CN115784986A - 一种hdac6抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种hdac6抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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李晓杨
岳凯瑞
江余祺
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Abstract

本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用。所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂是以单环、并环或螺环为母核，以酰肼为锌离子螯合基团的HDAC6抑制剂，其具有如下通式(I)所示的结构。本发明还提供该类化合物的制备方法以及在预防或治疗与HDAC6活性或表达异常相关疾病的药物中的应用。本发明化合物对HDAC6具有明显的抑制作用。

Description

一种HDAC6抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体而言，涉及有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种含有酰肼类组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
表观遗传调控在细胞和分子调控过程中起着重要作用，其中，组蛋白乙酰化和脱乙酰化是普遍存在的翻译后修饰过程。组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白脱乙酰基酶(HDACs)催化维持了核蛋白和细胞质蛋白中赖氨酸残基的乙酰化水平的平衡，这对于细胞体内稳态至关重要(Annu.Rev.Biochem.2007,76(1),75-100)。值得注意的是，HDAC的失调破坏了这种平衡，导致多种疾病的发生。HDAC是一个包含多个成员的酶家族，目前已知有18种亚型，按其种系及与酵母同源性不同分为以下四类：Ⅰ类包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8；Ⅱa类包括HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9，Ⅱb类包括HDAC6、HDAC10；Ⅲ类包括SIRT1～SIRT7；与Ⅰ和Ⅱ类HDAC都有部分同源性，但其种系不同的Ⅳ类，包括HDAC11。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类为经典的Zn2+依赖的HDACs，而第Ⅲ类属于Sirtuin家族，为NAD+依赖的HDACs。其中，HDAC6主要位于细胞质中，通过其脱乙酰基酶途径可能调节许多疾病相关蛋白的功能(Epigenomics,2015,7(1),103–118)。HDAC6在细胞运动和侵袭性形成中具有重要作用，是治疗多种炎性疾病和神经退行性疾病的一个有吸引力的靶点，研究具有选择性的HDAC6抑制剂具有重要价值(Science,2020,369,1448；Cells,2021,10(1),12)
目前，已知的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂按结构可分为四类：1、异羟肟酸类似物，代表化合物有：Vorinostat(2006年批准上市)、Belinostat(2014年批准上市)、Panobinostat(2015年批准上市)等；2、苯甲酰胺类似物，代表化合物有Tucidinostat(2014年批准上市)、Entinostat(临床Ⅲ期)、Mocetinostat(临床Ⅱ期)；3、环肽类，代表化合物有FK228(Romidepsin,IstodaxTM)(2009年批准上市)；4、脂肪族羧酸类，代表化合物有Valproicacid(临床Ⅲ期)等。
上述抑制剂大多为非选择性HDACs抑制剂，对较多的信号通路均有抑制作用，因此其毒副作用较强。目前已知的HDAC6选择性抑制剂大多是以异羟肟酸为锌离子螯合基团，如：Rocilinostat(临床Ⅲ期)，Tubastatin A，Nexturastat A等。但是异羟肟酸类HDAC6抑制剂不仅对ClassI HDAC的选择性差，而且药代动力学性质不佳，同时其体内代谢物具有一定毒性，以上这些不足限制了异羟肟酸类选择性HDAC6抑制剂在临床的应用。因此，研究出活性更强，选择性更高的HDAC6抑制剂，是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种化合物，所述化合物为以单环、并环或螺环为母核，以酰肼为锌离子螯合基团的HDAC6抑制剂。本发明在参考文献的基础上，针对HDAC6选择性抑制作用设计并合成该类化合物，经体外抗炎活性测试结果表明，其具有良好的抗炎活性，并表现出优异的HDAC6抑制作用。
本发明的第二目的在于提供一种所述的化合物的制备方法，该方法设计合理，合成的化合物稳定。
本发明的第三目的在于提供上述化合物的应用。
为了研发潜在的HDAC6选择抑制剂，我们深入研究当前HDAC6抑制剂的结构特点及HDAC6蛋白的独特性，分析了HDAC6抑制剂的缺点。我们将已广泛用于class I HDACs抑制剂中的酰肼类结构引入HDAC6抑制剂的结构中，基于HDAC6蛋白结构进行分子设计，最终我们合成并成功验证了一种新型的HDAC6选择抑制剂。
具体而言，本发明提供了一种含有以单环、并环或螺环为母核，以酰肼为锌离子螯合基团的化合物。
1.本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如下所示：
Figure BDA0003255308180000031
其中
Z选自键、(C1-C12)亚烷基、(C2-C12)亚烯基、(C2-C12)亚炔基、杂环或(C1-C12)烷基酰胺基，其中，Z优选选自键、(C1-C4)烷基、5元杂环或
Figure BDA0003255308180000032
Y选自H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、卤素、
Figure BDA0003255308180000033
Figure BDA0003255308180000034
其中，Y优选选自H、(C3-C5)炔基、卤素、
Figure BDA0003255308180000035
Figure BDA0003255308180000036
R6选自H、任选被取代的(C1-C12)烷基，其中，R6优选选自H、任选被取代的(C1-C4)烷基；
R选自5-14元脂肪环、脂肪杂环、芳环、杂芳环、稠环芳烃、苯稠杂环或稠杂环，
R任选被一个或多个取代基取代，优选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、酚羟基、氰基或甲酸酯基，优选所述取代基选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、羟基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基；
R1选自H、(C1-C12)烷基，R1优选选自H、(C1-C2)烷基；
W选自C或N。
2.如项1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为
Figure BDA0003255308180000037
A环选自5-6元脂肪环、脂肪杂环、芳环或杂芳环，
A环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基，酚羟基、氰基或甲酸酯基，优选所述取代基选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
3.如项2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A环选自一个或多个如下环系：
Figure BDA0003255308180000041
Figure BDA0003255308180000042
4.如项3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为
Figure BDA0003255308180000043
其中，B环选自5-6元脂肪环、脂肪杂环、芳环或杂芳环，
B环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基，酚羟基、氰基或甲酸酯基，所述取代基优选选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基，
X选自CH2、O、S、(C＝O)、
Figure BDA0003255308180000044
Figure BDA0003255308180000045
5.如项4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，B环选自一个或多个如下环系：
Figure BDA0003255308180000046
Figure BDA0003255308180000047
6.如项1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为
Figure BDA0003255308180000051
其中，
C环选自H、5-6元芳环或芳杂环，
C环任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基，酚羟基、氰基或甲酸酯基，所述取代基优选选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
7.如项6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，C环选自一个或多个如下环系：
Figure BDA0003255308180000052
Figure BDA0003255308180000053
C环优选为吡啶。
8.如项1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为：
4-((9H-咔唑-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酰肼；
4-((9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-(吖啶-10(9H)-基甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-苯恶嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-吩噻嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噻嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噻嗪-10-基)甲基)-N'-甲基苯并肼；
4-((10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((11H-苯并[b]吡啶并[4,3-f]庚啶-11基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((10-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]庚啶-5-基)甲基)苯甲酰肼；
4-(((2,4-二甲基-5H-苯并[b]嘧啶[4,5-f]氮杂-5-基]甲基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((3-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯并酰肼；
N'-乙基-4-((10-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((3-甲基-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((3-氟-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼；
N-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺；
1-丁基-1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)-3-苯基脲；
N-丁基-N-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺；
1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苯基)-3-(喹啉-8-基)脲；
1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)-3-(喹啉-8-基)脲；
N'-乙基-4-((5-(噻吩-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯并肼；
N'-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-碳酰肼；
N'-乙基-4-((喹啉-8-基氨基)甲基)苯甲酰肼；
4-((2,4-二氧基-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰肼；
4-((4',5'-二氢螺环[哌啶-4,7'-噻吩[2,3-c]吡喃]-1-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
2-(4-溴苯基)-N'-乙基恶唑-4-碳酰肼；
8-(2-乙基肼基)-8-氧代-N-苯基辛酰胺；
N-(4-(2-甲基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺；或者
8-(2-甲基肼基)-8-氧代-N-苯基辛酰胺。
9.如项1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003255308180000061
10.如项9所述的制备方法，其中，
所述中间体1可由如下方式获得：以含芳香仲胺的多环化合物为原料，在NaH的作用下与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应得到中间体1。
11.如项9所述的制备方法，其中，
所述中间体1可由如下方式获得：以含芳伯氨基的化合物为原料，与三光气在碱性条件下生成异氰酸酯中间体，然后与取代或未取代的4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐或4-氨基苯甲酸甲酯反应得到中间体1。
12.如项9所述的制备方法，其中，
所述中间体1可由如下方式获得：以芳基甲酸的化合物为原料，在HATU的作用下与取代或未取代的4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐或4-氨基苯甲酸甲酯缩合得到中间体1。
13.药物组合物，其包含项1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
14.如项1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
15.如项1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备HDAC6抑制剂中的用途。
16.如项1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备与HDAC6活性异常表达相关疾病中的用途。
17.如项16所述的用途，所述与HDAC6活性异常表达相关疾病包括肿瘤、神经退行性疾病、神经系统疾病、中风、炎症或自身免疫性疾病。
18.如项16所述的用途，其中所述肿瘤包括三阴性乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、食道癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、脑肿瘤、胶质瘤、间变少突胶质瘤、成人胶质母细胞红斑、成人间变星状胶质细胞瘤、骨癌、及软组织肉瘤。
19.如项16所述的用途，其中所述神经退行性疾病包括帕金森氏病(PD)、阿尔莫兹海默症(AD)、脑缺血(CI)、脑损伤(BI)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、不同类型脊髓小脑共济失调(SCA)、癫痫、Huntington舞蹈病、Pick病。
附图说明
图1实施例13在两株细胞中对HDAC6的选择性抑制
图2部分实施例对HDAC6的抑制活性随酶和化合物孵育时间的变化图
图3部分实施例与HDAC6酶解离能力的测试图
图4实施例13与IL-1β的水平-关系图
具体实施方式
本发明化合物
一种如下所示的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003255308180000081
其中
Z选自键、(C1-C12)亚烷基、(C2-C12)亚烯基、(C2-C12)亚炔基、杂环或(C1-C12)烷基酰胺基，其中，Z优选选自键、(C1-C4)烷基、5元杂环或
Figure BDA0003255308180000082
Y选自H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、卤素、
Figure BDA0003255308180000083
Figure BDA0003255308180000084
其中，Y优选选自H、(C3-C5)炔基、卤素、
Figure BDA0003255308180000085
Figure BDA0003255308180000086
R6选自H、任选被取代的(C1-C12)烷基，其中，R6优选选自H、任选被取代的(C1-C4)烷基；
R选自5-14元脂肪环、脂肪杂环、芳环、杂芳环、稠环芳烃、苯稠杂环或稠杂环，
