52, 152.30, 149.79, 149.03, 139.68, 139.63, 136.97, 133.23, 133.03, 130.60, 130.54, 128.82, 128.52, 128.05, 124.42, 123.35, 123.33, 122.62, 121.00, 119.98, 116.70, 116.48, 115.52, 115.32, 114.77, 114.63, 114.25, 114.11, 113.97, 112.24, 107.89, 70.21, 69.86, 69.77, 69.74, 69.72, 69.50,
69.39, 69.38, 68.89, 67.09, 64.17, 48.74, 37.35, 30.94, 22.00. LC-MS (ESI); m/z
[M+H]+: C51H51ClFN6O13の計算値、1009.3186。実測値、1009.3224.
実施例350および351の合成
3-(3-(3-クロロプロポキシ)プロポキシ)プロパン酸tert-ブチル（1）。3-(3-クロロプロポキシ)プロパン-1-オール(66mg、0.43mmol)のアセトニトリル (3mL)溶液を、プロパ-2-エノアートtert-ブチル(0.31ml、2.16mmol)に加え、次いでTritonB(54mg、0.1mmol、水溶液中、40重量％）を加えた。混合液を室温で72時間攪拌した。混合液を真空下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、勾配 Hex：EtOAc、95：5〜9：1）により精製して、115mgの生成物（1）を油状物として得た（収率94％）。1H NMR (500 MHz、クロロホルム-d) δ 3.70 - 3.59 (m, 4H), 3.59 - 3.42 (m, 6H), 2.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). 13C NMR (151
MHz、クロロホルム-d) δ 171.13, 80.63, 68.02, 67.97, 67.27, 66.64, 42.17, 36.50, 32.88, 30.09, 28.25. LC-MS (ESI); m/z [M+Na]+: C13H25ClO4Naの計算値、303.1339。実測値、303.1381.
3-(3-(3-ヨードプロポキシ)プロポキシ)プロパン酸tert-ブチル（2）。3-[3-(3-クロロプロポキシ)プロポキシ]プロパン酸tert-ブチル(161mg、0.57mmol)のアセトン(5ml)の溶液に、NaI(429mg、2.87mmol)を加えた。反応混合液を還流温度で24時間攪拌し、次いで溶媒を真空下で除去し、粗生成物をEtOAc（15mL）に溶解させ、水（10mL）で洗浄し、Na2SO3（10％、10mL）水溶液で洗浄した。有機層を分離し、水（10mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で蒸発させた。粗生成物は、NMRにより純粋であり（純度＞98％、186mg、収率87％）、生成物（2）をさらなる精製をいずれも行うことなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 6H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.82 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz、クロロホルム-d) δ 171.13, 80.64, 70.18, 68.01, 67.98, 66.65, 36.50, 33.57, 30.10, 28.26, 3.72. LC-MS (ESI): m/z [M+Na]+ C13H25IO4Naの計算値：395.0695、実測値：395.0719。
3-(3-(3-((4-(2-フルオロ-4-(1-((4-フルオロフェニル)カルバモイル)シクロプロパン-1-カルボキサミド)-フェノキシ)-6-メトキシキノリン-7-イル)オキシ)プロポキシ)プロポキシ)プロパン酸tert-ブチル（12）。N1'-[3-フルオロ-4-[(7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-キノリル)オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン -1,1-ジカルボキサミド (11) (15mg、0.03mmol)および3-[3-(3-ヨードプロポキシ)プロポキシ]プロパン酸tert-ブチル(2)(16.57mg、0.04mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合液に、Cs2CO3(29.01mg、0.09mmol)を加えた。室温で12時間（一晩）攪拌した後、反応混合液をAcOEt（20mL）で希釈し、水（5×10mL）で洗浄し、真空下で有機層を蒸発させた。粗生成物をPTLC（DCM：MeOH：NH4OH、92：7：1）により精製して、15mgの生成物（12）を得た（収率67％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz,
2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.60 - 3.37 (m, 8H), 2.37 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.04 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.71 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 4H), 1.37 (s, 9H). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d6) δ 170.45, 168.27, 167.87, 159.29, 159.07, 157.48, 154.07, 152.44, 151.89, 149.56, 148.82, 146.37, 138.05, 137.98, 135.70, 135.61, 135.20, 135.19, 123.82, 122.46, 122.41, 116.90, 115.11, 115.09, 114.96, 114.47, 109.04, 108.88, 108.50, 101.95, 99.01, 79.64, 67.07, 66.55, 65.92, 65.45, 55.79, 35.87, 31.93, 29.53, 28.90, 27.76, 27.73, 15.31. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ C40H46F2N3O9の計算値、750.3202。実測値、750.3509.
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N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)-ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(SJF-8240、PROTAC7)。3-[3-[3-[[4-[2-フルオロ-4-[[1-[(4-フルオロフェニル)カルバモイル]シクロプロパンカルボニル] アミノ]フェノキシ]-6-メトキシ-7-キノリル]オキシ]プロポキシ]プロポキシ]プロパン酸tert-ブチル(12)(15mg、0.02mmol)の、TFA(1ml、13.46mmol)とジクロロメタン（3ml）の混合溶液を2時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を高真空下で2時間乾燥させた。粗生成物をさらなる精製のいずれも行うことなく次の工程に使用した（13.8mg、定量的収率）。LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ C36H38F2N3O9の計算値、694.2576。実測値、694.2324. 上記の粗生成物(13.8mg、0.02mmol)と、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]-ピロリジン-2-カルボキサミド;塩酸塩(8)(11.15mg、0.02mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2ml)の溶液に、DIPEA (0.17ml、0.99mmol)およびHATU (11.35mg、0.03mmol)を室温で加えた。反応混合物を同温度で12時間（一晩）攪拌した。反応混合液をACOEt（20mL）で希釈し、水（4×15mL）で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、真空下で蒸発させた。粗生成物をPTLC（DCM：MeOH：NH4OH、90：9：1）により精製して、18mgの生成物を得た（収率82％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H),
7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.33
(m, 5H), 7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 10.9, 6.7, 3.3 Hz, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.76 - 3.33 (m, 10H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.03 (p, J = 5.7 Hz, 3H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.72 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 0.92 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 171.89, 169.97, 169.51, 168.26, 167.88, 159.31, 159.22, 157.31, 154.21,
152.26, 151.90, 151.39, 149.56, 148.75, 147.69, 146.29, 139.47, 138.01, 137.94,
135.70, 135.60, 135.17, 135.15, 131.13, 129.61, 128.81, 128.61, 127.40, 123.77,
122.46, 122.40, 116.90, 115.09, 114.92, 114.47, 109.53, 109.05, 108.87, 108.45,
101.94, 99.03, 68.85, 67.16, 67.09, 66.62, 66.54, 65.47, 58.69, 56.35, 56.24, 55.77, 41.64, 37.92, 35.69, 35.36, 31.87, 29.60, 28.89, 26.28, 15.91, 15.31. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+ C58H66F2N7O11Sの計算値、1106.4509。実測値、1106.4510.
N-(3-フルオロ-4-((7-(3-(3-(3-(((S)-1-((2S,4S)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)-ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-3-オキソプロポキシ)プロポキシ)プロポキシ)-6-メトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド(SJF-8240-エピマー、PROTAC8)。(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチル-ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[[4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド；塩酸塩(10)(10.42mg、0.022mmol) から、上記と同じ手順に従い調製された。粗生成物をPTLC（DCM：MEOH：NH4OH、90：9：1）により精製して、9.7mgの予測生成物を得た（収率47％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 10.00 (s, 1H),
8.97 (s, 1H), 8.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 5H),
7.15 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.13 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 4H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.03 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.73 (dp
, J = 13.0, 6.2 Hz, 3H), 1.55 - 1.38 (m, 4H), 0.93 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 171.89, 169.97, 169.51, 168.26, 167.88, 159.31, 159.22, 157.31, 154.21, 152.26, 151.90, 151.39, 149.56, 148.75, 147.69, 146.29, 139.47, 138.01, 137.94, 135.70, 135.60, 135.17, 135.15, 131.13, 129.61, 128.81, 128.61, 127.40, 123.77, 122.46, 122.40, 116.90, 115.09, 114.92, 114.47, 109.53, 109.05, 108.87, 108.45, 101.94, 99.03, 68.85, 67.16, 67.09, 66.62, 66.54, 65.47, 58.69, 56.35, 56.24, 55.77, 41.64, 37.92, 35.69, 35.36, 31.87, 29.60, 28.89, 26.28, 15.91, 15.31. LC-MS (ESI): m/z [M+H]+C58H66F2N7O11Sの計算値、1106.4509。実測値、1106.5096.
