JPS62187445A - 有機化合物およびその医薬使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な化合物およびその医薬品としての使用に
関する。

近年ロイコトリエン類、種々の細胞機能におけるメゾイ
エイタ、の研究に著しい努力が注がれた。

天然に存在するロイコトリエン類に基いて研究したこの
分野における多くの研究者は化学構造の必須特徴として
隣接するヒドロキシおよび硫黄置換基を保持した。

対照的に、本発明の化合物はデスオキシ誘導体であり、
ヒドロカルピル核上にヒドロキシ置換基を欠く。それら
は一般式： 〔式中、ｎは０．１または２であり、Ｒ１は６〜３０個
の炭素原子を含み、場合により置換されたフェニル基で
場合により置換されたヒドロカルビル基であり；Ｒ２は
（ｉ）場合により置換されたフェニル、（ｉｉ　）場合
により保護されたヒドロキシル、場合により保護された
カルボキシル、ニトリル、場合により保護されたテトラ
ゾリル、−ＣＯＲ’　　（式中、Ｒ６はＣ７〜４アルキ
ル、Ｃ２〜４アルコキシ、場合により保護されたアミノ
酸残基または−ＮＲ’　　（式中、各Ｒ７は水素または
Ｃ３〜４アルキルである）である）、および−ＮＨＲ’
　　（式中、Ｒ８は水素、保護基、場合により保護され
たアミノ酸残基、０１〜４アルキルまたは−ＣＯＲ９（
式中、Ｒ９は０１〜４アルキルまたは０１〜４アルコキ
シである）である）から選ばれる１個またはより多くの
置換基で場合により置換されたＣ３〜１゜アルキル、ま
たは（ｉｉｉ　）基、 （式中、各Ｒ１１１は水素またはＣ１〜、アルキルであ
る） から選ばれる基で置換されたＣＩ〜、。アルキルであり
、Ｒ’、Ｒ’およびＲ５は各水素、カルボキシル、０２
〜．アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルキル、ＣＩ〜
４アルコキシ、ヒドロキシル、場合により保護されたテ
トラゾリル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトリル、ニ
トロおよび−ＣＯＮＨ”　（式中、各Ｒ目は水素または
Ｃ，〜４アルキルである）から選ばれる〕 を有する化合物およびその塩である。

本発明の化合物は非保護形態において、ロイコトリエン
受容体に対する拮抗薬効果を示して、アレルギー障害の
治療における用途を示す試験で薬理活性を示した。

上記一般式において、ヒドロカルビル基は好ましくは６
〜３０個の炭素原子を含み、アルキル、アルケニルおよ
びアルキニル基が包含される。そのような置換基はフェ
ニル基または置換フェニル基で置換されていることがで
きる。ヒドロカルビル基は好ましくは６〜２０個の炭素
原子、例えば１０〜２０個の炭素原子、殊に１０〜１５
個の炭素原子を含む。Ｒ１がアルキルであるとき、それ
は枝分れまたは非核骨れであることができ、好ましくは
１０〜１５個の炭素原子を含むものである。

Ｒ１がアルケニルであるとき、それは枝分れまたは非核
骨れであることができ、好ましくは１０〜１５個の炭素
原子例えば１２〜１５個の炭素原子を含む。アルケニル
基は好ましくは１〜４個の二重結合を含み、例えば一般
式 ％式％ 〔式中、ＲＩ２はＣ９〜１１アルキルまたはＣＨｆｆ（
ＣＩり、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｌ！−ＣＢ、ＣＩ−（式中、ｎ
はＯ〜４である）である〕 のものであることができる。そのような二重結合はシス
−トランス異性体形態を与えることが認められよう。ア
ルケニル基の２つの例は および Ｚ である。

Ｒ１がアルキニルであるとき、それは枝分れまたは枝分
れであることができ、好ましくは１０〜１５個の炭素原
子を含み、１〜４個の三重結合を有する。そのようなア
ルキニル基はまたその三重結合に加えて１個以上例えば
１〜３個の二重結合を含むことができることを理解すべ
きである。

Ｒ１が置換ヒドロカルビルであるとき、それは場合によ
り置換されたフェニル環、好ましくはフェニル自体、ま
たは１個以上、好ましくは１〜３個の、ＣＩ＃Ｊアルキ
ル殊にメチル、Ｃ３〜４アルコキシ殊にメトキシおよび
エトキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ殊にクロ
ロ、トリフルオロメチル、カルボキシル、テトラゾリル
および−ＣＯＮ　Ｈｔで置換されたフェニル基により置
換される。Ｒ’が置換されているとき、そさは好ましく
はアルケニル基であり、好ましいものは末端置換ω−フ
ェニルアルケニル基である。

Ｒ１が上記アルケニル基の１つであることが好ましい。

Ｒ２に関しては、これは０１〜Ｉ０アルキル基好ましく
は０１〜６アルキル基であり、場合により前記の１個以
上、好ましくは１〜３個の置換基により置換されている
ことができる。置換基は−Ｃ０Ｒｈまたは−ＮＨＲ’　
　（式中、Ｒ＆およびＲ１はアミノ酸残基である）であ
ることができる。そのようなアミノ酸残基は場合により
普通の保護基により保護されていることができ、任意の
通常存在するアミノ酸から誘導することができる。Ｒ＆
の場合に残基を好ましくはグリシンから誘導され、式、
−Ｎ１（ＣＩＩｚＣＱＯＩＩを有し、Ｒ６の場合には、
それはアスパラギン酸またはグルタミン酸から誘導され
、それぞれ式、−ＣＯＣＩＩ□ＣＩｌ　（Ｎｌｌ　ｔ”
）　Ｃ０ＤＩＩおよび−ＣＯＣＨｇＣＩ（ｇｃ夏ばＮＨ
ｔ）ＣＯＯＨｌを有する。ＳＲ”基の例にはそれぞれ式
、 一５ＣＨｚＣＨ（ＮＨｚ）ＣＯＯＨ，−ＳＣ８２ＣＨ（
ＭＨＩりＣ０ＮＨＣＨＩＣＯＯＨおよび　−３Ｃ）１ｚ
ｃＨｃＯＮ）１（：）Ｉ２Ｃ［ｌ［］ＨＮＨＣＯＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ（Ｎ）１２）　Ｃ０ＯＨのシステイニル、シ
ステイニルグリシルおよびグルタチオニルが含まれる。

好ましくはＲ２はカルボニル、ニトリル、テトラゾリル
および−ＣＯＲ’　（式中、Ｒ６は−ＮＲ’またはＣ３
〜４アルコキシである）から選ばれる１〜３個の置換基
で置換されたアルキル基である。

Ｒ２の好ましいものは次式： ％式％） （式中、Ｘは１〜５であり　Ｒ１３はカルボキシル、ニ
トリル、−ＣＯＮ　Ｈｚまたはテトラゾリルである） のものである。最も好ましいものはＸが２であり、およ
び（または）Ｒ′３がカルボキシルまたはテトラゾリル
である基である。

上記のようにＲ２は場合により置換されたフェニルであ
ることができ、それはＲ１が場合により置換されたフェ
ニル基をもつときの前記値のいずれかであることができ
る。好ましくはフェニル環はカルボキシル、テトラゾリ
ルおよび−ＣＯＮＨ１から選ばれる１〜３個の置換基、
殊に１個のカルボキシル置換基で置換される。

前記のように、基Ｒ：Ｉ、Ｒ４およびＲ５は水素、カル
ボキシル、ｃｚ〜％アルコキシカルボニル、０１〜４ア
ルキル％　Ｃ１〜４アルコキシ、ヒドロキシル、場合に
より保護されたテトラゾリル、ハロ、トリフルオロメチ
ル、ニトリル、ニトロおよび−ＣＯＮＲ”　Ｃ式中、各
ＲＩ　ｌは水素またはＣ４〜４アルキルである）である
ことができる、テトラゾリル基は好ましくはＩＨ−テト
ラゾール−５−イルである。好ましくはフェニル環上に
１個の置換基が存在し、置換基がニトリル、−ＣＯＮＨ
ｌ、テトラゾリルまたはカルボキシルであることが好ま
しく、酸性置換基例えばテトラゾリルおよびカルボキシ
ルが何よりも良い、最大生物活性は、テトラゾリルまた
はカルボキシル基がオルトまたはメタ位置に結合した化
合物により与えられ、最も好ましい基は式、 の基である。

前記式（１）の好ましい化合物はｎが０であるものであ
る。

前記一般式において、０１〜４アルキルは直鎖または枝
分れ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル
を意味し、好ましくはメチルまたはエチルである。同様
にＣＩ〜４アルコキシ基は酸素を通して適当な部分に結
合した任意のアルキル基であり、アルコキシカルボニル
はＲＯＣＯ−（式中、Ｒは前記Ｃ８〜４アルキル基であ
る）の基である。

化合物の好ましい群はｎが０であり、Ｒ１がＲ”ＣＨ−
ＣＨＣＨ＝ＣＨ−（式中、ＲＩ２はＣ？〜１アルキルで
ある）であり、Ｒ２が（ＣＨ２）ＸＲ＋３（ｘは１〜５
であり、Ｒ１１！はカルボキシル、ニトリル、−ＣＯＮ
Ｈ２またはテトラゾリルである）であり、Ｒ３がカルボ
キシルまたはテトラゾリルであり、Ｒ４およびＲ５がと
もに水素である式（１）の化合物およびその塩である。

式（１）の化合物上の置換基が製造中に保護を必要とす
るとき、それらは普通の保護基により保護することがで
きる。そのような保護されたカルボキシル、アミノ酸残
基、アミノ、ヒドロキシルおよびテトラゾリル基を有す
る化合物は本発明の範囲内に含まれるが、しかし、最適
生物学的性質を有する好ましい化合物はそれらから誘導
される非保護化合物である。カルボキシル保護基は酸性
カルボン酸基の一時的保護に使用する周知のエステル形
成基である。一般的に使用される基の例は易加水分解性
基、例えばアリールメチル基、ハロアルキル基、トリア
ルキルシリル基、アルキル基およびアルケニル基である
。他のカルボキシル保護基はハスラム（Ｅ、Ｈａｓｌａ
ｍ）により「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）Ｊ　、第５章に記載されたものである。

本発明の化合物の製造に使用できるアミノ保３９１．＜
はまた普通の保護基である。そのような基の例はトリハ
ロアセチル基例えばトリフルオロアセチルである。その
ような基はよく知られ、例えばボダンスキーはか（Ｍ、
Ｂｏｄａｎｓｋｙ＋　Ｙ、Ｓ、に１ａｕｓｎｅｒ、　ａ
ｎｄＭ、Ａ、０ｎｄｅｔｔｉ）による「ペプチド合成（
ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎ　ｔｈｅｓ　ｉｓ）　Ｊ　、第２
版（１９７６）、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）に論議されてい
る。本発明の化合物中に存在する遊離ヒドロキシ基はい
ずれも必要であれば同様に保護することができる。例え
ば、式（１）の化合物のＲ２基上のヒドロキシ基は普通
の反応活性エーテル形成保護基、例えばジヒドロピラン
で形成されたエーテルまたはメチルビニルエーテルで、
あるいは低級アルキルカルボン酸例えばギ酸、酢酸また
はプロピオン酸あるいはハロゲン化酸例えばクロロ酢酸
、ジクロロ酢酸またはβ、β−ジクロロプロピオン酸で
形成されるエステルにより保護することができる。さら
に、製造過程中にテトラゾリル基を保護することが通常
必要であり、この目的に適するよく知られた保護基には
、塩基の存在下に適当なハロゲン化物との反応により、
例えばテトラゾリル反応物と塩化トリチルおよびトリエ
チルアミンとの反応により形成されるトリチルおよびベ
ンズヒドリル基が含まれる。さらに、置換トリチル、置
換ベンズヒドリルおよび適宜置換されたベンジルもまた
テトラゾリル保護基として使用できる。そのような基は
フェニル環上を、前に場合により置換されたフェニルに
適するとして挙げた置換基で置換される。テトラゾリル
基に対する保護基は「複素環化学の進歩（Ａｄｖａｎｃ
ｅ　１ｎＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）　Ｊ　、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ
　Ｐｒｅｓｓ）　、１９７７　、第２１巻、３２３〜４
３５頁に論議されている。

弐（ｒ）の化合物が酸官能をもつとき、塩基付加塩を製
造することができ、これらは本発明の一部と考えるべき
である。そのような塩の例は水酸化アンモニウム、並び
にアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩
、炭酸水素塩から誘導されるもの、並びに脂肪族および
芳香族のアミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアル
キルアミンから誘導される塩である。そのような塩の製
造に殊に有用な塩基には水酸化アンモニウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、メチル
アミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘ
キシルアミンおよびエタノールアミンが含まれる。カリ
ウム塩およびナトリウム塩形態、並びに他の製剤に許容
される塩は殊に好ましいが、しかし、他の非医薬品塩は
それらが遊離化合物の同定、確認または精製に有用であ
ることができるので本発明に含まれることを理解すべき
である。

