JP2020515650A - 重水素化(s)2−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−2h−インダゾール−7−カルボキサミド - Google Patents
重水素化(s)2−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−2h−インダゾール−7−カルボキサミド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020515650A JP2020515650A JP2020504093A JP2020504093A JP2020515650A JP 2020515650 A JP2020515650 A JP 2020515650A JP 2020504093 A JP2020504093 A JP 2020504093A JP 2020504093 A JP2020504093 A JP 2020504093A JP 2020515650 A JP2020515650 A JP 2020515650A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- deuterium
- hydrogen
- nilaparib
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
この出願は、2017年4月4日に出願された米国仮特許出願番号第62/481,144の優先権を主張し、全内容を本願に参照により援用する。
本開示は、1つまたは複数の水素原子が重水素により置換されたニラパリブの同位体分子種に関する。
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’およびY13は水素または重水素からなる群から選択され、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’およびY13の少なくとも1つは重水素であり、
各炭素は13Cによって独立して任意に置換される。
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、およびY13は水素または重水素からなる群より選択され、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、およびY13の少なくとも1つは重水素であり、
各炭素は13Cで独立して任意に置換されてもよい。
化合物は少なくとも5%の重水素を重水素として識別される位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の少なくとも1つに組み込み、
好ましくは少なくとも約10%の重水素が重水素として識別される位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の少なくとも1つに組み込み、
より好ましくは少なくとも20%の重水素を重水素として識別される位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の少なくとも1つに組み込み、
さらに好ましくは、少なくとも50%の重水素を重水素として識別される位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の少なくとも1つに組み込み、
さらに好ましくは、少なくとも70%の重水素を重水素として識別される位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の少なくとも1つに組み込み、
さらに好ましくは、少なくとも80%の重水素を重水素として識別される位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の少なくとも1つに組み込み、
さらに好ましくは、少なくとも90%の重水素を重水素として識別される位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の少なくとも1つに組み込み、
最も好ましくは、最良の結果のために、少なくとも98%の重水素を重素水として識別される位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の少なくとも1つに組み込むことを意味し、
この場合、化合物は重水素であるとして記載された位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の少なくとも1つに少なくとも具体的な割合の重水素を組み込む、という説明は、重水素が観察可能であるか、または、核磁気共鳴(NMR)分光法などによる、分析的に測定可能な時間尺度において観察されないとして具体的に識別可能であることを意味する。
化合物は少なくとも95%の水素を、水素として識別された位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の全てに組み込むことを意味し、
この場合、化合物は水素であると説明される位置Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、またはY13の全てに少なくとも特定の割合の水素を組み込む、という説明は、水素が観察可能であり、具体的には、観察されていない、または、核磁気共鳴(NMR)分光法などにより分析的に測定可能な時間尺度において観察され得ないとして具体的に識別可能であることを意味する。
省略形
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOHまたはHOAc 酢酸
aq. 水性
anhyd. 無水
ATP アデノシン三重リン酸塩
Bn ベンジル
Bu ブチル
BocまたはBOC tert−ブトキシカルボニル
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
CDI カルボニルジイミダゾール
°C 摂氏度
Cbz カルボベンジルオキシ
Conc. 濃度
d 日数
DAST (ジエチルアミノ)硫黄三フッ化ホウ素
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIEAまたはDIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
dppf 1,−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DTT ジチオスレイトール
EDCまたはEDCIまたはEDAC l−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA エチレンジアミン四酢酸
ee 鏡像体過剰率
EGTA エチレングリコール四酢酸
eq.またはEq.またはequiv. 当量
EtOAcまたはEA エチルアセテート
Et エチル
EtOH エタノール
Ex 実施例
GST グルタチオンS−トランスフェラーゼ
HATU N,N,N,N−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
Hex ヘキサン
HIS ヒスチジン
hまたはhr 時間
i イソ
IPA イソプロパノール
Hz ヘルツ
MHz メガヘルツ
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RP−HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ローソン試薬 [2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2−4−ジスルフィド
LC 液体クロマトグラフィー
LCMSまたはLC/MS 液体クロマトグラフ質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m−CPBAまたはMCPBA メタクロロ過安息香酸
Me メチル
MeOH メタノール
min. 分
M+ (M+H)+
M+1 (M+H)+1
MS 質量分析
MSA メタンスルホン酸
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
m/z 質量電荷比
N 通常の
NMP N−メチルピロリジノン
NMR 核磁気共鳴
PBMC 抹消血単核細胞
PhCONCS ベンゾイルイソチオシアネート
Pd/C パラジウム炭素
Ph フェニル
Pr プロピル
PHA 植物性凝集素
ppm 100万分の1
PSIまたはpsi ポンド/平方インチ
quant. 定量
RetTimeまたはRt 滞留時間
rtまたはRT 室温
sat.またはsat’d. 飽和した
sec 秒
S−Tol−BINAP (S)−(−)−2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナプチル
SMまたはsm 出発物質
t tert
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS−IまたはTMSI ヨードトリメチルシラン
p−TSA パラ−トルエンスルホン酸
W/Vまたはw/v 比重量
Xantphos (9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−diyl)ビス[ジフェニルホスフィン、]
X−Phos ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン、
t 三重線
m 多重線
s 一重線
d 二重線
br.s. 幅広一重線
dd ダブルダブレット
tt トリプルトリプレット
ddd ダブルダブルダブレット
q 四重線
quin. 五重線
実施例1
調製および分析の方法
式(I)の化合物は、反応図式Aにおいてここで説明されるプロセスにより調製されてもよい。適した試薬およびこれらの反応を行うための手順の例は、以下および本願に含まれる作業例において示される。本願における図式における保護および脱保護は、当技術において一般に知られている手順により行われてもよい。例えば、Greene, T. W. et al. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4thEd., 2007, Wileyを参照。
あるいは、式(I)の化合物は、反応図式Bに示される式(VII)および(VIII)の化合物から調製されてもよい。
方法A:HPLC:島津社のLC−2010/LCMS:サーモフィッシャー社のLTQXL。カラム:HypersilGold2.1×50mm、3μm;移動相:0.5分間3%溶媒B/A、5分後に勾配3%〜95%B/A、95%B/Aで0.2分保持、0.01分後に勾配95%〜3%B/A、3%B/Aで2.5分保持;流量:0.4mL/分;溶媒A:0.1%のギ酸を有する5/95のMeOH/水;溶媒B:0.1%のギ酸を有する5/9のMeOH/アセトニトリル;正のイオン化モードにより220nMまたは254nMの波長で検出された生成物。
方法B:島津社のGC−2010/GCMS−QP2010S。一次カラム:SLB−5ms30m×0.25mm、0.25μm;GCオーブン温度プログラム合計15分、40℃/分で45℃〜300℃、10分300℃で保持;媒介物ガスHe;入力圧50kPa;カラム流量1.0ml/分。電子イオン化モードにより検出された生成物。
2−(4−(ピペリジン−3−イル−2,2,3,4,4,5,5,6,6−d9)フェニル−2,3,5,6−d4)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
ステップ1:tert−ブチル3−(4−(7−(tert−ブチルカルバモイル)−2H−インダゾール−2−イル)フェニル−2,3,5,6−d4)ピペリジン−1−カルボキシレート−2,2,3,4,4,5,5,6,6−d9
2−(4−(ピペリジン−3−イル−2,2,3,4,4,5,5,6,6−d9)フェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
2−(4−(ピペリジン−3−イル−2、3、4、5、6−d5)フェニル−2,3,5,6−d4)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
2−(4−(ピペリジン−3−イル−2、3、4、5、6−d5)フェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
2−(4−(ピペリジン−3−イル−2,4,5,6−d4)フェニル−2,3,5,6−d4)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
2−(4−(ピペリジン−3−イル−2,4,5,6−d4)フェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
2−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル−2,3,5,6−d4)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
実施例2について記載の手順にしたがって実施例8をN−(tert−ブチル)−lH−インダゾール−7−カルボキサミド(4.8g、22.1mmol)およびtert−ブチル3−(4−ブロモフェニル−2,3,5,6−d4)ピペリジン−l−カルボキシレート(8.0g、23.2mmol、市販)から実施例2のステップ1および2と同様の条件下で調製し、1.15g(16%産出)の表題の生成物を提供した。
ステップ1:2−(4−ブロモフェニル−2,3,5,6−d4)−N−(tert−ブチル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
DMAc(80mL)における1、4−ジブロモベンゼン−2,3,5,6−d4(5.5g、22.9mmol、市販)、N−(tert−ブチル)−lH−インダゾール−7−カルボキサミド(5.0g、23.0mmol)、K2CO3(9.6g、69.5mmol)、CuBr(0.23g、1.6mmol)、および8−ヒドロキシキノリン(0.5g、3.44mmol)の混合物を、110℃で20h加熱した。40℃に冷却後、セライト(10g)を添加し、濾過前に混合物を1h攪拌し、DMAc(1×50mL)により濾塊を洗浄した。50mLのH2Oを添加後、相を分離し、水性層をEtOAc(2×100mL)で2度抽出した。組み合わせられた有機質層を水(50mL)およびかん水(50mL)で洗浄し、MgSO4に翳して乾燥した。有機相を、減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶出剤としてヘキサン/エチルアセテート(8:1)の混合物を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、固体として3.8gの2−(4−ブロモフェニル−2,3,5,6−d4)−N−(tert−ブチル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド(44%産出)を産出した。
ジオキサン(30mL)における2−(4−ブロモフェニル−2,3,5,6−d4)−N−(tert−ブチル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド(3.8g、10.1mmol)、tert−ブチル5−(4、4、5、5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,4−ジヒドロピリジン−l(2H)−カルボキシレート(3.1g、10.0mmol、市販)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.38g、0.46mmol)、および炭酸カリウム(3.0g、21.7mmol)の混合物を、110℃で16h攪拌した。飽和した水性塩化アンモニウム溶液による急冷後、混合物をエチルアセテートおよび水間で分離し、有機相からの粗生成物を、エチルアセテートおよびヘキサンの1:9混合物を有するシリカゲル溶出においてクロマトグラフィーして、固体として2.2g(46%産出)のtert−ブチル5−(4−(7−(tert−ブチルカルバモイル)−2H−インダゾール−2−イル)フェニル−2,3,5,6−d4)−3,4−ジヒドロピリジン−l(2H)−カルボキシレートを産出した。
EtOAc(10mL)においてtert−ブチル5−(4−(7−(tert−ブチルカルバモイル)−2H−インダゾール−2−イル)フェニル−2,3,5,6−d4)−3,4−ジヒドロピリジン−l(2H)−カルボキシレート(1.1g、2.30mmol)、10%パラジウム/炭素(0.1g)の懸濁液は、H2(50psi)の下で磁性により攪拌した。反応の進行は、GC/MSにより監視した。出発物質は5h以内に消滅した。固体をセライトのパッドを通して濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、表題の生成物(0.86g、78%産出)を産出した。
実施例2のステップ2の手順と同様の手順を使用して、tert−ブチル3−(4−(7−(tert−ブチルカルバモイル)−2H−インダゾール−2−イル)フェニル−2,3,5,6−d4)ピペリジン−l−カルボキシレート(0.86g、1.79mmol)とCH3SO3H(3.0mL)およびキシレン(2.0mL)との反応から表題の化合物を合成した。結果として生じる残基をフラッシュカラム(CombiflashRF+、DCMを85%のDCM/10%のMeOH/5%のNH4OHに)で精製して、粉末(0.39g、67%産出)として表題の化合物を提供した。1HNMR(300MHz、DMSO−d6):δ9.28(s、1H)、8.58(s、1H)、8.08〜8.01(m、2H)、7.89(s、1H)、7.27(dd、J=7.5Hz、7.8Hz、1H)、3.08〜3.03(m、2H)、2.72〜2.51(m、2H)、1.94〜1.90(m、1H)、1.73〜1.49(m、4H)。LCMS(方法A):m/z325.2([M+H]+)、HPLC Rt6.93分。
2−(4−(ピペリジン−3−イル−2、3−d2)フェニル−2,3,5,6−d4)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
2−(4−(ピペリジン−3−イル−2、3−d2)フェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
2−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル−2,3,5,6−d4)−2H−インダゾール−3−d−7−カルボキサミド
2−(4−(ピペリジン−3−イル−2、3−d2)フェニル)−2H−インダゾール−3−d−7−カルボキサミド
(S)−2−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル)−2H−インダゾール−3−d−7−カルボキサミド
N−ブロモ琥珀酸イミド(800mg、4.5mmol)を、50%硫酸(11ml)において0.96g(5.96mmol)の(S)−3−フェニルピペリジン(市販)の溶液を添加し、混合物を70℃で30分攪拌した。飽和した水性炭酸カリウム溶液を、氷で冷やしながら溶液に添加し、混合物をジエチルエーテルにより2度抽出した。有機質層を、無水硫酸ナトリウムに翳して乾燥し、濾過し、その後、減圧下で濃縮した。残基を、シリカゲル(クロロホルム:メタノール:濃縮されたアンモニア水=9:0.6:0.06)においてカラムクロマトグラフィにより精製して、1.0g(産出72%)の粗製の表題の化合物を産出した。MS(GC)m/z239M+。
CH2Cl2(13mL)における(S)−3−(4−ブロモフェニル)−ピペリジン(1.35g、5.62mmol)、およびトリエチルアミン(1.14g、11.2mmol)の懸濁液に、ジ−tert−ブチル−二炭酸塩(1.5g、6.74mmol)を室温で添加した。15h攪拌後、結果として生じる懸濁液を、エチルアセテートおよび水酸化ナトリウム間で区分けした。水性層をエチルアセテートにより抽出した。組み合わせられた有機質層を、かん水で洗浄し、硫酸マグネシウムに翳して乾燥し、真空で濃縮した。残基を、ヘキサンで洗浄して固体としての生成物(S)−3−(4−ブロモフェニル)−ピペリジン−l−カルボキシル酸tert−ブチルエステルを仕上げた。