タンパク質レベルの制御
本明細書はさらに、細胞を用いたタンパク質レベルの制御方法を提供する。この方法は、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本明細書に記載される化合物の使用に基づいており、それにより標的タンパク質のインビボ分解が、好ましくは特定の治療利益に対して、生物系中のタンパク質量の制御をもたらす。
以下の実施例は、本発明の解説を補完するために使用されるが、本発明を限定するものとしては決してみなされない。
実施例
添付の図面および付随する解説を参照のこと。
図1は、PROTACの機能に関する一般的原則の図を示す。図1Aは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；暗い斜線付き長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；明るい斜線付き三角形）、および任意でPTMとULMを結合する、または繋ぐリンカー部分（Ｌ；黒線）を含むPROTACの例を示す。図1Bは、本明細書に記載のPROTACの機能的な用途を図示する。簡潔に述べると、ULMは特定のＥ3ユビキチンリガーゼを認識して結合し、PTMは標的タンパク質に結合してこれをリクルートし、Ｅ3ユビキチンリガーゼに近接するように持ってくる。典型的には、E3ユビキチンリガーゼは、E2ユビキチン結合タンパク質と複合体化され、単独でまたはE2タンパク質を介して、標的タンパク質上のリシンへの、イソペプチド結合を介したユビキチン結合（暗色の円）を触媒する。ポリユビキチン化されたタンパク質（右端）はその後、細胞のプロテオソーム機構による分解の標的とされる。
図2は、本明細書に記載の例示的PROTAC化合物（化合物1〜351）の表を示す。化合物は例示であり、解説は例示される化合物の各PTM、リンカー、およびULMの構成要素の組み合わせを包含することが明白に意図される。例えば、化合物実施例1のPTMは、実施例2〜351に例示されるリンカーのいずれかと、および／または実施例2〜351のULMのいずれかと組み合わされることができる、など。
低分子誘導型のEGFR分解と突然変異。ErBb1/HER1としても知られる上皮成長因子受容体（EGFR）は、多形グリア芽細胞腫、頭頸部癌、および非小細胞肺癌を含む広範な癌に関与する癌原遺伝子である。EGFRの過剰発現および／または活性化突然変異は、予後不良と関連付けられている。ゆえに低分子治療剤と抗体ベース治療剤の両方を用いたEGFRの標的化に多大な取り組みに焦点が置かれている。低分子キナーゼ阻害剤はキナーゼドメインに競合的に結合し、それによってシグナル伝達を阻害する。一方で抗体は同族リガンド認識部位を優先的に結合することができ、それによってキナーゼ活性化を防止する。さらに、FDAに承認された抗体によるEGFR分解が臨床的成功に関与していることから、分解が有益であることが示唆される。この理論的根拠を考慮して、EGFR分解を誘導することができる低分子が開発された（すなわち、EGFR標的化PROTACである）。
EGFR結合要素、例えばE3リガーゼに結合するリガンドに対する、例えばラパチニブなどのキナーゼ阻害剤を複合体化することにより（図3）、細胞膜に浸透し、低いナノモル濃度でEGFR分解を誘導することができる例示的分子が合成された（図4〜6）。興味深いことに、PROTACのVHLリクルート部分上のヒドロキシプロリン立体化学を反転させることにより、EGFRの分解能力に影響を与えることができる（図4B）。このPROTACのジアステレオマー型（PROTACジアステレオマー2）は、ほぼ同等の物理化学的特性（図6）を有するが、EGFRのみを阻害することができる、優れた制御化合物を提供する。直接的な比較をぼやけさせるプローブ溶解性、膜透過性、または曖昧な化学的安定性に変化を与えることなく、キナーゼ阻害に対するEGFR分解の利点を直接評価する理想的なツール（比較がラパチニブそれ自体と直接行われた場合と同様に）。
ラパチニブ系PROTACを介してVHLをEGFRにリクルートすることで、受容体チロシンキナーゼ（RTK）の分解が効率的に誘導され得ることが示されているため、異なるEGFR結合要素が、EGFRの異なる臨床関連型を分解するために採用された。図4Cに示されるように、ラパチニブ系PROTAC1もまたEGFRのエクソン20挿入突然変異型（ASV重複）を分解することができる。突然変異型EGFR選択的ゲフェチニブ（PROTAC3）に基づく弾頭に切り替えることで、エクソン19欠失型EGFRならびにL858R活性化点変異を含有する突然変異型アイソフォームの両方の分解が可能となった（図4D/E)。一方で、WT EGFRには作用しなかった（図5を参照）。最終的に第二世代阻害剤のアファチニブは、ゲフェチニブ抵抗性二重変異体(L858R/T790M)EGFRを分解することができるPROTAC4が生成された（図4F）。
弾頭の選択は、標的分解の成功にとって重要であり得る。本明細書において、リクルート要素を注意深く選択することで、異なる突然変異状態のタンパク質の分解も可能となり得ることを示す。前述のPROTACのうちの一部に関し、「フック効果（hook effect）」が基質分解に対して観察された。これは従前に報告されているものであり、（生産的な「三量体」よりも）非生産的な二量体が高濃度で形成されたことの結果である。他のPROTACにおいて、この「フック効果」が見られなかったことは、追加的な標的：それらが誘導するE3リガーゼのタンパク質−タンパク質相互作用、に起因するものであろう。
選択的PROTAC介在性のHER2分解、およびキノム再配線に対する影響。ラパチニブも他のHERファミリーRTKに対する強力な結合物質であるため、ラパチニブ系PROTACのHER2分解の可能性を探索した。EGFRと同様に、HER2の過剰発現も卵巣癌、乳癌および胃癌をはじめとする多くの型の癌の発癌性ドライバーである。イムノブロッティング解析により、ラパチニブとVHLリクルート要素を繋ぎとめるためにジエチレングリコールリンカーを利用するPROTAC1が、EGFRとHER2の両方を同時に分解し得ることを明らかにした（図5A）。しかしエチレングリコール単位を追加することでリンカーを伸長し、PROTAC5を作製したところ、HER2はそのままで、EGFRの選択的分解が可能となった。個の結果から、両標的タンパク質とE3リガーゼに対するアフィニティは、優れたPROTACの開発には充分ではなく、より複雑でダイナミックなプロセスが原因であろうことが示唆される。
キナーゼ阻害を越えるPROTAC介在型分解の利点は、細胞増殖に対する効果が比較されるときに明白となる（図5B）。SKBr3細胞、HER2誘導型乳癌細胞株は、PROTAC1に対する反応性が、同系ジアステレオマー対照2よりも高く、当該対照は同等の細胞膜透過性とキナーゼ阻害性能を有しているが、HER2分解を誘導することはできない（図6B／C）。PROTAC1治療により、抗増殖の有効性という観点ではジアステレオマー2よりも高い反応を誘導し、そして有効性も高い（PROTAC1 IC50＝102nM、ジアステレオマー2 IC50＝171nM）。
PROTAC1とジアステレオマー2を比較することにより、長期治療期間後の阻害を越える分解のさらなる利点も明らかとなる。SKBr3細胞においてEGFR／HER2を阻害すると、急速に
キノム「再配線」が誘導され、それにより代替的な、阻害されていないキナーゼ類がヘテロ二量体化パートナーとしてリクルートされ、同じ下流エフェクターのリン酸化が生じ、RTKクロストークを介した発癌性シグナル伝達が回復することが過去に示されている。
この現象を解明するために、SKBr3細胞を、同等の飽和濃度のPROTAC1またはジアステレオマー2のいずれか（図6B／C）で処理した。これにより、それらが同等の物理化学特性を有することを前提とした、分解と阻害の直接の一対一比較が提供された。興味深いことに、分解は、特にERK1/2リン酸化、ならびに特定のHER3およびAKTリン酸化部位の場合において、キノム再配線に対して防御的な効果を有すると思われた。阻害剤（ジアステレオマー）2で処理された細胞は、ERK1/2の活性化、Aktのリン酸化（Thr308）、c-MetおよびHER3の一過性の抑制をもたらした。後者は、アポトーシス阻害と生存促進の主要交点である（図5C)。しかしながら、24〜48時間以内に、阻害剤はかわらず存在していたにもかかわらず、この抑制は逆転した。
非常に際立つことは、同等の濃度のPROTAC1それ自身で処理した場合には、下流シグナル伝達の持続的な抑制がもたらされた。このことから、標的RTKの除去により、キノム再配線が阻害され、より長く持続する増殖抑制が可能となったことが示唆される。一過性阻害により下流シグナル伝達は阻害されたが、分解も、特に受容体クロストークによるキノム再配線の場合における、RTKにより示されるスキャホールドの役割に影響を与え得る。例えばEGFRとc-Metのヘテロ二量体化と、c-Metキナーゼドメインを介したシグナル伝達は、いくつかの阻害剤／抗体に対する提供性に関与している。PROTAC1またはジアステレオマー2の処理の48時間後のc-Metリン酸化状態の解析を行うことにより、PROTAC処理細胞と比較し、ジアステレオマー処理細胞において、c-Metキナーゼドメインを介したシグナル伝達の相当な増加が明らかとなり、これはおそらくトランス活性化によるものと推定された（図5D）。これらの結果から、キナーゼ阻害と比較して、下流シグナル伝達の妨害およびキノム再配線の遅延という点で、RTK分解から利益が得られることが示される。
PROTACはEGFRとHER2の両方の分解に成功したことが証明されていることから、PROTACは、異なるRTKファミリーに対して作製された。c-Metは、肝細胞増殖因子（HGF）の受容体であり、腫瘍転移を促進する能力に対して、「スキャッター因子」としても知られている。HGFに結合すると、c-Metは二量体化し、そのキナーゼドメイン内のチロシン残基（Y1234およびY1235）上、ならびにその固有c末端多機能ドッキングドメイン（Y1313、Y1349、Y1356およびY1365）上でリン酸転移反応を起こす。このドッキングドメインには、例えばSrc、Gab1、Crk、Grb2、SHC、およびPI-3キナーゼなどの多様な細胞エフェクターに対する認識部位が含まれており、これらは強力に下流の細胞分裂経路を活性化する。例えばフォレチニブなどの阻害剤はc-MetキナーゼドメインからATPを競合的に移動させ、c-Metシグナル伝達の主要な下流エフェクターであるERKおよびAktのHGF刺激による活性化を阻害する。にもかかわらず、低分子のc-Met阻害剤は臨床試験において良い結果がでておらず、このことから、腫瘍形成を誘導するキナーゼ依存性の機能の可能性が示唆され、c-Metを阻害ではなく分解することの利点の可能性に注目が集まっている。
図6は、ゲフェチニブ系PROTAC（PROTAC3）が、WT EGFRに影響を与えないことを示す（図6A）。OVCAR8細胞を、用量を漸増させたＰＲＯＴＡＣ3で、またはDMSO対照で24時間処理して、その後イムノブロッティングを行った。図6B/C-SKBr3細胞における、PROTAC1（B）およびジアステレオマー2（C）の特徴解析。細胞を、用量を漸増させたＰＲＯＴＡＣ1、またはジアステレオマー2を用いて完全血清中、24時間処理した後、イムノブロッティングを行った。GTL16細胞における、フォレチニブ系PROTACの特徴解析を図7に示す。GTL16細胞を、濃度を漸増させたＰＲＯＴＡＣ7（Ａ）またはジアステレオマー8（Ｂ）を用いて、完全血清を含有する培地中、24時間処理した後、イムノブロッティング解析を行った。図7Ｃ−500nMのPROTAC7または500nMのジアステレオマー8を用いて48時間処理を行い、
その後イムノブロッティング解析を行った細胞の代表的なブロット。図7Dは、洗い流し実験の定量を示す。c-Metレベルは、指定時点で指定化合物を用いて処理した後のチューブリンに対して標準化された。平均で3回の独立した反復実験が繰り返され、エラーバーはS.E.Mを表す。競合実験において使用されたVHL-リガンド9の構造を図7Eに示す。図7Fは、MDA-MB-231細胞における、VHL-リガンド9とPROTAC 7の24時間の共処理競合を示す。
リクルート要素としてc-Met阻害剤のフォレチニブを採用することで、本発明者らは、PROTACである化合物7が、VHLをリクルートし得ること、およびそれにより用量依存的および時間依存性にc-Metの分解が誘導され得ることを見出した。濃度を漸増させたフォレチニブ系PROTAC7（図3および図8Aを参照）またはその同系ジアステレオマー8（図3および図8Bを参照）で処理されたMDA-MB-231細胞は、HGFパルスの存在下、または非存在下で、アゴニストにより誘導されたAKTリン酸化を完全に阻害するためにはおよそ10倍高い濃度のジアステレオマーの処理が必要とされることを示した。本発明者らは、c-Met過剰発現細胞株であるGTL16細胞において、完全血清中で増殖ならびにPROTAC7およびジアステレオマー8を用いた処理を行ったときに、AKTリン酸化の阻害に関し同様のレベルを観察した。PROTAC7とジアステレオマー8の間で減少したAktリン酸化阻害の有効性の差は、二つの細胞株（それぞれGTL16細胞およびMDA-MB-231細胞）の間で、シグナル伝達カスケードが安定的状態にあるか、アゴニスト誘導による活性化状態にあるか、の結果から生じた可能性がある。フォレチニブ系PROTAC7も、その対応するジアステレオマー8よりも、GTL16細胞の増殖阻害で2倍超強力であり（図8C）、このことから再度、特に癌遺伝子に依存される状況下における、タンパク質分解を可能とするプローブの開発の利点に注目が集まることとなる。さらに細胞からのWT c-Metの除去は比較的早く、MDA-MB-231細胞においてタンパク質レベルを劇的に低下させるために必要なのは、わずか6時間の処理である（図8D)。このことから、RNA介在ノックダウン技術を越える時間的利点がもたらされるとともに、他の正常な細胞活動に干渉する可能性のあるトランスフェクション試薬または外因性の選択圧を必要としなくなる。
PROTACの触媒的性質を示すことに続き、その効果期間を研究した。細胞を、DMSO対照、フォレチニブ系PROTAC7、またはその対応するジアステレオマー8を用いて24時間処理し、その後、培養ディッシュから剥離させて、PBSでリンスし、細胞外処理化合物を洗い流して、新鮮な培地と新たな培養ディッシュにさらに24時間または48時間再度播種して、その後、溶解させた。PROTAC処理細胞は、洗い流した後、48時間までc-Metレベル低下の延長を示した。重要なことは、PROTAC7で処理された細胞において、c-Metレベルが、洗い流し後、50倍の過剰遊離VHLリガンドで処理することにより戻り得たことである。この遊離VHLリガンドは、E3リガーゼがPROTAC7によりRTKへとリクルートされることを阻害する。このことから、他の低分子で観察されたように、PROTAC処理細胞における持続的ノックダウンが、翻訳レベルでの応答よりもむしろ細胞中に残ったPROTAC7：Met：VHL複合体（触媒的作用様式）の破壊により翻訳後に調節されたことが示唆される。さらにはMDA-MB-231細胞が、PROTAC7と、用量を漸増させた遊離VHLリガンドで共処理されたとき、PROTACがc-Metを分解する能力が妨害されたことから、VHLリクルートに対する必要性と特異性がさらに示される。さらにフォレチニブ系PROTAC7も、前述のラパチニブ系PROTACと同様の方法で阻害剤に誘導された代償性シグナル伝達を阻害することができる。ジアステレオマー8処理細胞におけるERK1/2リン酸化により明らかなように、GTL16細胞は48時間後に広範なキノム再配線を示すが、PROTAC7処理細胞では示さなかった。
RTKはPROTAC技術を介して分解され得ることが証明されたため、分解の機序が評価された。初めにリアルタイムqPCRを経時的に行い、PROTAC処理に反応したc-Metタンパク質レベルの低下観察が、転写後レベルで発生したことを示した。さらにプロテアソーム（エポキソミシン）またはユビキチン化カスケード（NEDD8活性化酵素E1阻害剤、MLN-4924）のいずれかを阻害する薬剤で共処理することにより、非処理レベルまでタンパク質レベルが
