RU2019121527A - Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения - Google Patents

Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения Download PDF

Info

Publication number
RU2019121527A
RU2019121527A RU2019121527A RU2019121527A RU2019121527A RU 2019121527 A RU2019121527 A RU 2019121527A RU 2019121527 A RU2019121527 A RU 2019121527A RU 2019121527 A RU2019121527 A RU 2019121527A RU 2019121527 A RU2019121527 A RU 2019121527A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
aryl
heteroaryl
halogen
Prior art date
Application number
RU2019121527A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019121527A3 (ru
Inventor
Эндрю П. КРЮ
Курт Циммерманн
Цзин ВАН
Михаэль БЕРЛИН
Ханьцин Дун
Алексей ИЩЕНКО
Иминь Цянь
Крэйг М. КРЮС
Сауль ХАЙМЕ-ФИГЕРОА
Джордж БЕРСЛЕМ
Original Assignee
Эрвинэс Оперейшнс, Инк.
Йель Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эрвинэс Оперейшнс, Инк., Йель Юниверсити filed Critical Эрвинэс Оперейшнс, Инк.
Publication of RU2019121527A publication Critical patent/RU2019121527A/ru
Publication of RU2019121527A3 publication Critical patent/RU2019121527A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (347)

1. Бифункциональное соединение, характеризующееся химической структурой:
РТМ-Линкер-ULM,
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство,
где ULM представляет собой фрагмент на основе малой молекулы, связывающий убиквитинлигазу Е3, который связывает убиквитинлигазу Е3, выбранную из супрессора опухоли фон Гиппеля-Линдау, цереблона, мышиного двойного гомолога 2 минихромосомы или IAP;
РТМ представляет собой фрагмент на основе малой молекулы, нацеливающийся на белок рецепторную тирозинкиназу (RTK), выбранную из EAI045, афатиниба, бригатиниба, кабозатиниба, кризотиниба, дакомитиниба, эрлотиниба, форетиниба, гефитиниба, икотиниба, иматиниба, лапатиниба, ленватиниба, мотесаниба, нератиниба, осимертиниба, пазопаниба, сунитиниба, тивантиниба, вандетаниба, INCB28060, AMG-458, PF-04217903, PF-02341066, Е7050, MK-2461, MBS-777607, JNJ-38877605, ARQ197, GSK/1363089/XL880, XL184, их аналогов, производных, полиморфов или сольватов; и
Линкер (L) представляет собой связь или фрагмент химической связи, ковалентно связывающей ULM и РТМ.
2. Бифункциональное соединение, характеризующееся химической структурой:
РТМ-Линкер-ULM,
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство,
где ULM представляет собой фрагмент на основе малой молекулы, связывающий убиквитинлигазу Е3, который связывает убиквитинлигазу Е3, выбранную из супрессора опухоли фон Гиппеля-Линдау, цереблона, мышиного двойного гомолога 2 минихромосомы или IAP;
РТМ представляет собой фрагмент на основе малой молекулы, нацеливающийся на белок рецепторную тирозинкиназу (RTK); и
Линкер (L) представляет собой связь или фрагмент химической связи, ковалентно связывающей ULM и РТМ.
3. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы I:
Figure 00000001
где каждый R21 независимо выбран из Н, галогена, Cl, F, алкила, галогеналкила, алкинила, алкокси, арилметилокси и гетероарилметилокси, причем указанный арил и гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена и галогеналкила;
каждый R22 независимо выбран из Н, N, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, метокси, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, циано, арила, гетероарила, фурана, пиррола, имидазола, оксазола, изоксазола, тиазола, циклоалкила, гетероциклоалкила, причем указанный арил или гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, циано или R99SO2(CH2)sNHCH2-, где R99 представляет собой алкил и s представляет собой целое число от 0 до 3, -OR23 или -NHC(O)R24, где R23 выбран из гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила или диалкиламиноалкила, при условии, что два гетероатома не присоединены к тому же атому углерода и R24 выбран из групп ниже:
Figure 00000002
R25 и R26 независимо выбраны из водорода или алкила, при условии, что R25 и R26, взятые вместе с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать гетероциклоалкил,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
4. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы II:
Figure 00000003
где R21 представляет собой от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилокси и гетероарилокси, арилалкила, гетероарилалкила, арилалкилокси и гетероарилалкилокси, причем указанный арил, гетероарил, арилокси и гетероарилокси дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
R27 выбран из Н, алкила, гидрокси алкила и алкоксиалкила;
А представляет собой арил, фенил или гетероарил; и
R28 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, О, N, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, причем указанный арил или гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
5. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы III:
Figure 00000004
где R21 выбран из Н, галогена, Cl, F, С1-С6 алкила, галогеналкила, алкинила, алкокси, арилметилокси, циано и гетероарилметилокси, причем указанный арил и гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена и галогеналкила;
R29 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, арила, алкила, галогеналкила, алкокси и циано; и
R30 выбран из Н, гидроксиалкила, алкокси алкила, аминоалкила, алкиламино алкила, диалкиламиноалкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила или гетероциклоалкилалкила, причем указанный алкил может быть необязательно прерван -NHC(O)- или -C(O)NH- группами, при условии, что два гетероатома не присоединены к тому же атому углерода,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
6. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы IV:
Figure 00000005
где R31 выбран из Н, галогена, Cl, алкила, галогеналкила, CF3, алкокси, гидроксила, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, арила, гетероарила, индола, пиразола, имидазола, циклоалкила, гетероциклоалкила, причем указанный арил и гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси и циано;
R32 выбран из Н, 5- или 6-членного арила или гетероарила, бициклического конденсированного арила или гетероарила и бициклического конденсированного арила или гетероарила, дополнительно необязательно конденсированного с циклоалкилом или гетероциклоалкилом, причем указанный арил или гетероарил необязательно замещен 12 заместителями, выбранными из алкила, галогена или галогеналкила;
R33 выбран из Н, алкила, галогеналкила, галогена, алкокси, гидроксила, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
R34 выбран из Н, О, алкила, галогеналкила, галогена, амино, амидо, С2-С6 алкина, алкокси, циано или -NHC(O)R24, где R24 выбран из групп ниже:
Figure 00000006
R25 и R26 независимо выбраны из Н, N, N(СН2)1-3 или алкила, при условии, что R25 и R26, взятые вместе с атомом N, с которым они соединены, необязательно образуют гетероциклоалкил; и
R35 выбран из необязательно замещенного -OR36 и -NR37R38, где R36 выбран из гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, алкиламино алкила, диалкиламино алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила или гетероциклоалкилалкила, при условии, что два гетероатома не присоединены к тому же атому углерода и R37 и R38 независимо выбраны из Н, алкила, -NR37R38 или -NR37R38 взяты вместе и представляют собой гетероциклоалкильное кольцо,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
7. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы V:
Figure 00000007