R任选被一个或多个取代基取代，优选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、酚羟基、氰基或甲酸酯基，优选选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、羟基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基；
R1选自H、(C1-C12)烷基，R1优选选自H、(C1-C2)烷基；
W选自C或N。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同本申请任一方案所述)。
在一些实施方式中，Z为键；在一些实施方式中，Z为含有1个杂原子的5元杂环，所述杂原子选自N、O、S。在一些实施方式中，Z为含有2个杂原子的5元杂环，所述杂原子选自N、O、S。在一些实施方式中。在一些实施方式中，Z为
Figure BDA0003255308180000091
在一些实施方式中，Z为键，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000092
在一些实施方式中，Z为5元环，例如含有一个杂原子的5元杂环，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000093
在一些实施方式中，Z为5元环，例如含有两个杂原子的5元杂环，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000094
在一些实施方式中，Z为
Figure BDA0003255308180000095
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000096
在一些实施方式中，Y为H；在一些实施方式中，Y选自(C3-C5)炔基；在一些实施方式中，Y选自卤素中的一种，如F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，Y选自
Figure BDA0003255308180000101
在一些实施方式中，Y为H，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000102
在一些实施方式中，当Y为H，Z为
Figure BDA0003255308180000103
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000104
在一些实施方式中，Y为卤素，例如Y为Br，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000105
在一些实施方式中，当Y为卤素，例如Y为Br，Z为5元环，例如5元杂环时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以是具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000106
在一些实施方式中，Y为
Figure BDA0003255308180000107
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000108
在一些实施方式中，当Y为
Figure BDA0003255308180000111
Z为键时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000112
在一些实施方式中，Y为
Figure BDA0003255308180000113
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000114
在一些实施方式中，当Y为
Figure BDA0003255308180000115
Z为键时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000116
在一些实施方式中，R6为H；在一些实施方式中，R6选自(C1-C4)烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。
在一些实施方式中，R选自任选被一个或多个取代基取代的5-14元脂肪环、脂肪杂环、芳环或杂芳环、稠环芳烃、苯稠杂环、稠杂环，其中杂原子选自N、O、S。在一些实施方式中，R选自的环系为5-12元，其中杂原子选自N、O、S。在一些实施方式中，R选自的环系为5-10元，其中杂原子选自N、O、S。在一些实施方式中，R选自的环系为5-9元，其中杂原子选自N、O、S。在一些实施方式中，R选自的环系为5-8元，其中杂原子选自N、O、S。在一些实施方式中，R选自的环系为5-7元，其中杂原子选自N、O、S。在一些实施方式中，R选自的环系为5-6元，其中杂原子选自N、O、S。
在一些实施方式中，R选自的环系为5元。在一些实施方式中，R选自的环系为6元。在一些实施方式中，R选自的环系为7元。在一些实施方式中，R选自的环系为8元。在一些实施方式中，R选自的环系为9元。在一些实施方式中，R选自的环系为10元。在一些实施方式中，R1选自的环系为11元。在一些实施方式中，R选自的环系为12元。在一些实施方式中，R选自的环系为13元。在一些实施方式中，R选自的环系为14元。在一些实施方式中，杂原子为N。在一些实施方式中，杂原子为O。在一些实施方式中，杂原子为S。在一些实施方式中，杂原子为N和O。在一些实施方式中，杂原子为N和S。在一些实施方式中，杂原子为O和S。
在一些实施方式中，R的实例包括但不限于任选被一个或多个取代基取代的环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丙烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶、1,4-二氧杂环己烷、1,4-氧硫杂环己烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、1,4-氮硫杂环己烷、氮杂环庚烷、硫杂环庚烷、氮杂环庚烷、1,4-二氧杂环庚烷、1,4-氧硫杂环庚烷、1,4-氮氧杂环庚烷、1,4-二硫杂环庚烷、1,4-氮硫杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、托烷、奎宁环、二氢吡喃、二氢吡啶、四氢吡啶、吡咯烷酮。
在一些实施方式中，R被一个取代基取代；在一些实施方式中，R被两个取代基取代；在一些实施方式中，R被三个取代基取代。
在一些实施方式中，所述取代基为一个或多个卤素，如F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，其中卤原子为F；在一些实施方式中，其中卤原子为Cl；在一些实施方式中，其中卤原子为Br。在一些实施方式中，其中卤原子为I；在一下实施方式中，所述取代基为卤代烷基、其中卤原子选自F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，所述取代基为(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
在一些实施方式中，R为苯环，当Y为
Figure BDA0003255308180000121
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000131
在一些实施方式中，R为苯环，当Y为
Figure BDA0003255308180000132
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000133
在一些实施方式中，R为苯环，当Y为
Figure BDA0003255308180000134
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000135
在一些实施方式中，R为喹啉，当Y为
Figure BDA0003255308180000136
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000137
在一些实施方式中，R为喹啉，当Y为
Figure BDA0003255308180000138
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000141
在一些实施方式中，R为喹啉，当Y为
Figure BDA0003255308180000142
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000143
在一些实施方式中，R为稠杂环，所述稠杂环可以含有一个杂原子，例如R为咔唑，当Y为
Figure BDA0003255308180000144
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000145
在一些实施方式中，R为稠杂环，所述稠杂环可以含有一个杂原子，例如R为
Figure BDA0003255308180000146
当Y为
Figure BDA0003255308180000147
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000148
在一些实施方式中，R为稠杂环，所述稠杂环可以含有一个杂原子，例如R为
Figure BDA0003255308180000149
当Y为
Figure BDA00032553081800001410
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000151
在一些实施方式中，R为稠杂环，所述稠杂环可以含有一个杂原子，例如R为
Figure BDA0003255308180000152
当Y为
Figure BDA0003255308180000153
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000154
在一些实施方式中，R为稠杂环，所述稠杂环可以含有两个杂原子，例如R为
Figure BDA0003255308180000155
当Y为
Figure BDA0003255308180000156
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000157
在一些实施方式中，R为稠杂环，所述稠杂环可以含有两个杂原子，例如R为
Figure BDA0003255308180000158
当Y为
Figure BDA0003255308180000159
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA00032553081800001510
在一些实施方式中，R为稠杂环，所述稠杂环可以含有两个杂原子，例如R为
Figure BDA0003255308180000161
当Y为
Figure BDA0003255308180000162
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000163
在一些实施方式中，R为稠杂环，所述稠杂环可以含有三个杂原子，例如R为
Figure BDA0003255308180000164
当Y为
Figure BDA0003255308180000165
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000166
在一些实施方式中，R为稠杂环，所述稠杂环可以含有三个杂原子，例如R为
Figure BDA0003255308180000167
当Y为
Figure BDA0003255308180000168
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000169
在一些实施方式中，R为稠杂环，任选被一个或多个取代基取代，例如取代基为卤素，R可以为
Figure BDA00032553081800001610
当Y为
Figure BDA00032553081800001611
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000171
在一些实施方式中，R为稠杂环，任选被一个或多个取代基取代，例如取代基为卤代烷基，R可以为
Figure BDA0003255308180000172
当Y为
Figure BDA0003255308180000173
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000174
在一些实施方式中，R为稠杂环，任选被一个或多个取代基取代，例如取代基为羟基，R可以为
Figure BDA0003255308180000175
当Y为
Figure BDA0003255308180000176
时，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000177
在一些实施方式中，R1为H；在一些实施方式中，R1为(C1-C2)烷基，如甲基或乙基。
在一些实施方式中，W为C,式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000178
在一些实施方式中，W为N，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000181
在一些实施方式中，W为N，Z为5元环，例如含有两个杂原子的5元杂环，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以具有如下结构：
Figure BDA0003255308180000182
在本发明某些优选实施方案中，所述的如I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同本申请任一方案所述)，
在一些实施方式中，R为
Figure BDA0003255308180000183
其中，A环选自5-6元脂肪环、脂肪杂环、芳环或杂芳环，A环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基，酚羟基、氰基或甲酸酯基，优选选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
在一些实施方式中，所述取代基为一个或多个卤素，如F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，其中卤原子为F；在一些实施方式中，其中卤原子为Cl；在一些实施方式中，其中卤原子为Br。在一些实施方式中，其中卤原子为I；在一下实施方式中，所述取代基为卤代烷基、其中卤原子选自F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，所述取代基为(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同本申请任一方案所述)，
在一些实施方式中，A环选自一个或多个如下环系：
Figure BDA0003255308180000184
Figure BDA0003255308180000191
在一些实施方式中，当A环为
Figure BDA0003255308180000192
时，R为
Figure BDA0003255308180000193
Y为
Figure BDA0003255308180000194
Z为键，A为H，
所述式(I)具有下述结构
Figure BDA0003255308180000195
在一些实施方式中，当A环为
Figure BDA0003255308180000196
时，R为
Figure BDA0003255308180000197
Y为
Figure BDA0003255308180000198
Z为键，A为H，
所述式(I)具有下述结构
Figure BDA0003255308180000199
在一些实施方式中，当A环为
Figure BDA00032553081800001910
时，R为
Figure BDA00032553081800001911
Y为
Figure BDA0003255308180000201
Z为键，A为H，
所述式(I)具有下述结构
Figure BDA0003255308180000202
在本发明某些优选实施方案中，所述的如I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同本申请任一方案所述)。
在一些实施方式中，R为
Figure BDA0003255308180000203
其中B环选自5-6元脂肪环、脂肪杂环、芳环或杂芳环。
B环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基，酚羟基、氰基或甲酸酯基，优选选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
在一些实施方式中，所述取代基为一个或多个卤素，如F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，其中卤原子为F；在一些实施方式中，其中卤原子为Cl；在一些实施方式中，其中卤原子为Br。在一些实施方式中，其中卤原子为I；在一下实施方式中，所述取代基为卤代烷基、其中卤原子选自F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，所述取代基为(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
X选自CH2、O、S、(C＝O)、
Figure BDA0003255308180000204
Figure BDA0003255308180000205
在本发明某些优选实施方案中，所述的如I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同本申请任一方案所述)。
一些实施方式中B环选自一个或多个如下环系：
Figure BDA0003255308180000211
Figure BDA0003255308180000212
在一些实施方式中，当B环为
Figure BDA0003255308180000213
时，X为O，R为
Figure BDA0003255308180000214
Y为
Figure BDA0003255308180000215
Z为键，A为H，
所述式(I)具有下述结构
Figure BDA0003255308180000216
在一些实施方式中，当B环为
Figure BDA0003255308180000217
