JPS636066B2 - - Google Patents

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JPS636066B2
JPS636066B2 JP56169949A JP16994981A JPS636066B2 JP S636066 B2 JPS636066 B2 JP S636066B2 JP 56169949 A JP56169949 A JP 56169949A JP 16994981 A JP16994981 A JP 16994981A JP S636066 B2 JPS636066 B2 JP S636066B2
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JP
Japan
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reference example
solution
acid
ethyl
drug
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JP56169949A
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JPS57154174A (en
Inventor
Kurisutofuaa Saundaazu Jon
Robaato Nigeru Uiriamuson Uiriamu
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Lilly Industries Ltd
Original Assignee
Lilly Industries Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Industries Ltd
Publication of JPS57154174A publication Critical patent/JPS57154174A/ja
Publication of JPS636066B2 publication Critical patent/JPS636066B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の新規な複素環化合物に関する
ものである。詳細には価値ある薬学的活性をもつ
ことがわかつたベンゾオキサゾール誘導体および
（または）上記活性化合物合成の中間物として有
用なある種の新規なベンゾオキサゾール誘導体の
製造法に関する。
本発明によれば、次の構造式の新規なベンゾオ
キサゾール誘導体が提供される。
ただしR1はベンゼン環の用いうる１つまたは
それ以上の位置にある１つまたはそれ以上の置換
基を表わし、次の原子または基、すなわち水素、
ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、C1〜4アル
キル、好ましくはメチル、C1〜4アルコキシ、好ま
しくはメトキシ、ニトロ、トリフルオロメチルの
１つまたはそれ以上から選ばれ、R2はベンゾオ
キサゾール核の５−、６−、または７−位の置換
基で、次の水素、C1〜4アルキル、好ましくはメチ
ル、カルボキシC1〜4アルキル、好ましくはカルボ
キシメチル、シアノC1〜4アルキル、好ましくはシ
アノメチルまたは１−シアノエチル、−CH（R3）
COOH、−CH2COOR3、−CH（R3）COOR3の１つ
であり、R3はC1〜4アルキルであり、ただし、R1
が水素原子を表わすときはR2は水素ではない。
本発明に従つて、 式 （式中、R1およびR2は前記定義と同じであり、
かつＱはヒドロキシルまたはアミノ基である） のオキシムまたはヒドラゾンを酸性条件下で環化
することを特徴とする、 式 （式中、R1およびR2は前記定義と同じである） の５−位または６−位置換ベンゾオキサゾールの
製造法が提供される。
便利には式（）のオキシムまたはヒドラゾン
の前駆物質は相当するベンゾフエノン誘導体であ
つて、このものは当該技術で熟知の方法により合
成できる。このベンゾフエノンをヒドロキシルア
ミンと反応させてオキシムを合成でき、または適
当なヒドラジンと反応させてヒドラジンを得るこ
とができる。
この反応を次の反応式で表現できる。
ただしＱはヒドロキシル基またはアミノ基であ
