CN102746213B - 肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含肉桂酰胺片段的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。本发明提供了一类强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可有效治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的疾病。具体而言，本发明涉及具有通式(I)结构的化合物，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药。本发明还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物及其制药用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一类肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类存在于真核细胞内的金属蛋白酶。细胞核中染色体的基本结构单元核小体是由DNA缠绕组蛋白八聚体而构成的。因此组蛋白去乙酰化酶(HDACs)可以能过水解组蛋白中的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基 (如反应式II)，使组蛋白的正电荷密度增高与负电性的DNA的结和力增加，从而调节基因转录。（参见Christian, A. H., et al. Curr. Opin. Chem. Biol., 1997, 1, 300; Kouzarides, T., Curr. Opin. Genet. Dev., 1999, 9, 40; Wolffe, A. P. Sci. Washington, 1996, 272, 371)。在正常组织中HDACs与HATs(组蛋白乙酰化酶)共同调节组蛋白的乙酰化水平，并保持动态平衡，当HDACs表达过量，平衡遭到破坏时，过量的乙酰化组蛋白与DNA结合过于紧密，导致转录过程中各种转录因子与DNA结合发生改变，从而导致肿瘤的发生。HDACs的催化底物还包括分子伴侣，HSP90(热休克蛋白)，转录因子，微管蛋白，皮肌动蛋白等一些非组蛋白类。（参见Glozak, M. A., et al. Gene, 2005, 363, 15）。底物的多样性使HDACs与许多疾病有密切的关系例如：神经性疾病，炎症，心脏病，高血压，以及各种血液瘤等。通过抑制HDACs的活性，调节组蛋白的乙酰化水平，从而可以抑制肿瘤的产生，增殖。因此HDACs成为抗肿瘤药物设计的一个新的靶点。
人体中HDACs家族共有18个成员，因与酵母细胞具有同源性，根据其结构、功能、分布的不同可以将其分为四大类。其中，I类(HDAC1，2，3和8)，II类(IIa：HDAC4，5，7和9；IIb：HDAC6，10)，IV类(HDAC11)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs(SIRT 1-7)是NAD+依赖性水解酶。研究表明，与肿瘤密切相关的主要是锌离子依赖性HDACs，HDACi(HDACs Inhibitors)能有效抑制肿瘤的细胞增殖，并促进其凋亡，对实体瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此以HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。
以目前研究来看HDACi的药效团主要包括表面识别区（Surface Recognition Domain），疏水性长链（Linker）以及Zn2+螯合基团（ZBG）三个部分。其中ZBG可以螯合HDACs活性中心的锌离子从而发挥抑酶活性。文献报道含肉桂酰胺片段的HDACi化合物均具有较好的抗癌活性。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术的不足，提供了一种新的含肉桂酰胺片段的HDACs抑制剂，以活性最强的异羟肟酸为螯合基团，含肉桂酰胺片段的阿魏酸为原料来设计合成HDACi。同时本发明还提供了该抑制剂的制备方法和应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
具有通式I的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
通式I中：
R是氢、各种氨基酸制备的酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基C1-6烷酰基、杂芳基C1-9烷酰基、C1-6烷酰基、环烷酰基、芳磺酰基、杂磺酰基、芳基C1-6烷磺酰基、杂芳基C1-9烷磺酰基、C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基。
X是
或
*是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体；
优选的，上述化合物(II)是下列之一：
(S,E)-3-(4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T1）；
(S,E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺（T1a）；
(S,E)-3-(4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T1b）；
(S,E)-3-(4-(2-(2-丙戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T4）；
(E)-3-(4-((S)-2-((2R,3S)-2-(3,3-二甲基丁酰胺基)-3甲基戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T5）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)- 3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T6）；
(S,E)-3-(4-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)- 3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T7）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯丙酰胺基) 3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T8）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T9）；
(E)-3-(4-((S)-2-((2S,3S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T10）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T11）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-（甲硫基）丁酰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T12）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T13）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丁酰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T14）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T16）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T17）