戻り得たことから、c-Met分解にとってユビキチン化が重要であることだけでなく、プロテアソームを介して進行することが示された。さらにRTKは、ヒートショックタンパク質90（HSP90）シャペロンに適切なフォールディングを依存していること、ならびにHSP90依存性に細胞膜と初期エンドソームの間でサイクルされていることが知られている。
ゆえにHSP90阻害剤の17-AAG（17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン）の、PROTAC介在性分解に対する効果を探索した。PROTAC7と17-AAGを共処理することで、MDA-MB-231細胞においてc-Metタンパク質分解の追加的な効果があった。このことから、HSP90は、PROTAC7とは別個の部分でc-Metを妨害し得、それにより細胞内における総合的なc-Met分解が強化されることが示唆される。過去の研究により、c-MetがHSP90のクライアントタンパク質であること、およびゲルダナマイシンと17-AAGがそのユビキチン化とプロテアソーム依存性分解を促進し得ることが示されている。
次いで、PROTACの標的とされたRTKが、細胞表面から直接除去されたか、または膜への分泌経路中のいずれかのポイントで妨害されたのかを決定した。細胞表面ビオチニル化分解アッセイを採用することで、PROTAC7が細胞表面からのc-Met成熟型（145kDa）分解を誘導することが示された。このことから、VHLリクルートは、RTKの内在化を直接または間接的にのいずれかで誘導し得ることが示唆される（図9Aおよび9B）。本発明者らは、共焦点免疫蛍光顕微鏡によりPROTAC7介在性のRTK内在化が確認された。未処理細胞は細胞表面のc-Met免疫蛍光を示したが、PROTAC7（図9C）またはHGFの処理により、上述のように内在化と核周囲部分への局在が示された。この核周囲部分は、早期エンドソーム抗原1（EEA1）も陽性に染まり、未処理細胞でc-Met陽性となるゴルジ装置とは異なるように思われた（図12）。これらの大きなEEA1陽性小胞様構造は、過去にMDA-MB-231細胞において報告されている。本発明者らの知る限り、これは低分子により誘導された内因性RTK内在化の最初の証拠であり、さらに、プロテアソームを介した分解の前のエンドソーム内へのソーティングを示唆するものである。興味深いことに、予備的な低分子干渉RNA実験では、このプロセスはクラスリン依存性であることが示唆されている（図12F）。
次に、阻害を越える分解の利点を、c-Metのエクソン14スプライスバリアントを発現するHs746T胃癌細胞株において評価した。エクソン14のスキッピングにより、Cblに対する膜近傍ドメインリクルート部位（Y1003）を欠くc-Metの発現が生じる。Cblは、HGF依存性内在化と、それに引き続くc-Metの分解を促進する内因性E3リガーゼである。この臨床上関連する突然変異により、HGF誘導シグナル伝達に対する自然発生的な「オフスイッチ」がもはや存在しないため、下流シグナル伝達の延長が生じる。この制御ドメインの欠落により、任意の他の分解シグナルの非存在下でのc-Metタンパク質固有の安定性も増加する。シクロヘキシミド追跡実験（図10A）により、WT c-Metの基礎半減期が4.4時間であること、一方え、エクソン14突然変異c-Metの基礎半減期が8時間を超えることが明らかとなった。HGF処理を行うことで、WT c-Metの急速な分解が生じる（図10Aおよび10C）。しかし、エクソン14欠失c-Metでは生じない（図10A、10Bおよび10D）。この内在化／分解の欠落により、エクソン14突然変異c-Met発現細胞において、持続的な下流シグナル伝達が生じ（図10Cおよび図10D）、細胞増殖と腫瘍形成が強化される。
興味深いことに、主要な天然機序（すなわちHGF）により分解されないという事実があるにもかかわらず、PROTAC7処理によってエクソン14欠失c-Metの分解を誘導することができた（図10Aおよび10E）。PROTAC7で処理されたエクソン14欠失c-Metの分解半減期は、PROTAC7処理されたWT c-Metよりもわずかに長いだけであり（それぞれ4.2時間と2.5時間）、それら各々のHGF誘導性の天然分解速度（それぞれ8時間超と1.66時間）における大きな隔たりとは対照的であった（図10B）。PROTAC7がエクソン14欠失c-Metの分解を行うことができたという事実から、このプロセスがCbl非依存性ならびにクラスリン非依存性であることが示唆される。
阻害は、キナーゼ活性レベルでシグナル伝達を一時的にブロックすることができるが、図10Fおよび図10Gに示されるように、受容体自身に対し継続的な「オフスイッチ」を提供することができるのは分解のみであるという点で、PROTACによる標的分解は阻害単体を越えて有利であることを証明するもう一つの例が提供された。エクソン14突然変異c-Metを発現するHs746T細胞を、PROTAC7を用いて前処理することで、HGF誘導性のAkt活性化が減少する。HGF処理後0.5時間で、これらの細胞においてホスホ-Aktのわずかな上昇がいまだある。しかしより重要なことは、DMSO処理細胞で観察された持続的なシグナル伝達（最大6時間）が、PROTAC7処理細胞では観察されなかったということである（図10G）。PROTACを介したWT表現型の突然変異タンパク質への復元は興味深いものであり、このアプローチは、c-Metのエクソン14のスプライスバリアントを担持する癌患者における潜在的な利益を証明し得る。PROTAC処理を介したWT表現型の突然変異タンパク質への明白な復元の結果として、本発明者らは、PROTAC7誘導性のc-Metユビキチン化の状態を、エクソン14突然変異細胞における免疫沈降実験を通して探索した。PROTAC7処理の4時間後、免疫沈降したc-Metは、ビヒクル対照サンプルよりも大規模にユビキチン化されていた（図10H）。
さらに、細胞内でポリユビキチン化された物質を富化するために、Hs746T溶解物にtandem ubiquitin binding entity 1 (TUBE1)免疫沈降を行った。PROTAC7処理されたHs746T細胞は、ビヒクル対照処理細胞と比較して、著しいTUBE1のc-Met富化を示した（図10I）。これらの実験から、PROTAC7が、エクソン14がスキップされ天然ホスホデグロン（phosphodegron）を欠く状況下でさえも、c-Metのポリユビキチン化を誘導することが証明された。RTKに対するPROTAC介在性分解の汎用適用性は、本研究に記載される特定の実施例を越えて推測され得る。本発明者らは継続して、この広範なタンパク質スーパーファミリーの他の例を探索し、このPROTAC法をプロテオーム全体へと活用する、より広い検討を行う。さらに、この「ケーススタディ」から集められた、標的タンパク質の阻害を越える分解誘導の利点は、将来的なPROTACを基にしたパラダイムの強力な基礎を提供するものである。
図11A〜D。PROTAC処理（500nM）後の指定時点で、定量的リアルタイムPCRを実施した。データは、ベータチューブリンに対して標準化されている。図11B〜D。共処理実験に対する代表的なウェスタンブロッティングおよび定量。図11B-MDA-MB-231細胞における、PROTAC7（500nM）と、プロテアソーム阻害剤のエポキソミシン（500nM）の6時間の共処理。定量化データは、2回の繰り返し実験の平均を表す。図11C-MDA-MB-231細胞における、PROTAC7（500nM）と、Nedd化阻害剤のMLN-4924（1μM）の6時間の共処理。定量化データは、2回の繰り返し実験の平均を表す。図11D-MDA-MB-231細胞における、PROTAC7（500nM）と、HSP90阻害剤の17-AAG（1μM）の6時間の共処理。定量化データは、2回の繰り返し実験の平均を表す。
図12A〜E。c-MetのHGF介在性内在化の代表的な共焦点顕微鏡画像。図12A-MDA-MB-231細胞を、指定時間、100ng/mlのHGFで処理し、その後、固定、透過処理、およびc-Metに対する免疫染色を行った。図12B-初期エンドソーム抗原1（EEA1）とのPROTAC介在性共局在化を示す代表的な共焦点顕微鏡画像。MDA-MB-231細胞を、指定時間、500nMのPROTAC7で処理し、その後、固定、透過処理、ならびにc-MetおよびEEA1に対する免疫染色を行った。図12C-p230（トランス-ゴルジマーカー）とのc-Met共局在化を示す代表的な共焦点顕微鏡画像。図12D-図9Cの画像の定量化。c-Met免疫蛍光によって占められる細胞ピクセルの割合、および平均細胞ピクセル強度を、細胞表面c-Metにおける点の形成および減少に対するプロキシとして使用した。図12E-クラスリン重鎖（CHC）siRNA実験。MDA-MB-231細胞を、CHC siRNAを用いてトランスフェクトし、その後、PROTAC7を用いて24時間処理を行い、溶解とイムノブロッティングを行った。
シクロヘキシミドパルス追跡ウエスタンブロット。図13A-MDA-MB-231細胞を、シクロヘ
キシミドを用いて処理し、続けてDMSO、PROTAC 7またはHGFを用いて処理を行い、指定インキュベーション時間で溶解させた-セット1。図13B-MDA-MB231細胞を、シクロヘキシミドを用いて処理し、続けてDMSO、PROTAC 7またはHGFを用いて処理を行い、指定インキュベーション時間で溶解させた-セット2。図13C-Hs746T細胞を、シクロヘキシミドを用いて処理し、続けてDMSO、PROTAC 7またはHGFを用いて処理を行い、指定インキュベーション時間で溶解させた。図13D-c-Met免疫沈降実験。Hs746T細胞を、2μMのエポキソミシン（epoxomicin）を用いて30分間処理し、その後、c-Met免疫沈降を行う前にPROTAC7を4時間添加した。（WCL＝全細胞 溶解物）。図13E-Hs746T細胞は、TUBE1免疫沈降実験を行う前に、Dのとおりに処理された。
本明細書に記載される例示的PROTAC化合物の構造（ラパチニブ系（フラン（furan）PROTAC）を図14に示す。図14の例示的PROTAC化合物の分解活性。図15は、図14の例示的PROTAC化合物の分解活性を示す。図15A-1uM、リンカー原子、リンカー長（オングストローム単位）、リンカー型、およびE3リガーゼ結合部分（ULM）での、分解されたHER1およびHER2タンパク質の割合が示されている。図15B-指定されるラパチニブ系PROTACによる、OVCAR8細胞におけるHER1の分解活性（用量応答性）を示す。
図16は、例示的ラパチニブ（フラン）系PROTACの構造を示す（図16A）。図16B-図16Aの化合物の分解活性を示すウエスタンブロット。24時間処理されたOVCAR8細胞。NRG（5ng/mL）刺激を最後の5分間に与えた。抗EGFRウサギ（CST社）、抗HER2（Santa Cruz Biotechnologies社）、および抗チューブリン（Sigma-Aldrich社）をタンパク質の検出に使用した。
例示的PROTAC化合物の分解活性。図17A-例示的ラパチニブ（フェニル）系PROTACの構造を示す。図17B - 図14Aの化合物の分解活性を示すウエスタンブロット。24時間処理されたOVCAR8細胞。NRG（5ng/mL）刺激を最後の5分間に与えた。抗EGFRウサギ（CST社）、抗HER2（Santa Cruz Biotechnologies社）、および抗チューブリン（Sigma-Aldrich社）をタンパク質の検出に使用した。
表1および表2はそれぞれ本明細書に記載される指定の例示的EGFR-PROTACに対するIC50およびタンパク質分解データを提供する（図2を参照）。データは、臨床的に関連する濃度を含む、複数の細胞型におけるEGFRの野生型（WT）および突然変異型を阻害ならびに分解する能力を示す。
表1。図2の例示的EGFR PROTACに対する時間分解（TR）-FRETの結果。IC50値が低いこと（低IC50値（被験化合物による対応キナーゼ活性の最大阻害の50％）は、対応するタンパク質に対するアフィニティが高いことを示す。値はマイクロモル単位、複数回測定された場合は幾何平均。
表2。様々な細胞株におけるEGFRタンパク質の分解。例示的化合物の分解（図2を参照）のデータは以下の通り分類される：A：300nM〜10nMの濃度の被験化合物との72時間のインキュベーション後に残ったEGFタンパク質 ≦50％；B：300nM〜10nMの濃度の被験化合物との72時間のインキュベーション後に残ったEGFタンパク質 ≦80％および＞50％；C：300nMの濃度の被験化合物との72時間のインキュベーション後に残ったEGFタンパク質 ＞80％。
特定の実施形態において、または本明細書に記載される実施形態のいずれかとの組み合わせにおいて、本明細書に記載の化合物は、RTK活性（例えばEGFR活性）に対し、約1pM未満、約1pM〜約1nM、約1nM〜約1μM、または約1μM〜約1mMのIC50（50％最大阻害濃度）を有する。特定の追加的実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約1pM〜約100μM、約10pM〜約100μM、または約100pM〜約100μMのIC50を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約1pM〜約1μM、約10pM〜約1μM、または約100pM〜約1μMのIC50を有する。さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、約1nM〜約1μM、約10nM〜約1μM、または約100nM〜約1μMのIC50を有する。特定の実施形態において、IC50は、本明細書に記載のとおりTR-FRET法により決定される。
特定の追加的実施形態において、または本明細書に記載の実施形態のいずれかとの組み合わせにおいて、本明細書に記載の化合物は、約300nM〜約10nMの濃度の被験化合物との72時間のインキュベーションの後に約≦50％のRTKタンパク質が残存する、約300nM〜約10nMの濃度の被験化合物との72時間のインキュベーションの後に約≦80％〜約＞50％のRTKタンパク質が残存する、または約300nMの濃度の被験化合物との72時間のインキュベーションの後に約＞80％のRTKタンパク質が残存する、分解活性を示す。特定の実施形態において、分解は、本明細書に記載のとおりインビトロ分解アッセイにおいて決定される。特定の実施形態において、インビトロ分解アッセイは、OVCAR8細胞、HCC827細胞、HeLa細胞、H1975細胞、またはH520細胞から選択される細胞株において決定される。
本明細書に記載されるとおり、PROTACが活性受容体チロシンキナーゼの分解を誘導し得ることを最初に示したものであり、およびEGFRおよびc-Metの複数の突然変異体を含む、三種の別個のRTK−EGFR、HER2およびc-Metの分解成功例を提供する。分解は、いくつかの重要な方法で、阻害を越える利点を提供し得る。ほとんどの場合において、分解が可能な化合物は、阻害のみの類似化合物よりも低い濃度で下流シグナル伝達と細胞増殖を阻害する。さらに分解によって、より持続的なシグナル伝達の低下がもたらされる。これは、EGFR、HER2、およびc-Metの阻害剤で過去に観察されていたキノム再配線の低下、ならびに洗い流し後の応答期間の延長により証明される。またPROTACは、突然変異して自身の天然の「オフスイッチ」を回避するタンパク質の処分を行うことができる。本研究は、膜貫通タンパク質を含むようにPROTACの潜在的なタンパク質標的を大きく拡張し、RTKへのVHLのリクルートによって、増殖因子に対する応答と類似した様式で膜からこの種のタンパク質標的を効率的に除去することができることを確立する。同じ物理化学的特性を有する不活性型ジアステレオマー化合物を使用する対照実験は、阻害単独を越えて分解が活用され、この薬理学的モダリティの潜在的な利点を強調する。
