PT746320E - Intermediarios e inibidores da protease de hiv - Google Patents

Description

^46320 I- C—.1“ DESCRIÇÃO "INTERMEDIÁRIOS EINIBIDORES DA PROTEASE DE fflV"

Antecedentes da Invenção

Um retrovírus designado vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o agente infeccioso da doença complexa denominada Síndroma da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), e é um membro da família dos lentivírus dos retrovírus. Μ. A. Gonda, F. Wong-Staal, R. C. Gallo, "Sequence Homology and Morphological Similarity of HTLV III and Visna Virus, A Pathogenic Lentivims", Science, 227, 173, (1985); P. Sonigo, N. Alizon et al., "Nucleotide Sequence of the Visna Lentivirus: Relationship to the AIDS Virus", Cell, 42, 369, (1985). A complexa doença SIDA inclui a progressiva destruição do sistema imunológico e degeneração dos sistemas nervosos central e periférico. O vírus HIV foi inicialmente conhecido ou referido como LAV, HTLV-III ou ARV.

Uma característica comum da replicação do retrovírus é o processamento pós-translaccional das poliproteínas precursoras por uma protease codificada viralmente para gerar as proteínas virais maduras requeridas para a combinação e função virai. A interrupção deste processo parece evitar a produção normal do vírus infeccioso. Proteínas estruturais não processadas também tem sido observadas em clones de estirpe de HIV não infecciosas, isoladas de pacientes humanos. Os resultados sugerem que a inibição da protease de HIV representa um método viável para o tratamento e prevenção da SIDA e/ou tratamento ou prevenção da infecção pelo HIV. -2- O genoma do HIV codifica os precursores das proteínas estruturais conhecidas como gag e pol, que são processadas para dar origem à protease, transcriptase reversa e endonuclease/integrase. A protease também cliva as poliproteínas gag e gag-pol para dar proteínas estruturais maduras do núcleo do vírus.

Esforços consideráveis estão a ser direccionados no sentido de controlar o HIV através de precursores de proteínas estruturais que são processadas para dar protease retroviral, transcriptase reversa e endonuclease/integrase. Por exemplo uma terapêutica correntemente utilizada, AZT, é um inibidor da transcriptase reversa virai. H. Mitsuya, NS. Broder, "Inhibition of the In Vitro Infectivity in Cytopathic Effects of HTLVΙΙΓ, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 83, 1911 (1986).

Os esforços de pesquisa têm sido também direccionados para os inibidores da protease de HIV. Por exemplo, Pedido de Publicação de Patente Europeia (EPA) 361 341; EPA 346 847; EPA 402 646 e EPA 337 714 todos divulgam os compostos que são referidos como sendo úteis como inibidores da protease de HIV.

Infelizmente, muitos dos inibidores da protease de HIV conhecidos apresentam de problemas de toxicidade, falha de biodisponibilidade ou tempos de vida médios in vivo curtos. Em particular, pensa-se que a biodisponibilidade oral é uma característica necessária dos inibidores da protease de HIV devido à natureza crónica da doença. No entanto, péptidos e péptidos miméticos são -3- CL—cUi conhecidos pela sua incapacidade de serem adsorvidos oralmente. Assim, apesar do reconhecido potencial terapêutico associado com um inibidor de protease e dos esforços de pesquisa efectuados até aqui, ainda não surgiu um agente terapêutico viável. A presente invenção providencia compostos que inibem a protease de HIY, inibindo assim a replicação do HIV e fornecendo um tratamento e/ou prevenção de infecção por HIV. A presente invenção providencia intermediários que são úteis para a preparação de uma nova série de compostos que inibem a protease de HIV. Os compostos preparados utilizando estes intermediários possuem propriedades biológicas desejadas em relação aos anteriores inibidores de protease de HIV enquanto que retêm uma potente actividade inibidora da protease de HIV. Assim, estes inibidores de protease de HIV prometem ser úteis na inibição da replicação do HIV numa célula infectada pelo HIV, numa célula susceptível de infeccção por HIV ou num primata que dele necessite, assim tratando e/ou prevenindo infecção pelo HIV.

Outros objectivos, características e vantagens irão tomar-se notórias para aqueles especialistas na arte a partir das seguintes descrições e reivindicações.

Sumário da Invenção A presente invenção providencia um composto de fórmula (I): -4- h*. rfr Cl-- (

em que: R° e R1 são independentemente hidrogénio, CrC6 alquilo ou hidroxi(C i -C6)alquilo; R2 é hidrogénio, um grupo amino-protector ou um grupo de fórmula: R3

R3 é -{CH2)j-R3a; i é 0,1,2,3 ou 4; R3a é arilo, -O-arilo ou -S-arilo; R4 é hidrogénio ou um grupo amino-protector; a, c e e são cada um independentemente 0,1 ou 2; b e d são cada um independentemente 0 ou 1; R5 é -CH2-, -CHR5x-, ou -CR5xR5x-; -5- R6 é -CH2-, -CHR6x-, ou -CR6xR6x-; R7 é -CHr, -CHR7x-, ou -CR7xR7x-; cada R5x, R6x,e R7x é independentemente seleccionado do guapo constituído por halogéneo, hidroxilo, CpCô alquilo, halogeno(Ci-Cg)alquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, CpC6 alcoxi, Cp Cô tioalquilo, CpCô tioalquilo(Cp C6)alquilo, amino ou ciano; X e Y são independentemente -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -O-, -NH-, ou - N(R9)-; e R9 é CpC6 alquilo, aril(CpC6)alquilo, arilo ou acilo; com a condição de: b e d não podem ser os dois 0; a soma de a, b, c, d e e tem de ser 2, 3,4 ou 5; se R5 é -CR5xR5x, então R6 tem de ser -CH2- ou CHR6x; e R7 tem de ser -CH2- ou CHR7x-; se R6 é -CR6xR6x, então R5 tem de ser -CH2- ou CHRSx; e R7 tem de ser -CH2- ou CHR7x-; se R7 é -CR7xR7x, então R5 tem de ser -CH2- ou CHR5x; e R6 tem de ser -CH2- ou CHR6x-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -6-

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção providencia novos compostos de fórmula (I), como descrito acima, que são úteis para a preparação de inibidores da protease de HIV.

Todas as temperaturas aqui indicadas são em graus Celcius (°C). Todas as unidades de medida aqui utilizadas são em unidades de peso excepto para líquidos que são em unidades de volume. O termo "Q-Có alquilo" representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde um até seis átomos de carbono. Grupos Ci-Cg alquilo característicos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, /-butilo, pentilo, neo-pentilo, hexilo, e outro semelhantes. O termo "halogéneo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halogeno(Ci-C6)alquilo" representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde um até seis átomos de carbono com 1, 2 ou 3 átomos de halogéneos a ela ligados. Grupos halogeno(Ci-C4)alquilo característicos incluem os grupos clorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 3-bromopropilo, 2-fluorisopropilo, 4-clorobutilo, 2,3-dibromopentilo, e outro semelhantes. O termo "hidroxi(Ci-C6)alquilo" representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde uma até seis átomos de carbono com um grupo hidroxilo ligado. Grupos hidroxi(Ci-C4)alquilo característicos incluem hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxietilo, 2-hidroxiisopropilo, 4-hidroxibutilo, -7-2-hidroxipentilo, e outro semelhantes. O termo "CpCg tioalquilo" representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde um até seis átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre. Grupos Cr Cg tioalquilo característicos incluem tiometilo, tioetilo, tiopropilo, tioisopropilo, tiobutilo, tio-sec-butilo, tio-í-butil, tiopentilo, tiohexil, e outro semelhantes. O termo "CpCg tioalquilo(CrC6)alquilo" representa uma cadeia Cr Cô alquilo linear ou ramificada tendo desde um até seis átomos de carbono com a porção Cj-Cô tioalquilo a ela ligada. Grupos CrC6 tioalquilo(Ci-Cg)alquilo característicos incluem metiltiometilo, etiltiometilo, propiltioetilo, isopropiltiometilo, butiltiopentilo, sec-butiltiometilo, hexiltiopropilo, e outro semelhantes. O termo "Cj-Cg alcóxi" representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde um a seis átomos de carbono ligados a um átomo de oxigénio. Grupos CrCg alcóxi característicos incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, sec-butoxi, i-butoxi, pentoxi, hexoxi, e outro semelhantes. O termo inclui dentro da sua definição o termo "C1-C4 alcóxi". "Arilo" representa um anel fenilo ou naftilo que é opcionalmente substituído com um halogéneo, hidroxilo ou C1-C4 alcóxi. O termo "aril(Ci-Cg)alquilo" representa uma cadeia alquilo linear ou ramificada tendo desde um até seis átomos de carbono com um grupo arilo ligado. Grupos aril(Ci-Cg)alquilo característicos incluem fenilmetilo, 2-naft-l-iletilo, 3-naft-2-ilpropilo, 2-fenilisopropilo, 4-naft-l-ilbutilo, 3-fenilpentilo, e outro semelhantes. -8- Aíkt-rl·' ^ O termo "acilo" representa um grupo CrC6 alquilo ou arilo ligado a uma porção carbonilo. Grupos acilo característicos incluem formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, fenilcarbonilo, 2-metilfenilcarbonilo, 5-cloro-nafit-l-ilcarbonilo, naft-2-ilcarbonilo, e outros semelhantes. O termo "grupo amino-protector" como é utilizado nas especificações refere-se a substituintes do grupo amino normalmente utilizados para bloquear ou proteger a função amino enquanto ocorre reacção de outro grupo funcional presente no composto. Exemplos destes grupos amino-protectores incluem formilo, tritilo, benzilo, ftalimido, tricloroacetilo, cloroacetilo, bromoacetilo, iodoacetilo; ou grupos bloqueadores do tipo uretano tais como benziloxicarbonilo, 4-fenilbenziloxicarbonilo, 2-metilbenziloxi-carbonio, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 4-fluorbenziloxicarbonilo, 4-cloroben-ziloxicarbonil, 3-clorobenziloxicarbonil, 2-clorobenziloxicarbonil, 2,4-dicloro-benziloxicarbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 3-bromobenziIoxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-cianobenziloxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbo-nilo, 1,1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-l-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)prop-2-iloxicarbonil, ciclopentaniloxicarbonil, 1-metilciclopentaniloxicarbonil, ciclohexaniloxicarbonilo, 1 -metilciclohexaniloxi-carbonilo, 2-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)-etoxicarbonilo, fluorenilmetoxi-carbonilo, ("FMOC"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1 -eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4-ace-toxibenziloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4-(deciloxi)benziloxicarbonilo, isobomiloxicarbo-nilo, 1-piperidiloxicarbonilo, e outros semelhantes; ou benzoilmetilsulfonilo, 2-nitrofenilsulfenilo, óxido de difenilfosfina, e outros grupos amino-protectores semelhantes. -9- Ο tipo de grupo amino-protector utilizado não é crítico desde que o derivado do grupo amino seja estável na(s) condição(ões) das reacção(ões) subsequente(s) que ocorrem noutros locais da molécula intermediária e possa ser removido selectivamente na altura apropriada, sem quebrar o restante da molécula, incluindo qualquer outro(s) grupo(s) amino~protector(es. Grupos amino-protectores preferidos são í-butoxicarbonilo (í-Boc) e benziloxicarbonilo (CbZ). Outros exemplos de grupos referidos pelos termos acima indicados são descritos por J. W. Barton, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapther 2, e T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley and sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7.

