TWI719217B - 具有抗腫瘤活性的新穎苯并-n-羥基醯胺化合物及藥學組成物 - Google Patents

具有抗腫瘤活性的新穎苯并-n-羥基醯胺化合物及藥學組成物 Download PDF

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丹尼拉 摩迪那
皮特羅撒姆拉 波辛
巴巴拉 弗加尼
瑪莉亞 拉坦辛歐
保羅 馬斯卡格尼
克里斯丁 史坦庫爾勒
吉安路卡 佛沙提
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Abstract

本發明係關於式(I)的新穎苯并-N-羥基醯胺化合物，以及其之藥學上可接受的鹽類、異構物與前驅藥，其對於特別是癌症幹細胞之腫瘤細胞的增殖，顯示出顯著的抑制活性。

Description

具有抗腫瘤活性的新穎苯并-N-羥基醯胺化合物及藥學組成物
本案係以位於Viale Fulvio Testi 330-20126米蘭之ITALFARMACO SPA公司的名義提出申請，發明名稱為「具有抗腫瘤活性的新穎苯并-N-羥基醯胺化合物」之專利申請案，其說明書如下。
本發明係關於新穎苯并-N-羥基醯胺化合物，以及其之藥學組成物，其具有於該胺基上帶有α-β不飽和羰基部分之α-胺基酸架構。
該分子係具有抗腫瘤活性，並且對於癌症幹細胞係特別有效。
目前的一些癌症治療患者，可以部分甚至完全地達到消減癌症情況。然而，這種初始反應幾乎總是會伴隨著復發的現象，而復發性癌症則會對進一步的治療具有抵抗性。因此，研發可以對抗復發之治療方法，對於癌症藥物之發展至關重要。即使是在個別患者中，癌細胞在其等之惡性度、藥物敏感性、以及其等發生轉移並引起復發的可能性上，都是非常不同的。事實上， 目前已經從各種腫瘤類型的癌症患者中，分離出具有高致瘤性和轉移性，並且係被稱為癌症幹細胞或腫瘤起始細胞之高惡性度腫瘤細胞。此外，此種具備高癌症幹性之癌細胞，對於傳統的化學與和輻射療法係具有抵抗性。
因此，研發針對於癌症幹細胞之特定療法，讓特別是轉移性疾病患者之癌症患者，仍能對改善存活率與生活品質抱持希望。
US7635788揭露了含有α-胺醯基部分之羥肟酸衍生物，並且具有抑制特別是TNFα之促發炎細胞介素增殖上的活性。這些化合物可以被用來治療特徵為TNFα或是其它促發炎細胞介素過度增殖的發炎性疾病與其他病症。該化合物在活體外試驗中，還對人類肝癌細胞株Hep-G2，呈現出細胞毒性的活性(cytotoxicity activity)。
定義
除非有另外界定，本文在此所使用之所有的技藝術語、符號以及其它科學用語，均具備與習於本揭露內容相關領域之技術人員一般所能理解的含義。在某些情況下，為了要釐清及/或作為參考依據，具有一般所理解的含義的術語也會在此進行界定；因此，在本文中所包含這些定義，不應被解釋成代表與本技術領域中之一般涵義具有實質差異。
「鹵素」這個術語，在此是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
「C1-C4烷基」這個術語，在此是指含有1至4個碳原子的支鏈或直鏈烴類。C1-C4烷基基團的範例，包 括有但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基。
「芳基」這個術語，在此是指芳族單-與多-碳環系統，其中在該多碳環系統中之個別碳環，可以透過一單鍵而彼此稠合或連接。適當的芳基包括但不限於苯基、萘基和聯苯基。
「芳氧基」這個術語，在此是指O-芳基，其中「芳基」係為如上述所界定者。
「烷氧基」這個術語，在此是指O-烷基，其中「烷基」係為如上述所界定者。
「芳基烷基」這個術語，在此是指與如在此所界定的烷基連接之如在此所界定的芳基。
「芳基羰基」這個術語，在此是指-C(O)-芳基，其中「芳基」係為如上述所界定者。
「雜環」這個術語，在此是指飽和或不飽和的4-、5-、6-、7-或8-元單環，且其係由碳原子以及一或多個選自於N、O和S的雜原子所組成，並且其中該等氮與硫雜原子，可以任擇地被加以氧化，同時該氮雜原子可以任擇地被四級銨化。只要該連接作用可以得到穩定的結構，該雜環可以連接至任何雜原子或碳原子上。該術語還包括有任何雙環系統，其中上述雜環之任何一者，係與芳基或其它雜環稠合的。當該雜環係為芳族雜環時，其可以被定義為「雜芳環」。
「包含」、「具有」、「包括」以及「含有」等用語，均將被視為開放式用語(也就是「包括有但不 限於」)，並且應該被視為也可以對「基本上由...組成」、「基本上以...組成」、「由...組成」、或是「以...組成」等用語提供支持。
「基本上由...組成」、「基本上以...組成」等用語，將被解釋為半封閉式用語，其代表不包含有實質上會影響本發明之基本與新穎特徵的其它成分及/或步驟(因此其可以包括有任擇之賦形劑)。
「由...組成」，「以...組成」等術語將被解釋為封閉式用語。
「藥學上可接受的鹽類」這個術語，在此是指具有生物效應與性質，並且在施用於較佳地為人類之哺乳動物時，不會產生不良反應之鹽化化合物的鹽類。該藥學上可接受的鹽類，可以是無機或有機鹽類；藥學上可接受的鹽類之範例包括有但不限於：碳酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、雙羥萘酸鹽、2-萘磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。關於藥學上可接受的鹽類之更多資訊，可以參見Handbook of pharmaceutical salts，P.Stahl，C.Wermuth，WILEY-VCH，127-133,2008，其係在此被引用且併入本文。
「生理上可接受的賦形劑」這個術語，在此是指其本身沒有任何藥理作用的物質，並且其在施用於較佳為人類的哺乳動物時，不會產生不良反應。生理上可接受的賦形劑係為本領域所熟知者，並且係被揭露於例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，sixth edition 2009中，其係在此被引用並且併入本文。
「異構物」這個術語，在此是指結構(或構造)異構物(也就是互變異構物)，還有立體異構物(或空間異構物)，也就是非鏡像異構物和鏡像異構物。
目前已經發現苯并-N-羥基醯胺化合物，係具備在胺基上帶有α-β不飽和羰基部分之α-胺基酸架構，其會對於腫瘤細胞和雄激素腫瘤細胞的增殖現象，呈現出高度抑制活性。這些化合物對於癌症幹細胞特別具有活性，而使其可被應用在治療人類腫瘤形成上。
本發明提供一種式(I)的化合物：
Figure 106118861-A0202-12-0005-4
 以及其等之藥學上可接受的鹽類、異構物與前驅藥，其中：n係為0、1或2；A並不存在或者係為任擇地部分或完全不飽和之單或二碳環殘基，其包含有碳原子以及任擇地選自於N、S或O的一或多個雜原子；R1和R2係獨立地選自於包含有-H、-OH、-OMe、-CN、-NH2、-NO2、-Cl、-COOH、-鹵素、-CF3、-N(Ra)2、直鏈或支鏈C1-C4烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基、芳氧基殘基、磺醯胺基、與-CH2N(CH2CH3)2的群組； Ra為直鏈或支鏈C1-C3烷基殘基；X可以是C或N；R3和R4係獨立地選自於包含有-H、-OMe、-OPh、-NO2、-NMe2、-NH2、-鹵素、-CF3、-N(Ra)2、直鏈或支鏈C1-C4烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基、芳氧基殘基、磺醯胺基的群組，或者R3和R4可以共同形成一雜戊環部分(-OCH2O-)。
本發明的化合物可以不同的異構形式來存在：順式和反式。
較佳的異構形式係為反式。
