CN110300587B - 氘代(s)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2h-吲唑-7-甲酰胺 - Google Patents
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Abstract
本申请披露了具有式I结构的氘代化合物:或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；或其前药的盐；或其水合物或多晶型物；其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13选自氢或氘，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13中至少一个为氘；且其中每个碳独立且任选地被13C替代。本文还公开了包含式(I)的化合物的药物组合物和该化合物作为酶即聚ADP核糖聚合酶(PARP)的抑制剂治疗患有BRCA‑突变阳性卵巢癌和BRCA‑阳性乳腺癌的患者的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年4月4日提交的美国临时专利申请序列号62/481,144的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术
技术领域
本发明涉及尼拉帕利(niraparib)的同位素体，其中一个或多个氢原子被氘替代。
相关领域的描述
尼拉帕利，或(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺，如下所示:
已知尼拉帕利及其盐、溶剂化物、水合物和多晶型物为PARP抑制剂(聚ADP核糖聚合酶的抑制剂)。尼拉帕利和包含其的药物组合物可用于治疗BRCA突变阳性卵巢癌和BRCA阳性乳腺癌。这些病症的定义和说明是本领域技术人员已知的，并且在各种专利和专利申请以及其中包含的参考文献中进一步描述。另见Harrison’s Principles of InternalMedicine第16版，Kasper，D.L.等人，Eds.，2004，McGraw-Hill Professional；Robbins&Cotran Pathologic Basis of Disease,Kumar,V.等人，Eds.,2004,W.B.Saunders。
尼拉帕利，以前称为MK-4827，是聚ADP核糖聚合酶(PARP)(包括PARP1、PARP2和PARP3)的抑制剂。PARP酶参与正常细胞稳态，例如DNA转录、细胞周期调节和DNA修复。尼拉帕利是一种用于在人中治疗具有遗传性BRCA-1或BRCA-2突变的癌症的药物，包括各种卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。BRCA-1或BRCA-2突变可导致遗传上易发展为某些形式的癌症，且可能对许多形式的癌症治疗有抵抗力。然而，这种类型的癌细胞越来越依赖PARP来修复细胞DNA并使癌细胞继续分裂，因此可特别容易受到PARP抑制剂的破坏。因此，选择性抑制PARP的药剂可有益于治疗这些癌症。
尼拉帕利具有优异的PARP1和PARP2抑制活性，IC50值分别为3.8nM和2.1nM。在全细胞试验中，尼拉帕利抑制PARP活性，且EC50值为4nM，并且抑制具有突变体BRCA-1和BRCA-2的癌细胞的增殖，且CC50在10-100nM范围内。
尼拉帕利在BRCA-1缺陷型癌症的小鼠异种移植物模型中显示出作为单一药剂的体内效力。在80mg/kg(qd(每日一次)，口服给药)时，仅在治疗一周或两周后观察到肿瘤生长的显著抑制。连续以每日给药进行三或四周后，抑制效果更有效并诱导肿瘤缩小，在治疗四周后观察到完全和持续的消退。尼拉帕利也在CAPAN-1胰腺癌细胞异种移植物模型中被证明具有活性，在以80mg/kg(qd，口服给药)给药两周、三周或四周后，具有约60％的肿瘤生长抑制。此外，它显著增强了辐射对各种人类肿瘤异种移植物(p53野生型和p53突变体)的影响。在临床相关的辐射剂量分级方案中观察到辐射响应的增强。参见Jones，P.等人，“Discovery of 2-{4-[(3S)-Piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide(MK-4827):A Novel Oral Poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)Inhibitor Efficacious inBRCA-1and-2Mutant Tumors,”J.Med.Chem.2009,52,7170–7185；Jones,P.等人，“Niraparib:A Poly(ADP-ribose)Polymerase(PARP)Inhibitor for the Treatment ofTumors with Defective Homologous Recombination,”J.Med.Chem.2015,58,3302-3314。
在一项3期试验(NOVA)中，500名入选的患有复发性卵巢癌的患者接受了基于铂的化疗，尼拉帕利在胚系BRCA突变患者中显著实现了其无进展生存期(PFS)的主要终点，风险比为0.27。用尼拉帕利治疗的患者的中位PFS为21.0个月，而对照组为5.5个月。对于患有HRD(同源重组缺陷)阳性肿瘤的患者，该试验还在非gBRCAmut组中成功实现了PFS的主要终点，风险比为0.38。用尼拉帕利治疗的HRD阳性肿瘤患者的中位PFS为12.9个月，而对照组为3.8个月。尼拉帕利在整个非胚系BRCA突变组中也显示出统计学显著性，其中包括患有HRD阳性和HRD-阴性肿瘤的患者，风险比为0.45。使用尼拉帕利治疗的患者的中位PFS为9.3个月，而对照组为3.9个月。参见Nasdaq GlobeNewswire,“TESARO’s NiraparibSignificantly Improved Progression-Free Survival for Patients With OvarianCancer in Both Cohorts of the Phase 3NOVA Trial,”2016年6月29日,Waltham,Mass.(可获自globenewswire.com/news-release/2016/06/29/852247/0/en/TESARO-s-Niraparib-Significantly-Improved-Progression-Free-Survival-for-Patients-With-Ovarian-Cancer-in-Both-Cohorts-of-the-Phase-3-NOVA-Trial.html)。
目前正在进行的针对尼拉帕利的研究包括卵巢癌患者的2期试验(QUADRA试验)、针对BRCA阳性乳腺癌患者的治疗的3期试验(BRAVO试验)和针对一线卵巢癌患者的3期试验(PRIMA试验)。几项组合研究也在进行中，包括使用尼拉帕利与派姆单抗、贝伐单抗和替莫唑胺的组合的试验。参见Nasdaq GlobeNewswire,“TESARO Provides Pipeline Update atASCO Investor Briefing,”2016年6月4日，(可获自ir.tesarobio.com/news-releases/news-release-details/tesaro-provides-pipeline-update-asco-investor-briefing)。
治疗后出现的最常见(≥10％)的3/4级不良事件为血小板减少症(28.3％)、贫血症(24.8％)和中性粒细胞减少症(11.2％)。尼拉帕利治疗的患者的停药率为14.7％，对照组为2.2％。参见Nasdaq GlobeNewswire,“TESARO’s Niraparib Significantly ImprovedProgression-Free Survival for Patients With Ovarian Cancer in Both Cohorts ofthe Phase 3 NOVA Trial,”2016年6月29日,Waltham,Mass.(可获自globenewswire.com/news-release/2016/06/29/852247/0/en/TESARO-s-Niraparib-Significantly-Improved-Progression-Free-Survival-for-Patients-With-Ovarian-Cancer-in-Both-Cohorts-of-the-Phase-3-NOVA-Trial.html)。
因此，临床上仍需要以如下方式向患者给药较高剂量的尼拉帕利，所述方式是消除或最小化不良事件(例如血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症)以及消除或最小化在尼拉帕利治疗中可能发生的其他潜在危险副作用。具有如下所述性质的化合物将导致较低的剂量需求，从而减少潜在的毒性和其他副作用，该化合物具有尼拉帕利的有益活性且具有降低的代谢倾向性(metabolic liability)，该降低的代谢倾向性通过增加血液中的药剂浓度和提高有效生物利用度而进一步延长所述化合物的有效药理学寿命。
发明内容
本文公开具有式I结构的氘代化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；或其前药的盐；或其水合物或多晶型物；
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13选自氢或氘,
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13中至少一个为氘；且
其中每个碳独立且任选地被13C替代。
所公开的尼拉帕利同位素体是PARP抑制剂，并且与尼拉帕利相比具有独特的生物药物和代谢性质。所公开的化合物还可用于精确测定生物体液中的尼拉帕利浓度，并确定尼拉帕利及其同位素体的代谢模式。本文还公开了包含所公开的化合物的组合物和用于治疗BRCA-突变阳性卵巢癌和BRCA阳性乳腺癌的方法，其中所公开的化合物单独或与其他药剂组合。
不受任何操作理论的束缚，据信尼拉帕利可主要由CYP3A和其他药物代谢酶代谢。尼拉帕利的主要代谢途径可涉及氧化，可能是在哌啶环的苄基碳和/或富电子氮和/或α-碳上，包括N-氧化、氧化N-脱烷基化、环氧化和开环。用[14C]-尼拉帕利静脉内给予胆管插管大鼠的放射性标记处置研究发现了许多代谢物，以及如母体药物的45％的回收放射性。参见Jones，P.等人“Niraparib:A Poly(ADP-ribose)Polymerase(PARP)Inhibitor for theTreatment of Tumors with Defective Homologous Recombination,”J.Med.Chem.2015,58,3302-3314。
限制这些代谢物的产生可降低给予尼拉帕利和相关药物带来的危险，甚至可增加剂量并伴随效力的增加。所有这些转化都可通过多态表达的酶发生，从而加大了患者间的差异性。由于所有上述原因，具有较长半衰期的药物可减少上述问题并导致更高的效力和成本节约。
