CN113004251B - 含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类2‑硝基咪唑的喹唑啉类衍生物，其结构如下所示：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE001
；其中，R1和R2各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基，X为‑CH2‑或‑C(O)‑。药理实验表明，此化合物及其药学上可接受的盐，靶向泛素化降解EGFRdel19蛋白的活性在肿瘤低氧环境中强于常氧，可选择性抑制肿瘤细胞增殖，减少对正常细胞的毒副作用。

Description

含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类靶向泛素化降解EGFRdel19蛋白、含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物及其在肿瘤治疗领域的用途。
背景技术
恶性肿瘤的存在严重威胁着人类的健康。随着科技的发展，抗肿瘤的方法越来越多。抗肿瘤药物于近年来也得到了极大的发展，特别是小分子抑制剂，于近年来快速涌现、进入临床，使患者的寿命、生活质量得到了极大的提高。以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点开发的药物，是小分子抑制剂发展的典型代表。目前，EGFR已由第一代的可逆型抑制剂发展到第二代的非可逆性抑制剂、第三代的突变选择型抑制剂、以及第四代的变构抑制剂，用于肿瘤的治疗。
蛋白降解靶向联合体(Proteolysis Targeting Chimera，PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物，是近年来出现的一种极具应用前景的药物发展方向。与小分子抑制剂不同(抑制靶蛋白)，PROTAC分子通过一系列细胞内过程，将靶蛋白降解而发挥抗肿瘤作用。目前，已有数百种PROTAC类分子被开发。其中，靶向雄激素受体的分子ARV-110和雌激素受体的分子ARV-471在2019年被FDA批准进行I期临床试验(NCT0388612和NCT04072952)。近期试验结果显示：两种药物对患者耐受性良好。尽管如此，PROTAC分子也存在一些潜在缺陷，他们对正常组织通常表现出高于其所连接的靶向性药物的毒性。因此，对PROTAC分子进行优化，使之不仅能够对肿瘤组织产生杀伤作用，而且对正常组织无作用，对于减小PROTAC类药物的毒性，开发具有自主知识产权的药物，解决肿瘤持续恶化的问题，具有显著的科学意义和潜在的应用价值。
实体瘤占了肿瘤的80-90％，而低氧是实体瘤发展过程中必经的环境之一，实体瘤的这一特点为抗肿瘤药物的发展提供了靶点。同时，低氧的存在促使部分促癌蛋白大量表达，从而又增加了肿瘤的生存力。研究发现，处于低氧环境下的肺癌细胞，其EGFR的表达量是常氧下的2倍以上。因此，可以针对肿瘤低氧的特性，以在低氧下过表达的EGFR作为靶蛋白，设计一类低氧活化型PROTAC，使之在肿瘤组织中被还原活化，更强的发挥降解靶蛋白、杀死肿瘤细胞的作用；而在正常组织中由于分子处于非活化状态，显示较小的活性，从而减小了副作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种含2-硝基咪唑的喹唑啉类PROTAC分子，此类分子以EGFRdel19为靶蛋白，在肿瘤低氧环境中经还原活化，降解肿瘤细胞中EGFRdel19，而在正常组织中，由于氧分供应充足，分子处于非活化状态，从而减小了副作用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下所示：
Figure GDA0003518429640000021
其中，R1和R2各自独立地选自氢、氯、氟、溴、乙炔基或三氟甲基，X为-CH2-或- C(O)-。
进一步的，本发明所述含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐，可优选自下述任一化合物：
3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉- 6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺
Figure GDA0003518429640000022
3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉- 6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)丙酰胺
Figure GDA0003518429640000023
N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚-4-基)-3-(2-(2-(2-((4-((3-乙炔基苯基))((1-甲基- 2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺
Figure GDA0003518429640000031
N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)-3-(2-(2-(2-((4-((3-乙炔基苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰胺
Figure GDA0003518429640000032
3-(2-(2-(2-((4-((3-溴苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基) 氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺
Figure GDA0003518429640000033
3-(2-(2-(2-(((4-((3-溴苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基) 氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺
Figure GDA0003518429640000034
本发明还提供了上述含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗癌 (肿瘤)药物中的应用，即用于肿瘤的治疗。本发明中所涉及靶向泛素化降解EGFRdel19蛋白的含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物，具有在肿瘤低氧环境下经还原活化后，降解 EGFRdel19的作用。
进一步的，本发明述还提供了上述含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗肺癌药物中的应用。
和现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明创新性的提供了一类低氧还原激活靶向泛素化降解EGFRdel19蛋白的含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物(PROTAC)分子，该类衍生物以EGFRdel19为靶蛋白，在肿瘤低氧环境中经还原活化来降解肿瘤细胞中的EGFRdel19，而在正常组织中，由于氧分供应充足，衍生物处于非活化状态，从而减小了副作用。试验结果显示：本发明所涉及靶向泛素化降解EGFRdel19蛋白的喹唑啉类衍生物具有在肿瘤低氧环境下经还原活化后降解EGFRdel19的作用，从而发挥肿瘤增殖抑制作用，可用于癌症尤其是肺癌的预防和治疗。
附图说明
图1为实施例5所示化合物的氢谱数据；
图2为实施例5所示化合物的碳谱数据；
图3为实施例5所示化合物选择性在低氧下降解EGFRdel19的作用机制；
图4为实施例5和7所示化合物对EGFRdel19的抑制活性作用；
图5为实施例5所示化合物在常氧和低氧下对EGFRdel19蛋白的降解作用；A)常氧下对EGFRdel19的降解作用；B)低氧下对EGFR蛋白的降解作用；C)常氧下和低氧下 EGFRdel19剩余量对比。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1：制备3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧代)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1)
Figure GDA0003518429640000041
将对甲苯磺酰氯(0.75g,3.95mmol)加入到含有3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1.0g，3.59mmol)和三乙胺(1.45g，14.36mmol)的二氯甲烷(10mL)混合液中，反应液在室温下搅拌约2h。待反应结束，反应液加入10mL二氯甲烷，用饱和食盐水 (3x20 mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得粗品经硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝3:1，体积比，下同)纯化，得纯品1.47g(收率：94.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.18–4.10(m,2H),3.81–3.48(m,12H),2.59–2.37(m,5H),1.42(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.90,144.80,132.97,129.83(2C),127.98(2C),80.52,70.73,70.52(2C),70.34,69.25,68.66, 66.88,36.24,28.08(3C),21.64.HRMS(ESI):m/z calcd for(C20H32O8S+NH4)+:450.2156；found: 450.2167。
实施例2：制备3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基) 乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(2)
Figure GDA0003518429640000051
将3-(2-(2-(2-(甲苯磺酰氧代)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(1.0g,2.31mmol)加入到含有4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(0.70g,2.20mmol)和碳酸钾(0.18g, 1.32mmol)的无水二甲基甲酰胺(10mL)混合液中，反应液在80℃反应约1h。待反应完全，蒸除反应体系中溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(6x20mL)萃取，有机相浓缩得粗品，硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:3)得纯品，为无色油状物 (1.26g,收率：98.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.45(s,1H),7.94–7.89(m,1H),7.67–7.60(m, 1H),7.52(s,1H),7.28(s,1H),7.20–7.06(m,2H),4.27–4.21(m,2H),3.91–3.84(m,5H),3.74 –3.64(m,4H),3.63–3.57(m,4H),3.57–3.52(m,2H),2.42-2.35(m,2H),1.38(s,9H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ170.98,156.68,155.05,154.57(d,JC-F＝245.8Hz),153.49,148.47,147.48, 135.86(d,JC-F＝3.4Hz),124.41,122.09(d,JC-F＝6.8Hz),120.69(d,JC-F＝18.7Hz),116.36(d, JC-F＝21.9Hz),109.14,107.42,103.12,80.78,70.57,70.55,70.32,70.28,69.74,68.83,66.79, 56.00,36.08,28.02(3C).HRMS(ESI):m/z calcd for(C28H35ClFN3O7+H)+:580.2220；found: 580.2221。
实施例3：制备3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基丙酸叔丁酯(3)
Figure GDA0003518429640000052
将3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基) 丙酸叔丁酯(350mg,0.60mmol)加入到含有5-(氯甲基)-1-甲基-2-硝基-1H-咪唑(316mg, 1.80mmol)和碳酸铯(315mg,0.63mmol)的无水二甲基甲酰胺(10mL)混合液中，在室温反应约3h。待反应完全，蒸除反应体系中溶剂，加入EtOAc(40mL)，然后用饱和食盐水(6x20mL)萃取，有机相浓缩得粗品，硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷:乙酸乙酯＝2: 1)得纯品，为浅黄色胶状物(364mg,收率：84.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),7.24–7.15(m,3H),7.01–6.93(t,J＝6.5Hz,2H),1.44(s,9H).5.32(s,2H),4.11(s,3H),3.96(s,3H),3.76–3.55(m,14H),2.49(m,5H),3.74– 3.64(m,4H),3.63–3.57(m,4H),3.57–3.52(m,2H),2.42-2.35(m,2H),1.38(s,9H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ170.92,159.03,156.43(d,JC-F＝251.2Hz),154.97,152.47,149.79,147.95, 145.73,143.19(d,JC-F＝3.7Hz),134.27,128.91,128.35,126.14(d,JC-F＝7.1Hz),122.72(d,JC-F＝19.0Hz),118.03(d,JC-F＝22.1Hz),110.73,107.63,104.79,80.55,70.83,70.56,70.49,70.35, 68.96,68.00,66.88,56.15,46.70,36.23,34.52,28.08(3C).HRMS(ESI):m/z calcd for (C33H40ClFN6O9+H)+:719.2602；found:719.2624。