本發明之化合物包含有一或多個手性中心(不對稱碳原子)，因此可以鏡像及/或非鏡像異構的形式存在；單獨或彼此混合之所有可能的光學異構物，都落入本發明的範圍內。
本發明包括有式(I)之化合物的前驅藥。這些前驅藥係為化合物(I)的生物可逆衍生物。其等係為藥理學上不具活性的衍生物，其可以在活體內進行代謝轉化，而得到本發明之通式所包括之活性化合物。在本技術領域中已知有許多不同的前驅藥[Prodrug approach：an effective solution to overcome side-effects,Patil S.J.,Shirote P.J.,International Journal of Medical and Pharmaceutical Sciences,2011,1-13；Carbamate Prodrug Concept for Hydroxamate HDAC Inhibitors,Jung,Manfred et al.,ChemMedChem,2011,1193-1198]。
部分式(I)的化合物，係存在有一或多個鹼性 或酸性部分，其等可以通過傳統化學方法來進行鹽化，一般係採用有機或無機酸、有機或無機鹼來處理化合物，或是藉由離子交換層析法來進行處理。藥學上可接受的鹽類之範例，包括有但不限於衍生自例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸以及類似物之無機酸，或是例如乙酸、順丁烯二酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸以及類似物之有機酸者。藥學上可接受的鹽類的其他範例，還包括有但不限於衍生自例如鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅以及類似物之鹼類者。藥學上可接受的鹽類係為本領域所熟知者。其等之製備方式係被Berg等人，詳細描述於「Pharmaceutica salts」,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19中。
較佳的化合物類型係為包括有式(I)之化合物及其藥學上可接受的鹽類、異構物和前驅藥，其中：n係為0、1或2；A並不存在或者係為任擇地部分或完全不飽和之單或二碳環殘基，其包含有碳原子以及任擇地選自於N、S或O的一或多個雜原子；R1和R2係獨立地選自於包含有-H、-OH、-OMe、-CN、-NH2、-NO2、-Cl、-COOH、與-CH2N(CH2CH3)2的群組；X可以是C或N；R3和R4係獨立地選自於包含有-H、-OMe、-OPh、-NO2、-NMe2、與-NH2的群組，或者R3和R4可以共同形成一 雜戊環部分(-OCH2O-)。
較佳地，A並不存在或者係為選自於包含有苯基、萘基、吡啶基、二氫茚基、喹啉基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、苯并噻吩基之單或二碳環殘基。
另一種更較佳的化合物類型，包括有式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽類、異構物與前驅藥，其中：n係為1，X係為C；R1和R2係獨立地為-H、-Cl、或-OMe；R3和R4係獨立地為-H、-NMe2，或者R3和R4可以共同形成一雜戊環部分(-OCH2O-)。
以下之式(I)化合物係為特別較佳的：-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺(1D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺(2D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(4D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺(5D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-羥基苯基)丙醯胺(7D)；-(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-N-[(1R)-2-[4-(羥基胺基 甲醯基)苯胺基]-1-二氫茚-2-基-2-氧代-乙基]丙-2-烯醯胺(8D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-4-苯基-丁醯胺(9D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(10D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(2-萘基)丙醯胺(11D)；-(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-N-[2-[4-(羥基胺基甲醯基)苯胺基]-2-氧代-乙基]丙-2-烯醯胺(12D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(13D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(3-喹啉基)丙醯胺(14D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(3-吡啶基)丙醯胺(15D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-硝基苯基)丙醯胺(16D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(4-胺基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(17D)；-(2S)-3-(4-胺基苯基)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基) 丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基1丙醯胺(18D)；-(2S)-3-(4-氰基苯基)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(19D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-2-[[(E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-苯基-丙醯胺(20D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(1H-咪唑-5-基)丙醯胺(21D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(3-吡啶基)丙醯胺(22D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(3-吡啶基)丙醯胺(23D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(3-吡啶基)丙醯胺(24D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-(苯并噻吩-3-基)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(25D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-噻唑-4-丙醯胺(26D)； -(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-4-苯基-丁醯胺(27D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(28D)。