JPH07502283A - ヘテロ環式誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロ環式誘導体 且ｊ目υ」敷 本発明は、新規のへテロ環式誘導体、特に、スクアレンシンターゼを抑制する薬 学上有用な特性を有する新規のへテロ環式誘導体に関する。本発明は、過コレス テリン血症及びアテローム動脈硬化症のような疾病又は医学的状態、並びにスク アレンシンターゼの抑制が好ましい他の疾病及び状態を治療するのに使用する薬 剤組成物にも関する０本発明は、新規のへテロ環式誘導体の製法及び医学でのそ の使用にも関する。

１見 数種の異なる種類の化合物は、血漿中のコレステロールのレベルを下げることの できる能力を有することが報告されていた。例えば、コレステロールの製造に必 須である酵素ＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼを抑制する薬剤は、血清コレステロー ルのレベルを減じることが報告されている。この種の化合物の実例は、米国特許 第４２３１９３８号明細書に記載されるロバスフチン（Ｉｏｖｓｓ＋ｓ＋ｉｎ） として公知のＨＭＧ　ＣｏＡリダクターゼインヒビターである。血清コレステロ ールを減じることが報告されている他の薬剤は、腸系中で胆汁酸と錯化すること により作用し、従って「胆汁酸シークニストラン（ｓｅｑｕｅｓｔｒｉｎ＋ｓ） Ｊと称するするものも含む。

そのような試薬の多くが、腸管の中で胆汁酸を錯化（Ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎ（ ）することにより作用する。これは、腸肝系を循環する胆汁酸のレベルを低下さ せ、肝臓中でコレステロールから合成することにより胆汁酸の置換を促進すると いう結果になり、この合成は、特に、循環する血液コレステロールレベルを低下 させることになる。

スクアレンシンターゼは、コレステロール生合成の最初の預託工程（ｃ　ｏｍｍ 　ｉ口ｅｄ　５ｔｅｐ）を触媒するミクロソームの酵素である。ファルネシルビ ロリン酸（ＦＥＰ）の２分子を、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 （ＮＡＤＰＨ）の還元形の存在下に縮合させて、スクアレンを形成する。コレス テロールにいたるこの預託工程の阻止は、ユビキノン、ドリコール及びインペン テニルｔ−ＲＮＡへの妨害されない生合成方法を残すべきである。高められたコ レステロールレベルは、虚血性心臓血管疾患の主要危険要素の１つであることは 公知である。従って、スクアレンシンターゼを阻害する試薬は、コレステロール のレベルを減じることが望ましい疾病及び医学的状態、例えば過コレステリン血 症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用である今までは、スクアレンシンタ ーゼインヒビターの意図は、基質ファルネシルビロリン酸（ＦＥＰ）の類似物の 製造、従って燐基を含有する化合物に集中していた。例えば、燐含有スクアレン シンターゼインヒビターの製造が、公表された欧州特許出願第４０９１８１号明 細書中に報告されており；かつスクアレンシンターゼのインヒビターとして、イ ンプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートの製造が、ピラー等（Ｂ１１ １ｅ＋　ｅｌ　ａ　ｌ）　、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　、１９８８．３１．１８ ６９により報告されている。

ある種のキヌクリジン誘導体は、ムスカリンアゴニストであると欧州特許第４５ ８２１４号明細書中に報告されている。

邊ＪｊすとＬ良 本発明は、ある種のへテロ環式誘導体がスクアレンシンターゼのインヒビターで あり、従ってスクアレンシンターゼの阻害が望ましい疾病及び医学的状態の治療 に有効であるという発見に基づいている。

本発明により、式Ｉの化合物（式は、これに関連する他の化学式と一緒に後に記 載する）又は薬学上認容性のその塩が提供され、式中：ＲＩは、水素又はヒドロ キシであり；Ｒ２は水素であるか、又はＲ１及びＲ２は、−緒になっていて、Ｃ Ｒ’−ＣＲ”は二重結合であり、Ｘは、−ＣＨ，ＣＨ，−１−ＣＨ＝ＣＨ−１− Ｃ＝＝Ｃ−１−ＣＨ２Ｏ−１−〇ＣＨ２−、−ＣＨ，ＮＨ−１−ＮＨＣＨ，−１ −ＣＨ，Ｃ０−１−ＣＯＣＨ，−１−ＣＨ＝Ｎ−１−Ｎ＝ＣＨ−１−ＣＨ２Ｓ− １−５ＣＨ２−から選択され、その際最後の２つの基の硫黄原子は、任意に酸素 原子１又は２個を有してよく：かつ環Ａ及び環Ｂのうちの１つ又は両方は、任意 に非置換であるか又は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア ノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６０）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニ ル、（１７６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジー［（１−６Ｃ ）アルキルコアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ、Ｎ−ジー［ （１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｇ）アルコキシカルボニル、＜１− ６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキ ルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ）アルキルから選択された置換基１個以 上により置換されていてよく；但し、Ｘが−ＣＨ２Ｎ　Ｈ−１−ＣＨ＝Ｎ−１− ＣＨ２０−及び−ＣＨ，Ｓ−（任意に酸素原子１又は２個を有する）から選択さ れる場合、Ｒ１は、ヒドロキシではない。

置換基の特性に応じて、式Ｉのある種の化合物はキラル中心１１ｉ１以上を有し てよいことが、認識されるであろう。そのような状況では、本発明の化合物は、 光学活性又はラセミ形で存在してよく、かつ単離されていてよいことが認識され るであろう。本発明は、スクアレンシンターゼを阻害する有益な薬学上の効果を 有する式Ｉの化合物の任意の光学活性形又はラセミ形を包含する。光学活性形の 合成は、公知の有機化学の標準的技術により、例えばラセミ形の分割、光学活性 出発物質からの合成又は不均斉合成により実施してよい属名、例えば「アルキル 」は、直鎖及び分枝鎖の基、例えばブチル及びｔ−ブチルを包含すると理解すべ きである。しかしながら、特定名、例えば「ブチル」を使用する場合、直鎖又は 「ノルマル」ブチル基を特定し、分枝鎖異性体、例えば「ｔ−ブチル」は、特に 、意図した場合に、参照される。

Ｒ１及びＲ２は、−緒になっていて、ＣＲＩ−ＣＲ２は二重結合である場合に、 式Ｉ中のへテロ環は、式■１に示される２、３−デヒドロキヌクリジン基を包含 することが認識されるであろう。

環Ａ又は環Ｂ上に存在してよいアルキル置換基の特定の基は、例えば（１−４Ｃ ）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル又はＳ−ブチルである。

環Ａ又は環Ｂ上に存在してよいアルケニル置換基の特定の基は、例えば（２−４ Ｃ）アルケニル、例えばアリル、ブチ−２−エニル又は２−メチル−２−プロペ ニルである。

環Ａ又は環Ｂ上に存在してよいアルコキシ置換基の特定の基は、例えば（１−４ Ｃ）アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ又は ブトキシである。

環Ａ又は環Ｂ上に存在してよいアルキルアミノ置換基の特定の基は、例えば（１ −４Ｃ）アルキルアミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ 又はブチルアミノである。

環Ａ又は環Ｂ上に存在してよいジアルキルアミノ置換基の特定の基は、例えばジ メチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ又はジプロピルアミノで ある。

１１Ａ又は環Ｂ上に存在してよいアルキルカルバモイル置換基の特定の基は、例 えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル又はＮ−プロピルカルバ モイルである。

環Ａ又は環Ｂ上に存在してよいジ−アルキルカルバモイル置換基の特定の基は、 例えばＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイル又はＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイルである 。

環Ａ又は環Ｂ上に存在してよいアルコキシカルボニル置換基の特定の基は、例え ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はプロポキシカルボニルである環 Ａ又はｒＪＢ上に存在してよいアルキルチオ置換基の特定の基は、例えばメチル チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ又はブチルチオである。

環Ａ又１ま環Ｂ上に存在してよいアルキルスルフィニル置換基の特定の基は、例 えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプ ロピルスルフィニル又はブチルスルフィニルである。

環Ａ又は環Ｂ上に存在してよいアルキルスルホニル置換基の特定の基は、例えば メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル ホニル又はブチルスルホニルである。

環Ａ又は環Ｂ上に存在してよいハロゲン置換基の特定の基は、例えばフルオル、 クロル又はブロムである環Ａ又は環Ｂ上に存在してよいハロゲンアルキル置換基 の特定の基は、例えばフルオル、クロル及びブロムから選択されたハロ基１．２ 又は３個を有するものであり、かつアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、 イソプロピル、ブチル、インブチル又はＳ−ブチルから選択されており、特にト リフルオルメチルである。

環Ｂは、環Ｂが基Ｘに対してオルト−、メタ−又はパラ−であるように＠Ａに付 いていてよい。従って環Ａは、１．４−フェニレン、１，３−フェニレン又は１ ．２−フェニレン基を包含してよい。

一般に、例えば、環Ｂが基Ｘに対してメタ又はパラ、特にパラであるのが有利で ある。従って、一般に、例えば、環Ａは、１，４−フェニレン又は１，３−フェ ニレン基、特に１，４−フェニレン基であるのが有利である。

一般に、例えば、環Ａ又は環Ｂの１つ又は両方が、独立して、非置換又はハロゲ ン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケ ニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アル キルスルフィニル、（１−６０）アルキルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ ）アルキルから選択された置換基１個以上により置換されているのが有利である 。

一般に、有利には、環へ及び環Ｂは、非置換であってよいか又は合計３個まで置 換基を有してよい。例えば環Ａは非置換であり、環Ｂは３個まで置換基を有して よく；又は環へは、置換基１個を有し、環Ｂは、置換基２ｇ！１まで有する。

詳細例では、環Ａ及び環Ｂは、双方とも置換されていない。別の詳細な例では、 環Ａは非置換１．４−フェニレン基であり、環Ｂは任意に／１０ゲン、ヒドロキ シ、ニトロ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１− ６Ｃ）アルコキシ、（１−６０）アルキルチオ、（ｔ−６Ｃ）アルキルスルフィ ニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル及びノ）ロゲン−（１−６Ｃ）アルキル から選択された置換基１．２又は３個により置換されている。

Ｘの特定の基は、　ＣＨ２ＣＨｚ−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＨ２０ −１−０ＣＨ２−１ＣＨ２ＮＨ−１−Ｎ　ＨＣＨ２−１−ＣＨ２Ｃ０−１−ＣＯ ＣＨｘ−１−ＣＨ２Ｓ−１−３ＣＨ，−から選択されたものであり、その際、最 後の２つの基の硫黄原子は、任意に酸素原子１又は２個を有してよい。

Ｘの更に特定の基は、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１−０Ｃ Ｒ２−１−ＣＨ，Ｃ０−１−ＣＯＣＨ２−及び−３ＣＨ２−から選択されたもの であり、その際、最後の基は、任意に酸素原子１又は２個を有してよい。

ｘの更に特定の基は、　ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＨ ２Ｎ　Ｈ−１−ＮＨＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＯ−又は−ＣＯＣＨ２−である。

Ｘの重要な基のもう一つの群は、−ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝Ｃ）ｆ−１−Ｃ＝ Ｃ−１−ＣＨ２ＣＯ−及び−〇〇ＣＨ２−である。

Ｘの特に重要な基は、　ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−及び−〇云Ｃ−であり 、特に、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｃ＝Ｃ−である。

環Ａ及び環Ｂの特定の基は、環Ａが非置換１．４−フェニレン基であり、かつ環 Ｂが非置換であるか又はアルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、ヒドロキ シ及びハロゲン（例えばフルオル又はクロル）から選択された置換基１．２又は ３個を有するものを包含する。

本発明の一つの態様では、Ｒ１及びＲ２が、両方共水素であり、他の基は、前記 のものであり、第二の態様では、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２は水素であり、 他の基は前記のものであり、もう一つの態様では、Ｒ１及びＲ２は、−緒になっ ていて、ＣＲ’−ＣＲ”は二重結合であり、他の基は前記のものである。

もう一つの態様では、Ｘが一〇　Ｈ２Ｎ−１−ＣＨ＝Ｎ−１−ＣＨ，Ｏ−及び− ＣＨ２Ｓ　（任意に酸素原子１又は２個を有する）から選択される場合、Ｒ１及 びＲ２は、両方共水素である。

本発明の特定の態様では、式１の化合物又は薬学上認容性のその塩が提供され： その式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は水素であるか；又はＲ１及 びＲ２は、−緒になっていて、ＣＲＩ−ＣＲ２は二重結合であり、Ｘは、−ＣＨ ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＨ２Ｏ−１−０ＣＨ，−１−Ｃ ）（２ＮＨ−１−ＣＨ２Ｎ　Ｈ−１−ＣＲ２Ｏ０−１−ＣＯＣＨ２−１−ＣＨ２ Ｓ−１−３ＣＨ，−から選択され、その際、最後の２つの基の硫黄原子は、任意 に酸素原子１又は２個を有してよく、かつ式中、環Ａ及び環Ｂのうちの１つ又は 両方は、任意に非置換であるか又は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、 ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６ Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジー ［（１−６Ｃ）アルキルコアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル 、Ｎ、Ｎ−ジー［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキ シカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル 、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ）アルキルから選 択された置換基１個以上により置換されていてよく、但し、Ｘが＝ＣＨ２ＮＨ− １−ＣＨ＝Ｎ−１−ＣＨ２０−及び−ＣＨ。

Ｓ−（任意に酸素原子１又は２個を有する）から選択される場合、Ｒ１は、ヒド ロキシではない。

種々の基の特に有利な基は、前記の適切な基である本発明のもう一つの態様では 、式Ｉの化合物又は薬学上認容性のその塩が提供され：その式中、Ｒ１は水素又 はヒドロキシであり：Ｒ２は水素であるか；又はＲ１及びＲ２は、−緒になって いて、ＣＲ’−ＣＲ”は二重結合であす：Ｘは、　ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−１−０ＣＲ２−１−ＣＯＣＨ，−及び−５ＣＨ２−から選択され、その際、 最後の基は、任意に酸素原子１又は２個を有してよく；式中、環Ａ及び環Ｂの内 の１つ又は両方は、任意に非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、 （１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（ １−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）ア ルキルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ）アルキルから選択された置換基１ 個以上により置換されていてよい。

種々の基の特に有利な基は前記の適切な基である。

本発明のもう一つの態様では、式Ｉの化合物又は薬学上認容性のその塩が提供さ れ：その式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は水素であるか；又はＲ １及びＲ２は、−緒になっていて、ＣＲＩ−ＣＲ２は二重結合であり；Ｘは、− ＣＨ，ＣＨ，−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−〇ミＣ−１−　ＣＨ２Ｏ−１−〇ＣＨ２− １−ＣＨ２ＮＨ−１−ＣＨ２ＮＨ−１−ＣＨ２ＣＯ−１−ＣＯＣＨ，−１−ＣＨ ２Ｓ−１−３ＣＨ，−から選択され、その際、最後の２つの基の硫黄原子は、任 意に酸素原子１又は２個を有してよく；環Ｂは基Ｘに対しパラ位にあす；及び式 中、環Ａ及び環Ｂのうちの１つ又は両方は、任意に非置換であるか又は独立して 、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル 、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｇ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、 （１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジー［（１−６Ｃ）アルキルコアミノ、Ｎ−［（ １−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ。

Ｎ−ジー［（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニ ル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６ Ｃ）アルキルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ）アルキルから選択された置 換基１個以上により置換されていてよく、但し、Ｘが＝ＣＨ２Ｎ　Ｈ−１−ＣＨ ２０−及び−ＣＨ２Ｓ　（任意に酸素原子１又は２個を有する）から選択される 場合、Ｒ１は、ヒドロキシではない。

種々の基の特に有利な基は、前記の適切な基であるもう一つの態様では、式Ｉの 化合物又は薬学上認容性のその塩が提供され：その式中、Ｒ１はヒドロキシであ り；Ｒ２は水素であるか；又はＲ１及びＲ２は、−緒になっていて、ＣＲ’−Ｃ Ｒ”は二重結合であり；Ｘは、　ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ− １−ＣＨ２Ｏ−１−０ＣＲ２−１−ＣＨ２Ｎ　Ｈ−１−ＮＨＣＨ２−１−ＣＨ２ ＣＯ−１−ＣＯＣＲ２−１−ＣＨ＝Ｎ−１−Ｎ＝ＣＨ−１−ＣＨ２Ｓ−１Ｓ　Ｃ Ｈｘ−から選択され、その際、最後の２つの基の硫黄原子は、任意に酸素原子１ 又は２個を有しており；及び式中、環Ａ及び環Ｂのうちの１つ又は両方は、任意 に非置換であるか又は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シア ノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニ ル、（１−６０）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジー［（１−６Ｃ ）アルキルコアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ ー［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル 、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｇ ）アルキルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ）アルキルから選択された置換 基１１１以上により置換されていてよく、但し、Ｘが＝ＣＨ２Ｎ　Ｈ−１−ＣＨ ＝Ｎ−１−ＣＨｘＯＥｔび＝ＣＨ，Ｓ−（任意に酸素原子１又は２個を有する） から選択される場合、Ｒ１は、ヒドロキシではない。

種々の基の特に有利な基は、前記の適切な基であるもう一つの態様では、式Ｉの 化合物又は薬学上認容性のその塩が提供され：その式中、Ｒ１はヒドロキシであ り；Ｒ２は水素であり；Ｘは、　ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ− １−０ＣＨ，−１−ＮＨＣＨ２−１−ＣＨ，Ｃ０−１−ＣＯＣＨｉ−１−Ｎ＝Ｃ Ｈ−１−３ＣＨ，−から選択され、その際、最後の基の硫黄原子は、任意に酸素 原子１又は２個を有してよく：環Ａは、１，４−フェニレン基であり；かつ式中 、環Ａ及び環Ｂのうちの１つ又は両方は、任意に非置換であるか又は独立して、 ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、 （１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（ １−６Ｃ）アルキルアミノ、ジー［（１−６Ｃ）アルキルコアミノ、Ｎ−［（１ −６Ｃ）アルキル］カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー［（１−６Ｃ）アルキルコカル パモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（ １−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル及びハロゲ ン−（１−６Ｃ）アルキルから選択された置換基１個以上により置換されていて よい。

種々の基の特に有利な基は、前記の適切な基であるもう一つの態様では、Ｒ＋は 水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は水素であるか；又はＲ１及びＲ２は、−緒に なっていて、ＣＲ’−ＣＲ２は二重結合であり；Ｘは、ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ ＝ＣＨ−１−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＨ２Ｎ　Ｈ−１Ｎ　ＨＣＨ２−１−ＣＨ，ＣＯ−及 び−ＣｏＣＨ２−から選択され、環Ａは１．４−フェニレン基であり；かっ式中 、環Ａ及び環Ｂのうちの１つ又は両方は、任意に非置換であるか又は独立して、 ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、 （１−６０）アルキル、（２−６Ｃ）　７　ル）７　＝　＃、（１−６Ｃ）７に コキシ、（１−６０）アルキルアミノ、ジー［（１−６Ｃ−）アルキルコアミノ 、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、Ｎ、Ｎ−ジー［（１−６Ｃ）アルキ ルスルホニル、（１６Ｃ）フル＝＋キシカルボニル、（１−６Ｃ）フルキルチオ 、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル及びハ ロゲン−（１−６０）アルキルから選択された置換基１個以上により置換されて いてよく、但し、Ｘが＝ＣＨ２ＮＨ−である場合、Ｒ１は、ヒドロキシではない 。

特に重要な態様では、Ｒ１はヒドロキシであり；Ｒ２は水素であり；Ｘは、−Ｃ ＝Ｃ−であり；環Ａは１゜４−フェニレン基であり：がっ式中、環Ａ及び環Ｂの うちの１つ又は両方は、任意に非置換であるか又は独立して、ハロゲン、ヒドロ キシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アル キル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１６Ｇ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル アミノ、ジー［（１−６０）アルキルコアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］ カルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジー［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１−６ ０）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）７＃キＩＬ、ｆオ、（１−６Ｃ）フル キルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ ）アルキルから選択された置換基１個以上により置換されていてよい。

種々の基の特に有利な基は、前記の適切な基であるもう一つの重要な態様では、 Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり：Ｘは、　ＣＨ２ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ −１−Ｃ＝Ｃ−１−ＣＨ２ＮＨ−１−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−から選択さ れ；環Ａは１．４−フェニレン基であり：かつ式中、環Ａ及び環Ｂのうちの１つ 又は両方は、任意に非置換であるか又は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２ −６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、 ジー［（１−６Ｃ）アルキルコアミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキルコカルパモ イル、Ｎ、Ｎ−ジー［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１−６Ｃ）アル コキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィ ニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ）アルキルか ら選択された置換基１個以上により置換されていてよい。

種々の基の特に有利な基は、前記の適切な基であるもう一つの特に重要な態様で は、Ｒ１は水素又はヒドロキシであり、Ｒ２は水素であるか；又はＲ１及びＲ２ は、−緒になっていて、ＣＲ’−ＣＲ２は二重結合であり：Ｘは、　ＣＨｚ　Ｃ Ｈ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−〇ＣＨ２−１−５ＣＨ２−及び−ＣＯＣＨ２−から 選択され：環Ａ及び環Ｂは、両方とも非置換である６前記したように、環Ｂが基 Ｘに対しパラであるのが一般に有利である。

特に重要である本発明の化合物は、添付例に記載の化合物（及びその薬学上認容 性の塩）を包含し、従って本発明のもう一つの特徴として提供される。

本発明の好適な薬学上認容性の塩は、薬学上認容性のアニオンを提供する無機又 は有機の酸から誘導された酸−付加塩を包含する。従って本発明の塩の例は、塩 酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、トリフルオル酢酸、クエン酸、酒石酸、 コハク酸、マレイン酸、フマル酸又は酢酸との酸付加塩を包含する。更に、好適 な薬学上認容性の塩は（ここで式Ｉの化合物は、十分に酸性であり、例えば式１ の化合物は酸性置換基、例えばカルボキシを有する）、薬学上認容性のカチオン を供給する塩基を用いて形成されたものを包含する。

好適な塩基は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ 土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）、アンモニウム塩又は生理 学上認容性のカチオンを提供する有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチ ルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン又はモルホリンとの塩を包含する。

本発明の化合物は、構造的に類似する化合物の製造に適用される既に公知の有機 化学の標準的方法により得ることができる。式Ｉの化合物又は薬学上認容性のそ の塩のそのような製法は、本発明のもう一つの特徴として提供され、かつ次の有 利な方法により説明され、この方法では、種々の総称基、例えばＲ１，Ｒ２及び Ｘが前に定義した任意の意味をとってよく、環Ａ及び環Ｂは任意に非置換又は曲 記されたように置換されていてよい。

従って、本発明により、式ｌの化合物又は薬学上認容性のその塩の製法も提供さ れ、この方法は、次の事からなる： （ａ）Ｒ’及びＲ２が両方共水素である式Ｉの化合物を得るために、Ｒ１及びＲ ２が一緒になっており、ＣＲＩ−ＣＲ２が二重結合である（但しＸは、−ｃ＝ｃ −又は−ＣＨ＝ＣＨ−ではない）式■の化合物を還元する還元は、例えば接触水 素添加又は好適な還元剤との反応により実施してよい。好適な反応条件は、例え ば貴金属を含む触媒を使用する接触水素添加を包含する。

特別な触媒は、パラジウム、白金及びニッケル（特にラネーニッケルとして公知 の微細粉された状態のもの）及び貴金属が不活性担体、例えば炭素上に支持され た触媒を包含する。支持触媒の詳細な例は、Ｐｄ／Ｃである。還元は、溶剤、例 えばアルコール、例えばエタノール中で、周囲温度（又はほぼ周囲温度ン及び任 意には圧力下で実施するのが有利である。

更に好適な反応条件は、例えばボラン、例えばジボランを用いる還元を包含する 。反応は、一般に、不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はメチルｔ−ブチ ルエーテル中で、例えば０〜６０℃で実施する。還元の間、反応を周囲温度より 下に（例えば約０℃まで）冷却するのが有利でありうる。生じたボランを有機酸 、例えば酢酸で処理することにより加水分解でき、この加水分解は０〜６０℃で 実施してよく、かつ加熱（例えば還流）により促進することができる。

（ｂ）Ｒ１及びＲ２が一緒になっており、ＣＲＩ−ＣＲ”が二重結合である式ｌ の化合物を得るために、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合 物を脱水する。

脱水は、酸、例えば硫酸（例えば濃硫酸）又はｐ−トルエンスルホン酸を用いて 実施することができる。

反応は、有利に、加熱して実施し、有利には不活性溶剤を使用する。例えば反応 は、硫酸を約７０〜１３０℃の温度で使用して実施してよいか；又は炭化水素溶 剤、例えばトルエン又はキシレン中で、周囲温度で還流させて、有利に還流下で 、ｐ−）ルエンスルホン酸を使用して実施してよい。脱水は、不活性溶剤、例え ばジクロルメタン中で、トリフルオル酢酸を使用して実施することもできる（周 囲１度から還流温度迄で）（ｃ）Ｒ’及びＲ２が一緒になっており、ＣＲ’−Ｃ Ｒ２が二重結合である式Ｉの化合物を得るために、Ｚが離脱基である式１１の化 合物を塩基で処理する。

Ｚの好適な基は、例えばハロゲン、例えばクロル、ブロム、ヨード又はメチルス ルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシ基である。好適な塩基はヒドロキ シド（例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム）及びアル−キシド（例えば カリウムｔ−ブトキシド又はナトリウムエトキシド）を包含する。

反応は、有利に、溶剤、有利に極性有機溶剤の存在下に実施される。好適な溶剤 は、例えばアルコール（例えばエタノール）又は非プロトン性溶剤、例えばジメ チルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンを包含する。反応は、周囲温度又は 高められた温度、例えば周囲温度と反応混合物の還流温度との間の温度で、実施 してよい。この方法は、一般に、Ｘが−ＯＣＨ。

−又は−３ＣＨ２−である場合に、（ｂ）に記載されたものより有利である。

式Ｉ＋の化合物は、Ｒ１がとドロキシである式Ｉの化合物から製造することがで きる。例えばＲ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物は、Ｚが ハロゲンの場合には、適切なハロゲン化リン（例えばＰＣ１５、ＰＢｒ３又はＰ Ｉ３）と反応させてよく、又はＺがクロルの場合は、塩化チオニルとの反応によ る。

Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの化合物は、塩化メシルと反応してＺがメチルスル ホニルオキシである化合物になり；かつ塩化トシルと反応して、Ｚがトルエンス ルホニルオキシである化合物になる。

（ｄ）Ｘが−ＣＯＣＨ２−である式Ｉの化合物を得るために、Ｍが金属原子又は その誘導体である式ＩＩ＋の有機金属化合物を式ＩＶの化合物と反応させる。

好適なＭは、例えばマグネシウム及びリチウムを包含する。Ｍがマグネシウムの 場合は、式−ＭｇＸ　（式中、Ｘはハロゲン原子、例えばヨード又はブロムであ る）の誘導体の形で存在するのが有利であるので、式ＩＩ＋の有機化合物はグリ ニヤール試薬として公知の形である０反応は、一般に、不活性溶剤、例えば無水 ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、冷却しながら実施する０例えば 反応を、０℃を下回る温度で、例えばＯ〜−７８℃の温度で実施してよい。

式ＩＩ＋の化合物は、ｒｈａｌＪがハロゲン原子、例えばヨード又はブロムであ る式Ｉ］１！の化合物から製造してよい。式１１１ａの化合物を直接に金属Ｍと 反応させてよい。従って、マグネシウムの場合には、式ＩＩ＋のグリニヤール試 薬は、技術上周知であるように、「ｈａｌＪがブロム又はヨードである式ＩＩＩ ！の化合物とマグネシウム削り屑とを不活性溶剤、例えばジエチルエーテル中で 反応させることにより製造することができる。Ｍがリチウムである場合、式ＩＩ ＋の化合物は、技術上周知であるように、式１１１ａの化合物を、不活性溶剤、 例えばジエチルエーテル中で、リチウムと反応させるか、又は不活性溶剤、例え ばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、アルキルリチウム誘導体、例 えばＳ−ブチルリチウムと反応させることにより製造することができる。

（ｅ）Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である式１の化合物を得るために弐Ｖの化合物と式Ｖｌ の化合物とを反応させる。

反応は、一般に不活性炭化水素溶剤、例えばトルエン又はベンゼン中で、加熱（ 例えば還流）下に実施する。反応は、反応中に生じた水を共沸蒸留で除去するこ とにより促進することができる。

Ｃｆ＞　Ｘが＝ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ２−である式１の化合物を得るた めに、Ｘが（適切なものとして）−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−である式Ｉの化 合物を還元する。

反応は、化学的還元剤、例えば水素化物を使用して、溶剤、例えばアルコール中 で、周囲温度で実施してよい。従って、特別な例では、還元は、水素化ホウ素ナ トリウムを使用してメタノールの溶剤中で周囲温度で実施してよい。還元は、（ ａ）に記載のものと同様の条件を使用して、接触水素添加により実施してもよい 有利な還元法は、環Ａ及び環Ｂの置換基及びＸの基の特性に拠るであろう。従っ て、例えば、脱ベンジル化が可能な場合（例えば、Ｘが＝ＣＨ２ＮＨ−である場 合）には、化学的還元剤を使用するのが一般に有利である。

（ｇ）Ｘが−Ｎ　ＨＣＨ２−１−ＱＣ）−Ｉ２、−５ＣＨ２−であり、Ｒ１がヒ ドロキシであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を得るために、Ｚが適切なもの として−ＮＨ２、−０Ｈ又は−３Ｈである式ＶＩＨ７）化合物を式Ｖｌ１１の化 合物と反応させる。

反応は、溶剤、例えば不活性炭化水素、例えばトルエン中で、加熱下に実施する のが有利である。反応は、酸又は塩基の存在により促進することができる。

式Ｖｌｌｌの化合物を、後に例６に記載するように現場製造するのが有利である 。

式ｖ１１１の化合物は、技術上周知であるように、「ハロヒドリン」から製造す ることもできる。ハロヒドリンは、例えばＨＯＣＩを使用して、相当するオレフ ィンの酸化により製造することができ、ハロヒドリンを塩基（例えばＮａ０Ｈ） で処理して、式Ｖｌｌｌの化合物が得られる。

（ｈ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式１の化合物を得るために、式１ｘの化合物と 式Ｘの化合物とを塩基の存在下に反応させる。

好適な塩基はアルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシドを包含し、かつ反応 は不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、周囲温度を下回るような冷却下 に（例えば−４０℃〜Ｏ℃）実施するのが有利である。

式ＩＸの化合物は、Ｗがハロゲン、例えばクロルである式ＩＸａの化合物をトリ フェニルホスフィンと反応させて製造することができる。好適な条件は、後記例 ２１に記載の条件である。

（１）Ｘが＝ＣＨ２ＣＨ２−である式■の化合物を得るために、Ｘが−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−又は−Ｃ＝Ｃ−である式Ｉの化合物を還元する。

反応は、前記（ａ）に記載のものと同様の条件を使用する接触水素添加により実 施するのが有利である。

もう一つの合成では、式：　Ａ　ｒ　ＣＨ２ＣＨ２ｈ　ａ　１（式中、Ａｒは環 Ａ及び環Ｂを有するビフェニル基を表し、ｈａｌはハロゲン、例えばブロムを表 す）の化合物を、Ｓ−ブチルリチウムの存在下に、不活性溶剤、例えばテトラヒ ドロフラン中で、冷却（例えば−７０℃）しながら、キヌクリジン−３−オンと 反応させる（ｊ）Ｘが一〇Ｈ２Ｃｏ−である式１の化合物を得るために、Ｍが金 属原子又はその誘導体である式ＸＶＩＩ＋の化合物と式ＸＩＸの化合物とを反応 させる。

Ｍの好適な基及び好適な反応条件は、前記（ｄ）に記載のものである。式ＸＶＩ Ｉ＋の化合物は、相応のハロゲン化合物から、前記（ｄ）に記載の式ＩＩ＋の化 合物の製造と類似の方法で製造することができる。

（ｋ）Ｘが＝ＣＨ２〇−又は−〇Ｈ２Ｓ−である式Ｉの化合物を得るために、式 ＸＩの化合物を式Ｘｌ＋の化合物と反応させ；式中、Ｚｌは離脱基であり、Ｉ２ は−ＹＭであるか又はＺｌは−ＹＭであり、Ｉ２は離脱基であり、ここでＹは（ 適切なものとして）酸素又は硫黄であり、Ｍは金属原子である。

好適な離脱基は、例えばハロゲン（例えばクロル、ブロム又はヨード）、メタン スルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオルメタンスルホニ ルオキシを包含し、好適な金属は、例えばナトリウム及びリチウムを包含する。

工程は、一般に、好適な溶剤、例えば炭化水素、例えばトルエン又はキシレン又 はエーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランの存在下に、例えば２０ 〜１５０℃の範囲の温度で実施する。

反応の間、特にｚｌが−ＹＭである場合に、キヌクリジン窒素原子を、後記（０ ）に記載のように、保護することが望ましい。

（１）Ｘが−Ｎ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物を得るために、式ｘｌｖの化合物と 式Ｘの化合物とを反応させる好適な反応条件は、前記（ｅ）に記載のものである （ｍ）Ｘが一５ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｓ　（式中、硫黄原子は酸素原子１又は２ 個を有する）である式Ｉの化合物を得るために、Ｘが一５ＣＨ２−又はＣＨ２５ −である式Ｉの相当する化合物を酸化する。

Ｘが一５ＣＨ２−である式Ｉの化合物を、例えば過ヨウ素酸ナトリウムの適切凰 を用いて酸化して、硫黄原子が酸素原子１個を有するもの（即ち「スルホキシド 」）にする。硫黄原子が酸素原子２個を有する化合物（即ち「スルホンＪ）へ更 に酸化することは、過酸、例えば過酢酸又は過酸化水素を使用して実施すること ができる。硫黄化合物を相当するスルホキシド及びス特表千７−５０２２８３　 （１１） ルホンにする酸化は、化学技術上周知である。Ｘが−ＣＨ２Ｓ−である式１の化 合物は、同様に酸化して、相当するスルホキシド又はスルホンにすることができ る。

幾つかの場合には式１の化合物を酸化してスルホンが得られることは、キヌクリ ジン環の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドになることを伴いうる。そのような 場合には、キヌクリジンＮ−オキシド基は、技術上周知の還元剤、例えば二酸化 硫黄を使用して、前記（ａ）に記載のようにして、スルホンに影響せず、キヌク リジン基に還元することができる。

（ｎ）Ｘが−ＯＣＨ，−又は−８ＣＨ２−であり、Ｒ１及びＲ２の両方が水素で ある式ｌの化合物を得るために、Ｙが適切なものとして、酸素又は硫黄である式 ｘｖの化合物とＺが離脱基である式Ｘ■■の化合物とを反応させる。

好適な離脱基は、ハロゲン、例えばクロル、ブロム又はヨード、メタンスルホニ ルオキシ及びトルエンスルホニルオキシを包含する。反応は、一般に塩基、例え ばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下 に、溶剤、例えばジメチルスルホキシド又はジメチルホルムアミド中で実施する 。

（ｏ）Ｘが−ＣＨ２０−又は−ＣＨ２Ｓ−であり、Ｒ１及びＲ２が水素である式 Ｉの化合物を得るために、Ｙが適切なものとして、酸素又は硫黄であり、Ｑが保 護置換基である式ＸＶ１１の化合物とＷが離脱基である式１ｘ易の化合物とを塩 基の存在下で反応させ、置換基Ｑを離脱させる。

反応は、極性非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で実施するのが 有利である。好適な塩基は、金属水素化物、例えば水素化ナトリウムを包含する 。

Ｑの好適な基は、−ＢＨ３及び酸素を包含する。従って、Ｑが−ＢＨ３である式 ＸＶＩ＋の化合物は、キヌクリジン−３−オール（又は相当するチオール）をＢ Ｈ、、ＴＨＦで処理することにより製造することができる。式ＸＶＩ＋の化合物 との反応に引き続き、−ＢＨ３置換基を、溶剤、例えばアセトン中で、酸、例え ば塩酸で処理して除去することができる。Ｑが酸素である化合物は、例えば３０ ％過酸化水素を用いて、キヌクリジン−３−オールを酸化して製造することがで きる。

式ＸＶ１１の化合物との反応に引き続き、Ｎ−オキシドを、例えば二酸化硫黄を 用いて還元し、式Ｉの化合物を得ることができる。

（ｐ）Ｘが−ＣミＣ−である式■の化合物を得るために、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−で ある式■の化合物と７’ｉロゲンとを反応させ、次いで塩基で処理する。

好適なハロゲンは、臭素であり、反応は、不活性溶剤、例えば四塩化炭素中で実 施するのが有利である。

好適な塩基は、例えばカリウムｔ−ブトキシドを包含する。この処理は、溶剤、 例えばＴＨＦ中で加熱して（例えば周囲温度から約７０℃までの温度）実施する のが有利である。

（ｑ）Ｘが一〇＝Ｃ−である式ｌの化合物を得るために、Ｍが金属原子である弐 Ｘ１ｌｌの化合物をキヌクリジン−３−オンと反応させる。

好適な金属はリチウムであり、好適な反応条件は、前記（ｄ）に記載のものであ る。

（ｒ）Ｘが−ＣミＣ−であり、Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、Ｒ２が水素で ある化合物を得るために、Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、Ｒ２が水素である 式ｘｘの化合物とＺが離脱基である式Ｖｌ＋の化合物とを、触媒の存在下に反応 させる。

好適な触媒は、例えば遷移金属錯体、例えばパラジウム又はニッケル錯体を包含 する。特別な触媒はパラジウムＣＩ＋）錯体であり、詳細な例はＰｄ　（ＰＰｈ ３）２Ｃ１２である。Ｚの好適な基は、例えばハロゲン（例えばクロル、ブロム 又はヨード）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ及びトリフ ルオルメタンスルホニルオキシを包含する。反応は、一般に塩基、例えばアミン 、例えばトリエチルアミンの存在下に、溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で 、加熱（例えば６０〜１００℃）しながら実施する。反応はヨウ化銅（１）の存 在下で実施するのが有利である。

式ｘＸの化合物は、図式１１及び２ｂにより製造することができる。

（ｓ）Ｘが−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、Ｒ２が水素で ある化合物を得るために、Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、Ｒ２が水素である 式ＸＸＩの化合物とＺが離脱基である式Ｖｌ＋の化合物とを、触媒の存在下に反 応させる。

好適な反応条件は、前記（ｐ）に記載のものである。

弐ＸＸＩの化合物は図式１ｂ及び２！により製造することができる。

（ｔ）Ｘが−ＣＨ２ＣＯ−である式Ｉの化合物を得るために式ＸＸ１１の化合物 を脱炭酸する。

脱炭酸は、一般に式ＸＸＩ＋の化合物を加熱することにより実施する。好適な温 度は、約１００〜約１８０℃の温度を包含し、反応は、溶剤中で実施してよい。

式ｘＸ目の化合物は、弐ＸＸｌ１１の化合物を加水分解することにより製造する ことができる。好適な加水分解条件は、有利には高められた温度で、無機酸、例 えば硫酸又は塩酸を使用する酸性加水分解を包含する。従って、一般に、弐Ｘｌ ｌ＋の化合物を、式ＸＸＩ＋の化合物を単離することなく式Ｉの化合物に変換す るのが有利である。

従って、特に、式Ｘ１１１の化合物を、硫酸又は塩酸中で、例えば１００〜１５ ０℃に加熱してよい。例えば式ＸＩＩ＋の化合物を硫酸水中で約１００℃又は濃 塩酸中で約１１５℃まで加熱してよい。

弐ＸＸＩ目の化合物は、適切なビフェニルアセトニトリルと塩基、例えば水素化 ナトリウムとを、不活性溶剤、例えばキシレン中で反応させ、続いて高められた 温度、例えば反応混合物の還流温度でキヌクリジン−３−カルボン酸エステル（ 例えばメチルエステル）と反応させることにより製造することができる。特に好 適な反応条件は、後記例１３に記載のものである。ビフェニルアセトニトリルは 、技術上周知である方法、例えば式ＩＸの化合物とシアン化物、例えばシアン化 ナトリウムとを、極性非プロトン性溶剤、例えばアルコール（例えばエタノール 又はエタノール水）中で、高められた温度で（例えば反応混合物の還流温度で） 反応させることにより製造することができる。

（ｕ）Ｚが好適な離脱基である式ＸＸ＋Ｖの化合物と、Ｌｌ及びＬｌが好適な配 位子である式ｘｘｖの化合物とを触媒の存在下に反応させる。

Ｚの好適な基は、例えばハロゲン、例えばブロム又はヨード及びトリフルオルメ タンスルホニルオキシ基を包含する。ホウ素原子上にある配位子Ｌ＋及びＬｌの 好適な基は、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキ シ）及び（１−６Ｃ）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はブチル） から独立して選択された基を包含する。基Ｌ１及びＬｌは、これらが結合してい るホウ素原子と一緒にボロキシン環を形成してよい。基Ｌ１及びＬｌは、−緒に 結合して一オキシアルキレンオキシー基を定義できるので、Ｌｌ及びＬｌは、ホ ウ素原子と一緒に環状ホウ酸塩エステル基を定義する。特に好適な離脱基は、基 −Ｂ　（ＯＨ）２である。

好適な触媒は、例えばパラジウム（０）、パラジウム（１り、ニッケル（０）及 びニッケル（ＩＩ）触媒から選択された触媒を包含する。特別な触媒は、例えば テトラキス−（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニル ホスフィン）ニッケル（１１）クロリド、塩化ニッケル（Ｉ　＋）、塩化パラジ ウム（１１）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、 ビス（トリフェニルホスフィン）フェニルパラジウムヨーシト及びテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を包含する。ラジカル開始剤、例え ばアゾ（ビヌイソプチルニトリル）も存在してよい。

工程は、一般に、好適な溶剤又は希釈剤、例えば炭化水素、例えばトルエン又は キシレン又はエーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランの存在下に、 例えば２０〜１５０℃の範囲の温度で実施する。

弐ＸＸＶ（ｒ）化合物は、式：　ＲＯ−ＢＬ’（Ｌｌ）（式中、Ｌｌ及びＬｌは 、前に記載のようにアルキル又はアルコキシ基である）のホウ素化合物の反応に より製造することができる。従って、例えば式：　Ｂ（ＯＲ）３　（式中、Ｒは 、（１−６Ｃ）アルキル基である）の化合物を、グリニヤール試薬と反応させる か、又は式＋Ａｒ−ｈａｌ（式中、ｒｈａｌＪはハロゲン原子、例えばブロム又 はヨードを表し、Ａｒは環Ｂを表す）の化合物から、前記（ｄ）に記載のような 標準方法を使用して誘導されたフェニルリチウム化合物と反応させてよい。

反応は、一般に、溶剤、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル又はこ れらの混合物中で、−７８〜２５℃の温度で実施する。ホウ素に結合している配 位子がアルコキシである式Ｘｘｖの化合物を、標準技術を用いて、加水分解によ り、配位子がヒドロキシであるものに変換することができる。ボロキシン化合物 を、後者から、標準方法を用いて、脱水により製造することができる。

式Ｘｘｖの化合物を式Ｉの化合物の製造のための前に記載の方法と同様にして製 造することができる。

前記に関する種々の出発物質は、公知であるか又は技術上周知である技術により 公知物質から製造することができる。例えばビフェニル誘導体は適切なベンゼン 誘導体を触媒を用いてカップリングさせることにより製造することができる。例 えば銅触媒を使用してよい（ウルマン反応）。ビフェニル誘導体は、触媒の存在 下で、フェニルボロン酸誘導体と式：Ａｒ−Ｘ（式中、Ａｒは、フェニル環であ り、Ｘは離脱基、例えばブロム又はトリフレート（１＋１ｌｌＮｅ）である）の 化合物とを反応させて製造することもできる。反応は、好適な反応条件が記載さ れる（ｕ）に記載のものと類似している。

ここに記載の幾つかの反応においては、化合物中の任意の不安定基を保護するこ とが必要／所望であることが認識されるであろう。保護が必要又は所望である例 及び保護に適する方法は当業者に公知である。従って反応成分が基、例えばアミ ノ、カルボキシ又はとドロキシを包含する場合には、その基を前記の何らかの反 応中で保護することが望ましい。ヒドロキシのための好適な保護基は、例えばシ リル基、例えばトリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロ ピラニル及びエステル化基、例えばメチル又はエチルエステルを包含する二アミ ノ基用には、ベンジルオキシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルを包含する 。カルボキシ基は、還元形、例えば相当する保護アルコールの形で保護でき、こ れは引き続いて酸化されてカルボキシ基を生じる。保護基は、化学技術上周知の 慣用技術を用いて、合成の任意の都合のよい段階で除去することができる。

式Ｉの特別な化合物を製造する有利な方法は、種々の基の特性に依存しているこ とも認識されるであろう。

同様に、試薬の有利な選択は、存在する種々の基の特性に依存するであろう。例 えば、特別な化合物を還元することが必要な場合、還元剤は、一般に他の存在す る基（ｇ＋ｏｕρｉｎｇ）に干渉しないものであるよう選択される。

本発明の化合物中の種々の任意の置換基は、標準芳香族置換反応により導入され るが又は前記方法の前に又は前記方法に続いてすぐに慣用の官能基変性により形 成されることも認識されるだろうし、このことは本発明の方法の態様に含まれる 。そのような反応及び変性は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換 基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を包含する。そのような方法の ための試薬及び反応条件は、化学技術上周知である。芳香族置換反応の特別な例 は、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、フリーデル−クラフッ条件下で、例えばハ ロゲン化アシル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いるアシル基の 導入；フリーデル−クラフッ条件下で、ハロゲン化アルキル及びルイス酸（例え ば三塩化アルミニウム）を用いるアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入を包 含する。変性の特別な例は、例えばニッケル触媒を用いる接触水素添加にょるア ミノ基へのニトロ基の還元、又は塩酸の存在下で、加熱下での鉄による処理：ア ルキルスルフィニル又はアルキルスルボニルへのアルキルチオの酸化を包含する 。

式Ｉの化合物の薬学上認容できる塩が必要な場合には、例えば前記化合物を適切 な酸（生理学上認容性のアニオンを提供する）と、又は適切な塩基（生理学上認 容性のカチオンを提供する）と反応させるが又は任意の他の慣用の塩の製法によ り得ることができる。

予め記載のように、式ｌの化合物（及びその薬学上認容性の塩）は、酵素スクア レンシンターゼのインヒビターである。従って本発明の化合物は、デノボ・スク アレン合成の阻害によりコレステロール生合成を阻害することができる。

本発明の化合物の有益な薬学的特性は、次の技術１種以上を用いて示すことがで きる。

（ａ）スクアレンシンターゼの阻害 このテストで、放射性物質（トリチェージョンされたファルネシルビロリン酸） からのスクアレン合成を妨げる化合物の能力を評価する。

テスト化合物は、リン酸カリウム（５０ｍＭ）、ＭｇＣＩｚ　（４，９５ｍＭ） 、ＫＦ　（９，９ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ（０，９ｍＭ）及びラットレバーのミクロ ンームタンパク質（２０μｇ）を含有する緩衝溶液２００μｍ中の２５マイクロ モルの濃度でインキュベートする。ラットレバーのミクロソームを、刊行された 欧州特許出願第３２４４２１号明細書に記載の方法により製造し、検定の前に液 体窒素中に貯蔵する。検定ガラス瓶は、インキュベーションの間３７℃に保持す る反応は、物質（１−［：３Ｈ］−ファルネシルピロリン酸）を添加して（最終 濃度２０μＭ）開始し１反応時間１５分後に４％ＫＯＨ５０μｌを添加して停止 させる。Ｃ−１８オクタデシルＩｃｅポンドカラム（Ｃ−１８ｏｃ＋ａｄｅｃｙ ｌ　１ｃｅＢｏｎｄ　Ｃｏｌｕｍｎ：＾ｎｉｌｙｌｉｃｈｅｍ　ＩｎＩｐｒｏｄ ｕｃｌ　Ｎｏ、６１７］０１）への適用後に反応生成物を未反応物質から分離す る。水性フラクションを０．１ＭＫＯＨ２５０μｌで溶離させる。次いで、スク アレンをヘキサン中の１０％酢酸エチル１．０ｍｌで溶離し、放射能を測定する 。テスト化合物の存在及び不在での放射能の差は、阻害のレベルを決定するのに 使用できる。テスト化合物が、２５マイクロモルで約７０％より多く阻害する場 合には、一般に、２５及び２．５マイクロモルで再検査す、る。テスト化合物の ＩＣ５ｏ（スクアレン合成の５０％阻害をもたらす濃度）は、２種の濃度の結果 から予期される数種の、例えば５種類の濃度で化合物をテストして決定すること ができる。次いで、ＩＣ６゜は、テスト化合物の濃度に対する阻害の割合のプロ ットから決定することができる。

一般に、式■の化合物は、前記テストでは、約０゜００１〜２５μＭの範囲の濃 度で、重要な阻害を示す実例として、後の例５に記載の式１の化合物のスクアレ ンシンターゼ阻害特性は、ＩＣ５ｏ　１．４Ｘ１０これは、デノパ肝コレステロ ール合成を外因性投与された１４Ｃ−アセテートから測定する、ラットにおける 急性生体内テストである。

メスのラット（３５〜５５ｇ）をテスト前約２週間の期間、逆層明条件（赤色光 ０２００ｈ　〜１４００ｈ）で飼育する。動物は、この期間、自由に食べかつ水 を飲むことを許されている。テストでは、動物は１２５〜１５０ｇの体重である べきである。

テスト化合物を０．５％ポリソルベート中に溶解するか懸濁させて、経口摂取に より又は腹腔内又は静脈内投与により投薬できる。対照動物には賦形薬のみを与 える。１時間後、ラットに塩類液０．２５ｍ１の容量中の［２−”Ｃコーアセテ ート（ＮＥＮ　ＤυＦＯＮＴ、比活性４５〜６０＋ａＣｉ／ｍｍｏｌ　ＮＥＣ− ０８５Ｈ又はＡＭＥＲ３ＨＡＭ　比活性　５０〜６０ｍＣ１／ｍｍｏｌ　ＣＦＡ 　１４）　２５＊Ｃｉ　（１００７Ｃｉ／ｍｌ）を腹腔内に注射する。更に１時 間後、ラントなハロセンで末端麻酔し、腹部大静脈から血液サンプルを採る。

血漿１　ｍ　ｌを凍結乾燥させ、次いでエタノール性ＫＯＨ（３３％ＫＯＨ１部 、エタノール９部）２ｍｌ中で７５℃で２時開けん化する１等量の水を添加後に 、未けん化脂質をヘキサン５　ｍ　ｌの容量で２回抽出する。

ヘキサン抽出物を蒸発乾固し、残分はエタノールに溶かしてコレステロール比放 射能を決定する。ＥＣ６゜の値を標準法で決定することができる。

一般に、式Ｉの化合物は約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の活性を示す。実例 として、例１７に記載の式■の化合物のスクアレンシンターゼ阻害特性は、ＥＤ ８０１１ｍｇ／ｋ　ｇを示した。

式１の化合物をその最小阻害用量又は濃度の数倍で投与した場合に、明白な毒性 は検出されなかった。

前記のように、本発明の化合物はスクアレンシンターゼインヒビターであり、従 ってコレステロール生合成を阻害する特性を有する。従って、本発明の化合物は 、スクアレンシンターゼの阻害が望ましい疾病又は医学的状態、例えば血漿中の コレステロールのレベルを下げるのが望ましいものの治療に有用である。特に、 本発明の化合物は、過コレステリン血症及び／又は粉瘤性血管変性を伴う虚血性 疾病、例えばアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。本発明の化合物は真 菌感染の治療にも有用である。

従って、本発明のもう一つの特徴により、そのような治療を必要とする温血動物 （例えばヒト）におけるスクアレンシンターゼの阻害法が提供され、この方法は 、前記動物に式Ｉの化合物（明細書中で定義されている）又は薬学上認容性のそ の塩の有効量を投与することからなる。特に、本発明は、コレステロール生合成 の阻害法、特に過コレステリン血症及び粉瘤性血管変性（例えばアテローム性動 脈硬化症）の治療法を提供する。

従って、本発明は、血漿中のコレステロールのレベルを下げるのが望ましい疾病 又は医学的状態（例えば、過コレステリン血症及びアテローム性動脈硬化症）の 治療用医薬の製造のために、式Ｉの化合物（明細書中で定義されている）又は薬 学上認容性の塩を使用することも提供する。

コレステロール生合成の阻害が望ましい疾病及び医学的状態の治療、例えば、過 コレステリン血症又はアテローム性動脈硬化症の治療で使用される場合、式１の 化合物（又は薬学上認容性のその塩）を、経口で、静脈内で、又は任意の他の医 学的に認容できる経路で投与するので、一般的な範囲、例えば０．０１〜５０ｍ ｇ／体重ｋｇの用量で摂取されることが観察される。

しかしながら、投与された正確な用量は、疾病の性質及び苦しさ、治療される患 者の年齢及び性別及び投与の経路により必然的に変化することは、理解されるで あろう。

一般に、式Ｉの化合物（又は薬学上認容性のその塩）は、通常、薬学上認容性の 希釈剤又はキャリヤーと一緒に、薬剤組成物の形で投与され、そのような組成物 は本発明のもう一つの特徴として提供される。

本発明の薬剤組成物は、種々の投薬形であってよい。

例えば経口投与用には錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液の形で、直腸投与用には 座薬の形で、例えば静脈内注射又は筋肉内注射による非経口的投与用には無菌溶 液又は懸濁液の形であってよい。

組成物は技術上周知の薬学上認容性の希釈剤及びキャリヤーを用いて慣用法で得 ることができる。経口投与用錠剤及びカプセルは、胃中で式ｌの化合物（又は薬 学上認容性のその塩）の活性成分が溶解するのを最小にするため、又は不愉快な 味を遮蔽するため、コーチング、例えばエンテリツクコーチング（例えば酢酸フ タル酸セルロースに基づくもの）を用いて形成するのが有利である。

本発明の化合物は、所望の場合には、心臓血管疾病の治療に有用であることが知 られている他の薬剤１種以上と一緒に、例えばＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼイン ヒビター、例えばロバスタチン（Ｉｏｖａｓｌａｌｉｎ）、胆汁酸シークニスト ラン、他の抗過コレステリン血症剤、例えばフィプレート（目ｂｒｉ１ｇ）、例 えばゲムフィブロジル（ｇｅｍｌｉｂｒｏｔｉｌ）及びニコチン酸及び冠動脈性 心臓病の治療用薬剤と一緒に（又は引き続いて）投与してよい。もう一つの例と して、本発明化合物は、所望の場合には、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ） インヒビター、例えばカプトグリル（ｃｉｐｔｏｐｒｉｌ）、リシノブリル（ｌ ｉｓｉｎｏｐ目１）、ゾフェノプリル（ｔｏｌｅｎｏｐｒｉｌ）又はエナラプリ ル（ｅｎｓｌｓｐｒｉｌ）と−緒に（又は続けて）投与してよい。

本発明の化合物は、抗真菌剤としても有用であり、そこで、本発明は真菌感染の 治療法も提供し、この方法は、そのような治療を必要とする温血動物、例えばヒ トに、式Ｉの化合物又は薬学上認容性のその塩の有効量を投与することからなる 。このようにして使用する場合には、本発明の化合物は、前記の処方に加え、局 所的投与のために応用でき、かつそのような組成物は本発明のもう一つの特徴と して提供される。そのような組成物は種々の形で、例えばクリーム又はローショ ンであってよい。

本発明を次の例により詳説するが、本発明はこれに限定されるものではない。例 中で、他に記載が無ければ次の通りである： （ｉ）１発は、ｍでの回転ｍｓにより実施した；（ｉｉ）操作は、１８〜２６℃ の範囲の室温で実施した（ｉｉｉ）収率は、説明のためにのみ記載し、必ずしも 、勤勉な工程の開発により得られる最大値ではない；（ｉｉ）プロトンＮＭＲス ペクトルは、通常、溶剤としての重水素化された水（他に記載が無い場合）中で 、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、２００ＭＨｚで測 定し、かつ化学シフト（デルタ（直）として、ＴＭＳに対してミリオン当たりの 部で表現し、かつ主ピークの名称には慣用の略語を用いる：Ｓ、シングレット二 ｍ、マルチプレット；ｔ、トリブレット；ｂｒ、広幅；ｄ、ダブレット。

（ｖ）最終生成物すべてを、微量分析、ＮＭＲ及び／又は質量分光法により特徴 付ける。

（マｉ）個々の基及び再結晶溶剤に慣用の略語を使用し、例えばＭ　ｅ　＝メチ ル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｐｒ’＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチル、Ｂ 　ｕ’＝イソブチル、ｐｈ＝フェニル、ＥｔＯＡｃ冨酢酸エチル、Ｅｔ、Ｏ＝エ ーテル、Ｍ　ｅ　ＣＮ　＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｅ　ｔ　Ｏ Ｈ＝エタノール、Ｐｒ’０Ｈ＝２−プロパツール、Ｈ！０＝水である；（マ１１ ）フラッシュカラムクロマトグラフィー又は中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰ ＬＣ）をシリカゲル［フルカ社（Ｆｌｕｋａ　ＡＧ、Ｂｕｃｈｓ、５ｗ１ｔｚｅ ｒｌａｎｄ）製フルカ・キーセルゲル（Ｆｌｕｋａ　Ｋｉｅｓｓｅｌ（ｃｌ）　 ６０　（カタログ番号６０７３Ｂ）又はＥ　メルツク社（Ｅ　Ｍｅｒｃｋ、Ｄａ ｒｍｓｌａｄｌ。

Ｇｅ＋ｍ１ｎ７）製メルック・キーセルゲル・アート（Ｍｅｔｃｋ　Ｋｉｅｓｓ ｅｌｇｅｌ　Ａｒｔ）　９３８５コな用いて実施する。

五上 テトラヒドロフラン（５，０ｍ１）中の４−ブロムビフェニル（２，３ｇ）の溶 液をテトラヒドロフラン（５，０ｍ１）中のマグネシウム削り屑（２４０ｍｇ） の撹拌された懸濁液に滴加した。ヨードエタン数滴で反応を開始させた後に、反 応を、全てのマグネシウムが消費される迄（はぼ１時間）還流加熱した。次いで 混合物を周囲温度まで冷却し、次いでテトラヒドロフラン（５，０ｍ１）中の３ −キヌクリジニルアセトニトリル（７５０ｍ　ｇ　）の溶液を撹拌混合物に添加 した。

反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで還流させて１時間撹拌した。混 合物を冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をエーテルで抽出した。

エーテル抽出物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残分を４Ｍ塩 酸水溶液で処理し、混合物をスチームパス上で３０分間加熱した。次いで混合物 を冷却し、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、エーテルで抽出した。エ ーテル抽出物を分離し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、濾過し、過剰のエー テル性塩化水素を添加してゴム状物が得られた。エーテルをデカントし、ゴム状 物をエタノールから晶出させ、融点２４７℃の固体として３−（ビフェニル−４ −イルカルボニルメチル）キヌクリジンヒドロクロリドが得られた（８０ｍｇ） ：微量分析により、Ｃ７２，８％、Ｈ７，２％、Ｎ　４．０％が判明した；　Ｃ ２１Ｈ２３ＮＯ，ＨＣＩ　０　、２５　Ｈ２Ｏ（計算値）：Ｃ７２゜８％、Ｈ７ ，０８％、Ｎ４．０４％； ＮＭＲ（Ｄ２０）： ３−キヌクリジニルアセトニトリルの製造は、例えば英国特許第１４１６９５８ 号明細書に記載されてし＼る。

、似」エ カリウム−ｔ−ブトキシド（１，１２ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（６０ｍ ｌ）中の４−ビフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（４，４ｇ） の撹拌懸濁液にアルゴン下で添加した。濃いオレンジ−レッド色の反応混合物を ３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を一４０℃まで冷却し、無水テトラヒド ロフラン（５，０ｍ１）中の３−ホルミルキヌクリジン（５７０ｍｇ）の溶液を １０分間にわたり滴加した。

反応混合物を周囲温度まで加温し、かつ該反応混合物をこの温度で１６時間撹拌 した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残分をジクロルメタン中に溶かした。溶 液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、蒸発させて、半固体物質が 得られ、これは、ジクロルメタン中の１０％メタノールの溶離剤を用いるフラッ シュカラムクロマトグラフィー（メルック（Ｍｅｒｃｋ）　９３８５シリカゲル ）により精製して、トリフェニルホスフィンオキシトを除去し、次いで、０．８ ８０アンモニア１％を含有するジクロルメタン中の１０％メタノールの溶離剤に よりＺ−３−［２−（ビフェニル−４−イル）ビニル］キヌクリジン（Ｒｆ＝０ ．７２）が得られた。

これをエタノール中に溶かし、過剰のエーテル性塩化水素を添加し、次いで、結 晶化が始まるまでエーテルを添加した。固体を濾過して集め、乾燥させて、融点 ２１６〜２１７℃の無色固体としてＺ−３−［２−（ビフェニル−４−イル）ビ ニル］キヌクリジンヒドロクロリドが得られた（９ｏｍｇ）：微量分析により、 Ｃ７６，１％、Ｈ７，４％、Ｎ　４．４％が判明した；　Ｃｚ＋Ｈ＊ｉＮ−ＨＣ １、０、２５Ｎ２０　（計算値）＋（７６，３％、Ｈ７，４％、Ｎ　４．２％： ＮＭＲ（ＤｘＯ）　： １．８−２．１５（５Ｈ，０１＞、　２．１５−２．４（ＩＨ，ｍ）、　３．０ ２−３．６（６Ｈ，＋ｎ）、　５．８９−６．０（ＩＨ。

ｔ）ｓ　６．３−６ｊ６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−１２ヘ＊ツ）、　７．３−７．４（ ２Ｈ，ｄ）、　７．４−７．６（３Ｈ，ｌ１１）。

７．６−７．８（４Ｈ，ｔ）Ｈ１１／２２９０　（Ｍ＋Ｈ）。

訪記溶離剤を用いて更に溶離すると（混合異性体を含有するフラクションの後に ）純粋Ｅ−３−［２−（ビフェニル−４−イル）ビニルコキヌクリジン（Ｒｆ＝ ０．６）が得られ、これは前記のように塩酸塩に変換し、融点〉３００℃のＥ− ３−［２−（ビフェニル−４−イル）ビニル］キヌクリジンヒドロクロリドが得 られた（６５ｍｇ）；微量分析により、Ｃ７３゜４％、Ｈ７，６％、Ｎ　４．３ ％が判明した。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ　、　ＨＣｌ　、　Ｎ２０　（計算値）：Ｃ７３ ，３６％、８７．５７％、Ｎ４．０７％： ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）： ４−ビフェニルメチルトリフェニルホスホニウムクロリドは、トリフェニルホス フィン（７，８６ｇ）及特表平７−５０２２８３　（１６） び４−クロルメチルビフェニル（２，０２ｇ）の混合物を１６０℃で１時間撹拌 することにより製造した（密な固体が生じた）。反応混合物を冷却し、エタノー ル（２０ｍｌｓ）を添加し、混合物を還流下に完全に溶解するまで加熱した。次 いで、ヘキサン（８０ｍｌ）を溶液にゆっくり添加し、次いで、混合物を冷却し て、濃い白色沈殿物が得られた。この固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し て、融点２８３〜２８４℃の４−ビフェニルメチルトリフェニルホスホニウムク ロリドが得られた（４．６ｇ）。

三重 炭素上の１０％パラジウム（４０ｍｇ）を、メタノール（１０ｍ　ｌ　）中のギ 酸アンモニウム（２５０ｍｇ）及び３−　［２−（ビフェニル−４−イル）ビニ ル］キヌクリジンのＥ／Ｚ異性体の混合物（２４３ｍｇ）の撹拌溶液に添加した 。混合物を撹拌しながら６０℃で１時間加熱した。次いで、ギ酸アンモニウム（ ５００ｍｇ）を更に添加し、反応混合物を６０℃で更に１時間加熱した。反応混 合物を冷却し、珪藻土を通して濾過し、残分をメタノールで洗浄した。メタノー ル濾液を集め、蒸発させた。残分を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とジクロルメタ ンとに分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）　、　７８発 させて、無色油状物が得られた。この油状物を、０．８８０アンモニア１％を含 有するジクロルメタン中の１０％メタノールの溶離剤を用いるシリカ（メルツク ９３８５）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。次しＸで、 精製生成物をア七トンに溶かし、次いで、過剰のエーテル性塩化水素を添加し、 引き続き、十分なエーテルにより晶出させた。濾過して固体を集めて、融点２２ ３〜２２４℃の無色固体として３−［２−（ビフェニル−４−イル）エチルコキ ヌクリジンヒドロクロリドが得られた（１１５ｍｇ）；微量分析により、０７６ ．５％、Ｈ８，１％、Ｎ　４．５％カー判明した；Ｃ２，Ｎ２．Ｎ、　ＨＣ１（ 計算値）＋Ｃ７６，９％、Ｎ７．９９％、Ｎ４．２７％； ＮＭＲ（Ｄ２０）　： １．６−２．１（８８，ｒａ）、　２．５−２．６５（２Ｍ、　ｔ）。

２．７５−２．９（ＬＨ，ｒ＋＋）、　３．１−３．５（５Ｈ，ｍ）、　７．２ ２−７．３２（２Ｈ，ｄ）、　７．３２−７．５２（３Ｈ，窒氏j。

７．５５−７．６５（２Ｈ，ｄ）、　７．６５−７．７５（２Ｈ，ｄ）；　ｍ／ ｚ　２９２（Ｍ＋Ｈ）。

五土 ディーン・アンド・スターク水分離機（Ｄｓａｎ　ａｎｄ　５ｌａｒｋ　ｖｉｌ ｅｒ　５ｅｐｓｒａｌｏ＋）を用しＡで、４−ビフェニルカルボキシアルデヒド クリジ７　（１　１　０ｍｇ）を、トルエン（　５　０　ｍ　ｌ　）中で還流下 で２時間加熱した。トルエンを蒸発させ、残分を、アルミナ（ＩＣＮ　ＡＩｕｍ ｉｎ＊　Ｎ３２−６３）の中圧力ラムクロマトグラフィーにより精製し，酢酸エ チルで溶離して、融点８２〜８４℃の無色固体として３−［（ビフェニル−４− イルメチレン）アミノコキヌクリジンカ；得られた（１５０ｍｇ）；微量分析に より、Ｃ　８２。

２％、Ｈ　７，７％、Ｎ　９．６％が判明した；Ｃ２。

Ｈ．２Ｎ．（計算値）：Ｃ８２．７％、Ｈ　７．６％、Ｎ　９．６％； ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ２）’ ３、４−３．５（ＩＨ，　ａ＋）、　７．３−７．５（３Ｈ，　ｍ）、　７．５ ５−７．６５（４Ｈ，　ｍ）、　７．８（２Ｈ，　ｄｄ）　yび ８、３（ＩＨ，　ｓ）Ｈ　ｒｍ／ｚ　２９１　（Ｍ＋Ｈ）。

五立 水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ）をメタノール（５０ｍｌ）中の３−［（ ビフェニル−４−イルメチレン）アミノコキヌクリジン（９９０ｍｇ）の撹拌溶 液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残分を１Ｈ 塩Ｍ（１２ｍｌ）中に溶かした。過剰の水酸化ナトリウム溶液（密度１．３５ｇ ／ａｍ’）を添加してｐＨ１　４にする帽こ水溶液をジエチルエーテル（３Ｘ２ ５ｍｌ）で洗浄した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、エーテルを分離し、 乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。過剰の飽和エーテル性塩化水素を添加 し、固体を沈殿させ，これをメタノール／酢酸エチルから晶出させて、融点１８ ０〜１８１℃の無色固体として３−［（ビフェニル−４−イルメチル）アミノコ キヌクリジンが得られた（８２０ｍｇ）；微量分析により、Ｃ　６２。８％、Ｈ ７．３％、Ｎ　７．４％が判明した；　ＣｚｏＨｚａＮ２２ＨＣｌ　、　ＨｚＯ （計算値）：Ｃ６２，７％、Ｈ７゜３％、Ｎ　７．３％； ＮＭＲ（［ＣＤ３コ　、Ｓｏ）　： １．７−２．０（３Ｈ，ｎ＋）、　２．２−２．４（ＬＨ，ｍ）、　２．６（Ｌ Ｈ，ｓ）。

３．１−３．８（８Ｈ，０１）、　４．２（２Ｈ，ｓ）、　７．３−７．５（３ Ｈ，ａ＋）　ａｎｄ　７．６−７．８（６Ｈ，＋ｎ）Ｈｍ／噤@２９３ （Ｈ＋Ｈ）。

水（９１ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（９，１ｇ）の溶液を、トルエン（１５０ ｍｌ＞中のキヌクリジン−３−オン（９，５ｇ）、４−フェニルフェノール（１ ３，７ｇ）　、ｌ−リメチルスルホオキソニウムヨージド（３３，４ｇ）及び硫 酸水素テトラブチルアンモニウム（１，２ｇ）の撹拌混合物に周囲温度で添加し た。混合物をアルゴン下で周囲温度で２日間撹拌した。

飽和ブライン（２２０ｍｌ）を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（４Ｘ１４ ０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を集め、乾燥させ（Ｎ　ａ　２３０４） 　、蒸発させると、残分が得られ、これは、シリカ（メルｙり９３８５．２６４ ｇ）のフランシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この物質を酢酸エ チルから再結晶させることにより更に精製して、融点１３２〜１３３℃の無色固 体として３−（ビフェニル−４−イルオキシメチル）キヌクリジン−３−オール が得られた（０．８ｇ）；微量分析により、Ｃ７６，５％、Ｈ７，４％、Ｎ　４ ．８％が判明した；　Ｃ，ｏＨ，、ＮＯ２０，２Ｈ２０（計算値）：Ｃ７６，７ ％、Ｈ７，５％、Ｎ　４．５％； ＮＭＲ（ＣＤＣｉｓ）’ １．３−１．５（ＬＨ，ｎ＋）、　１．５−１．７（２Ｈ，ｎ）、　２．０−２ ．２（２Ｈ，ＤＩ）、　２．３−２．７（ＬＨ，ｂｒ）。

２．６−３．１（６Ｈ，ｍ）、　３．９（ＩＨ，ｄ）、　４．１（ＩＨ，ｄ）、 　７．０（２Ｈ，ｄ）、　７．２−７．６（７Ｈ，ｍ）；０１／２３１０　（Ｍ ＋Ｈ）。

亘り 水（９０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（９，１ｇ）の溶液を、トルエン（１５０ ｍ　ｌ　）中のキヌクリジン−３−オン（９，５ｇ）、４−フェニルチオフェノ ール（１３，２ｇ）及びトジメチルスルホオキソニウムヨージド（３３，４ｇ） の撹拌混合物に周囲温度で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で周囲温度 で３日間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過した。必要生成物の大部分は、フ ィルターケーキ中に保有されていた。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、 次いでメタノール（４Ｘ１３０ｍｌ）で抽出した。メタノール抽出物を集め、秦 発させて、残分が得られ、これを１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）中 に懸濁させて、酢酸エチル（２Ｘ　２６０　ｍ　ｌ及び２Ｘ１３０　ｍ　ｌ　） で抽出した。酢酸エチル抽出物を集めて、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、 ２Ｍ塩酸水溶液（８Ｘ２５ｍｌ）°で抽出した。集めた水溶液から塩酸塩を晶出 させて、融点１０７〜１０９℃の無色固体として３−（ビフェニル−４−イルス ルファニルメチル）キヌクリジン−３−オールヒドロクロリドが得られた（１１ ．９ｇ）；微量分析により、Ｃ６３，４％、Ｈ７，０％、Ｎ　３．７％が判明し た；　Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ３，ＭＣ１，Ｈ２Ｏ（計算値）：Ｃ６３，２％、Ｈ６， ９％、Ｎ　３．７％；ｍ／ｚ　３２６（Ｍ＋Ｈ）。

水性濾液を水中で冷却し、３２％ｗ　／　ｗ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍ　 ｌ　）で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ１３０ｍｌ）。酢酸エチル抽 出物を集め、乾燥させ（ＮａｚＳＯ４）、蒸発させて、融点１４５〜１４７℃の 無色固体として３−（ビフェニル−４−イルスルファニルメチル）キヌクリジン −３−オールが得られた（０．５ｇ）；微量分析により、Ｃ７３，６％、Ｈ７， ２％、Ｎ　４．３％が判明した：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ　ＯＳ　（計算値）：Ｃ７３， ８％、Ｈ７゜１％、Ｎ　４，３％。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　３） １．２−１．４（ＩＨ，ｍ）、　１．５−１．６（２Ｈ，ｍ）。

１．９−２．０（ＩＨ，ｑｕｉｎ）、　２．０−２．２（ＬＨ，ｍ）、　２．５ −３．０（７Ｈ，ｍ）、　３．１−３．５（２Ｈ，ｑ）及び７．２−７．６（９ Ｈ，ｍ）Ｈｒｎ／ｚ　３２６　（Ｍ＋Ｈ）。

例８ メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２，５ｇ）をメタノール（１０ｍ　ｌ　）中の３− （ビフェニル−４−イルスルファニルメチル）キヌクリジン−３−オールヒドロ クロリド（１，１ｇ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次 いで溶剤を蒸発により除去した。水（１５ｍｌ）を残分に添加し、氷冷された混 合物を３２％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した（ ３Ｘ５０ｍｌ）、酢酸エチル抽出物を集め、乾燥させ（Ｎ　ａ　ｉｓ　０４）− かつ蒸発させた。残分を、溶離剤として酢酸エチル、メタノール及び３５％、　 Ｗ　／　Ｗアンモニア溶液の混合物Ｃ９５：５：３　ｖ　／　ｖ　）を用いるシ リカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、融点１５７〜 １６２℃の無色固体として３−（ビフェニル−４−イルスルフィニルメチル）キ ヌクリジン−３−オールのジアステレオマーの混合物（２：１）が得られた（０ ．３ｇ）：微量分析により、Ｃ６８，９％、Ｈ６，８％、Ｎ　３．９％が判明し た；Ｃ２゜Ｈ２３Ｎｏ２Ｓ　（計算値）：Ｃ６９，１％、Ｈ６，９％、Ｎ　４． ０％： ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）’ １．３−１．９（３Ｈ。

”）＋　２．０（＜ｉＨ＋　Ｉｔ＋　マイ＋−シフＺｆ　しｔマー）ｙ　２−１ −２・４（ＬＨ＋　ｍ）＋　ｚ、ｓ（＜ｔｏ、１ｍメジャージアステレオマー　 ）、２．６−３．１（７８，ｌＩ＋）、３．０−３．２（２Ｈ，ｑ）、３．１− ３．２（ＩＨ，ｍ）。

４．１−４．６（ＬＨ，ｂｒ）、　７．３５−７．５５（３Ｈ，ｍ）、　７．５ ５−７．６５（２Ｈ，ｍ）及び７．６５−７．８（４Ｈ，ｍjＨ ｍ／ｚ　３４２　（Ｍ＋Ｈ）。

、堡」− ベルオキシー硫酸カリウム、例えば［オキソン（０２０ｎｅ：商標名）Ｊ　（１ ，８５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）中の３−（ビフェニル−４−イルスルファ ニルメチル）キヌクリジン−３−オールヒドロクロリド（１゜１ｇ）の溶液に添 加した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケー キをメタノールで洗浄した。メタノール濾液及び洗浄液を集め、蒸発させた。残 分を氷冷１６％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液（３５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル で抽出した（３Ｘ５０ｍｌ）、酢酸エチル抽出物を集め、蒸発により６０　ｍ　 ｌまで濃縮し、結晶化させた。固体をメタノールから２度再結晶させて、融点２ ０３〜２０５℃の無色固体として３−（ビフェニル−４−イルスルホニルメチル ）キヌクリジン−３−オールが得られた（０．３ｇ）；微量分析により、Ｃ６６ ，３％、■（６，５％、Ｎ　３．８％が判明した：Ｃ２゜Ｈ２３Ｎ。

３Ｓ　（計算値）：Ｃ６６，４％、Ｈ６，５％、Ｎ３．９％； Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　）　’３．５−３．８（２Ｈ，ｑ）、　 ４．７（ＩＨ，ｓ）、　７．４−７．６（３Ｈ，ｓ）、　７．６−７．８（２Ｈ ，＋ｎ）及び７．８−８．０（４Ｈ，ｍ）Ｈｍ／ｚ　３５８　（Ｍ＋Ｈ）。

例１０ ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶ｉ１！（６，４ｍ１．１．６Ｍ）を無水 テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の１−ビフェニル−２，２−ジブロムエチレ ン（１，２ｇ）の撹拌溶液に、−６０℃でアルゴン雰囲気下で滴加した。冷却浴 を取り除き、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで反応混合物を一６ ０℃まで冷却し、無水テトラヒドロフラン（５，０ｍ１）中のキヌクリジン−３ −オン溶液を、１０分間にわたり滴加した。反応混合物を更に１時間撹拌し、次 いで水（１，０ｍ１）をゆっくり添加して冷却した。蒸発によりテトラヒドロフ ランを除去して、残分が得られ、これをメタノールから晶出させて、融点２１７ 〜２１８℃の無色固体として３−Ｃ２−（ビフェニル−４−イル）エチニル］キ ヌクリジンー３−オールが得られた（３００ｍｇ）；微量分析により、Ｃ６０， ２％、Ｈ７，０％、Ｎ　４．８％が判明した；Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ（計算値）＋ｃ ｓ３．１％、Ｈ６，９８％、Ｈ４、６２％　； ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）： １．２−１．４（ＩＨ。

ｍ）、　１．５−１．７（ＬＨ，ｍｌ、　１．８−２．０２（３Ｈ，ｎ）、　２ ．６−２．７８（４８，ｔ）、　２．８−２．９２（ＩＨ，пj。

３．０２−３．１４（ＩＨ，ｄ）、　５．６１（ＬＨ，ｓ）、　７．３２−７． ５４（５Ｈ，ｒ＋＋ｌ、　７．６２−７．７３（４Ｈ，ｍ）gｍ／ｚ ３０４　（Ｍ＋Ｈ）。

出発物質として使用された１−ビフェニル−２，２−ジブロムエチレンは、次の ようにして製造した。

四臭化炭素（２５，２ｇ）を、無水ジクロルメタン（６００ｍｌ）中のトリフェ ニルホスフィン（２６゜２ｇ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５分間撹 拌し、次いで亜鉛ダスト（６，５ｇ）’を１回で添加し、反応混合物を周囲温度 で１晩撹拌した。次いで、ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（９，１ｇ） を反応混合物に添加し、かつ反応混合物を３時間撹拌した。次いでトリフェニル ホスフィン（５，２ｇ）及び四臭化炭素（５，０ｇ）を更に反応混合物に添加し た０反濃混合物を周囲温度で更に３時間撹拌し、次いで、ジクロルメタンを蒸発 により除去した。残分を、沸騰ヘキサン（４Ｘ２００ｍｌ）で抽出し、熱い間に 濾過した。濾液を集めて、蒸発により４００ｍ１まで濃縮すると、融点１０５〜 １０６℃の１−ビフェニル−２，２−ジブロムエチレンで形成された無色結晶が 得られた（９．６ｇ）、。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ）ニ ア、３−７．７　（ＩＯＨ，ｍ）；　ｏ＋／ｚ　３３６　＋　３３８　＋　３４ ０　（Ｍ＋Ｈ）。

例１１ メタノール（２０ｍ　ｌ　）中の３−　［２−（ビフェニル−４−イル）エチニ ル］キヌクリジンー３−オール（３０３ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（８００ｍｇ ）及び炭素上の５％パラジウム（５０ｍｇ）の混合物ヲ６０℃で３０分間撹拌し た。次いで、更にギ酸アンモニウム１００ｍｇを、反応温度を６０℃に保持しな がら２０分間隔で１時間にわたり添加した。次いで、反応混合物を冷却し、珪藻 土により濾過し、メタノールで洗浄した。濾液及びメタノール洗浄液を集め、か つ蒸発させた。残分を水に溶かし、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩 基性にし、ジクロルメタンで抽出した（３Ｘ１０ｍｌ）、有機抽出物を集め、乾 燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、過剰のエーテル性塩化水素を添加した。次いで、エー テル（３０ｍｌ）を添加して、沈殿物を生じさせ、これは濾過により集めて、エ ーテルで洗浄して、融点２２４〜２２５℃の固体として３−［２−（ビフェニル −４−イル）エチル］キヌクリジンー３−オールヒドロクロリドが得られた（２ ８０ｍｇ）、微量分析により、Ｃ７２，２％、Ｈ７，６％、Ｎ　４　、　１　％ カ判明シタ；　Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ，ＨＣ１。

０　、　３　ＨｚＯ（計算値）：Ｃ７２，２％、Ｈ７゜６％、Ｎ　４．０％； ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）’ ３−［２−（ビフェニル−４−イル）エチニル］キヌクリジンー３−オール（３ ０３ｍ　ｇ　）及びｐ−トルエンスルホン酸（５７０ｍｇ）の混合物をトルエン （２５ｍｌ）中で還流下で４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、トルエンを蒸 発により除去した。残分を飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で処理し、酢酸 エチル（２ｘｌＯｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４ ）　、蒸発させて、ゴム状物が得られた（３００ｍｇ）。引き続いてこのゴム状 物を酢酸エチル及びｎ−ヘキサンの混合物（１：１ｖ／ｖ）から晶出させ、つい でｎ−ヘキサンから晶出させて、融点１４７．３℃の固体として２．３−デヒド ロ−３−（ビフェニル−４−イルメチルカルボニル）キヌクリジンが得られた（ ｚｚｍｇ）；微量分析により、Ｃ８３，２％、Ｈ６，９％、Ｎ　４．６％が判明 した；Ｃ，、Ｎ２．ＮＯ（計算値）：Ｃ８３，１％、８　６゜９８％、Ｎ４．６ ２％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）’ １．４７−１．７３（４Ｈ，ｍ）、　２．６−２．９５（５Ｈ，ｎ＋）、　３． ９（２Ｈ，ｓ）、　７．０８−７．１２（ＩＨ，ｔ）。

７．３７−７．５７（３Ｈ，ｍ）、　７．７−７．８８（４Ｈ，ｉ）及び８．０ ２−８．１２（２Ｈ，ｄ）；　ｒｎ／ｚ　３０４　（Ｍ＋Ｈj。

例１３ 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ　／　ｗ分散液；８０ｍｇ）をキシレン（ １０ｍｌ）中の４−（シア／メチル）ビフェニル（３ｇ６ｍｇ）の撹拌溶液に、 アルゴン雰囲気下で１０分間にわたり、少量宛て添加した。次いで、反応混合物 を周囲温度で更に３０分間撹拌した。次いで、キヌクリジン−３−カルボン酸メ チルエステル（３４０ｍ　ｇ　）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で還 流させて６時間撹拌した０反応混合物を冷却し、エーテル（２０ｍ　ｌ　）を添 加した。得られた固体を濾過により集め、濃塩酸（１５ｍｌ）に添加した。生じ た混合物を還流下で６時間撹拌した。

反応混合物を冷却し、蒸発させて小容量にし、かつ炭酸ナトリウム飽和溶液の添 加により塩基性にした。生じた混合物を酢酸エチル（３Ｘ　１５　ｍ　ｌ　）で 抽出した。

酢酸エチル抽出物を集め、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４）、蒸発させて、ゴム状 物が得られた（２９０ｍｇ）、このゴム状物を、溶離剤として酢酸エチル中の１ ０％メタノールを用いるアルミナ（ＩｃＮ　Ａｌｕａｉａ　Ｎ３２−６３）のフ ラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ゴム状物として、３−　［２ −（ビフェニル−４−イル）メチルカルボニル］キヌクリジン（１５０ｍｇ）が 得られた。ゴム状物を酢酸エチル中に溶かして、過剰のエーテル性塩化水素を添 加した。沈殿ゴム状物を溶液から分離し、２−プロパツール及びエーテルの混合 物から晶出させ、融点１８９℃の固体として３−［２−（ビフェニル−４−イル ）メチルカルボニル）］キヌクリジンヒドロクロリドが得られた（１００ｍｇ） ；微量分析により、Ｃ７３，７％、Ｈ７，１％、Ｎ４．０％が判明した；　Ｃ２ １ＨＩ３　Ｎ　Ｏ、ＨＣ１（計算値）：Ｃ７３，８％、Ｎ７．０８％、Ｎ　４． １％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ・−ｄ６）。

１．４８−１．６８（１）１．　ｍｌ、　１．６８−１．８８（ＬＨ，ｒｎ）、 　１．９３−２．１２（２Ｈ，ｍ）、　２．６５−２．７５iＩＨ，ｑ）。

３．０５−３．４７（６）１．　ｍｌ、　３．５８−３．７（ｌ）ｌ、　ｄ　ｏ ｆ　ｄ）・、　３．９−４．１（２Ｈ，ｄ　ｏｆ　ｄ）。

７．２８−７．５２（５Ｈ，ｎ＋）、　７．６−７．７（４Ｈ，ｍｌＨｍ／ｚ　 ３０５　（＋（＋Ｈ）。

出発物質として使用された４−（シアノメチル）ビフェニルは、次のようにして 製造した。

シアン化カリウム（２，６ｇ）を、４−（クロルメチル）ビフェニル（２，０２ ｇ）及びジクロルメタン（５０ｍｌ）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（ ２００ｍ　ｇ　）の撹拌された２相混合物に添加した。

反応混合物を周囲温度で３６時間撹拌した。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）で 洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、蒸発させると、固体残分が得られ、これＩよ 、ｎ−ヘキサンから晶出させて、融点９５℃の固体として４−（シアノメチル） ビフェニルが得られた（１゜３ｇ）；微量分析により、Ｃ８６，３％、Ｈ５゜７ ％、Ｎ　７．２％が判明した；　Ｃ１４ＨＩＩＮ、０．１Ｈ２０（計算値）：Ｃ ８６，２％、Ｈ５，７％、Ｎ７．１８％。

キヌクリジン−３−カルボン酸メチルエステル１よ、容易に得られる（例えば、 Ｈｅｌマｅ１ｉｃａ、ＣｈｉＩＩＩｉｃａ（＋９５４）。

３７、１６８９〜１６９８参照）。

例１４ 無水ジメチルホルムアミド（２０ｍ　ｌ　）中の４−ブロム−４゛−エトキシビ フェニル（１，１ｇ）、３−ェ’！−ルー３−ヒドロキシキヌクリジン（６００ ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ＋）クロリド（１４０ ｍｇ）　、ヨウ化鋼（Ｉ　）　（７０ｍ　ｇ　）及び無水トリエチルアミン（５ ，０ｍ１）の撹拌混合物をアルゴン雰囲気下に９０℃で４時間撹拌した。蒸発に よりジメチルホルムアミド及びトリエチルアミンを除去し、残分な炭酸ナトリウ ム飽和溶液（２０ｍ　ｌ　）で処理した。得られた固体を濾過により集め、ジメ チルホルムアミドから晶出させ、融点２５５〜２５６℃の固体として３−［２− （４’−エトキシビフェニル−４−イル）メチニルコキヌクリジンー３−オール が得られた（３００ｍｇ）；微量分析により、Ｃ７９゜１％、Ｈ７，３％、Ｎ３ ．９％が判明した：Ｃ２３Ｈ２，ＮＯ２（計算値）：Ｃ７９，５％、Ｈ７，３％ 、Ｎ４．０３％； ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）’ １．２−．１．４（３Ｈ。

ｔ）、　１．５２−１．７１（ＬＨ，ｎ＋）、　１．８−２．０（３Ｈ，ｎ＋） 、　２．６−２．９８（５Ｈ，ｍｌ、　３．０５−３．２（hＨ，ｏ＋）。

出発物質として使用された３−エチニル−３−ヒドロキシキヌクリジンは、次の ようにして得られた：ｎ−ブチルリチウムの溶液（ペンタン中の２Ｍ溶液１００ ｍ１）を、無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中のエチニルトリメチルシラ ン（１９，６ｇ）の撹拌溶液に一７０℃で２０分間にわたって少量宛て添加した 。混合物を一７０℃で１時間撹拌した０次いで、無水テトラヒドロフラン（１０ ０ｍｌ）中のキヌクリジン−３−オン（２，４ｇ）の溶液を混合物に添加し、混 合物を一７０℃で１時間撹拌した。次いで、メタノール（１ｍ　ｌ　）を混合物 に添加し、混合物を室温まで加温した。溶剤を蒸発により除去した。メタノール （５００ｍｌ）及び炭酸カリウム（４０ｇ）を残分に添加し、混合物を１時間撹 拌した。溶剤を蒸発により除去した。残分を水（５００ｍ　ｌ　）の存在下で粉 砕し、得られた固体を真空中で乾燥させた。このようにして、融点１９３〜１９ ７℃の固体として３−エチニル−３−ヒドロキシキヌクリジンが得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）’ １．５−１．３（ＬＨ，ｍｌ、　１．４−１．６（ＩＨ，ｍ）、　１７−１．９ ５（３Ｈ，０１）、　２．５５−２．８（５Ｈ。

ｍ）、　２．９５（ＬＨ，ｄ）、　３．３（ＬＨ，ｄ）及び５．４（ＩＨ，ｓ） Ｈｍ／Ｚ　１５２　（）Ｉ＋Ｈ）。

例】５ 無水ジメチルホルムアミド（１０ｍ　ｌ　）中の４−ブロム−４′−ヒドロキシ ビフェニル（７４７ｍｇ）、３−エチニル−３−ヒドロキシキヌクリジン（４５ ３ｍｇ）、　ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１）クロリド（１ ０５ｍｇ）、ヨウ化銅（１）（５５ｍｇ）及び無水トリエチルアミン（５，０ｍ １）の混合物をアルゴン雰囲気下に７０℃で４時間撹拌した。

反応混合物を冷却し、かつ蒸発にょリジメチルホルムアミド及びトリエチルアミ ンを除去した。残分を、溶離剤として、酢酸エチル中の１０％メタノールから酢 酸エチル中の２０％メタノールまでの勾配を用いるアルミナ（ＩｃＮ−Ａｌｕｍ ｉｓ　Ｎ３２−６３）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、融 点２３０〜２３３℃の固体として３−　［（４’−ヒドロキシビフェニル−４− イル）エチニルフキヌクリジン−３−オールが得られた（２２０ｍｇ）：微量分 析により、ｃ　７６゜７％、Ｈ６，６％、Ｎ　４．４％が判明した；Ｃ２１８２ １Ｎ　Ｏ２，０、５Ｎ２０　（計算値）：Ｃ７６，８％、Ｈ６，７％、Ｎ４．２ ６％； ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）’ １．２−１．４２（１）１．　ｍｌ、　１．５−１．７２（ＬＨ，ｍ）、　１． ８−２．０（３Ｈ，ｍ）、　２．６５−２．８（４）１．　煤j。

２．８−３．２（２Ｈ，ｄ　ｏｆ　ｄ）、　５．６−５．７（ＩＨ，ｂｒ）、　 ６．８−６．９（２Ｈ，ｄ）及び７．４８−７．６３（６ＨB ｍｌ；　ｒｎ／ｚ　３２０　（Ｍ＋Ｈ）。

例１６ 無水トリエチルアミン（１５ｍｌ）中の４−ブロム−４’−フルオルビフェニル （’１．０ｇ）、３−エチニル−３−ヒドロキシキヌクリジン（６００ｍｇ）、 ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｉ　＋）クロリド（１２０ｍｇ） 及びヨウ化銅（１）　（６０ｍ　ｇ　）の混合物をアルゴン雰囲気下に還流下で ５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（６０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナ トリウム水溶液を添加し、かつジクロルメタンで抽出した。混合層を珪藻土で濾 過し、ジクロルメタンで洗浄した。濾液中の有機層を分離し、乾燥させ（Ｍ　ｇ 　Ｓ　０４）　、蒸発させて、残分な得、これは、溶離剤として酢酸エチル中の １０％エタノールの混合物を用いるアルミナ（ＩＣＮ　Ａｌｕｍｉｓ　Ｎ３２− ６３）のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製すると、残分が得 られ、これを酢酸エチル中の１０％エタノールの混合物から晶出させ、融点２３ ２〜２３３℃の固体として３−　［２−（４’　−フルオルビフェニル−４−イ ル）エチニル］キヌクリジンー３−オールが得られた（２１０ｍｇ）；微量分析 により、Ｃ７８，０％、Ｈ６，４％、Ｎ　４．５％が判明した；Ｃｚ＋８２０Ｆ 　Ｎｏ、　０　、Ｉ　Ｎ２０　（計算値）：Ｃ７８，０７％、Ｈ６２６％、Ｎ４ ．３４％： ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）’ １．２−１．４（ＩＨ，Ｊ、　１．５−１．７（ＩＨ，ｎ＋）、　１．８−２． ０１（３Ｈ，ｒｎ）、　２．６−２．８（４Ｈ，ｔ）。

２．８−３．１５（２Ｈ，ｄ　ｏｆ　ｄ）、　５．６（１）１．　ｓ）、　７． ２２−７．４（２Ｈ，ｍｌ、　７．４５−７．５５（２Ｈ，пj　及ヒ フ、６１−７．８１（４Ｈ，ｍｌ；　ｍ／ｚ　３２２　（Ｍ＋Ｈ）。

例１７ ４−フェニルフェノールの代わりに４，４°−ジヒドロキシビフェニルを用いて 、例６に記載と同じ方法により、メタノールからの再結晶後に、融点２１２〜２ １４℃の３−（４’−ヒドロキシビフェニル−４−イルオキシメチル）キヌクリ ジン−３−オールが得られた；微量分析により、Ｃ７３，２％、Ｈ７，２％、Ｎ 　４．１％が判明した；Ｃ２゜Ｈｚ３ＮＯｚ　（計算値）：Ｃ７３，２％、Ｈ７ ，２％、Ｎ　４．３％Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ａ　）１．１３−１． ３２（ＬＨ，ｍｌ、　１．３２−１．６７（２Ｈ，ｍ）。

本発明の化合物を治療又は予防に使用するために提供するのに好適な実例となる 薬学上の投薬形は、次の錠剤及びカプセル処方物を包含し、これは製菓業の技術 で公知の慣用法により得ることができ、かつヒトに関する治療又は予防に好適で ある： （ａ）錠剤工 ｍ　ｇ　／錠剤 化合物Ｚネ　１・０ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　９３．２５クロスカルメロースナトリウム （Ｃ＋ｏｓｃａ＋ｍｅｌｌｏ＋ｅ　ｓｏｄｉｕｍ）　４　、０トウモロコシデン プンペースト （５％ｗ　／　ｖ　水性ペースト）　０．７５ステアリン酸マグネシウム　１． ０ （ｂ）錠剤Ｉ＋ ｍｇ／錠剤 化合物２本　５０ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　２２３．７５クロスカルメロースナトリウム　６． ０トウモロコシデンプン　１５．０ ポリビニルピロリドン （５％ｗ／ｖ　水性ペースト）　２．２５ステアリン酸マグネシウム　３．０ （Ｃ）錠剤■【 ｍｇ／錠剤 化合物２本　１００ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　１８２．７５クロスカルメロースナトリウム　１２ ．０トウモロコシデンプンペースト （５％ｗ／ｖ　水性ペースト）　２．２５ステアリン酸マグネシウム　３．０ （ｄ）カプセル ｍ　ｇ　／カプセル 化合物Ｚ＊　１０ ラクトースＰｈ、Ｅｕｒ、　４８８．５ステアリン酸マグネシウム　１．５ 注： ＊　活性成分化合物Ｚは、式Ｉの化合物又はその塩、例えば前記の任意の例に記 載の式ｌの化合物である。

錠剤の組成物（ａ）〜（ｃ）は、慣用法により、例えば酢酸フタル酸セルロース でエンテリツクコーチングしてよい。

図式１ ％式％ 図式２ じ） （、Ｋｘ、１９ａ−Ｃ−（１３ｓ、ｅ’ｒｏ’Ａス、（−）づり＼ｉ、賑、　丁 μｈｐ、’ｌｙ−’３．．炉ＯＣ）ト蝉（溶液ゆ） １、ＮもＨ−ｃミ０−し７丁にＦ、！に弘；〜白ろ゛０−ルゴン雰囲気よ、に趣 ：、、九ｃｄ、　”Ｌｖ−１５−Ｃ化学式 化学式（続き） フロントベージの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、　ＳＥ ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ 、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡｔＪ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ。

Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＮＺ、Ｐ Ｌ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＵＳ（７２）発明者　マリオン、　ケイト　ブレ イクニーイギリス国　ダブリュエイ１６８エイイーチエシヤー　ナツツフォード 　エイルスビー　クローズ　４ （７２）発明者　ハリソン、　ベーター　ジョーンイギリス国　ニスケイ１０　 ３エヌワイ　チェシャー　マクルスフィールド　セントオースチル　アヴエニュ ー　１４３

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．式中；Ｒ１は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ２は水素であるか、又はＲ１ 及びＲ２は、一緒になっていて、ＣＲ１−ＣＲ２は二重結合であり；Ｘは、−Ｃ Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、− ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｎ −、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＳＣＨ２−から選択され、その際最後の２ つの基の硫黄原子は、酸素原子１又は２個を有してもよく；かつ環Ａ及び環Ｂの うちの１つ又は両方は非置換であるか又は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ア ミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（ ２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ 、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバ モイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１−６Ｃ）ア ルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフ ィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ）アルキル から選択された置換基１個以上により置換されていてもよく；但し、Ｘが−ＣＨ ２ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２Ｏ−及び−ＣＨ２Ｓ−（酸素原子１又は２個 を有してもよい）から選択される場合、Ｒ１は、ヒドロキシではない、式Ｉの化 合物（式は、これに関連する他の化学式と一緒に後に記載する）又は薬学上認容 性のその塩。
2. ２．環Ａは１，４−フェニレン基である、請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ１はヒドロキシであり、かつＲ２は水素である、請求項１又は２記載の化 合物。
4. ４．Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、 −ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−及び−ＣＯＣＨ２−から選択される、請求項１ 、２又は３記載の化合物。
5. ５．環Ａ又は環Ｂの１つ又は両方は、独立して、非置換であるか又はハロゲン、 ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル 、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキル スルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ）ア ルキルから選択された置換基１個以上により置換されている、請求項１から４ま でのいずれか１項記載の化合物。
6. ６．その式中、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２は水素であり、Ｘは、−ＣＨ２Ｃ Ｈ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ ２ＣＯ−、−ＣＯＣＨ２−、−Ｎ＝ＣＨ−及び−ＳＣＨ２−から選択され、その 際、最後の基の硫黄原子は酸素原子１又は２個を有してもよく；かつ式中、環Ａ 及び環Ｂの１個又は両方は非置換であるか又は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ 、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル 、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルア ミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カ ルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（１−６Ｃ ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルス ルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル及びハロゲン−（１−６Ｃ）アル キルから選択された置換基１個以上により置換されていてもよい、式Ｉの化合物 （式は、これに関連する他の化学式と一緒に後に記載する）又は薬学上認容性の その塩。
7. ７．環Ａは１，４−フェニレン基を意味する、請求項６記載の化合物。
8. ８．環Ａ及び環Ｂのうちの１つ又は両方は、非置換であるか又は独立して、フル オル、クロル、ブロム、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、アリル、ブテ−２−エニ ル、２−メチル−２−プロベニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ ポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ 、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニ ル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチ ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニ ル及びトリフルオルメチルから選択された置換基１個以上により置換されていて もよい、請求項６又は７記載の化合物。
9. ９．Ｘは−Ｃ≡Ｃ−である、請求項６、７又は８記載の化合物。
10. １０．３−（ピフェニル−４−イルカルボニルメチル）キヌクリジン；３−［２ −（ピフェニル−４−イル）ビニル］キヌクリジン；３−〔２−（ピフェニル− ４−イル）エチル］キヌクリジン；３−［（ピフェニル−４−イルメチレン）ア ミノ］キヌクリジン；３−［（ピフェニル−４−イルメチル）アミノ〕キヌクリ ジン；３−（ピフェニル−４−イルオキシメチル）キヌクリジン−３−オール； ３−（ピフェニル−４−イルスルファニルメチル）キヌクリジン−３−オール； ３−（ピフェニル−４−イルスルフィニルメチル）キヌクリジン−３−オール； ３−（ピフェニル−４−イルスルホニルメチル）キヌクリジン−３−オール；３ −［２−（ピフェニル−４−イル）エチニル］キヌクリジン−３−オール；３− ［２−（ビフェニル−４−イル）エチル］キヌクリジン−３−オール；２，３− デヒドロ−３−（ビフェニル−４−イルメチルカルボニル）キヌクリジン；３− 〔２−（ビフェニル−４−イル）メチルカルボニル］キヌクリジン；３−［２− （４′−エトキシビフェニル−４−イル）エチニル］キヌクリジン−３−オール ；３−［（４′−ヒドロキシビフェニル−４−イル）エチニル］キヌクリジン− ３−オール；及び３−［２−（４′−フルオルビフェニル−４−イル）エチニル ］キヌクリジン−３−オールから選択された請求項１記載の化合物及びその薬学 上認容性の塩。
11. １１．請求項１記載の化合物の製法において、この方法は： （ａ）Ｒ１及びＲ２が両方共水素である式Ｉの化合物を得るために、Ｒ１及びＲ ２が一緒になっており、ＣＲ１−ＣＲ２が二重結合である（但しＸは、−ＣＨ＝ ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−ではない）式Ｉの化合物を還元する； （ｂ）Ｒ１及びＲ２が一緒になっており、ＣＲ１−ＣＲ２が二重結合である式Ｉ の化合物を得るために、Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合 物を脱水する； （ｃ）Ｒ１及びＲ２が一緒になっており、ＣＲ１−ＣＲ２が二重結合である式Ｉ の化合物を得るために、Ｚが離脱基である式ＩＩの化合物を塩基で処理する；（ ｄ）Ｘが−ＣＯＣＨ２−である式Ｉの化合物を得るために、Ｍが金属原子又はそ の誘導体である式ＩＩＩの有機金属化合物と式ＩＶの化合物とを反応させる（ｅ ）Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である式Ｉの化合物を得るために、式Ｖの化合物と式ＶＩの 化合物とを反応させる； （ｆ）Ｘが−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨＣＨ２−である式Ｉの化合物を得るため に、Ｘが（適切なものとして）−ＣＨ＝Ｎ−又は−Ｎ＝ＣＨ−である式Ｉの化合 物を還元する； （ｇ）Ｘが−ＮＨＣＨ２−、−ＯＣＨ２、−ＳＣＨ２−であり、Ｒ１がヒドロキ シであり、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物を得るために、Ｚが適切なものとして −ＮＨ２、−ＯＨ又は−ＳＨである式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物とを 反応させる；（ｈ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物を得るために、式Ｉ Ｘの化合物と式Ｘの化合物とを塩基の存在下に反応させる； （ｉ）Ｘが−ＣＨ２ＣＨ２−である式Ｉの化合物を得るために、Ｘが−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−である式Ｉの化合物を還元する； （ｊ）Ｘが−ＣＨ２ＣＯ−である式Ｉの化合物を得るために、Ｍが金属原子又は その誘導体である式ＸＶＩＩＩの化合物と式ＸＩＸの化合物とを反応させる；（ ｋ）Ｘが−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｓ−である式Ｉの化合物を得るために、式Ｘ Ｉの化合物と式ＸＩＩの化合物とを反応させる（式中、Ｚ１は離脱基であり、Ｚ ２は−ＹＭであるか又はＺ１は−ＹＭであり、Ｚ２は離脱基であり、ここでＹは （適切なものとして）酸素又は硫黄であり、Ｍは金属原子である）；（１）Ｘが −Ｎ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物を得るために、式ＸＩＶの化合物と式Ｘの化合 物とを反応させる； （ｍ）Ｘが−ＳＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｓ−（式中、硫黄原子は酸素原子１又は２ 個を有する）である式Ｉの化合物を得るために、Ｘが−ＳＣＨ２−又は−ＣＨ２ Ｓ−である式Ｉの相当する化合物を酸化する；（ｎ）Ｘが−ＯＣＨ２−又は−Ｓ ＣＨ２−であり、Ｒ１及びＲ２の両方が水素である式Ｉの化合物を得るために、 Ｙが適切なものとして、酸素又は硫黄である式ＸＶの化合物とＺが離脱基である 式ＸＶＩの化合物とを反応させる； （ｏ）Ｘが−ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２Ｓ−であり、Ｒ１及びＲ２が水素である式 Ｉの化合物を得るために、Ｙが適切なものとして酸素又は硫黄であり、Ｑが保護 置換基である式ＸＶＩＩの化合物とＷが離脱基である式Ｉｘａの化合物とを塩基 の存在下で反応させ、置換基Ｑを離脱させる； （ｐ）Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物を得るために、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−で ある式Ｉの化合物とハロゲンとを反応させ、続いて塩基で処理する；（ｑ）Ｘが −Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物を得るために、Ｍが金属原子である式ＸＩＩＩの 化合物とキヌクリジン−３−オンとを反応させる； （ｒ）Ｘが−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、Ｒ２が水素で ある化合物を得るために、Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、Ｒ２が水素である 式ＸＸの化合物とＺが離脱基である式ＶＩＩの化合物とを、触媒の存在下に反応 させる； （ｓ）Ｘが−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、Ｒ２が水素で ある化合物を得るために、Ｒ１が水素又はヒドロキシであり、Ｒ２が水素である 式ＸＸＩの化合物と、Ｚが離脱基である式ＶＩＩの化合物とを、触媒の存在下に 反応させる；（ｔ）Ｘが−ＣＨ２ＣＯ−である式Ｉの化合物を得るために式ＸＸ ＩＩの化合物を脱炭酸する；（ｕ）Ｚが好適な離脱基である式ＸＸＩＶの化合物 と、Ｌ１及びＬ２が好適な配位子である式ＸＸＶの化合物とを、触媒の存在下に 反応させる； から選択され、かつその後、式Ｉの化合物の薬学上認容性の塩が必要な場合には 、前記化合物を生理学上認容性のアニオンを提供する酸又は生理学上認容性のカ チオンを提供する塩基と反応させることを特徴とする、請求項１記載の化合物の 製法。
12. １２．請求項Ｉ又は６に記載の式Ｉの化合物又はその薬学上認容性の塩を、薬学 上認容性の希釈剤又はキャリヤーと一緒に含有する薬剤組成物。
13. １３．スクアレンシンターゼを阻害するような治療を必要とする温血動物でスク アレンシンターゼを阻害する方法において、この方法が、請求項１又は６に記載 の式Ｉの化合物又は薬学上認容性のその塩を前記動物に投与することよりなるこ とを特徴とする、温血動物でのスクアレンシンターゼを阻害する方法。 化学式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ＩａＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ＩＩＩａＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があり ます▼ＩＶＶ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等がありま す▼ＶＩＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があり ます▼ＶＩＩＩＩＸ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が あります▼ＩＸａ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＩ▲数式、化学式、表 等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＩ化学式（続き）ＸＩＩ Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩＶ ＸＶ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ ＩＸＶＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります ▼ＸＶＩＩＩＸＩＸ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ▲数式、化学式、表 等があります▼ＸＸＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＩＩ▲数式、化学 式、表等があります▼ＸＸＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＩＶ▲ 数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸＶ発明 の詳細な説明