例示的方法
EGFRタンパク質分解アッセイ
HeLa細胞またはH520細胞は、フラッグタグ化したEGFR（エクソン20挿入）を用いて安定的にトランスフェクトされ、親HeLa細胞（野生型EGFR）、NCI-H1975細胞（EGFR：L858R、T790M二重突然変異）、およびA549細胞（野生型EGFR）がスクリーニングされた。
適切な型のEGFRを発現する細胞を6ウェルプレート（1ウェル当たり300,000個の細胞）に播種し、一晩、プレートに付着させた。化合物（2x濃度）を各ウェル中の培地量と等しい量の培地中に加え、DMSO対照とともに、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μMの最終濃度とした。細胞を24時間化合物とともにインキュベートした。細胞を回収するために、培地を除去して、氷冷したリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を用いて一回細胞を洗浄し、そ
の後、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Thermo Scientific社）を補充した400μlの溶解緩衝液(Cell Signaling Technology社)を加えた。細胞をプレートからこすり取り、細胞溶解物をエッペンドルフチューブへと移して、次いで10分間、10,000rpmで単回スピンすることにより清澄化させた。各溶解物のタンパク質濃度を決定し（BCAキット、Thermo Scientific社）、その後ローディング緩衝液（Invitrogen社）と還元剤（Invitrogen社）を加えた。各溶解物のタンパク質10μgを、SDS/PAGEゲルにロードし、2時間、165Vで泳動した。PVDF膜（iBlot2、Thermo Fisher Scientific社）に移した後、0.1％Tween-20を含み（TBS-T)、5％の粉乳を補充したトリス緩衝生理食塩水中で1時間ブロッキングした。次いでEGFRおよびチューブリン（ロード対照）の一次抗体を用いて、3％ウシ血清アルブミン（BSA）を含有するTBS-T中、4℃で一晩膜をプローブした。TBS-Tを用いて膜を三回洗浄し、次いで3％ウシ血清アルブミン（BSA）を含有するTBS-T中、二次抗体を用いたインキュベーションを行い、1時間、室温でインキュベーションした。TBSを用いてさらに3回洗浄した後、対象膜タンパク質を、Chemidoc（Bio-Rad社）を使用して酵素結合化学発光法（ECL）を行うことにより検出した。
EGFR三重突然変異体（L858R、T790M、C797S）を安定的に発現するH520細胞（ATCC:#HTB-182）を、12ウェルプレート中、1ウェル当たり100,000個細胞の密度で1ml培地中に播種した。細胞を37℃で一晩、5％CO2でインキュベートし、その後化合物を添加した。DMSO中、10nMの化合物ストックを、DMSO中で連続希釈して、以下のストック濃度を得た：1、0.3、0.1、0.03および0.01mM。DMSOビヒクル対照とともに各化合物希釈の適切量を培地に加えて、2xの化合物溶液を得た。次いで各化合物の1ml溶液を12ウェルプレート中の適切なウェルに加え、細胞に対し、以下の最終化合物の用量を得た：DMSO、1、0.3、0.1、0.03および0.01μM。化合物添加の後、細胞を72時間、37℃、5％CO2でインキュベートした。化合物処理の最後で、細胞を氷冷したリン酸緩衝生理食塩水（PBS）で一回洗浄し、Piarce（商標）プロテアーゼ阻害剤（#A32953、Thermo Fisher Scientific社、TFS）を補充した溶解溶液（1x溶解緩衝液、Cell Signaling Technologies社（CST #9803）で処理した。溶解物を集め、10分間、10K rpmで遠心することにより細胞残渣を清澄化した。特定量の上清を、タンパク質定量(Pierce（商標）BCAキット、TFS社 #23225)およびウェスタン解析のために回収した。EDTAと還元剤を補充したローディング緩衝液を各上清に加えた。特定量の上清（タンパク質アッセイにより決定：1サンプル当たり、1〜5μｇのタンパク質量）をNuPAGE（商標）4〜12% Bis-Trisゲル(TFS社)にロードした。試料を2時間、MOPSランニング緩衝液中、165Vで泳動させ、次いでドライブロッティングシステム（iBlot2、TFS社）を使用してPVDFブロッティング膜へと移した。Tween、0.1%（TBST）を補充し、5％脱脂粉乳（AmericanBio社）を含有するトリス緩衝生理食塩水中で膜をブロッキングした。ブロッキングの後、膜をTBSTを用いて一回洗浄した。各膜を切断し、EGFRとチューブリンの別個の染色を行い、次いで3％BSAを含むTBST中、それぞれ1：1000および1：5000に希釈した適切な一次抗体（EGFR、L858R突然変異体 CST、#3197；βチューブリン、CST、#2128）を添加して、一晩、振とう器上、4℃で膜をインキュベートした。膜を3回、TBSTで洗浄し、その後、3％BSAを含むTBST中、二次抗体（1：10000、抗ウサギHRP結合、CST、#7074）を添加して、室温で1時間インキュベートした。次いで膜を3回、TBSで洗浄し、顕色剤(SuperSignal West Femto、TFS社)に5分間暴露することでシグナルを発色させた。次いで膜を直ちにBioRad Chemidocを使用して画像化させた。
EGFR三重突然変異体（L858R、T790M、C797S）を安定的に発現するH520細胞を、12ウェルプレート中、1ウェル当たり100,000個細胞の密度で1ml培地中に播種した。細胞を37℃で一晩、5％CO2でインキュベートし、その後化合物を添加した。分解アッセイに関しては、ワーキングストック濃度が調製された。1mlの適切な化合物溶液またはDMSOビヒクル対照を、12ウェルプレートの適切なウェル中、1mlの培地に添加した。細胞を2時間、37℃、5％CO2でインキュベートした。化合物処理後、分解アッセイと同じ方法を使用して細胞を採取した。使用された一次抗体が、3％BSAを含むTBST中、それぞれ1：1000および1：5000
に希釈されたphosphoEGFR Y1068 (CST #2234)およびβ-チューブリン(CST #2128)であったことを除き、分解アッセイと同じようにウェスタンブロッティングを実施した。
細胞増殖阻害のアッセイ
適切な型のEGFRを発現する細胞を96ウェルプレート（1ウェル当たり2,000個の細胞）に播種し、一晩、プレートに付着させた。化合物（2x濃度）を各ウェル中の培地量と等しい量の培地中に加え、10μMが最高濃度の9点濃度反応曲線を作製し、DMSO対照とともに3倍希釈した。細胞を72時間化合物とともにインキュベートした。Cell-titre Glo（登録商標）試薬（Promega社）を各ウェルに添加し、30分間インキュベートした。次いで、発光シグナルを、Cytationプレートリーダー（BioTek社）を使用して読み取った。各化合物濃度に対する発光値を、DMSOビヒクル対照に対して標準化し、データをプロットし、GraphPad
Prismを使用して曲線適合させた。
ERBBキナーゼに対するTR-FRETアッセイ
すべての化合物およびPROTACを、100％DMSOを使用して三倍増分で連続希釈し、その後、緩衝液A（50mM HEPES、pH7.5、50mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT、および0.1％のPluronicF-68）を使用して中間10倍希釈を行った。次いで2マイクロリットルの連続希釈化合物またはPROTACを、Integra Viaflo96を使用して黒色の384ウェルのProxiplate（PerkinElmer社、#6008260）へと移した。次に、緩衝液A中の10uLのタンパク質キナーゼを、アッセイプレートの各ウェルに加え、10分間、化合物とともにプレインキュベートした。次いで緩衝液A中、3mM ATPと30uM フルオレセイン標識ポリ-GluTyr（Thermo Fisher社、#PV3610）を含有する5uLの基質混合物を添加することにより、キナーゼ反応を開始させ、室温で10分間進行させた。5nMのLanthaScreen（登録商標）Tb-pY20抗体（Thermo Fisher社、#PV3552）および40mM EDTAを緩衝液A中に含む5uLの混合液を添加することにより反応をクエンチさせた。次にアッセイプレートを、340/20nmのバンドパスフィルターを通した励起、ならびに490/10nm（ドナー）および520/25nm（アクセプター）のバンドパスフィルターを通した発光を介して、Synergy2（Biotek Instruments社、Winooski, VT）を使用して読み取った。各15uL反応液に対して使用された最終キナーゼ濃度は以下であった：0.2nM EGFR Exon20NPG (SignalChem社、#E10-132GG)、0.1nM 野生型EGFR (BPS Bioscience社、#40187)、0.3nM EGFR L858R/T790M/C797S (BPS Bioscience社、#40351)、0.1nM EGFR L858R (BPS
Bioscience社、#40189)、0.4nM L858R/T790M (BPS Bioscience社、#40350)、1nM EGFR Del19 (SignalChem社、#E10-122JG)、10nM EGFR Del19 T790M (SignalChem社、#E10-122KG)、0.3nM Her2 (BPS Bioscience社、#40230)、15nM Her2 InsYVMA (SignalChem社、#E27-13BG)。
実験モデルおよび対象の詳細
MDA-MB-231細胞、SKBr-3細胞、HCC-827細胞、およびH1975細胞は、American Type Culture Collection（ATCC）から取得された。OVCAR8細胞は、Joyce Liu（Dana Farber研究所）から贈与された。H3255細胞は、Katerina Politi（エール大学）から贈与された。前述の細胞株すべてを、10％ウシ胎仔血清（FBS)と1％ペニシリン-ストレプトマイシンを含有するRPMI-1640(x1)培地中で培養し、加湿インキュベーター内で、37℃、5％CO2で増殖させた。GTL-16細胞はF. Maina(Developmental Biology Institute of Marseille-Luminy) から贈与され、動揺に、10％FBSと1％ペニシリン-ストレプトマイシンを含有するRPMI-1640培地中で増殖させた。エクソン20挿入EGFR安定細胞株を樹立させるために、HeLa細胞（ATCC）に、レンチウイルス哺乳類発現ベクターのPd2119-Efs-3xFLAG-EGFR-Exon20ins（DNA 2.0から購入）を用いて形質導入し、10％FBSを含有するダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）中、2ug/mlのピューロマイシンを用いて選択した。このベクターは、エクソン20の
767 ASV重複を含む。
イムノブロッティング。
細胞は、指定された時間、指定濃度のPROTACまたは対応する阻害性ジアステレオマーを用いて処理され、次いで溶解緩衝液（25mMトリス・HCｌ pH7.5、1％NP-40および0.25％デオキシコール酸塩を含み、10mMのピロリン酸ナトリウム、20mMのβ-グリセロリン酸塩、10mMのフッ化ナトリウム、1mMのオルトバナジウム酸ナトリウム、0.1mMのフェニルアルシンオキシド、10μg/mlのロイペプチン、10μg/mlのぺプスタチンA、30μg/mlのベスタチン、0.3トリプシン阻害剤単位／ml アプロチニンおよび1mMのPMSFを補充されている）中で採取された。16,000xg、4℃で10分間遠心して不溶性物質を沈殿させ、上清のタンパク質濃度を、BCAアッセイ（Thermo Fisher Scientific社）によって定量した。タンパク質試料は、8％ SDS-PAGEにより分解され、電気泳動によりニトロセルロースに移され、上記に列挙される抗体を用いてプローブされた。イムノブロットは、強化化学発光法を使用して発色され、Bio-Rad Chemi-Doc MP撮像システムを使用して可視化され、Image Lab v.5.2.1ソフトウェア（Bio-Rad Laboratories社）で定量された。
細胞増殖アッセイ
指定されるように細胞をPROTACまたはジアステレオマーで処理した後、培養培地に330μg/mLのMTS（Promega社、米国ウィスコンシン州マディソン）および25μMのフェナジンメトスルファート（Sigma社、米国ミズーリ州セントルイス）を補充し、37℃でインキュベートした。ホルマザン誘導体に対するMTSのミトコンドリア減少は、Wallac Victor2プレートリーダー(Perkin-Elmer Life Sciences社、マサチューセッツ州ウオルサム)を使用して490nmで培地の吸光度を測定することによりモニタリングされた。Prism v7.0ソフトウェア（GraphPad Software社）を使用して、データ解析と統計処理が行われた。
細胞表面のビオチニル化分解アッセイ
MDA-MB-231細胞の細胞表面からのc-Metの除去を測定するためのプロトコールは、Joffreらから適用された(Joffre et al., 2011)。細胞を完全血清中に播種し、付着させ、そして無血清RPMI-1640に16時間切り替えた。この後、細胞を氷上に置き、氷冷した1X PBS-CM
(0.1mM CaCl2、1mM MgCl2)を用いて二回リンスし、4℃で5分間、PBS-CMでインキュベートした。PBS-CMを吸引し、その時点で細胞を細胞膜非透過性試薬のEZ-link Sulfo-NHS-SS-ビオチン、0.5mg/mlを用いて30分間、4℃で緩やかに攪拌しながら標識した。この工程により、全ての細胞表面タンパク質の共有結合性の標識が可能となった。以下の全てが4℃で実施され、前述のタンパク質の輸送が防止された。続いて細胞を氷冷したPBS-CMで二回リンスし、余剰のビオチンを、トリス-グリシン緩衝液（100mM トリスpH 8.0、150mM NaCl、0.1mM CaCl2、1mM MgCl2 10mMグリシン、1%BSA）で15分間、4℃で穏やかに攪拌しながらクエンチした。次いで、細胞を氷冷したPBS-CMで三回洗浄し、その後、HGF（100ng/ml）またはPROTAC（500nM）のいずれかを含有する、温めた無血清RPMI-1640培地と取り換え、加湿インキュベーター中、37℃で指定期間、播種した。指定時間で、細胞を、1Xプロテアーゼ阻害剤（Roche社）を補充した溶解緩衝液(50mM トリス、pH 7.5、100mM NaCl、10%
グリセロール、1% NP-40、1mM EDTA)で溶解させた。溶解物を10分間、4℃、14,000xgで遠心し、タンパク質含量をBCAアッセイにより測定した。タンパク質溶解物を標準化し、前もって平衡状態にしたNeutrAvidinアガロースビーズ上で緩やかに攪拌しながら2時間、4℃で等分した。洗浄緩衝液(100mM トリス、pH 7.5、300mM NaCl、および1% Triton X-100)を用いてビーズを3回洗浄し、2X溶出緩衝液(62.5mM トリス、pH 6.8、3% SDS、10%グリセロール、0.02% ブロモフェノールブルー、160mM DTT)中に再懸濁させた。95℃で5分間加熱することによりタンパク質をビーズから溶出させ、上清をSDS-PAGEゲルに泳動させ、
細胞表面c-Metタンパク質の存在に関して評価した。前細胞溶解物とは、NeutrAvidinビーズ上にロードされた溶解物を指し、ゆえに総c-Metタンパク質を表す。
シクロヘキシミド追跡アッセイ