-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-(4-氰基苯基)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(29D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺(30D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺(31D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-硝基苯基)丙醯胺(32D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(33D)；-(2S)-3-(4-胺基苯基)-2-[[(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(34D)；-(2S)-3-(4-胺基苯基)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙 醯胺(35D)；-4-[(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-[4-(羥基胺基甲醯基)苯胺基]-3-氧代-丙基]苯甲酸(36D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(37D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺(38D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(4-二甲基胺基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(39D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(4-二甲胺基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(40D)；-(E)-N-[2-[[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]甲基胺基]-2-氧代-乙基]-3-苯基-丙-2-烯醯胺(41D)。-(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-N-[2-[[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]甲基胺基]-2-氧代-乙基]丙-2-烯醯胺(43D)；-(2S)-3-[4-(二乙基胺基甲基)苯基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(45D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-[4-(二乙基胺基甲基)苯基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(46D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(2-萘基 )-2-[[(E)-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺(47D)。
下列式(I)化合物係為更特別較佳者：-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺(1D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺(2D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(4D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺(5D)。
本發明之化合物可以使用習於本技術領域者所已知的方法來加以製備。
用於合成本發明之化合物的所有起始材料、建構區塊、試劑、酸類、鹼類、溶劑與催化劑，都是可以商業上取得的。
式(I)之化合物可以透過固相合成(流程1)，以及溶液合成方法(流程2)來加以製備。在某些情況下，可能需要將該化合物合成為受保護之物種，並增加一或多個步驟來進行去保護作用。
藉由HPLC或LC-MS分析來監測反應。
最終產物通常係透過製備型HPLC-MS層析法，或是透過在逆相填充管柱上之SPE(固相萃取)來進行純化。
固相合成
式(I)之化合物可以依據流程1，藉著通過SPS(固相合成)來進行合成。
N-fmoc-4-胺基苯甲酸，係於HATU、HOAt與DIPEA的典型活化作用之後，載於羥基胺Wang樹脂(hydroxylamine Wang resin)上。藉著以配置於DMF中之20%哌啶溶液來處理該樹脂15分鐘，以進行該Fmoc去保護作用。然後，在以HATU、HOAt與DIPEA進行活化之後，將fmoc-胺基酸結合至芳族胺上。進行另一個fmoc-去保護步驟，且最後透過活化肉桂酸衍生物來處理樹脂以將該胺基醯化。從樹脂上切割之產物，可以藉著使用配置於DCM中之50%TFA溶液來處理而取得。
最終產物通常會在C18填充管柱上，藉由製備型LC-MS層析法或是SPE來進行純化。
流程1
Figure 106118861-A0202-12-0015-5
液相合成
式(I)的化合物，也可以如流程2所示，透過傳統的溶液合成方法來製備。該醯胺的形成可以使用習於本技術領域人員所已知的方法之一來進行。舉例來說，在以HATU與DIPEA來活化羧基部分之後，Fmoc-胺基酸會與4-胺基苯甲酸乙酯反應。所得到之化合物A，係藉著以配置於DMF中之20%哌啶來進行處理而加以去保護，然後藉著與活化肉桂酸衍生物反應來進行醯化，以得到中間體B。最終的羥肟酸化合物，可以按照不同的合成路徑而得到。透過使用配置於甲醇中之羥胺與NaOH來處理該酯化中間體，可以進行直接的羥基胺解作用。
或者也可以使用NaOH來水解該酯官能基團，然後藉著與經過HATU活化後之羥胺反應，將所得到的 羧酸轉化為羥肟酸。
在一些情況下，較佳地係將該羧酸在受羥肟酸酯保護的形式下進行轉化，以便進行更容易處理化合物純化作用。在這種情況下，將會透過配置於甲醇中之TFA溶液的去保護作用，來得到最終化合物。
Figure 106118861-A0202-12-0016-6
其中A、R1、R2、R3、R4和X，係具有與上述相同的涵義。
製備型HPLC-MS層析法
使用裝設有質譜儀檢測器(ZQ200)的Waters製備型HPLC系統來進行純化。依據R1、R2、R3和R4基團之性質，已經有三種不同的方法可以用來進行純化。
粗產物係被溶解於DMSO中。將該溶液通過0.45μm之PTFE薄膜以進行過濾，並注射至製備系統中。對應於與所預期之分子離子([M+H]+)有關之峰值的部分，係被收集並濃縮至乾燥。
操作條件：
●管柱：Waters SunFireTM Prep C18 OBDTM 5m，19x100mm
●Solv.A H2O
●Solv.B ACN
●Solv.C 1%之配置於H2O中的甲酸
HPLC方法1：
Figure 106118861-A0202-12-0017-55
HPLC方法2：
Figure 106118861-A0202-12-0017-8
HPLC方法3：
Figure 106118861-A0202-12-0017-9
MS方法：
●質心ES+離子化，●掃描時間 30分鐘，●m/z掃描 100-1000，●錐電壓 15V，●來源溫度 150℃，●去溶劑化溫度 280℃。
固相萃取
該純化作業係在反相預填充SPE管柱(Phenomenex Strata C18-E，55mm，70A)上進行。
將粗產物溶解在DMF中並裝載至管柱中。依據R1、R2、R3和R4基團的性質，可以將該產物以ACN/水在不同的比例下之混合物來洗滌。收集呈現出HPLC純度大於85%的洗滌部分，並濃縮至乾燥。
本發明的化合物對於癌症幹細胞的體外增殖作用，呈現出高抑制活性，其具有奈莫耳等級之IC50值。
另外也進行了活體內研究，其係以像是例如實施例7中所描述者，來監測該等化合物減少腫瘤的大小和重量之能力。
因此，這些化合物可以單獨地，或是與其它抗腫瘤藥物一起使用以預防及/或治療癌症。
本發明的化合物係較佳地可被用於預防及/或治療例如結腸直腸癌、肺、腦、前列腺或婦科癌症之固態腫瘤，或是血液惡性腫瘤。
本發明的化合物對於癌症幹細胞特別具有活 性。因此，該化合物係較佳地可被用於預防及/或治療轉移性、復發性和耐藥性疾病。
因此，本發明還可以提供一種藥學組成物，其包含有治療有效量之式(I)化合物，或是其之藥學上可接受的鹽類、異構物和前驅藥，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
此種組成物可以是適合用於腸內或腸胃外給藥之液體，或是以例如膠囊、片劑、包衣錠劑、粉末或顆粒藥劑的形式之用於口服給藥的固體，或是例如乳霜或軟膏之適合用於皮膚給藥的形式，或者是採用吸入給藥。
本發明所提供之藥學組成物，可以使用已知的方法來加以製備。
以下實施例之目的是要進一步說明本發明，而並不是要侷限本發明。
[實施例]
以下縮寫用於後續實施例中：
Figure 106118861-A0202-12-0019-10
Figure 106118861-A0202-12-0020-11
實施例1(化合物4D)
(S,E)-4-(2-(3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-N-羥基苯甲醯胺((S,E)-4-(2-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)acrylamido)-3-phenylpropanamido)-N-hydroxybenzamide)
Figure 106118861-A0202-12-0020-12
步驟A：(S)-4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
Figure 106118861-A0202-12-0021-13
將3g的Fmoc-L-苯丙胺酸(7.74mmol，1當量)溶解於15ml的DMF中，並將該溶液在0℃下冷卻。加入HATU(3.84g，1.3當量)和DIPEA(1.75ml，1.3當量)，並將反應混合物攪拌半小時。然後加入4-胺基苯甲酸乙酯(1.40g，1當量)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。以HPLC分析來監測該反應。當反應完成時，將該溶液倒入水(150ml)中。將沈澱的白色固體過濾並乾燥。可以得到4g的純產物。
步驟B：(S)-4-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
Figure 106118861-A0202-12-0021-14
將步驟A中所得到的化合物，在室溫下以配置於THF溶液中之4.6ml的DEA(6當量)處理一夜，以移除Fmoc-保護。移除THF並將殘留物溶解在正己烷中，直至形成固體。移除溶劑並將該產物以新鮮的正己烷清洗兩次。可以得到2.2g的產物。
步驟C：(S,E)-4-(2-(3-(苯并[1,3]二氧雜環戊 烯-5-基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
Figure 106118861-A0202-12-0022-16
將(E)-3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-烯酸(430mg，1當量)溶解於5ml DMF中，冷卻至0℃，並加入HATU(1.3當量)和DIPEA(1.3當量)。在30分鐘之後，加入在步驟B中所得到之化合物700mg。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後將該溶液倒入水(50ml)中，將該產物以EtOAc萃取。該溶劑在酸化之後係被蒸發，將該粗產物在矽膠柱上純化。
步驟D：(S,E)-4-(2-(3-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 106118861-A0202-12-0022-17
將600mg之在步驟C中所得到的化合物，溶解於30ml之EtOH/THF 1：2中。將1N NaOH(3當量)加入至該溶液中，將該反應混合物在回流下攪拌4小時。
移除溶劑並將該粗產物溶解在水中。將該溶液以HCl 6N來酸化，並且可以觀察到沈澱產物。將經過濾的固體懸浮於Et2O中並加以過濾。
步驟E：(S,E)-4-(2-(3-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)-N-羥基苯甲醯胺
Figure 106118861-A0202-12-0023-18
將400mg之在步驟D中所得到的化合物(1當量)溶解於2.5ml的DMF中。在冰浴中冷卻之後，加入HATU(1.3當量)和DIPEA(1.3當量)，將該混合物攪拌1小時。最後加入配置於DMF中之NH2OH 3M溶液(3當量)，並將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。然後將該混合物倒入水中，將該沈澱固體過濾並懸浮於二噁烷中，並將該混合物攪拌與溫熱。通過過濾可以得到該最終產物。
實施例2(化合物5D)
(S)-4-(2-桂皮醯胺基-3-苯基丙醯胺基)-N-羥基苯甲醯胺之合成
Figure 106118861-A0202-12-0023-19
步驟A：(S)-4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
Figure 106118861-A0202-12-0023-20
將3g的Fmoc-L-苯丙胺酸(7.74mmol，1當量)溶解於15ml的DMF中，並將該溶液在0℃下冷卻。加入HATU(3.84g，1.3當量)和DIPEA(1.75ml，1.3當量)，並 將該反應混合物攪拌半小時。然後加入4-胺基苯甲酸乙酯(1.40g，1當量)，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。以HPLC分析來監測該反應。當反應完成時，將該溶液倒入水(150ml)中。將沈澱的白色固體過濾並乾燥。可以得到4g的純產物。
步驟B：(S)-4-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
Figure 106118861-A0202-12-0024-21
將步驟A中所得到的化合物，在室溫下以配置於THF溶液中之4.6ml的DEA(6當量)處理一夜，以移除Fmoc-保護。移除THF並將該殘留物溶解在正己烷中，直至形成固體。移除該溶劑並將該產物以新鮮的正己烷清洗兩次。可以得到2.2g的產物。
步驟C：(S)-4-(2-桂皮醯胺基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯。
Figure 106118861-A0202-12-0024-22
將900mg在步驟B中所獲得之產物(1當量)，溶解於DCM(25ml)中並將溶液在0℃下冷卻。加入TEA(1當量)。最後加入桂皮醯氯的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。待反應完成之後，將該溶液用水、1N的 HCl、與配置於水中之5%的NaHCO3洗滌。將該有機相以CaCl2乾燥、過濾並蒸發。將該粗產物在矽膠管柱上，使用甲苯/EtOH的混合物作為流動相來加以純化。
步驟D：(S)-4-(2-桂皮醯胺基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 106118861-A0202-12-0025-23
將步驟C中所得到的(S)-4-(2-桂皮醯胺基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯(400mg，1當量)，溶解於THF/EtOH的混合物中，並以NaOH 1N(3當量)處理1小時。移除溶劑並將粗產物溶解於水中。該溶液以濃鹽酸酸化。固體將會形成、被過濾並用於下一步驟中。
步驟E：4-((S)-2-桂皮醯胺基-3-苯基丙醯胺基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯甲醯胺
Figure 106118861-A0202-12-0025-24
將400mg之步驟D中所得到的化合物(1當量)，溶解於2.5ml的DMF中。在冰浴中冷卻之後，加入HATU(1.3當量)和DIPEA(1.3當量)，並將混合物攪拌1小時。最後加入O-(四氫-2H-哌喃-2-基)羥胺(3當量)，並將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。然後將該混合物倒入水中，並將該沈澱固體過濾，並以DCM/MeOH/NH3之25 ：1：0.1的混合物作為流動相，而在矽膠管柱上進行純化。
步驟F：(S)-4-(2-桂皮醯胺基-3-苯基丙醯胺基)-N-羥基苯甲醯胺
Figure 106118861-A0202-12-0026-25
將步驟E中所得到的化合物(200mg，1當量)溶解於MeOH(50ml)中，並以TFA(1.5ml)進行處理。將該反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由蒸發來移除溶劑與過量TFA，並將該粗產物懸浮於Et2O中並加以過濾。可以得到120mg之純產物。
實施例3(化合物5DZ)
(S,Z)-N-羥基-4-(3-苯基-2-(3-苯基丙烯醯胺基)丙醯胺基)苯甲醯胺的合成
Figure 106118861-A0202-12-0026-26
步驟A：(S)-4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
Figure 106118861-A0202-12-0026-27
將3g之Fmoc-L-苯丙胺酸(7.74mmol，1當量) 溶解於15ml的DMF中，並將該溶液在0℃下冷卻。加入HATU(3.84g，1.3當量)和DIPEA(1.75ml，1.3當量)，並將該反應混合物攪拌半小時。然後加入4-胺基苯甲酸乙酯(1.40g，1當量)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。通過HPLC分析來監測反應。在反應完成時，將該溶液倒入水(150ml)中。將沈澱的白色固體過濾並乾燥。可以得到4g之純產物。
步驟B：(S)-4-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
Figure 106118861-A0202-12-0027-28
在步驟A中所獲得之化合物，係在室溫下以配置於THF中之4.6ml DEA(6當量)處理隔夜，以移除Fmoc-保護。移除THF並將殘留物溶解在正己烷中，直至形成固體。移除該溶劑，並以新鮮的正己烷洗滌來該產物兩次。可以得到2.2g之產物。
步驟C：(S,Z)-4-(3-苯基-2-(3-苯基丙烯醯胺基)丙醯胺基)苯甲酸乙酯。
Figure 106118861-A0202-12-0027-29
將(Z)-3-苯基丙烯酸(1當量)溶解於5ml的DMF中，將該溶液在0℃下冷卻。加入HATU(1.3當量)和 DIPEA(1.3當量)，並將該反應混合物攪拌1小時。然後將步驟B中所得到(S)-4-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯(1當量)加入，並將該混合物在室溫下攪拌隔夜。透過HPLC分析來監測該反應。在該反應完成時，將該溶液倒入水中。以EtOAc來萃取該粗產物，並在矽膠管柱上，以甲苯/乙酸乙酯6：4的混合物作為流動相來進行純化。
步驟D：(S,Z)-4-(3-苯基-2-(3-苯基丙烯醯胺基)丙醯胺基)苯甲酸
Figure 106118861-A0202-12-0028-30
在步驟C中所的得到之(S,Z)-4-(3-苯基-2-(3-苯基丙烯醯胺基)丙醯胺基)苯甲酸乙酯(250毫克，1當量)，係被溶解於THF/EtOH的混合物中，並以NaOH 1N(3當量)處理24小時。移除溶劑並將粗產物溶解在水中。將粗產物通過矽膠管柱純化，並以甲苯/乙酸乙酯的混合物洗滌。
步驟E：4-((S)-3-苯基-2-((Z)-3-苯基丙烯醯胺基)丙醯胺基)-N-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)苯甲醯胺
Figure 106118861-A0202-12-0028-31
在步驟D(1當量)中所得到之200毫克的化合物，係被溶解於1ml DMF中。在冰浴中冷卻之後，加入 HATU(1.3當量)和DIPEA(1.3當量)，並將該混合物攪拌1小時。最後加入O-(四氫-2H-哌喃-2-基)羥胺(1當量)，並將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。然後將該混合物倒入水中並過濾該沈澱固體，同時在矽膠管柱上以EtOAc/甲苯7：3的混合物作為流動相，以進行純化。
步驟F：(S,Z)-N-羥基-4-(3-苯基-2-(3-苯基丙烯醯胺基)丙醯胺基)苯甲醯胺
Figure 106118861-A0202-12-0029-32
在步驟E中所獲得的化合物(110毫克，1當量)係被溶解在MeOH(25毫升)中，並以TFA(1ml)進行處理。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。藉由蒸發來移除該溶劑與過量TFA，並將該粗產物懸浮於Et2O中且加以過濾。可以得到80毫克之純產物。
實施例4(化合物1D)
(S,E)-4-(2-(3-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯胺基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-N-羥基苯甲醯胺
Figure 106118861-A0202-12-0029-34
步驟A：(S)-4-(2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
Figure 106118861-A0202-12-0030-35
3克的Fmoc-L-苯丙胺酸(7.74mmol，1當量)，係被溶解於15ml DMF中，並將該溶液在0℃下冷卻。加入HATU(3.84克，1.3當量)和DIPEA(1.75毫升，1.3當量)，並將該反應混合物攪拌半小時。然後加入4-胺基苯甲酸乙酯(1.40克，1當量)，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。透過HPLC分析來監測該反應。在該反應完成時，將該溶液倒入水(150ml)中。過濾並乾燥沈澱的白色固體。可以得到4克的純產物。
步驟B：(S)-4-(2-胺基-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
Figure 106118861-A0202-12-0030-54
以配置於THF中之4.6毫升DEA(6當量)，在室溫下處理步驟A所得到之化合物隔夜，以移除Fmoc保護。移除THF並將該殘留物溶解於正己烷中直到形成固體。移除該溶劑並將該產物以新鮮正己烷洗滌兩次。可以得到2.2克的產物。
步驟C：(S,E)-4-(2-(3-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯胺基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸乙酯
Figure 106118861-A0202-12-0031-38
(E)-3-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)丙-2-烯酸(430毫克，1當量)，係被溶解於5ml DMF中、冷卻至0℃、並與HATU(1.3當量)和DIPEA(1.3當量)反應。在30分鐘之後，加入700毫克在步驟B中所得到的化合物。將反應混合物升至室溫並攪拌1小時。然後將該溶液傾倒至水(50毫升)中，並以EtOAc來萃取該產物。在酸化後，蒸發該溶劑並在矽膠管柱上純化粗產物。
步驟D：(S,E)-4-(2-(3-(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯胺基)-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺基)-N-羥基苯甲醯胺
Figure 106118861-A0202-12-0031-39
配置於MeOH中的步驟D所獲得之化合物的溶液，係在冰浴中冷卻。加入配置於水中的50%羥胺溶液(15當量)和NaOH 1N(10當量)，並將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後將該溶液以HCl 1N中和。可以觀察到沈澱物。可以透過簡單的過濾作用，以得到純產物。
實施例5(化合物7D)
(S,E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯基)丙烯醯胺基)-3-(4-羥基苯基)丙醯胺基)-N-羥基苯甲醯胺的合成
Figure 106118861-A0202-12-0032-40
步驟A：將(9H-茀-9-基)甲基(4-(羥基胺基甲醯基)苯基)胺基甲酸酯，載入至羥胺Wang樹脂上
Figure 106118861-A0202-12-0032-42
該反應係使用Activotec PLS 4×6有機合成儀，於空的SPE塑膠過濾管中進行。
在以DCM和DMF將該樹脂膨脹之後，加入配置於DMF中之4-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)苯甲酸(4當量)、HATU(4當量)、HOAt(4當量)、與DIPEA(8當量)的溶液。將該反應混合物在室溫下振盪隔夜。然後過濾該樹脂，並以DMF和DCM洗滌。
步驟B：第一次耦合(coupling)
Figure 106118861-A0202-12-0032-43
來自步驟A的樹脂(200毫克，1當量)，係於DMF中膨脹然後過濾。Fmoc-去保護作用，係藉著以配置於DMF中之20%哌啶溶液，來對樹脂進行30分鐘的雙次處理而施行。過濾掉該溶液並以DMF來洗滌該樹脂。配置於DMF中之(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基 )-3-(4-((三級丁氧基羰基)氧基)苯基)丙酸(4當量)、HATU(4當量)、HOAt(4當量)和DIPEA(8當量)的溶液，係被加入至在該樹脂中。將該反應混合物在室溫下振盪隔夜。過濾該樹脂並以DMF和DCM來進行洗滌。
步驟C：第二次耦合
Figure 106118861-A0202-12-0033-44
來自步驟B(1當量)的樹脂係於DMF中膨脹，然後加以過濾。Fmoc-去保護作用，係藉著以配置於DMF中之20%哌啶溶液，來對樹脂進行30分鐘的雙次處理而施行。將該溶液過濾掉，並以DMF來清洗該樹脂。配置於DMF中之(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙烯酸(4當量)、HATU(4當量)、HOAt(4當量)和DIPEA(8當量)的溶液，係被加入至在該樹脂中。將該反應混合物在室溫下振盪隔夜。過濾該樹脂並以DMF和DCM來進行清洗。
步驟D：裂解作用
Figure 106118861-A0202-12-0033-45
將該產物自樹脂裂解的作用，係藉著在室溫下以配置於DCM中之50%TFA溶液來處理30分鐘而達成。在此步驟中，Boc保護作用也會被移除。
粗產物係在SPE管柱上進行純化。
實施例6
以下化合物係採用實施例5中所描述的製程來製備：
Figure 106118861-A0202-12-0034-46
Figure 106118861-A0202-12-0035-47
實施例7
活體外細胞毒性的活性
本發明的化合物係為式(I)的小分子，其之特徵在於其具有金屬螯合部分、苯并羥肟酸酯、α-胺基酸化N-醯化中心、以及在該醯基部分處的α,β-不飽和部分。此等特殊結構特徵似乎是其對於癌症幹細胞株，以及HCT116細胞(ATCC CCL-247)具有高抑制活性的原因，後者係為廣泛用於活體外與活體內之癌症生物學研究之人類結腸直腸癌細胞株(Botchkina Cancer Genom Proteom 6,19-30,2009；Yeung PNAS 107,3722-3727,2010)。
細胞毒性的活性係如下來進行評估：-將前B細胞白血病細胞株697以2×105 c/孔進行接種；-將結腸癌細胞株HCT116、HT29與COLO2015，分別以4×103、4×103與10×103c/孔進行接種；-將原生人類腎臟細胞在兩個獨立的實驗中，以1,5×103和6,5×103進行接種；-將人類PBMC以5×105 c/孔進行接種；-將結腸癌幹細胞(CSC)以3×103進行接種；在24小時之後加入測試化合物，並培養72小時(697細胞株培養48小時)。分子濃度範圍係落在10000nM至1.5nM(697細胞株係為10000至1nM)。化合物的細胞毒性的活性，係使用CellTiter 96®水性單溶液細胞增殖測定法(Promega)來進行評估，其係依據製造商的說明來測量粒線體的功能。結腸癌幹細胞的存活情況，係以CellTiter-Glo螢光細胞存活率測定法(Promega)來進 行測定。
在697細胞株上進行之主要細胞毒性的性篩選中，化合物D的活性係與飽和化合物類似或更高。
本發明的不飽和化合物對於在HCT116細胞中之增殖抑制活性，係比先前技術US7635788中之飽和類似物所呈現者高30~80倍，同時對於幹細胞則至少為類似或高3.5~40倍(參見表1)。特別是，本發明所有的化合物對於HCT116細胞，都比在先前技術中之飽和類似物更具活性。
該化合物的細胞毒性，可以藉由進一步測定另外兩個結腸癌細胞株HT29(ATCC HTB38)與Colo205(ATCC CCL222)，以及結腸癌幹細胞(CSC)來證實(參見表2和3)。其對於由健康捐贈者所分離之人類原生腎細胞，以及周邊血單核細胞(PBMC)之細胞毒性的活性，係比腫瘤細胞之細胞毒性(見表4)更低，而值得注意。
依據實施例3所製備之順式-形式，相較於反式-形式，對於HCT116細胞比較沒效果。
此外，順式形式的化學安定性比反式更差。在應力降解試驗中，所有的反式形式化合物，即使在高溫(80℃下15天)以及低pH值(在pH 2下15天)下，都呈現出高安定性，順式之類似物在80℃下稍微不太穩定，且在pH為2時則肯定較不穩定。
表1：結腸癌細胞株比較結果
Figure 106118861-A0202-12-0038-48
Figure 106118861-A0202-12-0038-49
NA=沒有數據
在任何劑量之該化合物的活性，係以相對於載劑處理對照組(=0)之抑制百分比來計算。該等IC50值係使用GraphPad Prism程式，自抑制劑量/反應曲線外插 而得到。
Figure 106118861-A0202-12-0039-50
Figure 106118861-A0202-12-0039-51
活體內抗腫瘤活性
本發明的化合物也可以在結腸直腸癌之異種移植模型中呈現出活體內活性，其中人類HTC116直腸癌細胞株係皮下注射(sc)至CD1雌性裸鼠中(參見表5)。
5週齡且重達20~22克的雌性CD-1裸鼠，係被安置於Italfarmaco研究中心的動物室內。小鼠係被留置於微隔離籠中，並在標準條件下給予無菌食物和水。
異種移植體係藉著在動物的右側腹，以皮下注射7×106 HCT116細胞所產生。
腫瘤大小係藉由測徑器來測量，並且腫瘤體積係依據以下公式來計算：腫瘤體積(毫米3)=(w2×l)/2
其中「w」係為腫瘤毫米寬度，而「l」則為長度。
腫瘤生長程度係依據每週三次的體積測量。
在移植三週後腫瘤達到可量測的大小，此時開始進行處理。
在該實驗中也使用兩個參考化合物。桂皮羥肟酸帕比司他(Panobinostat)與5-FU。將該等化合物依據先前的實驗，或者如文獻中所描述地在最大耐受度(MTD)下進行給藥。如表5所示，本發明的化合物能夠減低腫瘤之大小和體積，其等之活性係相當於該兩個參考化合物。
值得注意的是，以參考化合物5-FU進行治療，將會在治療結束時導致顯著的白血球減少症(70.4%)，雖然化合物4D顯示出相當之藥效(可以減少54%的腫瘤，相較之下5-FU可以達到61%)，但是呈現較不顯著之白血球減少現象(23.7%)。
此外，在治療結束時並未觀察到血小板減少症與體重降低等情況，說明了在有效劑量下本發明的化合物標的在此一動物模型中，具有較佳的治療區間。
本發明的化合物在以人類S9部分和人類血漿培養時，都顯示出良好的體外代謝安定性。其等在前臨床物種的初步研究中，還顯示了良好的藥物動力學廓線(pharmacokinetic profile)。
Figure 106118861-A0202-12-0041-52
Figure 106118861-A0202-11-0003-3

Claims (12)

  1. 一種如以下式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽類或異構物，
    Figure 106118861-A0305-02-0045-2
     其中：n係為0、1或2；A並不存在或者係為任擇地部分或完全不飽和之單或二碳環殘基，其包含有碳原子以及任擇地選自於N、S或O的一或多個雜原子；R1和R2係獨立地選自於包含有-H、-OH、-OMe、-CN、-NH2、-NO2、-Cl、-COOH、-鹵素、-CF3、-N(Ra)2、直鏈或支鏈C1-C4烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基、芳氧基殘基、磺醯胺基、以及-CH2N(CH2CH3)2的群組；Ra為直鏈或支鏈C1-C3烷基殘基；X可以是C或N；R3和R4係獨立地選自於包含有-H、-OMe、-OPh、-NO2、-NMe2、-NH2、-鹵素、-CF3、-N(Ra)2、直鏈或支鏈C1-C4烷基、芳基、芳烷基、芳基羰基、烷氧基、芳氧基殘基、與磺醯胺基的群組，或者R3和R4可以共同形成一雜戊環部分(-OCH2O-)。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽類或異構 物，其中：n係為0、1或2；A並不存在或者係為任擇地部分或完全不飽和之單或二碳環殘基，其包含有碳原子以及任擇地選自於N、S或O的一或多個雜原子；R1和R2係獨立地選自於包含有-H、-OH、-OMe、-CN、-NH2、-NO2、-Cl、-COOH、與-CH2N(CH2CH3)2的群組；Ra係為直鏈或支鏈C1-C3烷基殘基；X可以是C或N；R3和R4係獨立地選自於包含有-H、-OMe、-OPh、-NO2、-NMe2、與-NH2的群組，或者R3和R4可以共同形成一雜戊環部分(-OCH2O-)。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受的鹽類或異構物，其中n係為1，X係為C；R1和R2係獨立地為-H、-Cl、或-OMe；R3和R4係獨立地為-H、-NMe2，或者R3和R4可以共同形成一雜戊環部分(-OCH2O-)。
  4. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽類或異構物，其係選自於：-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺(1D)((2S)-2-[[(E)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)prop-2-enoyl]amino]-N-[4-(hydroxycarbamoyl)phenyl]- 3-(4-methoxyphenyl)propanamide(1D))；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺(2D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(4D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺(5D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-羥基苯基)丙醯胺(7D)；-(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-N-[(1R)-2-[4-(羥基胺基甲醯基)苯胺基]-1-二氫茚-2-基-2-氧代-乙基]丙-2-烯醯胺(8D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-4-苯基-丁醯胺(9D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(10D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(2-萘基)丙醯胺(11D)；-(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-N-[2-[4-(羥基胺基甲醯基)苯胺基]-2-氧代-乙基]丙-2-烯醯胺(12D)； -(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(13D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(3-喹啉基)丙醯胺(14D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(3-吡啶基)丙醯胺(15D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-硝基苯基)丙醯胺(16D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(4-胺基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(17D)；-(2S)-3-(4-胺基苯基)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(18D)；-(2S)-3-(4-氰基苯基)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(19D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-2-[[(E)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-苯基-丙醯胺(20D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(2,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(1H-咪唑-5-基)丙醯胺(21D)； -(2S)-2-[[(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(3-吡啶基)丙醯胺(22D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(3,5-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(3-吡啶基)丙醯胺(23D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(3-吡啶基)丙醯胺(24D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-(苯并噻吩-3-基)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(25D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-噻唑-4-基-丙醯胺(26D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-4-苯基-丁醯胺(27D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(28D)。-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-(4-氰基苯基)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(29D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基] 胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺(30D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺(31D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-硝基苯基)丙醯胺(32D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-(4-氯苯基)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(33D)；-(2S)-3-(4-胺基苯基)-2-[[(E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(34D)；-(2S)-3-(4-胺基苯基)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(35D)；-4-[(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-[4-(羥基胺基甲醯基)苯胺基]-3-氧代-丙基]苯甲酸(36D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺(37D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺(38D)； -(2S)-2-[[(E)-3-(4-二甲基胺基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-苯基-丙醯胺(39D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(4-二甲胺基苯基)丙-2-烯醯基]胺基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)丙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(40D)；-(E)-N-[2-[[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]甲基胺基]-2-氧代-乙基]-3-苯基-丙-2-烯醯胺(41D)。-(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)-N-[2-[[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]甲基胺基]-2-氧代-乙基]丙-2-烯醯胺(43D)；-(2S)-3-[4-(二乙基胺基甲基)苯基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-2-[[(E)-3-苯基丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(45D)；-(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-苯并二噁茂-5-基)丙-2-烯醯基]胺基]-3-[4-(二乙基胺基甲基)苯基]-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]丙醯胺；2,2,2-三氟乙酸(46D)；-(2S)-N-[4-(羥基胺基甲醯基)苯基]-3-(2-萘基)-2-[[(E)-3-(6-苯氧基-3-吡啶基)丙-2-烯醯基]胺基]丙醯胺(47D)。
  5. 如請求項1至4中之任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽類或異構物，其中該異構物形式係為反式形式。
  6. 如請求項1至4中之任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽類或異構物，其係用來作為藥物。
  7. 一種如請求項6之化合物或其藥學上可接受的鹽類或 異構物，其係用於預防及/或治療癌症。
  8. 如請求項7之化合物或其藥學上可接受的鹽類或異構物，其係用於預防及/或治療結腸直腸癌、肺癌、腦癌、前列腺癌或婦科癌症或血液惡性症(hematologic malignancies)。
  9. 如請求項6之化合物或其藥學上可接受的鹽類或異構物，其係用於預防及/或治療轉移性、復發性和耐藥性疾病。
  10. 一種藥學組成物，其包含治療上有效量之至少一種如請求項1至5中之任一項之式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽類或異構物，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
  11. 如請求項10之藥學組成物，其係適合通過腸內途徑、腸胃外途徑、口服途徑、局部給藥途徑、或吸入途徑來進行給藥。
  12. 如請求項10或11之藥學組成物，其係為液體或固體的形式，包括膠囊、片劑、包衣錠劑、粉末、顆粒藥劑、乳霜或軟膏的形式。
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