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-（4-羟基苯基）丙酰基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T18）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T19）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2,6-双((叔丁氧羰基)氨基)己酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T20）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((7-(叔丁氧羰基)-1,4-二硫-7-硫唑嘌呤基[4.4]壬酰胺基-8-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T21）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁基-4-甲酰基吡啶酰胺基-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T22）；
(S,E)-3-(4-3-(1H-吲哚-3-基)-2-((2,4,6-三异丙基苯基)甲基磺酰胺基)-丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T25）；
(S,E)-3-(4-(2-(4-氟代苯磺酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T27）；
(S,E)-3-(4-(2-(4-氯代苯磺酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T28）；
(S,E)-3-(4-(2-(4-乙配酰胺代苯磺酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T29）。
制备上述通式(II)的化合物中间体为：色氨酸甲酯盐酸盐，S-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯，S-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醇，(S,E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯，(S,E)-3-(4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯。
本发明还提供了这些肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾和糖尿病等。因此，本发明还涉及含有(I)结构化合物的药物组合物。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式(I)的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式(I)的任一化合物，和药学上可接受载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
发明详述
所用的定义和术语
本文中所用的术语和定义含义如下：
“各种氨基酸制备的酰基”是指将各种氨基酸的羧基经酰化后得到的基团，优选疏水性氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，甲硫氨酸。
“芳酰基”是指芳香族碳环末端连有羰基的基团，优选的芳环含有6-10个碳原子。
“杂芳酰基”指芳族杂环末端连有羰基的基团，可以是单环或双环基团。较佳的杂芳基包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噻唑基，嘧啶基，喹啉基以及四氮唑基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，吲哚基等。
“环烷酰基”指取代或为取代的，饱和或不饱和的环状末端连有羰基的基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。单环通常有3-9个原子，优选有4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子。
“药学上可接受的盐”是指式(II)化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的(II)方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等因素取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
通式(I) 肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C. Hansch和A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括，例如烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等)，氰基，卤，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基，及其结合。
所述肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，反应步骤及反应式如下：
制备方法包括如下步骤：
合成路线Scheme 1：以L-Trp（L-色氨酸）为起始原料，首先在乙酰氯作用下生成色氨酸甲酯盐酸盐2，然后用(BOC)2O保护α氨基得到中间体3，继而经过LiAIH4还原甲酯成醇4。中间体4与阿魏酸甲酯经Mitsunobu反应成醚5，5可以直接转化为异羟肟酸目标化合物T1，T1脱去Boc保护基得到T1b。或者5经EtOAC/HCl脱去BOC保护基团，最后与各种BOC保护的氨基酸或羧酸缩合为酰胺，并转化甲酯为羟肟酸得到目标化合物。Scheme 1反应式如下：
其中R是氢、各种氨基酸制备的酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基C1-6烷酰基、杂芳基C1-9烷酰基、C1-6烷酰基、环烷酰基，芳磺酰基、杂磺酰基、芳基C1-6烷磺酰基、杂芳基C1-9烷磺酰基、C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基。
上述合成路线反应式中的试剂：(a)甲醇，乙酰氯，加热回流5h；(b)DCM，TEA，(BOC)2O；(c)无水THF，LiAlH4；(d) 甲醇，乙酰氯，加热回流5h；(e)DEAD，Ph3P，无水THF；(f) EtOAC的饱和HCl；(g)TBTU，无水THF，TEA；(h)NH2OK，无水CH3OH。
合成路线Scheme 2：
上述合成路线反应式中的试剂：(a)甲醇，乙酰氯，加热回流5h；(b)DEAD，Ph3P，无水THF； (c)NH2OK，无水CH3OH。
合成路线的目标化合物的结构式如下所示：
| 编号 | R | 编号 | R |
| T1 |  | T14 |  |
| T1a |  | T16 |  |
| T1b | H.HCl | T17 |  |
| T4 |  | T18 | |
| T5 |  | T19 |  |
| T6 |  | T20 |  |
| T7 |  | T21 |  |
| T8 |  | T22 |  |
| T9 |  | T25 |  |
| T10 |  | T27 |  |
| T11 |  | T28 |  |
| T12 |  | T29 |  |
| T13 |
所述化合物的具体操作步骤在实施例中将加以详细说明。
本领域技术人员可以对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度，可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.