где R31 выбран из Н, галогена, Cl, алкила, галогеналкила, CF3, алкокси, гидроксил, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, арила, гетероарила, индола, пиразола, имидазола, циклоалкила, гетероциклоалкила, причем указанный арил и гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси и циано;
R33 выбран из Н, алкила, галогеналкила, галогена, алкокси, гидроксила, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
R35 представляет собой -NR37R38, где R37 и R38 независимо выбраны из Н или алкила, или -NR37R38 взяты вместе и представляют собой гетероциклоалкильное кольцо, наиболее предпочтительно пиперазин, дополнительно необязательно замещенное алкилом, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкилом или -C(O)R39, где R39 представляет собой алкил;
В выбран из арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклоалкила, при условии, что в последнем случае гетероатом указанного гетероциклоалкила отделен от X по меньшей мере двумя атомами углерода;
X представляет собой О, S или NH; и
R40 представляет собой -NHC(O)R24 или -C(O)R24, если присоединен к кольцевому атому азота В, где R24 выбран из группы:
Figure 00000008
R25 и R26 независимо выбраны из водорода или алкила, при условии, что R25 и R26, взятые вместе с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать гетероциклоалкил,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
8. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы VI:
Figure 00000009
где R41 выбран из Н, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси и циано;
R42 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, алкенила, алкинила, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано, арила, гетероарила, имидазола, пиразола, пиррола, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, причем указанный арил или гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
С представляет собой арил или гетероарил;
D представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил, например, 3-8-членный арил или гетероарил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из S, О или N;
Y представляет собой связь, О, S или NH;
n выбран из 0, 1 или 2;
R43 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, причем указанный арил или гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано, -NHC(O)R24 или -C(O)R24, если присоединен к кольцевому атому азота D; и
R24 выбран из группы:
Figure 00000010
R25 и R26 независимо выбраны из водорода или алкила, при условии, что R25 и R26, взятые вместе с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать гетероциклоалкил,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
9. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы VII:
Figure 00000011
где R42 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, причем указанный арил или гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
С представляет собой арил или гетероарил, например, имидазол, пиразол, пиррол;
D представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил;
Y представляет собой связь, О, S или NH;
n выбран из 0, 1 или 2;
R43 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, Cl, F, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, гидрокси, алкокси, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, циано, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, причем указанный арил или гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано, или один из R43 заместителей может быть -NHC(O)R24 или -C(O)R24, если присоединен к кольцевому атому азота D;
R24 описан выше; и
R88 представляет собой водород или алкил,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
10. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы VIII:
Figure 00000012
R33 выбран из Н, алкила, галогеналкила, галогена, алкокси, гидроксила, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
R35 представляет собой -NR37R38, где R37 и R38 независимо выбраны из Н или алкила, или -NR37R38 взяты вместе и представляют собой гетероциклоалкильное кольцо, наиболее предпочтительно пиперазин, дополнительно необязательно замещено алкилом, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкилом или -C(O)R39, где R39 представляет собой алкил;
В выбран из арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
R40 представляет собой -NHC(O)R24 или -C(O)R24, если присоединен к кольцевому атому азота В, где R24 выбран из группы:
Figure 00000013
R25 и R26 независимо выбраны из водорода или алкила, при условии, что R25 и R26, взятые вместе с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать гетероциклоалкил; и
R46 выбран из Н, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, аминоалкила, алкиламиноалкила, диалкиламино алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила или гетероциклоалкилалкила, при условии, что два гетероатома не присоединены к тому же атому углерода и причем указанный арил и гетероарил может быть дополнительно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкокси и циано,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
11. Соединение по па. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы IХ:
Figure 00000014
R33 выбран из Н, алкила, галогеналкила, галогена, алкокси, гидроксила, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
R35 представляет собой -NR37R38, где R37 и R38 независимо выбраны из Н или алкила, или -NR37R38 взяты вместе и представляют собой гетероциклоалкильное кольцо, наиболее предпочтительно пиперазин, дополнительно необязательно замещены алкилом, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкилом или -C(O)R39, где R39 представляет собой алкил;
В выбран из арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
R40 представляет собой -NHC(O)R24 или -C(O)R24, если присоединен к кольцевому атому азота В, где R24 выбран из группы:
Figure 00000013
R25 и R26 независимо выбраны из водорода или алкила, при условии, что R25 и R26, взятые вместе с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать гетероциклоалкил; и
R47 выбран из Н или алкила,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
12. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы X:
Figure 00000015
R33 выбран из Н, алкила, галогеналкила, галогена, алкокси, гидроксила, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
R35 представляет собой -NR37R38, где R37 и R38 независимо выбраны из Н или алкила, или -NR37R38 взяты вместе и представляют собой гетероциклоалкильное кольцо, наиболее предпочтительно пиперазин, дополнительно необязательно замещенное алкилом, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкилом или -C(O)R39, где R39 представляет собой алкил;
В выбран из арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклоалкила;
R40 представляет собой -NHC(O)R24 или -C(O)R24, если присоединен к кольцевому атому азота В, где R24 выбран из группы:
Figure 00000016
R25 и R26 независимо выбраны из водорода или алкила, при условии, что R25 и R26, взятые вместе с атомом N, с которым они соединены, могут образовывать гетероциклоалкил;
R48 выбран из Н или алкила; и
R49 выбран из Н, алкила, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арилалкила, гетероарилалкила, циклоалкилалкила или гетероциклоалкилалкила,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
13. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы XI:
Figure 00000017
где R50 представляет собой алкил, алкиламино, диалкиламино, циклоалкил или гетероциклоалкил, причем указанный циклоалкил или гетероциклоалкил дополнительно необязательно замещены галогеном, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино или циано, при условии, что любые два гетероатома разделены по меньшей мере двумя атомами углерода; и