MDA-MB-231細胞を6ウェルディッシュ中、1ウェル当たり3x105個細胞で播種し、付着させ、無血清RPMI-1640に16時間切り替えた。次いで100ug/mlのシクロヘキシミド（Sigma社）を用いて1時間、細胞を前処理し、その後、HGF（100ng/ml）、PROTAC（500nM）またはビヒクルのいずれかを添加した。指定された時点で、細胞を直ちに氷上に置き、PBSでリンスし、溶解させて、ボイルした。
免疫蛍光顕微鏡
MDA-MB-231細胞を1x105個細胞/mlの密度で12mmの丸底カバースリップ上に播種し、一晩培養して、無血清培地に12時間超切り替え、次いで500nMのPROTAC7または100ng/mlのHGFを用いて指定時間処理し、その後、PBSで洗浄した。細胞を4％ホルムアルデヒドで20分間、室温で固定し、氷冷したPBSで洗浄し、透過処理し、そしてPBS中、0.25％のTriton X-100/1% BSAを用いて30分間ブロッキングした。固定細胞をc-Met抗体（1：3000希釈、Cell Signalling社、#8198）を用いて1時間インキュベートし、PBSを用いて5分間、三回洗浄して、Alexa Fluor-488結合抗ウサギ抗体(1：1000希釈、ThermoFisher社A-11008)を用いて1時間インキュベートし、PBSを用いて5分間、三回洗浄して、DAPI含有vectashield中で包埋した。Zeiss Axio Observer Z1倒立顕微鏡で撮像した。
siRNA実験
siRNA（4μLの10μMストック溶液、40pMol）を、Opti-MEM培地（150μl）で希釈し、次いでLipofectamine RNaiMAX（Opti-MEMの150μに9μL）の溶液に加え、10分間インキュベートした後、約80％コンフルエンシーのMDA-MB-231細胞に加えた。翌日、トランスフェクトされた細胞を取り出し、上述の実験に使用した。
免疫沈降実験
Hs746T細胞（2.5x106）を10cmディッシュに播種して付着させ、16時間、無血清DMEM培地に切り替えた。この後、細胞を2uMのエポキソミシンを用いて30分間、37℃で再処理した。この前処理の後、10cmプレートを1uMの化合物7またはビヒクルのいずれかを用いて4時間、37℃で処理し、その後、それらを氷上に置き、氷冷した1XPBSで二回リンスし、5 mM 1,10-フェナントロリン一水和物、10mM N-エチルマレイミド、20uM PR-619および1X cOmpleteプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche社）を含有する、500uLの改変1XRIPA緩衝液(25 mM Tris-HCl pH 7.6、150mM NaCl、1% NP-40、1%デオキシコール酸ナトリウム、0.1% SDS)を用いて溶解させた。溶解物を10分間、4℃、14,000xgで遠心し、タンパク質含量をBCAアッセイにより測定した。タンパク質溶解物を標準化死、500ugの溶解物を、何も付けていないProtein A-Sepharose 4Bビーズ（Sigma社）に分注し、そして穏やかに攪拌しながら1時間、4℃で前洗浄した。この1時間のインキュベーションの後、試料を3000xgで2分、4℃で遠心して、その後、標準化され、前洗浄された溶解物を5ugのMet（CST社、#8198）抗体が結合されたProtein A-Sepharose 4Bビーズにロードさせた。穏やかに攪拌しながら2時間、4℃でHs746T細胞溶解物からMETを免疫沈降させ、その後、試料を3000xg、4℃で2分間遠心して、フロースルーを集めて、プルダウン効率を評価して（図S6Dを参照）、氷冷した溶解緩衝液を用いて一回、そして氷冷した1XTBS-T（137 mM NaCl、2.7mM KCl、19mM Tris-HCl pH 7.5、0.02% Tween-20）を用いて三回、ビーズを洗浄した。このビーズを、5％BMEを含有する1XLDSサンプル緩衝液中に再懸濁させた。95℃で5分間加熱することに
より免疫沈降したタンパク質をビーズから溶出させ、上清をSDS-PAGEゲルに泳動させ、免疫沈降した総Met（CST社、#3127）ならびにユビキチン化したMet（CST社、#3936）の存在に対して評価した。全細胞溶解物とは、Protein A-Sepharoseビーズ上にロードされた、標準化されたインプット溶解物を指す。
TUBE1 免疫沈降実験
TUBE1 免疫沈降は、1mgのHs746T溶解物を使用し、一試料当たり20uLのTUBE1アガロース（LifeSensors社）樹脂上にロードした以外は、前述の節（免疫沈降実験）に記載の通りと全く同様に実施された。
本開示の実施形態
本開示は、以下の具体的な実施形態を包含する。以下のこれら実施形態は、以下に続く実施形態において列挙される特性のすべてを規定されるように含み得る。適切な場合、以下の実施形態はさらに、任意の以下の実施形態に列挙される特性を包括的に、または代替的に含み得る。
特定の態様において、本明細書は、以下の化学構造を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを提供する：PTM-リンカー-ULM、式中：ULMは、E3ユビキチンリガーゼに結合する低分子のE3ユビキチンリガーゼ結合部分である；PTMは、低分子の受容体チロシンキナーゼ（RTK）タンパク質標的化部分であり、この場合においてPTMは、以下のうちの少なくとも一つである；およびリンカー（L）は、結合、またはULTとPTMを共有結合する化学的結合部分である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ULMは、本明細書に記載され、例示されるように、フォン・ヒッペル-リンドウ、セレブロン、mouse double-minute
homolog2、およびIAPからなる群から選択されるE3リガーゼタンパク質に結合する部分である。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、記載される化合物は、本明細書に記載される式I-XVIIのいずれかの構造を、記載されるすべての変型を含み、含有するPTMを含む。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、PTMは、リンカーを介してULMに結合され、この場合において当該リンカー（L）は、結合、または本明細書に記載される化学的リンカー部分である。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、リンカーは、式I-XVIIに関して記載されるR基を介してPTMに結合される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、化合物は、PTMをULMに結合させる、本明細書に記載の構造を有するリンカー（L）部分を含む。例えば、態様または実施形態のいずれかにおいて、リンカーは、以下の式により表される化学構造単位を含む：-(AL)q-、式中：（AL）qは、ULM、PTM部分、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つに結合される基である；qは、1以上の整数である；各ALは独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11シクロアルキル、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリールであって、ここでRL1またはRL2は各々独立して他の基に任意で結合されて、0〜4個のRL5基で任意で置換されるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成するもの、からなる群から選択され、ならびに
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル)CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル)、NHCON(C1-8アルキル)2、NHCONH2、 N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8アルキル)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である。
態様または実施形態のいずれかにおいて、リンカー（L）は、以下から選択される化学構造を有する：
式中、WL1およびWL2は各々独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を有する4〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖)、C1-C6アルコキシ(任意で置換される直鎖、分枝鎖)であるか、または2個のRQ基が、それらが結合される原子とともに、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し、YL1は各々独立して、結合、C1-C6アルキル(任意で置換される直鎖、分枝鎖)であって、任意で一つ以上のC原子が、Oで置換されるか、またはC1-C6アルコキシ(任意で置換される直鎖、分枝鎖)であり、nは0〜10であり、そして 破線は、PTM部分またはULM部分への結合点を示す。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、化合物は、リンカー（L）を含み、当該リンカーは、1〜10個のエチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレンオキシ基である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、化合物は、そのアナログ、誘導体、塩、プロドラッグ、多形体、アナログ、誘導体、および重水素型を含む、化合物1〜351（図2）から選択される構造を有する。追加の態様において本明細書は、化合物1〜351（図2）のうちの少なくとも一つの有効量、および薬学的に許容可能な担体を含む治療用組成物を提供する。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて、組成物は、追加的生物活性剤の内の少なくとも一つ、または本明細書に記載され、および／または例示される別のPROTAC化合物をさらに含む。態様または実施形態のいずれかにおいて、追加的な生物活性剤は、抗癌（すなわち、抗腫瘍）剤または抗炎症剤である。態様または実施形態のいずれかにおいて、本明細書に記載のPROTAC化合物は、抗腫瘍剤と（一緒に、または別個に）共投与される。本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、抗腫瘍剤は、抗PD1抗体または抗PD-L1抗体である。ある態様において、本明細書は、本明細書に記載の化合物の有効量、および例えば抗腫瘍剤などの追加的生物活性剤の有効量を含む共投与用の治療用組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の有効量、および追加的な生物活性剤の有効量は、別個の容器に含まれる。
ある態様では、本明細書は、薬学的に許容可能な担体、および対象の疾患または障害の治療のための本明細書に記載の少なくとも一つの化合物の有効量を含む組成物を提供する。態様または実施形態のいずれかにおいて、疾患または障害は、例えばEGFR、c-Met、HER1〜3、またはVEGFRなどの受容体チロシンキナーゼの過剰発現、または過活性と関連する。態様または実施形態のいずれかにおいて、疾患または障害は、癌である。態様または実
施形態のいずれかにおいて、疾患または障害は、肺の扁平上皮細胞癌、結腸および肛門の癌、グリア芽腫、ならびに頭頸部の上皮細胞性腫瘍、乾癬、皮膚炎およびアテローム性動脈硬化症、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つである。
追加的態様において、本明細書は、対象において、受容体チロシンキナーゼ（RTK）に関連した疾患または障害を治療するための方法を提供するものであり、当該方法は、その必要のある対象に対し、本明細書に記載の少なくとも一つの化合物の有効量、または同化合物を含む治療用組成物の有効量を投与することを含み、この場合において当該少なくとも一つの化合物または組成物は、RTKが関連した疾患または障害の少なくとも一つの症状の改善に有効である。本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、RTKに関連した疾患または障害は、癌、炎症性疾患、または育毛の減少であり、それらはRTKの過剰発現、または過活性と関連する。本明細書に記載の態様または実施形態のいずれかにおいて、疾患または障害は、EGFRの過剰発現または過活性に関連している。

Claims (47)

  1. 以下の化学構造を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって：
    PTM−リンカー−ULM、
    式中、ULMは、フォンヒッペル−リンドウ、セレブロン、mouse double-minute homolog2またはIAPから選択されるE3ユビキチンリガーゼに結合する低分子E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
    PTMは、EAI045、アファチニブ（afatinib）、ブリガチニブ（brigatinib）、カボザンチニブ（cabozantinib）、クリゾチニブ（crizotinib）、ダコミチニブ（dacomitinib）、エルロチニブ（erlotinib）、フォレチニブ（foretinib）、ゲフィチニブ（gefitinib）、イコチニブ（icotinib）、イマチニブ（imatinib）、ラパチニブ（lapatinib）、レンバチニブ（lenvatinib）、モテサニブ（motesanib）、ネラチニブ（neratinib）、オシメルチニブ（osimertinib）、パゾパニブ（pazopanib）、スンチニブ（suntinib）、チバンチニブ（tivantinib）、バンデタニブ（vandetanib）、INCB28060、AMG-458、PF-04217903、PF-02341066、E7050、MK-2461、MBS-777607、JNJ-38877605、ARQ197、GSK/1363089/XL880、XL184、それらのアナログ、誘導体、多形体、または溶媒和物から選択される低分子受容体チロシンキナーゼ（RTK）タンパク質標的化部分であり；および
    リンカー（L）は、結合、またはULMとPTMを共有結合させる化学的リンカーである、化合物。
  2. 以下の化学構造を有する二官能性化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって：
    PTM−リンカー−ULM、
    式中、ULMは、フォンヒッペル−リンドウ、セレブロン、mouse double-minute homolog2またはIAPから選択されるE3ユビキチンリガーゼに結合する低分子E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり；
    PTMは、低分子受容体チロシンキナーゼ（RTK）タンパク質標的化部分であり；および
    リンカー（L）は、結合、またはULMとPTMを共有結合させる化学的リンカーである、化合物。
  3. PTMが、以下の式Iの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、各R21は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルコキシ、アリールメチルオキシ、およびヘテロアリールメチルオキシから独立して選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