各种氘代模式可用于(a)减少或消除不需要的代谢物，(b)增加母体药物的半衰期，(c)减少达到预期效果所需的剂(dose)的数目，(d)减少达到预期效果所需的每一剂的量，(e)增加活性代谢物的形成(如果有的话)，和/或(f)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或产生更有效的药物和/或更安全的药物(用于有意和无意进行的多药疗法)。氘代通过各种氧化和其他修饰机制使其非常有可能减缓药物代谢。特别是，当使用不同药物的组合时(这对于患有癌症的患者是常见的)，药物的氘代产生益处。
所公开的化合物和组合物也可用作分析试剂，用于测定溶液中尼拉帕利的浓度。如本文所用，尼拉帕利指其中所有氢原子和所有碳原子以近似于其天然同位素丰度的百分比存在的化合物。虽然由于化学原料和试剂的来源而导致天然同位素丰度发生某些变化，但天然丰度的稳定的氢和碳同位素的浓度(尽管有这种变化)对于本文公开化合物的稳定同位素取代程度而言是微小且无关紧要的。参见，例如，Wada，E.等人Seikagaku，1994 66，15；Ganes，L.Z.等人Comp.Biochem.Physiol.A Mol.Integr.Physiol.1998，119，725。
所公开化合物的改变的性质不会显著影响它们与其蛋白质靶标结合的能力。这是因为这种结合主要取决于蛋白质和抑制剂之间的非共价结合，并且可受到同位素取代的正面和负面影响，这取决于所涉及的特定取代，且所公开化合物中较重原子所具有的对所公开化合物与其靶蛋白之间的高度优化的非共价结合的任何负面影响是相对较小的。推动小分子被蛋白质非共价识别以及影响它们之间的结合强度的主要因素包括范德华力、氢键、离子键、分子重组、小分子的去溶剂化能、疏水相互作用、以及在某些情况下预先存在的已结合配体的位移能量。参见，例如，Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics,Tenth Edition,Hardman,J.G.等人,Eds.2001,McGraw-Hill；The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action,Silverman,R.B.,2004,Academic Press。
所公开的化合物具有与尼拉帕利非常相似的分子拓扑结构，因为用氘交换氢不会明显改变分子构型，并且用13C交换12C是构象中性的。参见Holtzer，M.E.等人Biophys.J.2001，80，939。用氘替代确实导致范德华半径略微下降，参见Wade，D.Chem.Biol.Interact.1999，117，191，但与尼拉帕利相比，这种降低不太可能会明显降低所公开化合物与其受体之间的结合亲和力。此外，与尼拉帕利相比，所公开的略小尺寸的氘代化合物防止了其他不希望的与结合蛋白的空间相互作用。
所公开的化合物中的氘和13C原子都不显著促进与蛋白质受体的氢键合或离子相互作用。这是因为尼拉帕利与其靶蛋白形成的主要氢键和离子相互作用是由尼拉帕利内的氧、氮和胺结合的氢介导的。连接到胺氮上的任何氘原子将在生理条件下与大量溶剂质子快速交换。所公开的化合物与尼拉帕利在蛋白质重组或侧链运动方面是相同的。所公开化合物的去溶剂化能量等于或小于尼拉帕利的去溶剂化能量，导致对受体的中性或增加的结合亲和力。参见Turowski，M.等人J.Am.Chem.Soc.2003，125，13836。在所公开的化合物中用13C替代12C也不会引起去溶剂化能量的显著变化。因此，所公开的化合物将有利地保持基本上全部的PARP抑制活性，同时具有降低的代谢物产生率。
所公开的化合物和组合物也可用作分析试剂，用于测定溶液中尼拉帕利的浓度。
示例性实施方案的详细说明
本文公开了具有式I结构的氘代化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；或其前药的盐；或其水合物或多晶型物；
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13选自氢或氘,
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13中至少一个为氘；且
其中每个碳可独立且任选地用13C替代。
如本文所述，其中公开的式(I)的化合物中的具体原子Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13被描述为氘，这意味着:
该化合物在被鉴定为氘的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13中的至少一个位置处掺入至少5％的氘；
优选在被鉴定为氘的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13中的至少一个位置处掺入至少约10％的氘；
更优选在被鉴定为氘的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13中的至少一个位置处掺入至少20％的氘；
还更优选在被鉴定为氘的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13中的至少一个位置处掺入至少50％的氘；
还更优选在被鉴定为氘的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13中的至少一个位置处掺入至少70％的氘；
还更优选在被鉴定为氘的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13中的至少一个位置处掺入至少80％的氘；
还更优选在被鉴定为氘的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13中的至少一个位置处掺入至少90％的氘；和
最优选在被鉴定为氘的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13中的至少一个位置处掺入至少98％的氘以获得最佳结果；
其中当描述该化合物在被鉴定为是氘的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13中的至少一个位置处掺入至少一特定百分比的氘时，其是指在可分析测量的时间尺度内氘是可观察到的或当没有被观察到时是可特异性识别的，如通过核磁共振(NMR)光谱。
如本文所述，当公开的式(I)的化合物中的具体原子Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13被描述为氢，这意味着:
该化合物在所有被鉴定为氢的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13掺入至少95％的氢；
其中当描述该化合物在所有被鉴定为氢的位置Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’或Y13掺入至少一特定百分比的氢时，其是指在可分析测量的时间尺度内氢是可观察到的、当没有被观察到是可特异性识别的、或当不能观察到时可以另外方式特异性识别的，如通过核磁共振(NMR)光谱。
对于本文公开的氘代式(I)的化合物中的其它元素，还可包含较不常见的同位素，包括但不限于用13C或14C取代碳，用15N取代氮，和用17O或18O取代氧。
如本文所用，术语“化合物”包括式I化合物的盐、前药和前药盐。术语“化合物”还包括任何前述化合物的任何溶剂化物、水合物和多晶型物。本文对“前药”、“前药盐”、“溶剂化物”、“水合物”或“多晶型物”的具体提及不应被解释为当使用术语“化合物”而未叙述这些形式时故意省略这些形式。
式(I)化合物的盐是由酸与该化合物的碱性基团(例如氨基官能团)形成的，或由碱与该化合物的酸性基团(如羧基官能团)形成的。在其他优选的实施方案中，所述化合物是药学上可接受的酸加成盐。
如本文所用并且除非另有说明，术语“前药”是指化合物的衍生物，其可以在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应，以得到本申请披露的式(I)化合物。前药可仅在生物条件下进行这种反应后变得有活性，或者它们可在其为未反应的形式时具有活性。本申请中涉及的前药的实例包括但不限于本文公开的任何一个式的化合物的类似物或衍生物，其包含可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲或可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其他实例包括本文公开的任何一个式的化合物的衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前药通常可以使用众所周知的方法制备，例如在Burger’s MedicinalChemistry and Drug Discovery，Wolff，M.E.，Ed.5th ed，1995，172-78，949-82中所述的方法。还参见“Biotransformation of Drugs,”Goodman and Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics,8th ed.,1992,McGraw-Hill,Int.Ed.。
如本文所用并且除非另有说明，术语“可生物水解的酰胺”、“可生物水解的酯”、“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯类似物”分别是指酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯类似物，其(1)不破坏化合物的生物活性并赋予该化合物体内有利性质，例如吸收、作用持续时间或起效；或(2)本身是生物学上无活性的，但在体内被转化为生物活性化合物。可水解的酰胺的实例包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。可生物水解的酯的实例包括但不限于低级烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰基氨基烷基酯和胆碱酯。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环胺和杂芳族胺和聚醚胺。
前药盐是在酸与前药的碱性基团例如氨基官能团之间形成的化合物，或碱与前药的酸性基团例如羧基官能团之间形成的化合物。在一些优选的实施方案中，前药盐是药学上可接受的盐。在一些其它优选的实施方案中，式I化合物的可成盐前药的抗衡离子是药学上可接受的。药学上可接受的抗衡离子包括但不限于本文中指出的适于形成药学上可接受的盐的酸和碱。特别有利的前药和前药盐是当将这些化合物给予哺乳动物时(例如，通过使口服给药的化合物更容易地被吸收到血液中)提高所公开的式(I)化合物的生物利用度的那些，或相对于母体物种增强母体化合物递送至生物隔室(例如，脑或中枢神经系统)的那些。优选的前药包括衍生物，其中增强水溶性或增强主动转运穿过肠膜的基团被附加于本文所述的式的结构上。参见，例如，Alexander,J.等人，J.Med.Chem.1988,31,318-322；Bundgaard,H.Design of Prodrugs,1985,Elsevier:Amsterdam,1-92；Bundgaard,H.等人，J.Med.Chem.1987,30,451-454；Bundgaard,H.A Textbook of Drug Design andDevelopment,1991,Harwood Academic Publ.:Switzerland,113-191；Digenis,G.A.等人，Handbook of Experimental Pharmacology,1975,28,86-112；Friis,G.J.等人，ATextbook of Drug Design and Development,2nd ed.,1996,Overseas Publ.:Amsterdam,351-385；Pitman,I.H.Med.Res.Rev.1981,1,189-214。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和其他哺乳动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他类似负面相互作用的组分，并与合理的风险/收益比相称。“药学上可接受的盐”是指任何无毒盐，其在给予受体后能够直接或间接提供所公开的式(I)化合物或前药。“药学上可接受的抗衡离子”是盐的离子部分，其在施用于受试者后从盐中释放时无毒。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，例如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机酸和有机酸。这样的药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他相关或类似的盐。优选的药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的那些盐，特别是与有机酸如马来酸形成的那些盐。
如本文所用，术语“水合物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水的化合物。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的化合物，所述溶剂为例如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇或另一种溶剂。
如本文所用，术语“多晶型物”是指化合物的固体结晶形式或其复合物，其可以通过物理方法表征，例如X-射线粉末衍射图或红外光谱法。相同化合物的不同多晶型物可表现出不同的物理、化学或光谱性质。
不同的物理性质包括但不限于稳定性(例如，热、光或水分稳定性)、可压缩性和密度(这在配制和产品制造中是重要的)、吸湿性、溶解性(可影响生物利用度)和溶出速率。稳定性的差异可能是由化学反应性的变化引起的(例如，差异氧化，使得由一种多晶型物组成的剂型比由另一种多晶型物组成的剂型更快地变色)或由机械特性引起的(例如，由于动力学上有利的多晶型物转化为热力学上更稳定的多晶型物，因此片剂在储存时粉碎)或由两者共同引起的(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于分解)。多晶型物的不同物理性质会影响它们的加工。例如，一种多晶型物可比另一种多晶型物更易形成溶剂化物或者由于例如前者的颗粒的形状或尺寸分布而更难过滤或洗去杂质。
所公开的尼拉帕利同位素体是PARP抑制剂，并且与尼拉帕利相比具有独特的生物药物和代谢特性。所公开的化合物还可用于精确测定生物体液中的尼拉帕利浓度，并确定尼拉帕利及其同位素体的代谢模式。本文还公开了包含所公开的化合物的组合物和用于治疗BRCA-突变阳性卵巢癌和BRCA阳性乳腺癌的方法，所公开的化合物或组合物单独或与其他药剂组合。
不受任何操作理论的束缚，据信尼拉帕利可主要由CYP3A和其他药物代谢酶代谢。尼拉帕利的主要代谢途径可涉及氧化，推测是在哌啶环的苄基碳和/或富电子氮和/或α-碳上，包括N-氧化、氧化性N-脱烷基化、环氧化和开环。用[14C]-尼拉帕利通过静脉内给予至胆管插管的大鼠进行的放射性标记处置研究发现了许多代谢物，以及如母体药物的45％的回收放射性。参见Jones，P.等人“Niraparib:A Poly(ADP-ribose)Polymerase(PARP)Inhibitor for the Treatment of Tumors with Defective HomologousRecombination,”J.Med.Chem.2015,58,3302-3314。
限制这些代谢物的产生可降低给予尼拉帕利和相关药物带来的危险，甚至可增加剂量并伴随效力的增加。所有这些转化都可通过多态表达的酶发生，从而加大了患者间的差异性。由于所有上述原因，具有较长半衰期的药物会减少上述问题并导致更高的效力和成本节约。
各种氘代模式可用于(a)减少或消除不需要的代谢物，(b)增加母体药物的半衰期，(c)减少达到预期效果所需的剂的数目，(d)减少达到预期效果所需的每一剂的量，(e)增加活性代谢物的形成(如果有的话)，和/或(f)减少特定组织中有害代谢物的产生和/或产生更有效的药物和/或更安全的药物(用于有意和无意进行的多药疗法)。氘代通过各种氧化和其他修饰机制使其非常有可能减缓药物代谢。特别是，当使用不同药物的组合时(这对于患有癌症的患者是常见的)，药物的氘代产生益处。
所公开的化合物和组合物也可用作分析试剂，用于测定溶液中尼拉帕利的浓度。如本文所用，尼拉帕利指其中所有氢原子和所有碳原子以近似于其天然同位素丰度的百分比存在的化合物。虽然由于化学原料和试剂的来源而导致天然同位素丰度发生某些变化，但天然丰度的稳定的氢和碳同位素的浓度(尽管有这种变化)对于本文公开化合物的稳定同位素取代程度而言是微小且无关紧要的。参见，例如，Wada，E.等人Seikagaku，1994 66，15；Ganes，L.Z.等人Comp.Biochem.Physiol.A Mol.Integr.Physiol.1998，119，725。
所公开化合物的改变的性质不会显著影响它们与蛋白质靶标结合的能力。这是因为这种结合主要取决于蛋白质和抑制剂之间的非共价结合，并且可受到同位素取代的正面和负面影响，这取决于所涉及的特定取代，且所公开化合物中较重原子所具有的对所公开化合物与其靶蛋白之间的高度优化的非共价结合的任何负面影响将是相对较小的。推动小分子被蛋白质非共价识别以及影响它们之间的结合强度的主要因素包括范德华力、氢键、离子键、分子重组、小分子的去溶剂化能、疏水相互作用、以及在某些情况下预先存在的结合配体的位移能量。参见，例如，Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics,Tenth Edition,Hardman,J.G.等人,Eds.2001,McGraw-Hill；The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action,Silverman,R.B.,2004,Academic Press。
所公开的化合物具有与尼拉帕利非常相似的分子拓扑结构，因为用氘交换氢不会明显改变分子构型，并且用13C交换12C是构象中性的。参见Holtzer，M.E.等人Biophys.J.2001，80，939。用氘替代确实导致范德华半径略微下降，参见Wade，D.Chem.Biol.Interact.1999，117，191，但与尼拉帕利相比，这种降低不太可能会明显降低所公开化合物与其受体之间的结合亲和力。此外，与尼拉帕利相比，所公开的略小尺寸的氘代化合物防止了其他不希望的与结合蛋白的空间相互作用。
所公开的化合物中的氘和13C原子都不显著促进与蛋白质受体的氢键合或离子相互作用。这是因为尼拉帕利与其靶蛋白形成的主要氢键和离子相互作用是由尼拉帕利内的氧、氮和胺结合的氢介导的。连接到胺氮上的任何氘原子将在生理条件下与大量溶剂质子快速交换。所公开的化合物与尼拉帕利在蛋白质重组或侧链运动方面是相同的。所公开化合物的去溶剂化能量等于或小于尼拉帕利的去溶剂化能量，导致对受体的中性或增加的结合亲和力。参见Turowski，M.等人J.Am.Chem.Soc.2003，125，13836。在所公开的化合物中用13C替代12C也将不会引起去溶剂化能量的显著变化。因此，所公开的化合物将有利地保持基本上全部的PARP抑制活性，同时具有降低的代谢物产生率。
所公开的化合物和组合物也可用作分析试剂，用于测定溶液中尼拉帕利的浓度。
在一些优选的实施方案中，本文公开的氘代化合物保持相应的非同位素富集分子的有益性质，同时显著增加最大耐受剂量，降低毒性，增加半衰期(T1/2)，降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(Cmax)，降低有效剂量，从而降低非机制相关毒性，和/或降低药物-药物相互作用的可能性。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y9、Y9’、Y10和Y10’各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7和Y8各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y9、Y10、Y11和Y12各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9’、Y10’、Y11’、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y9、Y10、Y11、Y12和Y13各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9’、Y10’、Y11’和Y12’各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y9和Y13各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12和Y12’各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y4为氘且Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y5、Y6、Y7和Y8各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y13各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12和Y12’各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11和Y12各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y9’、Y10’、Y11’、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、Y12和Y13各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y9’、Y10’、Y11’和Y12’各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氘且Y1、Y2、Y3和Y4各