JP2722586B2 - インドリルイミダゾール誘導体 - Google Patents
インドリルイミダゾール誘導体Info
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- JP2722586B2 JP2722586B2 JP736589A JP736589A JP2722586B2 JP 2722586 B2 JP2722586 B2 JP 2722586B2 JP 736589 A JP736589 A JP 736589A JP 736589 A JP736589 A JP 736589A JP 2722586 B2 JP2722586 B2 JP 2722586B2
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- indolyl
- methoxyphenyl
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、イミダゾール誘導体及び医薬として許容さ
れるその酸付加塩に関する。
れるその酸付加塩に関する。
［従来の技術］ 従来の非ステロイド抗炎症剤としては、インドメタシ
ン、イブプロフェン、ジクロフェナックあるいはピロキ
シカムなど、主としてアリール酢酸、エノール酸タイプ
の薬物が開発され、臨床で広く用いられている。
ン、イブプロフェン、ジクロフェナックあるいはピロキ
シカムなど、主としてアリール酢酸、エノール酸タイプ
の薬物が開発され、臨床で広く用いられている。
［発明が解決しようとする課題］ 現在用いられている非ステロイド抗炎症剤の多くは、
酸性構造を有し、プロスタグランジン生合成阻害を作用
機序としているため、臨床上の副作用として特に消化管
障害が問題となっている。本発明は、塩基性構造を有
し、長期投与に耐え得る安全性の高い薬物を提供するこ
とを目的とする。
酸性構造を有し、プロスタグランジン生合成阻害を作用
機序としているため、臨床上の副作用として特に消化管
障害が問題となっている。本発明は、塩基性構造を有
し、長期投与に耐え得る安全性の高い薬物を提供するこ
とを目的とする。
［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題の解決を目的に鋭意検討した
結果、抗炎症、解熱及び鎮痛作用などを有するため抗炎
症剤、解熱剤及び鎮痛剤として有用であり、しかも消化
管障害などの副作用の少ない安全性の高い化合物を見出
し、本発明を完成した。
結果、抗炎症、解熱及び鎮痛作用などを有するため抗炎
症剤、解熱剤及び鎮痛剤として有用であり、しかも消化
管障害などの副作用の少ない安全性の高い化合物を見出
し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、 式 ［式中、R1はチエニル基、ナフチル基、ビフェニル基、
フェニル基又は「ハロゲン原子若しくは低級アルコキシ
基で置換されたフェニル基」であり、R2は低級アルキル
基、チエニル基、フェニル基又は「ハロゲン原子、低級
アルコキシ基、トリフルオロメチル基若しくはニトロ基
で置換されたフェニル基」であり、R3は水素原子、ハロ
ゲン原子、又は低級アルコキシ基であり、R4は水素原
子、低級アルキル基又は低級脂肪族アシル基である。］
で表されるインドリルイミダゾール誘導体又は医薬とし
て許容されるその酸付加塩である。
フェニル基又は「ハロゲン原子若しくは低級アルコキシ
基で置換されたフェニル基」であり、R2は低級アルキル
基、チエニル基、フェニル基又は「ハロゲン原子、低級
アルコキシ基、トリフルオロメチル基若しくはニトロ基
で置換されたフェニル基」であり、R3は水素原子、ハロ
ゲン原子、又は低級アルコキシ基であり、R4は水素原
子、低級アルキル基又は低級脂肪族アシル基である。］
で表されるインドリルイミダゾール誘導体又は医薬とし
て許容されるその酸付加塩である。
本発明において、低級アルキル基とは、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−
ブチル基などであり、低級アルコキシ基とは、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、ｔ−ブトキシ基などであり、低級脂肪族アシ
ル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基な
どであり、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭
素原子及びヨウ素原子である。
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−
ブチル基などであり、低級アルコキシ基とは、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、ｔ−ブトキシ基などであり、低級脂肪族アシ
ル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基な
どであり、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭
素原子及びヨウ素原子である。
また、式Ｉの本発明化合物にはその構造上互変異性体
が存在するが、本発明はそのいずれも包含する。
が存在するが、本発明はそのいずれも包含する。
本発明の化合物は、例えば、公知の化合物から以下に
示す方法によって製造することができる。
示す方法によって製造することができる。
（１）R4が水素原子である式Ｉの化合物は、公知の化合
物であるインドール化合物式II （式中、R3は前記と同意義である。）で表される化合物
を出発物質として得ることができる。すなわち、式IIの
化合物を有機溶媒中グリニャール試薬と交換反応を行
い、インドリルマグネシウムハライドとした後、式 R1CH2COCl （式中、R1は前記と同意義である。）で表される化合物
と反応させることにより、 式 （式中、R1及びR3は前記と同意義である。）で表される
化合物を得る。
物であるインドール化合物式II （式中、R3は前記と同意義である。）で表される化合物
を出発物質として得ることができる。すなわち、式IIの
化合物を有機溶媒中グリニャール試薬と交換反応を行
い、インドリルマグネシウムハライドとした後、式 R1CH2COCl （式中、R1は前記と同意義である。）で表される化合物
と反応させることにより、 式 （式中、R1及びR3は前記と同意義である。）で表される