    各R22は独立して、H、N、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、メトキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、フラン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、タゾール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノまたはR99SO2(CH2)sNHCH2-であって、R99はアルキルであり、sは0〜3の整数であるもの、-OR23または-NHC(O)R24から選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、式中、R23は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、またはジアルキルアミノアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に二個のヘテロ原子は結合されず、そしてR24は、以下の群から選択され：
    R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択されるが、ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  4. PTMが、以下の式IIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、R21は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、およびヘテロアリールアルキルオキシから独立して選択される1〜3個の置換基であり、前記アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールオキシは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
    R27は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルから選択され；
    Aは、アリール、フェニル、またはヘテロアリールであり；および
    R28は、H、O、N、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  5. PTMが、以下の式IIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、R21は、H、ハロゲン、Cl、F、C1-C6アルキル、ハロアルキル、アルキニル、アルコキシ、アリールメチルオキシ、シアノ、およびヘテロアリールメチルオキシから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、およびハロアルキルから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
    R29は、H、ハロゲン、アリールアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびシアノから独立して選択される1〜2個の置換基であり；および
    R30は、H、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、前記アルキルは、−NHC(O)−基または−C(O)NH−基により任意で中断される場合があり、ただし、同じ炭素原子に二個のヘテロ原子は結合せず、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  6. PTMが、以下の式IVの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、R31は、H、ハロゲン、Cl、アルキル、ハロアルキル、CF3、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、インドール、ピラゾール、イミダゾール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
    R32は、H、5員もしくは6員のアリールまたはヘテロアリール、二環式の縮合アリールまたはヘテロアリール、および追加的にシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルに任意で縮合される二環式の縮合アリールまたはヘテロアリール、から選択され、前記アリー
    ルまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、またはハロアルキルから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
    R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
    R34は、H、O、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、C2-C6アルキン、アルコキシ、シアノまたは-NHC(O)R24から選択され、式中、R24は、R24は、以下の群から選択され：
    R25およびR26は独立して、H、N、N(CH2)1-3、またはアルキルから選択され、ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともに任意でヘテロシクロアルキルを形成し；および
    R35は、任意で置換される−OR36および−NR37R38から選択され、式中、R36は、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるが、ただし、同じ炭素原子に二つのヘテロ原子は結合されず、ならびにR37およびR38は独立して、H、アルキル、-NR37R38から選択されるか、または共に取り込まれた−NR37R38はヘテロシクロアルキル環を表し、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  7. PTMが、以下の式Vの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、R31は、H、ハロゲン、Cl、アルキル、ハロアルキル、CF3、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、インドール、ピラゾール、イミダゾール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
    R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
    R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキルであり；
    Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルから選択されるが、ただし、後者の場合において、前記ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子は、少なくとも二個の炭素原子によりXから分離されており；
    Xは、O、SまたはNHであり；および
    R40は、-NHC(O)R24であるか、またはBの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択され：
    R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択されるが、ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  8. PTMが、以下の式VIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、R41は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびシアノから選択され；
    R42は、H、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル
    、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
    Cは、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、例えばS、OまたはNから選択される少なくとも一個のヘテロ原子を含む3〜8員のアリールまたはヘテロアリールであり；
    Yは、結合、O、SまたはNHであり；
    nは、0、1、または2から選択され；
    R43は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであって、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができるもの、-NHC(O)R24、またはDの環窒素に結合される場合には−C(O)R24から独立して選択される1〜2個の置換基であり；および
    R24は、以下の群から選択され：
    R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択されるが、ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  9. PTMが、以下の式VIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、R42は、H、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
    Cは、アリールまたはヘテロアリール、例えばイミダゾール、ピラゾール、ピロールであり；
    Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
    Yは、結合、O、SまたはNHであり；
    nは、0、1、または2から選択され；
    R43は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、またはR43置換基のうちの一つは、-NHC(O)R24であるか、またはDの環窒素に結合される場合には−C(O)R24であってもよく；
    R24は、上記に記載されるとおりであり；および
    R88は、水素またはアルキルであり、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  10. PTMが、以下の式VIIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
    R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキルであり；
    Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され；
    R40は、-NHC(O)R24であるか、またはBの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択され：
    R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
    R46は、H、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択されるが、ただし同じ炭素原子に二つのヘテロ原子は結合されず、および前記アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、およびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  11. PTMが、以下の式IXの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
    R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキルから選択され、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキルであり；
    Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され；
    R40は、-NHC(O)R24であるか、またはBの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択され：
    R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択される。ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；および
    R47は、Hまたはアルキルから選択され、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  12. PTMが、以下の式Xの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    R33は、H、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびシアノから選択され；
    R35は、-NR37R38であり、式中、R37およびR38は独立して、Hまたはアルキルから選択さ
    れ、または共に取り込まれた-NR37R38はヘテロシクロアルキル環、最も好ましくはピペラジンを表し、それらはさらに任意で、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、または-C(O)R39で置換され、式中、R39はアルキルであり；
    Bは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルから選択され；
    R40は、-NHC(O)R24であるか、またはBの環窒素に結合される場合には-C(O)R24であり、式中、R24は、以下の群から選択され：
    R25およびR26は独立して、水素またはアルキルから選択されるが、ただし、R25およびR26は、それらが結合されるN原子とともにヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
    R48は、Hまたはアルキルから選択され；および
    R49は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  13. PTMが、以下の式XIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、R50は、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはシアノで任意でさらに置換されるが、ただし、任意の二個のヘテロ原子は少なくとも二個の炭素原子により分離され；および
    R51は水素であり、R52は-NHC(O)R53であり、式中、R53は、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、およびシアノから独立して選択される1〜2個の置換基で任意で置換されるアリールまたはヘテロアリールであるか、または共に取り込まれたR51とR52は、5〜6員のアリールまたはヘテロアリールの環を構成し、それらは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される1〜2個の置換基で任意で置換され、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  14. PTMが、以下の式XIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、Gは、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
    Hは、アリールまたはヘテロアリールであり；