式（Ｉ）の化合物が塩基官能を有するときに酸付加塩を
製造することができ、これらは本発明に含まれる。その
ような塩の例は、好ましくは非毒性無機酸例えば塩酸、
リン酸、硫酸および硝酸から誘導された塩、並びに、好
ましくは非毒性有機酸例えば脂肪族モノ−およびジ−カ
ルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸、芳香族酸並びに脂肪族および芳香族スルホン酸か
ら誘導される塩である。

Ｒ１アルケニル置換基を含む化合物がシス−トランス異
性体形態を示すことが理解されよう。さらに、本発明の
化合物は、硫黄側鎖が結合された主鎖炭素原子（位置２
）にキラル中心を有し、これがＲおよびＳ異性体並びに
ラセミ混合物を生ずる。そのような立体異性体は本発明
の範囲内に含まれる。異性体は常法により、例えばジア
ステレオマーを製造し、次に鏡像体を遊離させることに
よりラセミ混合物から分離することができる。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物およびその塩を製造する
方法であって、式（ｎ） （式中、ｍは０．１．２または３であり、Ｒ１、Ｒ：ｌ
、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）に規定したとおりであり、
各基は必要なときに保護される）の化合物と、成分 （式中、Ｒは所要数の炭素原子を有するＲ１基を生ずる
適当なヒドロカルビル基である）をそれぞれ含むウィッ
チヒ（Ｗｉ　ｔｔｉｇ）またはホーナー・ウインチヒ（
Ｉｌｏｒｎｅｒ−Ｗｉ　ｔｔｉｇ）試薬とを反応させ、
適宜、ｎが１または２である式（１）の化合物の製造を
望むときに酸化し、またはＲ１が場合により置換された
アルキルである式（１）の化合物の製造を望むときに還
元し、あるいは保護基を除去し、あるいはＲ２、Ｒ３、
Ｒ４またはＲ５基を転換することを含む方法を含む。

式（Ｉｆ）のアルデヒドとウインチヒ試薬との反応は、
好ましくは不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で一
１００℃〜２０℃の温度で行なわれる。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ５基が反応に対して敏感である場合には、そ
のような基は、後に除去することができる普通の保護基
により適当に保（式中、ＸはＣ２〜１゜アルキルまたは
、０１〜４アルキル殊にメチル、０１〜４アルコキシ殊
にメトキシおよびハロ殊にクロロから選ばれる１個以上
の、好ましくは１〜３個の置換基で場合により置換さＹ
はハロ殊にブロモ、またはトシルである）のリン化合物
との反応により現場で生成される。塩基は、例えばブチ
ルリチウムまたはカリウムｔ−ブトキシドであることが
できる。

そのようなウイッチヒ試薬はハライドまたはトシラート
から容易に製造され、常法により置換され、Ｒ基は炭素
原子の数並びに式（Ｉｆ）の化合物のアルデヒド側鎖に
より与えられるものが所望の長さのＲ１鎖を与えるよう
に選ばれる。従って、Ｒは適当なアルキル、アルケニル
またはアルキニル基であることができる。ウィッチヒ試
薬は式、のホーナー・ウィッチヒホスホナート試薬によ
り置換し、類似の条件のもとで用いることができる。

式（ＩＩ）の化合物は新規であり、本発明の一部として
含まれる。それらは式、 「 の化合物から出発する多くの経路により製造することが
できる。化合物（ＩＩＩ）はトリメチルシリルクロリド
およびトリエチルアミンと溶媒例えばジメチルホルムア
ミド中で反応させてエノールエーテル誘導体ニ ア３ を形成することができる。式（１’Ｖ）の化合物を適当
なスルフェニルハライド、Ｒ２５ＣＩｌ（■）と反応さ
せると式、 Ｉ？！ の化合物を得ることができる。これはｍが０である式（
ｎ）の化合物である。化合物（ＶＩ）は式、Ｐｈ５Ｆ＝
　（ＣＨ−ＣＨ＝）、ＣＨ−ＣＨＯ（式中、Ｘは０．１
または２である）の適当なウイッチヒ試薬との反応によ
り伸長させることができる。

式（Ｉ［Ｉ）の化合物は公知であるか、または常法によ
り製造することができる。例えば、適当なケイ皮酸誘導
体をパラジウムおよび水素で還元して飽和側鎖を与え、
次にジボランで還元して相当するアルコールを与え、そ
れを例えば二酸化クロムを用いて酸化して式（ＩＩＩ）
の化合物を得るｑとができる。あるいは、ケイ皮酸誘導
体を塩化オキサリルで、次にアルミナ上の水素化ホウ素
ナトリウムで処理し、次いでさらにパラジウムおよび水
素で還元し、三酸化クロムで酸化することができる。

これらの反応は次の図式に要約される：上記式（Ｖ）の
スルフェニル反応物は適当なジスルフィドの塩素化によ
り製造することができる〔コンプレヘンシブ・オルガニ
ック・ケミストリー（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ）、第３巻、バー
トンほか（Ｓｉｒ　Ｄｅｒｅｋ　Ｂａｒｔｏｎ＋　Ｗ、
０．０１１ｉｎ）編、第２６７頁〕。

前記式（Ｉ）中のｎが１であるスルホキシド化合物の製
造を望むとき、ｎが０である相当するスルフィドと適当
な酸化剤例えば過ヨウ素酸ナトリウムとを実質的に当量
割合で水性媒質例えば水性メタノール中、例えば０〜５
０℃の温度で反応させる。式（１）中のｎが２であるス
ルホン化合物はスルフィドと過剰の酸化剤例えばベルオ
キソニ硫酸カリウムとの反応により、または適当なスル
ホキシドと過剰の酸化剤との反応により製造することが
でき、両反応はスルホキシドの製造に用いたと同様の条
件下に、好ましくは０〜１００℃の温度で行なわれる。

反応の生成物に結合している保護基の除去を望むことが
できることが理解されよう。そのような反応は不活性有
機溶媒中の塩基、例えばテトラヒドロフラン中の水酸化
リチウム、またはメタノール中の炭酸カリウムの使用に
より０〜８０℃の温度で、あるいはテトラゾリルから保
護基を除去するために酸例えば塩酸の使用により、また
は保護アミノ基の場合に還元により、よく知られた手順
により容易に行なうことができる。

Ｒ２基またはＲ’　、Ｒ’　＃よびＲ５基上の１個また
はより多くの置換基を転換できることもまた理解されよ
う。基の性質により、そのような転換は式（■）の化合
物とウイッチヒ試薬との反応後に行なうことがしばしば
好ましい。