実施例2について記載の手順にしたがって実施例13をN−(tert−ブチル)−lH−インダゾール−3−d−7−カルボキサミド(1.1g、5.0mmol、市販)およびtert−ブチル(、S)−3−(4−ブロモフェニル)ピペリジン−l−カルボキシレート(1.8g、5.3mmol)から実施例2のステップ1および2と同様の条件下で調製し、160mg(10%産出)の表題の生成物を提供した。LCMS(方法A):m/z322.2([M+H]+)。
(S)−2−(4−(ピペリジン−3−イル−2,2,3,4,4,5,5,6,6−d9)フェニル)−2H−インダゾール−7−カルボキサミド
(S)−2−(4−(ピペリジン−3−イル)フェニル−2,3,5,6−d4)−2H−インダゾール−3−d−7−カルボキサミド
インビトロでの肝臓代謝研究は既に説明されている。Obach, R. S. "Prediction of human clearance of twenty-ninedrugs from hepatic microsomal intrinsic clearance data: An examination of invitro half-life approach and nonspecific binding to microsomes," DrugMetab. Disp. 1999, 27, 1350; Houston, J. B. et al. "Prediction of hepaticclearance from microsomes, hepatocytes, and liver slices," Drug Metab. Rev.1997, 29, 891; Houston, J. B. "Utility of in vitro drug metabolism data inpredicting in vivo metabolic clearance," Biochem. Pharmacol. 1994, 47,1469; Iwatsubo, T. et al. "Prediction of in vivo drug metabolism in thehuman liver from in vitro metabolism data," Pharmacol. Ther. 1997, 73,147; Lave, T. et al. "The use of human hepatocytes to select compoundsbased on their expected hepatic extraction ratios in humans," Pharm. Res.1997, 14, 152を参照。
1. バッファ溶液を以下のように調製した。
a.バッファA:1.0mMのEDTAを含有する0.1Mの一塩基のリン酸カリウムバッファ
b.バッファB:1.0mMのEDTAを含有する0.1Mの二塩基のリン酸カリウムバッファ
c.バッファC:1.0mMのEDTAを含有する0.1Mのリン酸カリウムバッファを、pH測定器で監視しつつ700mLのバッファBをバッファAで滴定することによって、pH7.4に調節した。
2. NADPHをバッファCに溶解することによりNADPH原液(6mM)を調製した。
3. 参照化合物(ケタンセリン)および試験化合物のためにスパイク溶液を以下のように調製した。
a.参照化合物(ケタンセリン)の500μΜスパイク溶液を、DMSOにおける10μLの10mM原液のケタンセリンを190μLアセトニトリルに添加することにより生成した。ミクロソーム(0.75mg/mL)における1.5μΜスパイク溶液を1.5μLの500μΜスパイク溶液および18.75μLの20mg/mLラット肝臓ミクロソームを479.75μLのバッファCに氷で冷却しつつ添加することにより生成した。
b.試験化合物のために、DMSOに実施例2〜3、5〜9、および15の1つからのニラパリブの10mM重水素化同位体分子種を5μL添加し、任意でDMSOに実施例2〜3、5〜9、および15の1つからのニラパリブの10mMの異なる重水素化同位体分子種を5μL添加し、任意でDMSOにおける10mMラセミのニラパリブのw5μLを185μLまたは190μLのアセトニトリルに添加することにより250μΜのスパイク溶液を生成した。ただし、185μLのアセトニトリルは、3つの試験化合物(ニラパリブおよび/または1つまたは複数のその同位体分子種)が存在する場合に使用され、190μLのアセトニトリルは、2つの試験化合物(ニラパリブおよび/または1つまたは複数のその同位体分子種)が存在する場合に使用された。ミクロソーム(0.75mg/mL)における0.75μΜのスパイク溶液を、1.5μLの250μΜスパイク溶液と18.75μLの20mg/mLラット肝臓ミクロソームを氷で冷却しつつ479.75μLのバッファCに添加することにより生成した。
4. 0.75mg/mLミクロソーム溶液を含有する30μLの1.5μΜスパイク溶液を氷で冷却しつつ異なる時点(以下の表1〜5に示す通り0分、5分、15分、30分、および45分;または0分、15分、30分、45分、および60)が指定された定量法プレートに分注した。
5. 0分時点の定量法プレートについて、0分の定量法プレートのウェルに135μLのACN含有ISを添加し、直後に15μLの6mMNADPH原液を添加した。
6. 0分の定量法プレート以外の全ての定量法プレートを37℃で5分プレインキュベートし、その後、15μLの6mMNADPH原液を定量法プレートのウェルに添加して反応と計時を開始した。適切な時間において(5分、15分、30分、45分、または60分)、135μLのACN含有ISを対応する定量法プレートのウェルにそれぞれ添加して反応を停止させた。
7.急冷後、プレートを振動機(IKA、MTS2/4)で10分(600rpm/分)振動させ、その後、5594gを15分(ThermoMultifugex3R)遠心分離した。
8.遠心分離後、50μLの上澄みを、LC/MS分析のために、50μLの超純水(Millipore、ZMQS50F01)を有する96ウェルサンプルプレートへ各ウェルから移した。
実施例2および3の化合物をラット肝臓ミクロソーム定量法における代謝性安定度に関してラセミのニラパリブと比較した。
表1:ラット肝臓ミクロソームにおける代謝性安定度
実施例6および7からの化合物を、ラット肝臓ミクロソーム定量法における代謝性安定度に関してラセミのニラパリブと比較した。
表2:ラット肝臓ミクロソームにおける代謝性安定度
実施例5からの化合物を、ラット肝臓ミクロソーム定量法における代謝性安定度についてラセミのニラパリブと比較した。
表3:ラット肝臓ミクロソームにおける代謝性安定度
実施例8および9からの化合物をラット肝臓ミクロソーム定量法における代謝性安定度についてラセミのニラパリブと比較した。
表4:ラット肝臓ミクロソームにおける代謝性安定度
実施例15からの化合物を、ラット肝臓ミクロソーム定量法で代謝性安定度についてラセミのニラパリブと比較した。
表5:ラット肝臓ミクロソームにおける代謝性安定度
実施例21〜23に記載の研究は、抗癌活性についての開示された化合物をスクリーニングするために行われた。実施例3、4、および11から得られる試験化合物のサンプルは、以下に記載のように抗癌活性についてスクリーニングされた。
実施例11からの化合物は、前記完全NCI59細胞系パネルに対する抗癌活性についてスクリーニングされた。実施例11からの化合物についての一投薬定量法の結果を表6に示す。
実施例4からの化合物は、上記完全NCI59細胞系パネルに対して抗癌活性についてスクリーニングされた。実施例4からの化合物についての一投薬定量法の結果を表7に示す。
実施例3からの化合物を、前記完全NCI59細胞系パネルに対する抗癌活性についてスクリーニングした。実施例3からの化合物についての一投薬定量法の結果を、表8に示す。
Claims (20)
- 式(I)の化合物
またはその医薬的に許容可能な塩であり、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、およびY13は、水素または重水素から成る群から選択され、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、およびY13の少なくとも1つは重水素であり、
各炭素は、13Cにより任意に独立して置換されてもよい化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、およびY13はそれぞれ重水素であり、Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7、およびY8はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y9,Y10,Y11、およびY12はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9’,Y10’,Y11’,Y12’、およびY13はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y9,Y10,Y11,Y12、およびY13はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9’,Y10’,Y11’、およびY12’はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y9およびY13はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12、およびY12’はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y4は重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、およびY13はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y5,Y6,Y7、およびY8はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、およびY13はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y5,Y6,Y7,Y8,Y9、およびY13はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12、およびY12’はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10,Y11、およびY12はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y9’,Y10’,Y11’,Y12’、およびY13はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1の化合物において、
Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y10,Y11,Y12、およびY13はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y9’,Y10’,Y11’、およびY12’はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’、Y12,Y12’、およびY13はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3、およびY4はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y4,Y5,Y6,Y7、およびY8はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、およびY13はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y4,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、およびY13はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y5,Y6,Y7、およびY8はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y4,Y9,Y10,Y11、およびY12はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9’,Y10’,Y11’,Y12’、およびY13はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y4およびY13はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12、およびY12’はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y4,Y9、およびY13はそれぞれ重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12、およびY12’はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y13は重水素であり、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12、およびY12’はそれぞれ水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物において、
Y1,Y2,Y3,Y4,Y5,Y6,Y7,Y8,Y9,Y9’,Y10,Y10’,Y11,Y11’,Y12,Y12’、およびY13はそれぞれ重水素である化合物。 - 請求項1に記載の化合物と医薬的に許容可能な媒介物とからなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を投与する方法であり、
請求項1に記載の化合物を、摂食と共に、または摂食を伴わずに被検者に経口投与する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762481144P | 2017-04-04 | 2017-04-04 | |
US62/481,144 | 2017-04-04 | ||
PCT/US2018/025601 WO2018187187A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-03-31 | Deuterated (s)-2-(4-(piperidin-3-yl)phenyl)-2h-indazole-7-carboxamide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020515650A true JP2020515650A (ja) | 2020-05-28 |
JP7118347B2 JP7118347B2 (ja) | 2022-08-16 |
Family
ID=63713210
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020504093A Active JP7118347B2 (ja) | 2017-04-04 | 2018-03-31 | 重水素化(s)2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)-2h-インダゾール-7-カルボキサミド |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11384062B2 (ja) |
EP (1) | EP3606524B1 (ja) |
JP (1) | JP7118347B2 (ja) |
CN (1) | CN110300587B (ja) |
WO (1) | WO2018187187A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109081828B (zh) | 2017-06-14 | 2021-03-26 | 上海时莱生物技术有限公司 | 聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及用途 |
CN110698388A (zh) * | 2019-11-01 | 2020-01-17 | 暨明医药科技(苏州)有限公司 | 一种工业化生产(s)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010515715A (ja) * | 2007-01-10 | 2010-05-13 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)阻害剤としてのアミド置換インダゾール |
JP2011509252A (ja) * | 2008-01-08 | 2011-03-24 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | 2−{4−[(3s)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2h−インダゾール−7−カルボキサミドの薬学的に許容される塩 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6334997B1 (en) * | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
EP2007733B1 (en) | 2006-04-03 | 2016-05-25 | MSD Italia S.r.l. | Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors |
US8288414B2 (en) | 2007-09-12 | 2012-10-16 | Deuteria Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium-enriched lenalidomide |
AU2011329619A1 (en) * | 2010-11-18 | 2013-05-02 | Deuteria Pharmaceuticals, Inc. | 3-deutero-pomalidomide |
US9145390B2 (en) * | 2011-03-03 | 2015-09-29 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds |
EP2882751B1 (en) * | 2012-07-30 | 2018-06-27 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Deuterated ibrutinib |
-
2018
- 2018-03-31 WO PCT/US2018/025601 patent/WO2018187187A1/en unknown
- 2018-03-31 EP EP18781589.9A patent/EP3606524B1/en active Active
- 2018-03-31 JP JP2020504093A patent/JP7118347B2/ja active Active
- 2018-03-31 CN CN201880011952.XA patent/CN110300587B/zh active Active
- 2018-03-31 US US16/603,202 patent/US11384062B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010515715A (ja) * | 2007-01-10 | 2010-05-13 | イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ(parp)阻害剤としてのアミド置換インダゾール |
JP2011509252A (ja) * | 2008-01-08 | 2011-03-24 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | 2−{4−[(3s)−ピペリジン−3−イル]フェニル}−2h−インダゾール−7−カルボキサミドの薬学的に許容される塩 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WAKO ORGANIC SQUARE, vol. 33, September, JPN6022006368, 2010, JP, pages 2頁, ISSN: 0004711343 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP7118347B2 (ja) | 2022-08-16 |
US20210300895A1 (en) | 2021-09-30 |
WO2018187187A1 (en) | 2018-10-11 |
CN110300587B (zh) | 2023-07-18 |
EP3606524A1 (en) | 2020-02-12 |
US11384062B2 (en) | 2022-07-12 |
EP3606524A4 (en) | 2021-01-06 |
CN110300587A (zh) | 2019-10-01 |
EP3606524B1 (en) | 2021-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6027662B2 (ja) | 前立腺癌およびアンドロゲン受容体関連病態の治療のためのアンドロゲン受容体の調節剤 | |
EP2061762B1 (en) | Pyrazine compounds, their use and methods of preparation | |
JP5694320B2 (ja) | Apaf−1阻害剤化合物 | |
US7468382B2 (en) | Pyridine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta | |
KR20170053686A (ko) | Raf 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 | |
JP2011515370A (ja) | 4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1h−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1h)−オン乳酸塩の結晶形態及び2つの溶媒和物形態 | |
KR20130008557A (ko) | Cdk4/6의 억제제로서의 중수소화 피롤로피리미딘 화합물 | |
JP2019504830A (ja) | Egfr阻害剤としての新規フッ素化キナゾリン誘導体 | |
Velagapudi et al. | Design and synthesis of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors: impact of adenosine pocket-binding motif appendage to the 3-oxo-2, 3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide on potency and selectivity | |
WO2013134298A1 (en) | Raf inhibitor compounds | |
KR20140027902A (ko) | 키나제 억제제로서 치환된 피라졸로-퀴나졸린 유도체 | |
TW201326143A (zh) | G蛋白偶合mas受體之調節劑及與其相關病症之治療 | |
US11319300B2 (en) | Polyfluoro-substituted aromatic heterocyclic derivative, pharmaceutical composition containing same, and applications thereof | |
CN113831338B (zh) | 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN111094265A (zh) | 吡唑衍生化合物及其用途 | |
JP7118347B2 (ja) | 重水素化(s)2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)-2h-インダゾール-7-カルボキサミド | |
SK141998A3 (en) | Piperidines and pyrrolidines | |
CN105008347A (zh) | 作为钾离子通道抑制剂的异喹啉类化合物 | |
WO2018081211A1 (en) | Deuterated 7-cyclopentyl-n, n-dimethyl-2-((5-(piperazin-1-yl)pyridin-2-yl)amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimdine-6-carboxamide | |
WO2018081204A1 (en) | DEUTERATED N-(5-((4-ETHYLPIPERAZIN-1-YL)METHYL) PYRIDIN-2-YL)-5-FLUORO-4-(4-FLUORO-1-ISOPROPYL-2-METHYL-1H-BENZO[d]IMIDAZOL-6-YL)PYRIMIDIN-2-AMINE | |
CN105008366A (zh) | 作为钾离子通道抑制剂的吡咯并哒嗪类化合物 | |
CN117083265A (zh) | 激酶抑制剂及其用途 | |
EP4011880A1 (en) | Jak kinase inhibitor and use thereof | |
US20030225131A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
TW201031670A (en) | 6-(6-o-substituted triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazole and benzimidazole derivatives: preparation, and use as medicaments and as MET inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210331 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220222 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220523 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220607 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20220706 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220706 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20220706 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7118347 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |