CN112823158B - 制备2-[(3r)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-8-(1h-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘的方法 - Google Patents

制备2-[(3r)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)-8-(1h-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备2‑[(3R)‑3‑甲基吗啉‑4‑基]‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑8‑(1H‑吡唑‑5‑基)‑1,7‑二氮杂萘(下面的“式(I)”化合物)以及制备用于式(I)化合物的制备的中间体化合物的方法。本发明还涉及非常高纯度的式(I)化合物的多晶形式B。

Description

制备2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘的方法
本发明涉及制备2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘(下面的“式(I)的化合物”)以及制备用于制备式(I)的化合物的中间体化合物的方法。本发明还涉及非常高纯度的式(I)的化合物的多晶形式B。
背景
WO2016020320A1的实施例111描述了通过使用下面的合成路径，合成式(I)的2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘的方法：
化合物(IIa)(＝8-氯-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-[1,7]二氮杂萘-4-醇)的合成描述在WO2016020320A1的实施例“中间体-7”，步骤C中。
根据WO2016020320A1“中间体-9”，其对应于化合物(IV)(＝2-[((R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]二氮杂萘-4-醇])，是在氩气下，于纯1,4-二噁烷中，使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯与二氯甲烷(1:1)的络合物作为催化剂，以及碳酸铯，通过式(IIa)的化合物与四氢吡喃基-保护的硼酸酯化合物(IIIc)(＝1-(四氢吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑)的铃木偶联制备得到。该反应混合物在90℃搅拌16h。将褐色反应溶液经由柱色谱纯化[硅胶60；乙酸乙酯]。分离出黄色油状的506mg(理论的72％)的2-[(R)-3-甲基吗啉-4-基)-8-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]-[1,7]二氮杂萘-4-醇。
出于以下示例性的原因，实验室规模制备所述式(IV)的化合物，其描述于WO2016020320A1中，不适合大规模生产方法：
·纯溶剂(例如，1,4-二噁烷)的使用在大规模生产下难以处理。
·碳酸铯是相对昂贵的无机碱。
·需要长的反应时间(90℃16h)。
·式(IV)的化合物为油状，所以其不能通过简易结晶步骤来纯化，而简易结晶步骤是大规模生产的优选的方法。
·经由柱色谱纯化既耗费时间且昂贵。
根据WO2016020320A1“中间体9”，然后通过在氩气下，于纯二氯甲烷中使用N-苯基双-(三氟甲基磺酰亚胺)和N,N-二异丙基乙胺进行处理，将所述油性式(IV)的化合物转化为“中间体10”，其对应于式(V)的化合物(＝三氟甲磺酸2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]-1,7-二氮杂萘-4-基酯)。在室温的反应时间是3天。所述溶剂在减压下进行蒸馏，并且将残留物色谱处理(chromatographed)两次[硅胶60(400g)；二氯甲烷:甲醇，98:2/乙酸乙酯]。在蒸发至干燥后，获得2.6g(理论的42％)黄色固体的式(V)的化合物。
该工序的缺点是，例如：
·纯溶剂的使用(昂贵)。
·非常长的反应时间(在室温3天)，其是昂贵的。
·两步色谱纯化步骤，其是非常耗费时间和昂贵的。
·该步骤的收率(42％)非常低。
·通过蒸发色谱馏分进行分离。因为这种方法是特别能源密集型和成本密集型的，这对于规模生产是不可行的。
使用溶解在二甲氧基乙烷(60ml)中的1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(VIb)、碳酸钾的水溶液(1.4ml，2M)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(67mg，0.094mmol)，经由铃木反应将式(V)的化合物转化为式(VIIc/VIId)的化合物。在130℃，于微波辐射中，将所述反应混合物搅拌20分钟。在冷却至室温后，将该反应混合物通过硅过滤器过滤并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯/乙醇混合物)纯化该粗物质。将需要的部分在减压下浓缩并在浓硫酸(5毫升)中溶解。在室温将所述混合物搅拌3h。然后将该混合物倒入冰中，用固体碳酸氢钠碱化。过滤该悬浮液，并在40℃用乙醇搅拌获得的固体，过滤并在减压下干燥。以78％收率(0.28g)获得式(I)化合物。
至少以下几点对于规模生产是很关键的：
·规模生产使用微波反应器是不可行的。在130℃进行20分钟的大规模反应具有挑战性，并且无法在多公斤规模生产上实现。
·用于分离和纯化的色谱法在规模生产上耗时且昂贵。
·蒸发含有色谱馏分的化合物在更大规模生产上是不可行的，因为这种方法是特别能源密集型和成本密集型的。
·式(I)的化合物的纯化不满足GMP要求。
总之，由于涉及三步色谱步骤以及反应时间长和总收率很低(从所述式(II)的化合物到(I)：23.6％的理论收率)的原因，已经描述的从所述式(IIa)的化合物(＝8-氯-2-((R)-3-甲基吗啉-4-基)-[1,7]二氮杂萘-4-醇)开始生产需要的化合物(I)的方法是非常低效的，耗时且昂贵的。
因此，本发明的目标是提供制备式(I)的2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘的方法，其不具有上述一种或更多种劣势。
定义
术语“取代的”意指在指定原子或基团上的一个或多个氢被选自指定的基团替换，条件是：不超过所指定原子的现有情况下的正常价。取代基和/或变量可以组合。
术语“任选取代的”意指取代基的数量可以等于或不同于0。除非另有说明，任选取代的基团可以通过在任意可用的碳或氮原子上用非氢取代基替代氢原子来容纳取代基，取代足够多的任选取代基是可能的。通常来讲，当任选取代基存在时，其数量可能是1、2、3、4或5个，具体为1、2或3个。
本文使用的术语“一个或更多个”，例如，在本发明的通式(I)的化合物的取代基的定义中，意指“1、2、3、4或5个，具体为1、2、3或4个，更具体为1、2或3个，更加具体为1或2个。
当术语“包括”用在本说明书中时，其包括“由…组成”。
如果本文范围内的任何术语被称为“如本文提及的”，这意指该术语可以在本文中的任何地方被提及。
本文中提及的术语具有下列含义：
术语“C1-C6-烷基”意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基，或其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、或叔丁基，更具体为具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基。
用于本文中的术语“C1-C6”，例如，在“C1-C6-烷基”的定义的上下文中，意指具有1至6个有限数量的碳原子的烷基，即1、2、3、4、5或6个碳原子。
当数值范围给定时，所述范围包含在所述范围内的每一个数值和子范围。
例如，“C1-C6”包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、和C5-C6。
式(I)的化合物可以以互变异构体式(Ia)存在
本领域技术人员还知道式(I)和(Ia)的化合物可以作为异构体(I)和(Ia)两者的混合物存在。
依据需要的的各种取代基的位置和性质，本发明的式(VIIIa)或(IXa)的化合物可以包含多于一个，具体为两个非对称中心。一个或更多个不对称碳原子可以存在(R)或(S)构型，在单一非对称中心的情况下，形成外消旋混合物，并且在多个非对称中心的情况下，形成非对映体的混合物。
本发明的化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋的或非对映体的混合物，也包括在本发明范围内。这种材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。本发明化合物的这些分离的，纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这些物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
根据常规方法拆分外消旋混合物，可以获得旋光异构体，例如，使用旋光活性的酸或碱，形成非对映异构体的盐，或形成共价非对应异构体。合适的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。利用本领域技术人员熟知的方法，例如，通过色谱或分级结晶，基于它们的物理和/或化学差异，可以将非对映异构体的混合物分离为它们的单一非对应异构体。然后，从分离的非对映体的盐中释放出旋光性的碱或酸。分离旋光异构体的不同方法包括：在进行或不进行常规衍生化的条件下，使用手性色谱(例如，使用手性相的HPLC柱)，最好选择充分分离对映异构体。合适的使用手性相的HPLC柱是市售的，诸如由Daicel生产的那些，例如，ChiracelOD和Chiracel OJ，例如，还有许多其它的手性HPLC柱，都是通常可选择的柱。在进行或不进行衍生化的条件下，也使用酶分离。同样地，使用旋光活性的起始原料，通过手性合成，同样也可以获得本发明的旋光活性的化合物。
为了区分彼此类型不同的异构体，参考IUPAC Rules Section E(Pure ApplChem45，11-30，1976)。
本发明包括本发明的式(VIIIa)或(IXa)的化合物的所有可能的立体异构体，可以是单一立体异构体，或任何比例的所述立体异构体，例如任何比例的(R)-或(S)-异构体的任何混合物。通过任何合适的本领域说明的方法，诸如，色谱，具体地，例如手性色谱，可以实现本发明化合物的单一立体异构体的分离，例如，单一对映异构体或单一非对应异构体的分离。
另外，本发明的化合物可以作为N-氧化物存在，其定义为：本发明化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还涉及本发明的式(VIIIa)或(IXa)的化合物的可用形式，诸如，水合物、溶剂化物、盐，具体为药学上可接受的盐，和/或共沉淀。
另外，本发明的式(VIIIa)或(IXa)的化合物可以游离形式存在，例如，作为游离碱或游离酸或两性离子，或可以以盐形式存在。所述盐可以是任何盐，有机加成盐或无机加成盐，具体为任何药学上可接受的有机加成盐或无机加成盐，其通常被用于药剂学，或其被用于，例如，分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的式(VIIIa)或(IXa)的化合物的无机酸加成盐或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。
本发明的式(VIIIa)或(IXa)的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，链或环中携带氮原子的本发明的化合物的酸加成盐，例如，充分碱性的本发明化合物的酸加成盐，诸如，与无机酸，或“矿物酸”形成的酸加成盐，诸如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、重硫酸(bisulfuric)、磷酸或硝酸；例如，或与有机酸形成的酸加成盐，诸如，例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、帕莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻朊酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、或硫氰酸。
另外，本发明的被充分酸化的式(VIIIa)或(IXa)的化合物的其他的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如，钠或钾盐，碱土金属盐，例如，钙、镁或锶盐，或铝盐或锌盐、或衍生自氨或衍生自具有1-20个碳原子的有机伯、仲或叔胺的铵盐，所述有机胺诸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟基甲基)氨基甲烷、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡萄糖胺、肌氨酸、丝氨酸、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇或具有1到20个碳原子的季铵离子的盐，诸如四甲基铵、四乙基铵，四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯扎氯铵。
本领域技术人员将会进一步认识到，要求保护的式(VIIIa)或(IXa)的化合物的酸加成盐，可以经由许多已知的方法中的任何方法，通过所述化合物与合适的无机或有机酸的反应来制备。或者，经由各种已知的方法，通过本发明的化合物与合适的碱的反应，制备酸性的本发明的式(VIIIa)或(IXa)的化合物的碱金属和碱土金属盐。
本发明包括本发明的式(VIIIa)或(IXa)的化合物的所有可能的盐，作为单一盐，或所述盐的任何比例的任何混合物。
除非另有说明，否则涉及盐的化学名称或结构式的后缀，诸如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”、或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”，例如，意指一种盐形式，所述盐形式的化学计量比未做规定。
另外，本发明包括本发明的式(VIIIa)或(IXa)的化合物的所有可能的结晶形式、或多晶，作为单一多晶或超过一种多晶的任意比例的混合物。
对于式(VIIIa)或(IXa)的化合物而言，存在同位素变体是可能的。因此，本发明包括式(VIIIa)或(IXa)的化合物的一个或更多个同位素变体，具体为含氘的式(VIIIa)或(IXa)的化合物。
化合物或试剂的术语“同位素变体”的定义为：存在非天然比例的一种或更多种同位素的化合物，所述同位素构成这一化合物的一部分。
术语“式(VIIIa)或(IXa)的化合物的同位素变体”的定义为：具有非天然比例的一种或更多种同位素的式(VIIIa)或式(IXa)化合物，所述同位素构成这一化合物的一部分。
表述“非天然的比例”意指这些同位素的比例高于其天然丰度。用于本发明上下文的同位素的天然丰度描述于“Isotopic Compositions of the Elements 1997”，PureAppl.Chem.，70(1)，217-235，1998中。
这些同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的稳定和放射性同位素，分别诸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。
对于本发明的通式(VIIIa)或(IXa)的化合物的同位素变体，优选含氘(“含氘的式(VIIIa)或(IXa)的化合物)。
式(VIIIa)或(IXa)的化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员公知的方法来制备，诸如那些描述在本文方案和/或实施例中的方法，通过用试剂的同位素变体取代该试剂，优选用含氘的试剂。依据于需要氘代的位点，在一些情况下，来自D2O的氘可以直接掺入所述化合物或可用于合成这些化合物的试剂。氘气也是一种用于掺氘入分子的试剂。烯烃键和炔烃键的催化氘代是一种掺入氘的快速途径。在氘气存在下，金属催化剂(即，Pd、Pt和Rh)可用于在含有烃的官能团中直接将氢交换为氘。众多的氘代试剂和合成砌块可以从公司购得，诸如，例如C/D/N Isotopes，Quebec，Canada；Cambridge IsotopeLaboratories Inc.，Andover，MA，USA；和CombiPhos Catalysts，Inc.，Princeton，NJ，USA。
术语“含氘的式(VIIIa)或(IXa)的化合物”的定义为：式(VIIIa)或(IXa)的化合物，其中一个或更多个氢原子被一个或更多氘原子替代，并且其中式(VIIIa)或(IXa)的化合物的每一个氘代位点的氘丰度比氘的天然丰度高，氘的天然丰度为约0.015％。具体地，在含氘的式(VIIIa)或(IXa)的化合物中，在通式(I)的化合物的每一个氘代位点的氘丰度高于所述位点10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选地高于90％、95％、96％或97％，更加优选地高于98％或99％。应当理解，在每一个氘代位点的氘丰度独立于其他氘代位点的氘丰度。
发明内容
制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于多种优势的制备步骤以及中间体，其可以通过下列方案进行阐述：
相较于描述于WO2016020320A1的路径，从中间体化合物(II)到式(I)的化合物的新合成路径具有若干优势。相较于之前描述的方法，所述新路径提供了下列优势的至少一者或更多者：
·对于式(VIIIa)或(IXa)的中间体，或式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物，无需色谱纯化步骤。
·不使用微波反应器。
·两种新中间体(VIIIa)/(VIIIb)和(IXa)/(IXb)是结晶的，可以经过结晶容易进行分离和纯化，特别是使用环境友好的溶剂，例如异丙醇和正丁醇。
·更短的反应时间。
·总收率显著提高。当考虑到每一步的最佳收率时，总收率相较于描述在WO2016020320A1中的路径的23.6％的理论收率提高了约2倍，实现了约49.0％的理论收率。
·式(I)的化合物的纯度显著增加，例如：
o残留的金属钯量非常低(<10ppm)
o残留的硼量非常低(<10ppm)
·残留的溶剂满足监管要求。
·新方法允许式(I)的化合物的多晶形式B的大规模生产。
根据本发明制备式(I)/(Ia)的化合物的方法，其特征在于至少下列步骤的一者：
1.从所述式(IXa)或(IXb)的中间体化合物开始，经由式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物，合成式(I)或(Ia)的化合物。
2.通过将(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物反应，合成式(IXa)或(IXb)的中间体化合物。
3.从所述式(II)或(IIa)的化合物开始，合成所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物。
根据本发明制备式(I)的化合物的方法及其单独的方法步骤，其特征进一步在于，新中间体(IXa)/(IXb)(参见部分4.)和(VIIIa)/(VIIIb)(参见部分5.)以及提供了高纯度的式(I)的化合物(参见部分6.)。
1.从式(IXa)或(IXb)的中间体化合物开始，经由式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合 物，合成式(I)或(Ia)的化合物
根据一个方面，本发明涉及制备式(I)的化合物或其互变异构体式(Ia)，或它们的混合物的方法，所述式(I)的化合物为
所述互变异构体式(Ia)为
所述方法包括以下连续的步骤：
(a)将式(IXa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
与式(IIIa)或(IIIb)的化合物或它们的混合物反应
其中
R2和R3彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基；
或
R2和R3一起代表-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团，其中所述-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团任选地被选自下面的基团取代一、二、三或四次：甲基和乙基；
或
R2和R3一起代表基团
其中"*"代表与分子其余部分的连接点；
并且
R4选自四氢-2H-吡喃-2-基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基；
得到式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物，或它们的混合物，
其中
R4选自四氢-2H-吡喃-2-基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基；和
(b)从所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物中移除基团R4，由此提供了式(I)的化合物，或其互变异构体式(Ia)，或它们的混合物。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的化合物的R1代表氯或溴原子，优选地氯原子。
所述式(IXa)的化合物，其中R1代表氯原子，为优选的式(IXb)的化合物：
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的化合物的R1选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的化合物的R1选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基和(对甲苯磺酰基)氧基。
在本发明的另一个实施方案中，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物的R2和R3彼此独立地代表氢原子或C1-C3烷基，具体为甲基或乙基。
在本发明的另一个实施方案中，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物的R2和R3一起代表-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团，其中所述-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团任选地被选自下面的基团取代一、二、三或四次：甲基和乙基。
如果所述(IIIa)或(IIIb)的化合物的R2和R3一起代表-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团，那么所述-CH2-CH2-基团或所述-CH2-CH2-CH2-基团与其连接的硼原子和氧原子一起形成5-或6-元环。
在本发明的另一个实施方案中，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物的R2和R3一起代表基团
其中"*"代表与分子其余部分的连接点。
在本发明的另一个实施方案中，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物的R2和R3一起代表-C(CH3)2-C(CH3)2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基团。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物的R2和R3一起代表-C(CH3)2-C(CH3)2-基团。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述式(IIIa)的化合物为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(式IIIc):
所述式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物是市售或可以通过本领域技术人员公知的方法合成。
在本发明的另一个实施方案中，所述式(IIIa)、(IIIb)、(VIIa)或(VIIb)的化合物的R4选自四氢-2H-吡喃-2-基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述式(IIIa)、(IIIb)、(VIIa)或(VIIb)的化合物的R4代表四氢-2H-吡喃-2-基基团。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述式(VIIa)的中间体化合物为式(VIIc)的化合物
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述式(VIIa)的中间体化合物为式(VIId)的化合物
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述式(VIIa)的中间体化合物是混合物，具体为所述式(VIIc)和(VIId)的化合物的1:1混合物。所述1:1混合物是(3R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)吗啉，其也被称作下面的式(VIIc/VIId)的化合物：
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)的化合物反应。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)反应。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，所述式(IXa)的化合物是(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉；和/或所述式(IIIa)的化合物是1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯；和/或所述式(VIIa)的化合物是(3R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)吗啉。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与0.95-2.0摩尔当量的所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物反应，优选地与1.0-1.7摩尔当量的所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物反应，最优选地与1.2-1.5摩尔当量的所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物反应。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与0.95-2.0摩尔当量的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)，优选地与1.0-1.7摩尔当量的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)反应，最优选地与1.2-1.5摩尔当量的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)反应。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)与0.95-2.0摩尔当量的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)反应，优选地与1.0-1.7摩尔当量的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)反应，最优选地与1.2-1.5摩尔当量的1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)反应。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，将所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物，具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)，溶解在溶剂中，例如在乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(＝DMF)、1,2-二甲氧基乙烷(＝DME)、四氢呋喃(＝THF)、2-甲基-四氢呋喃(＝2-Me-THF)或异丙醇中。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，将所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物，具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)，溶解在乙酸异丙酯或乙酸乙酯中，最优选的是乙酸乙酯中。