JPS61268657A - フエニル酢酸誘導体およびその製造法 - Google Patents
フエニル酢酸誘導体およびその製造法Info
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- JPS61268657A JPS61268657A JP11169185A JP11169185A JPS61268657A JP S61268657 A JPS61268657 A JP S61268657A JP 11169185 A JP11169185 A JP 11169185A JP 11169185 A JP11169185 A JP 11169185A JP S61268657 A JPS61268657 A JP S61268657A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、気管支平滑筋等の収縮Ｚひき起こす化学伝達
物質Ｓ１ｏｗ Ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ
ｏｆＡｎａｐｈｙｌａｘｉｓ （ＳＲ８−Ａ ） ＋
＝対し拮抗作用！示し、喘息治療剤などとして有用なフ
ェニル酢酸誘導体またはその塩、およびその製造法に関
する。
物質Ｓ１ｏｗ Ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓｔａｎｃｅ
ｏｆＡｎａｐｈｙｌａｘｉｓ （ＳＲ８−Ａ ） ＋
＝対し拮抗作用！示し、喘息治療剤などとして有用なフ
ェニル酢酸誘導体またはその塩、およびその製造法に関
する。
従来の技術
気管支平滑筋の収縮作用！示す化学伝達物質５Ｒ８−Ａ
に拮抗する化合物として、イギリス特許出願公開第１，
８８４，５８０号公報、ヨーロッパ特許出願公開第２８
，０６８号公報および日本特許出願公開昭５９−２０５
８ｆａＳ号公報（：記載された化合物が挙げられる。
に拮抗する化合物として、イギリス特許出願公開第１，
８８４，５８０号公報、ヨーロッパ特許出願公開第２８
，０６８号公報および日本特許出願公開昭５９−２０５
８ｆａＳ号公報（：記載された化合物が挙げられる。
しかしながら、イギリス特許出願公開第１，８８４．５
２１０号公報およびヨーロッパ特許出願公開第２８．０
６８号公報の実施例として具体的（：記載された化合物
の５Ｒ８−Ａ拮抗作用は充分とは言えず、作用の改善が
望まれていた。また日本特許出願公開昭５９−２０５８
８９号公報（：記載された化合物については、経口吸収
の改善および作用の持続性ビ増強することが、より望ま
れていた。
２１０号公報およびヨーロッパ特許出願公開第２８．０
６８号公報の実施例として具体的（：記載された化合物
の５Ｒ８−Ａ拮抗作用は充分とは言えず、作用の改善が
望まれていた。また日本特許出願公開昭５９−２０５８
８９号公報（：記載された化合物については、経口吸収
の改善および作用の持続性ビ増強することが、より望ま
れていた。
問題χ解決するための手段
本発明者らは、充分なＳ ＲＳ −Ａ拮抗作用を有する
化合物を得る目的で鋭意研究したところ、ある種のフェ
ニル酢酸誘導体が該目的に合致することｔ見い出し、さ
らＣ二研究した結果、本発明全完成した。
化合物を得る目的で鋭意研究したところ、ある種のフェ
ニル酢酸誘導体が該目的に合致することｔ見い出し、さ
らＣ二研究した結果、本発明全完成した。
本発明は、（１） 一般式
〔式中、ＲおよびＲ１は同一または異なって低級アルキ
ルを、ｎは２ないし７の整数を、Ｒ２はハロゲンＹ、Ｒ
”は水素もしくは水酸基乞それぞれ示す。〕で表わされ
るフェニル酢酸誘導体またはその塩、および （２）一般式 〔式中、Ｒ２およびＲ８は前記と同意義を有する。〕で
表わされる化合物またはその反応性誘導体と、一般式 〔式中、Ｒ、Ｈ１およびｎは前、記と同意義ビ有する。
ルを、ｎは２ないし７の整数を、Ｒ２はハロゲンＹ、Ｒ
”は水素もしくは水酸基乞それぞれ示す。〕で表わされ
るフェニル酢酸誘導体またはその塩、および （２）一般式 〔式中、Ｒ２およびＲ８は前記と同意義を有する。〕で
表わされる化合物またはその反応性誘導体と、一般式 〔式中、Ｒ、Ｈ１およびｎは前、記と同意義ビ有する。
２はエスメ栢反応の際に脱離する基を示す。〕で表わさ
れる化合物と！反応させることン特徴とする一般式（１
）で表わされるフェニル酢酸誘導体の製造法である。
れる化合物と！反応させることン特徴とする一般式（１
）で表わされるフェニル酢酸誘導体の製造法である。
上記式中、ＲおよびＲ１ｌ二おける低級アルキルとして
は、炭素数１ないし８のものが好ましく、その例として
は、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルなどがあげられる。
は、炭素数１ないし８のものが好ましく、その例として
は、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピルなどがあげられる。
上記式中、Ｒ２で表わされるハロゲンとしては、たとえ
ば臭素、塩素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
ば臭素、塩素、フッ素、ヨウ素が挙げられる。
化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としては、たとえばハロ
ゲン化物が挙げられる。核酸ハロゲン化物におけるハロ
ゲンとしては、たとえば塩素、°臭素。
ゲン化物が挙げられる。核酸ハロゲン化物におけるハロ
ゲンとしては、たとえば塩素、°臭素。
ヨウ素等が挙げられる。
化合物（１）における２で表わされるエステル化反応の
際に脱離する基としては、たとえばハロゲン（例、塩素
、臭素、ヨウ素など）、、Ｉ）−トルエンスルホニルオ
キシ、メタンスルホニルオキシ。
際に脱離する基としては、たとえばハロゲン（例、塩素
、臭素、ヨウ素など）、、Ｉ）−トルエンスルホニルオ
キシ、メタンスルホニルオキシ。
水酸基などが挙げられる。
化合物（ｎ）の反応性誘導体が酸へロゲン化物である場
合の酸へロゲン化物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）または
その塩Ｃニハロゲン化剤を作用させること（二より得ら
れる。化合物（Ｉｆ）またはその塩（ニハロゲン化剤！
作用させる反応におけるハロゲン化剤としては、たとえ
ば塩化チオニル、塩化ホスホリル、臭化チオニル、五塩
化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リンなど
が挙げられる。該反応は、化合物（Ｕ）１当量と該ハロ
ゲン化剤の約１〜ｈＯ当量とを、たとえばクロロホルム
、ジクロルメタン、テトラクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどの溶媒中あるいは無溶媒下（：
、反応温度約８０〜１２０℃で、約０．５〜１２時間程
時間窓させることＣ：より行われる。
合の酸へロゲン化物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）または
その塩Ｃニハロゲン化剤を作用させること（二より得ら
れる。化合物（Ｉｆ）またはその塩（ニハロゲン化剤！
作用させる反応におけるハロゲン化剤としては、たとえ
ば塩化チオニル、塩化ホスホリル、臭化チオニル、五塩
化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、三臭化リンなど
が挙げられる。該反応は、化合物（Ｕ）１当量と該ハロ
ゲン化剤の約１〜ｈＯ当量とを、たとえばクロロホルム
、ジクロルメタン、テトラクロロメタン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどの溶媒中あるいは無溶媒下（：
、反応温度約８０〜１２０℃で、約０．５〜１２時間程
時間窓させることＣ：より行われる。
化合物（ＩＩ）と、化合物（■月：おいて２が水酸基で
ある化合物（１′）とを反応させること（二より、化合
物（１）５’製造することができる。該反応は、常法の
エステル化反応（二従って行なわれる。
ある化合物（１′）とを反応させること（二より、化合
物（１）５’製造することができる。該反応は、常法の
エステル化反応（二従って行なわれる。
たとえば化合物（■）１当量に対し、化合物（１）を約
１〜８当量用い、これシ一対し触媒として硫酸。
１〜８当量用い、これシ一対し触媒として硫酸。
ｐ−）ルエンスルホン酸、塩酸、三フフ化ホウ素エーテ
ラート、トリエチルオキソニウムフロロホウ酸塩−ジイ
ソプロピルエチルアミン等の過剰量が用いられる。反応
は無溶媒のまま、もしくは、溶媒としてトルエン、ジク
ロルエタン、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応
温度は約５０〜１２０℃付近が一般的であり、反応時間
は、約１〜４８時間である。
ラート、トリエチルオキソニウムフロロホウ酸塩−ジイ
ソプロピルエチルアミン等の過剰量が用いられる。反応
は無溶媒のまま、もしくは、溶媒としてトルエン、ジク
ロルエタン、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応
温度は約５０〜１２０℃付近が一般的であり、反応時間
は、約１〜４８時間である。
化合物（ＩＩ）と、化合物（１）において２が水酸基以
外のエステル化反応の際に脱離する基（例、ハロゲン、
ｐ−）ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シなど〕である化合物（Ｉ”）とを反応させること（二
より、化合物（１）を製造することができる。該工程に
おいては、化合物（ＩＩ）は塩の形のものを用いてもよ
い。該塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩
、銀塩、トリブチルアンモニウム塩等が挙げられる。上
記反応（二おいては、化合物（ＩＩ）１当量に対し、化
合物（１”）は約１〜１０当量が使用される。該反応（
＝おいては、塩基の存在下（二行なうのが好ましい。
外のエステル化反応の際に脱離する基（例、ハロゲン、
ｐ−）ルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキ
シなど〕である化合物（Ｉ”）とを反応させること（二
より、化合物（１）を製造することができる。該工程に
おいては、化合物（ＩＩ）は塩の形のものを用いてもよ
い。該塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩
、銀塩、トリブチルアンモニウム塩等が挙げられる。上
記反応（二おいては、化合物（ＩＩ）１当量に対し、化
合物（１”）は約１〜１０当量が使用される。該反応（
＝おいては、塩基の存在下（二行なうのが好ましい。
該塩基としては、たとえばトリエチルアミン、ピリジン
、ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなど
が挙げられる。該反応には、たとえばジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトン、メチ
ルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の溶媒が用いられる。反応温度は約１００〜１５０℃で
あり、反応時間は約１〜６時間である。
、ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジンなど
が挙げられる。該反応には、たとえばジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトン、メチ
ルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
の溶媒が用いられる。反応温度は約１００〜１５０℃で
あり、反応時間は約１〜６時間である。
また、化合物（Ｕ）の反応性誘導体（■′）と、化合物
（１）において２が水酸基である化合物（璽′）とを反
応させること（二より、化合物（１）を製造することが
できる。該反応においては、化合物（Ｕ’）１当量（二
対し、化合物（璽′）約１〜３当量を作用させる。使用
される溶媒としては、たとえばアセトン、クロロホルム
、ジクロルメタン。
（１）において２が水酸基である化合物（璽′）とを反
応させること（二より、化合物（１）を製造することが
できる。該反応においては、化合物（Ｕ’）１当量（二
対し、化合物（璽′）約１〜３当量を作用させる。使用
される溶媒としては、たとえばアセトン、クロロホルム
、ジクロルメタン。
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどが挙げられる。反応は塩基の存在下に行なうのが
好ましく、該塩基としては、たとえばトリエチルアミン
、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジメチルア
ニリンなどが挙げられる。反応温度は、約１５〜８０℃
であり、反応時間は約１〜１０時間である。
ンなどが挙げられる。反応は塩基の存在下に行なうのが
好ましく、該塩基としては、たとえばトリエチルアミン
、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジメチルア
ニリンなどが挙げられる。反応温度は、約１５〜８０℃
であり、反応時間は約１〜１０時間である。
上記方法で得られた目的化合物は、自体公知の手段たと
えば、クロマトグラフィーや再結晶などＣ二より、反応
混合物から分離、精製することがでさるＯ 本発明の目的物（Ｉ）（二おける塩としては、薬理的に
許容され得る塩が好ましく、その例としては、たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、塩
酸塩ｅ＆Ｔｃ酸塩、リン酸塩、フマール酸塩、マレイン
酸塩、シュウ酸塩のような無機酸塩および有機酸塩が挙
げられる。また、原料化合物が塩を形成し得る場合には
、塩の形のものを原料化合物として用いて反応を行なっ
てもよい。この場合、得られた目的物を塩の形で採取し
てもよい。本発明方法を行なうにあたって、原料化合物
や目的物が遊離形のものを塩の形にするのは、あるいは
塩の形のものを遊離の形にするのは、常套手段により行
なわれる。
えば、クロマトグラフィーや再結晶などＣ二より、反応
混合物から分離、精製することがでさるＯ 本発明の目的物（Ｉ）（二おける塩としては、薬理的に
許容され得る塩が好ましく、その例としては、たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、塩
酸塩ｅ＆Ｔｃ酸塩、リン酸塩、フマール酸塩、マレイン
酸塩、シュウ酸塩のような無機酸塩および有機酸塩が挙
げられる。また、原料化合物が塩を形成し得る場合には
、塩の形のものを原料化合物として用いて反応を行なっ
てもよい。この場合、得られた目的物を塩の形で採取し
てもよい。本発明方法を行なうにあたって、原料化合物
や目的物が遊離形のものを塩の形にするのは、あるいは
塩の形のものを遊離の形にするのは、常套手段により行
なわれる。
本発明方法の原料化合物（「）は、たとえば日本特許出
願公開昭５９−２０５８８９号公報に記載の方法あるい
はこれと同様の方法で製造することかでさる。
願公開昭５９−２０５８８９号公報に記載の方法あるい
はこれと同様の方法で製造することかでさる。
本発明の化合物（１）は、気管支平滑筋等の収縮を引き
起こす化学伝達物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｄｉａｔ
ｏｒ ）であるｓｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓ
ｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ（ＳＲ８−
Ａ）ｌ：対し顕著な拮抗作用を有する。
起こす化学伝達物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｍｅｄｉａｔ
ｏｒ ）であるｓｌｏｗ ｒｅａｃｔｉｎｇ ５ｕｂｓ
ｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ（ＳＲ８−
Ａ）ｌ：対し顕著な拮抗作用を有する。
５Ｒ８−Ａは免疫反応等の種々の刺激により生成し、即
時型アレルギー例えばアレルギー性喘息における気管支
窒縮の重要なメディエータ−と考えられる。５Ｒ８−Ａ
にはロイコトリエンＣ（Ｉｅ−ｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｃ
） （ＬＴＣ） ｅ Ｃフィコトリｚｙｌ）（ｌｅ−ｕ
ｋｏｔｒｉｅｎｅ ｌ） ） （ＬＴＤ ）等があり、
ヒトの気管筋に対する作用は、ＬＴＤとＬＴＣではほぼ
等しく、モルモットの回腸Ｃ二対する収縮作用は、ＬＴ
Ｄの方がＬＴＣよりも強い（Ｓ、Ｅ、 Ｄａｈｌｅｎ
ｅｔ ａｌ。
時型アレルギー例えばアレルギー性喘息における気管支
窒縮の重要なメディエータ−と考えられる。５Ｒ８−Ａ
にはロイコトリエンＣ（Ｉｅ−ｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｃ
） （ＬＴＣ） ｅ Ｃフィコトリｚｙｌ）（ｌｅ−ｕ
ｋｏｔｒｉｅｎｅ ｌ） ） （ＬＴＤ ）等があり、
ヒトの気管筋に対する作用は、ＬＴＤとＬＴＣではほぼ
等しく、モルモットの回腸Ｃ二対する収縮作用は、ＬＴ
Ｄの方がＬＴＣよりも強い（Ｓ、Ｅ、 Ｄａｈｌｅｎ
ｅｔ ａｌ。
Ｎａｔｕｒｅ、 ２８８ 、４８４ （１９８０） ；
Ｒ，Ａ、 Ｌｅｗｉｓｅｔ ａｌ、バイオケミカル・ア
ンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシロ
ンズ（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂ、１ｏｐ
ｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ−ｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ）、９６．２７１（１９８０））。５Ｒ
８−Ａに対する薬物の拮抗作用はモルモットの回腸を用
いて調べることが出来る（ＲｏＡ、Ａｐｐｌｅｔｏｎ
ｅｔａｌ、 Ｑヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。
Ｒ，Ａ、 Ｌｅｗｉｓｅｔ ａｌ、バイオケミカル・ア
ンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシロ
ンズ（Ｂｉｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂ、１ｏｐ
ｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ−ｕｎｉ
ｃａｔｉｏｎｓ）、９６．２７１（１９８０））。５Ｒ
８−Ａに対する薬物の拮抗作用はモルモットの回腸を用
いて調べることが出来る（ＲｏＡ、Ａｐｐｌｅｔｏｎ
ｅｔａｌ、 Ｑヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミ
ストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。
２０．８７１（１９７７））が、５Ｒ８−ＡはＬＴＣ。
ＬＴＤ等の混合物であり、その生成比も一定していない
ので、合成品を用いて拮抗作用を調べることが望ましい
。そこで、本発明者らは合成したＬＴＤ４を用いて化合
物（１）のある種のものの抗５Ｒ８−Ａ作用を調べたと
ころ、合成ロイコトリエンＤ、（ＬＴＤ、）の静脈内投
与（−基づ（モルモットの気道狭窄反応Ｃ二対し、化合
物（１）はＬＴＤ４投与１投与１時間口投与Ｃ：より著
明な抑制効果を示した。
ので、合成品を用いて拮抗作用を調べることが望ましい
。そこで、本発明者らは合成したＬＴＤ４を用いて化合
物（１）のある種のものの抗５Ｒ８−Ａ作用を調べたと
ころ、合成ロイコトリエンＤ、（ＬＴＤ、）の静脈内投
与（−基づ（モルモットの気道狭窄反応Ｃ二対し、化合
物（１）はＬＴＤ４投与１投与１時間口投与Ｃ：より著
明な抑制効果を示した。
また、化合物（１）の毒性は低い。
したがって化合物（１）は、５Ｒ８−Ａが原因である疾
病、例えば、喘息、枯草熱、慢性気管支炎、眼のアレル
ギー性疾患、胃腸のアレルギー性疾患、循環器系障害、
アレルギー性皮膚炎、その池の炎症の治療剤として用い
ることができる。たとえば、化合物（１）またはその塩
は喘息治療剤または抗炎症剤として１日投与量約１〜２
０１９Ａ９を哺乳動物（例、マウス、ラッド、モルモッ
ト。
病、例えば、喘息、枯草熱、慢性気管支炎、眼のアレル
ギー性疾患、胃腸のアレルギー性疾患、循環器系障害、
アレルギー性皮膚炎、その池の炎症の治療剤として用い
ることができる。たとえば、化合物（１）またはその塩
は喘息治療剤または抗炎症剤として１日投与量約１〜２
０１９Ａ９を哺乳動物（例、マウス、ラッド、モルモッ
ト。
人など）（：経口的または非経口的（−投与される。
経口的に投与するには、化合物（１）またはその塩を薬
理学上許容され得る担体、賦形剤、稀釈剤（これらの例
、乳糖、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム。
理学上許容され得る担体、賦形剤、稀釈剤（これらの例
、乳糖、でんぷん、セルロース誘導体、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム。
しょ糖、ゼラチン、アラビアゴムなど）と共Ｃ二たとえ
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤。
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ剤。
液剤、シロップ剤などとして、非経口的（二投与する（
＝は、化合物ＣＩ）またはその塩を薬理学上許容され得
る担体、賦形剤、稀釈剤（これらの例、白色ワセリン、
親水軟膏、油性軟骨、グリセライド、ポリエチレングリ
コールなど）と共（：軟膏剤。
＝は、化合物ＣＩ）またはその塩を薬理学上許容され得
る担体、賦形剤、稀釈剤（これらの例、白色ワセリン、
親水軟膏、油性軟骨、グリセライド、ポリエチレングリ
コールなど）と共（：軟膏剤。
坐剤、エーロゾル剤、吸入剤、注射剤などとして、それ
ぞれ通常用いられる方法で製剤化して投与することがで
きる。
ぞれ通常用いられる方法で製剤化して投与することがで
きる。
実施例
以下（一実施例を挙げて本発明をさらζ；具体的嘔：説
明する。
明する。
実施例１
４−（ｓ−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロポキシ〕−８−ブロモフェニル酢
酸（１）、クロロホルム（１０ｄ）、塩化チオニル（３
ば）の混合物を０．５時間加熱還流したのち溶媒を留去
した。残留物ｉｎ）ルエンを加え、再び留去後、残留物
（−アセトン（８０Ｍｌ）、８−ジメチルアミノ−１−
プロパノール（４５０ｍ１Ｐ）、）！Ｊエチルアミン（
２ゴ〕を加え、室温で１．５時間かきまぜたのちろ過し
、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル力ラムグロマト
グラフィー（酢酸エチル−トリエチルアミン＝９°：１
）（＝より精製し、油状物を得た。これをエーテル書＝
溶かし、シュウ酸のエーテル溶液を加え、析出物をろ取
し、少量のエタノール次いでエーテルで洗浄することに
より、３−ジメチルアミノ−１−プロピル ４−（８−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
キシ）プロポキン〕−３−ブロモフェニルアセテート・
１シユウ酸塩（１，６ｇ）を得た。融点：１０２−１０
８η実施例２ 実施例１と同様にして、４−［８−（４−アセチル−８
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシク
ー８−フルオロフェニル酢酸より、３−ジメチルアミノ
−１−プロピル ４−［８−（４−アセチル−８−ヒド
ロキン−２−プロピルフェノキシ）′プロポキシ〕−３
−フルオロフェニルアセテート・１シユウ酸塩を得た。
ピルフェノキシ）プロポキシ〕−８−ブロモフェニル酢
酸（１）、クロロホルム（１０ｄ）、塩化チオニル（３
ば）の混合物を０．５時間加熱還流したのち溶媒を留去
した。残留物ｉｎ）ルエンを加え、再び留去後、残留物
（−アセトン（８０Ｍｌ）、８−ジメチルアミノ−１−
プロパノール（４５０ｍ１Ｐ）、）！Ｊエチルアミン（
２ゴ〕を加え、室温で１．５時間かきまぜたのちろ過し
、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル力ラムグロマト
グラフィー（酢酸エチル−トリエチルアミン＝９°：１
）（＝より精製し、油状物を得た。これをエーテル書＝
溶かし、シュウ酸のエーテル溶液を加え、析出物をろ取
し、少量のエタノール次いでエーテルで洗浄することに
より、３−ジメチルアミノ−１−プロピル ４−（８−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
キシ）プロポキン〕−３−ブロモフェニルアセテート・
１シユウ酸塩（１，６ｇ）を得た。融点：１０２−１０
８η実施例２ 実施例１と同様にして、４−［８−（４−アセチル−８
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシク
ー８−フルオロフェニル酢酸より、３−ジメチルアミノ
−１−プロピル ４−［８−（４−アセチル−８−ヒド
ロキン−２−プロピルフェノキシ）′プロポキシ〕−３
−フルオロフェニルアセテート・１シユウ酸塩を得た。
融点：１４２−１４８℃
実施例３
４−（８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキンプロポキシツー３−
フルオロフェニル酢酸（１，Ｏｇ）を塩化チオニル（５
，ＯｍＪ）に懸濁し、１時間おだやか（：加熱還流した
のち濃縮乾固した。残留物（二トルエン（１０ｍ／）を
加え、２回濃縮乾固したのちアセトン（ｔｏｍｚ）に溶
解し、３−ジメチルアミノ−１−グロパノール（２，０
ｍ）を加え、室温で１時間反応させた。析出した不溶物
をろ去し、ろ液を濃縮し、得られた褐色シロップをシリ
カゲルのカラムクロマトグラブイ−（クロロホルム−メ
タノール＝４０ ： １．）により精製すること（二よ
り、３−ジメチルアミノ−１−プロピル ４−〔３−（
４−アセチル−８−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−８−フルオロフェ
ニルアセテートの油状物（０，１４，９）を得た。
ピルフェノキシ）−２−ヒドロキンプロポキシツー３−
フルオロフェニル酢酸（１，Ｏｇ）を塩化チオニル（５
，ＯｍＪ）に懸濁し、１時間おだやか（：加熱還流した
のち濃縮乾固した。残留物（二トルエン（１０ｍ／）を
加え、２回濃縮乾固したのちアセトン（ｔｏｍｚ）に溶
解し、３−ジメチルアミノ−１−グロパノール（２，０
ｍ）を加え、室温で１時間反応させた。析出した不溶物
をろ去し、ろ液を濃縮し、得られた褐色シロップをシリ
カゲルのカラムクロマトグラブイ−（クロロホルム−メ
タノール＝４０ ： １．）により精製すること（二よ
り、３−ジメチルアミノ−１−プロピル ４−〔３−（
４−アセチル−８−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕−８−フルオロフェ
ニルアセテートの油状物（０，１４，９）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：０．８７（８Ｈ，ｔ 、７Ｈ
ｚ）。
ｚ）。
１．２−１．７ （２Ｈ，ｍ） 、 １．７−２．１
（２Ｈ，ｍ） 。
（２Ｈ，ｍ） 。
２．８５ （６Ｈ，Ｓン、２．５１（８Ｈ，Ｓ）、８．
５８（２Ｈ，Ｓ）、８．９−４．５（７Ｈ，ｍ）、、６
．１０（ＩＨ。
５８（２Ｈ，Ｓ）、８．９−４．５（７Ｈ，ｍ）、、６
．１０（ＩＨ。
ｂｒ、ｓ ） 、 ６．４７（ＩＨ，ｄ 、 ９Ｈｚ
） 、 ６．８５〜７．１５（８Ｈ，ｍ）、７．５４（
ＩＨ，ｄ、９Ｈ２つ。
） 、 ６．８５〜７．１５（８Ｈ，ｍ）、７．５４（
ＩＨ，ｄ、９Ｈ２つ。
１２．７１１（ＩＨ，ｓ）
実施例４
４−（８−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキン）プロポキン〕−３−クロロフェニル酢
酸（１，０ｇ）を塩化チオニル（ｔｏｍｇ）に懸濁し、
１時間おだやか（二加熱還流したのち、塩化チオニルを
留去した。残留物にトルエンを加え、２回留去したのち
、アセトン（１０扉ｌ）に溶解し、水冷下３−ジメチル
アミツブロバノール（１，５ｍｇ）を滴下し、室温で１
時間かきまぜた。生成した不溶物をろ去し、濃縮後、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−クロロホルム−メタノール（９５：５）〕で精製
し、油状物（（＋、５．ｆ）を得、これをエーテル（＝
溶解し、ンエウ酸のエーテル溶液と処理すること（二よ
り、３−ジメチルアミノプロピル ４−（８−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキン）プ
ロポキシ）−ａ−クロロフェニルアセテートのシュウ酸
塩（０，４Ｆ）を得た。融点８９−９２℃ 発明の効果 本発明の化合物（１）またはその塩は、優れた抗５Ｒ８
−Ａ作用を示す。したがって、喘息等の治療（二相いる
ことができる。
ピルフェノキン）プロポキン〕−３−クロロフェニル酢
酸（１，０ｇ）を塩化チオニル（ｔｏｍｇ）に懸濁し、
１時間おだやか（二加熱還流したのち、塩化チオニルを
留去した。残留物にトルエンを加え、２回留去したのち
、アセトン（１０扉ｌ）に溶解し、水冷下３−ジメチル
アミツブロバノール（１，５ｍｇ）を滴下し、室温で１
時間かきまぜた。生成した不溶物をろ去し、濃縮後、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム−クロロホルム−メタノール（９５：５）〕で精製
し、油状物（（＋、５．ｆ）を得、これをエーテル（＝
溶解し、ンエウ酸のエーテル溶液と処理すること（二よ
り、３−ジメチルアミノプロピル ４−（８−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキン）プ
ロポキシ）−ａ−クロロフェニルアセテートのシュウ酸
塩（０，４Ｆ）を得た。融点８９−９２℃ 発明の効果 本発明の化合物（１）またはその塩は、優れた抗５Ｒ８
−Ａ作用を示す。したがって、喘息等の治療（二相いる
ことができる。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＾１は同一または異なって低級アル
キルを、ｎは２ないし７の整数を、Ｒ＾２はハロゲンを
、Ｒ＾３は水素もしくは水酸基をそれぞれ示す。〕で表
わされるフェニル酢酸誘導体またはその塩。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２はハロゲンを、Ｒ＾３は水素もしくは水
酸基をそれぞれ示す。〕で表わされる化合物またはその
反応性誘導体と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲおよびＲ＾１は同一または異なって低級アル
キルを、ｎは２ないし７の整数を、Ｚはエステル化反応
の際に脱離する基をそれぞれ示す。〕で表わされる化合
物とを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意
義を有する。〕で表わされるフェニル酢酸誘導体の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11169185A JPS61268657A (ja) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | フエニル酢酸誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11169185A JPS61268657A (ja) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | フエニル酢酸誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61268657A true JPS61268657A (ja) | 1986-11-28 |
Family
ID=14567723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11169185A Pending JPS61268657A (ja) | 1985-05-23 | 1985-05-23 | フエニル酢酸誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61268657A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999004815A1 (fr) * | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicinales hypocholesterolemiantes |
-
1985
- 1985-05-23 JP JP11169185A patent/JPS61268657A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999004815A1 (fr) * | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions medicinales hypocholesterolemiantes |
| US6300364B1 (en) | 1997-07-24 | 2001-10-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions with cholesterol-lowering effect |
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