る。
上記変換は新規であり、また式（）の中間体
も新規である。
上記式（）の中間体は特に価値がある。本発
明に従つて適当な反応条件を選ぶことによりベル
ギー特許明細書第799790号または米国特許出願第
356251号に記載のベンゾオキサゾールの組に変換
できるだけではなく、またベンゾイソオキサゾー
ルに変換できるからである（本件出願人の特願昭
49−122354号参照）。
ベンゾオキサゾールを合成するとき使う適当な
反応条件は熟知であり、たとえばエルダーフイー
ルド（Elder field）編集、ジヨンワイリー1957
年版、「複素環化合物」５巻、６章を参照された
い。簡単にいうと、ベンゾオキササゾールを得る
には、ベツクマン転位を行なわせるため酸性条件
（たとえばポリリン酸使用）を使うべきである。
尚、ベンゾイソオキサゾールを得ることが望ま
れるときは、塩基性条件（たとえばトリグライム
中でNa2CO3使用）を使う必要がある。
次式 の中間体からベンゾオキサゾールを合成するとき
は、Ｑ基はヒドロキシル基に対しアンチであるべ
きである。
本発明の製造法により得られた式（）の化合
物は、通常のハロゲン化剤たとえば塩素、塩化ス
ルフリル、臭素、またはＮ−ブロモスクシンイミ
ドを使い、好ましくは四塩化炭素のような適当な
溶剤の存在でアルキル基をハロゲン化でき、その
後ハロゲン原子をシアノ基で置換できる。このニ
トリルを加水分解すると、相当するカルボン酸を
生成し、これを望むときはエステル化できる。一
方、上記のハロゲン原子をグリニヤール試薬のよ
うな有機金属化合物を経てカルボン酸基で置換で
きる。この操作は標準参考書、たとえばグリニヤ
ール反応については、メルク・インデツクス８版
（1968年）の1172頁にくわしく記載されている。
上記の酸またはエステルは、ヨウ化メチルまたは
ヨウ化エチルのようなハロゲン化アルキルを使つ
てα−炭素原子をアルキル化できる。上記のエス
テルをヒドロキシルアミンとの反応によつてヒド
ロキサム酸誘導体に変えることもできる。
上記の酸は、適当な塩基たとえばアンモニウ
ム、アルキルアンモニウム、アラルキルアンモニ
ウム、アルミニウム、アルカリ金属、またはアル
カリ土類金属の水酸化物で処理することによつて
塩にすることができる。
勿論上記の塩は塩酸または硫酸のような酸で処
理すると容易に遊離酸に変わる。
上記塩、たとえばナトリウム塩は製薬活性であ
る。
上記の酸またはその塩は、適当なアルコールと
処理して、または適当なエステル残基のハロゲン
化物と処理して、またはエステル残基が塩基性窒
素原子を含むときはそのハロゲン化物の塩と処理
して、エステルに変えられる。上記のエステルは
勿論無機塩基または酸のような適当な加水分解剤
で処理することにより、上記の相当する酸に加水
分解できる。上記の酸またはそのエステルをアン
モニアまたは適当な第一級または第二級アミンと
反応させてアミドに変えることもできる。
上記の酸およびエステルは抗炎症活性を有し、
またある場合には他の薬学活性をもつことがわか
つた。本発明の製造法により得られた化合物は上
記の薬学活性化合物の合成中間物として有用であ
る。この薬学活性は、ふつう0.1〜500mg／Kgの投
薬量で動物試験で示された。人間の治療の場合
は、投与投薬量はたとえば0.1〜25mg／Kgである
ことができるが、勿論この範囲外の投薬量を患者
の内科的治療の判断で使用できる。上記の薬学活
性化合物は腸管または非経口経路で投与でき、こ
の目的にはふつう少なくとも１つの製薬的に許容
される担体と組合わせた活性成分からなる製薬組
成物に処方される。上記組成物は本発明の一部を
構成し、ふつうは担体と混ぜた、または担体でう
すめた、または担体でカプセル、サシエ、カシ
エ、または他の入れ物形に包んだまたはカプセル
にした活性成分からなつている。担体はビーク
ル、付形剤、被覆剤、または活性成分の媒体とし
て働らく固体、半固体、または液体物質であるこ
とができる。使用できる担体の幾つかの例はラク
トース、デキストロース、スクロース、ソルビト
ース、マンニトール、でん粉、アカシアガム、リ
ン酸カルシウム、液体パラフイン、ココアバタ
ー、テオブロマ油、アルギン酸塩、トラガカン
ト、ゼラチン、メチルセルロース、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノラウラート、メチル−また