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，将所述式(IXa)或(IXb)的化合物溶解在溶剂中，例如在乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(＝DMF)、1,2-二甲氧基乙烷(＝DME)、四氢呋喃(＝THF)、2-甲基-四氢呋喃(＝2-Me-THF)或异丙醇中。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，将所述式(IXa)或(IXb)的化合物，具体为(IXb)，溶解在乙酸异丙酯或乙酸乙酯中，最优选的是乙酸乙酯中。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，将所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应进行1-36小时，具体为1.5-5小时，优选地1.5-3小时，最优选地100-140分钟，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉，以及所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在合适的催化体系存在下进行所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯，以及所述催化体系例如为钯催化剂。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述钯催化剂选自：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯二(三环己基瞵)钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)、氯化(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、双[三(2-甲基苯基)膦]钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，所述钯催化剂是[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在0.001-0.1摩尔当量的所述钯催化剂存在下进行，优选0.005-0.05摩尔当量的所述钯催化剂，最优选0.01-0.03摩尔当量的所述钯催化剂，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯，以及所述钯催化剂优选是[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在有机溶剂中进行，其中所述溶剂包括乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇或2-丁醇；或其中所述反应在包含一种或更多种所述溶剂和水的溶剂混合物中进行，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)，以及所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在有机溶剂中进行，其中所述溶剂包括乙酸异丙酯和乙酸乙酯；或其中所述反应在包含乙酸异丙酯与水和乙酸乙酯与水的溶剂混合物中进行，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。优选地，所述溶剂混合物包含乙酸乙酯与水。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应中，每kg式(IXa)的化合物使用5-20kg的有机溶剂，优选地使用6-15kg的有机溶剂，最优选地使用7-11kg的有机溶剂，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。优选的有机溶剂包括，乙酸异丙酯或乙酸乙酯，优选的溶剂混合物包含乙酸异丙酯与水或其包含乙酸乙酯与水。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应中，每kg式(IXa)或(IXb)的化合物使用5-20kg的有机溶剂和1-5kg的水，优选地使用6-15kg的有机溶剂和1-4kg的水，最优选地使用7-11kg的有机溶剂和1.5-2.5kg的水，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在碱存在下进行，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)。可以使用的碱例如为磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钡、碳酸钡、碳酸铯或碳酸锂。优选磷酸钾或磷酸钠，最优选磷酸钾。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在1-15摩尔当量的所述碱存在下进行，优选2-11摩尔当量的所述碱，最优选3-10摩尔当量的所述碱，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在钯催化剂和/或碱的存在下进行，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在室温到溶剂沸点的温度范围内进行，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在加压条件下，高于沸点的温度中进行，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在乙酸异丙酯中或在乙酸异丙酯与水中，在55-75℃的温度，优选在60-70℃，最优选在65℃进行，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在乙酸异丙酯中或在乙酸异丙酯与水中，在45-65℃的温度，优选在50-60℃，最优选在55℃进行，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。
特别地，如果所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在乙酸乙酯与水的混合物中进行，则将所述乙酸乙酯与所述水进行搅拌，具体为剧烈搅拌，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。优选地将乙酸乙酯与水在保证乙酸乙酯相和水相充分混合的条件下搅拌。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在惰性气体气氛中进行，其中所述惰性气体是氮气或氩气，优选氮气，其中所述式(IXa)的中间体化合物具体为(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)，所述式(IIIa)或(IIIb)的化合物具体为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)。
1.1式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物粗品的进一 步加工
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，通过所述式(IXa)的中间体化合物与所述式(IIIa)或(IIIb)的中间体化合物的反应获得的式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物，没有在所述反应后进行分离(下面的“式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物粗品”)和/或式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物没有进行纯化。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，通过所述式(IXb)的中间体化合物与所述式(IIIc)的中间体化合物的反应获得的式(VIIc/VIId)的中间体化合物，没有在所述反应后进行分离(下面的“式(VIIc/VIId)的中间体化合物粗品”)和/或所述式(VIIc/VIId)的中间体化合物没有进行纯化。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在从所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物中移除基团R4之前没有将式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物分离和/或纯化。通过从所述式(VIIa)或(VIIb)的化合物中移除基团R4，将式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物粗品直接转化为所述式(I)或其互变异构体式(Ia)的化合物。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，在从所述式(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前没有将所述式(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物分离和/或纯化。通过从所述式(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的化合物中移除基团R4，将式(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物直接转化为式(I)或其互变异构体式(Ia)的化合物。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前没有将所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物分离和/或纯化，并且在所述式(IXa)或(IXb)的中间体化合物与式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物的反应之后，并且在从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前，将所述反应的溶剂或溶剂混合物用其他的溶剂替代(下面的“溶剂X”)，其中溶剂X包括选自以下的溶剂：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、甲苯(toluol)、氯仿或它们的混合物；并且，任选地，
a)使用选自以下的碱的水溶液洗涤溶剂X：氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、磷酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化钡、碳酸铯、三乙胺；优选地，使用氢氧化钾洗涤溶剂X；并且，任选地，
b)使用吸附剂处理溶剂X；优选地，所述吸附剂是活性炭；并且任选地
c)过滤掉该吸附剂，具体为活性炭；
得到在溶剂X中的式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的化合物的溶液。
合适的吸附剂是本领域技术人员公知的，例如活性炭(＝活性碳)，氧化物如Al、Mg、Th、Ti、Zr和B的氧化物，和它们的混合物、硅酸、硼酸、硅酸盐(诸如硅藻土(diatomaceous earth)、硅藻土(kieselguhr)和硅胶)；富勒土、佛罗里达土和粘土(诸如膨润土、蒙脱石和酸处理粘土、树脂、活性氧化铝或沸石)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前没有将式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物分离和/或纯化，并且在所述式(IXa)或(IXb)的中间体化合物与式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物的反应之后和在从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前，将所述反应的溶剂或溶剂混合物，具体为有/没有水的乙酸乙酯，或有/没有水的乙酸异丙酯，用包括二氯甲烷的其他的溶剂替代；并且，任选地，
a)使用选自以下的碱的水溶液洗涤得到的二氯甲烷溶液：氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、磷酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化钡、碳酸铯、三乙胺；优选地使用氢氧化钾洗涤二氯甲烷；并且，任选地，
b)使用吸附剂处理得到的二氯甲烷溶液；优选地，所述吸附剂是活性炭；并且任选地
c)过滤掉该吸附剂，具体为活性炭；
得到在二氯甲烷中的式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的化合物的溶液。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在从所述式(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前没有将所述式(VIIc/VIId)的中间体化合物分离和/或纯化，以及在(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)的反应之后和在从所述式(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前，将所述反应的溶剂或溶剂混合物，具体为有/没有水的乙酸异丙酯，或有/没有水的乙酸乙酯，用包括二氯甲烷的其他的溶剂替代；和，
a)使用选自以下的碱的水溶液洗涤得到的二氯甲烷溶液：氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、磷酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化钡、碳酸铯、三甲胺，优选地使用氢氧化钾洗涤二氯甲烷；和/或
b)使用吸附剂处理得到的二氯甲烷溶液；优选地，所述吸附剂是活性炭；然后将该吸附剂过滤；