化合物を得る。
本反応におけるグリニャール試薬としては、メチルマ
グネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロマイ
ド、エチルマグネシウムアイオダイド、プロピルマグネ
シウムクロリド、プロピルマグネシウムブロマイドなど
であり、有機溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど、通常のグリニャール反応に用い
られる溶媒である。
グネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムブロマイ
ド、エチルマグネシウムアイオダイド、プロピルマグネ
シウムクロリド、プロピルマグネシウムブロマイドなど
であり、有機溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど、通常のグリニャール反応に用い
られる溶媒である。
反応温度は反応物との組合せにより適宜定める。状況
に応じて冷却下、室温下または加温若しくは加熱下に反
応を行なう。
に応じて冷却下、室温下または加温若しくは加熱下に反
応を行なう。
次いで式IIIの化合物を酸化することにより 式 （式中、R1及びＲは前記と同意義である。）で表される
化合物を得ることができる。
化合物を得ることができる。
本反応における酸化試薬として、二酸化セレン、クロ
ム酸、過マンガン酸カリウム、臭素、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド、硝酸第二セリウムアンモニウムなどを用いる
ことができる。
ム酸、過マンガン酸カリウム、臭素、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド、硝酸第二セリウムアンモニウムなどを用いる
ことができる。
また、使用する酸化試薬によって、水、メタノール、
エタノール、プロパノール、酢酸、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホル
ムなどの溶媒を、任意に選択し使用することができる。
エタノール、プロパノール、酢酸、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホル
ムなどの溶媒を、任意に選択し使用することができる。
上記で得た式IVで示されるα−ジケトンと式 R2−CHO （式中、R2は前記と同意義である。）で表されるアルデ
ヒドまたはその等価体（ヘミアセタールなど）を、過剰
のアンモニアまたはアンモニウム塩の存在下、有機溶媒
中で室温〜溶媒の沸点で加熱することにより、R4が水素
原子である本発明の化合物Ｉを得ることができる。
ヒドまたはその等価体（ヘミアセタールなど）を、過剰
のアンモニアまたはアンモニウム塩の存在下、有機溶媒
中で室温〜溶媒の沸点で加熱することにより、R4が水素
原子である本発明の化合物Ｉを得ることができる。
本反応で用いるアンモニウム塩とは、硝酸アンモニウ
ム、シュウ酸アンモニウム、炭酸アンモニウムなどであ
り、有機溶媒としては、酢酸、プロピオン酸、アルコー
ル類（エタノールなど）、エーテル類（ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（クロロ
ホルムなど）などが用いられるが、好ましくは酢酸であ
る。
ム、シュウ酸アンモニウム、炭酸アンモニウムなどであ
り、有機溶媒としては、酢酸、プロピオン酸、アルコー
ル類（エタノールなど）、エーテル類（ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど）、ハロゲン化炭化水素（クロロ
ホルムなど）などが用いられるが、好ましくは酢酸であ
る。
反応時間は、通常30分〜３時間である。
（２）R1が低級アルコキシ基で置換されたフェニル基
で、R4が水素原子である式Ｉの化合物は、下記の方法に
よっても得ることができる。
で、R4が水素原子である式Ｉの化合物は、下記の方法に
よっても得ることができる。
すなわち、式IIで示されるインドール化合物を、有機
溶媒中オキザリルクロリドと反応させることにより 式 （式中、R3は前記と同意義である。）で表される化合物
を得ることができる。
溶媒中オキザリルクロリドと反応させることにより 式 （式中、R3は前記と同意義である。）で表される化合物
を得ることができる。
本反応における有機溶媒としては、エーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ニトロエタンなどが用いられるが、好ましくはエ
ーテルである。
サン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ニトロエタンなどが用いられるが、好ましくはエ
ーテルである。
反応温度は０〜60℃で、好ましくは20〜30℃であり、
反応時間は、通常10分〜２時間である。
反応時間は、通常10分〜２時間である。
次いで、式Ｖの化合物と低級アルコキシ基で置換され
たベンゼンを、有機溶媒中ルイス酸存在下で反応させる
ことにより 式 （式中、R3は前記と同意義であり、R5は低級アルコキシ
基である。）で示される化合物を得ることができる。
たベンゼンを、有機溶媒中ルイス酸存在下で反応させる
ことにより 式 （式中、R3は前記と同意義であり、R5は低級アルコキシ
基である。）で示される化合物を得ることができる。
本反応におけるルイス酸としては、無水塩化アルミニ
ウム、無水塩化第二スズ、臭化亜鉛、無水四塩化チタン
などが用いられ、有機溶媒としては、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、二硫化炭素、ニトロエ
タン、ニトロベンゼンなどが用いられる。
ウム、無水塩化第二スズ、臭化亜鉛、無水四塩化チタン
などが用いられ、有機溶媒としては、ジクロロメタン、
ジクロロエタン、クロロホルム、二硫化炭素、ニトロエ
タン、ニトロベンゼンなどが用いられる。
反応温度は−30℃〜溶媒の沸点で、好ましくは氷冷下
であり、反応時間は通常30分間〜５時間である。
であり、反応時間は通常30分間〜５時間である。
次いで、式VIの化合物と式 R2CHO （式中、R2は前記と同意義である。）で表されるアルデ
ヒドまたはその等価体（ヘミアセタールなど）を、前記
（１）と同様に反応させることにより、R1が低級アルコ
キシ基で置換されたフェニル基で、R4が水素原子である
本発明の式Ｉの化合物を得ることができる。
ヒドまたはその等価体（ヘミアセタールなど）を、前記
（１）と同様に反応させることにより、R1が低級アルコ
キシ基で置換されたフェニル基で、R4が水素原子である
本発明の式Ｉの化合物を得ることができる。
（３）R4が低級アルキル基である式Ｉの化合物は、上記
（１）で得た式IVの化合物、あるいは上記（２）で得た
式VIの化合物を塩基存在下、式 R6X （式中、R6は低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子
を示す。）で表される化合物と反応させることにより 式 （式中、R1、R3及びR6は前記と同意義である。）で示さ
れる化合物とする。
（１）で得た式IVの化合物、あるいは上記（２）で得た
式VIの化合物を塩基存在下、式 R6X （式中、R6は低級アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子
を示す。）で表される化合物と反応させることにより 式 （式中、R1、R3及びR6は前記と同意義である。）で示さ
れる化合物とする。
本反応における塩基としては、ナトリウムエトキシ
ド、ｔ−ブトキシカリウムなどのアルコラート、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、水
素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカ
リ、ナトリウム、ピリジン、炭酸カリウムなどが挙げら
れる。
ド、ｔ−ブトキシカリウムなどのアルコラート、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ、水
素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカ
リ、ナトリウム、ピリジン、炭酸カリウムなどが挙げら
れる。
また、本反応においては、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒を
用いることができる。
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒を
用いることができる。
反応温度は、通常氷冷下〜室温で、反応時間は10分間
〜５時間である。
〜５時間である。
次いで、化合物VIIを、前記（１）と同様に反応させ
ることによりR4が低級アルキル基である式Ｉの化合物を
得ることができる。
ることによりR4が低級アルキル基である式Ｉの化合物を
得ることができる。
（４）R4が低級脂肪族アシル基である式Ｉの化合物は、
上記（１）で得た式IVの化合物、あるいは上記（２）で
得た式VIの化合物を、塩基存在下、 式 （R7CO）2O または 式 R7COX （式中、R7は低級アルキル基であり、Ｘは前記と同意義
である。）で示される化合物と反応させることにより 式 （式中、R1、R3及びR7は前記と同意義である。）で示さ
れる化合物とする。
上記（１）で得た式IVの化合物、あるいは上記（２）で
得た式VIの化合物を、塩基存在下、 式 （R7CO）2O または 式 R7COX （式中、R7は低級アルキル基であり、Ｘは前記と同意義
である。）で示される化合物と反応させることにより 式 （式中、R1、R3及びR7は前記と同意義である。）で示さ
れる化合物とする。
本反応における塩基及び反応溶媒は前記（３）と同様
である。
である。
反応温度は、通常氷冷下〜室温であり、反応時間は、
３分間〜３時間である。
３分間〜３時間である。
次いで化合物VIIIを、前記（１）と同様に反応させる
ことによりR4が低級脂肪族アシル基である式Ｉの化合物
を得ることができる。
ことによりR4が低級脂肪族アシル基である式Ｉの化合物
を得ることができる。
（５）式Ｉで示される化合物の医薬として許容される酸
付加塩は、遊離塩基Ｉを水または有機溶媒中、適当な酸
で処理することにより得ることができる。
付加塩は、遊離塩基Ｉを水または有機溶媒中、適当な酸
で処理することにより得ることができる。
この反応に用いられる有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール
類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、アセトン、酢酸エチルなどが挙げら
れる。
ル、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール
類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、アセトン、酢酸エチルなどが挙げら
れる。
酸とは、塩酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸、あるい
は酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸などの
有機酸である。
は酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸などの
有機酸である。
［発明の効果］ 本発明の化合物は、優れた抗炎症作用、鎮痛作用及び
解熱作用を有し、しかも消化管障害などの副作用が少な
いので医薬として有用である。
解熱作用を有し、しかも消化管障害などの副作用が少な
いので医薬として有用である。
本発明の化合物に優れた作用があることを以下の試験
例において示す。
例において示す。
試験例 カラゲニンを用いるウィンターらの方法［ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタ
ル・セラピィューティックス（Journal of Pharmacolog
y and Experimental Therapeutics），第141巻，第369
ページ（1963年）］に準拠して行った。ウィスター系雄
性ラット（１群６匹）に、本発明化合物を５％アラビア
ゴム水溶液に懸濁し、体重100gあたり1mlの投与量で、5
0mg/kgをカラゲニン投与の１時間前に経口投与し、イブ
プロフェンを対照薬としてその浮腫抑制率を求めた。
・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタ
ル・セラピィューティックス（Journal of Pharmacolog
y and Experimental Therapeutics），第141巻，第369
ページ（1963年）］に準拠して行った。ウィスター系雄
性ラット（１群６匹）に、本発明化合物を５％アラビア
ゴム水溶液に懸濁し、体重100gあたり1mlの投与量で、5
0mg/kgをカラゲニン投与の１時間前に経口投与し、イブ
プロフェンを対照薬としてその浮腫抑制率を求めた。
その結果を第１表に示す。
［実施例］ 以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例１ （１）窒素ガスを通じたフラスコに削り状マグネシウム
2.43g、エーテル50mlを加えこれを撹拌還流しながら臭
化エチル10.9gを30分間かけて滴下後、１時間還流し
た。反応液を０〜５℃に冷却し、インドール11.7gを含
むエーテル100ml溶液を１時間かけて滴下し、その後１
時間還流した。次いで、反応液を０℃に冷却し、４−フ
ルオロフェニルアセチルクロリド17.3gを含むエーテル3
0ml溶液を30分間かけて滴下後、１時間還流した。
2.43g、エーテル50mlを加えこれを撹拌還流しながら臭
化エチル10.9gを30分間かけて滴下後、１時間還流し
た。反応液を０〜５℃に冷却し、インドール11.7gを含
むエーテル100ml溶液を１時間かけて滴下し、その後１
時間還流した。次いで、反応液を０℃に冷却し、４−フ
ルオロフェニルアセチルクロリド17.3gを含むエーテル3
0ml溶液を30分間かけて滴下後、１時間還流した。
反応液を室温に戻した後、ジクロロメタンで抽出し、
ジクロロメタン層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;n
−ヘキサン：ジクロロメタン＝2:1〜ジクロロメタン）
で精製し、更にジクロロメタン−ｎ−ヘキサンで再結晶
することにより１−（３−インドリル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）エタノン8.11gを得た。
ジクロロメタン層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;n
−ヘキサン：ジクロロメタン＝2:1〜ジクロロメタン）
で精製し、更にジクロロメタン−ｎ−ヘキサンで再結晶
することにより１−（３−インドリル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）エタノン8.11gを得た。
m.p.213〜215℃ （２）上記（１）で得た化合物3.80gを含むジオキサン1
0ml溶液、二酸化セレン3.33gを加え、４時間還流した。
反応液を室温に戻した後、無機物を過して除き、液
を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗結晶をアルミナカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン）
で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶する
ことにより１−（３−インドリル）−２−（４−フルオ
ロフェニル）エタンジオン2.85gを得た。
0ml溶液、二酸化セレン3.33gを加え、４時間還流した。
反応液を室温に戻した後、無機物を過して除き、液
を濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗結晶をアルミナカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン）
で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶する
ことにより１−（３−インドリル）−２−（４−フルオ
ロフェニル）エタンジオン2.85gを得た。
m.p.172〜173℃ （３）上記（２）で得た化合物0.27gを含む酢酸5ml溶液
に、ｐ−アニスアルデヒド0.14g及び酢酸アンモニウム
0.77gを加え、４時間還流した。次いで反応液を室温に
戻した後、10％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロ
ロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得た粗結晶0.31gを酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで再結晶することにより４−（３−インドリル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）イミダゾール0.20gを得た。
に、ｐ−アニスアルデヒド0.14g及び酢酸アンモニウム
0.77gを加え、４時間還流した。次いで反応液を室温に
戻した後、10％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロ
ロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得た粗結晶0.31gを酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで再結晶することにより４−（３−インドリル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）イミダゾール0.20gを得た。
m.p.198〜200℃ 実施例１と同様にして、下記の化合物を得た。
４−（３−インドリル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−ｔ−ブチルイミダゾール m.p.228〜229℃ ４−（３−インドリル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾール m.p.263℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（２−チエニル）−２−
ｔ−ブチルイミダゾール m.p.205〜207℃ ４−（３−インドリル）−５−（２−チエニル）−２−
（４−フルオロフェニル）イミダゾール m.p.198〜199℃ ４−（３−インドリル）−５−（３−チエニル）−２−
ｔ−ブチルイミダゾール m.p.208〜210℃ ４−（３−インドリル）−５−（３−チエニル）−２−
（４−フルオロフェニル）イミダゾール m.p.204〜205℃ ４−（３−インドリル）−５−（１−ナフチル）−２−
（４−フルオロフェニル）イミダゾール m.p.167〜169℃ ４−（３−インドリル）−５−（４−ビフェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）イミダゾール m.p.170〜172℃ 実施例２ （１）インドール11.7gを含むエーテル100ml溶液に、室
温下撹拌しながらオキザリルクロリド16.5gを含むエー
テル100ml溶液を30分間かけて滴下し、その後１時間還
流した。反応混合物を５分間静置後、エーテル層をデカ
ンテーションし、生成した黄色結晶を冷エーテル50mlで
３回洗浄した。次いで、ニトロエタン100mlを加え、減
圧下残存するエーテルを留去し、ジクロロメタン100ml
及びアニソール21.6gを加えた。この混合液に、氷冷下
撹拌しながら、無水塩化アルミニウム40.0gを30分間か
けて加え、更に35〜50℃に加熱し８時間撹拌した。
ル）−２−ｔ−ブチルイミダゾール m.p.228〜229℃ ４−（３−インドリル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾール m.p.263℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（２−チエニル）−２−
ｔ−ブチルイミダゾール m.p.205〜207℃ ４−（３−インドリル）−５−（２−チエニル）−２−
（４−フルオロフェニル）イミダゾール m.p.198〜199℃ ４−（３−インドリル）−５−（３−チエニル）−２−
ｔ−ブチルイミダゾール m.p.208〜210℃ ４−（３−インドリル）−５−（３−チエニル）−２−
（４−フルオロフェニル）イミダゾール m.p.204〜205℃ ４−（３−インドリル）−５−（１−ナフチル）−２−
（４−フルオロフェニル）イミダゾール m.p.167〜169℃ ４−（３−インドリル）−５−（４−ビフェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）イミダゾール m.p.170〜172℃ 実施例２ （１）インドール11.7gを含むエーテル100ml溶液に、室
温下撹拌しながらオキザリルクロリド16.5gを含むエー
テル100ml溶液を30分間かけて滴下し、その後１時間還
流した。反応混合物を５分間静置後、エーテル層をデカ
ンテーションし、生成した黄色結晶を冷エーテル50mlで
３回洗浄した。次いで、ニトロエタン100mlを加え、減
圧下残存するエーテルを留去し、ジクロロメタン100ml
及びアニソール21.6gを加えた。この混合液に、氷冷下
撹拌しながら、無水塩化アルミニウム40.0gを30分間か
けて加え、更に35〜50℃に加熱し８時間撹拌した。
反応液を氷水中に注ぎ、減圧下ジクロロメタンを留去
し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得た油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒;n−ヘキサン：ジクロロメ
タン＝2:1〜ジクロロメタン，ジクロロメタン：酢酸エ
チル＝5:1）で精製し、更に酢酸エチルで再結晶するこ
とにより１−（３−インドリル）−２−（４−メトキシ
フェニル）エタンジオン18.0gを得た。
し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を希塩酸、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得た油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒;n−ヘキサン：ジクロロメ
タン＝2:1〜ジクロロメタン，ジクロロメタン：酢酸エ
チル＝5:1）で精製し、更に酢酸エチルで再結晶するこ
とにより１−（３−インドリル）−２−（４−メトキシ
フェニル）エタンジオン18.0gを得た。
m.p.179〜180℃ 実施例２（１）と同様にして、下記の化合物を得た。
１−（５−フルオロインドール−３−イル）−２−（４
−メトキシフェニル）エタンジオン m.p.231〜233℃ １−（５−メトキシインドール−３−イル）−２−（４
−メトキシフェニル）エタンジオン m.p.165〜166℃ （２）上記（１）項で得た１−（３−インドリル）−２
−（４−メトキシフェニル）エタンジオン0.56gを含む
酢酸10ml溶液に、２−フルオロベンズアルデヒド0.25g
及び酢酸アンモニウム1.56gを加え、２時間還流した。
反応液を室温に戻した後、10％炭酸ナトリウム水溶液で
中和し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層
を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得た粗結晶を酢酸エチルで
再結晶することにより４−（３−インドリル）−５−
（４−メトキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニ
ル）イミダゾール0.43gを得た。
−メトキシフェニル）エタンジオン m.p.231〜233℃ １−（５−メトキシインドール−３−イル）−２−（４
−メトキシフェニル）エタンジオン m.p.165〜166℃ （２）上記（１）項で得た１−（３−インドリル）−２
−（４−メトキシフェニル）エタンジオン0.56gを含む
酢酸10ml溶液に、２−フルオロベンズアルデヒド0.25g
及び酢酸アンモニウム1.56gを加え、２時間還流した。
反応液を室温に戻した後、10％炭酸ナトリウム水溶液で
中和し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層
を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去して得た粗結晶を酢酸エチルで
再結晶することにより４−（３−インドリル）−５−
（４−メトキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニ
ル）イミダゾール0.43gを得た。
m.p.209〜211℃ 実施例２（２）と同様にして、下記の化合物を得た。
４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）イミダゾール m.p.210〜212℃ ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−［３−（1,1,1−トリフルオロメチル）フェ
ニル］イミダゾール m.p.236〜237℃ ４−（５−メトキシインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）イミダゾール m.p.214〜215℃ ４−（５−メトキシインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）
イミダゾール m.p.215〜216℃ ４−（５−メトキシインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−ｔ−ブチルイミダゾール m.p.233〜234℃ ４−（５−フルオロインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）
イミダゾール m.p.180〜182℃ 実施例３ 実施例２（２）と同様にして得た４−（３−インドリ
ル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−フル
オロフェニル）イミダゾール15.0gを含むエーテル200ml
溶液に、室温下撹拌しながら濃塩酸15mlを滴下し、更に
30分間撹拌した。溶媒を留去した後、析出した結晶をエ
ーテル200mlで洗浄し、過することにより４−（３−
インドリル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−
（４−フルオロフェニル）イミダゾール塩酸塩（1/2水
和物）15.3gを得た。
ル）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）イミダゾール m.p.210〜212℃ ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−［３−（1,1,1−トリフルオロメチル）フェ
ニル］イミダゾール m.p.236〜237℃ ４−（５−メトキシインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）イミダゾール m.p.214〜215℃ ４−（５−メトキシインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−（２−フルオロフェニル）
イミダゾール m.p.215〜216℃ ４−（５−メトキシインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−ｔ−ブチルイミダゾール m.p.233〜234℃ ４−（５−フルオロインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）
イミダゾール m.p.180〜182℃ 実施例３ 実施例２（２）と同様にして得た４−（３−インドリ
ル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−フル
オロフェニル）イミダゾール15.0gを含むエーテル200ml
溶液に、室温下撹拌しながら濃塩酸15mlを滴下し、更に
30分間撹拌した。溶媒を留去した後、析出した結晶をエ
ーテル200mlで洗浄し、過することにより４−（３−
インドリル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−
（４−フルオロフェニル）イミダゾール塩酸塩（1/2水
和物）15.3gを得た。
m.p.200℃〜（分解） 実施例３と同様にして下記の化合物を得た。
４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−ｔ−ブチルイミダゾール塩酸塩 m.p.272〜275℃ ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール塩酸塩
（1/2水和物） m.p.208℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾール塩酸
塩（1/2水和物） m.p.205℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−フェニルイミダゾール塩酸塩（1/2水和物） m.p.210℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾール塩酸
塩（1/2水和物） m.p.277〜278℃ ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾール塩酸塩
（1/2水和物） m.p.209℃〜（分解） ４−（３−インドルル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−クロロフェニル）イミダゾール塩酸塩
（1/2水和物） m.p.218℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（２−チエニル）イミダゾール塩酸塩（1/2
水和物） m.p.210℃〜（分解） ４−（５−メトキシインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）
イミダゾール塩酸塩（1/2水和物）m.p.205℃〜（分解） ４−（５−メトキシインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−フェニルイミダゾール塩酸
塩（1/2水和物） m.p.205℃〜（分解） 実施例４ 実施例１次いで実施例３と同様にして、下記の化合物
を得た。
ル）−２−ｔ−ブチルイミダゾール塩酸塩 m.p.272〜275℃ ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−ニトロフェニル）イミダゾール塩酸塩
（1/2水和物） m.p.208℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メトキシフェニル）イミダゾール塩酸
塩（1/2水和物） m.p.205℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−フェニルイミダゾール塩酸塩（1/2水和物） m.p.210℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３−フルオロフェニル）イミダゾール塩酸
塩（1/2水和物） m.p.277〜278℃ ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾール塩酸塩
（1/2水和物） m.p.209℃〜（分解） ４−（３−インドルル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−クロロフェニル）イミダゾール塩酸塩
（1/2水和物） m.p.218℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（２−チエニル）イミダゾール塩酸塩（1/2
水和物） m.p.210℃〜（分解） ４−（５−メトキシインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）
イミダゾール塩酸塩（1/2水和物）m.p.205℃〜（分解） ４−（５−メトキシインドール−３−イル）−５−（４
−メトキシフェニル）−２−フェニルイミダゾール塩酸
塩（1/2水和物） m.p.205℃〜（分解） 実施例４ 実施例１次いで実施例３と同様にして、下記の化合物
を得た。
４−（３−インドリル）−５−（１−ナフチル）−２−
ｔ−ブチルイミダゾール塩酸塩 m.p.286℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（４−ビフェニル）−２
−ｔ−ブチルイミダゾール塩酸塩 m.p.316℃〜（分解） 実施例５ （１）実施例２（１）で得た１−（３−インドリル）−
２−（４−メトキシフェニル）エタンジオン1.12gを含
むN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液に、室温下撹拌
しながら60％水素化ナトリウム0.16gを加え、１時間撹
拌した。次いで、この混合液にヨウ化メチル0.57gを滴
下し、１時間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタン層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た油状物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ジクロロメタン:n−ヘキサン＝4:1）で精製し、更に酢
酸エチルで再結晶することにより１−（１−メチルイン
ドール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エ
タンジオン0.81gを得た。
ｔ−ブチルイミダゾール塩酸塩 m.p.286℃〜（分解） ４−（３−インドリル）−５−（４−ビフェニル）−２
−ｔ−ブチルイミダゾール塩酸塩 m.p.316℃〜（分解） 実施例５ （１）実施例２（１）で得た１−（３−インドリル）−
２−（４−メトキシフェニル）エタンジオン1.12gを含
むN,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液に、室温下撹拌
しながら60％水素化ナトリウム0.16gを加え、１時間撹
拌した。次いで、この混合液にヨウ化メチル0.57gを滴
下し、１時間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタン層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た油状物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ジクロロメタン:n−ヘキサン＝4:1）で精製し、更に酢
酸エチルで再結晶することにより１−（１−メチルイン
ドール−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）エ
タンジオン0.81gを得た。
m.p.132〜133℃ （２）上記（１）で得た化合物0.29gと４−フルオロベ
ンズアルデヒド0.12gを、実施例２（２）と同様に反応
させて４−（１−メチルインドール−３−イル）−５−
（４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）イミダゾール0.29gを得た。
ンズアルデヒド0.12gを、実施例２（２）と同様に反応
させて４−（１−メチルインドール−３−イル）−５−
（４−メトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニ
ル）イミダゾール0.29gを得た。
m.p.205〜208℃ 実施例６ （１）実施例２（１）で得た１−（３−インドリル）−
２−（４−メトキシフェニル）エタンジオン1.0gを含む
N,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液に、室温下撹拌し
ながらｔ−ブトキシカリウム0.45gを加え、１時間撹拌
した。次いで、この混合液に無水酢酸1.0gを加え、１時
間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗結晶を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより１−（１−アセ
チルインドール−３−イル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）エタンジオン0.94gを得た。
２−（４−メトキシフェニル）エタンジオン1.0gを含む
N,N−ジメチルホルムアミド10ml溶液に、室温下撹拌し
ながらｔ−ブトキシカリウム0.45gを加え、１時間撹拌
した。次いで、この混合液に無水酢酸1.0gを加え、１時
間撹拌後、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン
層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得た粗結晶を酢酸エチル
−ｎ−ヘキサンで再結晶することにより１−（１−アセ
チルインドール−３−イル）−２−（４−メトキシフェ
ニル）エタンジオン0.94gを得た。
m.p.162〜163℃ （２）１−（１−アセチルインドール−３−イル）−２
−（４−メトキシフェニル）エタンジオン0.32gと４−
フルオロベンズアルデヒド0.15gを、実施例２（２）と
同様に反応させることにより４−（１−アセチルインド
ール−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）イミダゾール0.35gを得
た。
−（４−メトキシフェニル）エタンジオン0.32gと４−
フルオロベンズアルデヒド0.15gを、実施例２（２）と
同様に反応させることにより４−（１−アセチルインド
ール−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）イミダゾール0.35gを得
た。
m.p.235〜236℃
Claims (1)
- 【請求項１】式 ［式中、R1はチエニル基、ナフチル基、ビフェニル基、
フェニル基又は「ハロゲン原子若しくは低級アルコキシ
基で置換されたフェニル基」であり、R2は低級アルキル
基、チエニル基、フェニル基又は「ハロゲン原子、低級
アルコキシ基、トリフルオロメチル基若しくはニトロ基
で置換されたフェニル基」であり、R3は水素原子、ハロ
ゲン原子、又は低級アルコキシ基であり、R4は水素原
子、低級アルキル基又は低級脂肪族アシル基である。］
で表されるインドリルイミダゾール誘導体又は医薬とし
て許容されるその酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP736589A JP2722586B2 (ja) | 1989-01-13 | 1989-01-13 | インドリルイミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP736589A JP2722586B2 (ja) | 1989-01-13 | 1989-01-13 | インドリルイミダゾール誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02188579A JPH02188579A (ja) | 1990-07-24 |
| JP2722586B2 true JP2722586B2 (ja) | 1998-03-04 |
Family
ID=11663942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP736589A Expired - Fee Related JP2722586B2 (ja) | 1989-01-13 | 1989-01-13 | インドリルイミダゾール誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2722586B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190042939A (ko) * | 2017-10-17 | 2019-04-25 | 성균관대학교산학협력단 | Mnpⅱ를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9022858D0 (en) * | 1990-10-20 | 1990-12-05 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Derivatives of indoles |
| WO1999035142A1 (fr) * | 1998-01-05 | 1999-07-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 4-(3-indolyl)imidazole |
| SE9902387D0 (sv) * | 1999-06-22 | 1999-06-22 | Astra Ab | New pharmaceutically active compounds |
| DE19948417A1 (de) * | 1999-10-07 | 2001-04-19 | Morphochem Ag | Imidazol-Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US8865732B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-10-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EA201001456A1 (ru) * | 2008-03-21 | 2011-06-30 | Новартис Аг | Новые гетероциклические соединения и их применение |
| US9242969B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-26 | Novartis Ag | Biaryl amide compounds as kinase inhibitors |
| UY36294A (es) | 2014-09-12 | 2016-04-29 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa |
| CN104817483B (zh) * | 2015-03-10 | 2017-10-31 | 华东师范大学 | 一种双羰基吲哚类化合物及其合成方法 |
| BR112019005046A2 (pt) | 2016-09-19 | 2019-06-18 | Novartis Ag | combinações terapêuticas compreendendo um inibidor de raf e um inibidor de erk |
-
1989
- 1989-01-13 JP JP736589A patent/JP2722586B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190042939A (ko) * | 2017-10-17 | 2019-04-25 | 성균관대학교산학협력단 | Mnpⅱ를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| KR102070879B1 (ko) | 2017-10-17 | 2020-01-29 | 성균관대학교산학협력단 | Mnpⅱ를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02188579A (ja) | 1990-07-24 |
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| WO1997030030A1 (fr) | Derives d'indole |
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