R51 представляет собой водород и R52 представляет собой -NHC(O)R53, где R53 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, алкокси и циано, или R51 и R52, взятые вместе, составляют 5-6-членное арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, циано, амино, алкиламино, диалкиламино, арила и гетероарила,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
14. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы XII:
Figure 00000018
где G представляет собой циклоалкил или гетероциклоалкил;
Н представляет собой арил или гетероарил;
R43 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, галогена, Cl, F, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, гидрокси, алкокси, амино, амидо, алкиламино, диалкиламино, циано, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, причем указанный арил или гетероарил необязательно замещены 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано, или один из R43 заместителей может быть -NHC(O)R24 или -C(O)R24, если присоединен к кольцевому атому азота G; и
R53 и R54 каждый независимо представляет собой 1-2 заместителя, независимо выбранные из Н, галогена, Cl, F, алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, гидрокси, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циано, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, причем указанный арил или гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
15. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы XIII:
Figure 00000019
где А представляет собой насыщенное или ненасыщенное 4-8-атомное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-7 гетероатомов;
Rk1 выбран из Н, алкила, например, С1-С6 алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила или гетероарила, причем указанный алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
Rk2 выбран из Н, алкила, циклоалкила, арила или гетероарила, причем указанный алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
Rk3 и Rk4 независимо выбраны из Н, гидроксила, алкила, например, С1-С6 алкила, алкокси, например, С1-С6 алкокси, арила, -SO2Rk2 или галогена, причем указанный гидроксил, алкил, арил или алкокси необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано; и
X представляет собой N или СН или C с двойной связью с соседним атомом в кольце,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
16. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы XIV:
Figure 00000020
где Rk5, Rk6 и Rk7 независимо выбраны из Н, алкила, алкина, алкокси, гидроксила, циано или галогена, Cl или F, причем указанный алкил или алкокси необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано; и
X представляет собой N или СН,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
17. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы XV:
Figure 00000021
где Rk8 выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила или гетероарила, причем указанный алкил, арил или гетероарил дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
Rk9 выбран из Н, алкила или циклоалкила, причем указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано; и
Rk10 выбран из Н, алкила, алкилсульфона, алкилкарбоксамида или арила, причем указанный алкил или арил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкилсульфона, алкилсульфонамида, амида, карбоксамида, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, амида, алкиламино, диалкиламино и циано,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
18. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы XVI:
Figure 00000022
где Rk11 выбран из Н, алкила, алкокси, -C(O)NHR, причем R выбран из Н, алкила, циклоалкила или насыщенного гетероцикла с 4-6 кольцевыми атомами;
Rk12 выбран из Н, алкила (неразветвленного или разветвленного), арила, циклоалкила или гетероарила, причем алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
Rk13 выбран из Н, алкила, -C(O)NHR, -C(O)R, -S(O)2R, где R представляет собой Н, алкил или циклоалкил, который дополнительно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкилсульфона, алкилсульфонамида, амида, карбоксамида, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, амида, алкиламино, диалкиламино и циано; и
X представляет собой N или СН,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
19. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ содержит общую структуру формулы XVII:
Figure 00000023
где Rk14 выбран из Н, N, алкила, алкокси, -C(O)NHR, причем R выбран из Н, алкила, циклоалкила или насыщенного гетероцикла с 4-6 кольцевыми атомами;
Rk15 выбран из Н, алкила (неразветвленного или разветвленного), арила, циклоалкила или гетероарила, причем указанный алкил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, алкиламино, диалкиламино и циано;
Rk16 выбран из Н, алкила или циклоалкила, который необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из алкила, галогена, алкилсульфона, алкилсульфонамида, амида, карбоксамида, галогеналкила, гидроксила, алкокси, амино, амида, алкиламино, диалкиламино и циано; и
Rk17 выбран из Н, галогена, CN,
причем РТМ соединен при помощи линкера (L) с ULM.
20. Соединение по любому из пп. 3-19, где линкер (L) соединен с R группой.
21. Соединение по п. 1 или 2, где РТМ представляет собой РТМ, выбранный из соединения примера 1-351 фигуры 2, и где РТМ ковалентно соединен с линкером (L) или ULM.
22. Соединение по любому из пп. 1-21, где ULM представляет собой фрагмент, связывающий лигазу супрессора опухоли фон Гиппеля-Линдау (VHL) (VLM) с химической структурой, представленной:
Figure 00000024
где:
X1, X2 каждый независимо выбран из группы связи, О, NRY3, CRY3RY4, С=O, C=S, SO и SO2;
RY3, RY4 каждый независимо выбран из группы Н, неразветвленного или разветвленного C1-6 алкила, необязательно замещенного 1 или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксила, необязательно замещенного 0-3 RP группами;
RP представляет собой 0, 1, 2 или 3 группы, каждая независимо выбрана из группы, состоящей из Н, галогена, -ОН, С1-3 алкила, С=O;
W3 выбран из группы необязательно замещенного -T-N(R1aR1b)X3, необязательно замещенного -T-N(R1aR1b), необязательно замещенного -Т-арила, необязательно замещенного -Т-гетероарила, необязательно замещенного -Т-гетероцикла, необязательно замещенного -NR1-T-арила, необязательно замещенного -NR1-Т-гетероарила или необязательно замещенного -NR1-Т-гетероцикла;
X3 представляет собой C=O, R1, R1a, R1b;
каждый R1, R1a, R1b независимо выбран из группы, состоящей из Н, неразветвленной или разветвленной C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной 1 или несколькими атомами галогена или -ОН группами, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO и N(RY3RY4)SO2;
T выбран из группы необязательно замещенного алкила, -(СН2)n- группы, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы галогена, метила, неразветвленной или разветвленной C1-C6 алкильной группы, необязательно замещенной 1 или несколькими атомами галогена или -ОН группами или боковой цепи аминокислоты, необязательно замещенной; и
n представляет собой от 0 до 6;
Figure 00000025
R14a, R14b каждый независимо выбран из группы Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила;
W5 выбран из группы фенила или 5-10-членного гетероарила,
R15 выбран из группы Н, галогена, CN, ОН, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила; и
пунктирная линия означает участок присоединения РТМ или химический линкерный фрагмент, присоединяющий РТМ к ULM.