得到在二氯甲烷中的式(VIIc/VIId)的中间体化合物的纯化的溶液(下面的“在二氯甲烷中的式(VIIc/VIId)的中间体化合物的纯化的溶液”)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前没有将所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物分离和/或纯化，以及在所述式(IXa)或(IXb)的中间体化合物与式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物的反应之后和在从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前，用水洗涤和/或用吸附剂(定义如上文，具体为用活性炭)处理所述反应的溶剂，具体为有/没有水的乙酸乙酯或有/没有水的乙酸异丙酯，优选地乙酸乙酯与水，得到所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物的纯化溶液，具体为在乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的纯化的溶液(下面的“在乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物的纯化溶液”)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在从所述式(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前没有将式(VIIc/VIId)的中间体化合物分离和/或纯化，以及在所述式(IXb)的中间体化合物与式(IIIc)的化合物的反应之后和在从所述式(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之前，用水洗涤和/或用吸附剂(定义如上文，具体为用活性炭)处理所述反应的溶剂，具体为有/没有水的乙酸乙酯或有/没有水的乙酸异丙酯，优选地乙酸乙酯与水，得到所述式(VIIc/VIId)的中间体化合物的纯化溶液(“式(VIIc/VIId)的中间体化合物的纯化溶液”)，特别在乙酸乙酯或在乙酸异丙酯中的(VIIc/VIId)的溶液(下面的“在乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的式(VIIc/VIId)的中间体化合物的纯化溶液)，优选地在乙酸乙酯中的式(VIIc/VIId)的中间体化合物的溶液(下面的“在乙酸乙酯中的式(VIIc/VIId)的中间体化合物的纯化溶液”)。
1.2从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物移除 R4基团以获得式(I)的化合物粗品
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，通过将所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物与酸反应，将基团R4从所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物移除，所述酸例如为盐酸水溶液，含有甲醇的盐酸水溶液，含有甲醇的盐酸，含有乙醇的盐酸水溶液，含有乙醇的盐酸，含有1-丙醇的盐酸水溶液，含有1-丙醇的盐酸，含有异丙醇的盐酸水溶液，含有异丙醇的盐酸，含有1-丁醇的盐酸水溶液，含有1-丁醇的盐酸，含有2-丁醇的盐酸水溶液，含有2-丁醇的盐酸、硫酸水溶液、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或磷酸或含有一种或更多种醇(诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇)的一种或更多种所述酸的混合物(盐酸、硫酸水溶液、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和/或磷酸)。优选地，所述酸包括含有甲醇的盐酸水溶液。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，通过将所述式(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物与如上文定义的酸反应，将基团R4从所述式(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除。
可以使用0.7-10摩尔当量的酸，优选地1-7.5摩尔当量，最优选地1.5-5摩尔当量。优选盐酸水溶液，具体为含有甲醇的盐酸水溶液或含有甲醇与乙酸乙酯的盐酸水溶液。
特别地，当依据本发明的方法移除基团R4时，pH低于3(pH<3)，优选地低于2(pH<2)，最优选地低于1.5(pH<1.5)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，当用在溶剂中的酸从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4时，所述溶剂是质子溶剂或非质子溶剂，例如为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃(＝THF)、2-甲基-四氢呋喃(＝2-Me-THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；或该溶剂是所述溶剂的溶剂混合物，任选地进一步包含水。优选的溶剂包括二氯甲烷，优选的溶剂混合物包含含有甲醇的二氯甲烷、或含有乙酸乙酯的甲醇、或含有乙酸乙酯与水的甲醇、或含有乙酸异丙酯的甲醇或含有乙酸异丙酯与水的甲醇。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，当从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4时，所述酸选自：盐酸、盐酸水溶液、在甲醇中的盐酸水溶液、在异丙醇中的盐酸水溶液、在甲醇与二氯甲烷中的盐酸水溶液、和在甲醇与乙酸乙酯中的盐酸水溶液。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，当从所述式(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4时，所述酸是盐酸水溶液，并且该溶剂混合物包含二氯甲烷和甲醇，具体为二氯甲烷、甲醇和水。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，当从上文定义的在二氯甲烷中的式(VIIc/VIId)的中间体化合物的纯化溶液移除基团R4时，所述酸是盐酸水溶液并且该溶剂混合物包含二氯甲烷、甲醇和水。
当使用甲醇与二氯甲烷中的盐酸水溶液时，每kg式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的化合物，使用在1-20kg甲醇与1-20kg二氯甲烷中的1-20kg的1N盐酸水溶液。优选地，使用在2-15kg甲醇与2-15kg二氯甲烷中的5-15kg的1N盐酸水溶液。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，当从所述式(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4时，所述酸是盐酸水溶液并且所述溶剂混合物包含含有乙酸乙酯的甲醇、或含有乙酸异丙酯的甲醇，优选地所述溶剂混合物包含含有乙酸乙酯与水的甲醇。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，当从上文定义的在乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的式(VIIc/VIId)的中间体化合物的纯化溶液中移除基团R4时，所述酸是盐酸水溶液，具体为1N盐酸水溶液，并且所述溶剂混合物包含含有有/没有水的乙酸乙酯的甲醇、或含有有/没有水的乙酸异丙酯的甲醇，优选地所述溶剂混合物包含含有乙酸乙酯与水的甲醇。
使用包含甲醇的溶剂混合物特别有利于防止副产物的产生，例如
当使用在甲醇与乙酸乙酯中的盐酸水溶液时，每kg式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的化合物，使用在1-20kg甲醇与1-20kg乙酸乙酯中的1-20kg的1N盐酸水溶液。优选地，使用在2-15kg甲醇与2-15kg乙酸乙酯中的5-15kg的1N盐酸水溶液。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物与酸的反应在-10-40℃温度进行，优选地在0-30℃，最优选地在10-25℃，其中所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物优选地是所述式(VIIc)或(VIId)的化合物或所述式(VIIc)和(VIId)的化合物的混合物。反应时间是2-60min，优选地2-30min，最优选地5-20min。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，使用酸从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4的反应，在惰性气体气氛下进行，其中所述惰性气体是氮气或氩气，优选地氮气。
在式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物与酸的反应完成之后，直接获得了式(I)的化合物粗品(下面的“式(I)的化合物粗品”)。
在使用在溶剂混合物(包含二氯甲烷、甲醇和水)中的盐酸水溶液从所述式(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4之后，式(I)的化合物粗品溶解在酸化的水相中(下面的“式(I)的化合物粗品的酸化的水溶液”)，其中获得的酸化水溶液的pH低于3(pH<3)，优选地低于2(pH<2)，最优选地低于1.5(pH<1.5)。
式(I)的化合物粗品可以进一步处理(部分1.3)和/或结晶(部分1.4)。
1.3式(I)的化合物粗品的进一步处理
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，
a)使用下文定义的溶剂A萃取和/或使用下文定义的Pd清除剂处理上文描述的式(I)的化合物粗品的酸化的水溶液一次或更多次；
b)使用溶剂A和使用下文定义的碱的水溶液，处理通过前面的步骤a)获得的式(I)的化合物粗品的酸化的水溶液，得到两相系统，其中所述两相系统的水相具有pH>12；
c)所述水相从该两相系统中分离出来，得到在溶剂A中的式(I)的化合物粗品的溶液；并且，任选地，
d)使用下文定义的溶剂B替换在溶剂A中的式(I)的化合物粗品溶液中的溶剂A，得到在溶剂B中的式(I)的化合物粗品的溶液。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，
a)使用二氯甲烷萃取和/或使用下文定义的Pd清除剂处理上文描述的式(I)的化合物粗品的酸化的水溶液一次或更多次；
b)使用二氯甲烷和使用氢氧化钾的水溶液，具体为5N氢氧化钾的水溶液，处理通过前面的步骤a)获得的式(I)的化合物粗品的酸化的水溶液，得到两相系统，其中所述两相系统的水相具有pH>12；
c)该水相从所述两相系统中分离出来，得到在二氯甲烷中的式(I)的化合物粗品的溶液；并且，任选地，
d)使用正丁醇替代在二氯甲烷中的式(I)的化合物粗品的溶液的二氯甲烷，得到在正丁醇中的式(I)的化合物粗品的溶液。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，将式(I)的化合物粗品溶解在溶剂中，(下面的“溶剂A”)，其中溶剂A包括选自以下的溶剂：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、甲苯(toluol)、氯仿；或溶解在一种或更多种所述溶剂A的溶剂混合物(“溶剂混合物A”)中；优选的溶剂A是二氯甲烷。
优选地，溶剂A包括相同的溶剂或溶剂混合物，作为溶剂/溶剂混合物，其被用于从所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4的反应中。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，式(I)的化合物粗品溶解在二氯甲烷中。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，使用选自以下的碱的水溶液处理溶解在溶剂A中的式(I)的化合物粗品：氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、磷酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化钡、碳酸铯、三乙胺；优选地，使用氢氧化钾洗涤二氯甲烷。优选地，使用氢氧化钾处理溶解在溶剂A，具体为二氯甲烷中的式(I)的化合物粗品。
特别地，当用上文定义的碱的水溶液处理溶解在溶剂A，具体为溶解在二氯甲烷中的式(I)的化合物粗品时，pH大于11(pH>11)，优选地大于12(pH>12)，最优选地pH＝12-14，具体为pH＝12,5-13,5。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，使用下文定义的钯清除剂处理溶解在溶剂A，优选地溶解在二氯甲烷中的式(I)的化合物粗品。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，将溶解在溶剂A，优选地溶解在二氯甲烷中的式(I)的化合物粗品，用上文定义的碱的水溶液处理，然后用下文定义的钯清除剂处理。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，将溶解在溶剂A，优选地溶解在二氯甲烷中的式(I)的化合物粗品，用下文定义的钯清除剂处理，然后用上文定义的碱的水溶液处理。
钯清除剂是可用于将式(I)的化合物粗品中的钯催化剂的钯分离出来的试剂。不同的钯清除剂例如进一步由Garret和Prasad(Advanced Synthesis&Catalysis(2004)，346(8)，889-900CODEN：ASCAF7；ISSN:1615-4150，Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA)描述。他们包括，例如，三巯基三嗪(TMT)、聚苯乙烯结合的TMT、MP-TMT(一种高度交联的大孔聚苯乙烯结合的三巯基三嗪树脂)、聚苯乙烯结合的乙二胺、活性碳、玻璃珠海绵，smopex(＝聚乙烯或基于纤维素的纤维，其含有用于金属络合的具有适当官能团的接枝侧链)、聚合物结合的配体和二氧化硅结合的配体。