Os compostos da presente invenção têm pelo menos três centros assimétricos assinalados por um asterisco na fórmula que se segue:

Como consequência deste centros assimétricos, os compostos da presente invenção podem aparecer como misturas de diastereoisómeros, misturas racémicas e como enantiómeros individuais. Todas as formas assimétricas, isómeros individuais e combinações destes, estão dentro dos objectivos da presente invenção. - 10- A?-h*.rfr C._>-( «-1 A configuração estereoquímica preferida é

(IA)

Como mencionado anteriormente, a invenção inclui os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos definidos pela fórmula (I). Um composto desta invenção pode ter acidez suficiente, basicidade suficiente ou ambos os grupos funcionais, e reagir de modo adequado com qualquer número de bases inorgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" como é aqui utilizado, refere-se a sais dos compostos da fórmula anterior que são substancialmente não tóxicos para organismos vivos. Sais farmaceuticamente aceitáveis característicos incluem os sais preparados por reacção dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ou uma base inorgânica. Estes sais são conhecidos como sais de adição ácida e sais de adição básica.

Os ácidos usualmente empregues para formar sais de adição ácida são ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, e outros semelhantes, e ácidos orgânicos tal como ácido /7-tolucnossulfónico, ácido mctanossulfónico, ácido -11 -oxálico, ácido /?-bromofcnilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido acético, e outros semelhantes.

Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são o sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfasto, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fiima-rato, maleato, butino-l,4-dioato, hexino-l,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, γ-hidroxibutirato, glicolato, tartarato, metanossulfonato, propanos-sulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato, e outros semelhantes. Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis preferidos são aqueles que se obtêm com ácidos minerais tal como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e aqueles que se obtêm com ácidos orgânicos tal como ácido maleico e ácido metanossulfónico.

Os sais de adição básica incluem os derivados de bases inorgânicas, tal como hidróxidos de amónio ou de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, carbonatos, bicarbonatos, e outras semelhantes. Estas bases úteis na preparação dos sais desta invenção incluem portanto hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio e outros semelhantes. Os sais de potássio e de sódio são particularmente preferidos.

Deve ser reconhecido que o contra-ião particular que constitui uma - 12- íjA.rf'1

( *Ά parte de qualquer sal desta nao é de natureza crítica, desde que o sal como um todo seja farmacologicamente aceitável e desde que o contra-ião não contribua com qualidades indesejadas para o sal como um todo.

Compostos preferidos desta invenção são os compostos de fórmula (IA):

(IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Destes compostos preferidos, os mais preferidos são os compostos de fórmula (IA) em que: a soma de a, b, c, d e e é 3 ou 4; R° e R1 são independentemente hidrogénio, ou CpQ alquilo; cada R5x, R6x e R7x é independentemente seleccionado do grupo constituído por halogéneo, ou C)-C6 alquilo; e X e Y são independentemente -S-, -O- ou -NH-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -13- (2^-—

Destes compostos preferidos, são especialinenle preferidos aqueles compostos em que: hidrogénio, t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, ou um R3 R2 é grupo de fórmula:

um dos b e d é 0; R3 é -CH2-R3a; R3a é arilo, ou -S-arilo; e R4 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos mais preferidos são: N-t-butil-octahidro-(3aR,7aS)-tieno[3,2-c]piridina-(6S)-carboxami- da; N-t-butil-octahidro-5[2R-hidroxi-4-fenil-3S-N-(benziloxicarbonil)- amino-butil]-(3aR,7aS)-tieno[3,2-c]piridina-(6S)-carboxamida; N-t-butil-octahidro-5[2R-hidroxi-4-fenil-3S-amino-butil]- (3aR,7aS)-tieno[3,2-cJpindina-(6S)-carboxamida; A ίχκΗ C—.Ui N-t-buffl-octaWdro5[2R-hidroxi-4-tiofenil-3R-N-(benziloxicarbo- nil)amino-butil)-(3aR,7aS)-tieno[3,2-c]piridina-(6S)-carboxamida· N-t-butil-octahidro-5 [2R-hidroxi-4-tíofenil-3R-amino-butil] - (3aR,7aS)-tíeno[3,2-c]piridina-(6S)-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável, de qualquer um dos compostos mais preferidos anteriores.

Compostos de fórmula (EB)

<IB) em que R°, R1, R3, R4, R5, R6, R7, a, b, c, d, e e são como definidos anteriormente na fórmula (I), podem ser utilizados para preparar inibidores da protease de HIV utilizando uma reacção de acoplamento padrão normalmente utilizada na síntese de amidas.

Esta reacção de acoplamento é levada a cabo fazendo reagir uma amina substituída de fórmula (IB) apropriada, com um ácido carboxílico -15-substituído Z-COOH apropriado, em que Z é definido a seguir, num solvenle aprótico ou numa mistura de solventes. A reacção é levada a cabo na presença ou ausência de um agente promotor, preferencialmente na presença de um agente promotor, e na presença de um reagente de acoplamento. Solventes apróticos típicos para esta reacção são tetrahidrofurano e dimetilformamida, ou uma mistura destes solventes. A reacção é efectuada a temperaturas desde cerca de -30°C até cerca de 25°C. O reagente amina é geralmente utilizado em proporção equimolar relativamente ao reagente ácido carboxílico, na presença de uma quantidade equimolar até um ligeiro excesso do reagente de acoplamento. Reagentes de acoplamento típicos incluem as carbodiimidas tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) e Ν,Ν'-dietilcarbodiimida, os imidazóis tal como carbonildiimidazole; assim como reagentes tal como cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOP-C1) ou N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-dihidroquinolina (EEDQ). Um reagente de acoplamento preferido para esta reacção é DCC. Um agente promotor é preferencialmente incluído nesta reacção; um agente promotor preferido é o hidrato de hidroxibenzotriazole (H0BT.H20).

Uma vez completa a reacção, o composto pode ser isolado, se desejado, por procedimentos conhecidos na arte, por exemplo, o composto pode ser cristalizado e em seguida recolhido por filtração, ou o solvente da reacção pode ser removido por extracção, evaporação ou decantação. O composto pode ser posteriormente purificado, se desejado, por técnicas usuais tal como cristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos tais como sílica gel ou alumina.

Compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com os procedimentos ilustrados no Esquema Reaccional I. -16-

Esquema Reaccioaal I l.) Formação de amida

- 17-

Μ 4.) Desprotecção (opcional)

R3

em que: R4, R3, R°, R1, R5, X, R6, Y, R7, a, b, c, d e e são como definidos anteriormente para a fórmula (I); -18- fyt ÍQa. ffr

Ra é um grupo amino-protector; e Q no anel bicíclico na reacção 1-3, acima, representa a presença de ligações duplas entre, por exemplo, Ra e Rc, Ra e Ra, ou R<. e Rc e outros semelhantes, onde b, b ou d é 0, respectivamente. O Esquema Reaccional I, acima, é estabelecido levando a cabo as reacções 1-3 ou ( 1-5) em ordem sequencial. Uma vez completa uma reacção, o composto intermediário pode ser isolado, se desejável, através de procedimento descrito na arte, por exemplo, o composto pode ser cristalizado e em seguida recolhido por filtração, ou o solvente da reacção pode ser removido por extracção, evaporação ou decantação. O composto intermediário pode ainda ser purificado, se desejado, por técnicas comuns tal como cristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos como a sílica-gel ou alumina, antes de levar a cabo o próximo passo do esquema reaccional. A Reacção 1.1 é tipicamente levada a cabo activando a porção ácido carboxílico utilizando, por exemplo, DCC, ou um anidrido misto tal como isobutilo, seguida pela reacção com uma amina primária ou secundária de fórmula NR°R‘ em que R° e R1 são como definidos anteriormente para a fórmula (I). A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente aprótico apoiar ou numa mistura de solventes na presença ou ausência de uma armadilha de ácido a uma temperatura desde cerca de -20°C até cerca de 25°C para dar a amida correspondente. Solventes adequados para esta reacção incluem éteres e hidrocarbonetos clorados, de preferência o éter dietílico, tricloroetano, ou diclorometano. Preferencialmente, esta reacção é levada a cabo na presença de uma armadilha de ácido tal como uma amina terceária, preferencialmente -19-trietilamina. A amida obtida por esta reacçao pode ser isolada ou reagir posteriormente como é indicado na Reacção 2. A Reacção 1.2 é tipicamente levada a cabo fazendo reagir os compostos obtidos na Reacção 1.1 utilizando os procedimentos descritos em Comprehensive Organic Svnthesis. "Heteroatom Manipulation", Barry M. Trost, ed., volume 6, páginas 736-746, (1991). De um modo geral um anel monocíclico substituído apropriado reage com um aldeído, tal como formaldeído ou tricloroacetaldeído na presença de um ácido. O ácido pode ser utilizado como solvente. Ácidos característicos incluem o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido acético, e outros semelhantes. Um co-solvente pode ser opcionalmente adicionado à mistura reaccional. A escolha do co-solvente não é crítica desde que o co-solvente utilizado seja inerte em relação à reacção que se segue e os reagentes estejam suficientemente solubilizados para que efectuarem a reacção desejada. Solventes característicos para esta reacção incluem solventes halogenados tal como o clorometano, tricloroetano, tetracloreto de carbono, e outros semelhantes. Em alternativa, um aldeído equivalente pode ser utilizado, por exemplo, dimetoximetano e um ácido adequado.

Na reacção 1.3, o composto isolado da reacção 1.2 é reduzido para fornecer um composto heterocíclico saturado como descrito anteriormente. A hidrogenação catalítica é o método de redução preferido. Catalisadores típicos incluem catalisadores de paládio, catalisadores de ródio (por exemplo ródio em alumina), catalisadores de rénio e outros semelhantes. Catalisadores preferidos incluem paládio sobre carvão. Solventes adequados para esta reacção incluem Q-C4 álcoois, tetrahidrofurano, ácido acético em álcool, acetato de etilo e semelhantes. Um solvente preferido é o etanol. A reacção é tipicamente efectuada sob pressão de hidrogénio desde cerca 500 até cerca de 4000 psi, a uma temperatura desde cerca 25°C até cerca 150°C. Preferencialmente, a reacção é -20- efectuada sob pressão de liidrogénio desde cerca de 2000 até cerca de 3000 psi, a uma temperatura desde cerca de 50°C até cerca de 100°C. O catalisador é geralmente utilizado numa quantidade variando desde quantidades equivalente até cerca de doze vezes (em peso) em excesso em relação ao reagente, preferencialmente um excesso de seis a dez vezes (em peso) do catalisador relativamente ao substrato.

As Reacções 1.4 e 1.5 podem ser utilizadas para preparar compostos de fórmula (I) em que R2 is

R3 e Ra são como definidos anteriormente. A reacção 1.4 é uma reacção usual de desprotecção do grupo amino utilizando procedimentos e métodos conhecidos na arte para dar a aminà correspondente que é então utilizada na reacção 1.5, acima. Os procedimentos químicos de desprotecção são preferidos. Por exemplo, o composto isolado de 1.3 pode ser desprotegido utilizando iodeto de trimetilsilil (TMSI) num solvente aprótico ou mistura de solventes a uma temperatura desde cerca de 10°C até 60°C, preferencialmente a uma temperatura desde cerca de 20°C até cerca de 40°C. Solventes típicos incluem diclorometano, acetonitrilo, tricloroetano, e outros semelhantes.

Na reacção 1.5 o epóxido preparado na Reacção A.5, abaixo, reage com um composto isolado da Reacção 1.4 num solvente alcoólico a uma temperatura desde cerca de 20°C até cerca de 100°C. A escolha do solvente não é -21- Μ h*.rfr c— crítica desde que o solvente empregue seja inerte para o avanço da rcacção c desde que os reagentes sejam suficientemente solúveis para efectuar a reacção desejada. Solventes típicos para esta reacção incluem álcoois, preferencialmente isopropanol ou etanol. A reacção é preferencialmente efectuada a uma temperatura de cerca de 65°C. O composto isolado da reacção 1.5 pode ser opcionalmente desprotegido para dar um composto de fórmula (IB) em que R4 é hidrogénio.

O epóxido utilizado na Reacção 1.5 pode ser sintetizado utilizando o

Esquema Reaccional A.

Esquema Reaccional A

OH

1 · activação do ácido 2. formação de α -diazocarbonilo

OH

H 4. redução 5. base forte em que: -22-

Ra é um grupo amino-protector; R3 é como acima definido para a fórmula (I); e G é halogéneo. O Esquema Reaccional A, acima, é estabelecido levando a cabo as reacções 1-5 em ordem sequencial. Uma vez completa uma reacção, o composto intermediário pode ser isolado, se pretendido por processos conhecidos na arte, por exemplo, o composto pode ser cristalizado e em seguida recolhido por filtração, ou o solvente da reacção removido por extracção, evaporação ou decantação. O composto intermediário pode ser posteriormente purificado, se desejado, por técnicas comuns tal como cristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos como sílica-gel ou alumina, antes de se proceder ao passo seguinte do esquema reaccional. A Reacção A. 1 é efectuada por activação, isto é, convertendo, um reagente ácido carboxílico amino-protector tendo a estrutura: R3

no anidrido misto correspondente em condições conhecidas na arte. Por exemplo, o reagente ácido carboxílico amino-protector pode reagir com um Ci-C6 alquilcloroformato, tal com isobutilcloroformato preferencialmente na presença de uma armadilha de ácido. Armadilhas de ácido preferidas são as trialquilaminas, preferencialmente trietilamina. A reacção é tipicamente efectuada num solvente aprótico tal como acetato de etilo. A escolha do solvente não é crítica desde que o solvente utilizado seja inerte para o avanço da reacção, e que os reagentes sejam suficientemente solúveis para produzir a reacção desejada. O ( «-Α -23- reagente anidrido misto resultante é preferencialmente utilizado na Rcacção A.2 sem ser isolado ou purificado. A Reacção A.2 é efectuada em dois passos. Primeiro, uma solução de hidróxido de sódio, coberta por uma camada de um solvente éter, preferencialmente éter dietílico, reage com um largo excesso de N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina para formar um reagente diazometano. O hidróxido de sódio é preferencialmente utilizado em solução aquosa contendo cerca de quatro a seis mol/litro de hidróxido de sódio. Uma vez a reacção substancialmente completa, a fase orgânica é seca sobre um excicante como hidróxido de potássio. Esta solução reage em seguida com o anidrido misto da Reacção A.l, acima, para formar o composto α-diazocarbonilo correspondente. O reagente diazometano é preferencialmente utilizado nesta reacção sem isolamento ou purificação. A reacção é tipicamente efectuada a temperaturas desde cerca de —50°C até cerca de -10°C, preferencialmente -20°C.