23. Соединение по любому из пп. 1-21, где ULM представляет собой фрагмент, связывающий лигазу супрессора опухоли фон Гиппеля-Линдау (VHL) (VLM) с химической структурой, представленной:
Figure 00000026
W3 выбран из группы необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или
Figure 00000027
R9 и R10 независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R9, R10 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;
R11 выбран из группы необязательно замещенного гетероциклического соединения, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила,
Figure 00000028
R12 выбран из группы Н или необязательно замещенного алкила;
R13 выбран из группы Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;
R14a, R14b каждый независимо выбран из группы Н, галогеналкила или необязательно замещенного алкила;
W5 выбран из группы фенила или 5-10 членного гетероарила,
R15 выбран из группы Н, галогена, CN, ОН, NO2, NR14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14aSO2R14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила; необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила;
R16 независимо выбран из группы галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси;
о представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
R18 независимо выбран из группы Н, галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогеналкокси или линкера; и
р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, и где пунктирная линия означает участок присоединения РТМ или химический линкерный фрагмент, присоединяющий РТМ к ULM.
24. Соединение по любому из пп. 1-21, где ULM характеризуется химической структурой, выбранной из группы:
Figure 00000029
где:
R1 представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;
R14a представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фтор метил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, циклоалкила или циклогетероалкила;
X представляет собой С или С=O
R3 представляет собой необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил; и
где пунктирная линия означает участок присоединения по меньшей мере одного РТМ или химический линкерный фрагмент, присоединяющий РТМ к ULM.
25. Соединение по любому из пп. 1-21, где ULM содержит группу химической структуры:
Figure 00000030
где:
R14a представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил или циклопропил;
R9 представляет собой Н;
R10 представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
R11 представляет собой
Figure 00000031
необязательно замещенный гетероарил,
Figure 00000032
р представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; и
каждый R18 независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер;
R12 представляет собой Н, С=O
R13 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил,
R15 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Cl, CN, ОН, NO2, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила;
Figure 00000033
и где пунктирная линия означает участок присоединения по меньшей мере одного РТМ или химический линкерный фрагмент, присоединяющий по меньшей мере один РТМ к ULM.
26. Соединение по любому из пп. 1-21, где ULM представляет собой фрагмент, связывающий лигазу Е3 цереблона (CLM), выбранный из талидомида, леналидомида, помалидомида, их аналогов, их изостеров или их производных, и где ULM соединен при помощи линкера (L) с РТМ.
27. Соединение по любому из пп. 1-21, где CLM характеризуется химической структурой, представленной:
Figure 00000034
Figure 00000035
где:
W выбран из группы, состоящей из CH2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;
каждый X независимо выбран из группы, состоящей из О, S и H2;
Y выбран из группы, состоящей из СН2, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;
Z выбран из группы, состоящей из О, S и Н2;
G и G' независимо выбраны из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного алкила, ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', СН2-гетероциклила, необязательно замещенного R' и бензила, необязательно замещенного R';
Q1, Q2, Q3 и Q4 представляют собой углерод С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;
А независимо выбран из группы Н, алкила, циклоалкила, Cl и F;
R содержит -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO2R', -SO2NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'O)nR'', -арил, -гетарил, -алкил, -циклоалкил, -гетероциклил, -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO2)NR'R'', -SO2NR'COR'', -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF5 и -OCF3;
R' и R'' независимо выбраны из группы, состоящей из связи, Н, необязательно замещенного алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклического соединения, -C(=O)R, гетероциклила, каждый из которых необязательно замещен;
Figure 00000036
представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической; и
Rn содержит функциональную группу или атом,
где n представляет собой целое число от 1 до 10, и где
если n представляет собой 1, Rn модифицирован для ковалентного связывания с линкерной группой (L), и
если n представляет собой 2, 3 или 4, тогда один Rn модифицирован для ковалентного связывания с линкерной группой (L) или с РТМ.
28. Соединение по пп. 26 или 27, где CLM характеризуется химической структурой, представленной:
Figure 00000037
где:
W независимо выбран из группы СН2, С=O, NH и N-алкила;
R независимо выбран из Н, метила, необязательно замещенного алкила;
Figure 00000038
представляет собой связь, которая может быть стереоспецифической ((R) или (S)) или не стереоспецифической; и
Rn содержит 1-4 независимо выбранные функциональные группы или атомы и необязательно один из которых модифицирован для ковалентного связывания с РТМ или химической линкерной группой (L).
29. Соединение по любому из пп. 1-21, где CLM характеризуется химической структурой, представленной:
Figure 00000039
Figure 00000040
где:
W формул (h)-(ab) независимо выбран из CH2, CHR, С=O, SO2, NH и N-алкила;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 формул (h)-(ab) независимо представляют собой углерод С, замещенный группой, независимо выбранной из R', N или N-оксида;
R1 формул (h)-(ab) выбран из Н, CN, С1-С3 алкила;
R2 формул (h)-(ab) выбран из группы Н, CN, С1-С3 алкила, CHF2, CF3, СНО;
R3 формул (h)-(ab) выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;
R4 формул (h)-(ab) выбран из Н, алкила, замещенного алкила;
R5 формул (h)-(ab) представляет собой Н или низший алкил;
X формул (h)-(ab) представляет собой С, СН или N;
R' формул (h)-(ab) выбран из Н, галогена, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;
R формул (h)-(ab) представляет собой Н, ОН, низший алкил, низший алкокси, циано, галогенированный низший алкокси или галогенированный низший алкил
Figure 00000041
формул (h)-(ab) представляет собой простую или двойную связь; и
и CLM ковалентно соединен с РТМ или химической линкерной группой (L).
30. Соединение по любому из пп. 1-21, где ULM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 мышиного двойного гомолога 2 минихромосомы (MDM2) (MLM) с химическим фрагментом, выбранным из замещенного имидазолина, замещенного спироиндолинона, замещенного пирролидина, замещенного пиперидинона, замещенного морфолинона, замещенного пирролопиримидина, замещенного имидазолопиридина, замещенного тиазолоимидазолина, замещенного пирролопирролидинона или замещенного изохинолинона, где MLM ковалентно соединен с РТМ или химической линкерной группой (L).
31. Соединение по любому из пп. 1-21, где ULM представляет собой ингибитор апоптоза фрагмента, связывающего убиквитинлигазу Е3 (IAP) (ILM), содержащий аминокислоты аланин (А), валин (V), пролин (Р) и изолейцин (I) или их не встречающиеся в природе миметики, где ILM ковалентно соединен с РТМ или химической линкерной группой (L).
32. Соединение по п. 31, где ULM представляет собой фрагмент, связывающий убиквитинлигазу Е3 IAP (ILM), содержащий тетрапептидный фрагмент AVPI или его производное.
33. Соединение по любому из пп. 1-32, где линкер (L) содержит химическую структурную единицу, представленную формулой:
-(AL)q-,
где:
(AL)q представляет собой группу, которая соединена по меньшей мере с одним из ULM, фрагментом РТМ или их комбинацией;
q представляет собой целое число, которое больше или равно 1;
каждый AL независимо выбран из группы связи, CRL1RL2, О, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, С3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, С3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, арила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 RL1 и/или RL2 группами, где RL1 или RL2 каждый независимо необязательно соединен с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенного 0-4 RL5 группами; и
RL1, RL2, RL3, RL4 и RL5 каждый независимо представляет собой Н, галоген, С1-8алкил, ОС1-8алкил, SC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(C1-8алкил)2, С3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С3-11гетероциклил, ОС1-8циклоалкил, SC1-8циклоалкил, NHC1-8циклоалкил, N(С1-8циклоалкил)2, N(С1-8циклоалкил)(С1-8алкил), ОН, NH2, SH, SO2C1-8алкил, Р(O)(ОС1-8алкил)(С1-8алкил), Р(O)(ОС1-8алкил)2, СС-С1-8алкил, ССН, СН=СН(С1-8алкил), С(С1-8алкил)=СН(С1-8алкил), С(С1-8алкил)=С(С1-8алкил)2, Si(OH)3, Si(C1-8алкил)3, Si(OH)(C1-8алкил)2, СОС1-8алкил, CO2H, галоген, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8алкил, SO2N(C1-8алкил)2, SONHC1-8алкил, SON(C1-8алкил)2, CONHC1-8алкил, CON(C1-8алкил)2, N(C1-8алкил)CONH(C1-8алкил), N(C1-8алкил)CON(С1-8алкил)2, NHCONH(C1-8алкил), NHCON(C1-8алкил)2, NHCONH2, N(C1-8алкил)SO2NH(C1-8алкил), N(С1-8алкил)SO2N(C1-8алкил)2, NHSO2NH(C1-8алкил), NHSO2N(C1-8алкил)2, NHSO2NH2.
34. Соединение по любому из пп. 1-32, где линкер (L) содержит группу, представленную общей структурой, выбранной из группы:
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-;
Figure 00000042
Figure 00000043
где m, n, о, р, q и r независимо представляют собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, при условии, что если число равно нулю, то отсутствует N-O или O-O связь, R выбран из группы Н, метила или этила и X выбран из группы Н и F;
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
35. Соединение по любому из пп. 1-32, где линкер (L) выбран из группы:
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
где каждый m и n независимо выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
36. Соединение по любому из пп. 1-32, где линкер (L) выбран из группы:
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
где каждый m, n, о, р, q и r независимо представляет собой 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.
37. Соединение по любому из пп. 1-33, где линкер (L) выбран из группы:
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
38. Соединение по любому из пп. 1-33, где линкер (L) характеризуется химической структурой, выбранной из:
Figure 00000094
где:
WL1 и WL2 каждый независимо представляет собой 4-8-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное RQ, каждый RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, C1-С6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный), C1-C6 алкокси (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный) или 2 RQ группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;
YL1 каждый независимо представляет собой связь, C1-C6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный) и необязательно один или несколько атомов С заменены О; или C1-С6 алкокси (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный);
n представляет собой 0-10; и
пунктирная линия означает точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.
39. Соединение по любому из пп. 1-33, где линкер (L) характеризуется химической структурой, выбранной из:
Figure 00000095
где:
WL1 и WL2 каждый независимо представляет собой арил, гетероарил, циклическое соединение, гетероциклическое соединение, C1-6 алкил, бициклическое соединение, биарил, бигетероарил или бигетероциклическое соединение, каждый необязательно замещен RQ, каждый RQ независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF3, гидроксил, нитро, С≡СН, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-С6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный), C1-С6 алкокси (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный), OC1-3алкил (необязательно замещенный 1 или несколькими -F), ОН, NH2, NRY1RY2, CN или 2 RQ группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;
YL1 каждый независимо представляет собой связь, NRYL1, О, S, NRYL2, CRYL1RYL2, С=O, C=S, SO, SO2, C1-С6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный) и необязательно один или несколько атомов С заменены О; C1-C6 алкокси (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный);
QL представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно с мостиковыми связями, необязательно замещенное 0-6 RQ, каждый RQ независимо представляет собой Н, С1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенного 1 или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксилом) или 2 RQ группы, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);
RYL1, RYL2 каждый независимо представляет собой Н, ОН, C1-6 алкил (неразветвленный, разветвленный, необязательно замещенный 1 или несколькими атомами галогена, С1-6 алкоксил), или R1, R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома);
n представляет собой 0-10; и
пунктирная линия означает точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.
40. Соединение по любому из пп. 1-33, где линкер (L) представляет собой полиэтиленоксигруппу, необязательно замещенную арилом или фенилом, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых единиц.
41. Композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-40 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
42. Композиция по п. 41, причем композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно из дополнительного биологически активного средства или дополнительного соединения по любому из пп. 1-39.
43. Композиция по п. 42, причем дополнительное биологически активное средство представляет собой противораковое или противовоспалительное средство.
44. Композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество по меньшей мере одного соединения по любому из пп. 1-40 для лечения связанного с рецепторной тирозинкиназой (RTK) заболевания или нарушения у субъекта.
45. Композиция по п. 44, причем заболевание или нарушение представляет собой рак или воспалительное заболевание, связанное со сверхэкспрессией или гиперактивностью EGFR, HER2, с-МЕТ или IGFR.
46. Композиция по п. 45, причем связанное с RTK заболевание или нарушение ассоциировано со сверхэкспрессией или гиперактивностью EGFR.
47. Композиция по любому из пп. 44-46, причем заболевание или нарушение представляет собой по меньшей мере одно из плоскоклеточной карциномой легкого, видов рака толстой кишки и анального канала, глиобластомы и эпителиальных опухолей головы и шеи, псориаза, экземы и атеросклероза или их комбинацию.