在本发明的一个实施方案中，所述钯清除剂选自：N-乙酰基半胱氨酸、QuadrasilMercaptopropyl(CAS号1225327-73-0)和Isolute Si-TMT(2,4,6-三巯基三嗪与二氧化硅等当量结合，来自Biotage AB，瑞典，料号9538-1000的Pd清除剂)或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述钯清除剂包括N-乙酰基半胱氨酸与QuadrasilMercaptopropyl的混合物，N-乙酰基半胱氨酸与Isolute Si-TMT的混合物，或Isolute Si-TMT与Quadrasil Mercaptopropyl的混合物。
最优选的钯清除剂包括N-乙酰基半胱氨酸、Quadrasil Mercaptopropyl与Isolute Si-TMT的混合物。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，上文定义的溶剂A被选自以下的溶剂(下面的“溶剂B”)替换：乙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丙醇，优选地，溶剂A被正丁醇替换。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，二氯甲烷(溶剂A)被正丁醇(溶剂B)替换。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，在使用所述Pd清除剂处理溶剂A和/或使用所述碱的水溶液处理溶剂A之后，溶剂A被溶剂B替换。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，在使用所述Pd清除剂处理二氯甲烷和/或使用所述碱的水溶液处理二氯甲烷之后，二氯甲烷被正丁醇替换。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，在使用所述Pd清除剂处理溶剂A和/或使用所述碱的水溶液处理溶剂A后，溶剂A被溶剂B替换，然后将溶剂B用Pd清除剂处理。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，在使用所述Pd清除剂处理二氯甲烷和/或使用所述碱的水溶液处理二氯甲烷后，二氯甲烷被正丁醇替换，然后将正丁醇用Pd清除剂处理。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，在使用Pd清除剂处理溶剂A之前，溶剂A被溶剂B替换，然后将溶剂B用Pd清除剂处理。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，在使用Pd清除剂处理二氯甲烷之前，二氯甲烷被正丁醇替换，然后将正丁醇用Pd清除剂处理。
1.4结晶式(I)的化合物粗品得到其多晶形式B
结晶步骤通过可重复且稳健的方法提供了式(I)的化合物的多晶形式B(＝变体B)，其可以第一通过从溶剂A到溶剂B的溶剂转换来表征，第二通过随后的结晶步骤来表征。
1.4.1溶剂转换
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，使溶解在溶剂A，优选地溶解在二氯甲烷中的式(I)的化合物粗品在溶剂B中结晶得到式(I)的化合物的多晶形式B。
为了将所述式(I)的化合物结晶成其多晶形式B，溶剂A首先必须被溶剂B替换(“溶剂转换”)。因此，在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，溶剂A，优选地二氯甲烷，被溶剂B，优选地被正丁醇替换。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，通过第一，混合溶剂A和溶剂B；和，第二在标准气压或在减压下蒸馏掉溶剂A，溶剂A(优选地二氯甲烷)被溶剂B(优选地正丁醇)替换。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，通过第一混合溶剂A和溶剂B以形成共沸混合物；和，第二，通过本领域人员公知的常规方法将溶剂A从溶剂B中分离出来，将溶剂A用溶剂B替换，得到“溶解在溶剂B中的式(I)的化合物”。
在另一个实施方案中，将“溶解在溶剂B中的式(I)的化合物”加热得到“溶解在加热的溶剂B中的式(I)的化合物”。特别地，将溶剂B加热到至少40℃的温度，优选地至60-120℃的温度，优选地至90-110℃的温度，得到“溶解在加热的溶剂B中的式(I)的化合物”。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，通过，通过第一步混合二氯甲烷和正丁醇；和，第二步，蒸馏掉溶剂A，将二氯甲烷(溶剂A)用正丁醇(溶剂B)替换掉。
为了蒸馏掉二氯甲烷，将二氯甲烷和正丁醇的混合物加热至至少60℃的温度，具体为60--120℃的温度，优选地90-110℃的温度，得到“溶解在加热的正丁醇中的式(I)的化合物”。
1.4.2结晶所述式(I)的化合物的多晶形式B
为了得到所述式(I)的化合物的多晶形式B，将溶解在溶剂B，具体为在加热的溶剂B中，优选地在加热的正丁醇中的式(I)的化合物冷却。
化合物(I)的多晶形式B的X射线粉末衍射图如图1中所示。
在本发明的一个实施方案中，在加热溶剂A和溶剂B的混合物之后，和使用加热的溶剂B(优选地加热的正丁醇)替换溶剂A(优选地二氯甲烷)之后，将加热的溶剂B，优选地加热的正丁醇冷却至0-30℃。
表述“在使用溶剂B(优选地正丁醇)替换溶剂A(优选地二氯甲烷)之后”特别意指当溶剂B(优选地正丁醇)冷却时，没有溶剂A(优选地没有二氯甲烷)保留下来。
在本发明的一个实施方案中，使用溶剂B(优选地正丁醇)在替换溶剂A(优选地二氯甲烷)之后，将溶剂B加热至至少60℃地温度，具体为60-120℃的温度，优选地90-110℃的温度，然后冷却至0-30℃。
优选地，在第一步中将溶剂B冷却至15-30℃，优选地至20-30℃，然后在第二步中进一步冷却至0-5℃，优选地至2-4℃。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，在2-36小时内，具体为在3-24小时内，优选地在4-12小时内，最优选的在6-10小时内，将溶剂B冷却至0-30℃，优选地至20-30℃。
优选地，将溶剂B，第一，在2-36小时内，具体为在3-24小时内，优选地在4-12小时内，最优选的在6-10小时内从60-120℃的温度，优选地90-110℃的温度，冷却至15-30℃的温度，优选地至20-30℃的温度，并且，第二，然后将溶剂B进一步冷却至0-5℃，优选地至2-4℃，并且将温度维持不变至少0.5小时，具体为0.5-12小时，优选地1-8小时。
优选地，将溶剂B，
a)第一，在2-36小时内，具体为在3-24小时内，优选地在4-12小时内，最优选的在6-10小时内冷却至15-30℃，优选地至20-30℃；和
b)第二，将溶剂B的温度维持不变至少0.5小时，具体为1-12小时，优选地1-8小时，最优选的1-2小时；和
c)第三，在2-36小时内，具体为在3-24小时内，优选地在4-12小时内，最优选的在6-10小时内将溶剂B进一步冷却至0-5℃，优选地至2-4℃；和
d)第四，将溶剂B的温度维持不变至少0.5小时，具体为0.5-12小时，优选地0.5-8小时，最优选的0.5-2小时。
在另一个实施方案中，例如，为了改善所述悬浮液的过滤性质，在已经冷却溶剂B之后，具体为冷却至上文定义的温度，将溶剂B具体为在0.5-10小时内，优选地在1-4小时内，再次加热至至少40℃的温度，优选地至60-120℃的温度，优选地至90-110℃的温度，在60-100℃；然后在2-36小时内，具体为在3-24小时内，优选地在4-12小时内，最优选的在6-10小时内，再次冷却至0-30℃，优选地至20-30℃。
在溶剂B中(优选地正丁醇中)结晶所述式(I)的化合物，是在每kg式(I)的化合物2-10kg，优选地3-6kg，最优选地3.5-5kg的溶剂B(优选地正丁醇)中进行的。
在已经冷却溶剂B之后，具体为根据上文描述的冷却工序，获得了结晶形式的所述式(I)的化合物的多晶形式B。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，将所述式(I)的化合物的多晶形式B的结晶分离，具体为将他们通过过滤分离。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，分离的所述式(I)的化合物的多晶形式B的结晶可以通过将所述分离的式(I)的化合物的多晶形式B的结晶溶解在溶剂A中(优选地在二氯甲烷中)，以及通过重复描述在部分1.4.1中的一次或更多次(具体为一次)的溶剂转换，和/或通过重复描述在部分1.4.2中的一次或更多次(具体为一次)的结晶所述式(I)的化合物的多晶形式B，进一步进行纯化。
分离的所述式(I)的化合物的多晶形式B可以进一步纯化，具体为每kg式(I)的化合物的多晶形式B可以使用1-10kg，具体为使用1-7kg，优选地使用1-3kg正丁醇洗涤，优选地使用冷的正丁醇，其具有-5-10℃温度，优选地-3°-5℃的温度。
所述式(I)的化合物的多晶形式B可以在35-75℃进行干燥，优选地在50-75℃，最优选的在40-60℃。
所述式(I)的化合物的多晶形式B可以在20-100mbar真空下进行干燥，优选地在30-50mbar，以及在20-100mbar真空下，优选地在30-50mbar和35-75℃的温度，优选地在20-100mbar真空下，优选地在30-50mbar和50-75℃，最优选的在20-100mbar真空下，优选地在30-50mbar和40-60℃。
对于纯化所述式(I)的化合物，获得所述式(I)的化合物的多晶形式B的结晶方法是非常有效的。
2.通过将式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物反应， 合成式(IXa)或(IXb)的中间体化合物
根据本发明的另一个方面涉及制备所述式(IXa)或(IXb)的化合物的方法，其包括以下步骤：将式(VIIIa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；和
R5代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
与式(VIa)的化合物反应
其中
R2和R3彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基；
或
R2和R3一起代表-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团，其中所述-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团任选地被选自下面的基团取代一、二、三或四次：甲基和乙基；
或
R2和R3一起代表基团
其中"*"代表与分子其余部分的连接点；
得到式(IXa)的中间体化合物
其中R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，该方法进一步包括(在所述式(IXa)或(IXb)的中间体化合物与式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物反应之前)以下步骤：
(a)将式(VIIIa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；和
R5代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
与式(VIa)的化合物反应
其中
R2和R3彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基；
或
R2和R3一起代表-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团，其中所述-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团任选地被选自下面的基团取代一、二、三或四次：甲基和乙基；
或
R2和R3一起代表基团
其中"*"代表与分子其余部分的连接点；
得到式(IXa)的中间体化合物
其中R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R1代表氯或溴原子，优选地氯原子。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的化合物的R1选自：[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R1选自：[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基和(对甲苯磺酰基)氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R5代表氯、溴或碘原子。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的化合物的R5选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R5代表[(三氟甲基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R1代表氯或溴原子，优选地氯原子，并且R5选自：[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基、优选地[(三氟甲基)磺酰基]氧基。
所述式(VIIIa)的化合物，其中R1代表氯原子，并且其中R5代表[(三氟甲基)磺酰基]氧基的化合物是(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯，其优选是式(VIIIb)的化合物：
在本发明的另一个实施方案中，所述式(VIa)的化合物的R2和R3彼此独立地代表氢原子或C1-C3烷基，具体为甲基或乙基。
在本发明的另一个实施方案中，所述式(VIa)的化合物的R2和R3一起代表-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团，其中所述-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团任选地被选自下面的基团取代一、二、三或四次：甲基和乙基。
如果所述式(VIa)的化合物的R2和R3一起代表-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团，所述-CH2-CH2-基团或所述-CH2-CH2-CH2-基团与其连接的硼原子和氧原子一起形成5-或6-元环。
在本发明的另一个实施方案中，所述式(VIa)的化合物的R2和R3一起代表基团
其中"*"代表与分子其余部分的连接点。
在本发明的另一个实施方案中，所述式(VIa)的化合物的R2和R3一起代表-C(CH3)2-C(CH3)2-或-CH2-C(CH3)2-CH2-基团.