Na Reacção A.3, o composto α-diazocarbonilo preparado na Reacção A.2, reage com um ácido de fórmula H-G em que G é halogéneo, num solvente aprótico tal como éter dietílico para formar um composto a-halogenocarbonilo. Um reagente ácido preferido é o ácido clorídrico que dá origem ao correspondente composto α-clorocarbonilo. A reacção é tipicamente efectuada a temperaturas desde cerca de -30°C até cerca de 0°C. A escolha do solvente não é crítica, desde que o solvente utilizado seja inerte para o avanço da reacção e os reagentes sejam suficientemente solúveis para produzir a reacção desejada. O reagente ácido é tipicamente adicionado na forma de um gás anidro em pequenos incrementos até a reacção parecer substancialmente completa. A reacção pode ser seguida por cromatografia em camada fina.

Na Reacção A.4, a porção carbonilo no composto preparado na -24-

Reacção A.3 é reduzida utilizando condições padrào conhecidas na arte para formar o composto α-cloro-hidroxilo correspondente. Por exemplo, o composto preparado na Reacção A.3 é combinado com um agente redutor numa mistura de solventes. Agentes redutores típicos incluem borohidreto de sódio, borohidreto de lítio, borohidreto de zinco, hidreto de isobutilalumínio, e hidreto de sódio bis(2-metoxi-etoxi)alumínio. Agente redutor preferido é o borohidreto de sódio. Misturas típicas de solventes incluem mistura de um solvente aprótico e de um solvente prótico como tetrahidrofurano/água. A escolha do solvente não é crítica, desde que o solvente usado seja inerte para o avanço da reacção e os reagentes sejam suficientemente solúveis para produzir a reacção desejada. A reacção é tipicamente efectuada a temperaturas desde cerca de -10°C até cerca de 10°C, preferencialmente 0°C.

Na Reacção A.5, o composto α-cloro-hidroxilo preparado na Reacção A.4 é tratado com uma base forte para formar o epóxido correspondente (que é utilizado acima na Reacção 1.5) em condições padrão conhecidas na arte. Por exemplo, o composto α-cloro-hidroxilo pode reagir com uma mistura de hidróxido de potássio/etanol num solvente alcoólico tal como etanol. A reacção é tipicamente efectuada a temperaturas desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo do solvente. Preferencialmente a temperatura é efectuada à temperatura ambiente.

Como mencionado anteriormente, o composto de fórmula Z-COOH representa um reagente ácido carboxílico que pode ser acoplado com os intermediários fornecidos na presente aplicação.

Tipicamente, Z representa um composto cíclico substituído apropriado tal como: -25-

onde: a é 1, 2, 3, 4 ou 5; b é 1 ou 2; c é 1 ou 2; d é 1, 2, 3 ou 4; cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxilo, tiol, halogéneo, amino, C)-C4alquilamino, di(Ci-C4)alquilamino, nitro, carboxi, CrC6 alquilo, Cr C6 alcoxi, Ci-Ce tioalquilo, halogeno(Ci-C4)alquilo, hidróxi(Ci-C4)alquilo, Ci-C6tioalquilo(Ci-C6)alquilo, Ci-C4 alcoxicarbonilo, carbamoílo, N-(Cr C4)alquilcarbamoilo, CrC4 alquilsulfonilo, N,N-di (CrC4) alquilcarbamoilo, ou Ci-C4 alquilsulfonilamino; A1 e A2 são independentemente -CH2- ou -N(R8)- ; -26- A3 e A4 são independentemente -CH- ou -N-; A5 e A6 são independentemente -CH2- ou -N(R9)-; A7 e A8 são independentemente -CH- ou -N-; R8 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo ; R9 é hidrogénio ou C1-C4 alquilo ; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Destes substituintes, (RMa iíCV" Z é preferencialmente II ' ; onde R2 é hidrogénio, metilo, etilo, propilo, cloro, flúor, hidróxilo, ou amino; e a é 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O reagente ácido carboxílico, Z-COOH, utilizado na reacção I, não disponível comercialmente, pode ser preparado utilizando procedimentos conhecidos. Mais particularmente, este reagente pode ser preparado por posterior substituição e/ou oxidação de um composto arilo ou heterocíclico comercialmente disponível. Por exemplo, compostos arilo ou heterocíclicos de -27-fórmula Z-CH3 podem ser oxidados utilizando procedimentos conhecidos na arte. Especificamente, o composto de fórmula Z-CH3 pode reagir com um agente oxidante tal como dióxido de selénio ou permanganato de potássio a temperaturas desde cerca de 0°C até cerca de 200°C num solvente mutuamente inerte, tal como água ou éter difenílico.

Um segundo método para a preparação de compostos de fórmula Z-COOH, envolve a protecção de um arilo carboxilado apropriadamente substituído ou um heterocíclico com um grupo protector de carboxilo, e substituindo em seguida o grupo arilo ou heterocíclico, utilizando procedimentos conhecidos na arte. O grupo protector de carboxilo pode ser então removido utilizando procedimentos conhecidos na arte para dar o reagente ácido carboxílico desejado, Z-COOH . O termo "grupo protector de carboxilo" como utilizado nas especificações refere-se a substituintes do grupo carboxilo, usualmente utilizados para bloquear ou proteger a funcionalidade do carboxilo enquanto reagem outros grupos funcionais do composto. Exemplos destes grupos protectores de carboxilo incluem, metilo, /?-nitrobenzilo, p-metoxibenzilo, /;-metoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetil-benzilo, pentametilbenzilo, 3,4-metilenodioxibenzilo, benzidrilo, 4,4'-dimetoxibenzidrilo, 2,2',4,4'-tetrametoxibenzidrilo, í-butilo, f-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimetoxitritilo, 2-fenilpro-2-ilo, trime-tilsililo, /-butildimetilsililo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, P-(di(«-butil)metil-silil)etilo, p-toluenossulfoniletilo, 4-nitrobenzilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-en-3-ilo e porções semelhantes. Um método preferido de protecção do grupo carboxilo envolve a conversão da porção carboxilo numa porção amida e então a hidrólise da amida para dar de novo o carboxilo substituído desejado. Mais exemplos destes grupos são encontrados em E. -28- hA.yt* ( *ά

Haslam, "Protcctivc Groups in Organic Chcmcstry", J. G. W. McOmic, Ed., Plenum Press, new York, N.Y., 1973, chapter 5 e T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Shyntesis", John Wiley and Sons, new York, N.Y., 1981, capítulo 5.

Um procedimento preferido para a protecção da porção carboxilo envolve a activação ácida da porção carboxilo, seguida pela formação de uma amida. Por exemplo, a porção carboxilo pode ser convertida em halogeneto de acilo, anidrido de acilo, acil-imidazole, e outros semelhantes, preferencialmente na presença de uma armadilha de ácido para formar uma porção carboxilo activada. Um cloreto ácido comercialmente disponível é tipicamente utilizado, evitando a necessidade de posterior activação ácida. Armadilhas de ácido preferidas são as trialquilaimnas, preferencialmente trietilamina. A reacção é tipicamente efectuada num solvente aprótico tal como éter dietílico, diclorometano ou outros semelhantes. Um solvente preferido é o diclorometano. A escolha do solvente não é crítica, desde que o solvente utilizado seja inerte para o avanço da reacção e os reagentes sejam suficientemente solúveis para produzir a reacção desejada. A porção carboxilo activada reage então com uma amina (R-NH2), por exemplo anilina, num solvente aprótico para dar o reagente amida, Z-C(0)NH-R' que pode posteriormente ser substituída de acordo com procedimentos conhecidos. O reagente amida, Z-C(0)NH-R', pode ser posteriormente substituído por desprotonação orto do grupo heterocíclico ou do grupo arilo, Z, para dar o anião correspondente seguido-se reacção com uma variedade de reagentes tal como halogenetos de alquilo, ou agentes halogenantes como bromo. O reagente amida é geralmente desprotonado duas vezes utilizando dois equivalentes de uma base forte, como n-butil lítio ou sec-butil lítio, em relação ao reagente amida, opcionalmente na presença de um agente coordenante metálico, -29-como a teUaiiietiletilenodiaxiiiiia (TMEDA). A reacção é tipicamente efectuada num solvente aprótico, preferencialmente um éter como éter etílico, tetrahidrofixrano ou outros semelhantes, a temperaturas desde cerca de -78°C até cerca de 25°C. O composto resultante pode ser então hidrolizado utilizando procedimentos conhecidos na arte para dar o reagente ácido carboxílico substituído desejado, Z-COOH. Por exemplo, uma hidrólise adequada envolve a exposição do reagente amida a um ácido mineral forte, ácido orgânico ou mistura de ácido mineral/orgânico a uma temperatura desde cerca de 100°C até cerca de 160°C. Ácidos típicos que podem ser utilizados nesta reacção incluem ácido bromídrico, ácido acético, ácido clorídrico, e outros semelhantes. Pode opcionalmente utilizar-se um tubo selado para acelerar a velocidade da reacção.