はプロピル−ヒドロキシ安息香酸エステル、エチ
ルセルロースアセタートフタラート、低粘度アセ
チル酢酸セルロース、パラフインろう、鉱物ろ
う、植物ろう、植物ガム、シリコーンゴムたとえ
ば液状ポリジメチルシロキサンゴム、可塑化また
は可塑化してないポリ塩化ビニル、可塑化ポリエ
チレンテレフタラート、変性コラーゲン、橋かけ
した親水性ポリエーテルゲル、橋かけしたポリビ
ニルアルコール、または橋かけした部分加水分解
したポリ酢酸ビニルである。
有利には上記組成物は、活性成分１〜1000mg
（好ましくは25〜500mg）を含む投薬単位で処方さ
れる。適した投薬単位形の例は錠剤、硬質または
軟質のゼラチンカプセル、ミクロカプセル、座
薬、および薬剤が拡散によつて徐々に遊離され得
るたわみ性の穴のない重合体物質中に含まれた活
性成分からなる薬剤分配系である。更に一般的に
は、ここで使う「投薬単位形」の用語は、一般に
製薬担体と混合および（または）製薬担体で包ん
だ活性成分を含む物理的にばらばらになつた単位
を意味し、その活性成分量は１つまたはそれ以上
の単位がふつう１回の治療投与に要求されるよう
な量である。
上記活性成分のほかに、上記組成物は１つまた
はそれ以上の薬学活性成分、たとえばアセチルサ
ルチル酸およびその塩、カフエイン、リン酸コデ
イン、フエニルブタゾン、パラセタモール、デキ
ストロプロポキシフエン、インドメタシンを含む
こともできる。
上記組成物は勿論特定の投与経路に適合でき
る。そこで、経口投与には、錠剤、丸薬、カプセ
ル、溶液、または懸濁液を使用できる。非経口投
与には、殺菌注射溶液または懸濁液を使用でき
る。直腸投与には、座薬を使用できる。局所投与
には、クリーム、ローシヨン、または軟膏を使用
できる。勿論、上記組成物のどれも、当該技術で
熟知の方式で遅延または接続の遊離形に処方でき
る。
参考例 １ 4′−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシベン
ゾフエノン。
塩化アルミニウム（267ｇ）を少量ずつ30分で、
乾燥１・１・２・２−テトラクロロエタン（800
ml）中の４−エチルフエノール（122.1ｇ）と４
−クロロベンゾイルクロリド（140ml）のかきま
ぜた溶液に添加した。混合物をかきまぜ105℃で
22時間加熱し、冷し、氷（600ｇ）と濃塩酸の混
合物を徐々に加えた。激しい反応が起り、幾分物
質が損失した。残りの物質を分離し、水性部分を
２回クロロホルム（200ml）で抽出し、集めた有
機層を暗色油となるまで蒸発し、減圧蒸溜して２
つの主留分、Ｂ（17.4ｇ）150〜160℃／0.3mmHg、
Ｃ（110.8ｇ）160〜168℃／0.3mmHgを得た。両者
は冷しても液体で留まる。
ミクロ分析C15H13ClO2として 計算値 C69.1％、H5.0％、Cl13.6％ 実測値 C69.0％、H5.0％、Cl13.9％ 参考例 ２ 4′−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシベン
ゾフエノンオキシム。
4′−クロロ−５−エチル−２−ヒドロキシベン
ゾフエノン（65.2ｇ）と水酸化カリウム（170ｇ）
を水（700ml）とエタノール（150ml）中で、冷し
ながらヒドロキシルアミン塩酸塩（70.0ｇ）で処
理し、生成混合物を常温で18時間かきまぜた。こ
の間溶解が起つた。この溶液を5N塩酸で酸性に
し、エーテル（３×200ml）で抽出した。集めた
エーテル溶液を10％炭酸ナトリウム水溶液（２×
200ml）で洗い、蒸発乾固し灰色がかつた白色固
体を得た。この固体を40％ベンゼン／60〜80石油
エーテルから再結晶し、白色固体（29.9ｇ）、第
２析出分（14.5ｇ）を得た、融点117℃。
ミクロ分析C15H14ClNO2として 計算値 C65.3％、H5.1％、N5.1％、Cl12.9％、 実測値 C65.3％、H4.9％、N5.1％、Cl12.9％。
参考例 ３ 4′−クロロ−４−エチル−２−ヒドロキシベン
ゾフエノン。
参考例１と同様にして、３−エチルフエノール
（122.1ｇ）と４−クロロベンゾイルクロリド
（140ml）とを反応させて、蒸留で２つの主留分Ａ
（141.8ｇ）155〜160℃／0.09mmHgを得た。両留分
は表題の化合物約80％と異性体の4′−クロロ−２
−エチル−４−ヒドロキシベンゾフエノン20％を
含んでおり、この混合物を参考例４で使つた。
参考例 ４ 4′−クロロ−４−エチル−２−ヒドロキシベン
ゾフエノンオキシム。
4′−クロロ−４−エチル−２−ヒドロキシベン
ゾフエノン（130.4ｇ）を参考例２と同様にヒド
ロキシルアミン塩酸塩（140ｇ）で処理し、表題
の化合物、１つの異性体のみ（8.2ｇ）を得た、
融点159〜161℃。
ミクロ分析C15H14ClNO2として 計算値 C65.3％、H5.1％、N5.1％、Cl12.9％。
実測値 C65.6％、H5.1％、N5.4％、Cl12.8％。
参考例 ５ ４−エチル−4′−フルオロ−２−ヒドロキシベ
ンゾフエノン。
３−エチルフエノール（24.4ｇ）を４−フルオ
ロベンゾイルクロリド（34.9ｇ）を参考例１のよ
うに反応させて、３つの主留分（11.4ｇ）126〜
129℃／0.07mmHg、Ｃ（7.9ｇ）129〜132℃／0.06
mmHg、Ｄ（5.9ｇ）132〜150℃／0.06mmHgを得た。
すべてが要求される異性体約80％を含んでいた。
Ｂ（4.0ｇ）製造的薄層クロマトグラフイーで分離
し、表題の化合物（2.6ｇ）を得た、融点44〜48
℃。
参考例 ６ ４−エチル−4′−フルオロ−２−ヒドロキシベ
ンゾフエノンオキシム。
４−エチル−4′−フルオロ−２−ヒドロキシベ
ンゾフエノン（21.0ｇ、純度80％）を参考例２と
同様にヒドロキシルアミン塩酸塩（24.0ｇ）で処
理し、ベンゼンで再結晶後、白色結晶性固体とし
て表題の化合物（10.7ｇ）を得た、融点130〜２
℃。
ミクロ分析C15H14FNO2として 計算値 C69.5％、H5.4％、N5.4％、F7.3％、 実測値 C69.2％、H5.5％、N5.2％、F7.2％。
参考例 ７ ２−ヒドロキシ−３−メチル−4′−クロロベン
ゾフエノン。
クロロベンゼン（78.79ｇ、71.6ml：0.7モル）、
AlCl3（14ｇ、0.105モル）を混合し、かきまぜク
ロロベンゼン（20ml）中の２−ヒドロキシ−３−
メチル安息香酸塩化物（12ｇ、0.07モル）の溶液
で処理した。混合物をかきまぜ100℃で−夜加熱
した。冷えた混合物を濃塩酸（10ml）と氷に加
え、エーテル抽出し、エーテルを飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗い、乾かし（Na2SO4）、過し、
液を蒸留し、（エーテル除去後）、主留分２−ヒ
ドロキシ−３−メチル−4′−クロロベンゾフエノ
ン沸点148〜152℃／0.5mm（8.18ｇ）を得た。こ
れは黄色微板状に固体した、融点55〜58℃。
C14H11ClO2として 実測値 C68.23、H4.71、Cl14.61％ 計算値 C68.16、H4.49、Cl14.37％。
参考例 ８ ２−ヒドロキシ−３−メチル−4′−クロロベン
ゾフエノンオキシム。
エタノール（18ml）中の参考例７の試料（7.5
ｇ、0.03モル）をかきまぜて、10℃の水（85ml）
中の水酸化カリウム（85％）（20.74ｇ、0.3モル）
の溶液に加えた。このコロイド状溶液を固体ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（8.54ｇ、0.12モル）で処
理し、一夜かきまぜた。溶液を5NHClで酸性に
し固体を得、これを過し、水洗し、５％
Na2CO3溶液（30.5ml）と45分かきまぜて必要と
しないオキシム立体異性体を除き、過し、５％
Na2CO3溶液（100ml）で洗い、ついでアルカリ
がなくなるまで水洗した。乾燥固体は融点175〜
177℃をもつていた。54％ベンゼン−石油エーテ
ル（沸点60〜80℃）混合物から再結晶しオキシム
（「結合異性体」）5.45ｇを得た、融点178℃。
C14H12ClNO2として 参考例 ９ ２−ヒドロキシ−３−エチルベンゾフエノン。
参考例７と同一条件を使つて、ベンゼン（172
ｇ、2.2モル）と２−ヒドロキシ−３−エチル安
息香酸塩化物（63.15ｇ、0.34モル）から表題の
化合物（44.67ｇ）を合成した。このものの沸点
は123〜126℃／0.14mm、n22 D1.6081、νnax（フイル
ム）1630cm-1であつた。
参考例 10 ２−ヒドロキシ−３−エチルベンゾフエノンオ
キシム。
参考例８の条件を使い、参考例９のケトン
（45.34ｇ、0.2モル）とヒドロキシルアミン塩酸
塩（56ｇ、0.8モル）からオキシム（43.82ｇ）を
得た、融点146〜148℃、νnax（ヌジヨール）、
3340、1650、1608、1600cm-1。
実施例 １ ５−エチル−２−（４−クロロフエニル）ベン
ゾオキサゾール。
ヒドラジン（0.7ｇ）と水（0.36ml）の溶液に、
エタノール（４ml）中の4′−クロロ−５−エチル
−２−ヒドロキシベンゾフエノン（2.6ｇ）の溶
液を加えた。
溶液を1.5時間還流し、ついで蒸発乾固して粗
製ヒドラゾンを油として得た、n22.5 D1.6245。この
油の一部分（0.27ｇ）を、冷し15℃以下でかきま
ぜた90％硫酸（1.25ml）と亜硝酸ナトリウム
（0.1ｇ）の溶液に加えた。泡立ちが起り、これが
止むまで（約30分）15℃以下でかきまぜを続け
た。混合物を氷／水酸化アンモニウムに加え、ク
ロロホルムで抽出した。薄層クロマトグラフイー
は５−エチル−２−（４−クロロフエニル）ベン
ゾオキサゾールが生成したことを示した。
実施例 ２ (a) ２−（ｐ−クロロフエニル）−５−エチルベン
ゾオキサゾール。
ポリリン酸（重量／ml、2.1ｇ）（495ｇ）を
水蒸気浴で85℃に加温し、4′−クロロ−５−エ
チル−２−ヒドロキシベンゾフエノンオキシム
（25ｇ、0.09モル）を少量ずつかきまぜて加え
た（温度は102℃に上つた）。水蒸気浴で30分反
応物をかきまぜた。混合物を水（500ml）にあ
け、30分かきまぜ冷した。固体を過し（若干
の大きな固体の塊は砕き）、水（200ml）で洗つ
た。固体を乾かし粗生成物24ｇを得た。これを
カーボン処理でエタノール（250ml）から再結
晶し、白色の固体（17.14ｇ、74％）を得た。
融点111℃で表題の化合物であつた。ガスクロ
マトグラフイー純度99％。このものはNMR、
ガスクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフ
イーでしらべた。同様に次のものを合成し
NMRと薄層クロマトグラフイーで同定した。
(b) ２−（ｐ−フルオロフエニル）−５−エチルベ
ンゾオキサゾール。
(c) ２−（２・４−ジクロロフエニル）−５−エチ
ルベンゾオキサゾール。
(d) ２−（ｐ−クロロフエニル）−６−エチルベン
ゾオキサゾール。
参考例 11 (a) ２−ｐ−クロロフエニル−５−α−ブロムエ
チルベンゾオキサゾール。
実施例２(a)のオキサゾール（200ｇ、0.776モ
ル）を四塩化炭素（2400ml）中でかきまぜ、Ｎ
−ブロモスクシンイミド（152ｇ、0.854モル）
を添加し、かきまぜた混合物を沸とうさせた。
紫外線ランプ（ハノビア型MPC、125ワツト、
パイレツクス反応容器の外側に置いた）をつけ
た。反応の進行をガスクロマトグラフイーで監
視し、６時間で完結した。溶液を一夜冷し、
過してスクシンイミドを除き、液を殆んど蒸
発乾固し、ついでｎ−ヘキサン（0.5〜１）
とかきまぜ、過し、ヘキサン（1/4〜1/2）
で洗い、40℃／高減圧で乾かしてα−ブロモ化
合物（240.2ｇ、92％）を得た、融点110〜112
℃（107℃でわずかに軟化）。NMRは予期の構
造と一致した。
同様に次のものを合成しNMRで同定した。
(b) ２−（ｐ−フルオロフエニル）−５−α−ブロ
モエチルベンゾオキサゾール。
(c) ２−（２・４−ジクロロフエニル）−５−α−
ブロモエチルベンゾオキサゾール。
(d) ２−（ｐ−クロロフエニル）−６−α−ブロモ
エチルベンゾオキサゾール。
参考例 12 (a) ２−（２−ｐ−クロロフエニル−５−ベンゾ
オキサゾリル）プロピオニトリル。
参考例11(a)のα−ブロモ化合物（166.4ｇ、
0.49モル）をジメチルホルムアミド（1584ml、
無水K2CO3上で蒸留により乾かし0.32％のH2O
を含む）中で溶けるまでかきまぜ、ついで15−
20℃に保つため冷しながら粉末融解ヨウ化ナト
リウム（7.4ｇ、0.049モル）と一部分粉末のシ
アン化ナトリウム（24.22ｇ、0.49モル）で処
理した。溶液を一夜放置し、殆んど蒸発乾固
し、水処理し、過し、水（約５〜７）で洗
液がAgNO3溶液でかすかに濁るだけとなるま
で洗つた。ついで50℃／高減圧で乾かし高収率
で表題の化合物を得た（融点142℃）。
同様にして次のものを合成した。
(b) ２−（２−ｐ−フルオロフエニル−５−ベン
ゾオキサゾリル）プロピオニトリル。
(c) ２−〔２−（２、４−ジクロロフエニル）−５
−ベンゾオキサゾリル〕プロピオニトリル。
(d) ２−（２−ｐ−クロロフエニル−６−ベンゾ
オキサゾリル）プロピオニトリル。
参考例 13 (a) ２−（２−ｐ−クロロフエニル−５−ベンゾ
オキサゾリル）プロピオン酸。
参考例12(a)のニトリル（139.1ｇ、0.49モル）
を濃塩酸（1390ml）中で80±５℃でかきまぜ加
熱した。混合物（溶液となつた）をかきまぜこ
の温度で２時間加熱した。ついで水（約７）
にあけ、混合物を氷で約10℃に冷した。生じた
最初の沈殿を過し、水洗し、45℃／高減圧で
一定重量となるまで乾かした。生成物は粗製の
表題の化合物（融点165−171℃）であつた。酢
酸ブチルから再結晶後、純枠な２−（２−ｐ−
クロロフエニル−５−ベンゾオキサゾリル）プ
ロピオン酸（融点190℃）が得られた。
同様にして参考例12(b)、12(c)、12(d)のニトリ
ルから次のものを合成した。
(b) ２−（２−ｐ−フルオロフエニル−５−ベン
ゾオキサゾリル）プロピオン酸（融点163℃）。
(c) ２−〔２−（２・４−ジクロロフエニル）−５
−ベンゾオキサゾリル）プロピオン酸（融点
152℃）。
(d) ２（２−ｐ−クロロフエニル−６−ベンゾオ
キサゾリル）プロピオン酸（融点196℃）。
上記のようにして得られたベンゾオキサゾール
誘導体の製薬組成物としての適用例を以下の参考
例により示す。尚、薬剤の量は使う薬剤の活性度
に依存して増減できる。
参考例 14 各々薬剤100mgを含む錠剤を次のようにしてつ
くつた。
薬 剤 100mg じやがいもでん粉 38mg ラクトース 25mg エチルセルロース（工業用アルコール中20％溶液
として） ２mg アルギン酸 ７mg ステアリン酸マグネシウム １mg タルク ２mg 合計 175mg 薬剤、でん粉、ラクトースをNo.44メツシユB.S.
S.ふるいを通し、十分混合した。エチルセルロー
ス溶液を上記粉末と混合し、ついでNo.12メツシユ
B.S.S.ふるいを通した。生成粒状物を50〜60℃で
乾かし、No.16メツシユB.S.S.ふるいを通した。予
めNo.60メツシユB.S.S.ふるいを通したアルギン
酸、ステアリン酸マグネシウム、タルクを上記粒
状物に加え、混合し、錠剤化機で圧縮して、各々
175mgの重さの錠剤を得た。
参考例 15 各々薬剤200mgを含むカプセルを次のようにし
てつくつた。
薬 剤 200mg ラクトース 48mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 薬剤、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム
をNo.44メツシユB.S.S.ふるいを通し、250mg量で
硬質ゼラチンカプセルに充てんした。
参考例 16 各々５ml溶液あたり薬剤100mgを含む注射溶液
を次のようにしてつくつた。
薬 剤 100mg 水酸化ナトリウム（10％溶液） 必要量 注射用水 ５mlまで 薬剤を水に懸濁し、薬剤が溶けるまでかきまぜ
ながら水酸化ナトリウム溶液を滴下した。溶液の
PHを8.0〜8.5に調節し、バクテリア防止過器を
通し過によつて上記溶液を殺菌し、予め殺菌し
たガラスアンプルにつめ、ついで無菌条件で密封
シールした。
参考例 17 各々薬剤250mgを含む座薬を次のようにしてつ
くつた。
薬 剤 250mg テオブロマ油 2000mgまで 薬剤をNo.60メツシユB.S.S.ふるいを通し、必要
な最小量の熱を使つて予め融かしたテオブロマ油
に懸濁した。ついで混合物を正規には２ｇ容量の
座薬成形型にあけて冷した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は１つまたは２つ以上のハロゲンで
    あり、R2は５−位または６−位のエチル基であ
    り、かつＱはヒドロキシルまたはアミノ基であ
    る） のオキシムまたはヒドラゾンを酸性条件下で環化
    することを特徴とする、 式 （式中、R1およびR2は上記定義と同じである）
    の５−位または６−位置換ベンゾオキサゾールの
    製造法。
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