JPS61268651A - フエニル酢酸誘導体およびその製造法 - Google Patents
フエニル酢酸誘導体およびその製造法Info
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- JPS61268651A JPS61268651A JP60111692A JP11169285A JPS61268651A JP S61268651 A JPS61268651 A JP S61268651A JP 60111692 A JP60111692 A JP 60111692A JP 11169285 A JP11169285 A JP 11169285A JP S61268651 A JPS61268651 A JP S61268651A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、気管支平滑筋等の収縮をひき起こす化学伝達
物質［Ｓｌｏｗ Ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃ
ｅ ｏｆＡｎａ−ｐｈｙｌａｘｔｓ（Ｓ ＲＳ −Ａ
）］に対し拮抗作用を示し、喘息治、療剤などとして有
用な安息香酸誘導体またはその塩、およびその製造法に
関する。
物質［Ｓｌｏｗ Ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃ
ｅ ｏｆＡｎａ−ｐｈｙｌａｘｔｓ（Ｓ ＲＳ −Ａ
）］に対し拮抗作用を示し、喘息治、療剤などとして有
用な安息香酸誘導体またはその塩、およびその製造法に
関する。
従来の技術
気管支平滑筋の収縮作用を示す化学伝達物質５Ｒ９−Ａ
に拮抗する化合物として、イギリス特許出願公開第１．
ａｇ４．ｇＢｏ号公報、ヨーロッパ特許出願公開第２８
，０６３号公報および日本特許出願公開昭５９−２０５
３３９号公報に記載された化合物が挙げられる。
に拮抗する化合物として、イギリス特許出願公開第１．
ａｇ４．ｇＢｏ号公報、ヨーロッパ特許出願公開第２８
，０６３号公報および日本特許出願公開昭５９−２０５
３３９号公報に記載された化合物が挙げられる。
発明が解決しようとする問題点
イギリス特許出願公開第１．３８４．５（０号公報およ
びヨーロッパ特許出願公開第２８，０６３号公報の実施
例として具体的に記載された化合物の５Ｒ９−Ａ拮抗作
用は充分とは言えず、作用の改善が望まれていた。また
日本特許出願公開昭５９−２０５３３９号公報に記載さ
れた化合物については、経口吸収の改善および持続性を
増強することが、より望まれていた。
びヨーロッパ特許出願公開第２８，０６３号公報の実施
例として具体的に記載された化合物の５Ｒ９−Ａ拮抗作
用は充分とは言えず、作用の改善が望まれていた。また
日本特許出願公開昭５９−２０５３３９号公報に記載さ
れた化合物については、経口吸収の改善および持続性を
増強することが、より望まれていた。
問題を解決するための手段
本発明者らは、充分な５ＲＳ−Ａ拮抗作用を有する化合
物を得る目的で鋭意研究したところ、ある種の安息香酸
誘導体が該目的に合致することを見い出し、さらに研究
した結果、本発明を完成した。
物を得る目的で鋭意研究したところ、ある種の安息香酸
誘導体が該目的に合致することを見い出し、さらに研究
した結果、本発明を完成した。
本発明は、（１） 一般式
［式中、Ｒ１は低級アルキルを、Ｒ２水素、水酸基もし
くはＲ’ＣＯＯ−基（Ｒ１は前記と同意義を有する。）
を、Ｒ３はハロゲンを、Ｒ４は保護されていてもよいカ
ルボキシル基をそれぞれ示す。］で表わされるフェニル
酢酸誘導体またはその塩。
くはＲ’ＣＯＯ−基（Ｒ１は前記と同意義を有する。）
を、Ｒ３はハロゲンを、Ｒ４は保護されていてもよいカ
ルボキシル基をそれぞれ示す。］で表わされるフェニル
酢酸誘導体またはその塩。
（２）一般式
［式中、Ｒ”は水素もしくは保護されていてもよい水酸
基を、Ｒ３はハロゲンを、Ｒ”は保護されているカルボ
キシル基をそれぞれ示す。］で表わされる化合物と一般
式 ％式％（） ［式中、ＲＩは低級アルキルを、Ｙはアシル化反応の際
に脱離する基をそれぞれ示す。］で表わされる化合物と
を反応させ、所望により保護基脱離反応に付すことを特
徴とする一般式 ［式中、Ｒ１は低級アルキルを、Ｒ２″は水素、保護さ
れていてもよい水酸基もしくは式Ｒ’ＣＯＯ−基（式中
、Ｒ１は前記と同意義を有する。）を、Ｒ′は保護され
ていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。Ｒ３は前
記と同意義を有する。］で表わされるフェニル酢酸誘導
体の製造法、および（３）一般式 ［式中、Ｒ１は低級アルキルを、Ｒ＠ ／ ／ ／は水
素あるいは水酸基を、Ｒ３はハロゲンを示す。］で表わ
される化合物をカルボキシル基の保護基導入反応に付す
ことを特徴とする特許 ［式中、Ｒｌ 、 Ｒ雪／Ｉ／およびＲ３は前記と同意
義を有する。Ｒ”は保護されているカルボキシル基を示
す。コで表わされるフェニル酢酸誘導体の製造法である
。
基を、Ｒ３はハロゲンを、Ｒ”は保護されているカルボ
キシル基をそれぞれ示す。］で表わされる化合物と一般
式 ％式％（） ［式中、ＲＩは低級アルキルを、Ｙはアシル化反応の際
に脱離する基をそれぞれ示す。］で表わされる化合物と
を反応させ、所望により保護基脱離反応に付すことを特
徴とする一般式 ［式中、Ｒ１は低級アルキルを、Ｒ２″は水素、保護さ
れていてもよい水酸基もしくは式Ｒ’ＣＯＯ−基（式中
、Ｒ１は前記と同意義を有する。）を、Ｒ′は保護され
ていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。Ｒ３は前
記と同意義を有する。］で表わされるフェニル酢酸誘導
体の製造法、および（３）一般式 ［式中、Ｒ１は低級アルキルを、Ｒ＠ ／ ／ ／は水
素あるいは水酸基を、Ｒ３はハロゲンを示す。］で表わ
される化合物をカルボキシル基の保護基導入反応に付す
ことを特徴とする特許 ［式中、Ｒｌ 、 Ｒ雪／Ｉ／およびＲ３は前記と同意
義を有する。Ｒ”は保護されているカルボキシル基を示
す。コで表わされるフェニル酢酸誘導体の製造法である
。
上記式中、Ｒ１で示される低級アルキルとしては、炭素
数１ないし３のものが好ましく、その具体例としては、
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
などが挙げられる。なかでもメチルおよびエチルが特に
好ましい。Ｒ４あるいはＲ”で示される保護されている
カルボキシル基の保護基はＲ５で示され、該Ｒ５で示さ
れる保護（■）（式中、ｎは２〜７の整数を、Ｒ８およ
びＲ７は、同一または異なって、水素または炭素数１な
いし３のアルキルをそれぞれ表わし、Ｒ６とＲ７とは隣
接する窒素原子と共に５もしくは６員異項環基を形成し
ていてもよい。）で表わされる基、テトラヒドロピラニ
ル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンジル、ベンジルオキシ
メチル、フェナシル基などが挙げられる。なかでも、式
（■）で表わされる基が好ましい。Ｒ”およびＲ″′で
示される保護されている水酸基における保護基（Ｒ”）
としては、式と同意義を有する。）で示される基（■）
以外の保護基を示し、その例としてはたとえばテトラヒ
ドロピラニル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンジル、ベン
ジルオキシメチル、フェナシル基等が挙げられる。
数１ないし３のものが好ましく、その具体例としては、
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
などが挙げられる。なかでもメチルおよびエチルが特に
好ましい。Ｒ４あるいはＲ”で示される保護されている
カルボキシル基の保護基はＲ５で示され、該Ｒ５で示さ
れる保護（■）（式中、ｎは２〜７の整数を、Ｒ８およ
びＲ７は、同一または異なって、水素または炭素数１な
いし３のアルキルをそれぞれ表わし、Ｒ６とＲ７とは隣
接する窒素原子と共に５もしくは６員異項環基を形成し
ていてもよい。）で表わされる基、テトラヒドロピラニ
ル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンジル、ベンジルオキシ
メチル、フェナシル基などが挙げられる。なかでも、式