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y4、Y5、Y6、Y7和Y8各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y4、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、Y7和Y8各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y4、Y9、Y10、Y11和Y12各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9’、Y10’、Y11’、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y4、Y9、Y10、Y11、Y12和Y13各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9’、Y10’、Y11’和Y12’各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y4和Y13各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12和Y12’各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y4、Y9和Y13各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12和Y12’各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y13为氘和Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12和Y12’各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y9、Y9’、Y12和Y12’各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y10、Y10’、Y11、Y11’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y2为氘且Y1、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10和Y10’各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y2、Y9、Y9’、Y10和Y10’各自为氘且Y1、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y2、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10和Y10’各自为氘且Y1、Y3、Y4、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y12和Y12’各自为氘且Y1、Y2、Y3、Y4、Y10、Y10’、Y11、Y11’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y2、Y9、Y9’、Y12和Y12’各自为氘且Y1、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y10、Y10’、Y11、Y11’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y2、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y12和Y12’各自为氘且Y1、Y3、Y4、Y10、Y10’、Y11、Y11’和Y13各自为氢。
在一些优选的实施方案中，式(I)的化合物的Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12、Y12’和Y13各自为氘。
在本文使用以下缩写:
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AcOH或HOAc 乙酸
aq. 水性
anhyd. 无水
ATP 三磷酸腺苷
Bn 苄基
Bu 丁基
Boc或BOC 叔丁氧基羰基
BOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻
CDI 羰基二咪唑
℃ 摄氏度
Cbz 苄氧羰基
Conc. 浓(浓缩)
d 天
DAST (二乙基氨基)三氟化硫
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙基胺
DIEA或DIPEA 二异丙基乙基胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物
dppf 1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁
DTT 二硫苏糖醇
EDC或EDCI或EDAC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
ee 对映异构体过量
EGTA 乙二醇四乙酸
eq.或Eq.或equiv. 当量
EtOAc或EA 乙酸乙酯
Et 乙基
EtOH 乙醇
Ex 实施例
GST 谷胱甘肽S-转移酶
HATU N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
Hex 己烷
HIS 组氨酸
h或hr 小时
i 异
IPA 异丙醇
Hz 赫兹
MHz 兆赫兹
HPLC 高压液相色谱法
RP-HPLC 反相高压液相色谱法
HOBT 1-羟基苯并三唑水合物
Lawesson试剂 [2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2-4-二硫化物
LC 液相色谱法
LCMS或LC/MS 液相色谱仪质谱分析
LDA 二异丙基氨基锂
m-CPBA或MCPBA 间氯过苯甲酸
Me 甲基
MeOH 甲醇
min. 分钟
M+ (M+H)+
M+1 (M+H)+
MS 质谱分析
MSA 甲磺酸
MTBE 甲基叔丁基醚
m/z 质荷比
N 正常
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PBMC 外周血单核细胞
PhCONCS 苯甲酰基异硫氰酸酯(benzyolyisothiocyanate)
Pd/C 钯/碳
Ph 苯基
Pr 丙基
PHA 植物凝集素
ppm 百万分率
PSI或psi 每平方英寸的磅数
quant. 定量
保留时间或Rt 保留时间
rt或RT 室温
sat.或sat’d. 饱和
sec 秒
S-Tol-BINAP (S)-(-)-2,2’-二(二-对甲苯基膦基)-1,1’-联萘
SM或sm 起始材料
t 叔
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS-I或TMSI 三甲基碘硅烷
p-TSA 对甲苯磺酸
W/V或w/v 重量体积比
(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双[二苯基膦]
X-Phos 二环己基(2’,4’,6’-三异丙基联苯-2-基)膦
t 三重峰
m 多重峰
s 单峰
d 双峰
br.s. 宽单峰
dd 双二重峰
tt 三三重峰
ddd 双双二重峰
q 四重峰
quin. 五重峰
提供以下示例作为具体说明。然而，应该理解，本发明不限于实施例中列出的具体细节。除非另有说明，实施例中以及本公开其余部分中的所有份数和百分比均以重量计。
此外，在上文或在下文中描述或声明要求保护的本发明的各个方面的段落中所述的任何数字范围，例如表示一组特定属性、测量单位、条件、物理状态或百分比的范围，旨在专门以文字形式并入本申请，或将落入该范围内的任何数字，包括在如此叙述的任何范围内包含的任何数字或范围的子集并入本申请。当用作变量的修饰语或与变量结合使用时，其旨在表示本文公开的数字和范围可以如普通技术人员所理解的那样是灵活的，并且本领域技术人员使用在文字范围之外的温度、浓度、量、含量、碳数和性质实施本发明公开的发明会实现期望的结果，即，使用公开的式(I)化合物作为PARP抑制剂治疗患有BRCA突变阳性卵巢癌和BRCA阳性乳腺癌的患者实现了期望的结果。
化合物的制备
实施例1
制备和分析方法
式(I)化合物可以通过本文反应方案A中所述的方法制备。合适的试剂和进行这些反应的操作的实例在下文和其中所述的工作实施例中描述。本文方案中所述的保护和去保护可以通过本领域通常已知的操作进行。参见例如Greene,T.W.等人，Protecting Groupsin Organic Synthesis,4thEd.,2007,Wiley。
方案A
式(I)化合物可以由式(II)化合物制备，如方案A中所示。参见Org.ProcessRes.Dev.2014，18，215-227。
式(II)化合物向式(IV)化合物的转化可以通过使用具有现有技术知识的化学家已知的方法通过水解和胺化反应来实现。
式(IV)化合物与式(V)化合物通过区域选择性C-N偶联反应形成式(VI)化合物，其中P是N-保护基团，优选BOC基团，按照类似于参考文献中所述的方法进行，参见Org.Dev.2014，18，215-227和其中引用的参考文献。反应可在亚铜(I)催化剂如CuBr和碱如K2CO3存在下在高温下优选在约110℃在有机溶剂优选DMA中进行。
在酸性条件下除去BOC保护基可以得到式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可以如反应方案B中所述由式(VII)和(VIII)化合物制备。
方案B
式(IV)化合物向式(VII)化合物的转化可以通过铜催化的C-N偶联反应，使用具有现有技术知识的化学家已知的方法来实现。
式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应形成偶联产物，其中P是N-保护基团，优选BOC基团，并且其中G是偶联基团，优选硼酸或酯基，或含金属基团，通过类似于参考文献中描述的方法进行，参见Org.Process Res.Dev.2014，18，215-227和其中引用的文献，然后在酸性条件下氢化和除去BOC保护基团，得到式(I)化合物。
分析性LCMS条件:
方法A：HPLC：Shimadzu LC-2010/LCMS：ThermoFisher LTQ XL.柱：Hypersil Gold2.1x 50mm 3μm；流动相：3％溶剂B/A保持0.5分钟，5分钟内梯度从3至95％B/A，在95％B/A保持0.2分钟，0.01分钟内梯度从95至3％B/A，其中在3％B/A保持2.5分钟；流速：0.4mL/min；溶剂A：5/95MeOH/水，具有0.1％甲酸；溶剂B：5/95MeOH/乙腈，具有0.1％甲酸；在220或254nM波长检测到产物，使用阳离子化模式。
分析性GCMS条件:
方法B：Shimadzu GC-2010/GCMS-QP2010S。主要柱：SLB-5ms 30m x 0.25mm，0.25μm；GC烘箱温度的调控程序共计15分钟，以40℃/min从45℃至300℃，其中在300℃保持10分钟；载体气体为氦气(He)；进气压力为50kPa；柱流速为1.0ml/min。产物通过电子离子化模式检测。
实施例2
2-(4-(哌啶-3-基-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9)苯基-2,3,5,6-d4)-2H-吲唑-7-甲酰胺
步骤1：3-(4-(7-(叔丁基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基)苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9
在室温向3-(4-溴苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9(200mg，0.566mmol，可商购)在4mL DMAc中的溶液中添加N-(叔丁基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(130mg，0.598mmol)(从1H-吲唑-7-甲酸甲酯，根据文献步骤制备，参见Chung，C.K.等人，Org.Process Res.Dev.2014，18，215-27)和K2CO3(250mg，1.81mmol)。将混合物用氮气脱气5min。添加CuBr(10mg，0.0696mmol)和8-羟基喹啉(20mg，0.138mmol)，且氮气吹洗持续进行10min。然后将混合物加热至110℃保持24h。冷却至40℃后，添加硅藻土，且将混合物搅拌1h，然后过滤，用DMAc(1×10mL)清洗滤饼。将合并的滤液调节至35℃，然后添加DMAc(5mL)和10％柠檬酸水溶液(1mL)。所得浆液在35℃静置2h，然后在20-25℃静置过夜。过滤，用2:1v/vDMAc/水(1×10mL)和水(1×3mL)相继清洗，且真空干燥得到135mg3-(4-(7-(叔丁基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基)苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9(49％产率)，其为淡黄色粉末。
其它纯化方法：产物混合物在水和二氯甲烷之间分层。分离后，有机层用盐水洗涤，干燥且浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(Combiflash RF+，DCM至85％DCM/10％MeOH/5％NH4OH)得到3-(4-(7-(叔丁基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基)苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9，其为淡黄色粉末。
步骤2：2-(4-(哌啶-3-基-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9)苯基-2,3,5,6-d4)-2H-吲唑-7-甲酰胺
向3-{4-[7-(氨基羰基)-2H-吲唑-2-基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg，0.276mmol)在二甲苯(1.0mL)中的搅拌溶液中添加CH3SO3H(1.5mL)，且将反应混合物在40℃搅拌2.5h，然后在0℃添加H2O(3.5mL)和K2CO3。在减压下蒸发溶剂且粗产物通过用Et2O研磨而纯化以得到所需产物(35mg，38％)，其为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，8.58(s，1H)，8.05-7.95(m，3H)，7.27(br.1H)。LCMS(方法A)：m/z 334.3([M+H]+)，HPLCRt 0.85min。
其它纯化方法：然后分离各层，且水层用乙醚洗涤，过滤，且调节至大于pH 7。产物混合物在水和二氯甲烷之间分层。分离后，有机层用盐水洗涤，干燥，且浓缩。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(Combiflash RF+，DCM至85％DCM/10％MeOH/5％NH4OH)以得到实施例2的标题化合物，其为白色粉末(35mg，38％产率)。
实施例3
2-(4-(哌啶-3-基-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺
根据实施例2所述的步骤，在类似于实施例2的步骤1和2的条件下从N-(叔丁基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(380mg，1.75mmol)和3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9(600mg，1.72mmol，可商购)制备实施例3，得到230mg(40％产率)标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.58(s，1H)，8.07-8.01(m，4H)，7.89(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(dd，J＝7.5Hz，7.8Hz，1H)。LCMS(方法A)：m/z 330.2([M+H]+)，HPLC Rt6.98min。
实施例4
2-(4-(哌啶-3-基-2,3,4,5,6-d5)苯基-2,3,5,6-d4)-2H-吲唑-7-甲酰胺
根据实施例2所述的步骤，在类似于实施例2的步骤1和2的条件下从N-(叔丁基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(1.3g，5.99mmol)和3-(4-溴苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,3,4,5,6-d5(2.0g，5.73mmol，可商购)制备实施例4，得到0.51g(27％产率)标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.58(s，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.90(s，1H)，7.27(dd，J＝7.5Hz，7.8Hz，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.64(m，1H)，1.68-1.60(m，2H)。LCMS(方法A)：m/z330.3([M+H]+)，HPLC Rt 6.93分钟。
实施例5
2-(4-(哌啶-3-基-2,3,4,5,6-d5)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺
根据实施例2所述的步骤，在类似于实施例2的步骤1和2的条件下从N-(叔丁基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(1.32g，6.1mmol)和3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,3,4,5,6-d5(2.1g，6.1mmol，可商购)制备实施例5，得到35g(18％产率)标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.58(s，1H)，8.09-8.01(m，4H)，7.90(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(dd，J＝7.5Hz，7.8Hz，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.71(m，1H)，1.71-1.62(m，2H)。LCMS(方法A)：m/z 326.2([M+H]+)，HPLC Rt 6.78分钟。
实施例6
2-(4-(哌啶-3-基-2,4,5,6-d4)苯基-2,3,5,6-d4)-2H-吲唑-7-甲酰胺
根据实施例2所述的步骤，在类似于实施例2的步骤1和2的条件下从N-(叔丁基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(300mg，0.86mmol)和3-(4-溴苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,4,5,6-d4(190mg，0.88mmol，可商购)制备实施例6，得到200mg(71％产率)标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.58(s，1H)，8.07-8.01(m，2H)，7.89(s，1H)，7.28(dd，J＝7.5Hz，7.8Hz，1H)，3.07-2.94(m，1H)，2.76-2.66(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.65-1.56(m，2H)。LCMS(方法A)：m/z 329.2([M+H]+)，HPLC Rt 6.97分钟。
实施例7
2-(4-(哌啶-3-基-2,4,5,6-d4)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺
根据实施例2所述的步骤，在类似于实施例2的步骤1和2的条件下从N-(叔丁基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(190mg，0.87mmol)和3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,4,5,6-d4(300mg，0.87mmol，可商购的)制备实施例7，得到100mg(35％产率)标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.58(s，1H)，8.08-8.01(m，4H)，7.89(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(dd，J＝7.5Hz，7.8Hz，1H)，3.07-2.94(m，1H)，2.76-2.66(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.65-1.56(m，2H)。LCMS(方法A)：m/z 325.2([M+H]+)，HPLC Rt 6.97分钟。
实施例8
2-(4-(哌啶-3-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2H-吲唑-7-甲酰胺
方案A
根据实施例2所述的步骤，在类似于实施例2的步骤1和2的条件下从N-(叔丁基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(4.8g，22.1mmol)和3-(4-溴苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.0g，23.2mmol，可商购)制备实施例8得到1.15g(16％产率)标题产物.
方案B
步骤1：2-(4-溴苯基-2,3,5,6-d4)-N-(叔丁基)-2H-吲唑-7-甲酰胺
将1,4-二溴苯-2,3,5,6-d4(5.5g，22.9mmol，可商购)、N-(叔丁基)-1H-吲唑-7-甲酰胺(5.0g，23.0mmol)、K2CO3(9.6g，69.5mmol)、CuBr(0.23g，1.6mmol)和8-羟基喹啉(0.5g，3.44mmol)在DMAc(80mL)中的混合物加热至110℃，保持20h。冷却至40℃后，添加硅藻土(10g)，且将混合物搅拌1h，然后过滤，用DMAc(1×50mL)清洗滤饼。添加50mL H2O后，分离各相且水层用EtOAc(2x 100mL)萃取两次。合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤且用MgSO4干燥。有机相在减压下浓缩，且粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化，使用己烷/乙酸乙酯(8:1)的混合物作为洗脱液以得到3.8g 2-(4-溴苯基-2,3,5,6-d4)-N-(叔丁基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(44％产率)，其为固体。
步骤2：5-(4-(7-(叔丁基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基)苯基-2,3,5,6-d4)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将2-(4-溴苯基-2,3,5,6-d4)-N-(叔丁基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(3.8g，10.1mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.1g，10.0mmol，可商购的)、[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.38g，0.46mmol)和碳酸钾(3.0g，21.7mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在110℃搅拌16h。用饱和氯化铵水溶液淬灭后，混合物在乙酸乙酯和水之间分层，将来自有机相的粗产物在硅胶上层析，用乙酸乙酯和己烷1:9混合物洗脱，以得到2.2g(46％产率)5-(4-(7-(叔丁基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基)苯基-2,3,5,6-d4)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯，其为固体。
步骤3：3-(4-(7-(叔丁基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基)苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5-(4-(7-(叔丁基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基)苯基-2,3,5,6-d4)-3,4-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.1g，2.30mmol)和10％钯/碳(0.1g)在EtOAc(10mL)中的悬浮液在H2(50psi)下磁力搅拌。反应进程通过GC/MS监测。起始材料在5h内消失。将固体通过硅藻土垫过滤，且将有机相减压浓缩以得到标题产物(0.86g，78％产率)。
步骤4：2-(4-(哌啶-3-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2H-吲唑-7-甲酰胺
使用类似于实施例2步骤2的步骤合成标题化合物，其通过3-(4-(7-(叔丁基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基)苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.86g，1.79mmol)与CH3SO3H(3.0mL)和二甲苯(2.0mL)的反应。所得残余物通过快速柱色谱法纯化(CombiflashRF+，DCM至85％DCM/10％MeOH/5％NH4OH)以得到标题化合物，其为粉末(0.39g，67％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，8.58(s，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.89(s，1H)，7.27(dd，J＝7.5Hz，7.8Hz，1H)，3.08-3.03(m，2H)，2.72-2.51(m，2H)，1.94-1.90(m，1H)，1.73-1.49(m，4H)。LCMS(方法A)：m/z 325.2([M+H]+)，HPLC Rt 6.93min。
实施例9
2-(4-(哌啶-3-基-2，3-d2)苯基-2,3,5,6-d4)-2H-吲唑-7-甲酰胺
根据实施例8(方案B)所述的步骤，在类似于实施例8方案B的步骤4的条件下从3-(4-(7-(叔丁基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基)苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,3-d2(0.65g，1.35mmol)制备实施例9，得到0.37g(84％产率)标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.59(s，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.90(s，1H)，7.27(dd，J＝7.5Hz，7.8Hz，1H)，3.02-2.93(m，2H)，2.64-2.51(m，2H)，1.67-1.43(m，3H)。LCMS(方法A)：m/z 327.2([M+H]+)，HPLC Rt 6.93分钟。
实施例10
2-(4-(哌啶-3-基-2,3-d2)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺
根据例如8所述的步骤，在类似于实施例8方案B的步骤4的条件下从3-(4-(7-(叔丁基氨基甲酰基)-2H-吲唑-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,3-d2(2.6g，5.43mmol)制备实施例10，得到1.28g(73％产率)标题产物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.58(s，1H)，8.10-8.01(m，4H)，7.90(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(dd，J＝7.5Hz，7.8Hz，1H)，3.18–3.09(m，2H)，2.83–2.70(m，2H)，1.78–1.72(m，3H)。LCMS(方法A)：m/z 323.2([M+H]+)，HPLC Rt 6.93min。
实施例11
2-(4-(哌啶-3-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2H-吲唑-3-d-7-甲酰胺
根据实施例2所述的步骤，在类似于实施例2的步骤1和2的条件下从N-(叔丁基)-1H-吲唑-3-d-7-甲酰胺(300mg，1.37mmol，可商购的)和3-(4-溴苯基-2,3,5,6-d4)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备实施例11，得到150mg(34％产率)标题产物。m/z 326.2([M+H]+)。
实施例12
2-(4-(哌啶-3-基-2,3-d2)苯基)-2H-吲唑-3-d-7-甲酰胺
根据实施例2所述的步骤，在类似于实施例2的步骤1和2的条件下从N-(叔丁基)-1H-吲唑-3-d-7-甲酰胺和3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯-2,3-d2制备2-(4-(哌啶-3-基-2,3-d2)苯基)-2H-吲唑-3-d-7-甲酰胺，得到2-(4-(哌啶-3-基-2,3-d2)苯基)-2H-吲唑-3-d-7-甲酰胺。m/z 324.2([M+H]+)。
实施例13
(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-3-d-7-甲酰胺
步骤1：(S)-3-(4-溴苯基)哌啶
将N-溴代琥珀酰亚胺(800mg，4.5mmol)添加至0.96g(5.96mmol)(S)-3-苯基哌啶(可商购)在50％硫酸(11ml)中的溶液中且将混合物在70℃搅拌30min。向所述溶液添加饱和碳酸钾水溶液同时用冰冷却，且混合物用乙醚萃取两次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(氯仿:甲醇:浓氨水＝9:0.6:0.06)以得到1.0g(产率72％)粗标题化合物。MS(GC)m/z 239M+。
步骤2：(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温向(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶(1.35g，5.62mmol)和三乙胺(1.14g，11.2mmol)在CH2Cl2(13mL)中的悬浮液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.5g，6.74mmol)。搅拌15h后，所得悬浮液在乙酸乙酯和氢氧化钠之间分层。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，且真空浓缩。残余物通过己烷洗涤以得到产物(S)-3-(4-溴苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为固体。
步骤3：(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-3-d-7-甲酰胺
根据实施例2所述的步骤，在类似于实施例2的步骤1和2的条件下从N-(叔丁基)-1H-吲唑-3-d-7-甲酰胺(1.1g，5.0mmol，可商购的)和(S)-3-(4-溴苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，5.3mmol)制备实施例13，得到160mg(10％产率)标题产物。LCMS(方法A)：m/z322.2([M+H]+)。
实施例14
(S)-2-(4-(哌啶-3-基-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺
根据Jones，P.等人J.Med.Chem.2009，52，7170-85所述的文献记载步骤，通过手性SFC分离外消旋2-(4-(哌啶-3-基-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺(实施例3)得到对映异构体(S)-2-(4-(哌啶-3-基-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺和(R)-2-(4-(哌啶-3-基-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺。外消旋化合物通过手性SFC纯化分离，使用CO2作为超临界洗脱液：柱，Chiralpak AS-H，1mm x25mm；流速＝10mL/min；T柱＝35℃；P柱＝100巴；改性剂，包含4％Et2NH的55％iPrOH。第一洗脱对映异构体的保留时间为4.80min。蒸发溶剂然后冻干得到(R)-2-(4-(哌啶-3-基-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺，其为白色粉末(ee>98.0％)。第二洗脱对映异构体的保留时间为6.51min。蒸发溶剂然后冻干得到(S)-2-(4-(哌啶-3-基-2,2,3,4,4,5,5,6,6-d9)苯基)-2H-吲唑-7-甲酰胺，其为白色粉末(ee>98％)。
实施例15
(S)-2-(4-(哌啶-3-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2H-吲唑-3-d-7-甲酰胺
根据实施例14所述的步骤，在类似于实施例14的条件下从外消旋2-(4-(哌啶-3-基)苯基-2,3,5,6-d4)-2H-吲唑-3-d-7-甲酰胺(400mg，1.23mmol，实施例11)制备实施例15，得到140mg(35％产率)标题产物。
微粒体测试
先前已经描述了体外肝脏代谢研究。参见Obach,R.S.“Prediction of humanclearance of twenty-nine drugs from hepatic microsomal intrinsic clearancedata:An examination of in vitro half-life approach and nonspecific binding tomicrosomes,”Drug Metab.Disp.1999,27,1350；Houston,J.B.等人“Prediction ofhepatic clearance from microsomes,hepatocytes,and liver slices,”DrugMetab.Rev.1997,29,891；Houston,J.B.“Utility of in vitro drug metabolism datain predicting in vivo metabolic clearance,”Biochem.Pharmacol.1994,47,1469；Iwatsubo,T.等人“Prediction of in vivo drug metabolism in the human liver fromin vitro metabolism data,”Pharmacol.Ther.1997,73,147；Lave,T.等人“The use ofhuman hepatocytes to select compounds based on their expected hepaticextraction ratios in humans,”Pharm.Res.1997,14,152。
进行下文实施例16-20中所述的研究以确定测试化合物在肝微粒体培养物混合物中的代谢稳定性。将上述实施例2-3、5-9和15获得的测试化合物的样品和外消旋的尼拉帕利暴露于大鼠肝微粒体混合物，然后使用UPLCLC-MS/MS检测进行分析。
根据以下实验操作进行如下实施例16-20中描述的微粒体测定研究：
1.缓冲溶液如下制备:
a.缓冲液A：包含1.0mM EDTA的0.1M磷酸二氢钾缓冲液。
b.缓冲液B：包含1.0mM EDTA的0.1M磷酸氢二钾缓冲液。
c.缓冲液C：通过如下方式将包含1.0mM EDTA的0.1M磷酸钾缓冲液调节至pH 7.4：用缓冲液A滴定700mL缓冲液B，同时用pH计监测。
2.通过将NADPH溶解于缓冲液C中制备NADPH储备溶液(6mM)。
3.如下制备参比化合物(酮色林)和测试化合物的标准添加液(spikingsolution)：
a.将10μL的浓度为10mM的酮色林的DMSO储液加入到190μL乙腈中，生成参比化合物(酮色林)的500μM标准添加液。在用冰冷却的同时，将1.5μL的浓度为500μM标准添加液和18.75μL的20mg/mL大鼠肝微粒体加入到479.75μL的缓冲液C中，生成1.5μM于微粒体中的标准添加液(0.75mg/mL)。
b.对于测试化合物，250μM的标准添加液如下产生，将5μL浓度为10mM的实施例2-3、5-9和15之一的尼拉帕利的氘代同位素体加入到DMSO中；任选地，将5μL浓度为10mM的来自实施例2-3、5-9和15之一的尼拉帕利的不同的氘代同位素体加入到DMSO中；并且任选地，将5μL浓度为10mM的于DMSO中的外消旋尼拉帕利加入到185μL或190μL乙腈中，其中当存在三种测试化合物(尼拉帕利和/或其一种或多种同位素体)时使用185μL的乙腈，并且当存在两种测试化合物(尼拉帕利和/或其一种或多种同位素体)时使用190μL的乙腈。在用冰冷却的同时，将1.5μL浓度为250μM的标准添加液和18.75μL的20mg/mL大鼠肝微粒体加入到479.75μL的缓冲液C中，产生于微粒体中的0.75μM标准添加液(0.75mg/mL)。
4.在用冰冷却的同时，将含有0.75mg/mL微粒体溶液的30μL浓度为1.5μM的标准添加液分配到被指定用于不同时间点的测定板中(0分钟，5分钟，15分钟，30分钟和45分钟；或0分钟，15分钟，30分钟，45分钟和0分钟，如下表1-5所示)。
5.对于0分钟时间点的测定板，将135μL含有IS的ACN加入到0分钟测定板的孔中，然后立即添加15μL浓度为6mM的NADPH储备溶液。
6.将除0分钟测定板之外的所有测定板在37℃下预孵育5分钟，然后将15μL浓度为6mM的NADPH储备溶液加入测定板的孔中以开始反应并计时。在适当的时间(5分钟，15分钟，30分钟，45分钟或60分钟)，将135μL含有IS的ACN分别加入相应测定板的孔中以终止反应。
7.淬灭后，将板在振动器(IKA，MTS 2/4)中振荡10分钟(600rpm/min)，然后以5594g离心15分钟(Thermo Multifuge×3R)。
8.离心后，将来自每个孔的50μL上清液转移到含有50μL超纯水(Millipore，ZMQS50F01)的96孔样品板中用于LC/MS分析。
实施例16
在大鼠肝微粒体测试中比较实施例2和3的化合物与外消旋尼拉帕利的代谢稳定性。
表1：大鼠肝微粒体中的代谢稳定性
在上述大鼠肝微粒体测定中评估测试化合物以及作为阳性对照的酮色林。表1中标记为“剩余百分比”的栏是指在大鼠肝微粒体测定中在0、5、15、30、45和60分钟间隔后剩余的每种测试化合物的百分比。
如表1中所示，来自实施例3的氘代同位素体随着时间显示出更好的稳定性，其中T1/2延长至109.30分钟，而尼拉帕利为82.37分钟，与尼拉帕利相比，大鼠肝微粒体代谢稳定性增加32％。
如表1所示，本发明的实施例2的氘代同位素体随时间显示出明显的稳定性，T1/2延长至109.62分钟，而尼拉帕利为82.37分钟，与尼拉帕利相比，大鼠肝微粒体代谢稳定性增加33％。
如表1所示，来自实施例3的氘代同位素体也显示出明显的清除率，其中Clint从尼拉帕利的30.15mL/min/kg降至22.72mL/min/kg。
如表1中所示，来自实施例2的氘代同位素体也显示出明显的清除率，其中Clint从尼拉帕利的30.15mL/min/kg降至22.66mL/min/kg。
实施例17
在大鼠肝微粒体测定中，比较实施例6和7的化合物与外消旋尼拉帕利的代谢稳定性。
表2：大鼠肝微粒体中的代谢稳定性.
在上述大鼠肝微粒体测定中评估测试化合物，其中以酮色林作为阳性对照。表2中标记为“剩余百分比”的栏是指在大鼠肝微粒体测定中在0、5、15、30和45分钟间隔后剩余的每种测试化合物的百分比。
如表2中所示，来自实施例7的氘代同位素体随着时间显示出更好的稳定性，其中T1/2延长至117.75分钟，而尼拉帕利为101.67分钟，与尼拉帕利相比，大鼠肝微粒体代谢稳定性增加16％。
如表2所示，本发明的实施例6的氘代同位素体随时间显示出明显的稳定性，T1/2延长至132.26分钟，而尼拉帕利为101.67分钟，与尼拉帕利相比，大鼠肝微粒体代谢稳定性增加30％。
如表2所示，来自实施例7的氘代同位素体也显示出明显的清除率，其中Clint从尼拉帕利的24.43mL/min/kg降至21.09mL/min/kg。
如表2中所示，来自实施例6的氘代同位素体也显示出明显的清除率，其中Clint从尼拉帕利的24.43mL/min/kg降至18.78mL/min/kg。
实施例18
在大鼠肝微粒体测定中，比较实施例5的化合物与外消旋尼拉帕利的代谢稳定性。
表3：大鼠肝微粒体中的代谢稳定性.
在上述大鼠肝微粒体测定中评估测试化合物，其中以酮色林作为阳性对照。表3中标记为“剩余百分比”的栏是指在大鼠肝微粒体测定中在0、5、15、30、45和60分钟间隔后剩余的每种测试化合物的百分比。
如表3中所示，来自实施例5的氘代同位素体随着时间显示出更好的稳定性，其中T1/2延长至143.96分钟，而尼拉帕利为52.95分钟，与尼拉帕利相比，大鼠肝微粒体代谢稳定性增加172％。
如表3所示，实施例5的的氘代同位素体也显示出明显的清除率，其中Clint从尼拉帕利的46.91mL/min/kg降至17.25mL/min/kg。
实施例19
在大鼠肝微粒体测定中，比较实施例8和9的化合物与外消旋尼拉帕利的代谢稳定性。
表4：大鼠肝微粒体中的代谢稳定性.
在上述大鼠肝微粒体测定中评估测试化合物，其中以酮色林作为阳性对照。表4中标记为“剩余百分比”的栏是指在大鼠肝微粒体测定中在0、5、15、30、45和60分钟间隔后剩余的每种测试化合物的百分比。
如表4中所示，来自实施例9的氘代同位素体随着时间显示出更好的稳定性，其中T1/2延长至132.40分钟，而实施例8的氘代同位素体为80.96分钟，大鼠肝微粒体代谢稳定性增加64％。
如表4所示，实施例9的氘代同位素体也显示出明显的清除率，其中Clint从实施例8的氘代同位素体的30.68mL/min/kg降至18.76mL/min/kg。
实施例20
在大鼠肝微粒体测定中，比较实施例15的化合物与外消旋尼拉帕利的代谢稳定性。
表5：大鼠肝微粒体中的代谢稳定性.
在上述大鼠肝微粒体测定中评估测试化合物，其中以酮色林作为阳性对照。表5中标记为“剩余百分比”的栏是指在大鼠肝微粒体测定中在0、5、15、30、45和60分钟间隔后剩余的每种测试化合物的百分比。
如表5中所示，来自实施例15的氘代同位素体随着时间显示出更好的稳定性，其中T1/2延长至53.52分钟，而尼拉帕利为49.68分钟，相比于尼拉帕利，大鼠肝微粒体代谢稳定性增加8％。
如表5所示，实施例15的的氘代同位素体也显示出明显的清除率，其中Clint从尼拉帕利的50.00mL/min/kg降至46.40mL/min/kg。
微粒体测定研究的结果表明，与给予患者尼拉帕利相比，本申请所公开的尼拉帕利的氘代同位素体可显示出有益的性质，例如改善的代谢倾向性。
抗癌活性筛选
下面在实施例21-23中描述的研究是对所公开的化合物进行抗癌活性的筛选。如下所述筛选从实施例3、4和11获得的测试化合物的样品的抗癌活性。
在美国国家癌症研究所(NCI)的Development Therapeutic Program(DTP)中针对完整的NCI 59细胞系组(6个白血病细胞系，9个肺癌细胞系，7个结肠癌细胞系，6个CNS癌细胞系，9个黑素瘤细胞系，7个卵巢癌细胞系，7个肾癌细胞系，2个前列腺癌细胞系和6个乳腺癌细胞系)筛选测试化合物的抗癌活性，该完整的NCI 59细胞系组代表总共9种人类系统，根据应用的方案，所述系统为白血病、黑素瘤、肺癌、结肠癌、脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌和前列腺癌。对于完整的NCI 59细胞系组，以单剂量(10μM)进行初级体外一剂量抗癌测定。将针对该一剂量所获得的数据报告为所处理细胞的生长百分比的平均值的图。针对单剂量测定所报告的数目是相对于无药物对照和相对于时间0时初始细胞数目的增长。这实现了对生长抑制(0到100之间的值)和致死率(小于0的值)的检测。例如，值为100表示没有生长抑制。值为40意味着60％的生长抑制。值为0表示在实验过程中没有净增长。值为-40表示40％的致死率。值为-100表示所有细胞都已死亡。
实施例21
筛选来自实施例11的化合物对上述全部NCI 59细胞系组的抗癌活性。来自实施例11的化合物的在一种剂量下测定的结果显示在表6中。
表6：NCI 59细胞一剂量筛选的结果
结果表明，实施例11的氘代同位素体显著降低了以下细胞系的生长：白血病SR(减少至37.42％)、结肠癌SW-620(减少至72.01％)、卵巢癌IGROV1(减少至74.29％)以及肾癌ACHN(减少至72.39％)。
实施例22
筛选来自实施例4的化合物对上述全部NCI 59细胞系组的抗癌活性。来自实施例4的化合物在一种剂量下测定的结果显示在表7中。
表7：NCI 59细胞一剂量筛选的结果
结果表明，实施例4的氘代同位素体显著降低了以下细胞系的生长：白血病SR(减少至47.47％)、卵巢癌IGROV1(减少至73.75％)以及乳腺癌MCF7(减少至64.30％)。
实施例23
筛选来自实施例3的化合物对上述全部NCI 59细胞系组的抗癌活性。来自实施例3的化合物在一种剂量下测定的结果显示在表8中。
表8：NCI 59细胞一剂量筛选的结果
结果表明，实施例3的氘代同位素体显著降低了以下细胞系的生长：白血病SR(减少至59.44％)，非小细胞肺癌A549/ATCC(减少至67.74％)，黑色素瘤癌LOX IMVI(减少至76.95％)，卵巢癌OVCAR-8(减少至81.93％)，肾癌ACHN(减少至77.21％)和乳腺癌MCF7(减少至75.22％)。
提供先前对所揭示实施方案的描述是为了使所属领域的技术人员能够制备或使用本文所揭示的发明。对于本领域技术人员来说，对这些实施方案的各种修改是显而易见的，并且在不背离本公开的精神或范围的情况下，可以将这里定义的一般原理应用于其他实施方案。因此，本公开不旨在限于本文所示的实施方案，而是与符合本文公开的原理和新颖特征的最宽范围相一致。
本文引用的所有参考文献明确地通过引用并入。
Claims (6)
1.式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐；其中：
Y9、Y10、Y11、Y12和Y13各自为氘，且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9’、Y10’、Y11’和Y12’各自为氢。
2.式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐；其中：
Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y13各自为氘，且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y9’、Y10、Y10’、Y11、Y11’、Y12和Y12’各自为氢。
3.药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自白血病、结肠癌、CNS癌、卵巢癌、肾癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤和乳腺癌。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述乳腺癌选自BRCA-突变阳性卵巢癌和BRCA-阳性乳腺癌。
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