例えば、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５がＣ２〜、アルコキシカ
ルボニルであるかまたはＲ２がそのような基をもつ化合
物は不活性有機溶媒中の塩基、例えばテトラヒドロフラ
ン中の水酸化リチウムによる加水分解により相当する遊
離カルボキシルに転化することができる。そのような方
法はよく知られている。逆に、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が
Ｃ２〜Ｓアルコキシカルボニルであるか、またはＲ２が
そのような基を有する化合物は遊離酸から遊離カルボキ
シル基を適当なアルコールでエステル化することにより
、または塩基の存在下にハロゲン化アルキルで処理する
ことにより製造することができる。

遊離酸の塩はもちろん簡単にアルカリとの反応により製
造することができる。

Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が−ＣＯＮＲ”であるかまたはＲ
２が−ＣＯＮＲ’基をもつ化合物は適当なアルコキシカ
ルボニル置換基を有する化合物と適当なアミンそれぞれ
との反応により製造するこアミンと、遊離カルボキシル
誘導体から塩化チオニルとの反応により製造できる適当
なアシルクロリドとの反応により製造することができる
。そのような反応はよく知られている。

Ｒ３、Ｒ４またはＲ５がニトリル基であるかまたはＲ２
がそのような基を有する化合物は適当なアミド（Ｃ０Ｎ
Ｈｚ）の脱水により製造することができ、便宜な脱水剤
は例えばトリフェニルホスフィンと四塩化炭素との混合
物である。

Ｒ３、Ｒ４またはＲ５がテトラゾリルであるかまたはＲ
２がそのような基を有する化合物は上記のように製造し
たシアノ誘導体と例えばアジ化ナトリウムおよび塩化ア
ンモニウムとのジメチルホルムアミド中の反応により製
造することができる。

塩はテトラゾリル誘導体から標準的方法による塩基の付
加により製造することができる。

飽和Ｒ１置換基を与える還元、スルホンおよびスルホキ
シドを与える酸化、保護基の除去または基の転換の段階
は便宜および収率を最大化する目的に最もよく適する任
意の順序で行なうことができることが理解されよう。

Ｒ１がアルキル、すなわち飽和基、である式（１）の化
合物はＲ１がアルケニルまたはアルキニルである適当な
化合物を、例えば水素および重金属触媒例えばＰｔＯ２
またはＰｄ／炭素あるいは他の触媒系で好ましくは０〜
１００℃の温度で、有機溶媒例えばエタノール中で水素
化することにより製造することができる。

次の図式は本発明の好ましい化合物を製造できる方法の
例を示す。

鍵： （ａｔ　ＭｅｓＳｉＣｌ　／ＥｔＪ／ＤＭＦ（ｂ）　Ｃ
Ｉ　５ＣＨｔ（：ＨｔＣＯＯＭｅ（Ｃ）　ＰｈりＰ冨Ｃ
ＨＣＨＯ （ｄ）　ｅＪｔｖＣＨｔＰ”ＰｈＪｒ−（Ｇ）　　（ｆ
　）　ＫｚＣＯｚ （ｉｉ　）　ＮａＮ５／ＥｔｓＮ、ＨＣ１（ｆｌ　　Ｃ
Ｊ１ｇ２ハ処／＼５．・Ｐｈ、Ｂｒ−。

本発明の化合物は薬理学的に活性であり、シールド（Ｓ
ｃｈｉｌｄ）　　（１９４７）　、プリティッシュ・ジ
ャーナル・オプ・ファルマコロジー（Ｂｒｉｔ　Ｊ。

Ｐｈａｒｎ＋、）　、２．１９７〜２０６、の方法に従
い、モルモット回腸セグメントに対する試験管内試験に
よりＬｏｎｇ〜５０μｇの濃度で示されたロイコトリエ
ン拮抗薬である（実施例に記載した式（’Ｉ）の非保護
化合物は１０−ｓモル以下のｔ、ＴＤ、に対するＩＣｓ
。を示した）。本発明の化合物はまたオーステンはか（
Ａｕｓｔｅｎ　ａｎｄ　Ｄｒａｚｅｎ）　（１９７４）
、ジャーナル・オプ・クリニカル・インベステイゲーシ
ョン（Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、）　、エエ、１６
７９〜１９８５、の生体内モルモット肺機能試験におい
て０．０５μｇ〜５．０　ｍｇ　／　ｋｇの静脈内投与
水準で、および変形「ヘルクスハイマー（ｌ（ｅｒｘｈ
ｅｉｍｅｒ）　Ｊ試験〔ジャーナル・オブ・フイジオロ
ジ−（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、
　Ｌｏｎｄｏｎ）、１１７．２５１　　（１９５２））
において２５〜２００ｍｇ／ｋｇの用量で活性である。

「ヘルクスハイマー」試験はモルモットにおけるＬ　Ｔ
　Ｄ　ａ誘発気管支痙彎に基き、それは人における喘息
発作に非常に類似する。

化合物は従って、ロイコトリエン類が関与する疾患の処
置における治療用途が示される。これらにはロイコトリ
エン類が気管支痙彎、例えばアレルギー性肺疾患例えば
外因性喘息並びに産業性喘息例えば農家肺およびハト飼
育者肺における、並びに他の炎症性障害例えば急性およ
び慢性感染性疾患例えばアレルギー性皮膚疾患、異所性
およびアトピー性湿疹、乾廚、接触性過敏症および神経
症性水腫、気管支炎および嚢胞性線維症並びにすウマチ
熱における原因メゾイエイタであることが教示される肺
系統のアレルギー反応が含まれる。

同様に重要なことには、本発明の化合物は心血管疾患例
えばショックおよび虚血性心臓疾患例えば冠状動脈疾患
および心筋梗塞、大脳血管疾患並びに腎臓疾患例えば腎
臓虚血における使用が示される。

従って、本発明はまた製剤に許容される希釈剤または担
体を、式（Ｉ）の医薬活性化合物またはその製剤に許容
される塩に関連して含む製剤組成物を包含する。

化合物は種々の経路により、例えば経口または直腸経路
により、局所または非経口的に例えば注射により、また
殊に吸入により投与することができ、通常、製剤組成物
の形態で使用される。そのような組成物は製剤技術にお
いてよく知られた方法で製造され、通常少くとも１種の
活性化合物を含む。本発明の組成物の製造において、活
性化合物は通常、担体と混合するかまたは担体により希
釈し、および（または）例えばカプセル、薬袋、紙また
は他の容器の形態であることができる担体内に封入され
る。担体が希釈剤として役立つときには、それは活性成
分に対してビヒクル、賦形剤または媒質として作用する
固体、半固体または液体媒質であることができる。従っ
て、組成物は錠剤、トローチ剤、サシエ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、エアゾル剤（例えば固体または
液体媒質中）、例えば１０ｆｆｉ量％までの活性化合物
を含む軟膏剤、軟質および硬質のゼラチンカプセル、座
剤、注射用液剤および懸濁剤並びに無菌包装粉末の形態
であることができる。吸入による投与に提供する特定の
形態にはエアゾル、アトマイザ、気化器が含まれる。