（■）で表わされる基が好ましい。Ｒ”およびＲ″′で
示される保護されている水酸基における保護基（Ｒ”）
としては、式と同意義を有する。）で示される基（■）
以外の保護基を示し、その例としてはたとえばテトラヒ
ドロピラニル、ｔ−ブチル、トリチル、ベンジル、ベン
ジルオキシメチル、フェナシル基等が挙げられる。
上記式（■）におけるＲ８およびＲ７における炭素数１
ないし３のアルキルの例としては、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
ないし３のアルキルの例としては、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
また、５もしくは６員異項環基としては、酸素原子１個
を含むもの、窒素原子を１ないし２個含むものなどが挙
げられ、その具体例としてはたとえばモルホリノ、ピペ
ラジノ、ピペリジノ、ピロリジノなどが挙げられる。
を含むもの、窒素原子を１ないし２個含むものなどが挙
げられ、その具体例としてはたとえばモルホリノ、ピペ
ラジノ、ピペリジノ、ピロリジノなどが挙げられる。
これら異項環基は置換基を有していてもよく、該置換基
としたはたとえば炭素数１〜３の低級アルキル（例、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）などが挙
げられる。
としたはたとえば炭素数１〜３の低級アルキル（例、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）などが挙
げられる。
上記式中、Ｒ３で表わされるハロゲンとしては、たとえ
ば臭素、塩素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
ば臭素、塩素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
Ｙで表わされるアシル化反応の際に脱離する基としては
、たとえばアセトオキシ、プロピオニルオキシ基などの
アシルオキシ基や塩素、臭素などのハロゲン原子などが
挙げられる。
、たとえばアセトオキシ、プロピオニルオキシ基などの
アシルオキシ基や塩素、臭素などのハロゲン原子などが
挙げられる。
化合物（■）とアシル化剤である化合物（Ｖ）とを反応
させて、化合物（Ｉ［）を製造する反応は、化合物（Ｉ
Ｖ）１当量に対し約２ないし３０当量のアシル化剤（Ｖ
）を作用させる。反応は、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下に行う
のが良い。使用される溶媒としては、たとえばクロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられるが、一般に
は溶媒をかねてピリジン等を過剰に用いることが多い。
させて、化合物（Ｉ［）を製造する反応は、化合物（Ｉ
Ｖ）１当量に対し約２ないし３０当量のアシル化剤（Ｖ
）を作用させる。反応は、ピリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下に行う
のが良い。使用される溶媒としては、たとえばクロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられるが、一般に
は溶媒をかねてピリジン等を過剰に用いることが多い。
反応時間は、約１〜４８時間である。反応温度は水冷下
〜用いた試薬、溶媒の沸点付近までの範囲が常用される
。
〜用いた試薬、溶媒の沸点付近までの範囲が常用される
。
所望により、保護基（Ｒ”）を脱離する反応は、保護基
Ｒ”の種類により異なり、例えばＲ”がテトラヒドロピ
ラニル基の場合にはテトラヒドロフラン−水や酢酸など
の中で、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下
、室温前後で約３０分〜５時間反応させることにより行
うことができる。
Ｒ”の種類により異なり、例えばＲ”がテトラヒドロピ
ラニル基の場合にはテトラヒドロフラン−水や酢酸など
の中で、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下
、室温前後で約３０分〜５時間反応させることにより行
うことができる。
Ｒ”がベンジルオキシメチル、フェナシルの場合は、パ
ラジウム等を触媒とする接触還元により、室温前後で約
１〜４８時間反応させることにより行なうことができる
。Ｒ”がｔ−ブチルやトリチルの場合は、塩酸、トリフ
ロロ酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在
下、水冷下ないし約５０℃で約１〜４時間反応させるこ
とにより行なうことができる。
ラジウム等を触媒とする接触還元により、室温前後で約
１〜４８時間反応させることにより行なうことができる
。Ｒ”がｔ−ブチルやトリチルの場合は、塩酸、トリフ
ロロ酢酸、ギ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の存在
下、水冷下ないし約５０℃で約１〜４時間反応させるこ
とにより行なうことができる。
上記反応の原料としては用いられる化合物（ＩＶ）は、
たとえば一般式 ［式中、Ｒ＠ ／ ／ ／は水素あるいは水酸基を、Ｒ
″は前記と同意義を有する。］で表わされる化合物をカ
ルボキシル基、水酸基の保護基（Ｒ５あるいはＲｆ″）
導入反応に付すことにより製造することができる。
たとえば一般式 ［式中、Ｒ＠ ／ ／ ／は水素あるいは水酸基を、Ｒ
″は前記と同意義を有する。］で表わされる化合物をカ
ルボキシル基、水酸基の保護基（Ｒ５あるいはＲｆ″）
導入反応に付すことにより製造することができる。
Ｒ５およびＲ”は、前記と同意義を有する。
化合物（ＩＶ）において保護基Ｒ”がテトラヒドロピラ
ニル基の場合は、化合物（■）！当量に対しジヒドロピ
ランを約１〜５当量用い、触媒量の酸の存在により、水
冷下ないし室温下に、約１０分間ない１，５時間反応さ
せることにより化合物（ＩＶ）を製造すること力ｔでき
る。用いられる溶媒としてはたとえば塩化メチレン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が
、また酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等が用
いられる。Ｒ”がベンジル基やｔ−ブチル基の場合には
、化合物（■）を後記のように化合物（ＶＩ）を酸ハロ
ゲン化物にするのに用いたのと同様の反応で酸ハロゲン
化物とし、これにピリジンのような塩基の存在下にベン
ジルアルコールまたはｔ−ブチルアルコールを反応させ
ることにより化合物（ＩＶ）に導くことができる。また
Ｒ５′がトリチル基やベンジルオキシメチル基の場合に
は、化合物（■）をナトリウム、カリウムあるいは銀等
の塩とし、これに臭化トリチルあるいはベンジルオキシ
メチルクロリド等を反応させることにより化合物（ｆｆ
）に導くことかできる。またＲ５′がフェナシル基の場
合には、化合物（■）に臭化フェナシル等をトリエチル
アミン等の存在下に反応させることにより化合物（１’
Ｖ）に導くことができる。反応に用いる溶媒としては、
例えばベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等が挙げられる。
ニル基の場合は、化合物（■）！当量に対しジヒドロピ
ランを約１〜５当量用い、触媒量の酸の存在により、水
冷下ないし室温下に、約１０分間ない１，５時間反応さ
せることにより化合物（ＩＶ）を製造すること力ｔでき
る。用いられる溶媒としてはたとえば塩化メチレン、ク
ロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等が
、また酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等が用
いられる。Ｒ”がベンジル基やｔ−ブチル基の場合には
、化合物（■）を後記のように化合物（ＶＩ）を酸ハロ
ゲン化物にするのに用いたのと同様の反応で酸ハロゲン
化物とし、これにピリジンのような塩基の存在下にベン
ジルアルコールまたはｔ−ブチルアルコールを反応させ
ることにより化合物（ＩＶ）に導くことができる。また
Ｒ５′がトリチル基やベンジルオキシメチル基の場合に