Um terceiro método para preparação do reagente ácido carboxílico substituído Z-COOH, envolve diazotação de uma anilina, seguida de tratamento do sal de diazónio resultante. Especificamente, a porção amino do reagente anilina é convertida no sal de diazónio por reacção com ácido nitroso. O ácido nitroso pode ser produzido in situ por tratamento de nitrito de sódio com uma solução aquosa de um ácido forte tal como ácido clorídrico ou ácido sulfurico. Esta reacção é tipicamente efectuada a ou abaixo de 5°C. O sal de diazónio é então tratado por reacção com reagente adequadopara dar o sistema aromático substituído desejado. Reagentes típicos de tratamento incluem água, cianeto, halogeneto, ácido sulfurico aquoso, e outros semelhantes. Tipicamente, a reacção será realizada a quente para facilitar a desejada reacção.

Existem uma variedade de reacções conhecidas na arte que podem ser utilizadas para produzir as desejadas substituições nos anéis arilo ou heterocíclicos. Por exemplo, existe uma variedade de reacções de substituição -30-

At CL— electrofílica aromática e nucleofílica aromática descritas nos capítulos 11 c 13 dc March. J.. "Advanced Organic Chemistry," 3a edição, Wiley, 1985.

Para além disso, os compostos de fórmula Z-COOH podem ser preparados por carboxilação de um composto arilo ou heterocíclico substituídos apropriados. A carboxilação pode ser conseguida utilizando uma série de reagentes diferentes. Por exemplo, o reagente arilo ou o heterocíclico pode reagir com fógenio, cloreto de oxalilo, cloridrato de ureia, ou cloreto de N,N-dietilcarbamoílo na presença de catalisadores de Friedel-Crafts. Uma variação deste método envolve a reacção do reagente arilo ou heterocíclico com um tiolcloroformato de alquilo (RSCOC1), ou um cloreto de carbamoílo (H2NCOCl) para dar uma amida e um tiol éster, respectivamente. A amida e o tiol éster podem ser então hidrolizados para dar o grupo carboxilo desejado. March. at 491.

Exemplos de catalisadores de Friedel-Crafts, incluem os ácidos de Lewis, tal como brometo de alumínio (AlBr3), cloreto de alumínio (A1C13), cloreto de ferro (III) (FeCl3), tricloreto de boro (BC13), trifluoreto de boro (BF3) e outros semelhantes. Ver também March. J.. "Advanced Organic Chemistry", 3rd edition, Wiley, 1985, Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Interscience, New York, 1963-1965; e Olah, "Friedel-Crafts Chemistry", Wiley, New York, 1973.

Adicionalmente, os reagentes ácido carboxílico quinolínicos podem ser preparados por reacção de uma anilina substituída apropriada com glicerol utilizando a reacção de Skraup revelada em Bradford. L. Et al.. J. Chem. Soc., 1947, p 437. Por exemplo, o ácido 3-amino-benzóico pode reagir com glicerol na presença de um agente oxidante tal com ácido m-nitrobenzenossulfónico ou sulfonato de m-nitrobenzeno de sódio em solução aquosa de ácido sulfurico 60-75% para dar a carboxi-quinolina substituída desejada. A reacção é tipicamente -31 -

levada a cabo a temperatura desde cerca de 35°C ate à temperatura de refluxo durante uma a seis horas, de preferência desde cerca de 50°C até à temperatura de refluxo durante duas a quatro horas.

Os produtos resultantes podem então ser reduzidos ou hidrogenados

utilizando procedimentos conhecidos na arte. Ver e.g., March at 700. Um procedimento preferido envolve hidrogenação catalítica, por exemplo por combinação do reagente ácido carboxílico quinolina com hidrogénio gasoso na presença de um catalisador. Um catalisador preferido é paládio sobre carvão. Solventes adequados caractrísticos para utilizar nesta reacção incluem qualquer solvente orgânico tal como o acetato de etilo. A escolha do solvente não é crítica desde que o solvente utilizado seja inerte para o desenvolvimento da reacção. De um modo geral a reacção está substancialmente completa depois de cerca de 1 a 24 horas quando levada a cabo num intervalo de temperatura desde cerca de 25°C até cerca de 100°C.

Tal como mencionado anteriormente, todas as formas assimétricas,

isómeros individuais e combinações destes, são consideradas parte desta invenção. Tais isómeros podem ser preparados a partir dos seus respectivos precursores por procedimentos acima descritos, por resolução das misturas racémicas, ou por separação dos diastereoisómeros. A resolução pode ser levada a cabo na presença de um agente resolvente, por cromatografia ou por cristalizações repetidas ou por algumas combinaçõeso destas técnicas que são conhecidas na arte. Mais detalhes sobre resoluções podem ser encontrados em Jacques et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons 1981.

Os compostos utilizados como materiais de partida iniciais na síntese dos compostos desta invenção são conhecidos e, no caso de não estarem 32- 0~—Λ*Ί disponíveis comercialmente são rápidamente sintetisados por procedimentos padrão vulgarmente utilizados por especialistas na arte.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção são tipicamente formados por reacção de um composto de fórmula (I) com quantidades equimolares ou excesso de ácido ou base. Os reagentes são geralmente combinados num solvente comum tal como éter dietílico ou benzeno, para sais de adição ácida, ou água ou alcoóis para sais de adição básica. Os sais normalmente precipitam na solução ao fim de uma hora até cerca de dez dias e podem ser isolados por filtração ou outro método convencional.

As Preparações e Exemplos seguintes ilustram melhor aspectos específicos da presente invenção. Isto é para ser entendido, no entanto, que estes exemplos são incluídos únicamente para fins ilustrativos e não com a intenção de limitar o campo de acção da invenção em qualquer aspecto e não podem como tal ser encarados.

Nas Preparações e Exemplos seguintes, os termos ponto de fusão, espectro de ressonância magnética nuclear, espectrometria de massa por impacto electrónico, espectrometria de massa de dessorção de campo, espectrometria de massa de bombardeamento rápido, espectro de infravermelho, espectro de ultravioleta, análise elementar, cromatografia liquida de alta resolução, e cromatografia em camada fina, são abreviados "p.f..", "NMR", "EIMS", "MS(FD)", "MS(FAB)", "IV", "UV", "Análise", "HPLC" e "CCF", respectivamente. Para além disso, as bandas de absorção máxima indicadas no espectro de IV são apenas as mais importantes e não todas as observadas.

Juntamente com o espectro de NMR, são usadas as seguintes abreviaturas: "s" singuleto, "d" dupleto, "dd" dupleto duplo, "t" tripleto, "q" -33-quarteto, "m" multipleto, "dm" dupleto de mulliplelos, "br.s", "br.d", "br.t" e "br.m", são singuleto largo, dupleto largo, tripleto largo e multipleto largo respectivamente. "J" indica a constante de acoplamento em Hertz (Hz). A não ser no caso de indicação em contrário, os dados de NMR referem-se à base livre do composto em epígrafe.

Os espectros de NMR foram obtidos num aparelho Briiker Corp. 270 MHz ou num aparelho General Electric QE-300 300MHz. Os desvios químicos são expressos em valores de delta (δ) (partes por milhãopara campos mais baixos a partir do tetrametilsilano). Os espectros de MS(FD) foram obtidos num espectrómetro Varian-MAT 731 utilizando emissores de dendrites de carbono. Os espectros de EIMS foram obtidos num aparelho CEC 21-110 da Consolidated Electrodynamics Corporation. Os espectros de MS(FAB) foram obtidos num Espectrómetro VG ZAB-3. Os espectros de IV foram obtidos num aparelho Perkin-Elmer 281. Os espectros de UV foram obtidos num aparelho Cary 118. As CCF foram efectuadas em placas de sílica-gel da E. Merck. Os pontos de fusão não foram corrigidos.

Exemplo 1 A. rzV2-Metil-4-tienilideno-5(4H)-oxazolona

Uma mistura de 70,6 g (602 mmol) de N-acetil-glicina, 100 g (892 mmol) de 2-tiofeno-carboxaldeído (Aldrich), 142,3 mL (154 g, 1,51 mmol) de anidrido acético e 36,6 g (446 mmol) de acetato de sódio foi aquecida num banho de vapor durante aproximadamente uma hora. A mistura reaccional resultante foi arrefecida à temperatura ambiente e depois foi colocada num frigorífico de um dia para o outro para dar um sólido. Este sólido foi suspenso em 250 mL de água fria e em seguida foi filtrado num funil de Buchner e foi lavado com água fria. O sólido resultante foi levado à secura a pressão reduzida para dar 65 g do composto desejado (56%). B. Acido fZV2-acetamido-3-(2-tienil)- propenóico

Uma solução de 65 g do composto em epígrafe no Exemplo 1A em 240 mL de água e 620 mL de acetona foi aquecida ao refluxo durante aproximadamente quatro horas. A mistura reaccional resultante foi arrefecida e em seguida concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido. Este sólido foi dissolvido de novo em 100 mL de água e 250 mL de metanol (aquecido ao refluxo para dissolver a maior parte do sólido) e então filtrado a quente. O filtrado foi arrefecido resultando a formação de cristais que foram recolhidos por filtração num funil de Buckner, lavados com água e levados à secura a pressão reduzida para dar 55 g do composto em epígrafe. Este composto foi usado sem mais purificação. C. Ácido fSV2-acetamido-3-f2-tienil)- propanóico