    R43は、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され、またはR43置換基のうちの一つは、-NHC(O)R24であるか、またはGの環窒素に結合される場合には−C(O)R24であってもよく；および
    R53およびR54は各々独立して、H、ハロゲン、Cl、F、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基であり、前記アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  15. PTMが、以下の式XIIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、Aは、1〜7個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の4〜8原子の炭素環または複素環であり；
    Rk1は、H、アルキル、例えばC1-C6アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
    Rk2は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
    Rk3およびRk4は独立して、H、ヒドロキシル、アルキル、例えばC1-C6アルキル、アルコキシ、例えばC1-C6アルコキシ、アリール、-SO2Rk2、またはハロゲンから選択され、前記ヒドロキシル、アルキル、アリールまたはアルコキシは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
    Xは、前記環中の隣接原子への二重結合を伴うNまたはCHまたはCであり、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  16. PTMが、以下の式XIVの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、Rk5、Rk6、およびRk7は独立して、H、アルキル、アルキン、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、またはハロゲン、ClもしくはFから選択され、前記アルキルまたはアルコキシは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；および
    Xは、NまたはCHであり、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  17. PTMが、以下の式XVの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、Rk8は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；
    Rk9は、H、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、前記アルキルまたはシクロアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜3個の置換基で任意で置換され；および
    Rk10は、H、アルキル、アルキルスルホン、アルキルカルボキサミド、またはアリールから選択され、前記アルキルまたはアリールは、アルキル、ハロゲン、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、アミド、カルボキサミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  18. PTMが、以下の式XVIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、Rk11は、H、アルキル、アルコキシ、-C(O)NHRから選択され、式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキル、または4〜6個の環原子を伴う飽和複素環から選択され；
    Rk12は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
    Rk13は、H、アルキル、-C(O)NHR、-C(O)R、-S(O)2Rから選択され、式中、RはH、アルキルまたはシクロアルキルであり、それらは、アルキル、ハロゲン、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、アミド、カルボキサミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基でさらに置換されることができ；および
    Xは、NまたはCHであり、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  19. PTMが、以下の式XVIIの一般構造を含む、請求項1または2に記載の化合物であって：
    式中、Rk14は、H、N、アルキル、アルコキシ、-C(O)NHRから選択され、式中、Rは、H、アルキル、シクロアルキル、または4〜6個の環原子を伴う飽和複素環から選択され；
    Rk15は、H、アルキル（直鎖または分枝鎖）、アリール、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；
    Rk16は、H、アルキル、またはシクロアルキルから選択され、それらは、アルキル、ハロゲン、アルキルスルホン、アルキルスルホンアミド、アミド、カルボキサミド、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびシアノから選択される1〜2個の置換基で任意で置換され；および
    Rk17は、H、ハロゲン、CNから選択され、
    前記PTMは、リンカー（L）を介して前記ULMに結合される、化合物。
  20. 前記リンカー（L）が、R基に結合される、請求項3〜19のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記PTMが、図2の実施例1〜351の化合物から選択されるPTMであり、および前記PTMが、前記リンカー（L）またはULMに共有結合される、請求項1または2に記載の化合物。
  22. 前記ULMは、以下により表される化学構造を伴うフォンヒッペル−リンドウ（VHL）リガーゼ結合部分（VLM）である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物：
    式中：
    X1、X2はそれぞれ独立して、結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、およびSO2の群から選択され；
    RY3、RY4はそれぞれ独立してH、直鎖または分枝鎖のC1〜6アルキルの群から選択され、それらは任意で一つ以上のハロ、0〜3個のRP基により任意で置換されるC1〜6アルコキシルにより置換され；
    RPは、0、1、2または3個の基であり、各々独立してH、ハロ、-OH、C1-3アルキル、C＝Oからなる群から選択され；
    W3は、任意で置換される-T-N(R1aR1b)X3、任意で置換される-T-N(R1aR1b)、任意で置換される-T-アリール、任意で置換される-T-ヘテロアリール、任意で置換される-T-複素環、任意で置換される-NR1-T-アリール、任意で置換される-NR1-T-ヘテロアリール、または
    任意で置換される-NR1-T-複素環の群から選択され；
    X3は、C=O、R1、R1a、R1bであり；
    R1、R1a、R1bのそれぞれは独立して、H、1つ以上のハロもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、およびN(RY3RY4)SO2からなる群から選択され；
    Tは、任意で置換されるアルキル、-(CH2)n-基の群から選択され、式中、メチレン基のそれぞれ一つは、ハロゲン、メチル、1つ以上のハロゲンもしくは-OH基により任意で置換される直鎖または分枝鎖のC1-C6アルキル基、または任意で置換されるアミノ酸側鎖の群から選択される一つまたは二つの置換基で任意で置換され；および
    nは0〜6であり；
    W4は、
    R14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択され；
    W5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、
    R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロアルキルの群から選択され；および
    破線は、PTMの結合部位、またはPTMをULMに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、化合物。
  23. 前記ULMは、以下により表される化学構造を伴うフォンヒッペル−リンドウ（VHL）リガーゼ結合部分（VLM）である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物：
    式中：
    Ｗ3は、任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、または
    の群から選択され；
    R9およびR10は独立して、水素、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるシクロアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであるか、またはR 9、R10、およびそれらが結合する炭素原子が、任意で置換されるシクロアルキルを形成し；
    R11は、任意で置換される複素環式、任意で置換されるアルコキシ、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール、
    の群から選択され；
    R12は、Hまたは任意で置換されるアルキルの群から選択され；
    R13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルの群から選択され；
    R14a、R14bは、それぞれ独立して、H、ハロアルキル、または任意で置換されるアルキルの群から選択され；
    W5は、フェニルまたは5〜10員のヘテロアリールの群から選択され、
    R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ；任意で置換されるアリール、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるシクロアルキル、または任意で置換されるシクロヘテロ
    アルキルの群から選択され；
    R16は独立して、ハロ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、ヒドロキシ、または任意で置換されるハロアルコキシの群から選択され；
    oは、0、1、2、3、または4であり；
    R18は独立して、H、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され；および
    pは、0、1、2、3または4であり、そして破線は、PTMの結合部位、またはPTMをULMに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、化合物。
  24. 前記ULMが、以下の群から選択される化学構造を有する請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物であって：
    式中：
    R1は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるヒドロキシアルキル、任意で置換されるヘテロアリール、またはハロアルキルであり；
    R14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
    R15は、H、ハロゲン、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリール；任意で置換されるアルキル、任意で置換されるハロアルキル、任意で置換されるハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
    Xは、CまたはC=Oであり、
    R3は、任意で置換される5員または6員のヘテロアリールであり；および
    式中、破線は、少なくとも一つのPTMの結合部位、またはPTMをULMに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、化合物。
  25. 前記ULMが、以下の化学構造に従う基を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物であって：
    式中：
    R14aは、H、ハロアルキル、任意で置換されるアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり；
    R9はHであり；
    R10は、H、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
    R11は、
    ；任意で置換されるヘテロアリール、
    であり；
    pは、0、1、2、3、または4であり；および
    各R18は独立して、ハロ、任意で置換されるアルコキシ、シアノ、任意で置換されるアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーであり；
    R12はH、C=Oであり、
    R13は、H、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアルキルカルボニル、任意で置換される（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意で置換されるアラルキルカルボニル、任意で置換されるアリールカルボニル、任意で置換される（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意で置換されるアラルキルであり；
    R15は、H、ハロゲン、Cl、CN、OH、NO2、任意で置換されるヘテロアリール、任意で置換されるアリールからなる群から選択され；
    および式中、破線は、少なくとも一つのPTMの結合部位、または少なくとも一つのPTMをULMに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す、化合物。
  26. 前記ULMが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、そのアナログ、そのアイソスター、またはその誘導体からなる群から選択されるセレブロンE3リガーゼ結合部分（CLM）であり、そして前記ULMが、リンカー（L)を介して前記PTMに結合される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 前記CLMが、以下により表される化学構造を有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物であって：
    式中：
    Wは、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルからなる群から選択され；
    各Xは、O、SおよびH2からなる群から独立して選択され；
    Yは、CH2、−C＝CR’、NH、N-アルキル、N-アリール、N-ヘタリール、N-シクロアルキル、N-ヘテロシクリル、OおよびSからなる群から選択され；