は、化合物（■）をナトリウム、カリウムあるいは銀等
の塩とし、これに臭化トリチルあるいはベンジルオキシ
メチルクロリド等を反応させることにより化合物（ｆｆ
）に導くことかできる。またＲ５′がフェナシル基の場
合には、化合物（■）に臭化フェナシル等をトリエチル
アミン等の存在下に反応させることにより化合物（１’
Ｖ）に導くことができる。反応に用いる溶媒としては、
例えばベンゼン、ヘキサン、クロロホルム、ジクロロメ
タン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル等が挙げられる。
上記のいずれの反応も、反応温度は水冷下ないし溶媒の
沸点付近までの条件の中から適宜に選ばれる。反応時間
は、約１ないし５時間である。
沸点付近までの条件の中から適宜に選ばれる。反応時間
は、約１ないし５時間である。
上記化合物（■）は、たとえば日本特開昭５９−２０５
３３９号公報に記載の方法あるいはこれに準じた方法に
より製造することができる。
３３９号公報に記載の方法あるいはこれに準じた方法に
より製造することができる。
化合物（Ｖｌ）をカルボキシル基の保護基導入反応に付
し化合物（Ｉｌｌｌ）を製造する反応は、化合物（ＶＤ
にハロゲン化剤を作用させて化合物（Ｖｌ）の酸ハロゲ
ン化物とし、次いでこれと保護基のアルコール誘導体と
を反応させることにより行うことができる。
し化合物（Ｉｌｌｌ）を製造する反応は、化合物（ＶＤ
にハロゲン化剤を作用させて化合物（Ｖｌ）の酸ハロゲ
ン化物とし、次いでこれと保護基のアルコール誘導体と
を反応させることにより行うことができる。
化合物（ＶＩ）を酸ハロゲン化物とするには、化合物（
Ｖ［）にハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化ホ
スホリル、臭化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、オ
キシ塩化リン、三臭化リンなど）を約１〜５０当量反応
させることにより行うことができる。
Ｖ［）にハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化ホ
スホリル、臭化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、オ
キシ塩化リン、三臭化リンなど）を約１〜５０当量反応
させることにより行うことができる。
該反応において用いられる溶媒としては、たとえばクロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。該反
応温度は約６０〜１００℃であり、反応時間は約０．５
〜４時間である。
ロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられる。該反
応温度は約６０〜１００℃であり、反応時間は約０．５
〜４時間である。
上記反応における保護基のアルコール誘導体としては、
一般式 ％式％（） ［式中、Ｒ５は前記と同意義を有する。コで表わされる
化合物が挙げられる。上記酸ハロゲン化物と保護基のア
ルコール誘導体（ＴＸ）とを反応させるには、酸ハロゲ
ン化物１当量に対し、化合物（ＩＸ）約１〜４当量を作
用させる。使用される溶媒としては、たとえばアセトン
、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、アセトニトリルなどが挙げられる。反応
は塩基の存在下に行なうのが好ましく、該塩基としては
たとえばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、ジメチルアニリンなどが挙げられる。反
応温度は約１５〜８０℃であり、反応時間は約１〜１０
時間程度である。
一般式 ％式％（） ［式中、Ｒ５は前記と同意義を有する。コで表わされる
化合物が挙げられる。上記酸ハロゲン化物と保護基のア
ルコール誘導体（ＴＸ）とを反応させるには、酸ハロゲ
ン化物１当量に対し、化合物（ＩＸ）約１〜４当量を作
用させる。使用される溶媒としては、たとえばアセトン
、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、アセトニトリルなどが挙げられる。反応
は塩基の存在下に行なうのが好ましく、該塩基としては
たとえばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、ジメチルアニリンなどが挙げられる。反
応温度は約１５〜８０℃であり、反応時間は約１〜１０
時間程度である。
化合物（Ｖｌ）は、前記した化合物（ＩＶ）から化合物
（ｎ）を製造する工程により製造することができる。
（ｎ）を製造する工程により製造することができる。
上記各方法で得られた化合物は、自体公知の手段たとえ
ば、再結晶やクロマトグラフィーなどにより、反応混合
物から分離、精製することができる。
ば、再結晶やクロマトグラフィーなどにより、反応混合
物から分離、精製することができる。
本発明の原料化合物および目的物における塩としては、
薬理的に許容され得る塩が好ましく、その例としては、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金
属塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマール酸塩、マレ
イン酸塩、シュウ酸塩のような無機酸塩および有機酸塩
が挙げられる。
薬理的に許容され得る塩が好ましく、その例としては、
たとえばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金
属塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマール酸塩、マレ
イン酸塩、シュウ酸塩のような無機酸塩および有機酸塩
が挙げられる。
本発明の化合物（１）は、気管支平滑筋等の収縮をひき
起こす化学伝達物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｄｉａ
ｔｏｒ）であるｓｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕ
ｂｓｔａｎｃｅ ｏｒ ａｎａｐｈｙ−１ａｘｉｓ
（Ｓ ＲＳ −Ａ）に対し顕著な拮抗作用を有する。
起こす化学伝達物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｄｉａ
ｔｏｒ）であるｓｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕ
ｂｓｔａｎｃｅ ｏｒ ａｎａｐｈｙ−１ａｘｉｓ
（Ｓ ＲＳ −Ａ）に対し顕著な拮抗作用を有する。
５ＲＳ−Ａは免疫反応等の種々の刺激により生成し、即
時型アレルギー例えばアレルギー性喘息における気管支
孝縮の重″要なメディエータ−と考えられている。５Ｒ
９−ＡにはロイコトリエンＣ（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ
Ｃ）（ＬＴＣ）、ロイコトリエンＤ（ｌｅｕｋｏｔ
ｒｉｅｎｅ Ｄ）（Ｌ Ｔ Ｄ ）等があり、ヒトの
気管筋に対する作用は、ＬＴＤとＬＴＣではほぼ等しく
、モルモットの回腸に対する収縮作用は、ＬＴＤの方が
ＬＴＣよりも強い［Ｓ、Ｅ Ｄａｈｌｅｎ ｅｔａｌ
、 Ｎａｔｕｒｅ、 ２８８．４８４（１９８０）；
Ｒ，Ａ、 Ｌｅｖｉｓ ｅｔａｌ、バイオケミカル・ア
ンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーショ
ン（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉ
ｃａｌ Ｒｅ５ｅｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ）、９６゜２７１（１９８０）］。５ＲＳ−Ａに対す
る薬物の拮抗作用はモルモットの回腸を用いて調べるこ
とが出来る［Ｒ，Ａ、八ｐｐｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ、
ジャーナル・オプ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｒＭｅｄｉ−ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）、２０．３７１（１９７７）］が、５ＲＳ−Ａ
はＬ Ｔ Ｃ、Ｌ ’１’ Ｄ等の混合物であり、その
生成比も一定していないので、合成品を用いて拮抗作用
を調べることが望ましい。そこで、本発明者らは合成し
たＬＴＤ、を用いて化合物（Ｉ）のある種のものの抗５
Ｒ９−Ａ作用を調べたところ、合成ロイコトリエンＤ
、（Ｌ Ｔ Ｄ 、）の静脈内投与に基づくモルモット
の気道狭窄反応に対し、化合物（Ｉ）のある種のものは
、ＬＴＤ、投与１時間前の経口投与により著明な抑制効
果を示した。
時型アレルギー例えばアレルギー性喘息における気管支
孝縮の重″要なメディエータ−と考えられている。５Ｒ
９−ＡにはロイコトリエンＣ（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ
Ｃ）（ＬＴＣ）、ロイコトリエンＤ（ｌｅｕｋｏｔ
ｒｉｅｎｅ Ｄ）（Ｌ Ｔ Ｄ ）等があり、ヒトの
気管筋に対する作用は、ＬＴＤとＬＴＣではほぼ等しく
、モルモットの回腸に対する収縮作用は、ＬＴＤの方が
ＬＴＣよりも強い［Ｓ、Ｅ Ｄａｈｌｅｎ ｅｔａｌ
、 Ｎａｔｕｒｅ、 ２８８．４８４（１９８０）；
Ｒ，Ａ、 Ｌｅｖｉｓ ｅｔａｌ、バイオケミカル・ア
ンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーショ
ン（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉ
ｃａｌ Ｒｅ５ｅｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ）、９６゜２７１（１９８０）］。５ＲＳ−Ａに対す
る薬物の拮抗作用はモルモットの回腸を用いて調べるこ
とが出来る［Ｒ，Ａ、八ｐｐｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ、
ジャーナル・オプ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｒＭｅｄｉ−ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）、２０．３７１（１９７７）］が、５ＲＳ−Ａ
はＬ Ｔ Ｃ、Ｌ ’１’ Ｄ等の混合物であり、その
生成比も一定していないので、合成品を用いて拮抗作用
を調べることが望ましい。そこで、本発明者らは合成し
たＬＴＤ、を用いて化合物（Ｉ）のある種のものの抗５
Ｒ９−Ａ作用を調べたところ、合成ロイコトリエンＤ
、（Ｌ Ｔ Ｄ 、）の静脈内投与に基づくモルモット
の気道狭窄反応に対し、化合物（Ｉ）のある種のものは
、ＬＴＤ、投与１時間前の経口投与により著明な抑制効
果を示した。
また、化合物（１）の毒性は低い。
したがって化合物（１）は、５Ｒ８−Ａが原因である疾
病、例えば、喘息、枯草熱、慢性気管支炎。
病、例えば、喘息、枯草熱、慢性気管支炎。
眼のアレルギー性疾患、胃腸のアレルギー性疾患や循環
系障害、アレルギー性皮膚炎、その他の炎症の治療剤と
して用いることができる。たとえば、化合物（Ｉ）また
はその塩は、喘息治療剤または抗炎症剤として１日投与
量約１〜２０ｍｇ／ｋｇを哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、モルモット、人など）に経口的にまたは非経口的に
投与される。
系障害、アレルギー性皮膚炎、その他の炎症の治療剤と
して用いることができる。たとえば、化合物（Ｉ）また
はその塩は、喘息治療剤または抗炎症剤として１日投与
量約１〜２０ｍｇ／ｋｇを哺乳動物（例、マウス、ラッ
ト、モルモット、人など）に経口的にまたは非経口的に
投与される。
経口的に投与するには、化合物（Ｉ）またはその塩を薬
理学上許容され得る担体、賦形剤、希釈剤（これらの例
、乳糖、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、しょ糖。
理学上許容され得る担体、賦形剤、希釈剤（これらの例
、乳糖、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、しょ糖。
ゼラチン、アラビアゴムなど）と共にたとえば錠剤。
カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤な
どとして、非経口的に投与するには、化合物（Ｉ）また
はその塩を薬理学上許容され得る担体、賦形剤、希釈剤
（これらの例、白色ワセリン、親水軟膏。
どとして、非経口的に投与するには、化合物（Ｉ）また
はその塩を薬理学上許容され得る担体、賦形剤、希釈剤
（これらの例、白色ワセリン、親水軟膏。
油性軟膏、グリセライド、ポリエチレングリコールなど
）と共に軟膏剤、坐剤、エーロゾル剤、吸入剤。
）と共に軟膏剤、坐剤、エーロゾル剤、吸入剤。
注射剤などとして、それぞれ通常用いられる方法で製剤
化して投与することができる。
化して投与することができる。
本発明の化合物（１）においてＲ４が、式と同意義を有
する。）で表わされる基以外の保護基（Ｒ”）で保護さ
れたカルボキシル基である化合物は、たとえば前記の喘
息治療剤として有用な化合物（１）を製造するための合
成中間体として有用である。
する。）で表わされる基以外の保護基（Ｒ”）で保護さ
れたカルボキシル基である化合物は、たとえば前記の喘
息治療剤として有用な化合物（１）を製造するための合
成中間体として有用である。
実施例
以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明する
。
。
実施例１
４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシコー３−
ブロモフェニル酢酸（９６３ｍｇ）を塩化メチレン（２
０ｍｌ）に溶解・し、ジヒドロピラン（１，０ｍ１）お
よびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、室温で
３０分間反応させた。反応後、少量の無水炭酸カリウム
を加え、そのまま溶媒を留去し、残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（３ｏｇ。
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキシコー３−
ブロモフェニル酢酸（９６３ｍｇ）を塩化メチレン（２
０ｍｌ）に溶解・し、ジヒドロピラン（１，０ｍ１）お
よびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、室温で
３０分間反応させた。反応後、少量の無水炭酸カリウム
を加え、そのまま溶媒を留去し、残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（３ｏｇ。
クロロホルム）により精製し、２−テトラヒドロピラニ
ル ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）プロボキシコー３−ブロモフェニルアセテー
トを無色透明のシロップ（１，３６ｇ）として得た。こ
れを塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルア
ミン（２，８ｍ１）および４−ジメチルアミノピリジン
（触媒量）を加え、水冷上無水酢酸（１，９ｍ１）を滴
下した。１時間水冷後メタノール（２ｍｌ）を加え、反
応液を濃縮乾固し、残留物をクロロホルムに溶解し、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水洗、乾燥後
溶媒を留去し、２−テトラヒドロピラニル ４−［３−
（３−アセトキシ−４−アセチル−２−プロピルフェノ
キシ）−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロ
ポキシ］−３−ブロモフェニルアセテ−） （１，５ｇ
）ヲ無色透明の油状物として得た。氷晶をテトラヒドロ
フラン（１０ｎ＋１）に溶解し、・ｌＮ塩酸（１ｍｌ）
を加え室温で１時間かきまぜたのち、クロロホルム（５
０ｍｌ）を加え、中性になるまで水洗した。乾燥後濃縮
し、残留物をシリカゲル（３０ｇ）のカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム→２．５％メタノール−クロロ
ホルム）により精製し、４−［３−（３−アセトキシ−
４−アセチル−２−プロピルフェノキシ）−２−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ］−３−ブロ
モフェニル酢酸（０，９ｇ）を無色透明の油状物として
得た。これをテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、
ｌＮ塩酸（４ｍｌ）％加え、室温で６時間かきまぜたの
ち反応液を半量まで濃縮し、クロロホルム（５０ｍｌ）
で抽出した。抽出液を水洗。
ル ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）−２−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）プロボキシコー３−ブロモフェニルアセテー
トを無色透明のシロップ（１，３６ｇ）として得た。こ
れを塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルア
ミン（２，８ｍ１）および４−ジメチルアミノピリジン
（触媒量）を加え、水冷上無水酢酸（１，９ｍ１）を滴
下した。１時間水冷後メタノール（２ｍｌ）を加え、反
応液を濃縮乾固し、残留物をクロロホルムに溶解し、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水洗、乾燥後
溶媒を留去し、２−テトラヒドロピラニル ４−［３−
（３−アセトキシ−４−アセチル−２−プロピルフェノ
キシ）−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロ
ポキシ］−３−ブロモフェニルアセテ−） （１，５ｇ
）ヲ無色透明の油状物として得た。氷晶をテトラヒドロ
フラン（１０ｎ＋１）に溶解し、・ｌＮ塩酸（１ｍｌ）
を加え室温で１時間かきまぜたのち、クロロホルム（５
０ｍｌ）を加え、中性になるまで水洗した。乾燥後濃縮
し、残留物をシリカゲル（３０ｇ）のカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム→２．５％メタノール−クロロ
ホルム）により精製し、４−［３−（３−アセトキシ−
４−アセチル−２−プロピルフェノキシ）−２−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ］−３−ブロ
モフェニル酢酸（０，９ｇ）を無色透明の油状物として
得た。これをテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、
ｌＮ塩酸（４ｍｌ）％加え、室温で６時間かきまぜたの
ち反応液を半量まで濃縮し、クロロホルム（５０ｍｌ）
で抽出した。抽出液を水洗。
乾燥、濃縮後、シリカゲル（２０ｇ）のカラムクロマト
グラフィー（２，５％メタノール−クロロホルム）によ
り精製し、４−［３−（３−アセトキシ−４−アセチル
−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ］−３−ブロモフェニル酢酸（０，６５ｇ）の結晶を
得た。融点： １１５−１１７℃実施例２ ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロボキシコー３−
フルオロフェニル酢酸（１，０ｇ）の塩化メチレン（２
０ｍｌ）溶液にジヒドロビラン（１，２ｍ１）およびｐ
−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、室温で３０分
間かきまぜたのち、少量の無水炭酸カリウムを加え、そ
のまま溶媒を留去した。残留物に少量のクロロホルムを
加え、不溶物をろ去し、濃縮して得た残留物（２−テト
ラヒドロピラニル４−［３〜（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−゛ プロピルフェノキシ）−２−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）プロボキシコー３−フルオ
ロフェニルアセテートを含む。）を塩化メチレン（２Ｏ
ｎ＋１）に溶解し、トリエチルアミン（３ｍｌ）および
触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。水冷下
この溶液に無水酢酸（２，０ｍ１）を滴下し、室温で４
時間かきまぜたのち、水冷下にメタノール（５ｍｌ）を
加えた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗、乾燥
後溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（３０ｇ）のカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）に上り精製し、
２−テトラヒドロピラニル ４−［３−（３−アセトキ
シ−４−アセチル−２−プロピルフェノキシ）−２−（
２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ］−３−
フルオロフェニルアセテート（１，２ｇ）を淡黄色の油
状物として得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍｌ
）に溶解し、ｌＮ塩酸（２ｍｌ）を加え、室温で１時間
かきまぜたのち、クロロホルム（５０ｍｌ）を加え、洗
液が中性になるまで水洗した。乾燥、濃縮後、残留物を
シリカゲル（３０ｇ）のカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム→２．５％メタノール−クロロホルム）によ
り精製し、４−［３−（３−アセトキシ−４−アセチル
−２−プロピルフェノキシ）−２−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）プロポキシ］−３−フルオロフェニル
酢酸（１，０ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
グラフィー（２，５％メタノール−クロロホルム）によ
り精製し、４−［３−（３−アセトキシ−４−アセチル
−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロポキ
シ］−３−ブロモフェニル酢酸（０，６５ｇ）の結晶を
得た。融点： １１５−１１７℃実施例２ ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロボキシコー３−
フルオロフェニル酢酸（１，０ｇ）の塩化メチレン（２
０ｍｌ）溶液にジヒドロビラン（１，２ｍ１）およびｐ
−トルエンスルホン酸（触媒量）を加え、室温で３０分
間かきまぜたのち、少量の無水炭酸カリウムを加え、そ
のまま溶媒を留去した。残留物に少量のクロロホルムを
加え、不溶物をろ去し、濃縮して得た残留物（２−テト
ラヒドロピラニル４−［３〜（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−゛ プロピルフェノキシ）−２−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）プロボキシコー３−フルオ
ロフェニルアセテートを含む。）を塩化メチレン（２Ｏ
ｎ＋１）に溶解し、トリエチルアミン（３ｍｌ）および
触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。水冷下
この溶液に無水酢酸（２，０ｍ１）を滴下し、室温で４
時間かきまぜたのち、水冷下にメタノール（５ｍｌ）を
加えた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗、乾燥
後溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（３０ｇ）のカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）に上り精製し、
２−テトラヒドロピラニル ４−［３−（３−アセトキ
シ−４−アセチル−２−プロピルフェノキシ）−２−（
２−テトラヒドロピラニルオキシ）プロポキシ］−３−
フルオロフェニルアセテート（１，２ｇ）を淡黄色の油
状物として得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍｌ
）に溶解し、ｌＮ塩酸（２ｍｌ）を加え、室温で１時間
かきまぜたのち、クロロホルム（５０ｍｌ）を加え、洗
液が中性になるまで水洗した。乾燥、濃縮後、残留物を
シリカゲル（３０ｇ）のカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム→２．５％メタノール−クロロホルム）によ
り精製し、４−［３−（３−アセトキシ−４−アセチル
−２−プロピルフェノキシ）−２−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）プロポキシ］−３−フルオロフェニル
酢酸（１，０ｇ）を淡黄色の油状物として得た。
これをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ｌＮ
塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温モロ時間かきまぜたのち
半量まで濃縮し、クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した
。抽出液を水洗、乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲル（
２０ｇ）のカラムクロマトグラフィー（２，５％メタノ
ール−クロロホルム）により精製し、４−［３−（３−
アセトキシ−４−アセチル−２−プロビルフエノキシ）
−２−ヒドロキシプロボキシコー３−フルオロフェニル
酢酸（０，７ｇ）を無色透明の油状物として得た。
塩酸（１０ｍｌ）を加え、室温モロ時間かきまぜたのち
半量まで濃縮し、クロロホルム（５０ｍｌ）で抽出した
。抽出液を水洗、乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲル（
２０ｇ）のカラムクロマトグラフィー（２，５％メタノ
ール−クロロホルム）により精製し、４−［３−（３−
アセトキシ−４−アセチル−２−プロビルフエノキシ）
−２−ヒドロキシプロボキシコー３−フルオロフェニル
酢酸（０，７ｇ）を無色透明の油状物として得た。
元素分析 ＣｚａＨｔ７Ｆ Ｏａとして、計算値’：
Ｃ，６２，３３； Ｈ，５，８８実測値： Ｃ，
６２，ＬＯ； Ｈ，５，９９Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
３）δ： ０．８７（３Ｈ，ｔ、７Ｈ２）、 １．４
６（２８゜ｍ）、、 ２．３３（３Ｈ，ｓ）、 ２．４
６（３Ｈ，ｓ）、 ２．５０（２Ｈ，ｔ）、 ３．５１
（２Ｈ，ｓ）、 ４．１（１−４，５０（５Ｈ，ｍ）、
６．００（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 ６．７７（２８，ｄ
、９Ｈｚ）、 ６．９０〜７．１５（３Ｈ，ｎ）、 ７
．６８（ＩＨ，ｄ、９Ｈｚ）実施例３ 実施例２と同様の反応により、４−［３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロポキシ］−３−クロロフェニル酢酸より
、４−［３−（３−アセトキシ−４−アセチル−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロボキシコー３
−クロロフェニル酢酸の結晶を得た。融点：１２７−１
２９℃実施例４ ４−［３−（４−アセチル−３−ヒ・ドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ］−３−ブロモフェニル
酢酸（２ｇ）、ジクロロメタン（４０ｍｌ）、ジヒドロ
ピラン（１，３ｍ１）、Ｉ）−トルエンスルホン酸（５
ｍｇ）の混合物を室温で３０分間かきまぜたのち、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して得たジクロロ
メタン溶液（２−テトラヒドロピラニル ４−［３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロポキシ］−３−ブロモフェニルアセテートを含
む。）に、トリエチルアミン（１ＧＩＩｌｌ）、４−ジ
メチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を加え、水冷下に無
水酢酸（８ｍｌ）を滴下した。３０分間かきまぜたのち
メタノール（８ｍｌ）を加え、約４０分間かきまぜ、ク
ロロホルム（５０ｍｌ）を加え、炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
＝４：ｌ）により精製し、油状物（１，４ｇ）（２−テ
トラヒドロピラニル ４−［３−（３−アセトキシ−４
−アセチル−２−プロピルフェノキシ）プロボキシコー
３−ブロモフェニルアセテートを含む。）を得た。これ
をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸
（１ｍｌ）を加え、室温で１時間かきまぜたのち反応液
にクロロホルム（６０ｍｌ）を加え、水洗、乾燥後溶媒
を留去した。
Ｃ，６２，３３； Ｈ，５，８８実測値： Ｃ，
６２，ＬＯ； Ｈ，５，９９Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
３）δ： ０．８７（３Ｈ，ｔ、７Ｈ２）、 １．４
６（２８゜ｍ）、、 ２．３３（３Ｈ，ｓ）、 ２．４
６（３Ｈ，ｓ）、 ２．５０（２Ｈ，ｔ）、 ３．５１
（２Ｈ，ｓ）、 ４．１（１−４，５０（５Ｈ，ｍ）、
６．００（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、 ６．７７（２８，ｄ
、９Ｈｚ）、 ６．９０〜７．１５（３Ｈ，ｎ）、 ７
．６８（ＩＨ，ｄ、９Ｈｚ）実施例３ 実施例２と同様の反応により、４−［３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−２−
ヒドロキシプロポキシ］−３−クロロフェニル酢酸より
、４−［３−（３−アセトキシ−４−アセチル−２−プ
ロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロボキシコー３
−クロロフェニル酢酸の結晶を得た。融点：１２７−１
２９℃実施例４ ４−［３−（４−アセチル−３−ヒ・ドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロポキシ］−３−ブロモフェニル
酢酸（２ｇ）、ジクロロメタン（４０ｍｌ）、ジヒドロ
ピラン（１，３ｍ１）、Ｉ）−トルエンスルホン酸（５
ｍｇ）の混合物を室温で３０分間かきまぜたのち、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して得たジクロロ
メタン溶液（２−テトラヒドロピラニル ４−［３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロポキシ］−３−ブロモフェニルアセテートを含
む。）に、トリエチルアミン（１ＧＩＩｌｌ）、４−ジ
メチルアミノピリジン（２０ｍｇ）を加え、水冷下に無
水酢酸（８ｍｌ）を滴下した。３０分間かきまぜたのち
メタノール（８ｍｌ）を加え、約４０分間かきまぜ、ク
ロロホルム（５０ｍｌ）を加え、炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄した。乾燥後溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル
＝４：ｌ）により精製し、油状物（１，４ｇ）（２−テ
トラヒドロピラニル ４−［３−（３−アセトキシ−４
−アセチル−２−プロピルフェノキシ）プロボキシコー
３−ブロモフェニルアセテートを含む。）を得た。これ
をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸
（１ｍｌ）を加え、室温で１時間かきまぜたのち反応液
にクロロホルム（６０ｍｌ）を加え、水洗、乾燥後溶媒
を留去した。
残留物をクロロホルム−ヘキサンから再結晶し、４−［
３−（３−アセトキシ−４−アセチル−２−プロピルフ
ェノキシ）プロボキシコー３−ブロモフェニル酢酸の結
晶（１，２ｇ）を得た。融点： １１６−１１７°Ｃ実
施例５ 実施例４と同様の反応により、４−［３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポ
キシ］−３−フルオロフェニル酢酸より、４−［３−（
３−アセトキシ−４−アセチル−２−プロピルフェノキ
シ）プロポキシ］−３−フルオロフェニル酢酸の結晶（
再結晶溶媒 クロロホルム−ヘキサン）を得た。融点：
９０−９１℃Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ３）δ： ０
．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．１８−１．８
０（２Ｈ，ｍ）、 ２．１０−２．７０（４Ｈ，ｍ）、
２．３３（３８，ｓ）。
３−（３−アセトキシ−４−アセチル−２−プロピルフ
ェノキシ）プロボキシコー３−ブロモフェニル酢酸の結
晶（１，２ｇ）を得た。融点： １１６−１１７°Ｃ実
施例５ 実施例４と同様の反応により、４−［３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポ
キシ］−３−フルオロフェニル酢酸より、４−［３−（
３−アセトキシ−４−アセチル−２−プロピルフェノキ
シ）プロポキシ］−３−フルオロフェニル酢酸の結晶（
再結晶溶媒 クロロホルム−ヘキサン）を得た。融点：
９０−９１℃Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ ３）δ： ０
．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 １．１８−１．８
０（２Ｈ，ｍ）、 ２．１０−２．７０（４Ｈ，ｍ）、
２．３３（３８，ｓ）。
２．４７（３８，ｓ）、 ３．５３（２Ｈ，ｓ）、 ４
．２０（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６．７０（１８，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ６．８０−７．１０（３Ｈ，ｍ）
、 ７．８０（ＬＨ，ｄ。
．２０（４Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ６．７０（１８，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ６．８０−７．１０（３Ｈ，ｍ）
、 ７．８０（ＬＨ，ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．６７（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）実施例６
実施例４と同様の反応により、４−［３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポ
キシ］−３−クロロフェニル酢酸より、４−［３−（３
−アセトキシ−４−アセチル−２−プロピルフェノキシ
）プロポキシ］−３−クロロフェニル酢酸を得た。融点
： １０３−１０４°Ｃ実施例７ ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ブロ
ビルフエノキシ）プロポキシ］−３−フルオロフェニル
酢酸（２ｇ）、クロロホルム（ｌｏｍｌ）、塩化チオニ
ル（３ｍｌ）の混合物を０．５時間加熱還流したのち溶
媒を留去した。残留物にトルエンを加え、再び留去後、
残留物にアセトン（３０ｎ＋１）、 ３−ジメチルアミ
ノ−１−プロパツール（５２０ｍｇ）、 ）リエチルア
ミン（２ｍｌ）を加え、室温で２時間かきまぜたのちろ
過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル−トリエチルアミン９：１
）により精製し、油状物を得た。
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポ
キシ］−３−クロロフェニル酢酸より、４−［３−（３
−アセトキシ−４−アセチル−２−プロピルフェノキシ
）プロポキシ］−３−クロロフェニル酢酸を得た。融点
： １０３−１０４°Ｃ実施例７ ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−ブロ
ビルフエノキシ）プロポキシ］−３−フルオロフェニル
酢酸（２ｇ）、クロロホルム（ｌｏｍｌ）、塩化チオニ
ル（３ｍｌ）の混合物を０．５時間加熱還流したのち溶
媒を留去した。残留物にトルエンを加え、再び留去後、
残留物にアセトン（３０ｎ＋１）、 ３−ジメチルアミ
ノ−１−プロパツール（５２０ｍｇ）、 ）リエチルア
ミン（２ｍｌ）を加え、室温で２時間かきまぜたのちろ
過し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル−トリエチルアミン９：１
）により精製し、油状物を得た。
これをエーテルに溶かし、シュウ酸のエーテル溶液を加
え、析出物をろ取し、少量のエタノール、次いでエーテ
ルで洗浄することにより、３−ジメチルアミノ−１−プ
ロピル ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−３−フルオロ
フェニルアセテート・ｌンユウ酸塩（１，６ｇ）を得た
。融点： １４２−１４３℃ 本島（０，３ｇ）をジク
ロルメタン（１，０ｍ１）に懸濁し、トリエチルアミン
（２ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量
）を加え、水冷下に無水酢酸（１ｍｌ）を滴下し、室温
で３時間かきまぜたのち溶媒を留去した。残留物をクロ
ロホルムに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム、次いで水
で洗い、乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：
５）で精製し、３−ジメチルアミノプロピル ４−［３
−（３−アセトキシ−４−アセチル−２−プロピルフェ
ノキシ）プロポキシ〕−３−フルオロフェニルアセテー
トの無色油状物（０，２５ｇ）を得た。
え、析出物をろ取し、少量のエタノール、次いでエーテ
ルで洗浄することにより、３−ジメチルアミノ−１−プ
ロピル ４−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−３−フルオロ
フェニルアセテート・ｌンユウ酸塩（１，６ｇ）を得た
。融点： １４２−１４３℃ 本島（０，３ｇ）をジク
ロルメタン（１，０ｍ１）に懸濁し、トリエチルアミン
（２ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量
）を加え、水冷下に無水酢酸（１ｍｌ）を滴下し、室温
で３時間かきまぜたのち溶媒を留去した。残留物をクロ
ロホルムに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム、次いで水
で洗い、乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９５：
５）で精製し、３−ジメチルアミノプロピル ４−［３
−（３−アセトキシ−４−アセチル−２−プロピルフェ
ノキシ）プロポキシ〕−３−フルオロフェニルアセテー
トの無色油状物（０，２５ｇ）を得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣｌ ３ ）δ： ０．８７（３Ｈ
，ｔ、７Ｈｚ）、 １．３−１．７（２夏１．＋ｎ）、
１．７−１．９（２Ｈ，ｍ）、 ２．１．５（６
Ｈ，ｓ）、 ２．３１（３Ｈ。
，ｔ、７Ｈｚ）、 １．３−１．７（２夏１．＋ｎ）、
１．７−１．９（２Ｈ，ｍ）、 ２．１．５（６
Ｈ，ｓ）、 ２．３１（３Ｈ。
Ｓ）、 ３．４８（３１１，Ｓ）、 ４．０−４．３
（６Ｈ，ｍ）、 ６．７５（ｉｌｌ、ｄ、８Ｈｚ）、
６．８５−７．１５（３１１，ｍ）、 ７．６６（
ＩＨ，ｄ、８Ｈｚ）発明の効果 本発明の化合物（１）またはその塩は、優れた抗Ｓ Ｒ
Ｓ ・−Ａ作用を示す。したがって、喘息等の治療に用
いることができる。
（６Ｈ，ｍ）、 ６．７５（ｉｌｌ、ｄ、８Ｈｚ）、
６．８５−７．１５（３１１，ｍ）、 ７．６６（
ＩＨ，ｄ、８Ｈｚ）発明の効果 本発明の化合物（１）またはその塩は、優れた抗Ｓ Ｒ
Ｓ ・−Ａ作用を示す。したがって、喘息等の治療に用
いることができる。
Claims (3)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキルを、Ｒ＾２水素、水酸基
もしくはＲ＾１ＣＯＯ−基（Ｒ＾１は前記と同意義を有
する。）を、Ｒ＾３はハロゲンを、Ｒ＾４は保護されて
いてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す。］で表わさ
れるフェニル酢酸誘導体またはその塩。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２′は水素もしくは保護されていてもよい
水酸基を、Ｒ＾３はハロゲンを、Ｒ＾４′は保護されて
いるカルボキシル基をそれぞれ示す。］で表わされる化
合物と一般式 Ｒ＾１ＣＯ−Ｙ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキルを、Ｙはアシル化反応の
際に脱離する基をそれぞれ示す。］で表わされる化合物
とを反応させ、所望により保護基脱離反応に付すことを
特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキルを、Ｒ＾２″は水素、保
護されていてもよい水酸基もしくは式Ｒ＾１ＣＯＯ−基
（式中、Ｒ＾１は前記と同意義を有する。）を、Ｒ＾４
は保護されていてもよいカルボキシル基をそれぞれ示す
。Ｒ＾３は前記と同意義を有する。］で表わされるフェ
ニル酢酸誘導体の製造法。 - （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は低級アルキルを、Ｒ＾２″′は水素あ
るいは水酸基を、Ｒ＾３はハロゲンを示す。］で表わさ
れる化合物をカルボキシル基の保護基導入反応に付すこ
とを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２″′およびＲ＾３は前記と同意
義を有する。Ｒ＾４′は保護されているカルボキシル基
を示す。］で表わされるフェニル酢酸誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60111692A JPS61268651A (ja) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | フエニル酢酸誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60111692A JPS61268651A (ja) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | フエニル酢酸誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61268651A true JPS61268651A (ja) | 1986-11-28 |
Family
ID=14567746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60111692A Pending JPS61268651A (ja) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | フエニル酢酸誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61268651A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007505916A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物 |
| JP2007505907A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物 |
| US8633184B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoazepin-oxy-acetic acid derivatives as PPAR-delta agonists used for the increase of HDL-C, lower LDL-C and lower cholesterol |
| US8669288B2 (en) | 2005-09-14 | 2014-03-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Lysine salts of 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acid derivatives |
-
1985
- 1985-05-23 JP JP60111692A patent/JPS61268651A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007505916A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物 |
| JP2007505907A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物 |
| US8008513B2 (en) | 2003-09-19 | 2011-08-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
| US8106095B2 (en) | 2003-09-19 | 2012-01-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
| JP4928941B2 (ja) * | 2003-09-19 | 2012-05-09 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ４−（（フェノキシアルキル）チオ）−フェノキシ酢酸および類似化合物 |
| US8258177B2 (en) | 2003-09-19 | 2012-09-04 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
| US8450371B2 (en) | 2003-09-19 | 2013-05-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
| US8518997B2 (en) | 2003-09-19 | 2013-08-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-(phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
| US9724322B2 (en) | 2003-09-19 | 2017-08-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-(phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs |
| US8669288B2 (en) | 2005-09-14 | 2014-03-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Lysine salts of 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acid derivatives |
| US8633184B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoazepin-oxy-acetic acid derivatives as PPAR-delta agonists used for the increase of HDL-C, lower LDL-C and lower cholesterol |
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