KR20190028769A - 항종양 활성을 갖는 벤조-n-하이드록시 아미드 화합물 - Google Patents

항종양 활성을 갖는 벤조-n-하이드록시 아미드 화합물 Download PDF

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지오바니 산드로네
다니엘라 모데나
피에트로 사무엘 포치
바바라 베르가니
마리아 라탄지오
파올로 마스카니
크리스티앙 스텐퀼러
지안루카 포사티
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Abstract

본 발명은 종양 세포 및 특히 암 줄기 세포의 증식에 대해 상당한 억제 활성을 보여주는, 신규한 화학식 I의 벤조-N-하이드록시 아미드 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

Description

항종양 활성을 갖는 벤조-N-하이드록시 아미드 화합물
본 발명은 아미노-그룹 상에 알파-베타 불포화 카보닐 모이어티를 갖는 알파-아미노 산성 스캐폴드를 갖는 신규한 벤조-N-하이드록시 아미드 화합물 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 분자들은 항종양 활성을 갖고 특히 암 줄기 세포에 대해 활성이다.
부분 또는 심지어 완전한 암 퇴화는 현재 암 치료를 받은 일부 환자에서 성취될 수 있다. 그러나, 상기 초기 반응은 거의 항상 재발이 뒤따르고, 재발한 암은 추가의 치료에 내성이다. 따라서, 재발에 대응하는 치료학적 접근법의 발견은 암 치료제 개발에 필수적이다. 암 세포들은 심지어 각각의 개별 환자에서도 이들의 악성 잠재력, 약물 민감성 및 전이 및 재발 유발 측면에서 극히 이종성이다. 실제로, 고도로 종양원성이고 전이성인 암 줄기 세포 또는 종양-개시 세포로 호칭되는 고 악성 암 세포는 다양한 종양 유형을 갖는 암 환자로부터 단리되었다. 더욱이, 그러한 높은 줄기세포능 암 세포는 통상의 화학치료요법 및 방사선에 내성이다.
따라서, 암 줄기 세포를 대상으로 하는 특이적 치료요법의 개발은 특히 전이성 질환을 갖는 환자에 대해, 암 환자의 생존과 삶의 질 개선에 희망을 가져다 준다.
US7635788은 알파-아미노아실 모이어티를 가지며 염증 촉진 사이토카인, 특히 TNFα의 생성에 대해 억제 활성을 갖는 하이드록삼산 유도체를 개시한다. 상기 화합물은 염증 질환 및 TNFα 또는 다른 염증 촉진 사이토카인의 과생성을 특징으로 하는 다른 장애의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 추가로 인간 간종양 세포주 Hep-G2에 대한 시험관내 시험에서 세포독성 활성을 나타낸다.
정의
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술 용어, 표기법 및 다른 과학적 용어는 본 개시내용에 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 일부 경우에, 통상적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 명료함을 위해 및/또는 즉시 참조를 위해 본원에 정의되고 따라서, 본원의 상기 정의의 내용은 일반적으로 당업계에서 이해되는 것 이상의 실질적 차이를 나타내는 것으로 해석되지 말아야 한다.
본원의 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 지칭한다.
본원에서 용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 분지형 또는 선형 탄화수소를 지칭한다. C1-C4 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 용어 "아릴"은 방향족 모노- 및 폴리-카보사이클릭 환 시스템을 지칭하고, 여기서, 상기 폴리-카보사이클릭 환 시스템 중 개별 카보사이클릭 환은 단일 결합을 통해 서로에 융합되거나 부착될 수 있다. 적합한 아릴 그룹은 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 용어 "아릴옥시"는 O-아릴 그룹을 지칭하고, 여기서, "아릴"은 상기 정의된다.
본원에서 용어 "알콕시"는 O-알킬 그룹을 지칭하고, 여기서, "알킬"은 상기 정의된다.
본원에서 용어 "아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 알킬 라디칼에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 라디칼을 지칭한다.
본원에서 용어 "아릴카보닐"은 ―C(O)―아릴을 지칭하고, 여기서, "아릴"은 상기 정의된다.
본원에서 용어 "헤테로사이클"은 포화되거나 불포화되고 탄소원자 및 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 이루어진 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노사이클릭 환을 지칭하고, 여기서, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 상기 헤테로사이클 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에 부착될 수 있고, 단, 부착은 안정한 구조를 생성시킨다. 상기 용어는 또한, 임의의 상기 헤테로사이클릭 환이 아릴 또는 또 다른 헤테로사이클에 융합되는 임의의 바이사이클릭 시스템을 포함한다. 상기 헤테로사이클 환이 방향족 헤테로사이클 환인 경우, 이것은 "헤테로방향족 환"으로 정의될 수 있다.
용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)"은 개방형 용어(open-ended term)로서 해석되어야 하고(즉, "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하고") 또한 "필수적으로 이루어진다(consist essentially of)", "필수적으로 이루어진(consisting essentially of)", "이루어진다(consist of)" 또는 "이루어진(consisting of)"과 같은 용어에 대한 지지를 제공하는 것으로서 고려되어야 한다.
용어 "필수적으로 이루어진다", "필수적으로 이루어진"은 반-폐쇄적 용어 (semi-closed term)로서 해석되어야 하고, 이는 본 발명의 기본 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 미치는 어떠한 다른 성분 및/또는 단계들이 포함되지 않음을 의미한다(따라서 임의의 부형제들이 포함될 수 있다).
용어 "이루어진다", "이루어진"은 폐쇄적 용어(closed term)로서 해석되어야 한다.
본원에서 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 염화된 화합물의 생물학적 효과 및 성질을 소유하고 포유동물, 바람직하게 인간에 투여되는 경우 부작용을 일으키지 않는 염들을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기염일 수 있고; 약제학적으로 허용되는 염의 예는 카보네이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 황산수소, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 파모에이트, 2-나프탈렌설포네이트, 및 파라-톨루엔설포네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 추가 정보는 본원에 참조로 인용되는 문헌(참조: Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008)에서 찾을 수 있다.
본원에서 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 포유동물, 바람직하게 인간에게 투여되는 경우 자신의 임의의 약리학적 효과가 없으면서 부작용을 일으키지 않는 물질을 지칭한다. 생리학적으로 허용되는 부형제는 당업계에 널리 공지되어 있고 예를 들어, 본원에 참조로 인용되는 문헌(참조: Handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009)에 기재되어 있다.
본원에서 용어 "이성질체"는 구조적 (또는 구성적) 이성질체(즉, 토토머) 및 입체이성질체 (또는 공간적 이성질체), 즉, 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 지칭한다.
본 발명에 이르러, 아미노-그룹 상에 알파-베타 불포화 카보닐 모이어티를 갖는 알파-아미노 산성 스캐폴드를 갖는 벤조-N-하이드록시 아미드 화합물들이 종양 세포 및 원기 왕성한 종양 세포의 증식에 대해 높은 억제 활성을 보여주는 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 특히 암 줄기 세포에 대해 활성이어서 이는 이들이 인간 신생물의 치료에 유용하게 한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체 및 프로드럭을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
A는 부재이거나, 탄소 원자 및 임의로 N, S 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 임의로 부분적으로 또는 완전히 불포화된 모노 또는 디-카복실산 잔기이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH, -할로겐, -CF3, -N(Ra)2, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 알콕시, 아릴옥시 잔기, 설포닐아미노 및 -CH2N(CH2CH3)2를 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 잔기이고;
X는 C 또는 N일 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OMe, -OPh, -NO2, -NMe2, -NH2, -할로겐, -CF3, -N(Ra)2, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 알콕시, 아릴옥시 잔기 및 설포닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, R3과 R4는 함께 헤테로펜타사이클릭 모이어티(-OCH2O-)를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상이한 이성질체 형태인 시스-형태 및 트랜스-형태로 존재할 수 있다.
바람직한 이성질체 형태는 트랜스-형태이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심(비대칭 탄소 원자)을 함유하고 따라서 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있고; 단독으로 또는 서로 혼합된 모든 가능한 광학 이성질체는 본 발명의 범위내에 있다.
화학식 I의 화합물의 프로드럭은 본 발명에 포함된다. 그러한 프로드럭은 화학식 I의 화합물의 생가역적 유도체이다. 이들은 약리학적 불활성 유도체이고, 이는 생체내 대사 전환을 진행하여 본 발명의 일반 화학식에 포함된 활성 화합물을 제공할 수 있다. 많은 상이한 프로드럭은 당업계에 공지되어 있다[참조: Prodrug approach: an effective solution to overcome side-effects, Patil S.J., Shirote P.J., International Journal of Medical and Pharmaceutical Sciences, 2011,1-13; Carbamate Prodrug Concept for Hydroxamate HDAC Inhibitors, Jung, Manfred et al., ChemMedChem, 2011, 1193-1198].
화학식 I의 일부 화합물은 하나 이상의 염기성 또는 산성 모이어티를 제공하고, 이는 통상적인 화학적 방법, 일반적으로 유기 또는 무기산을 사용한 화합물의 처리, 또는 이온-교환 크로마토그래피에 의한 염화를 진행할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 말레산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산 등과 같은 유기산으로부터 유래하는 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염의 추가의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 염기로부터 유래하는 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이들의 제조는 문헌(참조: Berg et al. in "Pharmaceutica salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-1977, 66, 1-19)에 잘 기재되어 있다.
바람직한 화합물의 하나의 부류는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체 및 프로드럭을 포함하고,
여기서:
n은 0, 1 또는 2이고;
A는 부재이거나, 탄소 원자 및 임의로 N, S 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 임의로 부분적으로 또는 완전히 불포화된 모노 또는 디-카복실산 잔기이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH 및 -CH2N(CH2CH3)2를 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
X는 C 또는 N일 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OMe, -OPh, -NO2, -NMe2 및 -NH2를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, R3과 R4는 함께 헤테로펜타사이클릭 모이어티(-OCH2O-)를 형성할 수 있다.
바람직하게는, A는 부재이거나, 페닐, 나프틸, 피리딜, 인다닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티아졸릴, 벤조티오페닐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 모노 또는 디-카복실산 잔기이다.
보다 바람직한 화합물의 또 다른 부류는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체 및 프로드럭을 포함하고,
여기서:
n은 1이고, X는 C이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -Cl 또는 -OMe이고;
R3 및 R4는 독립적으로 -H, -NMe2이거나, R3과 R4는 함께 헤테로펜타사이클릭 모이어티(-OCH2O-)를 형성할 수 있다.
화학식 I의 하기의 화합물이 특히 바람직하다:
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (1D);
- (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)-2-[[(E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드 (2D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (4D);
- (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-2-[[(E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드 (5D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미드 (7D);
- (E)-3-(2,5-디메톡시페닐)-N-[(1R)-2-[4-(하이드록시카바모일)아닐리노]-1-인단-2-일-2-옥소-에틸]프로프-2-엔아미드 (8D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-4-페닐-부탄아미드 (9D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (10D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(2-나프틸)프로판아미드 (11D);
- (E)-3-(2,5-디메톡시페닐)-N-[2-[4-(하이드록시카바모일)아닐리노]-2-옥소-에틸]프로프-2-엔아미드 (12D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (13D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(3-퀴놀릴)프로판아미드 (14D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(3-피리딜)프로판아미드 (15D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-니트로페닐)프로판아미드 (16D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-아미노페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (17D);
- (2S)-3-(4-아미노페닐)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (18D);
- (2S)-3-(4-시아노페닐)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (19D);
- (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-2-[[(E)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-에노일]아미노]-3-페닐-프로판아미드 (20D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미드 (21D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(3-피리딜)프로판아미드 (22D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(3-피리딜)프로판아미드 (23D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(3-피리딜)프로판아미드 (24D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-(벤조티오펜-3-일)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (25D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-티아졸-4-일-프로판아미드 (26D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-4-페닐-부탄아미드 (27D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (28D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-(4-시아노페닐)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (29D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드 (30D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드 (31D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-니트로페닐)프로판아미드 (32D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-(4-클로로페닐)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (33D);
- (2S)-3-(4-아미노페닐)-2-[[(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (34D);
- (2S)-3-(4-아미노페닐)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (35D);
- 4-[(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-[4-(하이드록시카바모일)아닐리노]-3-옥소-프로필]벤조산 (36D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (37D);
- (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)-2-[[(E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드 (38D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-디메틸아미노페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (39D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(4-디메틸아미노페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (40D);
- (E)-N-[2-[[4-(하이드록시카바모일)페닐]메틸아미노]-2-옥소-에틸]-3-페닐-프로프-2-엔아미드 (41D);
- (E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-[2-[[4-(하이드록시카바모일)페닐]메틸아미노]-2-옥소-에틸]프로프-2-엔아미드 (43D);
- (2S)-3-[4-(디에틸아미노메틸)페닐]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-2-[[(E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (45D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-[4-(디에틸아미노메틸)페닐]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (46D);
- (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(2-나프틸)-2-[[(E)-3-(6-페녹시-3-피리딜)프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드 (47D).
하기 화학식 I의 화합물이 보다 특히 바람직하다:
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (1D);
- (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)-2-[[(E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드 (2D);
- (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (4D);
- (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-2-[[(E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드 (5D).
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 용매 및 촉매는 시판되고 있다.
화학식 I의 화합물은 고체 상 합성(반응식 1) 및 용액 합성 방법(반응식 2) 둘 다에 의해 제조될 수 있다. 일부 경우에, 보호된 종에서 화합물을 합성하고 탈-보호를 위해 하나 이상의 단계를 첨가할 필요가 있을 수 있다.
반응은 HPLC 또는 LC-MS 분석에 의해 모니터링한다.
최종 생성물은 일반적으로 제조용 HPLC-MS 크로마토그래피에 의해 또는 역상 충전된 카트릿지 상에서의 SPE에 의해 정제된다.
고체 상(phase) 합성
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 따라 SPS에 의해 합성될 수 있다.
N-fmoc-4-아미노벤조산을 HATU, HOAt 및 DIPEA를 사용한 전형적 활성화 후 하이드록실아민 왕(Wang) 수지 상에 로딩한다. Fmoc-탈보호는 수지를 15분 동안 DMF 중에서 피페리딘 20% 용액으로 처리함에 의해 수행된다. 이어서 fmoc-아미노산을 HATU, HOAt 및 DIPEA를 사용한 활성화 후 방향족 아민에 커플링한다. 또 다른 fmoc-탈보호 단계가 이어지고 최종적으로 아민 그룹은 수지를 활성화된 신남산 유도체로 처리하여 아실화된다. 수지로부터 생성물의 절단은 DCM 중에 TFA 50% 용액으로 처리하여 수득된다.
최종 생성물은 일반적으로 제조용 LC-MS 크로마토그래피에 의해 또는 C18 충전된 카트릿지 상에서의 SPE에 의해 정제한다.
반응식 1
Figure pct00002
용액 상 합성
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 2에 나타낸 바와 같이 전형적 용액 합성에 의해 제조될 수 있다. 아미드의 형성은 당업자에게 공지된 방법 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, HATU 및 DIPEA를 사용한 카복실산 모이어티의 활성화 후, Fmoc-아미노산은 에틸-4-아미노벤조에이트와 반응시킨다. 수득된 화합물 A를 DMF 중에서 피페리딘 20%로 처리하여 탈보호함에 이어서 활성화된 신남산 유도체와 반응시켜 아실화하여 중간체 B를 수득한다. 최종 하이드록삼산 화합물은 상이한 합성 경로 후 수득될 수 있다. 메탄올 중에 하이드록실아민 및 NaOH를 사용한 에스테르 중간체의 처리로 직접적인 하이드록실아미노분해를 수행할 수 있다.
그렇지 않으면 NaOH를 사용하여 에스테르 작용기를 가수분해할 수 있고 이어서 HATU를 통한 활성화 후 하이드록실아민과의 반응에 의해 하이드록삼산 중에서 수득된 카복실산을 전환시킬 수 있다.
일부 경우에, 취급하기 보다 용이한 화합물의 정제를 수행하기 위해, 보호된 형태의 하이드록사메이트로 카복실산을 전환시키는 것이 바람직하다. 이 경우에, 최종 화합물은 메탄올 중에서 TFA 용액으로 탈보호하여 수득된다.
반응식 2
Figure pct00003
여기서, A, R1, R2, R3, R4 및 X는 상기 보고된 것과 동일한 의미를 갖는다.
제조용 HPLC-MS 크로마토그래피
정제는 질량 분광측정기 검출기(ZQ200)가 장착된 워터스(Waters) 제조용 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 세 가지 상이한 방법은 R1, R2, R3 및 R4 그룹의 특성에 의존하여 정제를 위해 사용하였다.
조 생성물은 DMSO 중에 용해시켰다. 용액은 0.45 μm PTFE 막을 통해 여과시키고 제조용 시스템 중에서 주사하였다. 예상된 분자 이온([M+H]+)과 연관된 피크에 상응하는 분획물을 수거하고 건조 농축시켰다.
작동 조건:
ㆍ 컬럼: 워터스(Waters) SunFireTM Prep C18 OBDTM 5m, 19×100mm
ㆍ 용매 A H2O
ㆍ 용매 B ACN
ㆍ 용매 C H2O 중 1% 포름산
HPLC 방법 1:
Figure pct00004
HPLC 방법 2:
Figure pct00005
HPLC 방법 3:
Figure pct00006
MS 방법:ㆍ 센트로이드(centroid) ES+ 이온화,ㆍ 스캔 시간 30분,ㆍ m/z 스캔 100-1000,
ㆍ 콘 전압(cone voltage) 15V,
ㆍ 공급원 온도 150℃,
ㆍ 탈용매화 온도 280℃.
고체 상 추출
정제는 역상 사전-충전된 SPE 카트릿지(Phenomenex Strata C18-E, 55 mm, 70A) 상에서 수행되었다.
조 생성물은 DMF 중에 용해시키고 카트릿지 상에 로딩하였다. 상기 생성물은 R1, R2, R3 및 R4 그룹의 특성에 의존하여 상이한 비율로 ACN/물 혼합물로 용출시켰다. 85% 초과의 HPLC 순도 영역을 보여주는 용출된 분획물을 수거하고 건조 농축시켰다.
본 발명의 화합물은 나노몰 정도의 IC50 값으로 시험관내 암 줄기 세포의 증식에 대한 높은 억제 활성을 보여주었다.
생체내 연구를 또한 수행하여 예를 들어, 실시예 7에 기재된 바와 같이 종양 크기와 무게를 감소시키는 화합물의 능력을 모니터링하였다.
따라서 이들 화합물은 암의 예방 및/또는 치료에서 단독으로 또는 다른 항종양 약물과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게 결장직장암, 폐암, 뇌암, 전립선암 또는 부인과 암 또는 혈액학적 악성 종양과 같은 고형 종양의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히 암 줄기 세포에 대해 활성이다. 따라서, 상기 화합물은 바람직하게는 전이성, 재발성 및 약물-내성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체 및 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 장 또는 비경구 투여에 적합한 액체, 또는 고체, 예를 들어, 캡슐, 정제, 코팅된 정제, 경구 투여용 산제 또는 과립 형태, 또는 예를 들어, 크림 또는 연고와 같은 피부 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 투여 형태일 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 약제학적 조성물은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 본 발명을 추가로 설명할 목적을 갖는다.
실시예
하기의 약어는 다음 실시예에서 사용된다:
ACN 아세토니트릴
Boc 3급-부틸옥시카보닐
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
ES 전기분무
Fmoc 플루오레닐메틸옥시카보닐
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피(high pression liquid chromatography)
LC-MS 질량 분광측정기가 장착된 HPLC 시스템
MeOH 메탄올
PTFE 폴리테트라플루오로에틸렌
RT 실온
SPE 고체 상 추출
SPS 고체 상 합성
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1 (화합물 4D)
(S,E)-4-(2-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴아미도)-3-페닐프로판아미도)-N-하이드록시벤즈아미드의 합성
Figure pct00007
단계 A: 에틸 (S)-4-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00008
3 g의 Fmoc-L-페닐알라닌(7.74 mmol, 1당량)을 15 ml의 DMF 중에 용해시키고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. HATU(3.84 g, 1.3당량) 및 DIPEA(1.75 ml, 1.3당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 에틸 4-아미노벤조에이트(1.40g, 1당량)를 첨가하고 상기 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 HPLC 분석으로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 용액을 물(150 ml)에 부었다. 침전된 백색 고체를 여과하고 건조시켰다. 4 g의 순수한 생성물을 수득하였다.
단계 B: 에틸 (S)-4-(2-아미노-3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00009
단계 A에 수득된 화합물을 RT에서 하룻밤 동안 THF 중에서 4.6 ml의 DEA(6당량)로 처리하여 Fmoc-보호를 제거하였다. THF를 제거하고 잔류물을 고체 형성때 까지 n-헥산 중에 용해시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 새로운 n-헥산으로 2회 세척하였다. 2.2 g의 생성물을 수득하였다.
단계 C: 에틸 (S,E)-4-(2-(3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)아크릴아미도)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00010
(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노산(430 mg, 1당량)을 5 ml의 DMF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, HATU(1.3당량) 빛 DIPEA(1.3당량)를 첨가하였다. 30분 후, 단계 B에서 수득된 700 mg의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 이르게 하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 물(50 ml)에 붓고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 산성화 후, 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.
단계 D: (S,E)-4-(2-(3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)아크릴아미도)-3-페닐프로판아미도)-벤조산
Figure pct00011
단계 C에서 수득된 600 mg의 화합물을 30 ml의 EtOH/THF(1:2) 중에 용해시켰다. NaOH 1N(3당량)을 상기 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 재환류로 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 물에 용해시켰다. 상기 용액을 HCl 6 N로 산성화시키고 생성물의 침전이 관찰되었다. 여과된 고체를 Et2O에 현탁시키고 여과하였다.
단계 E: (S,E)-4-(2-(3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아크릴아미도)-3-페닐프로판아미도)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00012
단계 D에서 수득된 400 mg의 화합물(1당량)을 2.5 ml의 DMF 중에 용해시켰다. 빙 욕(ice bath)에서 냉각시킨 후, HATU(1.3당량) 및 DIPEA(1.3당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로, DMF 중에 NH2OH 3M 용액(3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응물을 물에 붓고, 침전된 고체를 여과하고 디옥산 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 교반하고 가온시켰다. 최종 생성물을 여과하여 수득하였다.
실시예 2 (화합물 5D)
(S)-4-(2-신남아미도-3-페닐프로판아미도)-N-하이드록시벤즈아미드의 합성
Figure pct00013
단계 A: 에틸 (S)-4-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00014
3 g의 Fmoc-L-페닐알라닌(7.74 mmol, 1당량)을 15 ml의 DMF 중에 용해시키고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. HATU(3.84 g, 1.3당량) 및 DIPEA(1.75 ml, 1.3당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 에틸 4-아미노벤조에이트(1.40 g, 1당량)를 첨가하였고 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 HPLC 분석으로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 용액을 물(150 ml)에 부었다. 침전된 백색 고체를 여과하고 건조시켰다. 4 g의 순수한 생성물을 수득하였다.
단계 B: 에틸 (S)-4-(2-아미노-3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00015
단계 A에 수득된 화합물을 RT에서 하룻밤 동안 THF 중에서 4.6 ml의 DEA(6당량)로 처리하여 Fmoc-보호를 제거하였다. THF를 제거하고 잔류물을 고체 형성때 까지 n-헥산 중에 용해시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 새로운 n-헥산으로 2회 세척하였다. 2.2 g의 생성물을 수득하였다.
단계 C: 에틸 (S)-4-(2-신남아미도-3-페닐프로판아미도)벤조에이트.
Figure pct00016
단계 B에서 수득한 900 mg의 생성물(1당량)을 DCM(25 ml) 중에 용해시키고 용액을 0℃에서 냉각시켰다. TEA를 첨가하였다(1당량). 최종적으로 신나모일 클로라이드 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 물, HCl 1N 및 물 중 NaHCO3 5%로 세척하였다. 유기 상을 CaCl2로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 이동상으로서 톨루엔/EtOH의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.
단계 D: (S)-4-(2-신남아미도-3-페닐프로판아미도)벤조산
Figure pct00017
단계 C에서 수득된 에틸 (S)-4-(2-신남아미도-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(400 mg, 1당량)를 THF/EtOH의 혼합물 중에 용해시키고 1시간 동안 NaOH 1N(3당량)로 처리하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 물에 용해시켰다. 용액을 농축 HCl로 산성화시켰다. 고체가 형성되고 여과하고 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 E: 4-((S)-2-신남아미도-3-페닐프로판아미도)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00018
단계 D에서 수득된 400 mg의 화합물(1당량)을 2.5 ml의 DMF 중에 용해시켰다. 빙 욕에서 냉각시킨 후, HATU(1.3당량) 및 DIPEA(1.3당량)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물에 붓고 침전된 고체를 여과하고 이동 상으로서 DCM/MeOH/NH3 25:1:0.1의 혼합물로 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.
단계 F: (S)-4-(2-신남아미도-3-페닐프로판아미도)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00019
단계 E에서 수득한 화합물(200 mg, 1당량)을 MeOH(50 ml)에 용해시키고 TFA (1.5 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물은 RT에서 밤새 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA를 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 Et2O 중에 현탁시키고 여과하였다. 120 mg의 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 3 (화합물 5DZ)
(S,Z)-N-하이드록시-4-(3-페닐-2-(3-페닐아크릴아미도)프로판아미도)벤즈아미드의 합성
Figure pct00020
단계 A: 에틸 (S)-4-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00021
3 g의 Fmoc-L-페닐알라닌(7.74 mmol, 1당량)을 15 ml의 DMF 중에 용해시키고 상기 용액을 0℃로 냉각시켰다. HATU(3.84 g, 1.3당량) 및 DIPEA(1.75 ml, 1.3당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 에틸 4-아미노벤조에이트(1.40 g, 1당량)를 첨가하였고 상기 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 HPLC 분석으로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 용액을 물(150 ml)에 부었다. 침전된 백색 고체를 여과하고 건조시켰다. 4 g의 순수한 생성물을 수득하였다.
단계 B: 에틸 (S)-4-(2-아미노-3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00022
단계 A에 수득된 화합물을 RT에서 하룻밤 동안 THF 중에서 4.6 ml의 DEA(6당량)로 처리하여 Fmoc-보호를 제거하였다. THF를 제거하고 잔류물을 고체 형성때 까지 n-헥산 중에 용해시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 새로운 n-헥산으로 2회 세척하였다. 2.2 g의 생성물을 수득하였다.
단계 C: 에틸 (S,Z)-4-(3-페닐-2-(3-페닐아크릴아미도)프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00023
(Z)-3-페닐아크릴산(1당량)을 5 ml의 DMF 중에 용해시키고 용액을 0℃에서 냉각시켰다. HATU(1.3당량) 및 DIPEA(1.3당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 단계 B에서 수득한 에틸 (S)-4-(2-아미노-3-페닐프로판아미도)벤조에이트(1당량)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 상기 반응은 HPLC 분석으로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 용액을 물에 부었다. 조 생성물을 EtOAc로 추출하고 이동상으로서 톨루엔/EtOH 6:4의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.
단계 D: (S,Z)-4-(3-페닐-2-(3-페닐아크릴아미도)프로판아미도)벤조산
Figure pct00024
단계 C에서 수득된 에틸 (S,Z)-4-(3-페닐-2-(3-페닐아크릴아미도)프로판아미도)벤조에이트(250 mg, 1당량)를 THF/EtOH의 혼합물 중에 용해시키고 24시간 동안 NaOH 1N(3당량)로 처리하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 물에 용해시켰다. 조 생성물은 톨루엔/EtOAc의 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하였다.
단계 E: 4-((S)-3-페닐-2-((Z)-페닐아크릴아미도)-N-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00025
단계 D에서 수득된 200 mg의 화합물(1당량)을 1 ml의 DMF 중에 용해시켰다. 빙 욕에서 냉각시킨 후, HATU(1.3당량) 및 DIPEA(1.3당량)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 최종적으로 O-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)하이드록실아민(1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물에 붓고 침전된 고체를 여과하고 이동상으로서 EtOAc/톨루엔 7:3의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.
단계 F: (S,Z)-N-하이드록시-4-(3-페닐-2-(3-페닐아크릴아미도)프로판아미도)벤즈아미드
Figure pct00026
단계 E에서 수득한 화합물(110 mg, 1당량)을 MeOH(25 ml)에 용해시키고 TFA (1 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물은 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 용매와 과량의 TFA를 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 Et2O 중에 현탁시키고 여과하였다. 80 mg의 순수한 생성물을 수득하였다.
실시예 4 (화합물 1D)
(S,E)-4-(2-(3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)아크릴아미도) -3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)-N-하이드록시벤즈아미드의 합성
Figure pct00027
단계 A: 에틸 (S)-4-(2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00028
3 g의 Fmoc-L-페닐알라닌(7.74 mmol, 1당량)을 15 ml의 DMF 중에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시켰다. HATU(3.84 g, 1.3당량) 및 DIPEA(1.75 ml, 1.3당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서 에틸 4-아미노벤조에이트(1.40 g, 1당량)를 첨가하였고 상기 혼합물은 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 HPLC 분석으로 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 용액을 물(150 ml)에 부었다. 침전된 백색 고체를 여과하고 건조시켰다. 4 g의 순수한 생성물을 수득하였다.
단계 B: 에틸 (S)-4-(2-아미노-3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00029
단계 A에 수득된 화합물을 RT에서 하룻밤 동안 THF 중에서 4.6 ml의 DEA(6당량)로 처리하여 Fmoc-보호를 제거하였다. THF를 제거하고 잔류물을 고체 형성때 까지 n-헥산 중에 용해시켰다. 용매를 제거하고 생성물을 새로운 n-헥산으로 2회 세척하였다. 2.2 g의 생성물을 수득하였다.
단계 C: 에틸 (S,E)-4-(2-(3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)아크릴아미도)-3-페닐프로판아미도)벤조에이트
Figure pct00030
(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노산(430 mg, 1당량)을 5 ml의 DMF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, HATU(1.3당량) 및 DIPEA(1.3당량)와 반응시켰다. 30분 후, 단계 B에서 수득된 700 mg의 화합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 이르게 하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 물(50 ml)에 붓고 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 산성화 후, 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.
단계 D: (S,E)-4-(2-(3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)아크릴아미도)-3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)-N-하이드록시벤즈아미드
Figure pct00031
MeOH 중에서 단계 D에서 수득된 화합물의 용액을 빙 욕에서 냉각시켰다. 물(15당량) 및 NaOH 1N(10당량) 중 하이드록실아민 50%의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 HCl 1N로 중화시켰다. 침전이 관찰되었다. 순수한 생성물을 단순 여과에 의해 수득하였다.
실시예 5 (화합물 7D)
(S,E)-4-(2-(3-(2,5-디메톡시페닐)아크릴아미도)-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미도)-N-하이드록시벤즈아미드의 합성
Figure pct00032
단계 A: (9H-플루오렌-9-일)메틸 (4-(하이드록시카바모일)페닐)카바메이트의 하이드록실아민 왕 수지 상으로의 로딩
Figure pct00033
반응은 Activotec PLS 4 × 6 유기 합성기를 사용하여 속이 빈 SPE 플라스틱 여과기 튜브에서 수행하였다.
DCM 및 DMF를 사용하여 수지를 팽윤시킨 후, DMF 중에 4-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)벤조산(4당량), HATU(4당량), HOAt(4당량) 및 DIPEA(8당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 RT에서 밤새 진탕하였다. 이어서 수지를 여과하고 DMF 및 DCM으로 세척하였다.
단계 B: 제1 커플링
Figure pct00034
단계 A로부터의 수지(200 mg, 1당량)를 DMF 중에서 팽윤시키고 이어서 여과하였다. Fmoc-탈보호는 DMF 중에서 30분 동안 피페리딘 20%의 용액으로 수지를 이중 처리하여 수행하였다. 용액을 여과 제거하고 수지를 DMF로 세척하였다. DMF 중에서 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-3-(4-((3급-부톡시카보닐)옥시)페닐)프로파노산(4당량), HATU(4당량), HOAt(4당량) 및 DIPEA(8당량)의 용액을 수지에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과하고 DMF 및 DCM으로 세척하였다.
단계 C: 제2 커플링
Figure pct00035
단계 B로부터의 수지(1당량)를 DMF 중에서 팽윤시키고 이어서 여과하였다. Fmoc-탈보호는 DMF 중에서 30분 동안 피페리딘 20%의 용액으로 수지를 이중 처리하여 수행하였다. 용액을 여과 제거하고 수지를 DMF로 세척하였다. DMF 중에서 (E)-3-(2,5-디메톡시페닐)아크릴산(4당량), HATU(4당량), HOAt(4당량) 및 DIPEA(8당량)의 용액을 수지에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 진탕하였다. 수지를 여과하고 DMF 및 DCM으로 세척하였다.
단계 D: 절단
Figure pct00036
수지로부터 생성물의 절단은 RT에서 30분 동안 DCM 중에 TFA 50%로 처리하여 수득하였다. 이 단계 동안에, Boc-보호를 또한 제거하였다.
조 생성물을 SPE 카트릿지 상에서 정제하였다.
실시예 6:
하기의 화합물들은 실시예 5에 기재된 과정을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00037
Figure pct00038
실시예 7:
시험관내 세포독성 활성
본 발명의 화합물은 화학식 I의 소분자로, 금속 킬레이팅 모이어티, 벤조하이드록사메이트, α-아미노산성 N-아실화된 중심 코어 및 아실-모이어티에서 α,β-불포화의 존재를 특징으로 한다. 이러한 특정 구조적 특성은 암 줄기 세포주에 대한 그리고 시험관내 및 생체내 둘 다에서 암 생물학에 광범위하게 사용되는 인간 결장직장 암종 세포주인 HCT116 세포(ATCC CCL-247)에 대해 높은 억제 활성에 관여하는 것으로 보인다(참조: Botchkina Cancer Genom Proteom 6, 19-30, 2009; Yeung PNAS 107, 3722-3727, 2010).
세포독성 활성은 다음과 같이 평가하였다:
- Pre-B 백혈병 세포주 697은 2 x105 c/웰로 씨딩하였고;
- 결장 암종 세포주 HCT116, HT29 및 COLO2015는 각각 4×103, 4×103 및 10×103 c/웰로 씨딩하였고;
- 1차 인간 신장 세포는 2개의 별도의 실험에서 1.5×103 및 6.5×103으로 씨딩하였고;
- 인간 PBMC는 5×105 c/웰로 씨딩하였고;
- 결장 암 줄기 세포(CSC)는 3×103로 씨딩하였다.
시험 화합물은 24시간 후 첨가하고 72시간(697 세포주에 대해 48시간) 동안 항온처리하였다. 분자 농도는 10000 nM 내지 1.5 nM 범위였다(697 세포주에 대해 10000 내지 1 nM). 화합물의 세포독성 활성은 제조업자의 지침에 따라 미토콘드리아의 기능을 측정하는 CellTiter 96® 수성의 하나 용액 세포 증식 검정(Promega)을 사용하여 평가하였다. 결장 암 줄기 세포에 대해, 생존능은 CellTiter-Glo 발광 세포 생존능 검정(Promega)을 사용하여 결정하였다.
697 세포주에 대해 수행된 1차 세포독성 스크리닝에서, 화합물 D의 활성은 포화된 화합물의 것과 유사하거나 이 보다 더 높았다.
HCT116 세포에 대한 본 발명의 불포화 화합물의 증식 억제 활성은 선행 기술 US7635788의 포화 유사체에 의해 나타나는 것 보다 30 내지 80배 높았고, 이는 줄기 세포에 대해 적어도 유사하거나 3.5 내지 40배 높았다(표 1 참조). 특히, 본 발명의 모든 화합물은 HCT116 세포에 대해 선행 기술의 포화 유사체 보다 더 활성이다.
화합물 세포독성은 2개의 다른 결장 암 세포주 HT29(ATCC HTB38) 및 Colo205 (ATCC CCL222)에 대한 그리고 결장 암 줄기 세포(CSC)에 대한 추가의 검정에 의해 확인하였다(표 2 및 3 참조). 건강한 공여자로부터 단리된 인간 1차 신장 세포 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에 대한 세포독성 활성이 종양 세포 세포독성과 비교하여 보다 낮았다는 것을 주목할 가치가 있다(표 4 참조).
실시예 3에 따라 제조된 시스-형태는 HCT116 세포에 대해 트랜스-형태 보다 덜 강력하다.
추가로 시스-형태는 트랜스 보다 화학적으로 덜 안정하다. 강제 분해 시험(force degradation test)에서, 트랜스-형태의 모든 화합물은 높은 온도(80℃에 서 15일)에서 그리고 낮은 pH(pH 2에서 15일)에서도 높은 안정성을 보여주는 반면, 시스-유사체는 80℃에서 약간 덜 안정하고 pH 2에서 확실히 덜 안정하였다.
[표 1]
결장암 세포주에 대한 비교 결과
Figure pct00039
[표 2]
결장암 세포주에 대한 화합물의 세포독성 활성
Figure pct00040
na = 사용가능하지 않음임의의 용량에서 화합물의 활성은 비히클-처리된 대조군(=0)에 비하여 억제%로서 계산한다. IC50은 GraphPad 프리즘 프로그램을 사용하여 억제 용량/반응 곡선으로부터 외삽하였다.
[표 3]
결장암 줄기 세포에 대한 화합물의 세포독성 활성
Figure pct00041
[표 4]
1차 신장 세포 및 PBMC에 대한 화합물의 세포독성 활성
Figure pct00042
생체내 항종양 활성
본 발명의 화합물은 또한 결장암의 이종이식체 모델에서 생체내 활성을 보여주었고, 여기서, 인간 HTC116 결장직장 암종 세포주를 CD1 누드 암컷 마우스에 피하내(sc)로 주사하였다(표 5 참조).
5주령 및 20 내지 22 g의 체중의 암컷 CD-1 누드 마우스를 실험실(Italfarmaco Research Centre)의 동물 하우스에 수용하였다. 마우스는 마이크로 단리기 케이지에 유지시키고 표준 조건하에서 멸균 음식물과 물을 공급하였다.
이종이식체는 동물의 우측 옆구리에 7×106 HCT116 세포를 sc 주사하여 생성시켰다.
종양 크기는 캘리퍼 측정에 의해 결정하였고 종양 부피는 하기의 식에 따라 계산하였다:
종양 부피(mm3) = (w2 × l)/2
여기서, "w"는 너비이고 "l"은 암종의 길이(mm)이다.
종양 성장에 이어서 1주에 3회 부피를 측정하였다.
종양 질량은 이식 3주 후에 측정 가능한 크기에 이르렀고, 이 시점에 치료를 개시하였다.
2개의 참조 화합물을 또한 실험에 사용하였다. 신남산 하이드록삼산 파노비노스타트 및 5-FU. 화합물을 이전의 실험에 따라 또는 문헌에 기재된 바와 같이 MTD로 투여하였다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 종양 크기 및 부피를 감소시킬 수 있었고 이들의 활성은 2개의 표준 화합물에 필적하였다.
주지할만 것은 표준 화합물 5-FU를 사용한 치료가 치료 말기에 현저한 백혈구 감소증(70.4%)을 유도하였고 화합물 4D는 필적할만한 효과를 보여주었지만 (5-FU로 수득된 61%에 비해 종양의 54% 감소) 훨씬 덜 현저한 백혈구 감소증(23.7%)을 보여주었다.
추가로, 어떠한 혈소판 감소증 및 어떠한 체중 감소도 치료 말기에 관찰되지 않았고 이는 유효량에서 본 발명의 화합물 목적은 이 동물 모델에서 유리한 치료학적 윈도우를 나타냄을 지적한다.
본 발명의 화합물은 둘 다 인간 S9-분획물로 항온처리되고 인간 혈장에서 항온처리되는 경우 양호한 시험관내 대사적 안정성을 보여준다. 이들은 또한 임상전 종에서 예비 연구에서 양호한 약동학적 프로파일을 보여준다.
[표 5]
항종양 생체내 활성의 요약
Figure pct00043

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체 및 프로드럭.
    Figure pct00044

    상기 화학식 I에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    A는 부재이거나, 탄소 원자 및 임의로 N, S 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 임의로 부분적으로 또는 완전히 불포화된 모노 또는 디-카복실산 잔기이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH, -할로겐, -CF3, -N(Ra)2, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 알콕시, 아릴옥시 잔기, 설포닐아미노 및 -CH2N(CH2CH3)2를 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
    Ra는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 잔기이고;
    X는 C 또는 N일 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OMe, -OPh, -NO2, -NMe2, -NH2, -할로겐, -CF3, -N(Ra)2, 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴카보닐, 알콕시, 아릴옥시 잔기 및 설포닐아미노를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, R3과 R4는 함께 헤테로펜타사이클릭 모이어티(-OCH2O-)를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    A는 부재이거나, 탄소 원자 및 임의로 N, S 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 임의로 부분적으로 또는 완전히 불포화된 모노 또는 디-카복실산 잔기이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -OH, -OMe, -CN, -NH2, -NO2, -Cl, -COOH 및 -CH2N(CH2CH3)2를 포함하는 그룹으로부터 선택되고;
    Ra는 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬 잔기이고;
    X는 C 또는 N일 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -H, -OMe, -OPh, -NO2, -NMe2 및 -NH2를 포함하는 그룹으로부터 선택되거나, R3과 R4는 함께 헤테로펜타사이클릭 모이어티(-OCH2O-)를 형성할 수 있는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 1이고, X는 C이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -Cl 또는 -OMe이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 -H, -NMe2이거나, R3과 R4는 함께 헤테로펜타사이클릭 모이어티(-OCH2O-)를 형성할 수 있는, 화합물.
  4. 하기로부터 선택되는 화합물:
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드 (1D);
    - (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)-2-[[(E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드 (2D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (4D);
    - (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-2-[[(E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드 (5D;
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-하이드록시페닐)프로판아미드 (7D);
    - (E)-3-(2,5-디메톡시페닐)-N-[(1R)-2-[4-(하이드록시카바모일)아닐리노]-1-인단-2-일-2-옥소-에틸]프로프-2-엔아미드 (8D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-4-페닐-부탄아미드 (9D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (10D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(2-나프틸)프로판아미드 (11D);
    - (E)-3-(2,5-디메톡시페닐)-N-[2-[4-(하이드록시카바모일)아닐리노]-2-옥소-에틸]프로프-2-엔아미드 (12D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (13D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(3-퀴놀릴)프로판아미드 (14D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(3-피리딜)프로판아미드 (15D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-니트로페닐)프로판아미드 (16D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(4-아미노페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (17D);
    - (2S)-3-(4-아미노페닐)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (18D);
    - (2S)-3-(4-시아노페닐)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (19D);
    - (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-2-[[(E)-3-(4-니트로페닐)프로프-2-에노일]아미노]-3-페닐-프로판아미드 (20D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(2,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미드 (21D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(3-피리딜)프로판아미드 (22D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(3,5-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(3-피리딜)프로판아미드 (23D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(3-피리딜)프로판아미드 (24D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-(벤조티오펜-3-일)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (25D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-티아졸-4-일-프로판아미드 (26D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-4-페닐-부탄아미드 (27D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (28D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-(4-시아노페닐)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (29D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드 (30D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(1H-인돌-3-일)프로판아미드 (31D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-니트로페닐)프로판아미드 (32D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-(4-클로로페닐)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (33D);
    - (2S)-3-(4-아미노페닐)-2-[[(E)-3-(3,4-디메톡시페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (34D);
    - (2S)-3-(4-아미노페닐)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (35D);
    - 4-[(2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-[4-(하이드록시카바모일)아닐리노]-3-옥소-프로필]벤조산 (36D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-(3,4-디클로로페닐)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드 (37D);
    - (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)-2-[[(E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드 (38D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(4-디메틸아미노페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-페닐-프로판아미드 (39D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(4-디메틸아미노페닐)프로프-2-에노일]아미노]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)프로판아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (40D);
    - (E)-N-[2-[[4-(하이드록시카바모일)페닐]메틸아미노]-2-옥소-에틸]-3-페닐-프로프-2-엔아미드 (41D);
    - (E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-[2-[[4-(하이드록시카바모일)페닐]메틸아미노]-2-옥소-에틸]프로프-2-엔아미드 (43D);
    - (2S)-3-[4-(디에틸아미노메틸)페닐]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-2-[[(E)-3-페닐프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (45D);
    - (2S)-2-[[(E)-3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)프로프-2-에노일]아미노]-3-[4-(디에틸아미노메틸)페닐]-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]프로판아미드; 2,2,2-트리플루오로아세트산 (46D);
    - (2S)-N-[4-(하이드록시카바모일)페닐]-3-(2-나프틸)-2-[[(E)-3-(6-페녹시-3-피리딜)프로프-2-에노일]아미노]프로판아미드 (47D).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이성질체 형태는 트랜스-형태인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 암의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 결장직장암 폐암, 뇌암, 전립선암 또는 부인과 암 또는 혈액학적 악성 종양의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  9. 제6항에 있어서, 전이성, 재발 및 약물-내성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체 및 프로드럭을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 장 경로, 비경구 경로, 경구 경로, 국소 경로 또는 흡입 경로에 의해 투여되기에 적합한, 약제학적 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 액체 또는 고체 형태, 바람직하게 캡슐, 정제, 코팅된 정제, 산제, 과립, 크림 또는 연고 형태의 약제학적 조성물.
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