Um catalisador pré-preparado foi formado por adição de 3, 92 g de (+)-2,3-0-isopropilideno-2,3-dihidroxi-l,4-bis(difenilfosfina)butano a 1,76 g do dímero cloro(l,5-ciclooctadieno)-ródio I em 800 mL de tolueno, sob argon. A mistura resultante foi agitada sob argon, durante aproximadamente vinte minutos. Entretanto, 152 g (720 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 1B em 2500 mL de etanol foi agitado sob 20 psi de hidrogénio gasoso num hidrogenador durante aproximadamente 20 minutos. O catalisador pré-formado foi então adicionado ao hidrogenador, sob azoto. Deixou-se a mistura reaccional resultante reagir a 50°C, sob 20 psi de hidrogénio gasoso durante aproximadamente dezasseis horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido castanho que foi tratado com 700 mL de água contendo 100 g de -35-carbonato de potássio. A mistura resultante foi filtrada através de cclitc, lavada com água e o filtrado foi combinado com éter dietílico. As resultantes fases foram separadas e a fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 5N, extraída com 1000 mL de diclorometano. A fase orgânica foi em seguida seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar um sólido castanho amarelado que foi purificado por recristalização de 900 mL de acetato de etilo quente para dar 109 g do composto em epígrafe desejado (71%). D. N-Benziloxicarbonil-B-tienil-L-alanina

Uma solução de 9,03 g (42,4 mmol) do composto em epígrafe no Exemplo 1C em 100 mL de ácido clorídrico 5N foi aquecido ao refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional resultante foi arrefecida até 0°C e basificada por adição de 100 mL de uma solução de carbonato de potássio 3,6 Μ. A esta mistura adicionou-se em seguida 150 mL de dioxano seguido de 6,0 mL (42,4 mmol) de cloreto de carbobenziloxilo em dioxano. Quando a reacção está substancialmente completa, como indicado por CCF (42/7/7/9, EtOAc/CH3CN/H20/AcOH), a mistura reaccional foi concentrada, em seguida lavada com 100 mL de éter dietílico. As fases resultantes foram separadas e a fase aquosa foi acidificada a pH<2 com ácido clorídrico 5N e extraída com diclorometano que foi seco com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a pressão reduzida para dar 10,85 g do composto em epígrafe (84%).

[a]D (CDC13) = 37,2° (a 22°C). 'H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,37 (m, 5H); 7,18 (d, J=4Hz, 1H); 6,95 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,35 (d, J=8Hz, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,7 (m, 1H); e 3,4 (m,2H). -36

Exemplo 2 N-Benziloxicarbonil-B-tienil-D.L-alanina A uma mistura de 3,0 g (16,9 mmol) de B-tienil-D,L-alanina em 75 mL de água e 60 mL de dioxano, adicionou-se 5,6 g (40,6 mmol) de carbonato de potássio anidro, seguido de 2,85 mL (20 mmol) de cloreto de carbobenziloxilo. A mistura resultante foi agitada rapidamente durante aproximadamente uma hora. Quando a reacção estava substancialmente completa, como indicado por cromatografia em camada fina (21/7/7/9, Et0Ac/Ac0H/CH3CN/H20), a mistura foi concentrada. As fases resultantes foram separadas e a fase aquosa foi lavada com 75 mL de éter dietílico e em seguida extraída com 150 mL de diclorometano. A mistura resultante foi acidificada com forte agitação até pH=2, utilizando ácido clorídrico 5N. As fases foram então separada, e a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio (Na2S04), filtrada e concentrada para dar 5,05 g do composto desejado (98%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,37 (m, 5H); 7,18 (d, J=4Hz, 1H); 6,95 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,35 (d, J=8Hz, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,7 (m, 1H); e 3,4 (m, 2H).

Exemplo 3 A. N-Carbobenziloxi-B-tienil-L-alanina-t-butilamida * A uma mistura arrefecida a 0°C de 8,06 g (26,4 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 1D em 120 mL de tetrahidrofurano, adicionou-se 4,23 mL de N-metilmorfolina seguido de adição lenta de 4,04 mL de cloroformato de -37-isobutilo, e, após aproximadamente quinze minutos, 3,74 mL de t-butilamina. A mistura reaccional resultante foi aquecida até à temperatura ambiente, deixou-se reagir durante aproximadamente duas horas e em seguida concentrada a pressão reduzida para dar um resíduo. Este resíduo dissolvido de novo em acetato de etilo, e lavado sequencialmente com água, solução de ácido clorídrico IN, e solução saturada de bicarbonato de sódio. As porções orgânicas: combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas num óleo. O óleo foi recristalizado de 100 mL de hexano quente, para dar um óleo que solidifica em repouso e foi em seguida seco para dar 9,25 g do sólido (97%). 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,37 (s, 5H); 7,2 (d, J=4Hz, 1H); 6,95 (dd, J=4Hz, 8Hz, 1H); 6,87 (d, J=4Hz, 1H); 5,52 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,27 (m, 1H); 3,27 (m, 2H), e 1,23 (s, 9H).

B. N-/-Butil-5-benzi1oxicarbonil-f4.5.6.7)-tetrahidrotienor3.2-c]piridina-f6SV carboxamida A uma solução de 500 mg (1,39 mmol) de composto em epígrafe do Exemplo 3 A em 12 mL de 1,1,2-tricloroetano, foram adicionados 2 mL de ácido trifluoracético, seguido de 2 mL de dimetoximetano. A mistura reaccional resultante foi sujeita a refluxo durante aproximadamente quinze minutos. Quando a reacção estava substancialmente completa, como indicado por CCF, despejou-se a mistura reaccional numa mistura de 3,5 g de carbonato de potássio em 30 mL de água e 40 mL de diclorometano. As fases resultantes foram separadas, e a fase orgânica foi scca com sulfato dc sódio, filtrada c concentrada a pressão reduzida para dar um óleo. Este óleo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2; eluente 3% acetato de etilo em diclorometano) para dar 357 mg do produto desejado (69%).

-38- 'H RMN( 300MHz, de DMSO): 6 7,35 (m, 7H); 6,83 (m, III); 5,15 (m, 2H); 4,98 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 3,10 (m, 2H) e 1,10 (s, 9H). MS: m/e 372 (M+) C. N-t-Butil-5-benzi1oxicarbonil-f4.5.6.7)-octahidro-(3aR.7aS)-tienor3.2- cjpiridina-í 6SVcarboxamida

Num hidrogenador de alta pressão colocou-se 10,5 g (28,2 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 3B e 105 g de paládio sobre carvão 5% em 1100 mL de tetrahidrofurano e 525 mL de etanol. A mistura reaccional resultante foi colocada sobre hidrogénio (3000 psi) a 80°C durante vinte e quatro horas. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada para remover o catalisador e em seguida o catalisador foi lavado com metanol em clorofórmio a 20%. As fracções orgânicas resultantes foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar um óleo bruto. Este óleo foi dissolvido de novo em diclorometano e purificado por cromatografia "flash" (Si02; eluente metanol 2% em diclorometano [numa escala mais pequena, eluente éter etílico em hexano 1:2 contendo 2% de metanol]) para dar o desejado isómero cis (maioritário) que vem contaminado com uma pequena quantidade do isómero minoritário. Esta mistura foi recristalizada de uma mistura de 1,5 mL metanol/20 mL éter etílico/120 mL hexano para dar cristais que foram filtrados, lavados com hexano frio e secos a pressão reduzida para dar 2,54 g do isómero cis (24%). 'H RMN( 300MHz,CDC13): δ 7,37 (s, 5H); 6,0 e 5,5 (br.s, 1H); 5,18 (br.s, 2H); 4,22 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 2,87 (m, 3H); 2,48 (m, 1H); 2,15 (m, 2H) 1,70 (m, 1H) e 1,15 (br.s, 9H). MS: m/e 377 (M++l). -39-