RU2019121527A 2016-12-23 2017-12-22 Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения RU2019121527A (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662438901P 2016-12-23 2016-12-23
US62/438,901 2016-12-23
US201762563494P 2017-09-26 2017-09-26
US62/563,494 2017-09-26
PCT/US2017/068308 WO2018119441A1 (en) 2016-12-23 2017-12-22 Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2019121527A true RU2019121527A (ru) 2021-01-15
RU2019121527A3 RU2019121527A3 (ru) 2021-04-08

Family

ID=62627537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019121527A RU2019121527A (ru) 2016-12-23 2017-12-22 Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10994015B2 (ru)
EP (1) EP3559002A4 (ru)
JP (1) JP2020505327A (ru)
KR (1) KR20190101406A (ru)
CN (1) CN110753693A (ru)
AU (1) AU2017382406A1 (ru)
BR (1) BR112019012682A2 (ru)
CA (1) CA3047586A1 (ru)
CO (1) CO2019007892A2 (ru)
IL (1) IL267398A (ru)
MX (1) MX2019007646A (ru)
RU (1) RU2019121527A (ru)
WO (1) WO2018119441A1 (ru)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
CN109475528B (zh) * 2016-04-22 2022-01-11 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2018053354A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
KR20230127371A (ko) * 2016-11-01 2023-08-31 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
IL266842B (en) 2016-12-01 2022-09-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
IL294423B2 (en) 2016-12-23 2024-01-01 Univ Yale Compounds and methods for targeted reduction of rapidly accelerated polypeptide fibrosarcoma
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
BR112019015312A2 (pt) 2017-01-26 2020-03-10 Arvinas Operations, Inc. Moduladores da proteólise pelo receptor de estrogênio e métodos de uso associados
EP3634960A1 (en) * 2017-06-09 2020-04-15 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3641762A4 (en) 2017-06-20 2021-03-10 C4 Therapeutics, Inc. N / O BONDED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR PROTEIN DEGRADATION
CN109422751B (zh) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
WO2019043217A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROBENZIMIDAZOLONES
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
EP3706736A4 (en) 2017-11-10 2021-08-11 The Regents of the University of Michigan ASH1L DEGRADATION AGENTS AND METHODS OF TREATMENT THROUGH THEM
EP3710002A4 (en) 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
WO2019183523A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
CN111902141A (zh) 2018-03-26 2020-11-06 C4医药公司 用于ikaros降解的羟脑苷脂结合剂
CA3095494C (en) 2018-04-04 2023-11-07 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
CA3096790C (en) * 2018-04-09 2024-03-19 Shanghaitech University Target protein degradation compounds, their anti-tumor use, their intermediates and use of intermediates
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
US11192877B2 (en) 2018-07-10 2021-12-07 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3831811A4 (en) 2018-07-31 2022-04-20 Fimecs, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUND
CN110835345A (zh) * 2018-08-17 2020-02-25 中国科学院上海药物研究所 一类细胞周期依赖性激酶的降解剂、其制备方法、药物组合物及其用途
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
WO2020051235A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
CN111018857B (zh) * 2018-10-09 2023-06-02 嘉兴优博生物技术有限公司 靶向蛋白酶降解平台(ted)
US11352350B2 (en) * 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
US20220241424A1 (en) 2019-04-16 2022-08-04 Northwestern University Treatment of cancer
CN110204532B (zh) * 2019-05-15 2022-03-08 浙江工业大学 一种靶向egfr蛋白降解的化合物及其制备方法和应用
WO2020257607A1 (en) * 2019-06-21 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Allosteric egfr inhibitors and methods of use thereof
EP3999182A1 (en) 2019-07-17 2022-05-25 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
WO2021023233A1 (zh) * 2019-08-05 2021-02-11 上海科技大学 Egfr蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
WO2021036922A1 (zh) * 2019-08-23 2021-03-04 北京泰德制药股份有限公司 抑制并诱导降解egfr和alk的化合物
US11548870B2 (en) 2019-11-19 2023-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of helios protein
KR20220114615A (ko) * 2019-12-16 2022-08-17 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Egfr 키나제의 분해를 억제 및 유도하는 화합물
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
BR112022011796A2 (pt) 2019-12-18 2022-08-30 Novartis Ag Derivados de 3-(5-metóxi-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos
WO2021127443A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2021127561A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 C4 Therapeutics, Inc. Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
JP2023516073A (ja) 2020-03-05 2023-04-17 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｂｒｄ９の標的分解のための化合物
CN113354622B (zh) * 2020-03-06 2022-11-01 沈阳药科大学 对苯二胺类lsd1抑制剂及其制备方法
CN113509557A (zh) * 2020-04-09 2021-10-19 嘉兴优博生物技术有限公司 靶向蛋白酶降解平台(ted)
US20210395244A1 (en) * 2020-06-01 2021-12-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (mek) degradation compounds and methods of use
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
CN117327059A (zh) * 2020-07-08 2024-01-02 北京泰德制药股份有限公司 抑制并诱导蛋白降解的化合物
CN114057770B (zh) * 2020-08-06 2023-05-02 成都先导药物开发股份有限公司 靶向egfr蛋白降解的双功能化合物
CN112661707B (zh) * 2020-12-25 2022-11-08 扬子江药业集团有限公司 达可替尼的制备方法
CN112608302B (zh) * 2020-12-28 2022-05-24 郑州大学第一附属医院 低氧还原激活靶向泛素化降解egfr蛋白的喹唑啉类衍生物及其应用
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
CN112939965B (zh) * 2021-02-08 2023-02-24 沈阳药科大学 同时诱导egfr和parp蛋白降解的化合物及制备方法和应用
CN113004251B (zh) * 2021-03-05 2022-09-27 郑州大学第一附属医院 含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物及其应用
BR112023020077A2 (pt) 2021-04-06 2023-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila
IL305860A (en) 2021-04-16 2023-11-01 Arvinas Operations Inc BCL6 proteolysis modulators and related methods of use
WO2022228556A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Beigene, Ltd. Egfr degraders and associated methods of use
CA3217417A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Kevin M. Guckian Compounds for targeting degradation of bruton's tyrosine kinase
WO2022251588A1 (en) * 2021-05-27 2022-12-01 Halda Therapeutics Opco, Inc. Heterobifunctional compounds and methods of treating disease
CN117355533A (zh) * 2021-06-22 2024-01-05 株式会社Lg化学 作为蛋白激酶抑制剂的新型化合物
AU2022297176A1 (en) 2021-06-25 2024-01-04 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel bifunctional heterocyclic compound having btk degradation function via ubiquitin proteasome pathway, and use thereof
TW202317561A (zh) * 2021-07-01 2023-05-01 美商羅曼德生物治療公司 作為治療劑的具有１ｈ—吡唑并［４，３—ｃ］吡啶—６—胺基的化合物
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
EP4367113A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
EP4366834A1 (en) 2021-07-07 2024-05-15 Biogen MA Inc. Compounds for targeting degradation of irak4 proteins
KR20240035820A (ko) 2021-07-09 2024-03-18 플렉시움 인코포레이티드 Ikzf2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물
CN113636931B (zh) * 2021-08-05 2024-02-13 康龙化成(宁波)科技发展有限公司 基因编码化合物库起始头片段化合物及其在基因编码化合物库合成上的应用
CN113683491A (zh) * 2021-09-01 2021-11-23 王传良 一种4-(2-溴乙基)苯酚的制备方法
CN115109047B (zh) * 2021-09-08 2024-02-20 中国科学院化学研究所 一种基于protac设计的铁死亡诱导剂
CN114349739A (zh) * 2021-12-14 2022-04-15 杭州医学院 一种降解微管蛋白的偶氮类化合物及其合成方法和应用
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
CN115160311B (zh) * 2022-05-26 2024-03-15 北京康辰药业股份有限公司 一种用于egfr降解的双功能化合物及其应用
CN115109055B (zh) * 2022-05-26 2023-11-28 北京康辰药业股份有限公司 一种用于egfr降解的双功能化合物及其应用
CN115073439B (zh) * 2022-07-22 2023-10-20 徐州医科大学 一种嘧啶类化合物及其医药用途
CN115650975A (zh) * 2022-08-23 2023-01-31 四川大学华西医院 一种靶向降解人表皮生长因子受体2的蛋白降解靶向嵌合体化合物及其应用
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
CN116693505B (zh) * 2023-07-28 2023-10-27 中国药科大学 一种靶向降解egfr蛋白的化合物及其制法和应用
CN117924286B (zh) * 2024-03-20 2024-05-24 四川大学华西医院 一类喹唑啉-吡咯烷类衍生物及其制备方法

Family Cites Families (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE530542T1 (de) 1996-07-24 2011-11-15 Celgene Corp Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen
ATE460423T1 (de) 1997-05-14 2010-03-15 Sloan Kettering Inst Cancer Verfahren und zubereitungen zur zerstörung bestimmter proteine
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
JP2002543129A (ja) 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なプロリン類
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US7041298B2 (en) 2000-09-08 2006-05-09 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
JP2005507363A (ja) 2001-02-16 2005-03-17 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 血管新生阻害トリペプチド、組成物およびそれらの使用方法
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
CA2491041A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Novartis Ag Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
WO2004094409A1 (en) 2003-03-27 2004-11-04 Lankenau Institute For Medical Research Novel ido inhibitors and methods of use
EP1651595A2 (en) 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20070281907A1 (en) 2003-12-22 2007-12-06 Watkins William J Kinase Inhibitor Phosphonate Conjugates
CA2553874A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
EP1740173A4 (en) 2004-03-23 2009-05-27 Genentech Inc AZABICYCLOOCTAN IAP INHIBITORS
CN1964970B (zh) 2004-04-07 2011-08-03 诺瓦提斯公司 Iap的抑制剂
DK1778718T3 (da) 2004-07-02 2014-11-10 Genentech Inc Iap-inhibitorer
NZ589670A (en) 2004-12-20 2013-01-25 Genentech Inc Pyrrolidine inhibitors of iap
AU2006216450C1 (en) 2005-02-25 2013-01-10 Medivir Ab Dimeric IAP inhibitors
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
WO2006113942A2 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Schering Corporation Method of inhibiting cathepsin activity
JP5578785B2 (ja) 2005-08-31 2014-08-27 セルジーン コーポレイション イソインドール−イミド化合物及びそれを含有する組成物及びそれの使用法
CA2643267A1 (en) 2006-03-03 2007-09-20 Novartis Ag N-formyl hydroxylamine compounds
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
NZ572531A (en) 2006-05-05 2011-09-30 Univ Michigan Bivalent smac mimetics and the uses thereof
WO2008011392A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Ligand Pharmacueticals Incorporated Proline urea ccr1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation
WO2008014236A1 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
NZ575061A (en) 2006-08-30 2011-10-28 Celgene Corp 5-substituted isoindoline compounds
RU2448101C2 (ru) 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
WO2008109057A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Organic compounds and their uses
CN101668426B (zh) 2007-04-12 2014-01-15 焦阳特制药股份有限公司 可用作抗癌药的smac模拟二聚体和三聚体
AU2008240119B2 (en) 2007-04-13 2012-04-05 The Regents Of The University Of Michigan Diazo bicyclic Smac mimetics and the uses thereof
WO2008134679A1 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
US20100203012A1 (en) 2007-05-30 2010-08-12 Aegera Therapeutics, Inc. Iap bir domain binding compounds
KR20100038108A (ko) 2007-07-25 2010-04-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트리아진 키나제 억제제
EP2058312A1 (en) 2007-11-09 2009-05-13 Universita' degli Studi di Milano SMAC mimetic compounds as apoptosis inducers
RU2527952C2 (ru) 2008-10-29 2014-09-10 Селджин Корпорейшн Изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака
US20120135089A1 (en) 2009-03-17 2012-05-31 Stockwell Brent R E3 ligase inhibitors
WO2010141805A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
AU2010273220B2 (en) 2009-07-13 2015-10-15 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
CA2789879A1 (en) 2009-10-28 2011-05-19 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric smac mimetics
PT3202460T (pt) 2010-02-11 2019-08-05 Celgene Corp Derivados arilmetoxi-indolina e composições que os compreendem e métodos para a sua utilização
EP2588129A4 (en) 2010-06-30 2014-07-09 Univ Brandeis ON SMALL MOLECULES TARGETED PROTEIN REMOVAL
US8809377B2 (en) 2010-09-24 2014-08-19 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
NZ609957A (en) 2010-11-01 2015-08-28 Celgene Avilomics Res Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012078559A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
US20140243282A1 (en) 2010-12-31 2014-08-28 Satish Reddy Kallam Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
CN103688176A (zh) 2011-04-29 2014-03-26 细胞基因公司 利用cereblon作为预报因子治疗癌和炎性疾病的方法
WO2013049250A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
US20140309265A1 (en) 2011-11-09 2014-10-16 Ensemble Therapeutics Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
WO2013071039A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Ensemble Therapeutics Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis
RU2666530C2 (ru) 2012-01-12 2018-09-11 Йейл Юниверсити Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
CN103374000B (zh) * 2012-04-13 2015-11-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并二氮杂卓类化合物及其药用组合物和应用
EP2846784A4 (en) 2012-05-11 2016-03-09 Univ Yale COMPOUNDS USEFUL FOR STIMULATING PROTEIN DEGRADATION AND METHODS USING THE SAME
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
RU2014150492A (ru) 2012-05-30 2016-07-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные пирролидин-2-карбоксамиды
WO2013184766A1 (en) * 2012-06-06 2013-12-12 Irm Llc Compounds and compositions for modulating egfr activity
US9345740B2 (en) 2012-07-10 2016-05-24 Bristol-Myers Squibb Company IAP antagonists
US9371568B2 (en) 2012-07-31 2016-06-21 Novartis Ag Markers associated with human double minute 2 inhibitors
US9453048B2 (en) 2012-08-09 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company IAP antagonists
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
EP2897949B1 (en) 2012-09-18 2018-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
JP6407504B2 (ja) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 恒常的に活性であるリン酸化型ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
US9603889B2 (en) 2012-10-02 2017-03-28 Bristol-Myers Squibb Company IAP antagonists
TW201428002A (zh) 2012-11-09 2014-07-16 必治妥美雅史谷比公司 用於抑制細胞凋亡抑制劑之巨環化合物
WO2014081718A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Genentech, Inc. Aminopyrimidine compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
EP2934535B1 (en) 2012-12-20 2017-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrrolopyrimidines as hdm2 inhibitors
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
AU2014223547B2 (en) 2013-02-28 2017-11-16 Amgen Inc. A benzoic acid derivative MDM2 inhibitor for the treatment of cancer
AU2014236812B2 (en) 2013-03-14 2018-03-01 Amgen Inc. Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
EP3052494B1 (en) 2013-06-28 2018-12-26 H. Hoffnabb-La Roche Ag Azaindazole compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
WO2015006524A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Iap antagonists
CN104418860B (zh) * 2013-08-20 2016-09-07 中国科学院广州生物医药与健康研究院 嘧啶并杂环类化合物及其药用组合物和应用
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
US20150259288A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 City Of Hope 5-bromo-indirubins
WO2015160845A2 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US20170166598A1 (en) 2014-05-13 2017-06-15 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
JP6815318B2 (ja) * 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
AU2016209349B2 (en) 2015-01-20 2020-05-07 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the Androgen Receptor
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
WO2016149668A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201506871D0 (en) * 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
CN108136044B (zh) * 2015-06-04 2021-08-10 阿尔维纳斯运营股份有限公司 基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
US10385019B2 (en) 2015-06-30 2019-08-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of EGFR and methods of use thereof
AU2016291578C1 (en) 2015-07-10 2021-07-15 Arvinas Operations, Inc. MDM2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20170037004A1 (en) 2015-07-13 2017-02-09 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
AU2016301196B2 (en) 2015-08-06 2022-09-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3370715A4 (en) * 2015-11-02 2019-05-15 Yale University CHIMERIC COMPOUNDS PROVIDED AGAINST PROTEOLYSIS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2017117474A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
CN109475528B (zh) * 2016-04-22 2022-01-11 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2018053354A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
PL3660004T3 (pl) 2016-10-11 2023-10-02 Arvinas Operations, Inc. Związki i sposoby do ukierunkowanej degradacji receptora androgenowego
KR20230127371A (ko) 2016-11-01 2023-08-31 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
IL266842B (en) 2016-12-01 2022-09-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
IL294423B2 (en) 2016-12-23 2024-01-01 Univ Yale Compounds and methods for targeted reduction of rapidly accelerated polypeptide fibrosarcoma
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
BR112019015312A2 (pt) 2017-01-26 2020-03-10 Arvinas Operations, Inc. Moduladores da proteólise pelo receptor de estrogênio e métodos de uso associados
CN110612294B (zh) 2017-01-31 2024-01-16 阿尔维纳斯运营股份有限公司 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物
JP7227912B2 (ja) 2017-02-08 2023-02-24 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド キメラ抗原受容体の調節

Also Published As

Publication number Publication date
EP3559002A4 (en) 2021-02-17
US10994015B2 (en) 2021-05-04
IL267398A (en) 2019-08-29
US20180193470A1 (en) 2018-07-12
BR112019012682A2 (pt) 2019-12-17
US20210220475A1 (en) 2021-07-22
WO2018119441A9 (en) 2019-10-10
CA3047586A1 (en) 2018-06-28
CO2019007892A2 (es) 2019-10-09
MX2019007646A (es) 2019-09-06
KR20190101406A (ko) 2019-08-30
EP3559002A1 (en) 2019-10-30
JP2020505327A (ja) 2020-02-20
RU2019121527A3 (ru) 2021-04-08
AU2017382406A1 (en) 2019-04-18
WO2018119441A8 (en) 2019-05-23
CN110753693A (zh) 2020-02-04
WO2018119441A1 (en) 2018-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019121527A (ru) Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения
JP2022046497A5 (ru)
RU2472797C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-[(2-(ФЕНИЛАМИНО)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИНО]БЕНЗАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ IGF-1R ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
KR20210134928A (ko) 뇌 장애를 치료하기 위한 n-치환된 인돌 및 다른 헤테로사이클
RU2014111823A (ru) Гетероциклические соединения и их применения
DK1786790T3 (da) Oxazolderivater som histamin H3 receptorstoffer, fremstilling og terapeutiske anvendelser
RU2006147307A (ru) Производные 3-карбамоил-2-пиридона
BR112019021790A2 (pt) compostos bicíclicos e métodos de uso
RU2013108641A (ru) Способ лечения офтальмологических заболеваний с использованием соединений ингибиторов киназы в пролекарственных формах
EP3917916A1 (en) Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
TW200643015A (en) 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
RU2015106434A (ru) Производные типа азаиндазола или диазаиндазола для лечения боли
BRPI0924126A2 (pt) composto heterocíclico bicíclico
RU2010154172A (ru) Соединения для лечения рака
RU2008126245A (ru) Комбинация ингибитора асне и антагониста 5-нт для лечения когнитивной дисфункции
CN101616587A (zh) 吲唑化合物
JP2020517595A (ja) サイクリン依存性キナーゼｃｄｋ９の新規阻害剤
EA200701035A1 (ru) Замещенные n-сульфониламинобензил-2-феноксиацетамидные соединения
ATE541839T1 (de) Pyrrolidiniumderivate als m3-muskarinische rezeptoren
WO2021236695A1 (en) Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
CA2619897A1 (fr) Nouveaux derives tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EA200801536A1 (ru) Новые тиенопирсульфоновые производные
RU2017139771A (ru) Бициклические соединения
AR056418A1 (es) Derivados de bencimidazol como 5-ht6, 5-ht2a, metodo para la obtencion del compuesto y el uso para la fabricacion de un mediicamento
CY1113251T1 (el) Παραγωγα σουλφονυλ-κινολινης

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20210811