实施例4：3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)- 7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(4)
Figure GDA0003518429640000061
将三氟乙酸(1mL)逐滴加入含3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸叔丁酯(260 mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室温反应1h。待反应完全，减压蒸除反应液，对残余物进行硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:4)，得黄色油状物(260mg，收率：100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.68(s,1H),7.46(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),7.38(t, J＝8.5Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),7.02(s,1H),6.38(s,1H),5.52(s,2H),4.06(s,3H),4.03(s, 3H),3.76–3.55(m,14H),2.53(t,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.58,159.76, 157.98(d,JC-F＝255.2Hz),157.38,149.14,147.83,145.93,140.25,139.85(d,JC-F＝4.0Hz), 131.99,129.71,129.26,127.70(d,JC-F＝7.3Hz),123.69(d,JC-F＝19.1Hz),118.91(d,JC-F＝22.1 Hz),108.02,105.95,101.81,70.81,70.50,70.23,70.04,68.98,68.32,66.44,57.18,47.65,34.73, 34.57.HRMS(ESI):m/z calcd for(C29H32ClFN6O9+H)+:663.1976；found:663.1986。
实施例5：3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基) -7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(5)
Figure GDA0003518429640000062
将2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，171mg,0.45mmol) 和N,N-二异丙基乙胺(DIEA，116mg,0.90mmol)加入含有3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(6157mg,0.30mmol)和来那度胺(82mg,0.32mmol)的无水二甲基甲酰胺(3 mL)混合液中，室温反应约5h。待反应完全，反应体系中加入乙酸乙酯(20mL)，用饱和食盐水萃取(6x10 mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品，硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:3)得黄色固体(收率：26.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.77(s,1H),8.75(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H), 7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.21–7.09(m,2H),7.01–6.89(m, 2H),6.34(s,1H),5.31(s,2H),5.15(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.40(s,2H),4.09(s,3H),3.92(s, 3H),3.82(t,J＝5.5Hz,2H),3.73–3.49(m,12H),2.92–2.08(m,6H).13CNMR(101MHz, CDCl3)δ171.45,170.16,169.79,169.02,159.07,156.38(d,JC-F＝251.3Hz),154.79,152.59, 149.75,147.66,145.76,143.21,134.36,134.07,133.04,132.55,128.90(d,JC-F＝6.0Hz),128.37, 126.28(d,JC-F＝7.0Hz),126.02,122.56(d,JC-F＝18.9Hz),120.67,117.99(d,JC-F＝22.2Hz), 115.11,110.72,107.69,104.86,70.58,70.32,70.14,70.09,68.86,67.80,66.79,56.17,51.89,46.64, 46.52,37.27,34.54,31.53,23.33.HRMS(ESI):m/z calcd for(C42H43ClFN9O11+H)+:904.2827； found:904.2831，氢谱和碳谱详见图1和2。
实施例6：3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸(6)
Figure GDA0003518429640000071
方法同实施例4。黄色油状物，收率：100％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.60(s,1H),8.59(s,1H),8.17–7.97(m,1H),7.81–7.49(m,2H),7.22–7.11(m,1H),7.05(s,1H),4.30–4.12(m,2H),4.03–3.90(m,2H),3.88–3.58(m,13H),2.69–2.57(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.28,157.14,156.50,155.80(d,JC-F＝248.6Hz),149.65,148.74,135.60,133.62(d, JC-F＝3.3Hz),125.92,123.26(d,JC-F＝7.2Hz),120.72(d,JC-F＝18.6Hz),116.33(d,JC-F＝22.1 Hz),106.75,102.83,100.02,70.61,70.50,70.44,70.21,69.18,69.03,66.84,56.43,35.54.HRMS (ESI):m/z calcd for(C24H27ClFN3O7+H)+:524.1594；found:524.1610。
实施例7：3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺(7)
Figure GDA0003518429640000081
方法同实施例5。白色固体，收率：43.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(brs,1H),9.03(s,1H),8.92(s,1H),8.54(s,1H),8.04–7.96(m,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.75–7.66 (m,1H),7.59(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.17(s,1H),7.09(t,J＝8.8 Hz,1H),4.94(dd,J＝13.1,5.0Hz,1H),4.45(dd,J＝34.2,16.7Hz,2H),3.93–3.75(m,7H),3.73 –3.32(m,10H),2.73–2.47(m,4H),2.34–2.01(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.88, 170.64,170.13,169.51,156.47,154.69,154.20(d,JC-F＝245.2Hz),153.17,148.17,147.06,136.22 (d,JC-F＝3.0Hz),134.13,133.10,132.31,129.24,126.39,123.76,121.65(d,JC-F＝6.5Hz),120.43 (d,JC-F＝18.3Hz),120.42,116.30(d,JC-F＝21.9Hz),109.07,107.22,102.33,70.29,70.10,69.69, 69.65,69.32,67.99,66.52,56.10,52.53,46.82,37.05,31.48,23.06.HRMS(ESI):m/z calcd for(C37H38ClFN6O9+H)+:765.2446；found:765.2463。
以上述实施例5制备获得的化合物3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶- 3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺为例，进行相关的肿瘤试验，具体如下。
试验1：化合物对EGFRdel19的抑制活性测试
检测两个受试化合物对EGFRdel19激酶的IC50值。利用Mobility shift assay的方法，在 EGFRdel19激酶上进行两个化合物的筛选，化合物起始浓度为75nM，3倍稀释，7个浓度；或起始浓度为10000nM，5倍稀释，6个浓度。
结果见图4。从图4的结果可看出：原药PROTAC(实施例7)对EGFRdel19表现出了较强的抑制活性，其IC50值为3.1nM。前药(实施例5)所示化合物的IC50值分别为 113.7nM，抑制活性比实施例7降低了37倍。即实施例5所示化合物对EGFRdel19的IC50值与原药实施例7相比，具有较强的选择性。
试验2：Western-Blot测定EGFR蛋白降解方法
将人肺癌细胞HCC4006从液氮中取出，复苏，传代，均匀铺于细胞培养板，第二天加入不同浓度的药物，分别在常氧(20％O2)或低氧(1％O2)条件下，37℃孵育24h后收集，用生理盐水洗涤2次，每孔加入SDS裂解液(SDS:double distilled water＝2:1000比例配置)120uL，室温放置5min，金属浴100℃，30min，离心涡旋取全液，即细胞总蛋白。用 BCA法定量检测蛋白量，用5x蛋白上样缓冲液稀释蛋白后100℃变性5min。蛋白在SDS- PAGE电泳分离，转膜，TBST稀释获得5％的脱脂奶粉封闭液(5g/100mL)封闭1h，一抗(Anti-GAPDH大鼠单克隆抗体和EGFR抗体)4℃孵育过夜。TBST洗膜，二抗(HRP标记山羊抗小鼠lgG和HRP标记山羊抗兔lgG，1:1000稀释)室温孵育1h，化学发光仪曝光显影，得到EGFR的蛋白印记条带。结果见图5。
图5中，A和B分别展示了常氧和低氧下，实施例5所示化合物对HCC4006细胞中EGFRdel19的降解。图5中C对比了常氧和低氧下EGFRDel19的剩余量。从图中可以看出，EGFRdel19在低氧下的降解率(在1、10、20、50μM下EGFRDel19的剩余量分别为43％、 19％、13％、8％)高于常氧下的降解率(在1、10、20、50μM下EGFRDel19的剩余量分别为 65％、50％、38％、16％)。低氧下降解EGFR蛋白的作用机制见图3。由此说明，本发明化合物对在低氧和常氧下均能有效降解HCC4006细胞中EGFRdel19，发挥肿瘤增殖抑制作用，且在对肿瘤低氧环境表现出一定的选择性。由于正常组织多处于常氧状态，因此，本发明化合物可以降低对正常组织的毒性。
综上，本发明含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物对肿瘤低氧环境表现出一定的选择性，在低氧下经还原活化后降解EGFRdel19，发挥肿瘤增殖抑制作用，可用于癌症尤其是肺癌的预防和治疗。

Claims (4)

1.含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其结构如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，R1和R2各自独立地选自氢、氯、氟、溴或三氟甲基，X为-CH2-。
2.根据权利要求1所述含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物为下述任意一种化合物：
3-(2-(2-(2-((4-((3-氯-4-氟苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-（2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；
3-(2-(2-(2-((4-((3-溴苯基)((1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺。
3.权利要求1或2所述含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.权利要求1或2所述含2-硝基咪唑的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗肺癌药物中的应用。
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