Tabela 1. Coordenadas atómicas (xlO4) e coeficientes de deslocamentos isotrópicos equivalentes (A2xl03) X y Z U(eq) S(l) 173 (2) 9450(1) 2158(1) 93(1) 0(2) -1195 (6) 10543 (5) 2239 (3) 97 (3) C(3) -2297 (6) 10222(5) 1709 (3) 82 (2) 0(4) -1529 (5) 9858(4) 1059 (2) 61(2) C(5) -274 (5) 9071(4) 1271 (2) 55(2) C(6) -642 (5) 7758(3) 1204 (2) 53 (2) C(7) -868 (4) 7454 (3) 434 (2) 41(1) N(8) -1687 (4) 8395 (3) 111(2) 46(1) C(9) -2489 (5) 9189 (4) 558 (2) 58(2) C(10) -1948 (5) 8387 (4) -568 (2) 52 (2) 0(11) -2754 (3) 9044 (3) -873 (2) 68(1) 0(12) -1161 (3) 7543 (3) -883(1) 65(1) 0(13) -1510(5) 7230 (5) -1590 (2) 73(2) 0(14) -298 (4) 7470 (4) -2055 (2) 50(1) 0(15) -112(7) 6744 (5) -2616(3) 83(2) 0(16) 998 (8) 6938 (7) -3073 (3) 110(3) 0(17) 1897 (7) 7870 (7) -2955 (3) 101 (3) 0(18) 1719(7) 8568 (5) -2387 (3) 91(3) 0(19) 638 (6) 8361 (5) -1949 (3) 75(2) 0(20) -1590 (5) 6252 (4) 360 (2) 47 (2) 0(21) -2847 (3) 6169 (3) 183 (2) 64(1) N(22) -771 (4) 5323 (3) 523 (2) 51(1) 0(23) -1162 (5) 4052 (4) 477 (3) 58 (2) 0(24) 94(7) 3365 (4) 730 (3) 101 (3) C(25) -1484 (8) 3728 (5) -268 (3) 106 (3) 0(26) -2421 (6) 3775 (5) 924 (3) 96(3) * equivalente isotrópico U identificado como um terço do traço do tensor ortogonalizado Uy -40- h1.vh D. N-t-Dutil-octahidro-(3aR.7aSV ϋαιοΓ3.2-c1piridina-( 6SVcarboxamida A uma mistura de 2,41 g (6,4 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 3C em 12 mL de uma solução 1:1 acetonitrilo/diclorometano, adicionou-se 1,9 mL de iodeto de trimetilsililo. Depois de aproximadamente 10 minutos, adicionou-se mais 0,94 mL de iodeto de trimetilsililo, seguido de nova adição de 0,48 mL ao fim de dez minutos. A mistura resultante reagiu durante aproximadámente trinta minutos. Quando a reacção estava substancialmente completa, como indicado por CCF, (5% acetato de etilo em diclorometano), a mistura reaccional foi diluída com 30 mL de éter etílico, 40 mL de água e 6 mL de solução de ácido clorídrico IN. As fases resultantes foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 15 mL de um solução de ácido clorídrico 0,1N. O pH das fracções aquosas combinadas foi ajustado a 8 por adição de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. O composto desejado foi extraído da solução resultante utilizando 200 mL de diclorometano que foi seco com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a pressão reduzida para dar 1,3 g do composto em epígrafe (84%). 1 H RMN( 300MHz, CDC13): δ 6,43 (s, 1H); 3,22 (m, 2H); 2,95 (m, 4H); 2,17 (m, 3H); 2,0 (m, 1H); 1,55 (m, 2H); e 1,32 (sl, 9H).

[a]D (EtOH)= -179, Γ (a 22°C).

Exemplo 4 (íl-N-t-Butil-octahidro-GaR1. 7aS1)-tienor3.2-clpiridina-(6S1)-carboxamide O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento detalhado no Exemplo 3A-D, utilizando o composto em epígrafe do Exemplo 2. -41 -

Exemplo 5 N-t-Butil-octahidro-5r2R-hidroxi-4-fenil-3S-NíbenxiloxvcarboniDamino-butill- (3aR.7aSVtienor3.2-c1piridina-f6SVcarboxamida

Uma solução contendo 145 mg (0,487 mmol) de 1S-[1'S-N-(benziloxicarbonil)amino-2'-feniletil]oxirano e 118 mg (0,487 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 4 em 3 mL de etanol foi aquecida a 65°C e reagiu durante aproximadamente vinte horas. A mistura resultante foi concentrada a pressão reduzida para dar um material bruto. Este material foi purificado usando cromatografia radial (discos de 2000 micron, eluente 1% de metanol em clorofórmio) que separou os diastereoisómeros para dar 98 mg do composto em epígrafe (36%). Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,25 (m, 10H); 6,05 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 5,02 (s, 2H); 3,97 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,22 (m, 2H); 2,95 (m, 4H); 2,70 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 2,10 (m,3H); 1,90 (m, 1H) e 1,30 (s, 9H). MS: m/e 540 (M+).

Adicionalmente, 109 mg do outro diastereoisómero foi isolado da mistura reaccional (41%).

Exemplo 6 N-t-Butil-octahidro-5r2R-hidroxi-4-fenil-3S-amino-butin-(3aR.7aSVtienoF3.2- c]piridina-( 6S Vcarboxamida O composto em epígrafe desejado foi preparado de acordo com o -42- M-

procedimento detalhado no Exemplo 3D, utilizando 85 mg (0,158 mmol) do composto em epígrafe no Exemplo 5, 101 pL (71 mmol) de iodeto de trimetilsililo numa mistura 1:1 de acetonitrilo/diclorometano para dar 64 mg de um sólido branco (quantitativo). 'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,28 (m, 5H); 6,38 (s, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,12 (m, 1H); 2,93 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,58 (m, 3H); 2,38 (m, 1H); 2,12 (m, 5H); 1,83 (m, 2H); e 1,35 (s, 9H).

Exemplo 7 N-t-Butil-octahidro-5[2R-hidroxi-4-tiofenil-3R-N(benziloxicarbonil)amino-buti!1-( 3 aR.7 aSVtienoB .2-clpiridina-f 6SV carboxamida

Uma solução contendo 1,45 g (4,4 mmol) de lS-[l'R-N-(benziloxi-carbonil)amino-2'-(feniltio)etil]oxirano e 1,07 g (4,4 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 3D em 30 mL de etanol foi aquecida a 65°C e reagiu durante aproximadamente sessenta horas. A mistura resultante foi concentrada a pressão reduzida para dar uma espuma. Esta espuma foi purificada utilizando cromatogra-fía radial (discos de 4000 micron, eluente 1% de metanol em clorofórmio) para dar 1,8 g do composto em epígrafe desejado. Fracções mistas foram combinadas para dar 326 mg de mistura de diastereoisómeros que foram novamente purificados por cromatografia radial radial (discos de 2000 micron, eluente 1% de metanol em clorofórmio) para dar mais 228 mg do composto desejado.

Rendimento total: 2,03 g (80,5%). ]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,30 (m, 10H); 5,80 (m, 2H); 5,08 (AB, 2H); 3,95 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,17(m, 3H); 2,90 (m, 2H); 2,67 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,35 (m, 2H); 1,98 (m, 4H); e 1,30 (s, 9H). -43- -«-tc*

Exemplo 8 N-t-Buti1-octahidro-5r2R-hidroxi-4-tiofenil-3R-amino-butill-(3aR.7aSV tienor3 ^-clniridina-f 6SV carboxamida O composto em epígrafe desejado foi preparado de acordo com o procedimento detalhado no Exemplo 3D, utilizando 1,8 g (3,15 mmol) do composto em subtítulo no Exemplo 7, 2,1 mL de iodeto de trimetilsililo em 20 mL duma mistura 1:1 de acetonitrilo/diclorometano para dar 1,18 g de um sólido branco (86%). *H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,38 (m, 2H); 7,28 (s, 2H); 7,20(m, 1H); 6,23 (m, 2H); 3,65 (s, 1H); 3,28 (m, 3H); 2,90 (m, 4H); 2,70 (m, 2H); 2,58 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,05 (m, 4H); 1,80 (m, 3H); e 1,32 (s, 9H). IR (CHCI3): 3430; 3005; 2973; 1670; 1541; 1456; 1366 e 1090 cm'1. MS: m/e 437 (M4).

Como referido anteriormente, os compostos da presente invenção são potentes inibidores de protease de HIV. Também são úteis como intermediários para a preparação de inibidores de protease de HIV com propriedades farmacológicas melhoradas.

Por exemplo, os Exemplos 9 e 10 que se seguem fornecem inibidores de protease de HIV que foram sintetizados e testados. -44-

Exemplo 9 N-t-Butil-octahidro-5r2R-hidroxi-3R-N(2l-metil-3l-hidroxifenilcarboninamino-4-tiofeníl-butill-( 3 aRJaSl-tienof 3.2-c1piridina-( óSVcarboxamida A uma solução fria (-10°C) contendo 40 mg (0,914 mmol) do composto em epígrafe do Exemplo 8, 14 mg (0,093 mmol) de 2-metil-3-carboxi-fenol e 12,6 mg (0,093 mmol) de hidrato de hidroxibenzotriazole (HOBT.H2O) em 2 mL de tetrahidrofurano, adicionou-se 18,7 mg (0,093 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e deixada a reagir durante 60 horas. Quando a reacção estava substancialmente completa, como indicado por CCF, a mistura reaccional foi diluída com 2 mL de éter dietílico e então filtrada através de uma pequena camada de algodão. O composto desejdo foi isolado do filtrado resultante utilizando cromatografia radial (discos de 2000 micron; eluente 3% metanol em diclorometano) para dar 44 mg do composto em epígrafe (85%). 'H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,42 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,07 (m, 3H); 6,80 (d, J=8Hz, 1H); 5,80 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,07(m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,22 (m, 4H); 2,92 (m, 3H); 2,85 (s, 3H); 2,64 (m, 1H); 2,51 (m, 2H); 2,38 ( m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,08 (m,2H); 1,92 (m, 2H); e 1,12 (s, 9H).