对化合物的抑酶活性的评价，我们以hela提取物（含HDAC1,2,3,8的混合酶），用HDACs荧光分析方法进行测试，分为两步，可以快速、方便检测HDAC抑酶活性，操作比较简单。第一步，HDAC荧光底物（含一个乙酰化的赖氨酸侧链-Boc-Lys（acetyl）-AMC）用含HDAC活性的样本孵育（如Hela细胞核提取液,表达的HDAC8等），使底物去乙酰基化，激活底物。第二步，用胰酶水解Boc-Lys-AMC，产生AMC这一荧光基团（或发色团），在发射波长/激发波长（390nm/460nm）测定荧光强度。见下面的反应式III
反应式III中Histone deacetylase为组蛋白去乙酰化酶，Trypsin为胰蛋白酶，4-amino-7-methylcoumarin为4-氨基-7-甲基香豆素
化合物的体外抗肿瘤细胞活性的测试我们采用MTT法，MTT又称噻唑兰，3-(4,5-二甲基噻唑-2)- 2,5-二苯基四氮唑 [3-(4,5-dimethylthiazol-2yl)- 2,5-diphenylterazolium bromide, MTT]，呈黄色。当MTT作用于活细胞时，细胞中的琥珀酸脱氢酶可将MTT还原为不容于水的蓝紫色结晶（Formazan），沉积于细胞中，而死细胞不能产生这种结晶。由于Formazan可以被DMSO溶解，并在570nm处有吸光值。因此测定加入DMSO后的吸光度，可以体现出Formazan的数量（活细胞的数量），进而测得目标化合物对肿瘤细胞的抑制率。
目标化合物体内抗肿瘤细胞的活性的测试。将裸鼠皮下接种肿瘤细胞，给药20天，测量肿瘤体积，绘制肿瘤曲线，称出肿瘤重量并计算抑瘤率和相对肿瘤增殖率。
相对肿瘤体积（RTV）=V t / V o
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%），
本发明中的化合物T1对组蛋白去乙酰化酶3亚型，T4，T8对混合酶hela提取物的抑制活性优于阳性对照药。在体外抗肿瘤细胞增殖实验中发现化合物T1，T4，T8具有与阳性对照药SAHA相当的抗增殖活性。在90 mg/kg /d给药剂量下，T4能明显抑制肿瘤生长，抑瘤率分别为64.1%，阳性对照药SAHA也能明显抑制肿瘤细胞生长，抑瘤率59%。从抑瘤率结果中我们可以看出在同是90 mg/kg /d给药剂量下，T4化合物的抑瘤能力要略高于SAHA，也未发现明显的毒副作用。从一系列的活性筛选结果来看化合物T4在体内也具有很好的抗肿瘤活性，能够明显抑制乳腺癌生长，会是一个潜在的治疗乳腺癌的HDAC抑制剂。
说明书附图
附图1为本发明实施例4中T1,T4和SAHA对接种于裸鼠人乳腺癌细胞株MDA-MB-231的抑制活性对比图片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1. 本发明化合物的合成，以(T4)为例：
1)阿魏酸甲酯(1)
将阿魏酸（19.4g, 100mmol）溶于甲醇（200ml）中，冰浴下滴加乙酰氯（24g, 300mmol），加完后继续冰浴0.5h，然后80℃加热回流4-5h，TLC检测反应完全。减压蒸除大部分甲醇，再加少量甲醇减压蒸除（将HCl蒸除），重复2-3次。减压蒸除甲醇，产物溶于EToAC（300ml），用饱和NaCl溶液(3x100ml)洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，抽滤，减压除掉溶剂，干燥箱中干燥数天得到产物3，为淡红色固体18.2g(87.5mmol,87.5%)，mp 53-54℃(分解). 1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H, C=COOCH3), 3.81 (s, 3H, PhOCH3), 6.48 (d, 1H, J=15.6 Hz, PHC=CH), 7.56 (d, 1H, J=16.2 Hz, PHCH=C), 6.78-7.32(m, ArH),9.61 (s, 1H,PHOH)
2)色氨酸甲酯盐酸盐(2)
将Trp（20g, 100mmol）溶于甲醇（200ml）中，冰浴下滴加乙酰氯（24g, 300mmol），冰浴反应0.5h后，加热回流4-5h，TLC监测反应。减压蒸除大部分甲醇，再加少量甲醇减压蒸除（将HCl蒸除），重复2-3次。最后减压蒸除大部分甲醇，加入无水乙醚，抽滤得白色固体2粗产品，不需纯化，直接进行下一步反应。
叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯（3）
将上一步粗产品2，加入DCM中，再加入TEA（30g, 300mmol）使2溶解。将(BOC)2O（26g, 120mmol）溶于DCM中，然后将(BOC)2O的DCM溶液逐次加入反应液中，反应4-5h，TLC监测反应。反应液用饱和NaHCO3(3x100ml)，饱和NaCl溶液(3x100ml)洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，抽滤，减压除掉溶剂，得到粗产物3，然后用石油醚少量DCM洗涤滤饼得产物3，为白色固体25.8g (81mmol,81 %) mp 138-139℃(分解)。
叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醇（4）