    Zは、O、SおよびH2からなる群から選択され；
    GおよびG’は独立して、H、任意で置換されるアルキル、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、R’で任意で置換されるCH2-ヘテロシクリル、およびR’で任意で置換されるベンジルからなる群から選択され；
    Q1、Q2、Q3、およびQ4は、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
    Aは、H、アルキル、シクロアルキル、ClおよびFの群から独立して選択され；
    Rは、-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-アリール、-ヘタリール、-アルキル、-シクロアルキル、-ヘテロシクリル、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5および-OCF3を含み；
    R’およびR’’は独立して、結合、H、任意で置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、複素環式、-C(＝O)R、ヘテロシクリルからなる群から選択され、それら各々が任意で置換され；
    は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および

    Rnは、官能基または原子を含み、
    式中、nは、1〜10の整数であり、およびここで
    nが1の場合、Rnは、リンカー基（L）に共有結合されるよう改変され、および
    nが2、3または4である場合、Rnは、前記リンカー基（L）、または前記PTMに共有結合されるよう改変される、化合物。
  28. 前記CLMが、以下により表される化学構造を有する、請求項26または27に記載の化合物であって：
    式中：
    Wは、CH2、C=O、NHおよびN-アルキルからなる群から独立して選択され；
    Rは、独立してH、メチル、任意で置換されるアルキルから選択され；
    は、立体特異的（（R）または（S））または非立体特異的であり得る結合を表し；および
    Rnは、1〜4個の独立して選択される官能基または原子を含み、そして任意でその内の一つが改変されて、PTM、または化学リンカー基（L）に共有結合される、化合物。
  29. 前記CLMが、以下により表される化学構造を有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物であって：
    式中：
    式（h）〜式（ab）のWは独立して、CH2、CHR、C=O、SO2、NHおよびN-アルキルから選択され；
    式（h）〜式（ab）のQ1、Q2、Q3、Q4、Q5は独立して、R’、NまたはN-オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Cを表し；
    式（h）〜式（ab）のR1は、H、CN、C1〜C3アルキルから選択され；
    式（h）〜式（ab）のR2は、H、CN、C1〜C3アルキル、CHF2、CF3、CHOの群から選択され；
    式（h）〜式（ab）のR3は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
    式（h）〜式（ab）のR4は、H、アルキル、置換アルキルから選択され；
    式（h）〜式（ab）のR5は、Hまたは低級アルキルであり；
    式（h）〜（ab）のXは、C、CHまたはNであり；
    式（h）〜式（ab）のR’は、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され；
    式（h）〜（ab）のRは、H、OH、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ハロゲン化低級アルコキシ、またはハロゲン化低級アルキルである。
    式（h）から（ab）の
    は、一重結合または二重結合であり；および
    前記CLMは、PTMまたは化学リンカー基（L）に共有結合される、化合物。
  30. 前記ULMが、置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、または置換イソキノリノンから選択される化学部分を伴うmouse double minute 2 E3 ubiquitin ligase（MDM2）結合部分（MLM）であり、前記MLMが、前記PTM、または化学リンカー基（L)に共有結合される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 前記ULMが、アミノ酸のアラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）、およびイソロイシン（Ｉ）またはそれらの非天然型模倣体を含むアポトーシス阻害E3ユビキチンリガーゼ（IAP）結合部分（ILM）であり、前記ILMが、前記PTM、または化学リンカー基（L)に共有結合される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 前記ULMが、AVPIテトラペプチド断片またはその誘導体を含むIAP E3ユビキチンリガーゼ結合部分（ILM）である、請求項31に記載の化合物。
  33. 前記リンカー（L）が、以下の式により表される化学構造単位を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物であって：
    -(AL)q-、
    式中：
    (AL)qは、ULM部分、PTM部分、またはその組み合わせのうちの少なくとも一つに結合される基であり；
    qは1以上の整数であり；
    各ALは独立して、結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11シクロアルキル、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるC3-11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1 基および／またはRL2基で任意で置換されるアリール、0〜6個のRL1基および／またはRL2基で任意で置換されるヘテロアリールの群から選択され、式中、RL1またはRL2はそれぞれ独立して互いに任意で結合され、0〜4個のRL5基で任意で置換されるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成し；および
    RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5は各々独立して、H、ハロ、C1-8アルキル、OC1-8アルキル、SC1-8アルキル、NHC1-8アルキル、N(C1-8アルキル)2、C3-11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-11ヘテロシクリル、OC1-8シクロアルキル、SC1-8シクロアルキル、NHC1-8シクロアルキル、N(C1-8シクロアルキル)2、N(C1-8シクロアルキル)(C1-8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1-8アルキル、P(O)(OC1-8アルキル)(C1-8アルキル)、P(O)(OC1-8アルキル)2、CC-C1-8アルキル、CCH、CH=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=CH(C1-8アルキル)、C(C1-8アルキル)=C(C1-8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1-8アルキル)3、Si(OH)(C1-8アルキル)2、COC1-8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8アルキル、SO2N(C1-8アルキル)2、SONHC1-8アルキル、SON(C1-8アルキル)2、CONHC1-8アルキル、CON(C1-8アルキル)2、 N(C1-8アルキル)CONH(C1-8アルキル)N(C1-8アルキル) CON(C1-8アルキル)2、NHCONH(C1-8アルキル) NHCON(C1-8アルキル)2, NHCONH2、N(C1-8アルキル)SO2NH(C1-8アルキル)、N(C1-8アルキル) SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH(C1-8alkyl)、NH SO2N(C1-8アルキル)2、NH SO2NH2である、化合物。
  34. 前記リンカー（Ｌ）が、以下の群から選択される一般構造により表される基を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物であって：
    -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
    -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-、
    -O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
    -N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
    -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
    -(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
    式中、m、n、o、p、q、およびrは独立して0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20であるが、ただし、その数がゼロであり、N-O結合またはO-O結合がない場合、RはH、メチルまたはエチルの群から選択され、XはHおよびFの群から選択される、化合物。
  35. 前記リンカー（L)が、以下の群：
    から選択され、式中、各mおよびnは独立して、0、1、2、3、4、5、または6から選択される、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 前記リンカー（L)が、以下の群：
    から選択され、式中、各m、n、o、p、q、およびrは独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 前記リンカー（L)が、以下の群：
    から選択される、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 前記リンカー（L）が、以下から選択される化学構造を有し：
    式中：
    WL1およびWL2はそれぞれ独立して、RQで任意で置換される、0〜4個のヘテロ原子を伴う4〜8員の環であり、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
    YL1はそれぞれ独立して、結合、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、またはC1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
    nは、0〜10であり；および
    破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 前記リンカー（L）が、以下から選択される化学構造を有し：
    式中：
    WL1およびWL2はそれぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、環状、複素環式、C1〜6アルキル、二環式、ビアリール、ビヘテロアリール、または二複素環式であり、それぞれ任意でRQで置換され、各RQは独立して、H、ハロ、OH、CN、CF3、ヒドロキシル、ニトロ、C≡CH、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1−C 6アルキル（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、C1−C 6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分岐鎖）、OC1〜3アルキル（一つ以上の-Fにより任意で置換される）、OH、NH2、NRＹ1RY2、CNであるか、または2個のRQ基が、それらが結合する原子と一緒に、0〜4個のヘテロ原子を含有する4〜8員の環系を形成し；
    YL1はそれぞれ独立して、結合、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C=O、C=S、SO、SO2、C1-C6アルキル（任意で置換される直鎖、分枝鎖）であり、そして任意で一つ以上のC原子が、O、C1-C6アルコキシ（任意で置換される直鎖、分枝鎖）で置換され；
    QLは、0〜4個のヘテロ原子を伴う3〜6員の脂環式または芳香族の環であり、任意で架橋され、任意で0〜6個のRQで置換され、各RQは独立してH、C1〜6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で一つ以上のハロ、C1〜6アルコキシルで置換される）であるか、または2個のRQ基はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
    RYL1、RYL2はそれぞれ独立して、H、OH、C1-6アルキル（直鎖、分枝鎖で、任意で1つ以上のハロ、C1-6アルコキシルで置換される）であるか、またはR1、R2はそれらが結合する原子と一緒に0〜2個のヘテロ原子を含有する3〜8員の環系を形成し）；
    nは、0〜10であり；および
    破線は、ＰＴＭ部分またはＵＬＭ部分への結合点を示す、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 前記リンカー（L）が、1〜10個のエチレングリコール単位を含む、アリールまたはフェニルで任意で置換されるポリエチレンオキシ基である、請求項1〜33のいずれかに記載の化合物。
  41. 請求項1〜40のいずれかに記載の化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体または賦
    形剤を含む組成物。
  42. 前記組成物が、追加的生物活性剤、または請求項1〜39のいずれか一項に記載の追加的化合物のうちの少なくとも一つをさらに含む、請求項41に記載の二官能性化合物。
  43. 前記追加的生物活性剤が、抗癌剤または抗炎症剤である、請求項42に記載の組成物。
  44. 薬学的に許容可能な担体、および対象の受容体チロシンキナーゼ（RTK）に関連した疾患または障害の治療のための、請求項1〜40のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも一つの有効量を含む組成物。
  45. 前記疾患または障害が、EGFR、HER2、c-MET、またはIGFRの過剰発現または過活性に関連した癌、または炎症性疾患である、請求項44に記載の組成物。
  46. 前記RTKに関連した疾患または障害が、EGFRの過剰発現または過活性と関連づけられている、請求項45に記載の組成物。
  47. 前記疾患または障害が、肺の扁平上皮細胞癌、結腸および肛門の癌、グリア芽腫、および頭頸部の上皮細胞性腫瘍、乾癬、皮膚炎およびアテローム性動脈硬化症、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも一つである、請求項44〜46のいずれか一項に記載の組成物。
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