Exemplo 10

Metanosulfonato deN-t-butil-octahidro-5r2R-hidroxi-3R-N(2'-metil-3l-hidroxifenil-carboninamino-4-tiofenil-butill-r3aR.7aSVtienoí3.2-clpiridina-(6SVcarboxamida A uma solução de 330 mg (0,577 mmol) do composto em epígrafe -45- C~J*i no Exemplo 9 em 6 mL de uma mistura 2:1 de diclorometano/acetonitrilo, adicionou-se 37,5 pL (0,577 mmol) de ácido metanossulfónico, através de uma seringa. Quando a reacção estava substancialmente completa, a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida e então dissolvida de novo em diclorometano, éter dietílico e hexano. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido. Foi feita uma suspensão deste sólido em hexano, foi sonicado e concentrado para dar 385 mg do composto em epígrafe desejado (quantitativo). *H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,42 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,07 (m, 3H); 6,80 (d, J=8Hz, 1H); 5,80 (s, 1H); 5,50 (s, 1H); 4,42 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,22 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,64 (m, 1H); 2,51 (m, 2H); 2,38 ( m, 1H); 2,30 (s, 3H); 2,08 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); e 1,12 (s, 9H).

Como indicado anteriormente, os compostos de fórmula (I) são úteis como inibidores da protease de HIV e para preparação de inibidores da protease de HIV. Estes compostos podem ser testados utilizando dois testes: (1) um ensaio de inibição enzimática, e (2) um ensaio de cultura de células antivirais. Estes ensaios e os dados resultantes são fornecidos a seguir.

Um Ensaio de Fluorescência do Inibidor da Protease de HIV-1 foi efectuado para demonstrar a capacidade dos compostos da presente invenção de inibirem a protease de HIV. Este ensaio é descrito em detalhe num Pedido de Publicação de Patente Europeia (EPA) 0 526 009, o qual é aqui incorporado como referência. Usando este ensaio, um números de compostos, preparados anteriormente, foram testados na actividade inibidora da protease de HIV. A concentração dos compostos testados que inibe 50% da enzima -46-

At h*. vh C—Λ (IC50), c apresentada abaixo na Tabela 1. O ensaio não é permite testar compostos em concentrações inferiores a 0,16 mg/mL. Assim, alguns valores são descritos como % de inibição à concentração [determinada] ( i.e. IC74 representa a capacidade do composto de inibir 74% da enzima a 0,16ng/mL)

Tabela 1

Actividade Inibidora dos Compostos de Fórmula CD

Ensaio de Fluorescência IC50 em Exemplo N° ng/mL 5 3,4 7 1,9 9 0,18 10 IC74 (0,16)

Adicionalmente, os compostos descritos no presente pedido de patente podem ser testados utilizando um ensaio de cultura de células antivirais como descrito em Weislow. O.S.. J. of National Câncer Institute, 81 (8), páginas 577-586 (Abril 19, 1989) aqui incorporada por referência.

Este ensaio compara a viabilidade das células infectadas pelo HIV num meio de cultura de células relativamente à viabilidade destas células na presença de um composto de teste. A concentração do composto de teste necessária para inibir 90% do vírus é então medida utilizando a viabilidade das células como indicador da inibição virai. Este ensaio é efectuado utilizando linhas de células que são sensíveis aos efeitos líticos da infecção por HIV -47-

Att* rh

Especificamente, este ensaio utiliza a redução metabólica de um reagente tetrazólio, hidróxido de 2,3-bis[2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil]-5-[(fenilamino)carbonil]-2H-tetrazólio (XTT). Na presença de uma célula viável, o reagente tetrazólio, XXT, é reduzido para dar XXT formazan que pode ser quantificado utilizando determinação colorimétrica (a 450 nm). A intensidade do sinal cromatogénico é directamente proporcional à concentração do XXT formazan, providenciando, deste modo, uma medida de quantificação de células viáveis.

Os compostos preparados nos Exemplos 9 e 10, acima, foram testados usando este ensaio. A concentração do composto testado que inibe 90% do enzima (IC90) é reportado em baixo, na Tabela 2.

Tabela 2

Actividade antiviral IC90 Exemplo N° emnmol/L 5 2000 9 17 10 10 O composto preparado no Exemplo 10 foi também sujeito a análises farmacocinéticas, utilizando procedimentos que são padrão na arte. Especificamente, estas propriedades foram investigadas seguindo administração intravenosa e oral em ratos. Para administração i.v., o composto foi injectado « -48-através da veia da cauda enquanto para administrarão oral, o composto foi dado por sonda esofágica. Usando um registo da concentração em função do tempo, a área por baixo da curva (AUC) foi calculada utilizando o método trapezoidal. A biodisponibilidade oral foi calculada por comparação de AUC oral e intravenosa, com a normalização apropriada para o valor de cada dose. Os resultados da farmacocinética do Exemplo 10 são apresentados no gráfico.

Lisboa, 8 de Fevereiro de 2001

ALBERTO CANELAS

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (9)

1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):

   em que: R° e R1 são independentemente hidrogénio, C|-Cg alquilo ou hidroxi(Ci-C6)alquilo; R2 é hidrogénio, um grupo amino-protector, ou um grupo de

   R3é-CCH2)i-R3,; i é 0, 1, 2, 3 ou 4; R3a é arilo, -O-arilo ou -S-arilo; R4 é hidrogénio ou um grupo amino-protector; -2- Atu·*' 1 a, c e e são cada um independentemente 0, 1 ou 2; b e d são cada um independentemente 0 ou 1; R5 é -CH2-, -CHR5x- ou -CR5xR5x-; R6 é -CH2-, -CHR6x- ou -CR6xR6x-; R7 é -CH2-, -CHR7x- ou -CR7xR7x-; cada R5x, R6x e R7x é independentemente seleccionado do gupo consistituído por halogéneo, hidroxilo, CpCg alquilo, halogeno(C(-Cg)alquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, Ci-C6 alcoxi, Cp C6 tioalquilo, Ci-C6 tioalquilo(Cj-Cg)alquilo, amino ou ciano; X e Y são independentemente -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -O-, -NH-, ou - N(R9)-; e R9 é Ci-C6 alquilo, aril(Ci-C6)alquilo, arilo ou acilo; com a condição de: b e d não podem ser os dois 0; a soma de a, b, c, d e e deve ser 2, 3, 4 ou 5; se R5 é -CR5xR5x, então R6 tem de ser -CH2- ou CHR6x; e R7 tem de ser -CH2- ou CHR7x-; se R6 é -CR6xR6x, então R5 tem de ser -CH2- ou CHR5x; e R7 tem de ser -CH2- ou CHR7x-; -3- £—«-l-* sc R7 c —CR7xR7x, então R5 tem de ser —CII2- ou CIIR5x; e R6 tem de ser -CH2- ou CHR6x-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (IA):

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que: a soma de a, b, c, d e e é 3 ou 4; R° e R1 são independentemente hidrogénio, ou Q-Cô alquilo; cada R5x, R6x e R7x é independentemente seleccionado do grupo constituído por halogéneo ou CrC6 alquilo; e X e Y são independentemente -S-, -O- ou -NH-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que: -4- R2 é hidrogénio, í-butoxicarbonilo, benziloxicarboiiilo, ou um grupo de fórmula: R4

   um de b e d é 0; R3 é -CH2-R3a; R é arilo, ou -S-arilo; e ,3a R4 é hidrogénio; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4 que é N-t-butil-octahidro-(3aR,7aS)-tieno[3,2-c]piridina-(6S)-carboxamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 4 que é N-t-butil-octahidro-5[2R-hidroxi-4-fenil-3S-N(benziloxicarbonilo)amino-butil)]-(3aR,7aS)-tieno[3,2-c]piridina-(6S)-carboxamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 4 que é N-t-butil-octahidro-5[2R-hidroxi-4-fenil-3S-amino-butil)]-(3aR,7aS)-tieno[3,2-c]piridina-(6S)-carboxamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. -5-
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 4 que é N-t-butil-octahidro-5[2R-hidroxi-4-tiofenil-3R-N(benziloxicarbonilo)amino-butil)]-(3aR,7aS)-tieno[3,2-c]piridina-(6S)-carboxamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 4 que é N-t-butil-octahidro-5[2R-hidroxi-4-tiofenil-3R-amino-butil)]-(3aR,7aS)-tieno[3,2-c]piridina-(6S)-carboxamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 8 de Fevreiro de 2001 C~j fel·'"'' ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA