KR20170053686A - Raf 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20170053686A
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매튜 티. 버거
사비트리 라무르티
벤자민 알. 타프트
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 및 RAF 키나제 활성과 연관된 장애의 치료를 위한 이들 화합물의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이들 화합물 및 치료 공동-작용제를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.
Figure pct00031

여기서 X, Y, Z, R1 및 R2는 본원에 기재된 바와 같다.

Description

RAF 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS RAF KINASE INHIBITORS}
본 발명은 Raf 키나제를 억제하며, 따라서 세포 증식 장애 예컨대 암을 포함한, 과도한 Raf 키나제 활성과 연관된 특정 장애를 치료하는데 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명은 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 암을 포함한 상태를 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
단백질 키나제는 세포 생존 및 증식을 포함한 대부분의 세포 기능을 조절하는 매우 복잡한 신호전달 캐스케이드에 수반된다. 이들 신호전달 경로는, 특히 조절이상 세포 기능에 의해 유발되는 장애, 예컨대 암의 맥락에서 중점적으로 연구된 바 있다. 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 캐스케이드는, 예를 들어, 광범위하게 연구된 바 있고, 이 경로에서 키나제 (예를 들어, RAS, RAF, MEK, 및 ERK)는 약물 발견을 위한 표적 부위로서 이용된 바 있다. 돌연변이된 B-Raf는 악성종양의 유의한 분율에서 (모든 종양의 30% 및 흑색종의 40% 초과) 발견되고, 통상의 B-Raf 돌연변이체 (V600E, 많은 암, 특히 피부 악성 흑색종, 갑상선암, 결장직장암, 및 난소암에서 발견되는 활성화 돌연변이)를 억제하는 여러 약물 후보 예컨대 GDC-0879, PLX4032, 및 PLX4720가 보고된 바 있으며, C-Raf 또는 B-Raf (또는 둘 다)를 표적화하는 다른 억제제는 소라페닙, XL281 RAF265, 및 BAY43-9006을 포함한다. 이들 예는 B-Raf 또는 C-Raf를 억제하는 화합물이 다양한 암을 치료하는데 유용하다는 것을 입증한다.
MAPK 신호전달 캐스케이드는 RAS, Raf, MEK 및 ERK 키나제를 포함하며, 이들 각각은 실제로 관련 단백질의 군이다. 이들 단백질은 신호 전달 캐스케이드로서 집합적으로 기능하고, 여기서 별개의 키나제의 수 및 그의 다양한 기질 특이성은 복잡하고 고도로 분지된 경로를 생성한다. Raf는, 예를 들어, A-Raf, B-Raf, 및 C-Raf (또한 Raf-1로 불림)로서 지칭되는 단량체로 이루어지며, 이들 각각은 주로 이량체로서 기능한다. RAF 복합체는 이들 3종의 이종이량체 뿐만 아니라 동종이량체를 포함하며, Raf 군 내의 이량체 종의 총 개수를 6개까지 발생시키고, 이들 각각은 세린, 트레오닌 또는 티로신에서의 인산화로 활성화 또는 억제를 유발할 수 있는 다수의 부위를 갖는다. 경로 및 그의 조절의 복잡성으로 인해, B-Raf의 억제제는, 명백하게, 이량체화, 막 국재화, 및 RAS-GTP와의 상호작용에 영향을 미치는 Raf의 키나제 도메인에 대한 입체형태적 효과로 인해 경로의 역설적 활성화를 유발할 수 있는 것으로 보고된 바 있다. 특히, ATP-경쟁적 억제제는 세포 상황에 따라 억제제 또는 활성화제로서 신호전달 경로에 대해 반대 효과를 나타낼 수 있다. 결과적으로, 활성화 B-Raf 돌연변이 V600E를 갖는 종양에 대해 효과적인 B-Raf 억제제는 야생형 B-Raf 또는 KRas 돌연변이를 갖는 종양에서 기대되는 만큼 효과적이지 않을 수 있다.
본 발명은 A-Raf, B-Raf 및/또는 C-Raf를 포함하는 Raf 키나제의 신규 억제제, 및 과도한 또는 바람직하지 않은 수준의 Raf 활성과 연관된 장애, 예컨대 특정 암을 치료하기 위한 이들 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 바람직하지 않은 경로 활성화 효과를 최소화하며, 따라서 심지어 이들이 유사한 시험관내 효력을 갖는 경우에서도 역설적 경로 활성화를 유발하는 B-Raf 억제제보다 생체내에서 보다 효과적이고 보다 예측가능할 수 있다. 본 발명의 화합물은 DFG-아웃 모드에서 결합하여, 이들을 역설적 활성화를 덜 유도하는 경향이 있는 것으로 보고된 바 있는 유형 2 억제제로 만든다. 화합물은 BRaf 야생형 및 KRas 돌연변이체 종양, 뿐만 아니라 B-Raf V600E 돌연변이체 종양의 치료에 적합하다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure pct00001
여기서 R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고; R2는 피리디닐 및 페닐로부터 선택되고; 여기서 페닐 또는 피리디닐은 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸 및 2-플루오로프로판-2-일로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; X 및 Y는 독립적으로 N 및 -OCH2CHR3R4로부터 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 OH로부터 선택되고; R4는 2-(포스포노옥시)메틸 및 포스포노옥시로부터 선택되며; 단 X가 N인 경우에, Y는 -OCH2CHR3R4이고, Y가 N인 경우에, X는 -OCH2CHR3R4이고; Z는 N 및 CH로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 적합한 부형제와의 혼합물로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물은 본원의 데이터에 의해 제시된 바와 같은 Raf 키나제의 억제제이며, 따라서 상태 예컨대 흑색종, 유방암, 육종, GI 종양 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 육종, GI 종양 예컨대 위장 기질 종양, 및 과도한 Raf 경로 활성과 연관된 다른 악성종양, 특히 Ras 돌연변이에 의해 유발된 암을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 Raf 경로의 역설적 활성화의 낮은 수준을 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된, 임의로 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 공동-치료제와의 조합물, 및 화학식 I의 화합물을 공동-치료제와 조합하여 사용하는 치료 방법을 포함한다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 공동-치료제는, 예를 들어, PI3K의 억제제, Raf 경로의 다른 억제제, 파클리탁셀, 도세탁셀, 테모졸로미드, 플라틴, 독소루비신, 빈블라스틴, 시클로포스파미드, 토포테칸, 겜시타빈, 이포스파미드, 에토포시드, 이리노테칸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암 화학요법제를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Raf, 특히 B-Raf 및/또는 C-Raf의 과도한 또는 바람직하지 않은 활성 수준을 특징으로 하는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 대상체는 포유동물일 수 있고, 바람직하게는 인간이다. 본원에 기재된 화합물 및 방법에 의해 치료가능한 상태는 다양한 형태의 암, 예컨대 고형 종양, 흑색종, 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 육종, GI 종양 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 및 췌장암을 포함한다. 따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한, 특히 암 예컨대 흑색종, 유방암, 폐암, 간암, 육종, GI 종양 예컨대 위장 기질 종양, 육종, GI 종양 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 및 췌장암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 이들 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 그의 동위원소 농축 버전 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 이들 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 키나제 관련 질환, 특히 Raf 키나제 관련 질환; 예를 들어: 다양한 형태의 암, 예컨대 고형 종양, 흑색종, 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 육종, GI 종양 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 및 췌장암의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물에 관한 한 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00002
여기서 R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고; R2는 피리디닐 및 페닐로부터 선택되고; 여기서 페닐 또는 피리디닐은 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸 및 2-플루오로프로판-2-일로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R3은 수소 및 OH로부터 선택되고; R4는 2-(포스포노옥시)메틸 및 포스포노옥시로부터 선택되고; Z는 N 및 CH로부터 선택된다.
추가 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00003
Figure pct00004
또 다른 실시양태는 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00005
여기서 R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고; R2는 피리디닐 및 페닐로부터 선택되고; 여기서 페닐 또는 피리디닐은 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸 및 2-플루오로프로판-2-일로부터 선택된 기로 치환될 수 있고; R3은 수소 및 OH로부터 선택되고; R4는 2-(포스포노옥시)메틸 및 포스포노옥시로부터 선택되고; Z는 N 및 CH로부터 선택된다.
추가 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00006
또 다른 실시양태는 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00007
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 'R-S' 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 미지인 분해된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광이 회전하는 방향 (우성성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 합성 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 1종의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 명시되지 않은 한 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 달리 명시되지 않는 한 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되도록 의도된다.
다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로로테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염과 형성될 수 있다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들어, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 또는 유기 염기와 형성될 수 있고, 무기 또는 유기 반대이온을 가질 수 있다.
이러한 염기 염을 위한 무기 반대이온은, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 반대이온은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 1 내지 4개의 C1-C4 알킬 기를 갖는 알킬암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 선택되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 적합한 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 비표지된 형태 (즉, 모든 원자가 천연 동위원소 존재비로 존재하고, 동위원소 농축이 아닌 화합물) 뿐만 아니라 화합물의 동위원소 농축 또는 표지된 형태를 나타내는 것으로 또한 의도된다. 동위원소 농축 또는 표지된 화합물은, 화합물 중 적어도 1개의 원자가 자연 발생한 원자 질량 또는 원자 질량 분포와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 농축 또는 표지된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C, 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 이들 동위원소에 대한 천연 존재비를 상당히 초과하는 수준으로 존재하는 것들을 포함한다. 이들 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해 제조할 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 중수소는 이러한 맥락에서 화학식 I의 화합물의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환기가 중수소를 나타낸다면, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대하여 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO, 뿐만 아니라 비-농축 용매와의 용매화물을 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제로 공결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이로 인해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도는 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) Raf 키나제 예컨대 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되거나 또는 키나제 예컨대 B-Raf 또는 C-Raf의 활성과 연관된 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화시키고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 또는 개선하는데 효과적이거나, 또는 (2) 키나제 예컨대 B-Raf 또는 C-Raf의 활성을 생체내에서 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여되는 경우에 키나제 예컨대 B-Raf 또는 C-Raf의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적이거나, 또는 과도한 Raf 키나제 활성과 연관된 증상 또는 상태를 적어도 부분적으로 감소시키거나 완화시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 구체적 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된, 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학상으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체는 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 본 발명의 문맥에서 (특히, 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위의 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 가지며; 즉, 광학 활성 화합물에 대해, 다른 거울상이성질체를 실질적으로 배제한 1종의 거울상이성질체를 사용하는 것이 종종 바람직하다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물 중 1종의 형태일 수 있다. 본원에 사용된 '실질적으로 순수한' 또는 '다른 이성질체가 실질적으로 없는'은 생성물이 바람직한 이성질체의 양과 비교하여, 5 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만의 다른 이성질체를 함유한다는 것을 의미한다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써, 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하기 위해 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득되거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하도록 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물을 위한 제약 조성물은 화학식 I의 활성 성분을 하기 제약상 허용되는 부형제 중 적어도 1종과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 비코팅되거나 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하기 위해 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 피부 적용, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 선 크림, 로션, 스프레이 등에서의 예방적 사용을 위해 특히 적절할 것이다. 따라서 이들은 관련 기술분야에 널리 공지된 화장품을 포함한 국소 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않으면서, 건조 분말 흡입기부터 건조 분말 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서)의 형태로 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공물의 형태로 전달될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하며, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물의 유리 형태 또는 염 형태는, 다음 섹션에 제공된 시험 데이터에 의해 나타내어진 바와 같은, 예를 들어 A-Raf, B-Raf 및/또는 C-Raf의 활성을 억제하는, 가치있는 약리학적 활성을 나타내며, 따라서 요법에 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서의 사용에 지시된다. 화합물은 흑색종 (예를 들어, 악성 흑색종), 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 육종, GI 종양 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 및 췌장암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, Raf 돌연변이 예컨대 Raf V600E를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 암을 포함한, Raf/Raf/MEK/ERK 경로에서 돌연변이에 의해 유발된 암의 치료에 특히 유용하다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 범주 내의 임의의 실시양태의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 A-Raf, B-Raf 또는 C-Raf의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환을 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 흑색종, 유방암, 폐암, 육종, GI 종양 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 및 췌장암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암을 치료하는데 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 범주 내의 임의의 실시양태의 화합물의 투여를 포함하는, A-Raf, B-Raf 또는 C-Raf, 또는 그의 조합의 억제에 의해 치료가능한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 흑색종, 유방암, 폐암, 육종, GI 종양 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 및 췌장암으로부터 선택된다. 방법은 전형적으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 것들과 같은 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있고, 투여는 치료하는 의사에 의해 선택된 간격으로 반복될 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 A-Raf, B-Raf 또는 C-Raf의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암, 예를 들어, 흑색종, 유방암, 폐암, 육종, GI 종양 예컨대 위장 기질 종양, 난소암, 결장직장암, 갑상선암, 및 췌장암을 포함한 상기 언급된 목록으로부터 선택된 암다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료될 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 시험관내에서 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로, 생체내에서 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg, 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 치료 공동-작용제(들) (공동-치료제)와 동시에, 또는 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 공동-치료제는, 예를 들어, PI3K의 억제제, Raf 경로의 다른 억제제, 파클리탁셀, 도세탁셀, 테모졸로미드, 플라틴, 독소루비신, 빈블라스틴, 시클로포스파미드, 토포테칸, 겜시타빈, 이포스파미드, 에토포시드, 이리노테칸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 암 화학요법제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 공동-작용제(들)로서 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에 동시, 개별 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료 공동-작용제를 포함하는 제품을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태, 예컨대 암의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 제품은, 동일한 제약 조성물 중에 화학식 I의 화합물 및 다른 치료 공동-작용제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 I의 화합물 및 다른 치료 공동-작용제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료 공동-작용제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이 중 적어도 1종은 화학식 I의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료 공동-작용제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 이전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지도 하에); (iii) 환자 자신에서, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명은 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료 공동-작용제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료 공동-작용제를 또한 제공하며, 여기서 다른 치료 공동-작용제는 화학식 I의 화합물과의 투여를 위해 제조된다. 본 발명은 또한 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료 공동-작용제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료 공동-작용제를 제공하며, 여기서 다른 치료 공동-작용제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 환자가 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료된 바 있는 것인, B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 환자가 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료된 바 있는 것인, B-Raf 또는 C-Raf에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기가 최종 생성물에서 요구되는 경우에, 이들의 원치 않는 반응 참여를 회피하기 위해 이들을 보호할 필요가 있을 수 있다. 통상적인 보호기는 표준 관례에 따라 사용될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 추가의 제조 방법
본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 유리 산 형태의 화합물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 각각 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리함으로써 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리함으로써 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 트리브로마이드 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 추가의 세부사항에 대해 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참조). 예를 들어, 적절한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 그의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 또는 본 발명의 과정 동안 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화함으로써 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분해는 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하여 수행될 수 있으나, 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)가 바람직하다. 부분입체이성질체는 뚜렷한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 차이를 이용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도 차이를 기반으로 한 분리/분해 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 유발하지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분해제와 함께 회수된다. 화합물의 입체이성질체를 그의 라세미 혼합물로부터 분해하는데 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾아볼 수 있다.
출발 물질의 제조가 특별히 기재되어 있지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법과 유사하게 또는 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 변환이 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이며, 다른 널리 공지된 방법이 유사하게 사용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
실시예
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조법을 설명하는 하기 중간체 및 실시예에 의해 추가로 예시되나, 이에 제한되지는 않는다.
하기 약어가 본원에 사용될 수 있다:
Figure pct00008
Figure pct00009
온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다.
질량 분광측정 분석은 LCMS 기기 상에서 수행된다: 워터스 시스템(Waters System) (액퀴티(Acuity) UPLC 및 마이크로매스(Micromass) ZQ 질량 분광계; 칼럼: 액퀴티 HSS C18 1.8-마이크로미터, 2.1 x 50 mm; 구배: 물 중 5-95% 아세토니트릴, 0.05% TFA 함유, 1.8분 기간에 걸침; 유량 1.2 mL/분; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압 20 V; 칼럼 온도 50℃). 모든 질량은 양성화된 모 이온의 질량으로서 보고하였다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 일부 화합물에 대해 배리안(Varian)　400　MHz NMR (캘리포니아주 팔로 알토)을 사용하여 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 용매의 공지된 화학적 이동이었다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 1
중간체로서의 4-피리디닐-페닐/3-피리디닐 아미드의 합성
<반응식 I>
Figure pct00010
여기서 Z는 CH 및 N으로부터 선택되고; R2는 피리디닐 및 페닐로부터 선택되고; 여기서 페닐 및 피리디닐은 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸 및 2-플루오로프로판-2-일로부터 선택된 기로 치환될 수 있다.
중간체 1
N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00011
단계 1: DMF (1.4 M) 중 NaH (미네랄 오일 중 60%, 3.0 당량)의 빙조 냉각된 용액에 3-아미노-5-브로모-2-플루오로피리딘 (1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, 비스(2-브로모에틸) 에테르 (1.5 당량)로 처리하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 35분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물의 4 부피에 부었다. 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 필터 케이크를 물로 2회 및 헵탄으로 2회 헹구었다. 황갈색 고체를 고진공 하에 건조시켜 4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 (83% 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z) (M+H) = 260.9/262.9, Rt = 0.74분.
단계 2: 디옥산 (0.5 M) 중 60% NaH (5.0 당량)의 교반 현탁액에 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 (5.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 (4-(5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)모르폴린 (1.00 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 105℃에서 2.75시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc, 0-17% 구배)에 의해 정제하여 4-(5-브로모-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)모르폴린을 수득하였다 (86% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d2) δ 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 2H), 4.07 (ddd, J = 11.3, 5.9, 3.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 5H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.52 (tddd, J = 9.5, 7.9, 3.6, 2.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 4H), 1.89 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 4H). LCMS (m/z) (M+H) =389.2, Rt = 1.42분.
단계 3: 디옥산 중 4-(5-브로모-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)모르폴린 (1.0 당량)의 0.5 M 용액에 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.4 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.06 당량) 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc, 0-30% 구배)에 의해 정제하여 4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)아닐린을 수득하였다 (64.0% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d2) δ 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H), 3.97 - 3.78 (m, 6H), 3.78 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 4H). LCMS (m/z) (M+H) =414.4, Rt = 1.30분.
단계 4: 25℃에서 DMF (0.15 M) 중 4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)아닐린 (1.0 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.2 당량)의 용액에 BOP (1.3 당량) 및 NMM (3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc, 0-30% 구배)에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드을 수득하였다 (86% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d2) δ 8.65 - 8.51 (m, 1H), 8.19 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 2H), 4.11 (ddd, J = 11.3, 5.9, 3.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 6H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.48 (m, 4H). LCMS (m/z) (M+H) =586.3, Rt = 1.63분.
단계 5: 25℃에서 MeOH (0.15 M) 중 N-(4-메틸-3-(5-모르폴리노-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 12 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (엑스-브리지(X-Bridge) 30x50mm 5um 칼럼, 35-60% ACN/H2O 구배 w/ 5 mM NH4OH)에 의해 정제하여 N-(3-(6-(2-히드록시에톡시)-5-모르폴리노피리딘-3-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다 (66% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메틸렌 클로라이드-d2) δ 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 4H), 3.08 - 2.99 (m, 4H), 2.18 (s, 3H). LCMS (m/z) (M+H) =502.3, Rt = 1.40분.
중간체 2
(R)-N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pct00012
단계 1: DME 중 3-브로모-4-메틸아닐린 (1.1 당량)의 0.3M 용액에 (2,6-디플루오로피리딘-4-일)보론산 (1.0 당량), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.05 당량) 및 2M 수성 탄산나트륨 (3.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc, 0-60% 구배)에 의해 정제하여 3-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-4-메틸아닐린을 수득하였다 (95.0% 수율). LCMS (m/z) (M+H) =221.2, Rt = 0.95분.
단계 2: DMSO 중 3-(2,6-디플루오로피리딘-4-일)-4-메틸아닐린 (1.00 당량) 및 휘니그 염기 (2.0 당량)의 0.5 M 용액에 (R)-4-메틸모르폴린 (1.6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성부를 추가로 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc, 0-40% 구배)에 의해 정제하여 (R)-3-(2-플루오로-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-4-메틸아닐린을 수득하였다 (90%). LCMS (m/z) (M+H) =302.0, Rt = 1.01분.
단계 3: 디옥산 (1.0 M) 중 60% NaH (4.0 당량)의 교반 현탁액에 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 (4.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, (R)-3-(2-플루오로-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-4-일)-4-메틸아닐린 (1.00 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc, 0-60% 구배)에 의해 정제하여 4-메틸-3-(2-((R)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)아닐린을 수득하였다 (95% 수율). LCMS (m/z) (M+H) =482.2, Rt = 1.14분.
단계 4: 25℃에서 DMA (0.3 M) 중 4-메틸-3-(2-((R)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)아닐린 (1.0 당량) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.1 당량)의 용액에 HOAT (1.3 당량), i-Pr2NEt (3 당량), 및 EDC (1.3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0-10% 구배)에 의해 정제하여 N-(4-메틸-3-(2-((R)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다 (71% 수율). LCMS (m/z) (M+H) =600.3, Rt = 1.67분.
단계 5: 25℃에서 MeOH (0.3 M) 중 N-(4-메틸-3-(2-((R)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 용액에 4 M 수성 HCl (100 당량)을 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc, 0-10% 구배)에 의해 N-(4-메틸-3-(2-((R)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 수득하였다 (71% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.28 - 8.16 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 3H), 3.60 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H), 3.18 (td, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H). LCMS (m/z) (M+H) =516.2, Rt = 1.42분.
표 1의 하기 중간체는 방법 1을 통해 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
표 1
Figure pct00013
Figure pct00014
실시예 1
2-((4-(2-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)에틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00015
-78℃에서 THF (0.2 M) 중 N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드 (1.0 당량)의 교반 용액에 2,6-루티딘 (2.5 당량)을 첨가한 다음, POCl3 (2.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3로 천천히 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, DCM으로 2회 세척하였다. 수득된 수성 층을 6 M HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 최소량의 H2O에 녹인 다음, 포화 수성 Na2CO3을 적정하여 혼합물의 pH가 10이 되도록 하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, MeOH로 희석시키고, 셀라이트 상에 흡수시키고, 물로 예비-평형화시킨 C18 칼럼 상에 건조-로딩하였다. 대안적으로, 반응 혼합물을 소량의 물로 천천히 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 포화 수성 Na2CO3을 적정하여 혼합물의 pH가 10이 되도록 하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, MeOH로 희석시키고, 셀라이트 상에 흡수시키고, 물로 예비-평형화시킨 C18 칼럼에 건조-로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 물 및 0-40% 아세토니트릴 구배로 용리시키면서 정제하였다. 순수 생성물 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 2-((4-(2-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)에틸 디히드로겐 포스페이트를 상응하는 나트륨 염으로서 40% 수율로 단리하였다. 임의로 및 추가적으로, 이러한 물질을 40℃ 진공 오븐에서 72시간 동안 건조시킨 다음 재결정화시켜, 95% EtOH/물로부터 순수한, 결정질 물질을 제공할 수 있었다. 1H NMR (400 MHz, <cd3od>) δ ppm 2.26 (s, 3 H) 3.45 - 3.54 (m, 4 H) 3.74 - 3.83 (m, 4 H) 4.16 (q, J=5.60 Hz, 2 H) 4.47 (t, J=5.40 Hz, 2H) 6.06 (s, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 7.29 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.70 (dd, J=8.28, 2.26 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=5.02, 1.00 Hz, 1 H) 8.30(s, 1 H) 8.90 (d, J=5.02 Hz, 1 H) LCMS (m/z) (M+H) = 583.3, Rt = 1.33분.
실시예 2
(R)-2-((4-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2-일)옥시)에틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00016
-78℃에서 THF (0.2 M) 중 N-(4-메틸-3-(2-((R)-3-메틸모르폴리노)-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-4-일)페닐)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (1.0 당량)의 교반 용액에 2,6-루티딘 (2.5 당량)을 첨가한 다음, POCl3 (2.0 당량)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 소량의 물로 천천히 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서 혼합물에 포화 수성 Na2CO3을 적정하여 pH를 10이 되도록 하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, MeOH로 희석시키고, 셀라이트 상에 흡수시키고, 물로 예비-평형화시킨 C18 칼럼 상에 건조-로딩하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 물 및 0-40% 아세토니트릴 구배로 용리시키면서 정제하였다. 순수 생성물 분획을 합하고, 동결건조시켰다. (R)-2-((4-(2-메틸-5-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)페닐)-6-(3-메틸모르폴리노)피리딘-2-일)옥시)에틸 디히드로겐 포스페이트를 상응하는 나트륨 염으로서 54% 수율로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.22 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 3.17 (td, J=12.67, 3.76 Hz, 1 H) 3.60 (td, J=11.80, 3.01 Hz, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, 2 H) 3.86 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.97 (dd, J=11.04, 3.01 Hz, 1 H) 4.16 (q, J=5.52 Hz, 2 H) 4.36 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 4.40 - 4.55 (m, 2 H) 6.02 (s, 1 H) 6.13 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.03, 2.01 Hz, 1 H) 7.69 - 7.76 (m, 1 H) 7.88 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H). LCMS (m/z) (M+H) = 595.9, Rt = 0.86분.
실시예 3
(R)-2-히드록시-3-((4-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)프로필 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00017
단계 1: -20℃에서 피리딘 (0.2 M) 중 (S)-N-(3-(2-(2,3-디히드록시프로폭시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (1.0 당량)의 교반 용액에 디-tert-부틸 포스포로브로미데이트 (6 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반한 다음, MeOH로 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (엑스-브리지 30x50mm 5um 칼럼, 55-80% ACN/H2O 구배 w/ 5 mM NH4OH)로 정제하여 (R)-디-tert-부틸-(2-히드록시-3-((4-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)프로필) 포스페이트를 수득하였다 (73% 수율). (M+H) =725.3, Rt = 1.65분.
단계 2: 0℃에서 MeOH (0.5 M) 중 (R)-디-tert-부틸-(2-히드록시-3-((4-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)프로필) 포스페이트 (1.0 당량)의 교반 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 120 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN/물에 녹이고, 동결시키고, (R)-2-히드록시-3-((4-(2-메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)프로필 디히드로겐 포스페이트로 동결건조시켰다 (96% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.06 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.0, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.01 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.85 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 6H), 3.52 - 3.42 (m, 6H), 2.24 (s, 3H). (M+H) =613.1 Rt = 1.36분.
표 2의 하기 실시예는 상기 실시예에서 기재된 것들과 유사한 방법을 통해 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
표 2
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
검정
본 발명에 따른 화합물의 활성은 널리 공지된 시험관내 & 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다. 본원에 제공된 Raf 억제 데이터는 하기 절차를 사용하여 수득하였다.
시험관내 Raf 활성 결정: RAF 효소 및 촉매 불활성 MEK1 단백질 기질은 모두 통상적인 방법을 사용하여 사내 제조하였다. CRAF cDNA는 Y340E 및 Y341E 활성화 돌연변이를 갖는 전장 단백질로서 Sf9 곤충 세포 발현을 위한 바큘로바이러스 발현 벡터 내로 서브클로닝하였다. h14-3-3 제타 cDNA는 SF9 곤충 세포 발현을 위한 바큘로바이러스 발현 벡터 내로 서브클로닝하였다. 상기 단백질 둘 다를 공동-발현하는 Sf9 세포를 용해시키고, 고정된 니켈 크로마토그래피에 적용시키고, 이미다졸로 용리시켰다. 제2 칼럼 (스트렙II(StrepII) 결합 칼럼)을 사용하고, 데스티오바이오틴으로 용리시켰다. 단백질 태그는 프리시전(Prescission) 효소를 사용하여 제거하고, 단백질은 플로우쓰루 단계를 사용하여 추가로 정제하여 태그를 제거하였다.
C-Raf TR은 말단절단된 C-Raf 단백질, Δ1-324 결실 돌연변이체를 지칭한다. C-Raf FL은 전장 C-Raf 단백질을 지칭한다.
불활성화 K97R ATP 결합 부위 돌연변이를 갖는 전장 MEK1을 RAF 기질로서 이용한다. MEK1 cDNA를 N-말단 (his)6 태그로 이. 콜라이(E. Coli) 발현을 위해 벡터 내로 서브클로닝하였다. MEK1 기질을 음이온 교환에 이어서 니켈 친화성 크로마토그래피에 의해 이. 콜라이 용해물로부터 정제하였다. 최종 MEK1 제조를 비오티닐화 (피어스(Pierce) EZ-링크 술포-NHS-LC-비오틴)하고, 농축시켰다.
검정 물질: 검정 완충제는 50 mM 트리스(Tris), pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01% 소 혈청 알부민 (BSA) 및 1 mM 디티오트레이톨 (DTT); 정지 완충제는 60 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 0.01% 트윈(Tween)® 20; b-Raf (V600E), 활성; 비오티닐화 Mek, 키나제 데드; 알파 스크린(Alpha Screen) 검출 키트 (퍼킨엘머(PerkinElmer)™, #6760617R로부터 이용가능함); 항 포스포-MEK1/2 (셀 시그널링 테크놀로지, 인크.(Cell Signaling Technology, Inc.) #9121로부터 이용가능함); 384 웰 저부피 검정 플레이트 (화이트 그라이너(White Greiner)® 플레이트).
검정 조건: b-Raf (V600E) 대략 4 pM; c-Raf 대략 4 nM; 비오티닐화 Mek, 키나제 데드 대략 10 nM; BRAF (V600E)의 경우에 ATP 10 μM 및 CRAF의 경우에 1 μM; 실온에서 화합물과 60분 동안 사전-인큐베이션 시간; 실온에서 1 또는 3시간의 반응 시간.
검정 프로토콜: Raf 및 비오티닐화 Mek (키나제 데드)를 2X 최종 농도로 검정 완충제 (50 mM 트리스, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01% BSA 및 1 mM DTT) 중에 합하고, 100% DMSO 중 희석된 Raf 키나제 억제제 시험 화합물의 40X 0.25 ml를 함유하는 검정 플레이트 (그라이너 백색 384 웰 검정 플레이트 #781207)에 웰당 5 ml를 분배하였다. 상기 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. Raf 키나제 활성 반응을 검정 완충제 중에 희석된 2X ATP를 웰당 5 mL 첨가함으로써 시작하였다. 3시간 (b-Raf(V600E)) 또는 1시간 (c-Raf) 후. 반응을 정지하고, 토끼 항-p-MEK (세포 신호전달, #9121) 항체 및 알파 스크린 IgG (단백질A) 검출 키트 (퍼킨엘머 #6760617R)를 사용하여 정지/비드 완충제 (25 mM EDTA, 50 mM 트리스, pH 7.5, 0.01% 트윈20) 중 항체 (1:2000 희석) 및 검출 비드 (양쪽 비드의 1:2000 희석)의 혼합물 10 mL를 웰에 첨가함으로써 인산화 생성물을 측정하였다. 암실 조건 하에 첨가를 수행하여 검출 비드를 광으로부터 보호하였다. 플레이트의 상부 상에 뚜껑을 위치시키고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 퍼킨엘머 엔비전 기기 상에서 발광을 판독하였다. 50% 억제를 위한 각각의 화합물의 농도 (IC50)를 XL 피트(XL Fit) 데이터 분석 소프트웨어를 사용하여 비-선형 회귀에 의해 계산하였다.
본 발명의 화합물의 용해도는 고처리량 용해도 검정에서 평가하였다: 화합물을 10 mM DMSO 용액으로 제공받았다. 이어서, DMSO 원액을 마이크로타이터 플레이트로 옮겼다. DMSO 용매를 용매 증발기(진백(GeneVac))를 통해 건조시켰다. 완충제 용액 (pH 6.8, pH 4.0 또는 FaSSIF)의 첨가 후에, 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 16-24시간 동안 진탕하였다. 플레이트를 상 분리를 위해 원심분리하고, 상청액을 질량 분광계 (사이엑스(Sciex))와 커플링된 래피드파이어(RapidFire) 365 고처리량 MS 시스템 (애질런트(Agilant))에 의해 동일한 DMSO 원액으로 구축된 보정 곡선을 사용하여 정량화하였다. 용해도 결과 (μM)를 삼중으로 수득하였다.
상기 기재된 검정을 사용 시, 본 발명의 화합물은 하기 표 3에 상술된 바와 같이 C-Raf에 대한 억제 효능을 나타내고 그의 상응하는 비-포스페이트 분자와 비교하여 개선된 용해도 프로파일을 갖는다.
예를 들어, 2-((4-(2-메틸-5-(2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미도)페닐)-6-모르폴리노피리딘-2-일)옥시)에틸 디히드로겐 포스페이트 (실시예 1)는 C-Raf에 대해 0.1 nM의 억제 효능을 나타낸다. 추가로, 실시예 1은 874 μM의 용해도를 가지며, 이는 18 μM의 용해도를 갖는 상응하는 비-포스페이트 분자 (N-(3-(2-(2-히드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2-(트리플루오로메틸)이소니코틴아미드)와 비교하여 48배 초과의 개선을 나타낸다.
Figure pct00022
Figure pct00023

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00024

    여기서
    R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R2는 피리디닐 및 페닐로부터 선택되고; 여기서 페닐 또는 피리디닐은 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸 및 2-플루오로프로판-2-일로부터 선택된 기로 치환될 수 있고;
    X 및 Y는 독립적으로 N 및 -OCH2CHR3R4로부터 선택되고; 여기서 R3은 수소 및 OH로부터 선택되고; R4는 2-(포스포노옥시)메틸 및 포스포노옥시로부터 선택되며; 단 X가 N인 경우에, Y는 -OCH2CHR3R4이고, Y가 N인 경우에, X는 -OCH2CHR3R4이고;
    Z는 N 및 CH로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00025

    여기서
    R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R2는 피리디닐 및 페닐로부터 선택되고; 여기서 페닐 또는 피리디닐은 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸 및 2-플루오로프로판-2-일로부터 선택된 기로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 및 OH로부터 선택되고;
    R4는 2-(포스포노옥시)메틸 및 포스포노옥시로부터 선택되고;
    Z는 N 및 CH로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00026

    Figure pct00027
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00028

    여기서
    R1은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R2는 피리디닐 및 페닐로부터 선택되고; 여기서 페닐 또는 피리디닐은 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸 및 2-플루오로프로판-2-일로부터 선택된 기로 치환될 수 있고;
    R3은 수소 및 OH로부터 선택되고;
    R4는 2-(포스포노옥시)메틸 및 포스포노옥시로부터 선택되고;
    Z는 N 및 CH로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00029
  6. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00030
  7. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 조합물.
  9. 난소암, 비소세포 폐암 및 Ras 돌연변이에 의해 유발된 암으로부터 선택된 증식성 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 증식성 장애를 치료하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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