在本发明的一个优选的实施方案中，所述式(VIa)的化合物的R2和R3一起代表-C(CH3)2-C(CH3)2基团。
在本发明的另一个实施方案中，所述式(VIa)的化合物是1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述式(VIa)的化合物是1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(式VIb):
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所述式(VIa)或(VIb)的化合物是市售或可以通过本领域技术人员公知的方法合成。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物是(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)并且式(VIa)的化合物是1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，将所述式(VIIIa)的中间体化合物与0.7-2.0摩尔当量的所述式(VIa)的化合物反应，优选地与0.8-1.5摩尔当量的所述式(VIa)的化合物反应，最优选地与0.9-1.2摩尔当量的所述式(VIa)的化合物反应。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，将所述式(VIIIb)的中间体化合物与0.7-2.0摩尔当量的所述式(VIb)的化合物反应，优选地与0.8-1.5摩尔当量的所述式(VIb)的化合物反应，最优选地与0.9-1.2摩尔当量的所述式(VIb)的化合物反应。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，将所述式(VIa)或(VIb)的化合物，具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)，溶解在溶剂中，例如在乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(＝DMF)、1,2-二甲氧基乙烷(＝DME)、四氢呋喃(＝THF)、2-甲基-四氢呋喃(＝2-Me-THF)或异丙醇中。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，将所述式(VIa)或(VIb)的化合物，具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)，溶解在乙酸异丙酯或乙酸乙酯中，最优选的是乙酸乙酯。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，将所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物溶解在溶剂中，例如在乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(＝DMF)、1,2-二甲氧基乙烷(＝DME)、四氢呋喃(＝THF)、2-甲基-四氢呋喃(＝2-Me-THF)或异丙醇中。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，将所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物，具体为(VIIIa)，溶解在乙酸异丙酯或乙酸乙酯中，最优选的是乙酸乙酯。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在包括选自以下的溶剂的有机溶剂或在包含一种或更多种选自以下的有机溶剂与水的溶剂混合物中，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应：乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和异丙醇，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，在包括选自以下的溶剂的有机溶剂或在包含一种或更多种选自以下的有机溶剂与水的溶剂混合物中，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应：所述溶剂包括乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述溶剂混合物包含乙酸乙酯与水或乙酸异丙酯与水，最优选的是包含乙酸乙酯与水的溶剂混合物，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，历时1-12小时，具体为1-5小时，优选地1-3小时，最优选地60-90分钟，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在合适的催化体系的存在下，例如为钯催化剂，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述钯催化剂选自：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、乙酸钯(II)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、二氯二(三环己基瞵)钯(II)、(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)、氯化(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、双[三(2-甲基苯基)膦]钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，所述钯催化剂是[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在0.001-0.1摩尔当量的所述钯催化剂存在下，优选地0.005-0.05摩尔当量的所述钯催化剂存在下，最优选地0.0-0.03摩尔当量的所述钯催化剂(优选地[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)存在下)存在下，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在碱存在下，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。可以使用的碱例如为磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钡、碳酸钡、碳酸铯或碳酸锂。优选碳酸钾或碳酸氢钾，最优选的是碳酸氢钾。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在1-15摩尔当量的所述碱存在下，优选地2-8摩尔当量，最优选地3-5或3.5-4.5摩尔当量的所述碱存在下，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在室温至所述溶剂沸点的温度范围内，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在加压下，于高于沸点的温度，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在乙酸异丙酯或在乙酸异丙酯与水中，于35-75℃的温度，优选地于40-60℃的温度，最优选地于45-55℃的温度，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在乙酸乙酯或在乙酸乙酯与水中，优选地在乙酸乙酯与水中，于30-60℃的温度，优选地于35-50℃的温度，最优选地于38-45℃的温度，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在惰性气体气氛中，实施所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应，其中所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)，其中所述惰性气体是氮气或氩气，优选地氮气。
2.1式(IXa)或(IXb)的化合物粗品的进一步加工和结晶式(IXa)或(IXb)的化合物
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物的反应中，所述式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物具体为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)，所述式(VIa)或(VIb)的化合物具体为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)，将所述有机溶剂或溶剂混合物，具体为有/没有水的乙酸乙酯，或有/没有水的乙酸异丙酯任选地
a)使用选自以下的碱的水溶液洗涤：氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、磷酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化钡、碳酸铯、三乙胺；优选地使用氢氧化钾；和/或，任选地，
b)使用水洗涤；和/或，任选地
c)使用吸附剂处理；优选地所述吸附剂是活化的活性炭；和/或任选地
d)过滤掉该吸附剂，具体为活性炭；
得到所述式(IXa)或(IXb)的化合物在所述有机溶剂或溶剂混合物中的溶液，优选地所述式(IXa)或(IXb)的化合物在乙酸乙酯或在乙酸异丙酯中的溶液，最优选的在乙酸乙酯中的溶液。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，将所述式(IXa)或(IXb)的化合物的溶液的溶剂或溶剂混合物，优选地乙酸乙酯或乙酸异丙酯，最优选的乙酸乙酯用另外的溶剂替换(下面的溶剂C)。溶剂C包括选自以下的溶剂：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丙醇，优选地所述溶剂被异丙醇替换。
结晶所述式(IXa)或(IXb)的化合物优选地在溶剂C，优选地在异丙醇中进行。
于每kg式(IXa)或(IXb)的化合物2-20kg溶剂C，优选地2.5-10kg溶剂C，最优选地2.5-6kg溶剂C中，在溶剂C，优选地在异丙醇中结晶所述式(IXa)或(IXb)的化合物，然后可以将其分离出来。
分离的所述式(IXa)或(IXb)的化合物可以在35-75℃干燥，优选地在40-65℃，最优选的在45-55℃。
分离的所述式(IXa)或(IXb)的化合物可以在20-100mbar真空下干燥，优选地在30-50mbar和20-100mbar真空下，优选地在30-50mbar和35-75℃的温度，优选地在20-100mbar真空下，优选地在30-50mbar和50-75℃的温度，最优选的在20-100mbar真空下，优选地在30-50mbar和40-60℃。
3.从式(II)或(IIa)的化合物开始，合成式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物
根据本发明的另一个方面涉及一种制备所述式(VIIIa)的化合物的方法，包括以下步骤：
将式(II)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
与选自以下的化合物反应：N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、九氟丁磺酰氯、九氟丁磺酰氟、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-异丙基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯(＝2,4,6-三甲基苯磺酰氯)、4-叔丁基苯磺酰氯和4-甲氧基苯磺酰氯；
得到式(VIIIa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
R5代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，对于制备所述式(I)的化合物，所述方法进一步包括(在式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物与式(VIa)或(VIb)的化合物反应之前)以下步骤：将式(II)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
与选自以下的化合物反应：N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、九氟丁磺酰氯、九氟丁磺酰氟、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-异丙基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯(＝2,4,6-三甲基苯磺酰氯)、4-叔丁基苯磺酰氯和4-甲氧基苯磺酰氯；
得到式(VIIIa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
R5代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(II)的化合物的R1代表氯或溴原子，优选地氯原子。所述式(II)的化合物，其中R1代表氯原子的化合物是优选的式(IIa)的化合物(＝(R)-8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-醇):
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(II)的化合物的R1选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(II)的化合物的R1选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基和(对甲苯磺酰基)氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R1代表氯或溴原子，优选地氯原子。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R1选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R1选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基和(对甲苯磺酰基)氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R5代表氯、溴或碘原子。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(IXa)的化合物的R5选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R5代表[(三氟甲基)磺酰基]氧基。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIIa)的化合物的R1代表氯或溴原子，优选地氯原子，并且R5选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基、优选地[(三氟甲基)磺酰基]氧基。
所述式(VIIIa)的化合物，其中R1代表氯原子并且其中R5代表[(三氟甲基)磺酰基]氧基的化合物是(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯，其是优选的式(VIIIb)的化合物：