时，X为
Figure BDA0003255308180000218
R为
Figure BDA0003255308180000219
Y为
Figure BDA00032553081800002110
Z为键，A为H，
所述式(I)具有下述结构
Figure BDA00032553081800002111
在一些实施方式中，当B环为
Figure BDA0003255308180000221
时，X为
Figure BDA0003255308180000222
R为
Figure BDA0003255308180000223
Y为
Figure BDA0003255308180000224
Z为键，A为H，
所述式(I)具有下述结构
Figure BDA0003255308180000225
在本发明某些优选实施方案中，所述的如I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同本申请任一方案所述)。
在一些实施方式中，R为
Figure BDA0003255308180000226
其中C环选自H、5-6元芳环或芳杂环，C环任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基，酚羟基、氰基或甲酸酯基，优选选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
在一些实施方式中，所述取代基为一个或多个卤素，如F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，其中卤原子为F；在一些实施方式中，其中卤原子为Cl；在一些实施方式中，其中卤原子为Br。在一些实施方式中，其中卤原子为I；在一下实施方式中，所述取代基为卤代烷基、其中卤原子选自F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，所述取代基为(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
在一些实施方式中，所述取代基为一个或多个卤素，如F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，其中卤原子为F；在一些实施方式中，其中卤原子为Cl；在一些实施方式中，其中卤原子为Br。在一些实施方式中，其中卤原子为I；在一下实施方式中，所述取代基为卤代烷基、其中卤原子选自F、Cl、Br、I；在一些实施方式中，所述取代基为(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同本申请任一方案所述)。
在一些实施方式中，C环选自如下环系：
Figure BDA0003255308180000231
Figure BDA0003255308180000232
在一些实施方式中，C环为吡啶。
在一些实施方式中，当C环为吡啶时，R为
Figure BDA0003255308180000233
Y为
Figure BDA0003255308180000234
Z为键，A为H，
所述式(I)具有下述结构
Figure BDA0003255308180000235
在一些实施方式中，当C环为吡啶时，R为
Figure BDA0003255308180000236
Y为
Figure BDA0003255308180000237
Z为键，A为H，
所述式(I)具有下述结构
Figure BDA0003255308180000238
在一些实施方式中，当C环为吡啶时，R为
Figure BDA0003255308180000241
Y为
Figure BDA0003255308180000242
Z为键，A为H，
所述式(I)具有下述结构
Figure BDA0003255308180000243
在一些优选的实施方式中，本发明式(I)的化合物优选为如下化合物：
4-((9H-咔唑-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酰肼；
4-((9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-(吖啶-10(9H)-基甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-苯恶嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-吩噻嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噻嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噻嗪-10-基)甲基)-N'-甲基苯并肼；
4-((10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((11H-苯并[b]吡啶并[4,3-f]庚啶-11基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((10-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]庚啶-5-基)甲基)苯甲酰肼；
4-(((2,4-二甲基-5H-苯并[b]嘧啶[4,5-f]氮杂-5-基]甲基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((3-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯并酰肼；
N'-乙基-4-((10-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((3-甲基-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((3-氟-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼；
N-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺；
1-丁基-1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)-3-苯基脲；
N-丁基-N-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺；
1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苯基)-3-(喹啉-8-基)脲；
1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)-3-(喹啉-8-基)脲；
N'-乙基-4-((5-(噻吩-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯并肼；
N'-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-碳酰肼；
N'-乙基-4-((喹啉-8-基氨基)甲基)苯甲酰肼；
4-((2,4-二氧基-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰肼；
4-((4',5'-二氢螺环[哌啶-4,7'-噻吩[2,3-c]吡喃]-1-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
2-(4-溴苯基)-N'-乙基恶唑-4-碳酰肼；
8-(2-乙基肼基)-8-氧代-N-苯基辛酰胺；
N-(4-(2-甲基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺；或
8-(2-甲基肼基)-8-氧代-N-苯基辛酰胺。
本发明还提供了式(I)的化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003255308180000251
在一些实施方式中，在反应1过程中，中间体1经过水解甲酯得到中间体2，反应条件和操作可为本领域内常规的条件和操作，本发明中优选的反应条件为：KOH,MeOH,reflux(回流),2h。
在一些实施方式中，在反应2过程中，中间体2在HATU的作用下与1-乙基肼甲酸叔丁酯或1-甲基肼甲酸叔丁酯缩合得到酰肼关键中间体3，反应条件和操作可为本领域内常规的条件和操作，本发明中优选的反应条件为：HATU,DIPEA,DMF,r.t.,6h。
在一些实施方式中，在反应3过程中，中间体3脱去Boc保护基得到(I)的化合物，反应条件和操作可为本领域内常规的条件和操作，本发明中优选的反应条件为：TFA,DCM,r.t.,2h。
在一些实施方式中，中间体1可由如下方式获得：以含芳香仲胺的多环化合物为原料，在NaH的作用下与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应得到中间体1。反应条件为：4-(溴甲基)苯甲酸甲酯,NaH,DMF,0℃-r.t.,4h。其中一种合成路线如下所示：
Figure BDA0003255308180000261
在一些实施方式中，中间体1可由如下方式获得：以含芳伯氨基的化合物为原料，与三光气在碱性条件下生成异氰酸酯中间体，反应条件为：(a)triphosgene,TEA,DCE,0℃-70℃,4h，然后与取代或未取代的4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐或4-氨基苯甲酸甲酯反应得到中间体1。反应条件为：不同取代或无取代的4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，TEA,DCE,0℃-80℃。其中一种合成路线如下所示：
Figure BDA0003255308180000262
在一些实施方式中，中间体1可由如下方式获得：以芳基甲酸的化合物为原料，在HATU的作用下与取代或未取代的4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐或4-氨基苯甲酸甲酯缩合得到中间体1。反应条件为：不同取代或无取代的4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，HATU,DIPEA,DMF,r.t.,6h。其中一种合成路线如下所示：
Figure BDA0003255308180000263
在一些实施方式中，中间体1可商业购得。
本发明还提供了如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用作药物。
本发明提供了药物组合物，其包含如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
药物组合物能够针对特定的给药途径进行配制，例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。此外，本发明的药物组合物能够以固体形式(非限制性地包括胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂或栓剂)或以液体形式(非限制性地包括溶液剂、混悬剂或乳剂)制成。药物组合物能够经历常规的制药操作(例如灭菌)和/或能够含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂或胶囊，其包含活性成分以及
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸等；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂也包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。
根据本领域中已知的方法，片剂可以是薄膜包衣或肠溶包衣的。
用于口服给药的合适的组合物包括有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其为片剂、锭剂、水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。根据本领域中已知的用于制备药物组合物的任意方法制备用于口服使用的组合物，并且为了提供精制和适口的制剂该组合物能够含有一种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂可以含有与适合于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂是例如惰性的稀释剂(例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；成粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉、或海藻酸)；粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂是未经包衣的或者通过已知的技术进行包衣从而延缓在胃肠道的崩解和吸收，从而在较长的时期内提供持久的作用。例如，能够使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服的制剂能够以硬明胶胶囊呈递，其中活性成分与惰性的固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者以软明胶胶囊呈递，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射的组合物是等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制得。所述的组合物可以进行灭菌和/或含有辅料，例如防腐、稳定、润湿或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其也可以含有其他的治疗上有价值的物质。所述的组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣法进行制备，并且含有大约0.1-75％或含有大约1-50％的活性成分。
由于水可能促进某些化合物的降解，本发明还提供无水的药物组合物和剂型，其包含作为活性成分的本发明化合物。
使用无水或低水含量的成分和低水含量或低湿度的条件能够制备本发明的无水的药物组合物和剂型。可以制备和贮存无水的药物组合物以便保持其无水的性质。因此，使用已知防止与水接触的材料包装无水的组合物以便其能够包含于合适的配方药盒中。合适的包装的实例非限制性地包括气密的箔、塑料、单位剂量容器(例如管形瓶)、泡罩包装和条带包装。
本发明进一步提供药物组合物和剂型，其包含1种或多种降低作为活性成分的本发明化合物的分解速率的试剂。该试剂(其在本文中称作“稳定剂”)非限制性地包括抗氧化剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
对于大约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合产品能够是大约1-1000mg活性成分的单位剂量，或者大约1-500mg或大约1-250mg或大约1-150mg或大约0.5-100mg、或大约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体情况、其正在接受治疗的病症或疾病或其严重程度。普通技术的内科医生、临床医师或兽医能够容易地确定为了预防、治疗或抑制病症或疾病的发展所需的每一种活性成分的有效量。
本发明还提供了如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备HDAC6抑制剂中的用途。
本发明还提供了如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备HDAC6活性异常表达相关疾病中的用途。
在一些实施方式中，所述与HDAC6活性异常表达相关疾病包括肿瘤、神经退行性疾病、神经系统疾病、中风、炎症或自身免疫性疾病。
在一些实施方式中，所述肿瘤包括：癌症、肿瘤生长、结肠癌、乳癌、骨癌、脑癌和其它癌症(例如骨肉瘤、神经母细胞瘤、结肠腺癌)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloidleukaemia，CML)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukaemia，AML)、急性前髓细胞白血病(APL)、贲门癌(肉瘤、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤及畸胎瘤)、肺癌(例如支气管癌、肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤(c h o n d r o m a t o u shamartoma)、间皮瘤)、胃肠癌(例如食道癌、胃癌、胰脏癌、小肠癌、大肠癌)、生殖泌尿道癌(例如肾癌、膀胱癌及尿道癌、前列腺癌、睪丸癌)、肝癌(例如肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤(hepatoblastoma)、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤)、骨癌(例如骨原性肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing'sSarcoma)、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、软骨骨瘤(chondrosteoma)、良性脊索瘤、软骨母细胞瘤、软骨黏液纤维瘤(condromixofibroma)、骨样性骨瘤(osteoid osteoma))、神经系统肿瘤(例如颅骨瘤、脑膜瘤、脑瘤、脊髓瘤)、妇科肿瘤(例如子宫瘤、子宫颈瘤、卵巢瘤、阴门及阴道瘤)、血液学癌症(例如血瘤、霍奇金氏病、非霍奇金氏病)、皮肤癌(例如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、恶性鳞状细胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、发育异常性母斑(dysplasticnaevus)、脂肪瘤、血管瘤、皮纤维瘤、蟹足肿、牛皮癣)及肾上腺肿瘤(例如神经母细胞瘤)。
在一些实施方式中，所述神经退行性疾病包括：威尔逊氏病(Wilson'sdisease)、脊髓小脑性失调症、朊病毒疾病(prion disease)、帕金森氏症、亨廷顿症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、淀粉样变性病、阿兹海默症、亚历山大氏病(Alexander's disease)、酒精性肝病、囊性纤维化、匹克氏病(Pick'sdisease)、脊髓性肌萎缩及路易体失智症(Lewybody dementia)。
在一些实施方式中，所述自身免疫疾病或病症：糖尿病、关节炎(包括类风
湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、青少年期的类风湿性关节炎(juvenilerheumatoid arthritis)、骨关节炎、牛皮癣性关节炎)、多发性硬化症、重症肌无力、全身性红斑狼疮、自身免疫甲状腺炎、皮肤炎(包括异位性皮肤炎及湿疹性皮肤炎)、牛皮癣、休格伦氏症候群(Sjogren's syndrome)(包括继发于休格伦氏症候群的干性角膜结膜炎)、斑秃、由节肢动物叮咬所造成的过敏反应、克隆氏症(Chron's disease)、胃溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤的红斑性狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎、对药物的反应、麻风病、红斑性狼疮、自身免疫眼色素层炎、过敏性脑脊髓炎、急性坏死性出血性脑病变、进行性双侧特发性听力丧失、再生不良性贫血、贫血、特发性血小板减少症、多发性软骨炎、华格纳氏肉芽病(Wegener'sgranulomatosis)、慢性活动性肝炎、史蒂芬-强森症候群(Stevens-Jonhson syndrome)、特发性口炎性腹泻(idiopathicsprues)、扁平苔藓(lichen planus)、葛瑞夫兹氏眼病变(Graves's ophthalmopathy)、类肉瘤病、原发性胆汁性肝硬化、后眼色素层炎、间质性肺纤维化。
所述与HDAC6活性异常表达相关疾病进一步包括一种或多种下列疾病：类风湿性脊椎炎、缺血后再灌注损伤(post-ischemic reperfusion injury)、肠炎、慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、急性呼吸窘迫症候群、感染性关节炎、慢性进行性关节炎、变形性关节炎、创伤后关节病、痛风性关节炎、莱特氏症候群(Reiter syndrome)、急性滑膜炎、急性脊椎炎、肾小球性肾炎、溶血性贫血、再生不良性贫血、嗜中性白血球减少症、移植物抗宿主病(GVHD)、移植排斥、慢性甲状腺炎、葛瑞夫兹氏病(Grave's disease)、胆汁性原发性肝硬化、接触性皮肤炎、晒伤、慢性肾衰竭、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、眼色素层炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、支气管炎、鼻窦炎、肺尘埃沉着病、肺衰竭症候群、肺气肿、肺纤维化、硅肺病或肺部慢性炎性疾病。
在一些实施方式中，提供了一种治疗或预防与HDAC6活性异常表达相关疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，所述方法包括与一种、两种、三种或四种其他治疗剂组合施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本文中，如果术语“组合”是用来描述组合施用，则应理解这可以表示同时施用、独立施用或序贯施用。在本发明的一个方面，“组合施用”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合施用”是指独立施用。在本发明的另一方面，“组合施用”是指序贯施用。当序贯施用或独立施用时，施用第二组分的延迟不应例如失去使用组合产生的效果的利益。
术语定义
前缀“Cx-Cy”表示后续基团具有x(例如1)至y(例如12)个碳原子，在某些基团中，其中一个或多个可由一个或多个杂原子或杂原子基团置换。例如，“(C1-C12)烷基”表示所述烷基具有1至12个碳原子。类似地，术语“x-y元”环，其中x和y为数值范围，诸如“5至6元杂环”，是指含有x-y个原子(例如5-6)的环，其中高达80％可为杂原子，诸如N、O、S，且其余原子为碳。
“烷基”是指衍生自直链或支链饱和烃的任何基团，该基团可以任性地被一个、两个或三个取代基取代。除非另有明确说明，术语“烷基”意在包括饱和的、不饱和的以及部分不饱和的脂肪族基团。当具体要表示不饱和基团时，采用术语“烯基”或“炔基”。当要只表示饱和基团时，采用术语“烷基”。优选的，烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基诸如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、丁基诸如丁-1-基(正丁基)、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、戊基、己基、辛基、癸基等。除非另有说明，否则烷基具有1至12个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子，例如1至4个碳原子、例如1至2个碳原子。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述所定义的烷基，“(C2-C12)烯基”指含有2-12个碳的直链或支链烯基，包括但不限于乙烯基、1-丙5烯基、2-丙烯基、1-、2-或3丁烯基等，优选“(C2-C6)烯基”，更优选“(C2-C4)烯基”。所述烯基可以是取代的或未取代的。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，“(C2-C12)炔基”指含有2-12个碳的直链或支链炔基，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基，优选“(C2-C8)炔基”，更优选“(C3-C6)炔基”。所述炔基可以是取代的或未取代的。
“亚基”指二价基团，如亚烷基指二价烷基，亚烯基指二价烯基，亚炔基指二价炔基，亚环烷基指二价环烷基，亚杂环烷基指二价杂环烷基，亚芳基指二价芳基，亚杂芳基指二价杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基如上所定义，所述亚基可以是任选取代的或未取代的。
“亚烷基”是位于连个其他化学基团之间并用于连接两个其他化学基团的烷基，烷基定义如上。术语“亚烷基”意在包括饱和的、不饱和的以及部分不饱和的脂肪族基团。当具体要表示不饱和基团时，采用术语“亚烯基”或“亚炔基”。当要只表示饱和基团时，采用术语“亚烷基”。术语“亚烷基”包括碳原子数范围的描述符号，如(C1-C12)亚烷基，碳原子数是指连接亚烷基所位于其间的两个化学基团的线性链的长度。如下所示，亚烷基上的任意碳原子可任选地被取代，且取代基可包含额外的碳原子，例如，但不限于，
—CH2CH2 CH2CH2—、—CH2CH＝CHCH2—、—CH2≡CCH2—、
—CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2—。
“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子各自被卤素取代的烷基。卤素如氟、氯、溴或碘。实例包括但不限于-CH2Cl、CH2F、-CH2Br、CHF2、CF3、-CFClBr、CH2CH2F、-CH2CH2Cl、CH2CHF2、CH2CF3、-CH2CCl3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3等，以及烷基诸如全氟烷基，其中所有氢原子都被氟原子取代。
“烷氧基”是指式-O-烷基的部分，其中烷基部分如上所定义。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。所述烷氧基可以是任选取代的或未取代的。例如，(C1-C2)烷氧基是指具有与氧连接的1-2个碳原子的烷基部分。
“杂环”是指在环中具有至少一个杂原子(即，选自氧、氮和硫的至少一个环杂原子)的单个饱和或部分不饱和的非芳族环或非芳族多环系统。除非另有说明，否则杂环基具有5至14个环原子，例如3至10个环原子，例如5至10个环原子或例如5至6个环原子。因此，所述术语包括单个饱和或部分不饱和的环(例如，3、4、5、6或7元环)，其在环中具有约1至6个环碳原子和约1至3个选自氧、氮和硫的环杂原子。当价数要求允许时，多个稠合环(例如双环杂环基)系统的环可以通过稠合、螺环和桥键相互连接。杂环包括但不限于衍生自以下的基团：环氧乙烷基、环硫乙烷基、氮杂环丙烷基、咪唑烷、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吡唑烷、吡咯烷酮二氢吡啶、四氢吡啶、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮硫杂环己烷基、氮杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氮氧杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-氮硫杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、托烷基、四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物、奎宁环基、N-溴吡咯烷、N-氯哌啶。杂环包括螺环，诸如氮杂或氧代-螺庚烷。杂环基还包括具有一个或多个双键的部分不饱和的环系统，包括具有一个芳香环和一个非芳香环，但不是完全芳香环系统的稠合环系统。实例包括二氢喹啉，例如3,4-二氢喹啉、二氢异喹啉，例如1,2-二氢异喹啉、二氢咪唑、四氢咪唑等、吲哚啉、异吲哚啉、异吲哚酮(例如异吲哚啉-1-酮)、靛红、二氢酞嗪、喹啉酮、螺[环丙烷-1,1’-异吲哚啉]-3’-酮等。杂环的其他实例包括例如3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚基、3-氧杂-7,9-二氮杂二环[3.3.1]壬基和六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。
“多个”独立地指1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个。
“任选”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选的被一个或多个取代基取代”意味着取代基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被取代基取代的情形和杂环基团不被取代基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子、优选为最多5个、更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻、取代基仅处在它们的可能的化学位置、本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如、具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本领域技术人员应当理解，可以制备式(I)的化合物的盐，包括药学上可接受的盐。这些盐类可以在所述化合物最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过独立地分别将以其游离酸或游离碱形式的纯化的化合物与适合的碱或酸反应制备。
可以与无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、草酸盐、软脂酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
可以生成盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以生成盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以与无机或有机碱形成。
可以生成盐的无机碱包括，例如，铵盐和元素周期表的I至XII族的金属。在某些实施方案中，所述盐是衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以生成盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然产生的取代胺类，环胺、碱离子交换树脂等。某些有机胺类包括异丙胺、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪及氨基丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐能够通过常规的化学方法由碱性或酸性部分合成而来。通常，这些盐能够通过将这些化合物的游离酸形式与化学量的合适的碱(Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应、或者通过将这些化合物的游离碱形式与化学量的合适的酸反应而进行制备。这些反应通常在水中或在有机溶剂中、或在两者的混合物中进行。通常，在适宜时，需要使用非水介质，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适的盐的列表可在“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，(1985)；以及Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)中找到。
还可以制备式(I)的化合物的溶剂化物，包括药学上可接受的溶剂化物。“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学量的复合物。为了本发明目的的此类溶剂不影响所述溶质的生物活性。适合溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常是指水合物。水合物包括包含化学计量的量的水的组分，以及包含可变量的水的组分。
如本文所用，术语“药学上可接受的”的含义是适用于药物用途的化合物。适用于药物的本发明化合物的盐和溶剂化物(例如水合物和盐的水合物)是其中平衡离子或结合溶剂是药学上可接受的那些。但是，具有非药学上可接受的平衡离子或结合溶剂的盐和溶剂化物也包含在本发明范围内，例如，用作制备其它本发明化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物的中间体。
式(I)的化合物(包括其盐和溶剂化物)可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。所述化合物或其盐或溶剂化物还可以表现出多晶现象，即以不同结晶形式出现的能力。这些不同的结晶形式通常已知为“多晶型”。多晶型具有相同的化学组成，但是结晶固体状态的堆积、几何排列和其它描述特性不同。因此，多晶型可以具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶解度性质。多晶型通常表现出不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图谱，其全部都可以用于鉴别。本领域技术人员能够了解，例如，通过改变或调整在式(I)的化合物的结晶/重结晶中所使用的条件而可能产生不同的多晶型。
本发明还包含式(I)的化合物的不同异构体。“异构体”是指具有相同构成和分子量，但是物理和/或化学性质不同的化合物。结构的区别可以是在结构中(几何异构体)或者在旋转平面偏振光的能力上(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并可以以外消旋体、外消旋混合物以及以单个对映异构体或非对映异构体出现。全部此类异构体形式都包含在本发明范围内，包括其混合物。如果所述化合物含有双键，取代基可以是E或Z构型。如果所述化合物包含二取代的环烷基，该环烷基的取代基可以具有顺式-或反式-构型。也期望包含全部的互变异构体形式。
式(I)的化合物的任意不对称原子(例如碳等)都能够以外消旋或对映异构体富集存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，每一个不对称原子在(R)-或(S)-构型中有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量。如有可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，式(I)的化合物能够是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何异构体(顺式或反式)、非对映异构体、旋光异构体(对映异构体)、外消旋体或其混合物。
任何所得的异构体的混合物都能够基于组分的物理化学差异被分离成纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶。
任何所得的终产物或中间体的外消旋体能够通过已知的方法(例如通过其非对映体盐的分离)被拆分成旋光对映异构体，其用有光学活性的酸或碱获得，并且释放出有光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，碱性部分因此可以用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映异构体，例如通过与有光学活性的酸(例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶。外消旋产物也能够通过手性色谱法进行拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
本发明包括式(I)的化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文所给出的化学式描述的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子量或质量数的原子替换。能够被掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中出现放射性同位素(例如3H和14C)的那些或其中出现非放射性同位素(例如2H和13C)的那些。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算体层摄影术(SPECT)，包括药物底物组织分布分析，或者用于患者的放射治疗。特别地，对于PET或SPECT研究可能特别需要18F或标记的化合物。同位素标记的式(I)的化合物通常能够通过本领域的技术人员已知的常规技术或者通过与所附实施例和制备例中所述方法类似的方法、使用合适的同位素标记的试剂代替以前所用的未标记的试剂进行制备。
此外，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)的取代可能带来由更强的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求或治疗指数的改善。可以理解，在本文中氘被视为式(I)的化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可能由同位素富集因子决定。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基被标为氘，那么对于每一个标出的氘原子，该化合物具有至少3500(在每一个标出的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
本领域技术人员将能够识别在式(I)的化合物中是否存在立体中心。因此，本发明包括可能的立体异构体，并且既包括外消旋化合物又包括单个对映异构体。当所需化合物是单个对映异构体时，其可以通过立体特异性合成或通过终产物或任何方便的中间体拆分获得。终产物、中间体或起始原料的拆分可以通过本领域已知的任何适合的方法实现。参见，例如E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley-interscience，1994)。
下面通过具体的制备实施例进一步说明本发明。
实施例的名称与结构如下表所示
Figure BDA0003255308180000371
Figure BDA0003255308180000381
Figure BDA0003255308180000391
实施例
实施例1
4-((9H-咔唑-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000401
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
a.化合物1[4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯]的合成
室温条件下，将咔唑(500mg,3mmol)置于100mL的茄型瓶中，加入无水的DMF溶解，在冰浴下加入NaH(144mg,6mmol)后反应1小时。在冰浴下加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(1.03g,4.5mmol)，室温反应4小时。TLC检测反应物反应完全，随后加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。经柱色谱分离，得到化合物1(650mg，收率69％)，为白色固体，直接用于下一步合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.11(m,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.60-7.51(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.27-7.14(m,4H),5.73(s,2H),3.76(s,3H).LC-MS(Waterse2695 HPLC和Waters ACQUITY QDa Mass Detector)m/z:315.94[M+H]+.
b.化合物2[4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酸]的合成
室温条件下，将4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯(500mg,1.58mmol)溶于20mL甲醇中，加入10mL 3N KOH，回流反应2小时。TLC检测原料反应完全，蒸除有机溶剂，用1MHCl调pH至酸性，有固体析出，过滤后将滤饼干燥，得到化合物2(450mg，粗物质)，为白色固体，无需进一步纯化，直接用于下一步合成。
LC-MS m/z:300.82[M-H]-.
c.化合物3[2-(4-(((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酰基)-1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯]的合成
室温条件下，将4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酸(300mg,1mmol)置于100mL茄型瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解。冰浴下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(230mg,1.2mmol)，1-羟基苯并三唑(HOBt)(162mg,1.2mmol)和三乙胺(121mg,1.2mmol)，反应0.5小时。加入1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯(192mg,1.2mmol)后室温反应过夜。TLC检测原料反应完全，随后将反应物用水(20mL×3)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。经柱色谱分离，得到化合物3，(90mg，收率65％)，为白色固体，直接用于下一步合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.69(d,J＝11.7Hz,2H),7.66-7.54(m,3H),7.46-7.35(m,2H),7.25-7.10(m,4H),5.71(s,2H),3.44-3.34(m,2H),1.38(s,9H),1.06-0.94(m,3H).LC-MS m/z:443.96[M+H]+.
d.实施例1[4-((9H-咔唑-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼]的合成
室温条件下，将2-(4-(((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酰基)-1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.56mmol)置于50mL茄型瓶中，加入15mL二氯甲烷溶解，随后加入5mL三氟乙酸，反应2小时。TLC检测原料反应完全。蒸干溶剂后用1NNaOH将pH调至碱性，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥。经柱色谱分离，得到实施例1的化合物(150mg，收率78％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.19-8.11(m,2H),7.71-7.65(m,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.44-7.35(m,2H),7.23-7.13(m,4H),5.68(s,2H),5.02(s,1H),2.73(q,J＝7.1Hz,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.58,141.63,140.64,132.88,127.91,127.14,126.43,122.80,120.93,119.67,110.03,45.97,45.85,13.59.LC-MS m/z:343.91[M+H]+.
实施例2
N'-乙基-4-((1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000411
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为2,3,4,9-四氢-1H-咔唑，其余与实施例1相同。总收率37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),7.74-7.66(m,2H),7.36(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.07-6.90(m,4H),5.33(s,2H),5.03(s,1H),2.75(q,J＝7.2Hz,2H),2.68-2.53(m,4H),1.88-1.64(m,4H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.59,142.50,136.68,135.99,132.65,127.91,127.52,126.77,121.02,119.11,118.02,109.79,109.44,45.99,45.75,23.26,22.11,21.22,13.60.LC-MS m/z:347.91[M+H]+.
实施例3
4-((9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000421
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为9H-吡啶[2,3-b]吲哚，其余与实施例1相同。总收率32％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.55(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),8.47(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.30-7.21(m,4H),5.73(s,2H),5.02(s,1H),2.73(q,J＝7.2Hz,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.58,151.47,146.74,141.50,139.47,132.89,129.39,127.89,127.46,127.42,121.98,120.63,120.50,116.19,115.69,110.60,45.96,44.37,13.59.LC-MS m/z:345.86[M+H]+.
实施例4
4-((9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000431
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为9H-吡啶[3,4-b]吲哚，其余与实施例1相同。总收率35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.37(d,J＝1.0Hz,1H),8.46(d,J＝5.8Hz,1H),8.32-8.23(m,1H),7.74-7.60(m,4H),7.51-7.44(m,1H),7.33-7.26(m,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),5.72(s,2H),2.73(q,J＝7.2Hz,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.51,145.30,144.81,143.15,140.84,140.57,133.06,128.01,127.53,127.27,121.49,121.35,121.25,119.62,110.78,105.64,45.99,45.95,13.58.LC-MS m/z:345.89[M+H]+.
实施例5
4-((5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000432
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为5H-吡啶[4,3-b]吲哚，其余与实施例1相同。总收率33％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.04(d,J＝1.1Hz,1H),8.40-8.36(m,1H),8.33-8.23(m,1H),8.19-8.11(m,1H),7.75-7.64(m,3H),7.63-7.52(m,1H),7.34-7.18(m,3H),5.80(s,2H),2.72(q,J＝7.1Hz,2H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.53,141.40,141.17,139.30,136.67,133.33,133.06,129.14,128.15,128.00,127.33,127.28,122.68,121.09,120.44,115.31,110.97,46.15,45.95,13.58.LC-MS m/z:345.88[M+H]+.
实施例6
4-(吖啶-10(9H)-基甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000441
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为吖啶，其余与实施例1相同。总收率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),9.07(s,1H),8.21-8.10(m,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.72-7.57(m,4H),7.55-7.44(m,3H),4.98(s,1H),4.71(s,2H),2.72(q,J＝7.1Hz,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.81,148.26,147.37,145.48,139.51,137.08,131.36,131.08,130.46,129.87,129.56,128.93,127.79,127.53,126.86,126.61,126.51,126.28,46.00,37.01,13.59.LC-MS m/z:357.95[M+H]+.
实施例7
4-((10H-苯恶嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000442
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为10H-苯恶嗪，其余与实施例1相同。总收率32％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),7.79-7.72(m,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),6.73-6.60(m,6H),6.42(dd,J＝7.8,1.5Hz,2H),5.06(s,1H),4.89(s,2H),2.76(q,J＝7.1Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.65,144.63,140.54,133.64,132.62,128.05,126.70,124.59,121.81,115.67,112.93,47.37,46.00,13.61.LC-MS m/z:359.93[M+H]+.
实施例8
4-((10H-吩噻嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000451
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为吩噻嗪，其余与实施例1相同。收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(dd,J＝7.5,1.5Hz,2H),7.06-6.99(m,2H),6.92-6.83(m,2H),6.78-6.69(m,2H),5.14(s,2H),2.75(q,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.59,144.68,141.01,132.50,128.08,127.89,127.41,127.22,123.27,123.19,116.39,51.29,46.01,13.62.LC-MS m/z:375.91[M+H]+.
实施例9
4-((10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噻嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000452
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为10H苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噻嗪，其余与实施例1相同。收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),7.90(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.01-6.94(m,1H),6.89-6.80(m,2H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),5.32(s,2H),5.09(s,1H),2.75(q,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.71,154.11,145.77,142.26,141.64,135.17,132.19,128.29,127.73,127.26,126.92,123.80,120.31,119.16,116.65,116.16,48.31,46.01,13.62.LC-MS m/z:377.01[M+H]+.
实施例10
4-((10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噻嗪-10-基)甲基)-N'-甲基苯并肼
Figure BDA0003255308180000461
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例9中1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯替换为1-甲基肼-1-羧酸叔丁酯，其余与实施例9相同。总收率44％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.94-7.85(m,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),6.91-6.81(m,2H),6.64(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),5.32(s,2H),5.06(s,1H),2.47(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.51,154.11,145.78,142.26,141.65,135.19,132.20,128.30,127.68,127.27,126.92,123.81,120.30,119.17,116.66,116.16,48.29,39.09.LC-MS m/z:362.95[M+H]+.
实施例11
4-((10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000471
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮卓，其余与实施例1相同。总收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.09-6.97(m,4H),6.83(t,J＝7.3Hz,2H),5.05(s,1H),4.93(s,2H),2.73(q,J＝7.2Hz,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.64,148.55,142.55,134.02,132.27,130.22,128.53,127.53,126.81,123.08,120.52,54.47,46.00,32.20,13.60.LC-MS m/z:372.03[M+H]+.
实施例12
4-((5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000472
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为5H-二苯并[b,f]氮卓，其余与实施例1相同。总收率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.03(m,6H),6.99-6.87(m,2H),6.81(s,2H),5.11(s,1H),4.96(s,2H),2.73(q,J＝7.1Hz,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.63,150.89,142.19,133.81,132.69,132.28,129.46,129.41,128.23,127.49,123.93,121.07,54.06,46.00,38.77,13.58.LC-MS m/z:369.96[M+H]+.
实施例13
4-((11H-苯并[b]吡啶并[4,3-f]庚啶-11基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000481
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为11H-苯并[b]吡啶并[4,3-f]氮卓，其余与实施例1相同。总收率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.31(s,1H),8.07(d,J＝4.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.29-7.21(m,1H),7.19-7.08(m,2H),7.08-6.92(m,3H),6.77(d,J＝11.4Hz,1H),5.05(s,2H),2.73(q,J＝7.1Hz,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.59,151.20,146.23,144.85,142.82,141.57,140.90,137.20,132.96,132.51,130.33,130.29,128.31,127.60,124.30,123.05,121.45,53.79,45.99,13.58.LC-MS m/z:370.94[M+H]+.
实施例14
N'-乙基-4-((10-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]庚啶-5-基)甲基)苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000491
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为5,11-二氢-10H-二苯并[b,f]氮杂吡啶-10-酮，其余与实施例1相同。总收率39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.76-7.62(m,2H),7.54-7.44(m,3H),7.44-7.34(m,2H),7.28(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.20-7.05(m,2H),6.97(t,J＝7.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.01(s,2H),2.74(q,J＝7.2Hz,2H),1.03-0.91(m,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ190.62,165.54,149.97,147.69,141.62,134.57,132.50,130.68,130.54,128.98,128.57,127.74,126.29,126.10,122.80,120.99,119.45,54.91,49.32,45.97,13.52.LC-MS m/z:385.88[M+H]+.
实施例15
4-(((2,4-二甲基-5H-苯并[b]嘧啶[4,5-f]氮杂-5-基]甲基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000492
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为2,4-二甲基-5H-苯并[b]嘧啶[4,5-f]氮平，其余与实施例1相同。总收率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.24-7.16(m,1H),7.14-7.07(m,2H),7.02-6.95(m,1H),6.92(d,J＝11.4Hz,1H),6.71(d,J＝11.4Hz,1H),5.05(s,2H),2.72(q,J＝7.1Hz,2H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.39,165.83,165.63,165.05,147.92,142.19,134.11,133.06,132.25,130.03,129.77,128.30,127.46,127.32,124.85,122.29,118.79,52.43,45.98,25.62,22.37,13.60.LC-MS m/z:399.97[M+H]+.
实施例16
N'-乙基-4-((3-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯并酰肼
Figure BDA0003255308180000501
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为3-(三氟甲基)-5H二苯并[b,f]氮卓，其余与实施例1相同。总收率37％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.50-7.38(m,3H),7.31-7.09(m,5H),7.00-6.92(m,2H),6.87(d,J＝11.4Hz,1H),5.05(s,2H),2.72(q,J＝7.2Hz,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.64,151.01,150.56,142.29,139.07,134.03,132.60,132.25,131.80,130.94,129.35,129.26,129.20,128.19,127.47,124.61,123.86,121.70,121.09,54.05,45.99,21.35,13.59.LC-MS m/z:437.96[M+H]+.
实施例17
N'-乙基-4-((10-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000511
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂吡啶-10-醇，其余与实施例1相同。总收率37％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.47-7.39(m,3H),7.22(d,J＝7.4Hz,1H),7.16-7.03(m,4H),7.00-6.92(m,2H),5.20(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H),5.08-4.96(m,2H),3.60(dd,J＝13.6,3.5Hz,1H),3.24(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),2.93(q,J＝7.2Hz,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS m/z:388.14[M+H]+.
实施例18
N'-乙基-4-((3-甲基-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000512
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为3-甲基-5H-二苯并[b,f]氮卓，其余与实施例1相同。总收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.12(m,1H),7.11-7.02(m,2H),6.98-6.87(m,3H),6.78-6.71(m,3H),4.96(d,J＝9.4Hz,2H),2.72(q,J＝7.1Hz,2H),2.18(s,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.64,151.01,150.56,142.29,139.07,134.03,132.60,132.25,131.80,130.94,129.35,129.26,129.20,128.19,127.47,124.61,123.86,121.70,121.09,54.04,45.99,21.35,13.59.LC-MS m/z:384.04[M+H]+.
实施例19
N'-乙基-4-((3-氟-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000521
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为3-氟-5H-二苯并[b,f]氮卓，其余与实施例1相同。总收率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.22-7.16(m,1H),7.13-7.04(m,3H),7.03-6.91(m,2H),6.80-6.73(m,3H),4.96(d,J＝13.3Hz,2H),2.73(q,J＝7.2Hz,2H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.62,162.68,152.50,150.16,141.85,133.73,132.37,132.10,131.74,130.77,130.67,130.18,129.51,129.41,128.22,127.57,124.35,121.32,110.86,108.70,54.05,45.99,13.56.LC-MS m/z:387.88[M+H]+.
实施例20
N-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺
Figure BDA0003255308180000522
合成路线如合成路线III
具体合成步骤如下：
a.化合物1[4-(苯甲酰胺甲基)苯甲酸甲酯]的合成
室温条件下，将苯甲酸(500mg,4mmol)置于100mL茄型瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解。冰浴下加2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.8g,4.8mmol)，DIPEA(620mg,4.8mmol)，反应0.5小时。加入4-氨甲基苯甲酸盐酸盐(984mg,4.8mmol)后室温反应过夜。TLC检测原料反应完全，随后将反应物用水(20mL×3)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。经柱色谱分离，得到化合物1(700mg，收率65％)，为白色固体，直接用于下一步合成。
b.化合物2[4-(苯甲酰胺甲基)苯甲酸]的合成
将实施例1步骤b中4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯替换为4-(苯甲酰胺甲基)苯甲酸甲酯，其余与实施例1步骤b相同。
c.化合物3[2-(4-(苯甲酰胺甲基)苯甲酰基)-1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯]的合成
将实施例1步骤c中4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酸替换为4-(苯甲酰胺甲基)苯甲酸，其余与实施例1步骤c相同。
d.实施例20[N-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺]的合成
将实施例1步骤d中2-(4-(((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酰基)-1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯替换为2-(4-(苯甲酰胺甲基)苯甲酰基)-1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯，其余与实施例1步骤d相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.00(s,1H),9.13-9.11(m,1H),7.93-7.90(m,2H),7.81-7.89(m,2H),7.56-7.47(m,3H),7.42-7.39(m,2H),5.07(s,1H),4.54(s,2H),2.83-2.80(m,2H),1.06-1.02(m,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ166.8,165.7,143.5,134.7,132.2,131.8,128.8,127.7,127.6,127.5,46.0,42.9,13.6.LC-MS m/z:298.25[M+H]+.
实施例21
1-丁基-1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)-3-苯基脲
Figure BDA0003255308180000541
合成路线如合成路线II
具体合成步骤如下：
a.化合物1[4-((1-丁基-3-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯]的合成
室温条件下，将三光气(800mg,2.15mmol)置于200mL茄形瓶中，加入50mL DCE溶解，加入TEA(325mg,3.2mmol)后于冰浴下将溶于5mL DCE的苯胺(500mg,5.3mmol)滴入上述体系，滴毕回流反应4小时。将上述反应液滴入溶于5mL DCE的4-((丁胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.18g,5.3mmol)中，于85℃反应过夜。TLC检测原料反应完全后，蒸除DCE，加入DCM溶解后，用1MHCl(20mL×3)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥。经柱色谱分离，得到化合物1(1.28g，收率71％)，为白色固体，直接用于下一步合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.95-7.84(m,2H),7.47-7.40(m,2H),7.39-7.34(m,2H),7.23-7.16(m,2H),6.96-6.86(m,1H),4.62(s,2H),3.80(s,3H),3.33-3.24(m,2H),1.50-1.39(m,2H),1.22(q,J＝14.6,7.4Hz,2H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
b.化合物2[4-((1-丁基-3-苯基脲基)甲基)苯甲酸]的合成
将实施例1步骤b中4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯换做4-((1-丁基-3-苯基脲基)甲基)苯甲酸甲酯，其余与实施例1步骤b相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.47(dd,J＝6.5,2.5Hz,1H),8.34-8.28(m,1H),8.00(t,J＝5.9Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.56(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.51-7.36(m,4H),4.40(d,J＝5.8Hz,2H).
c.化合物3[2-(4-((1-丁基-3-苯基脲基)甲基)苯甲酰基)-1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯]的合成。
将实施例1步骤c中4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酸换做4-((1-丁基-3-苯基脲基)甲基)苯甲酸，其余与实施例1步骤c相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),8.34(s,1H),7.76(d,J＝9.0Hz,2H),7.46-7.40(m,2H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.23-7.15(m,2H),6.94-6.87(m,1H),4.60(s,2H),3.41(q,J＝7.0Hz,2H),3.27(d,J＝7.7Hz,2H),1.51-1.34(m,6H),1.31-1.19(m,7H),1.09-0.98(m,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
d.实施例21[1-丁基-1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)-3-苯基脲]的合成
将实施例1步骤d中2-(4-(((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酰基)-1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯换做2-(4-(苯甲酰胺甲基)苯甲酰基)-1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯，其余与实施例1步骤d相同。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.35(s,1H),7.80-7.74(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.25-7.14(m,2H),6.94-6.85(m,1H),5.08(s,1H),4.59(s,2H),3.27(t,J＝7.5Hz,2H),2.82-2.71(m,2H),1.51-1.38(m,2H),1.30-1.15(m,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.68,155.78,142.96,141.01,132.41,128.76,127.74,127.48,122.36,120.59,49.53,46.62,46.03,30.49,19.99,14.34,13.63.LC-MS m/z:368.93[M+H]+.
实施例22
N-丁基-N-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺
Figure BDA0003255308180000551
合成路线如合成路线III
具体合成步骤如下：
将实施例20中4-氨甲基苯甲酸盐酸盐替换为4-((丁胺基)甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐，其余与实施例20相同。总收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(dd,J＝17.3,9.7Hz,7H),4.46(s,1H),3.23-2.97(m,2H),2.78(q,J＝7.2Hz,2H),1.52-1.20(m,4H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.36,166.95,136.41,129.65,128.61,128.18,127.52,126.56,48.47,47.40,46.64,30.43,29.18,19.74,13.63,13.10.LC-MS m/z:335.87[M+H]+.
实施例23
1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苯基)-3-(喹啉-8-基)脲
Figure BDA0003255308180000561
合成路线如合成路线II
具体合成步骤如下：
将实施例21中苯胺及4-((丁胺基)甲基)苯甲酸甲酯分别替换为喹啉-8-胺及4-氨基苯甲酸甲酯，其余与实施例21相同。总收率34％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.87(s,1H),9.74(s,1H),8.90(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.56-8.50(m,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.82-7.73(m,2H),7.65-7.51(m,5H),5.08(s,1H),2.77(q,J＝7.1Hz,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.56,152.74,148.91,143.16,138.27,137.20,136.18,128.62,128.46,127.76,126.83,122.63,120.60,117.64,115.07,46.12,13.65.LC-MS m/z:350.03[M+H]+.
实施例24
1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)-3-(喹啉-8-基)脲
Figure BDA0003255308180000562
合成路线如合成路线II
具体合成步骤如下：
将实施例23中4-氨基苯甲酸甲酯替换为4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐，其余与实施例23相同。总收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),9.46(s,1H),8.84(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.48(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),8.31(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.95(t,J＝5.9Hz,1H),7.82-7.72(m,2H),7.56(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),5.03(s,1H),4.38(d,J＝5.8Hz,2H),2.77(q,J＝7.2Hz,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.72,155.72,148.63,144.13,138.12,137.06,137.01,132.27,128.43,127.75,127.69,127.43,122.42,119.66,114.51,46.03,43.00,13.64.LC-MS m/z:363.97[M+H]+.
实施例25
N'-乙基-4-((5-(噻吩-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯并肼
Figure BDA0003255308180000571
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为5-(噻吩-2-基)-1H-四唑，其余与实施例1相同。总收率35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),7.88-7.68(m,4H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.26-7.14(m,1H),6.01(s,2H),5.08(s,1H),2.76(q,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.36,161.17,137.46,134.03,129.80,129.03,128.82,128.60,128.18,56.19,56.14,45.97,13.61.LC-MS m/z:328.93[M+H]+.
实施例26
N'-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-碳酰肼
Figure BDA0003255308180000572
具体合成步骤如下：
a.化合物1[2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸]的合成
将实施例1步骤b中4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酸甲酯替换为2-(吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯，其余与实施例1步骤c相同。
b.化合物2[1-乙基-2-(2-(吡啶-3-基)噻唑-4-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯]的合成
将实施例1步骤c中4-((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酸替换为化合物1，其余与实施例1步骤c相同，收率为56％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.32-9.22(m,1H),8.68(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.44-8.38(m,1H),7.59-7.52(m,1H),3.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(s,9H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).
c.化合物3[N'-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-碳酰肼]的合成
将实施例1步骤d中2-(4-(((9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酰基)-1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯替换为化合物2，其余与实施例1步骤d相同，收率为78％1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.26-9.19(m,1H),8.64(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.39-8.32(m,2H),7.54-7.47(m,1H),5.10(s,1H),2.83(q,J＝7.2Hz,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.78,159.81,151.78,150.29,147.84,134.45,128.98,125.12,124.67,46.03,13.58.LC-MS m/z:248.92[M+H]+.
实施例27
N'-乙基-4-((喹啉-8-基氨基)甲基)苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000581
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为喹啉-8-胺，其余与实施例1相同。总收率35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.73(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),8.21-8.12(m,1H),7.78-7.70(m,2H),7.52-7.38(m,3H),7.29-7.15(m,2H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.47(d,J＝7.7Hz,1H),5.16(s,1H),4.56(d,J＝6.3Hz,2H),2.76(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.79,147.53,144.67,144.02,138.12,136.52,132.30,128.85,128.16,127.72,127.37,122.29,114.00,105.42,46.39,46.03,13.62.LC-MS m/z:320.96[M+H]+.
实施例28
4-((2,4-二氧基-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000591
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为N’-乙基苯甲酰肼-3-苯乙基喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮，其余与实施例1相同。总收率31％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.04(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.64-7.57(m,1H),7.31-7.14(m,9H),5.36(s,2H),5.04(s,1H),4.29-4.11(m,2H),3.02-2.87(m,2H),2.76(q,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.51,161.48,151.20,140.14,140.00,139.06,135.77,132.77,129.30,128.98,128.57,127.95,126.92,123.53,115.68,115.40,46.60,45.99,43.03,33.66,13.62.LC-MSm/z:443.14[M+H]+.
实施例29
N'-乙基-4-((5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000592
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为N'-乙基苯甲酰肼-(1H-吲哚-5-基)(4-甲氧基苯基)甲酮，其余与实施例1相同。总收率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.77-7.67(m,4H),7.64(dd,J＝3.2,1.0Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.07-7.00(m,2H),6.67-6.63(m,1H),5.52(s,2H),5.12(s,1H),3.81(d,J＝1.0Hz,3H),2.75(q,J＝7.1Hz,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.22,165.53,162.84,141.60,138.30,133.01,132.73,132.47,131.58,131.23,129.75,128.11,127.95,127.47,124.60,123.49,114.38,114.18,110.66,103.62,55.99,49.50,45.99,13.60.LC-MS m/z:427.93[M+H]+.
实施例30
4-((4'，5'-二氢螺环[哌啶-4,7'-噻吩[2,3-c]吡喃]-1-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼
Figure BDA0003255308180000601
合成路线如合成路线I
具体合成步骤如下：
将实施例1中咔唑替换为N'-乙基苯甲酰肼-4',5'-二氢螺环[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-c]吡喃]，其余与实施例1相同。总收率34％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,2H),7.66(s,2H),7.37(d,J＝5.0Hz,1H),6.80(d,J＝5.0Hz,1H),4.35(s,1H),3.82(t,J＝5.5Hz,2H),3.12(d,J＝4.7Hz,2H),2.82-2.73(m,2H),2.59(t,J＝5.4Hz,2H),2.46(s,2H),2.25(d,J＝25.2Hz,1H),2.06(s,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.45,165.65,137.18,129.80,128.99,127.87,126.84,65.56,55.46,48.71,47.35,46.01,30.53,19.63,19.19,13.58.LC-MS m/z:368.93[M+H]+.
实施例31
2-(4-溴苯基)-N'-乙基恶唑-4-碳酰肼
Figure BDA0003255308180000611
具体合成步骤如下：
将实施例26中2-(吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯替换为2-(4-溴苯基)恶唑-4-羧酸甲酯，其余与实施例26相同。总收率36％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.68(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.78-7.69(m,2H),5.04(s,1H),2.78(q,J＝7.2Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.37,159.19,142.64,136.89,132.86,128.72,125.96,125.30,45.94,13.53.LC-MSm/z:386.03[M+H]+.
实施例32
8-(2-乙基肼基)-8-氧代-N-苯基辛酰胺
Figure BDA0003255308180000612
具体合成步骤如下：
将实施例26中2-(吡啶-3-基)噻唑-4-羧酸甲酯替换为8-氧代-8-(苯氨基)辛酸甲酯，其余与实施例26相同。收率总46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.82(s,1H),9.19(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.28-7.18(m,2H),7.02-6.93(m,1H),4.76(s,1H),2.68-2.55(m,2H),2.24(t,J＝7.4Hz,2H),1.97(t,J＝7.4Hz,2H),1.59-1.38(m,4H),1.31-1.16(m,4H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.76,171.47,139.89,129.18,123.44,119.53,45.93,36.89,33.99,28.93,25.66,25.56,13.57.LC-MS m/z:292.02[M+H]+.
实施例33
N-(4-(2-甲基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺
Figure BDA0003255308180000613
合成路线如合成路线III
具体合成步骤如下：
将实施例20中1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯替换为1-甲基肼-1-羧酸叔丁酯，其余与实施例20相同。总收率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),9.19(t,J＝6.0Hz,1H),7.94-7.82(m,4H),7.55-7.39(m,5H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),2.83(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.86,165.75,145.71,134.64,131.92,129.11,128.90,128.50,127.89,127.83,39.70.LC-MS m/z:283.92[M+H]+.
实施例34
8-(2-甲基肼基)-8-氧代-N-苯基辛酰胺
Figure BDA0003255308180000621
具体合成步骤如下：
将实施例32中1-乙基肼-1-羧酸叔丁酯替换为1-甲基肼-1-羧酸叔丁酯，其余与实施例20相同。总收率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),9.21(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.27-7.16(m,2H),7.07-7.01(m,1H),4.58(s,1H),2.47(s,3H),2.41-2.32(m,2H),1.97(t,J＝7.4Hz,2H),1.59-1.38(m,4H),1.31-1.16(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ172.56,171.74,139.68,128.34,123.64,120.65,36.78,34.07,28.61,25.58,25.49,13.42.LC-MS m/z:278.06[M+H]+.
试验例1HDAC1,2,3,6体外抑制活性
将50μL含有药物的HDAC buffer与10μL酶液混合预先孵育5min，加入40μL底物后，在37℃下反应30min，然后加入100μL胰蛋白酶终止液终止上述反应，并在37℃下反应20min，于390nm/460nm测定荧光强度。
Figure BDA0003255308180000622
最后将化合物的抑制率(％)和其相应浓度进行S曲线拟合，计算出IC50值。
抑制活性结果见下面表1，实验结果表明上述化合物绝大多数对HDAC6均具有纳摩尔级的抑制IC50值，对HDAC1,2和3的活性普遍低于HDAC6。其中，实施例1、9、12、13、17及27对class I HDAC的选择性在10-30倍，其选择性及活性明显优于阳性对照药Tubastatin A。
表1：实施例以及Tubastatin A对HDAC1、2、3和6的IC50值
Figure BDA0003255308180000631
Figure BDA0003255308180000641
试验例2对HDAC6细胞水平的选择性
将MV4-11和JA74.1细胞接种在6孔细胞培养板(1×106细胞/孔)中。12小时后，用浓度梯度的化合物处理细胞24小时。24小时候收集细胞，用PBS洗涤两次，用冷的RIPA裂解缓冲液(50mM Tris碱、150mM NaCl、5mM EDTA、0.1％(v/v)SDS、0.5％(v/v)脱氧胆酸钠和1％(v/v)Triton-x-100)提取总蛋白。悬浮液在4℃下以12000rpm离心15分钟，并使用双金鸡纳酸(BCA)蛋白质分析检测不同化合物剂量下的蛋白质浓度。80μL上清液与20μLβ-巯基乙醇和NuPAGE十二烷基硫酸锂(LDS)样品缓冲液(5X)混合。将混合物在100℃下加热10分钟以获得装载样品。通过12％SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳在120V下分离等量的蛋白质，并在4℃下以250mA转移到聚偏二氟乙烯膜上。在室温下用含有0.05％吐温-20(TBST)和5％脱脂乳的溶液封闭2小时后，用含有0.05％吐温-20(TBST)的TBS缓冲液在4℃下将膜与一级抗体一起孵育过夜，随后与辣根(HRP)结合的二级抗体以1:5000的稀释度孵育。
实验结果如图1所示，在MV4-11和J774A.1细胞中，与阳性化合物SAHA相比，实施例13在2500nM时依然具有高度的选择性。因此实施例13是一种潜在的HDAC6选择性抑制剂。
试验例3对HDAC6抑制的时间依赖性
将50μL含有药物的HDAC buffer与10μL酶液混合预先孵育0min、15min、30min和1h，之后加入40μL底物后，在37℃下反应30min，然后加入100μL胰蛋白酶终止液终止上述反应，并在37℃下反应20min，于390nm/460nm测定荧光强度。根据荧光强度计算(酶的去乙酰化活性)％，并用graphpad prism软件的“log(inhibitor)vs.normalized response-variable slope(four parameters)”功能进行曲线拟合。
实验结果如图2所示，通过比较实施例3、13及27和阳性对照Tubastatin A的0min、15min、30min和1h的IC50值，我们发现以酰肼为螯合基团的实施例3、13及27对HDAC6的抑制活性随着与HDAC6酶孵育时间的延长而逐渐增强，说明它们与HDAC6的结合方式为慢结合，而异羟肟酸类的Tubastatin A对HDAC6的抑制并没有因为与HDAC6酶的孵育时间延长而产生明显变化，说明它与HDAC6的结合模式为快结合。结论为以酰肼和异羟肟酸为螯合基团的HDAC6抑制剂与HDAC6的结合模式不相同。
试验例4快速稀释实验
将50μg/mL HDAC6分别与1μM和10nM实施例3、13及27和2μM和20nM Tubastatin A在HDAC缓冲液中孵育1h.取1μL上述混合液，分别用1μM和10nM的化合物溶液稀释到100μL，此溶液中还包含50μM HDAC底物、和2milliunits的Lys-C蛋白酶液，之后在360nm(ex.)/460nm(em.)处测定荧光强度，每2分钟测定一次，测定时长延续一个小时。
实验结果如图3所示，实施例3、13及27与HDAC6所生成的复合物更加稳定，在100倍稀释后，仍能保持同样的抑制活性，而异羟肟酸类Tubastatin A与HDAC6生成的复合物对100倍稀释不稳定，不能保持对HDAC6的抑制活性。结论为实施例3、13及27与HDAC6的解离为慢解离，是一个长效的HDAC6抑制剂，而异羟肟酸类HDAC6抑制剂Tubastatin A与HDAC6的解离为快解离，说明它与HDAC6并不属于稳定的结合。
试验例5抗炎活性测试
将J774A.1细胞接种到96孔板(1×105个细胞/孔)中，在生长培养基中培养24h。细胞用大肠杆菌0111:B4 LPS(Sigma-Aldrich)(最终浓度：1μg/mL)引发4.5h。接下来，在30min内加入测试化合物(0.1、0.3、1.0、3.0和10.0μM)。在添加化合物的同时添加ATP(5mM)诱导NLRP3炎症小体激活。30min后，收集上清液，并按照制造商的说明使用小鼠IL-1βELISA试剂盒(DuoSet ELISA，R&D Systems)测量IL-1β的水平。
试验结果如图4所示，在J774A.1细胞中，实施例13能够显著降低由LPS/ATP诱导的IL-1β的水平，并呈现出浓度依赖性，其IC50为2.61±0.24μM，证明其对NLRP3的抑制活性。
前面仅仅示出了本发明的原理，应理解，本发明的范围不预期限制在本文所述的示例性方面，而应包括所有当前已知的和未来开发的等同物。另外，应当指出，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以作出若干改进和修改，这些改进和修改也应被视为本发明的范围。

Claims (15)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如下所示：
Figure FDA0003255308170000011
其中
Z选自键、(C1-C12)亚烷基、(C2-C12)亚烯基、(C2-C12)亚炔基、杂环或(C1-C12)烷基酰胺基，其中，Z优选选自键、(C1-C4)烷基、5元杂环或
Figure FDA0003255308170000012
Y选自H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、卤素、
Figure FDA0003255308170000013
Figure FDA0003255308170000014
其中，Y优选选自H、(C3-C5)炔基、卤素、
Figure FDA0003255308170000015
Figure FDA0003255308170000016
R6选自H、任选被取代的(C1-C12)烷基，其中，R6优选选自H、任选被取代的(C1-C4)烷基；
R选自5-14元脂肪环、脂肪杂环、芳环、杂芳环、稠环芳烃、苯稠杂环或稠杂环，
R任选被一个或多个取代基取代，优选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、酚羟基、氰基或甲酸酯基，优选所述取代基选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、羟基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基；
R1选自H、(C1-C12)烷基，R1优选选自H、(C1-C2)烷基；
W选自C或N。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为
Figure FDA0003255308170000021
A环选自5-6元脂肪环、脂肪杂环、芳环或杂芳环，
A环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基，酚羟基、氰基或甲酸酯基，所述取代基优选选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A环选自一个或多个如下环系：
Figure FDA0003255308170000022
Figure FDA0003255308170000023
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为
Figure FDA0003255308170000024
其中，B环选自5-6元脂肪环、脂肪杂环、芳环或杂芳环，
B环任选被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基，酚羟基、氰基或甲酸酯基，所述取代基优选选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基，
X选自CH2、O、S、(C＝O)、
Figure FDA0003255308170000025
Figure FDA0003255308170000026
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，B环选自一个或多个如下环系：
Figure FDA0003255308170000031
Figure FDA0003255308170000032
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为
Figure FDA0003255308170000033
其中，
C环选自H、5-6元芳环或芳杂环，
C环任选的被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、卤代烷基、烷基、烯基、炔基、烷氧基，酚羟基、氰基或甲酸酯基，所述取代基优选选自卤素、卤代(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C3-C5)炔基、(C1-C2)烷氧基、酚羟基、氰基或(C1-C2)甲酸酯基。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，C环选自一个或多个如下环系：
Figure FDA0003255308170000034
Figure FDA0003255308170000035
C环优选为吡啶。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为：
4-((9H-咔唑-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((1,2,3,4-四氢-9H-咔唑-9-基)甲基)苯甲酰肼；
4-((9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-(吖啶-10(9H)-基甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-苯恶嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-吩噻嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噻嗪-10-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((10H-苯并[b]吡啶并[2,3-e][1,4]噻嗪-10-基)甲基)-N'-甲基苯并肼；
4-((10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
4-((11H-苯并[b]吡啶并[4,3-f]庚啶-11基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((10-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]庚啶-5-基)甲基)苯甲酰肼；
4-(((2,4-二甲基-5H-苯并[b]嘧啶[4,5-f]氮杂-5-基]甲基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((3-(三氟甲基)-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯并酰肼；
N'-乙基-4-((10-羟基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((3-甲基-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((3-氟-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基)甲基)苯甲酰肼；
N-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺；
1-丁基-1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)-3-苯基脲；
N-丁基-N-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺；
1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苯基)-3-(喹啉-8-基)脲；
1-(4-(2-乙基肼-1-羰基)苄基)-3-(喹啉-8-基)脲；
N'-乙基-4-((5-(噻吩-2-基)-1H-四唑-1-基)甲基)苯并肼；
N'-乙基-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-碳酰肼；
N'-乙基-4-((喹啉-8-基氨基)甲基)苯甲酰肼；
4-((2,4-二氧基-3-苯乙基-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
N'-乙基-4-((5-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯甲酰肼；
4-((4',5'-二氢螺环[哌啶-4,7'-噻吩[2,3-c]吡喃]-1-基)甲基)-N'-乙基苯甲酰肼；
2-(4-溴苯基)-N'-乙基恶唑-4-碳酰肼；
8-(2-乙基肼基)-8-氧代-N-苯基辛酰胺；
N-(4-(2-甲基肼-1-羰基)苄基)苯甲酰胺；或者
8-(2-甲基肼基)-8-氧代-N-苯基辛酰胺。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure FDA0003255308170000051
10.如权利要求9所述的制备方法，其中，
所述中间体1可由如下方式获得：以含芳香仲胺的多环化合物为原料，在NaH的作用下与4-(溴甲基)苯甲酸甲酯反应得到中间体1；或者
所述中间体1可由如下方式获得：以含芳伯氨基的化合物为原料，与三光气在碱性条件下生成异氰酸酯中间体，然后与取代或未取代的4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐或4-氨基苯甲酸甲酯反应得到中间体1；或者
所述中间体1可由如下方式获得：以芳基甲酸的化合物为原料，在HATU的作用下与取代或未取代的4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐或4-氨基苯甲酸甲酯缩合得到中间体1。
11.药物组合物，其包含权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
12.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备HDAC6抑制剂中的用途或在制备与HDAC6活性异常表达相关疾病中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，所述与HDAC6活性异常表达相关疾病包括肿瘤、神经退行性疾病、神经系统疾病、中风、炎症或自身免疫性疾病。
15.如权利要求14所述的用途，其中，所述肿瘤包括三阴性乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、食道癌、前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、是胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、脑肿瘤、胶质瘤、间变少突胶质瘤、成人胶质母细胞红斑、成人间变星状胶质细胞瘤、骨癌、及软组织肉瘤；或者所述神经退行性疾病包括帕金森氏病(PD)、阿尔莫兹海默症(AD)、脑缺血(CI)、脑损伤(BI)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、不同类型脊髓小脑共济失调(SCA)、癫痫、Huntington舞蹈病、Pick病。
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