適当な担体の若干の例はラクトース、デキストロース、
スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、
アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラ
ガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチールセルロー
ス、メチル−およびプロピル−ヒドロキシ安息香酸エス
テル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油で
ある。本発明の組成物は、よく知られているように患者
に対する投与後活性成分の急速、徐放または遅延放出を
与えるように配合することができる。

組成物を単位剤形に配合する場合に、各単位剤形は５〜
５００＋ｗｇ、例えば２５〜２００ｍｇを含むことが好
ましい。「単位剤形」という語はヒト患者および動物に
対する単位投薬量として適する物理的に分離された単位
を示し、各単位は所望の治療効果を生ずるように計算さ
れた予定量の活性物質を、所要製剤担体に関連して含む
。

活性化合物は広い用量範囲にわたって有効であり、例え
ば−日量は通常０．５〜３００ｍｇ／ｋｇの範囲、より
普通には５〜１００＋ｍｇ／ｋｇの範囲内に属する。し
かし、投与される量は、処置される状態、投与される化
合物の選択および投与の選定経路を含む関連事情に照ら
して医師により決定され、従って上記の用量範囲は決し
て本発明の範囲を限定するものではない。

本発明は次の実施例により例示される。製造された化合
物の構造はＩＲおよび（または）　ｎｍｒ並びに（また
は）質量スペクトルによりｍ認し、生成物の純度は多く
の場合にＨＰＬＣによりチェックした。不揮発性生成物
は陰イオンモードにおける高速原子衝撃（ＦＡＢ）を用
いる質量分光測定により試験した。有義ＣＭ−Ｈ）−イ
オン（および特性フラグメントイオン）を観測した。

実施例１ ５−　（３−（２−（２−カルボキシエチルチオ）ベン
タデカー３　（Ｅ）　５　（Ｅ）−ジェニル〕フジメチ
ルホルムアミド（０，１ｍｊ）を、３−シアノ−ケイ皮
酸（３０ｇ）の乾燥エーテル（５００−）中、塩化オキ
サリル（１５ｍｊりを含むかくはん懸濁液に加えた。混
合物を６時間かくはんし、濾過し、蒸発させると粗酸ク
ロリドが青白色固体として得られた。この酸クロリドの
エーテル（１００ｒｎｌ）およびテトラヒドロフラン（
１００ｒｎｌ＞中の溶液を、水氷化ホウ素ナトリウムド
ープアルミナ（アルミナ２００ｇ上に水素化ホウ素ナト
リウム２０ｇ）のエーテル（２００ｍｍり中のかくはん
懸濁液に加えた。

混合物を１時間かくはんし、次いで濾過した。

濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フにかけ２：１のエーテル：ヘキサンで溶離すると生成
物が青白色油状物質として得られた。

（社）　３−（３−シアノフェニル）プロパツール３−
シアノシンナミルアルコール（４，１ｇ）のメタノール
（１００ｍｌ’）中の溶液を１０％パラジウム木炭（０
，５ｇ）上、３．５ｋｇ／ｃｎｆ　（５０ｐｓｉ）で１
時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させると生
成物が青白色油状物質として得られた。

（Ｃ）３−（３−シアノフェニル）プロパン酸３−シア
ノケイ皮酸（１１，５ｇ　）の水（２０Ｏｍｉ）および
２Ｍ水酸化す）　＋７ウム溶液（３５ｍｌ）中の溶液を
１０％パラジウム木炭上、４、２ｋｇ／ｃａｆ　（６Ｑ
ｐｓｉ）で１．５時間水素化した。

触媒を濾去し、濾液を２Ｍ塩酸で酸性にすると生成物が
白色固体、融点１０３℃、として沈殿した。

（ｄ）３−（３−シアノフェニル）プロパツール（１法
） ボラン−ジメチルスルフィド錯体（５，８ｍ　ｌ　）を
、３−（３−シアノフェニル）プロパン酸（９，８ｇ）
のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ中のかくはん溶液に
１５〜２０℃で滴加した。

溶液を２．５時間かくはんし、水（５ｍｌ）を加え、蒸
発させた。残留物のエーテル中の溶液を順次水、希水酸
化ナトリウム溶液および希塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発
させると生成物が青白色油状物質として得られた。

（ｅ）３−（３−シアノフェニル）プロパナール固体二
酸化クロム（１２，７ｇ）を、ピリジン（２０，１ｍｍ
）のジクロロメタン（５００ｒｒ／り中のかくはん溶液
に５℃で加えた。混合物を５℃で３０分間かくはんし、
次いでセライト−ハイフロ・スーパーセル（Ｃｅｌｉｔ
ｅ−１１ｙｆｌｏ　Ｓｕｐｅｒｃｅｌ）（１２ｇ）を加
え、冷却浴を除き、３−（３−シアノフェニル）プロパ
ツール（４，１ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｊ＋）中
の溶液を加えた。

さらに２時間かくはんした後、暗色混合物をフルオロシ
ル（Ｆｌｕｏｒｏｓｉｌ）と硫酸マグネシウムとの混合
物に通して濾過し、濾液を蒸発させると生成物が青白色
油状物質として得られた。

（ｆ）３−（３−シアノフェニル）−１−トリメチルシ
リルオキシ−１−プロペン ３−（３−シアノフェニル）プロパナール（３，１ｇ）
、）リメチルシリルクロリド（３，０ｍ１）およびトリ
エチルアミン（６，５ｍｌ１）のジメチルホルムアミド
（４５ｍｍり中のかくはん溶液を油浴上で１５０〜１６
０℃で４時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、
濾液をヘキサン（２００ｍｌ１）で希釈し、速やかに順
次冷戻酸水素ナトリウム溶液、冷希塩酸および再び冷炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ヘキサン溶液を乾燥
し、蒸発させ、残留物をパルプ対バルブ素中で真空下に
蒸留すると生成物が無色油状物質、沸点１４０〜１５０
℃／　０．１　ａｓ、として得られる。

（ｇ）３−（３−シアノフェニル）−２−（２−メトキ
シカルボニルエチルチオ　プロパ　−ル塩素（０，７２
ｇ）の四塩化炭素（１０ｍｍり中の溶液を、３．３′−
ジチオビスプロパン酸ジメチルエステル（１゜９ｇ）の
四塩化炭素（Ｉ　Ｑｎｌ）中のかくはん溶液に０〜５℃
で加えた。溶液を０〜５℃で１時間かくはんし、加熱す
ることなく蒸発させるとスルフェニルクロリドが黄色油
状物質として得られた。このスルフェニルクロリドのジ
クロロメタン（１０ｍｍり中の溶液を、３−　（３−シ
アノフェニル）−１−ドリメチルシリルオキシー１−プ
ロパン（２，８ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｍり中の
かくはん溶液に−６０〜−６５℃で加えた。溶液を−６
５〜−７０℃で１時間かくはんし、蒸発させた。残留物
をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１：１のエー
テル：ヘキサンで溶離すると生成物が青白色油状物質と
して得られた。