将中间体3（9.5g, 30mmol）加入无水THF中，冰浴下逐次加入LiAIH4（4.5g, 120mmol），自然冷却至室温，反应3-4h，TLC监测反应。向反应液中逐滴加入柠檬酸进行萃灭，减压蒸除THF，用ETOAC（200ml）提取，有机相用饱和Na2CO3(3x100ml)，饱和NaCl溶液(3x100ml)洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，减压除掉溶剂，得到产物4，为淡黄色固体7.5g(25.8mmol,86 %)。1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 10.7 (s, 1H, PhNHC=C), 7.57 (d, 1H,J=7.8 NHBOC), 6.5-7.3 (m, 4H, ArH), 7.08 (s, 1H, PhNCH=C), 4.62(t, 1H,J=5.4,COH), δ 3.65 (m, 1H, NHBOCCH) , δ 3.28-3.37 (m, 2H, CH2O) , δ 2.68-2.89 (m, 2H, ArCH2CNBOC), δ 1.52 (m, 9H, NBOC)
5) (S,E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯（5）
将4（5g, 17.3mmol），3（4g, 19mmol），Ph3P（5g, 19mmol）溶于THF，冰浴下滴加DEAD（3.3g, 19mmol），反应1-2h，TLC监测反应。蒸除THF，加入乙醚，抽滤保留有机相。减压蒸除乙醚得粗产品5，为黄色油状物，不需要纯化，直接进行下一步反应。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.8 (s, 1H, PhNHC=C), 7.61 (d, 1H,J=7.8 NHBOC), 6.52-7.71 (m, 11H, ArH), 4.04 (m, 3H, PhOCH2CH), 3.81(S, 3H,PhOCH3), δ 3.70 (s, 3H, COOCH3) , δ 2.84-3.01 (m, 2H, ArCH2CNBOC) , δ 1.42 (m, 9H, NBOC)
6) (S,E)-3-(4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯（6）
将5溶于ETOAC的饱和HCl(70ml)溶液中，反应4-5h，TLC监测反应。蒸除ETOAC，用ETOAC/H2O（3x200ml）提取，合并水相，水相中加入TEA，用ETOAC萃取（3x100ml），饱和Na2CO3(3x100ml)，饱和NaCl溶液(3x100ml)洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，减压除掉溶剂，得到产物6，为淡黄色固体3.7g(9.7mmol,56 %)。
丙戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯（7）
将丙戊酸0.34g(2.36mmol)和TBTU（0.83g，2.6mmol）溶于THF（30ml）中，加入三乙胺（0.3g，2.6mmol）。0.5h后加入化合物6（1g，2.6mmol），室温反应7-8h，蒸除THF，ETOAC萃取，饱和Na2CO3(3x100ml)，饱和NaCl溶液(3x100ml)洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，减压除掉溶剂，得到产物7，直接投入下一步反应。
丙戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T4）
将7（2.6mmol）溶于NH2OK的甲醇溶液（5ml）中，室温反应1-2h，TLC监测反应。减压蒸除THF，加入1M HCl调PH至酸性，ETOAC(3x30ml)萃取，饱和NaCl溶液(3x100ml)洗涤，无水MgSO4干燥，抽滤，减压除掉溶剂，得到目标产物，用flash柱层析进行纯化，得到目标产物的纯品。白色固体0.44g (0.88mmol，34%), mp 151-152℃(分解). ESI-MS m/z: 530.3 [M+Na]+; 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.8 (s, 1H, PhNHC=C), δ 10.6(s, 1H, CONOH), δ 8.95 (s, 1H, CONHO),7.91 (d, 1H,J=7.8 NHR), 6.32-7.59 (m, 10H, ArH), 3.91-4.30 (m, 3H, PhOCH2CH), 3.80(s, 3H,PhOCH3), δ 2.89-3.01 (m, 2H, ArCH2CNBOC) , δ 2.14 (dd, 1H, J=2.7,J=2.7,COCHCC),δ 0.74-1.41 (m, 14H, C(CH2CH2CH3)2)
实施例2：目标化合物抑制组蛋白去乙酰化酶活性试验（In vitro）结果
进行化学合成阶段为了快速验证化合物的设计是否合理，因此我们选取两类化合物的第一个目标产物进行了HDAC3的抑酶活性测试
化合物在不同浓度下HDAC3的抑制率及IC50
从活性结果中可以看出T1的抑酶活性要好于SAHA。我们采用Hela提取物对其他化合物的活性进行了评价。
化合物在不同浓度下Hela提取物的抑制率IC50
抑制率IC50为两次测试的平均值。
上述测试结果表明，肉桂酰胺类化合物对hela提取物均具有较强的抑制活性
实施例3：化合物的体外抗肿瘤细胞活性的测试（In vitro）
1．实验材料
MTT，RPMI1640培养基，10%胎牛血清，96孔板，CO2恒温培养箱，美国BIO-RAD 680型酶标仪MDA-MB-231人体乳腺癌细胞，PC3前列腺癌细胞，HCT116 人结肠癌细胞,HepG2人肝肿瘤细胞 ，MCF7乳腺癌细胞， SGC7901胃癌细胞， K562人类红白血病细胞， ES-2卵巢透明细胞癌细胞，阳性对照药 SAHA。
．实验步骤
（1）细胞培养
（2）化合物的配置，操作要在紫外灭菌台中无菌操作。称取10mg 化合物，用DMSO溶解，并用培养液2倍稀释成5个浓度。
（3）将细胞（贴壁细胞）接种于96孔板（100μL/孔)，5000个细胞/孔。每孔中加入100 μL不同浓度的化合物，一个化合物总共5个浓度，三个平行。周围由于具有边缘效应，易染菌，因此不加细胞，不加化合物，而加100 μL的培养液用作空白。加细胞不加化合物的孔用作对照孔（即100%），在37℃恒温培养箱中孵育48 h。然后再向加化合物的孔中加入10μL MTT进行染色，孵育4 h后，离心30min，然后用排枪将培养液从孔中吸出，注意枪尖朝下不要将细胞吸出，加150μL DMSO。放置20min后用酶标仪测定570 nm测定每孔的OD值。
化合物T1，T4对各种肿瘤细胞的的抑制率IC50
结果显示化合物T1与T4具有与SAHA相似的抗细胞增殖活性。验证了化合物的活性后，我们合成了II系列的化合物，并对化合物抗HCT116细胞株的活性进行了测试。
首先我们配制了最大浓度为100μM的5个不同浓度的化合物进行测试，后来根据化合物的抗肿瘤细胞的活性，第二次测试时我们适当降低了化合物的浓度改为最大浓度为50μM的5个不同浓度的化合物。
目标化合物对HCT116肿瘤细胞的抑制活性IC50
通过这两次对化合物的抗细胞活性进行比较，再结合化合物的抑酶活性，我们选取了活性最好的化合物T1,T4,T8,T27找专业人员进行了细胞活性的测试，发现化合物T1,T4和T8具有非常好的抗细胞活性。由于时间关系，我们只对化合T1和T4进行了体内的抗肿瘤细胞活性的测试。
实施例4目标化合物体内抗人乳腺癌MDA-MB-231细胞的活性(In vivo)
将正在以对数生长的MDA-MB-231细胞置于离心管中，在1000rpm情况下离心5min，除掉上清液，再用PBS洗涤1次。然后用PBS重悬细胞，用细胞计数板计数，使细胞密度大致为5×107/ml。将裸鼠皮肤进行消毒，然后用1ml注射器分别在颈背部以及皮下接种细胞悬液100μl。为了方便观察测量，在接种时要尽量使裸鼠皮下肿瘤呈形态规则的圆形。接种一周待瘤子长到100mm3左右后再开始给药。将荷瘤鼠分成4组，分别为对照组，SAHA组（120 mg/kg/d腹腔注射给药），高剂量组（120 mg/kg/d腹腔注射给药）和低剂量组（90mg/kg/d腹腔注射给药）。给药21天后，以后每3天用游标卡尺测量肿瘤的体积，直至给药结束，取各组平均值，绘制肿瘤生长曲线。实验结束后，完整剥离肿瘤，称出瘤块的重量，并按照公式计算抑瘤率。测量肿瘤最大径(a)和最小径(b)，计算肿瘤体积(V)：V=ab2/2，并计算相对肿瘤增殖率T/C（%）。
相对肿瘤体积（RTV）=V t / V o
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%），
疗效评价标准：T/C(%)>40为无效；
T/C(%)≤40，并经统计学处理P<0.05为有效。
在通过对化合物进行体外抑酶活性以及体外抗肿瘤细胞活性的筛选后，我们选取了活性最好的化合物T1,T4,T8，因为时间关系，我们对T1,和T4进行体内抗肿瘤细胞活性的筛选，采用MDA-MB-231人乳腺癌细胞株来异嫁接裸鼠进行实验，观察T1,T4对荷瘤裸鼠的肿瘤抑制效果。
T1,T4和SAHA对接种于裸鼠人乳腺癌细胞株MDA-MB-231的抑制活性
在90 mg/kg /d给药剂量下，T4能明显抑制肿瘤生长，抑瘤率分别为64.1%，阳性对照药SAHA也能明显抑制肿瘤细胞生长，抑瘤率59%。从抑瘤率结果中我们可以看出在同是90 mg/kg /d给药剂量下，T4化合物的抑瘤能力要略高于SAHA，也未发现明显的毒副作用。从一系列的活性筛选结果来看化合物T4在体内也具有很好的抗肿瘤活性，能够明显抑制乳腺癌生长，会是一个潜在的治疗乳腺癌的HDAC抑制剂。
Claims (6)
1.肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于：是下述化合物之一：
(S,E)-3-(4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T1）；
(S,E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺（T1a）；
(S,E)-3-(4-(2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T1b）；
(S,E)-3-(4-(2-(2-丙戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T4）；
(E)-3-(4-((S)-2-((2R,3S)-2-(3,3-二甲基丁酰胺基)-3甲基戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T5）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)- 3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T6）；
(S,E)-3-(4-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)- 3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T7）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯丙酰胺基) 3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T8）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T9）；
(E)-3-(4-((S)-2-((2S,3S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T10）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T11）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-（甲硫基）丁酰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T12）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-甲酰基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T13）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丁酰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T14）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酰基-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T16）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T17）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-（4-羟基苯基）丙酰基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T18）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T19）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2,6-双((叔丁氧羰基)氨基)己酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T20）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((7-(叔丁氧羰基)-1,4-二硫-7-硫唑嘌呤基[4.4]壬酰胺基-8-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T21）；
(E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁基-4-甲酰基吡啶酰胺基-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T22）；
(S,E)-3-(4-3-(1H-吲哚-3-基)-2-((2,4,6-三异丙基苯基)甲基磺酰胺基)-丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T25）；
(S,E)-3-(4-(2-(4-氟代苯磺酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T27）；
(S,E)-3-(4-(2-(4-氯代苯磺酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T28）；
(S,E)-3-(4-(2-(4-乙配酰胺代苯磺酰胺基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺（T29）。
2.如权利要求1所述的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备方法，其特征在于：(S,E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺（T1a）制备方法包括如下步骤：合成路线Scheme 2：
上述合成路线反应式中的试剂：(a)甲醇，乙酰氯，加热回流5h；(b)DEAD，Ph3P，无水THF； (c)NH2OK，无水CH3OH。
3.权利要求1所述的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物中的应用，其特征在于：所述的与组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的相关哺乳动物疾病包括：癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，疟疾和糖尿病。
5.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
6.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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