（ｈｌ　　３−　（２−（２−メトキシカルボニルエチ
ルチオ）ペンタデカ−３（Ｅ）　、　　５　　（Ｅ）−
ジェニル）ベンゾニトリル ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２，５ｍ　ｌ　）中の
１．６Ｍ溶液を、ドデカ−２−エニルートリフェニルホ
スホニウムブロミド（１，８ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（６０ｍｊ２）中の一７０℃で窒素下のかくはん溶
液に滴加した。有機溶液を一７０℃で１０分間かくはん
し、次いで３−（３−シアノフェニル）　−２−（２−
メトキシカニボニルエチルチオ）プロパナール（０，８
ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の溶液を加え、
青白色溶液を一７０℃でさらに１時間かくはんし、次い
で蒸発させた。残留物をエーテルで抽出し、抽出物を再
び蒸発させ、シリカゲル上でクロマトグラフを行い１：
２のエーテル：ヘキサンで溶離すると生成物（少量の３
　（Ｚ）　、　　５　（Ｅ）および３　（Ｅ）　、　　
５　（Ｚ）異性体との混合物）が青白色油状物質として
得られた。

（ｉｌ　　３−　（２−（２−カルボキシエチルチオ）
ペンタデカ−３（Ｅ）　、　　５　　（Ｅ）−ジェニル
〕ベンゾニトリル ３−　（２−（２−メトキシカルボニルエチルチオ）ペ
ンタデカー３　　（Ｅ）　、　　５　　（Ｅ）−ジェニ
ル〕ベンゾニトリル（３９６ｍｇ）のメタノール（２０
ｍｌ）および０．５　Ｍ炭酸カリウム溶液（５ｍｌ）中
の溶液を４０℃で５時間かくはんした。溶液を濃縮し、
水で希釈し、酸性化し、エーテルで抽出した。抽出物を
乾燥し、蒸発させ、残留物を逆相高速液体クロマトグラ
フィー（ＲＰＩＩＰＬＣ）により精製すると生成物が青
白色ガムとして得られた。

ＭＳ　（−イオンＦＡＢ）　　（Ｍ−Ｈ）　−４１２Ｎ
ＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣｌ１２）　２．９δ　
（ｄ）　（ＡｒＣＨｚ−）。

３．５６　（ＣＩＩＳ−） （Ｊ）　　５−　（３−（２−（２−カルボキシエチル
チオ）ペンタデカ−３（Ｒ）、５．（Ｅ）−ジェニル〕
フェニル）−１Ｈ−テトラゾール３−　（２−（２−カ
ルボキシエチルチオ）ペンタデカ−３（Ｅ）　、　　５
　　（Ｅ）−ジェニル〕ベンゾニトリル（２８５ｍｇ）
　、アジ化ナトリウム（０，４５ｇ）およびトリエチル
アミン塩酸塩（０，９５ｇ）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（１０ｍｆ）中のかくはん懸濁液を１４０℃で２時間
加熱した。暗色混合物を冷却し、濾過し、濾液を冷希塩
酸で希釈し、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸
発させ、残留物をＲＰＨＰＬＣにより精製すると生成物
が青白色ガムとして得られた。

ＭＳ　（−イオ７ＦＡＢ）（Ｍ−旧−４５５ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｊ！　ｘ／Ｃ口、０口）２．９
８６　（ｄ）　（Ａｒ　Ｃ１１ｚ−）、　３．５８δ　
（Ｃ）Ｉｓ−）５．４０δ、　５．６２δ、　５．９５
δ、　６．００δ（−ＣＨ＝）　。

実施例２ ５−　（３−（２−（２−カルボキシエチルチオ）ペン
タデカ−３（Ｚ）−エニル〕フェニル）−１Ｈ−テトラ
ゾール （ａｌ　　３−　（２−（２−メトキシカルボニルエチ
ルチオ）ペンタデカ−３（Ｚ）−エニル〕ベンゾニ　！
ル ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（０，４５ｍｊり中の１
．６　Ｍ溶液を、ドデシル−トリフェニルホスホニウム
プロミド（０，３７ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２
０ｍｆｆ１）中の一７０℃で窒素下のかくはん溶液に滴
加した。黄色溶液を一７０℃で５分間かくはんし、次い
で３−（３−シアノフェニル）−２−（２−メトキシカ
ルボニルエチルチオ）プロパナール（０，１８ｇ）の乾
燥テトラヒドロフラン（４ｍｊ２）中の溶液を加え、青
白色溶液を一７０℃でさらに１時間かくはんし、次いで
蒸発させた。残留物をエーテルで抽出し、抽出物を蒸発
させ、シリカゲ・ル上でクロマトグラフを行ない１！２
のエーテル：ヘキサンで溶離すると生成物が青白色油状
物質として得られた。

（ｂ）　　３−　（２−（２−カルボキシエチルチオ）
ペンタデカ−３（Ｚ）−エニル〕ベンゾニトリ３−　（
２−（２−メトキシカルボニルエチルチオ）ペンタデカ
−３（Ｚ）−エニル〕ベンゾニトリル（９０ｍｇ）のメ
タノール（６ｍ　ｌ　）および０．５　Ｍ炭酸カリウム
溶液（２ｍ　ｌ　）中の溶液を室温で１６時間、次いで
４０℃で２時間かくはんした。溶液を濃縮し、水で希釈
し、酸性化し、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し、
蒸発させ、残留物をＲＰＨＰＬＣにより精製すると生成
物が青白色ガムとして得られた。

ＭＳ　（−イオンＦＡＲ）　　（Ｍ−１（）　−４１４
ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ　３）　２．８８　
δ　（ｄ）（＾ｒｃＨｚ−）３．８δ　（Ｃ１（Ｓ）　
　４．９．　５．７５６（−ＣＨ＝）　。

（Ｃ）　　５−　（３−（２−（２−カルボキシエチル
チオ）ヘンタデカー３（Ｚ）−エニル）フェニル）−Ｉ
Ｈ−テトラゾール ３−　［２−（２−カルボキシエチルチオ）ペンタデカ
−３（Ｚ）−エニル〕ベンゾニトリル（４２，４ｍｇ）
、アジ化ナトリウム（６５ｍｇ）およびトリエチルアミ
ン塩酸塩（１３７ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（
２ｍＩｌ）中のかくはん混合物を１３０〜１３５℃で２
時間加熱した。

さらにアジ化ナトリウム（１５ｍｇ）および！・リエチ
ルアミン塩酸塩（３０ｍｇ）を加え、混合物を１３０〜
１３５℃でさらに２時間加熱し、冷却し、濾過した。濾
液を冷希塩酸で希釈し、エーテルで抽出した。抽出物を
蒸発させ、残留物をＲＰＨＰＬＣにより精製すると、生
成物が青白色ガムとして得られた。

ＭＳ　（−イオンＦＡＢ）　　ＣＭ−Ｈ）　−４５７Ｍ
Ｒ 実施例３ ５−　（３−（２−（２−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ルエチルチオ）ペンタデカ−３（Ｅ）。

５（Ｅ）−ジェニル〕フェニル）−ＩＨ−テトラゾール （ａ）３−（３−シアノフェニル）−２−（２−シアノ
エチルチオ）プロパナール ３．３′−ジチオビスプロパノニトリル（０，２４ｇ）
および塩素（０，１２ｇ＞から調製したスルフェニルク
ロリドを３−（３−シアノフェニル）−１−トリメチル
シリルオキシ−１−プロパン（０，４８ｇ）と、実施例
１　（ｇ）記載のように反応させると、クロマトグラフ
ィー後に生成物が青白色油状物質として得られた。

（ｂ）３−（３−（２−シアノエチルチオ）ペンタデカ
−３（Ｅ）　、　　５　（Ｅ）−ジェニル〕ベンゾニト
リル ３−（３−シアノフェニル）−２−（２−シアノエチル
チオ）プロパナール（３３Ｂ＋ｗｇ）を、ドデカ−２−
エニルートリフェニルホスホニウムブロミド（９２０ｍ
ｇ）から実施例１（ｈ）に記載したように調製したイリ
ドと反応させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製す
ると生成物が青白色油状物質として得られた。

ＮＭＲ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣ１３）　　２．９２
δ　（ＡｒＣＨｚ−）３．５８δ（ＣＩＩＳ）　　５．
３２．５．８５．５．９４，６．００δ（−Ｃ１１・）
。

（Ｃ）　　５−　（３−（２−（２−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イルエチルチオ）ペンタデカー３　（Ｅ）　。

５（Ｅ〉−ジェニル〕フェニル）−ＩＨ−テトラゾール ３−　（３−（２−シアノエチルチオ）ペンタデカ−３
（Ｅ）　、　　５　（Ｅ）−ジェニル〕ベンゾニトリル
（１０３ａ＋ｇ）、アジ化ナトリウム（３４０ａ＋ｇ）
およびトリエチルアミン塩酸塩（７１４＋Ｉ１ｇ）の乾
燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のかくはん混合物
を１５０〜１６０℃で４時間加熱した。暗色混合物を後
処理し、生成物を実施例１（」）記載のように精製する
と生成物が青白色ガムとして得られた。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ　ｓ／ＣＤ３０口
）実施例４ ３−　（２−（２−ＬＨ−テトラゾール−５−イルエチ
ルチオ）ペンタデカー３　（Ｅ）　、　　５　　（Ｅ）
−ジェニル〕　吸 （ａ）３−（３−メトキシカルボニルフェニル）プロパ
ン ３−メトキシカルボニルケイ皮酸（１５，０ｇ）および
炭酸ナトリウム（７，７ｇ）の水（２００ｍｌ）中の溶
液を１０％バナジウム木炭（０，５ｇ）上で３．５　ｋ
ｇ／　ｃＩ！（５０ｐｓｉ）で１．５時間水素化した。

触媒を濾去し、濾液を２Ｍ塩酸で酸性にすると生成物が
白色固体、融点８１℃、として沈殿した。

（ｂ１３−（３−メトキシカルボニルフェニル）プロパ
ツール ３−（３−メトキシカルボニルフェニル）プロパンＭ（
１０，５ｇ）をボラン−ジメチルスルフィド錯体（５，
５ｍ　ｊ！　）で実施例１　（ｄｌ記載のように還元す
ると生成物が無色油状物質として得られた。

（Ｃ）３−（３−メトキシカルボニルフェニル）プロパ
ナール ３−（３−メトキシカルボニルフェニル）プロパツール
（１，９ｇ）をピリジン（７，９ｍ　ｌ　）中、三酸化
クロム（５，０ｇ）で実施例１　（ｅ）記載のように酸
化すると生成物が青白色油状物質として得られた。

（ｄ）３−（３−メトキシカルボニルフェニル）−１−
トリメチルシリルオキシ−１−プロパン３−（３−メト
キシカルボニルフェニル）プロパナール（３，９ｇ）を
トリメチルシリルクロリド（３，１ｍｉ’）とトリエチ
ルアミン（６，８ｍ１）の存在下に、実施例１（ｆ）記
載のように反応させると生成物が黄色油状物質、沸点１
５０〜１６０ｔ１０．１ｍｍ５として得られた。

（ｅ）３−（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−
（２−シアノエチルチオ）プロパナール３．３′−ジチ
オビスプロパノニトリル（０，４４ｇ）および塩素（０
，２２ｇ）から調製したスルフェニルクロリドを３−（
３−メトキシカルボニルフェニル）−１−トリメチルシ
リルオキシ−１−プロペン（１，０ｇ）と反応させると
、クロマトグラフィー後に生成物が青白色油状物質とし
て得られた。

（ｆ）　　３−　Ｃ２−（２−シアノエチルチオ）ペン
タデカ−３（Ｅ）　、　５　（Ｅ）−ジェニル〕安息香
酸、メチルエステル ３−　（３−メトキシカルボニルフェニル）−２−（２
−シアンエチルチオ）プロパナール（０，４６ｇ）を、
ドデカ−２−エニルートリフェニルホスホニウムブロミ
ド（１，１ｇ）から実施例１　（ｈ）記載のように調製
したイリドと反応させた。粗生成物をＲＰＨＰＬＣによ
り精製すると生成物が青白色油状物質として得られた。

ＭＳ　Ｍ”　４２７ ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ　、　ＣＤＣＩＩ　、Ｉ）（ｇ
）３−（２−（２−シアノエチルチオ）ペンタデカ−３
（Ｅ）　、　　５　（Ｅ）〜ジェニル）安息香 ３−　（２−（２−シアノエチルチオ）ペンタデカ−３
（Ｅ）　、　　５　（Ｅ）−ジェニル）安息香酸メチル
エステル（８０ｍｊりのテトラヒドロフラン＜２ｍ１）
およびＭ水酸化リチウム溶液（０，４ｍｊり中の溶液を
３日間かくはんし、水で希釈し、酸性になし、エーテル
で抽出した。

抽出物を乾燥し、蒸発させると生成物が青白色ガムとし
て得られた。

ＮＭＲ３００Ｍｌｌｚ （ｈ）　　３−　（２−（２−ＩＨ−テトラゾール−５
−イルエチルチオ）ペンタデカ−３（Ｅ）　。

５　（Ｅ）−ジェニル〕　申 ３−［２−（２−シアノエチルチオ）ペンタデカ−３（
Ｅ）　、　　５　（Ｅ）−ジェニル〕安息香酸（７４，
７ｍｇ）、アジ化ナトリウム（１１９ｍｇ）およびトリ
エチルアミン塩酸塩＜２４７ｎ＋ｇ）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（３ｍｆ）中のかくはん混合物を１５０〜１
６０℃で４時間加熱した。さらにアジ化ナトリウム（１
２０＋ｗｇ）およびトリエチルアミン塩酸塩（２４０ｍ
ｇ）を加え、混合物をさらに４時間加熱し、実施例１（
ｊ）記載のように後処理すると生成物が青白色ガムとし
て得られた。

ＮＩ’１Ｒ（３００Ｍｎ２．　　ＣＤＣｌ１ｓ／ＣＤ１
Ｏ口）　２．９６　（ＡｒＣＨ，−）５．３６．５．６
４．５．９５．６．００δ（−Ｃｔｌ・）本発明の活性
化合物は、好ましくは塩形態で使用される。次の配合物
が例として示される。

実施例５ ゼラチンカプセル 各軟ゼラチンカプセルは、 活性成分　　　　　　１５０ｍｇ 落花生油　　　　　　１５０ｍｇ を含む。

混合した後配合物を適当な装置を用いて軟ゼラチンカプ
セルに充填する。

実施例６ ゼラチンカプセル 各カプセルは、 活性成分　　　　　　　５０ｍｇ ＰＥ０４０００　　　２５０ｍｇ を含む。

ＰＥＧ４０００を融解し、活性成分と混合する。

まだ融解している間に混合物をカプセル外皮中へ充填し
、冷却させる。

実施例７ エアゾル 活性成分　　　　　　　　　　　　１０−ｇエタノール
　　　　　　　　　　　　５０＋ｎｇジクロロジフルオ
ロメタン （噴射剤１２）　　　６５８ｍｇ ジクロロテトラフルオロエタン （噴射剤１１４）　　２８２ｍｇ 活性成分をエタノールに溶解する。濃厚物を吸入エアゾ
ル用の押出アルミニウム罐に充填する。

罐は噴射剤１２で脱気し、適当な計量用量弁でシールす
る。作動当りに排出される生成物の体積は５０〜１００
μｌであり、０．５〜ｌｌ１ｇの活性成分に相当する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｎは０、１または２であり；Ｒ＾１は６〜３０
   個の炭素原子を含み、場合により置換されたフェニル基
   で場合により置換されたヒドロカルビル基であり；Ｒ＾
   ２は（ｉ）場合により置換されたフェニル、（ｉｉ）場
   合により保護されたヒドロキシル、場合により保護され
   たカルボキシル、ニトリル、場合により保護されたテト
   ラゾリル、−ＣＯＲ＾６｛式中、Ｒ＾６はＣ＿１＿〜＿
   ４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、場合により保
   護されたアミノ酸残基または −ＮＲ＾７＿２（式中、各Ｒ＾７は水素またはＣ＿１＿
   〜＿４アルキルである）である｝、および−ＮＨＲ＾８
   ｛式中、Ｒ＾８は水素、保護基、場合により保護された
   アミノ酸残基、 Ｃ＿１＿〜＿４アルキルまたは−ＣＯＲ＾９（式中、Ｒ
   ＾９はＣ＿１＿〜＿４アルキルまたはＣ＿１＿〜＿４ア
   ルコキシである）である｝から選ばれる１個またはより
   多くの置換基で場合により置換された Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、または（ｉｉｉ）基、▲
   数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、各Ｒ＾１＾０は水素またはＣ＿１＿〜＿４アル
   キルである） から選ばれる基で置換されたＣ＿１＿〜＿１＿０アルキ
   ルであり；Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は各水素、カル
   ボキシル、Ｃ＿２＿〜＿５アルコキシカルボニル、Ｃ＿
   １＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、ヒド
   ロキシル、場合により保護されたテトラゾリル、ハロ、
   トリフルオロメチル、ニトリル、ニトロおよび−ＣＯＮ
   Ｒ＾１＾１＿２（式中、各Ｒ＾１＾１は水素またはＣ＿
   １＿〜＿４アルキルである）から選ばれる〕の化合物お
   よびその塩を製造する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｍは０、１、２または３であり、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３、Ｒ＾４およびＲ＾５は式（ I ）に規定したとおり
   であり、各基は必要なときに保護される） の化合物と、成分 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒは所要数の炭素原子を有するＲ＾１基を生ず
   る適当なヒドロカルビル基である） をそれぞれ含むウイッチヒまたはホーナー・ウイッチヒ
   試薬とを反応させ、適宜、ｎが１または２である式（
   I ）の化合物の製造を望むときに酸化し、またはＲ＾１
   が場合により置換されたアルキルである式（ I ）の化
   合物の製造を望むときに還元し、あるいは保護基を除去
   し、あるいはＲ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４またはＲ＾５基を
   転換することを含む方法。
2. （２）ｎが０である化合物を製造する、特許請求の範囲
   第（１）項記載の方法。
3. （３）Ｒ＾１が１０〜１５個の炭素原子を含み、場合に
   よりフェニルにより置換されたアルケニル基である化合
   物を製造する、特許請求の範囲第（２）項記載の方法。
4. （４）Ｒ＾１が式Ｒ＾１＾２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ−（
   式中、Ｒ＾１＾２はＣ＿７＿〜＿１＿１アルキルである
   ）のアルケニル基である化合物を製造する、特許請求の
   範囲第（３）項記載の方法。
5. （５）Ｒ＾２が式−（ＣＨ＿２）＿ｘＲ＾１＾３（式中
   、ｘは１〜５であり、Ｒ＾１＾３はカルボキシル、ニト
   リル、−ＣＯＮＨ＿２またはテトラゾリルである）の基
   である化合物を製造する、特許請求の範囲第（４）項記
   載の方法。
6. （６）Ｒ＾３がニトリル、−ＣＯＮＨ＿２、テトラゾリ
   ルまたはカルボキシルであり、Ｒ＾４およびＲ＾５がと
   もに水素である、特許請求の範囲第（５）項記載の方法
   。