在本发明的一个优选的实施方案中，所述式(II)的化合物是(R)-8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-醇(IIa)和所述式(VIIIa)的化合物是(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，将所述式(II)的中间体化合物，优选地式(IIa)的化合物，与0.8-2.0，优选地与0.9-1.7，最优选地与1.0-1.5摩尔当量的选自以下的化合物反应：N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、九氟丁磺酰氯、九氟丁磺酰氟、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-异丙基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯(＝2,4,6-三甲基苯磺酰氯)、4-叔丁基苯磺酰氯和4-甲氧基苯磺酰氯。
优选地将所述式(IIa)的化合物与0.8-2.0，优选地与0.9-1.7，最优选地与1.0-1.5摩尔当量的三氟甲磺酸酐或与N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)反应；最优选的与0.8-2.0，优选地与0.9-1.7，最优选地与1.0-1.5摩尔当量的三氟甲磺酸酐反应。
在所述方法的另一个实施方案中，在非质子溶剂中实施上面提到的反应，其中所述非质子溶剂例如为二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、2-甲基-四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、2-丁酮、乙酸丁酯、环苯基甲基醚、甲基叔丁基醚、甲苯、丙腈、氯苯、茴香醇、氯仿，优选的溶剂是二氯甲烷。
每kg式(II)或(IIa)的化合物，使用4-20kg的溶剂，优选地6-15kg的溶剂，最优选地7-9kg的溶剂，优选地所述溶剂为二氯甲烷。
在另一个实施方案中，在碱的存在下，具体为有机碱或无机碱或一种或更多种有机碱与一种或更多种无机碱的混合物的存在下，实施式(II)的中间体化合物与选自以下的化合物的反应：N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、九氟丁磺酰氯、九氟丁磺酰氟、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-异丙基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯(＝2,4,6-三甲基苯磺酰氯)、4-叔丁基苯磺酰氯和4-甲氧基苯磺酰氯，优选地与三氟甲磺酸酐或N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)。
可以在上面提到的反应中使用有机碱，诸如吡啶、N,N-二乙基乙胺(＝三乙胺)、N,N-双(丙-2-基)丙-2-胺(＝三异丙基胺)、N,N-二丁基丁-1-胺(＝三丁胺)、2,6-二甲基吡啶(＝2,6路提丁)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(＝N,N-二异丙基乙基胺或Huenig碱)、N-甲基吗啉。优选的碱是N,N-二乙基乙胺(＝三乙胺)和吡啶，最优选的是吡啶。
对于避免所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物发生不希望的褪色，吡啶的使用具有特别的优势。
可用于上面提到的反应的无机碱的例子有碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸氢钙或碳酸铯。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在0.7-4.0，优选地0.9-3.0，最优选地1.0-2.0摩尔当量的所述碱的存在下，将所述式(II)的中间体化合物，优选地将式(IIa)的化合物与选自以下的化合物反应：N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、九氟丁磺酰氯、九氟丁磺酰氟、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-异丙基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯(＝2,4,6-三甲基苯磺酰氯)、4-叔丁基苯磺酰氯和4-甲氧基苯磺酰氯，优选地与三氟甲磺酸酐或N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)，其中所述碱优选地为N,N-二乙基乙胺或吡啶，最优选的为吡啶。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，在0.7-4.0，优选地0.9-3.0，最优选地1.0-2.0摩尔当量的吡啶存在下，将所述式(II)的中间体化合物，优选地将式(IIa)的化合物与三氟甲磺酸酐反应。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在-30-30℃，优选地-20-20℃，最优选的-15至0℃的温度，实施所述式(II)的中间体化合物与选自以下的化合物反应：N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、九氟丁磺酰氯、九氟丁磺酰氟、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-异丙基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯(＝2,4,6-三甲基苯磺酰氯)、4-叔丁基苯磺酰氯和4-甲氧基苯磺酰氯，优选地与三氟甲磺酸酐或N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)。该反应时间可以是1至24小时，优选的时间是1-4小时。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，在0.7-4.0，优选地0.9-3.0，最优选地与1.0-2.0摩尔当量的吡啶存在下，于-30-30℃，优选地-20-5℃，最优选的-15至-5℃的温度，将所述式(II)的中间体化合物，优选地将式(IIa)的化合物与三氟甲磺酸酐反应。该反应时间可以是1至24小时，优选的时间是1-4小时。
3.1式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物粗品的进一步处理和结晶式(VIIIa)或(VIIIb) 的化合物
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，在所述式(II)的中间体化合物与选自以下的化合物的反应：N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、九氟丁磺酰氯、九氟丁磺酰氟、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-异丙基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯(＝2,4,6-三甲基苯磺酰氯)、4-叔丁基苯磺酰氯和4-甲氧基苯磺酰氯，优选地与三氟甲磺酸酐或N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)反应中，将所述有机溶剂或溶剂混合物，具体为二氯甲烷，任选地
a)用水洗涤；和/或，任选地
b)用选自以下的碱的水溶液洗涤：氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、磷酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、氢氧化钡、碳酸铯、三乙胺；优选地用碳酸钾水溶液洗涤；和/或，任选地，
c)在用碱的水溶液洗涤后，再用水洗涤；
d)用吸附剂处理；优选地所述吸附剂是活性炭；和/或任选地
e)过滤掉该吸附剂，具体为活性炭；
得到所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物在所述有机溶剂或溶剂混合物中的溶液，优选地所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物在二氯甲烷中的溶液。
根据如上面描述的步骤a)(用水洗涤)、b)(用碱的水溶液洗涤)、c)(在用碱的水溶液洗涤后，用水洗涤)、d)(用吸附剂处理)和/或e)(过滤所述吸附剂)的(VIIIa)或(VIIIb)的化合物粗品的进一步处理的顺序可以改变。例如步骤d)和e)可以在步骤a)、b)和c)之前实施。
在根据本发明的方法的另一个实施方案中，所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物的溶液的溶剂或溶剂混合物(优选地二氯甲烷)可以被其他的溶剂替代(下面的溶剂D)。溶剂D包括选自以下的溶剂：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丙醇，优选地所述溶剂被异丙醇替换。
在根据本发明的方法的优选的实施方案中，在惰性气体气氛中，实施式(II)的中间体化合物与选自以下的化合物的反应：N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、九氟丁磺酰氯、九氟丁磺酰氟、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-异丙基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯(＝2,4,6-三甲基苯磺酰氯)、4-叔丁基苯磺酰氯和4-甲氧基苯磺酰氯，其中所述惰性气体是氮气或氩气，优选地氮气。
结晶所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物，优选地在溶剂D中实施，优选地在异丙醇中实施。
每kg所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物，使用2-6kg有机溶剂，优选地3-5kg有机溶剂，最优选地3-4kg有机溶剂，其中所述有机溶剂优选地为异丙醇。
产物可以通过例如过滤或离心分离。其可以在25-60℃干燥，优选地在40-50℃。其可以干燥1-24小时，优选地8-15小时，最优选地10-14小时。
所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物粗品的处理及其后续从异丙醇中结晶，在不使用任何色谱纯化步骤的情况下，获得高纯度和64-87.7％理论收率的所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物。
得到所述式(VIIIa)或(VIIIb)的化合物的反应可以在较大规模下实施(例如，多-kg规模)。获得的产物的纯度非常高(例如，>98％(UHPLC，面积％))。
4.式(IXa)或(IXb)的中间体化合物
根据另一方面，本发明涉及式(IXa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及所述式(IXa)的中间体化合物，其中R1代表氯或溴原子，优选地氯原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及所述式(IXa)的中间体化合物，其中R1选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及所述式(IXa)的中间体化合物，其中R1选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基和(对甲苯磺酰基)氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(IXb)的化合物：
5.式(VIIIa)或(VIIIb)的中间体化合物
根据另一方面，本发明涉及式(VIIIa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；并且
R5代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及所述式(VIIIa)的中间体化合物，其中R1代表氯或溴原子，优选地氯原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及所述式(VIIIa)的中间体化合物，其中R1选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及所述式(VIIIa)的中间体化合物，其中R1选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基和(对甲苯磺酰基)氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及所述式(VIIIa)的中间体化合物，其中R5代表氯、溴或碘原子。
在另一个实施方案中，本发明涉及所述式(VIIIa)的中间体化合物，其中R5选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及所述式(VIIIa)的中间体化合物，其中R5代表[(三氟甲基)磺酰基]氧基。
在另一个实施方案中，本发明涉及所述式(VIIIa)的中间体化合物，其中R1代表氯或溴原子，优选地氯原子，并且其中R5选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基、优选地[(三氟甲基)磺酰基]氧基。
在最优选的实施方案中，本发明涉及所述式(VIIIa)的中间体化合物，其中R1代表氯原子，并且其中R5代表[(三氟甲基)磺酰基]氧基，得到式(VIIIb)的化合物(＝(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯)：
6.高纯度的式(I)的化合物的多晶形式B
描述在WO2016020320A1的用于制备式(I)的化合物的方法产生了式(I)的化合物的多晶形式B。然而，若干尝试扩大该方法生产规模以获得纯度等级为可接受用于医药用途的式(I)的化合物的多晶形式B均未成功。此外，当尝试放大描述在WO2016020320A1中的方法生产规模时，式(I)的化合物的最终产物包含大于0.15％的一种或更多种副产物，例如其包含超过0.15％的以下的化合物：
作为比较，根据本发明的用于制备(I)的化合物的方法现在提供了具有足够高纯度等级的式(I)的化合物的多晶形式B。获得的批次(在实验室、kg实验室和中试工厂)的纯度非常高。所有的单独的副产品都是已知的，并已被指定和毒理学表征。发现最终原料药中的钯(Pd)总是<10ppm。硼(B)也低于10ppm。
根据另外的方面，由此本发明涉及式(I)的化合物的多晶形式B，其通过制备根据本发明的式(I)的化合物的方法获得，具体为通过将描述在部分1.3.(“式(I)的化合物粗品的进一步处理”)的处理方法与描述在部分1.4.(“结晶式(I)的化合物粗品得到其多晶形式B”)的结晶方法组合获得。
在另一个实施方案中，根据本发明的式(I)的化合物的多晶形式B的特征在于通过UHPLC检测出的至少99,6％(＝面积％)的纯度，具体为至少99.7％(＝面积％)的纯度，优选地至少99.8％(＝面积％)的纯度，最优选地至少99.9％(＝面积％)的纯度。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物(＝2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘)的多晶形式B，其特征在于通过UHPLC检测出的至少99,6％(＝面积％)的纯度，具体为至少99.7％(＝面积％)的纯度，优选地至少99.8％(＝面积％)的纯度，最优选的至少99.9％(＝面积％)的纯度。
式(I)的化合物的多晶形式B的纯度由UHPLC测定，优选地通过描述在实验部分-一般部分(“UHPLC-式(I)的化合物的化学纯度和分析结果的测定方法”)的方法测定。
以“面积％”计的纯度计算为式(I)的化合物的多晶形式B的UHPLC峰下的UHPLC峰面积相对于所有UHPLC峰的总峰面积的百分比。
式(I)的化合物的多晶形式B进一步通过X射线粉末衍射图(XRPD)进行表征，其显示下列反射峰(reflections，列举为2θ值)的至少3者，具体为至少5者，优选地至少7者，更优选地至少10者，最优选地至少12者：8.3、9.3、13.8、14.0、18.0、18.7、19.6、19.9、20.1、22.1、23.9、27.4。
在另一个实施方案中，所述式(I)的化合物的多晶形式B进一步通过包括下列反射峰(列举为2θ值)的X射线粉末衍射图(XRPD)进行表征：8.3、18.0、19.9。
在另一个实施方案中，所述式(I)的化合物的多晶形式B进一步通过包括下列反射峰(列举为2θ值)的X射线粉末衍射图(XRPD)进行表征：8.3、9.3、18.0、19.9、20.1。
在另一个实施方案中，所述式(I)的化合物的多晶形式B进一步通过包括下列反射峰(列举为2θ值)的X射线粉末衍射图(XRPD)进行表征：8.3、9.3、13.8、14.0、18.0、19.9、20.1。
在另一个实施方案中，所述式(I)的化合物的多晶形式B进一步通过X射线粉末衍射图(XRPD)进行表征，基本如图1所示。
在另一个实施方案中，所述式(I)的化合物的形式B，通过描述在表A1(参见实验部分-一般部分)的X射线粉末衍射图(XRPD)进行表征。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的多晶形式B，其特征在于包括上面定义的反射峰(列举为2θ值)的X射线粉末衍射图(XRPD)，以及其另外的特征在于通过UHPLC检测出的至少99,6％(＝面积％)的纯度，具体为至少99.7％(＝面积％)的纯度，优选地至少99.8％(＝面积％)的纯度，最优选地至少99.9％(＝面积％)的纯度。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物的多晶形式B，其特征在于通过UHPLC检测出的至少99,6％(＝面积％)的纯度，具体为至少99.7％(＝面积％)的纯度，优选地至少99.8％(＝面积％)的纯度，最优选地至少99.9％(＝面积％)的纯度，其中式(I)的化合物的多晶形式B包括
a)每kg式(I)的化合物的多晶形式B，通过ICP-MS检测出的低于15mg硼，优选地低于10mg硼；和/或
b)通过ICP-MS检测出的低于0.4mg钯，优选地0.3mg钯或低于0.3mg钯；和/或
c)通过UHPLC检测出的低于0.05％(＝面积％)的式(IXb)的化合物；和/或
d)通过UHPLC检测出的低于0.05％(＝面积％)的式(VIb)的化合物；和/或
e)通过UHPLC检测出的低于0.05％(＝面积％)的二氢吡喃；和/或
f)通过UHPLC检测出的低于0.05％(＝面积％)的式(IIIc)的化合物；和/或
g)通过GC检测出的低于0.05％(＝面积％)的频哪醇；和/或
h)通过UHPLC检测出的低于0.05％(＝面积％)的式(VIIc/VIId)的化合物；和/或
i)通过UHPLC检测出的低于0.05％(＝面积％)的下式化合物
j)通过UHPLC检测出的低于0.05％(＝面积％)的下式化合物
式(I)的化合物的硼和/或钯含量通过ICP-MS测定，优选地通过描述在实验部分-一般部分(“ICP-MS-硼、钯、铁、钾、钠元素总量的测定方法”)中的方法测定。
通过UHPLC测定式(IXb)、(VIb)、(IIIc)、(VIIc/VIId)的化合物，二氢吡喃，或者/>的含量，优选地通过描述在实验部分-一般部分(“UHPLC-式(I)的化合物的化学纯度和分析结果的测定方法”)中的方法。
频哪醇含量通过GC测定，优选地通过描述在实验部分-一般部分(“GC-频哪醇测定方法”)中的方法。
根据另一方面，本发明提供了药物组合物，具体是药物，其包含根据本发明的式(I)的化合物的多晶形式B，该多晶形式B特征在于通过UHPLC测量，纯度至少为99.6％(＝面积％)，具体为至少为99.7％(＝面积％)，优选至少为99.8％(＝面积％)，最优选至少为99.9％(＝面积％)；以及一种或更多种赋形剂，具体为一种或更多种药学上合适的赋形剂。
可以使用以合适的剂型制备这些药物组合物的常规方法。
根据本发明的式(I)的化合物可以全身和/或局部起作用。为了该目的，他们可以合适方式给药，诸如，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、阴道、皮肤、经皮、结膜、耳途径，或者作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明的式(I)的化合物可以适合的给药形式给药。
对于口服给药，可将根据本发明的式(I)的化合物配制成本领域已知的剂型，其快速和/或以改良的方式递送本发明的化合物，诸如，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如，具有延迟溶解或不溶解的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干物(lyophylisate)、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉末、乳液、悬浮液、气溶胶或溶液。可以将根据本发明的式(I)的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式掺入所述剂型中。
肠胃外给药可以通过避免吸收步骤(例如，通过静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内途径)或通过加入吸收(例如，通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)来完成。肠胃外给药的合适给药形式包括溶液剂、悬浮液、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输注制剂。
对于其他给药途径，合适的实例是用于吸入的药物形式(包括粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂、鼻溶液剂或鼻喷雾；用于舌、舌下或颊给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；滴眼液、眼药膏、眼浴液、眼内植入物、滴耳液、耳喷雾剂、耳用粉剂、洗耳剂(ear-rinse)、耳塞；阴道胶囊、水性悬浮液(洗液、摇动混合物)、亲脂性悬浮液、乳液、软膏、乳膏、透皮治疗系统(例如，贴剂)、乳、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物或支架。
根据本发明的式(I)的化合物可以掺入提及的给药形式中。这可以通过与药学上合适的赋形剂混合以本身已知的方式实现。特别地，药学上合适的赋形剂包括，
·填充剂和载体(例如，纤维素、微晶纤维素、(诸如，例如，)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(诸如，例如，/>))，/>
·软膏基质(例如，凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如，聚乙二醇、可可脂、固体脂肪)，
·溶剂(例如，水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中链长度甘油三酯、脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)，卵磷脂，磷脂，脂肪醇(诸如，例如，)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如，例如，/>)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(诸如，例如，/>)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(诸如，例如，)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯，泊洛沙姆(诸如，例如，/>))，
·缓冲剂、酸和碱(例如，磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
·等渗剂(例如，葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如，高分散二氧化硅)
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(诸如，例如，)、藻酸盐、明胶)，
·崩解剂(例如，修饰的淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(诸如，例如，)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(诸如，例如，/>))，
·流动调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高分散二氧化硅(诸如，例如，))，
·包衣材料(例如，糖、虫漆)和快速或以改性的方式溶解的用于膜或扩散膜的成膜剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮(诸如，例如，)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如，例如，/>))，
·胶囊物质(例如，明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如，聚交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(诸如，例如，)、聚乙烯吡咯烷酮(诸如，例如，/>)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及它们的共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透增强剂，
·稳定剂(例如抗氧化剂诸如，例如，抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠)，
·着色剂(例如无机颜料诸如，例如，氧化铁、二氧化钛)，
·调味剂、甜味剂、味道和/或气味遮蔽剂。
实验部分
NMR峰形式如他们在光谱中表现的那样描述，未考虑可能的更高阶效应。
使用ACD/Labs的ACD/Name软件生成化学名称。在一些情况下，使用通常接受的市售试剂名称代替ACD/Name产生的名称。
下表1列出了本段和实施例部分中使用的缩写，只要它们未在文本正文中解释。其他缩写本身具有本领域技术人员通常理解的含义。
表1：缩写
下面的表列出了本文使用的缩写词。
/>
/>
其他缩写本身对于技术人员来说具有其惯用含义。
通过下面的实施例说明本申请中描述的本发明的各个方面，这些实施例不意味着以任何方式限制本发明。
这里描述的实施例测试实验用于说明本发明，并且本发明不限于给出的实施例。
实验部分-一般部分
其合成未在实验部分中描述的所有试剂可商购获得，或者是已知化合物或可由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。
分析方法和装备
使用400MHz核磁的Bruker-Biospin NMR设备记录了在CDCl3，DMSO-d6或D2O中的1H-NMR谱图，并以TMS为内标，记录了化学位移(δ)。
HPLC色谱
HPLC方法扫描碱：安捷伦系统(1260二元泵，G1312B，脱气器；自动进样器，ColCom，DAD检测器：安捷伦G1315C，220-320nm)柱：Waters XSelectTM CSH(50x2.1mm 3.5μm)；柱温35℃；流量0.8mL/min；进样量1μL；梯度t＝0＝min 2％B，t3.5min＝98％B，t6min＝98％B，后处理时间3min，2％B。洗脱液A：10mM在水中的碳酸氢铵(pH 9.5)；洗脱液B:95％乙腈+5％10mM在水中的碳酸氢铵(pH 9.5)；
HPLC方法扫描酸：安捷伦系统(1100二元泵，G1312A，脱气器；自动进样器，ColCom，DAD检测器：安捷伦G1315B，220-320nm)柱：Waters XSelectTM CSH(50x2.1mm 3.5μm)；柱温35℃；流量0.8mL/min；进样量1μL；梯度：t0＝2％B，t3.5min＝98％B，t6min＝98％B，后处理时间：3min.；洗脱液A：0.1％在水中的甲酸。洗脱液B：0.1％在乙腈中的甲酸.
HPLC方法扫描酸：安捷伦系统(1100二元泵，G1312A，脱气器；自动进样器，ColCom，DAD检测器：安捷伦G1315B，220-320nm)柱：Phenomex Kinetex C18 100A(100*4.6mm 2.6μm)；柱温35℃；流量1.5mL/min；进样量1μL；梯度：t0＝2％D，t8min＝98％D，t11min＝98％D，后处理时间：3min.；洗脱液C：0.1％在水中的甲酸。洗脱液D：0.1％在乙腈中的甲酸。
LC-MS色谱
LC-MS方法扫描碱
安捷伦1100二元泵：G1312A，脱气器；自动进样器，ColCom，DAD：安捷伦G1315B，220-320nm，MSD：安捷伦LC/MSD G6130B ESI，pos/neg 100-800；柱：Waters XSelectTMC18，30x2.1mm，3.5μ，温度：25℃，流量：1mL/min，梯度：t0＝2％A，t1.6min＝98％A，t3min＝98％A，后处理时间：1.3min，洗脱液A：95％乙腈+5％在乙腈中的10mM在水中的碳酸氢铵，洗脱液B：10mM在水中的碳酸氢铵(pH＝9.5)。
LC-MS方法扫描酸
设备：安捷伦1260二元泵：G1312B，脱气器；自动进样器，ColCom，DAD：安捷伦G1315C，220-320nm，MSD：安捷伦LC/MSD G6130B ESI，pos/neg 100-800，柱：WatersXSelectTM CSH C18，30x2.1mm，3.5μ，温度：35℃，流量：1mL/min，梯度：t0＝5％A，t1.6min＝98％A，t3min＝98％A，后处理时间：1.3min，洗脱液A：0.1％在乙腈中的甲酸，洗脱液B：0.1％在水中的甲酸。
HPLC-对映体纯度的测定方法
鉴别(HPLC) 测试样品的保留时间与式(I)的化合物的标定溶液间的区
别必须低于5％.
对映体纯度 HPLC
等度手性相方法
检测：UV-范围
柱 长度：25cm
内径：4.6mm
装填：ChiralCel OZ-H(例如，Fa.Daicel)，
5μm
样品溶液溶剂 0.5％在乙醇中的乙醇胺(例如，在1000mL乙醇中混合5mL
乙醇胺)
样品溶液 将样品以1mg/mL的浓度溶解在0.5％在乙醇中的乙醇胺里。
流动相 正庚烷/乙醇+乙醇胺(80/20；V:V+0.5％)(例如，将800mL
正庚烷、200mL乙醇与5mL乙醇胺混合)
流量 1.0mL/min
柱炉温 25℃
检测波长 280nm
进样量 5μL
色谱运行时间 60min
评估/计算 积分对映异构体的峰面积，并根据100％面积法进行评估
％＝目标化合物(I)的对映体纯度百分比
A1＝峰面积(R)：目标化合物(I)
A2＝峰面积(S)：目标化合物(I)的对映异构体
UHPLC-式(I)的化合物的化学纯度和分析结果的测定方法
化合物(I)的化学纯度 反相UHPLC方法
所有有机杂质的总量 检测：UV-范围
外标法(分析结果)
柱 长度：50mm
内径：2.1mm
装填：ZORBAX SB-AQ 1.8μm，(例如，Agilent Techn
ologies，USA)
样品溶液 将样品以0.4mg/mL的浓度溶解在乙腈/水(9:1；V/V)中。
标定溶液 将式(I)的化合物的参考标准(reference standard)以
0.4mg/mL的浓度溶解在乙腈/水(9:1；V/V)中。
流动相 A.水+0.04％磷酸(H3PO4)(85％)(例如，400μL H3PO4/1L
水)pH 2.4
B.乙腈
流量 0.6mL/min
柱炉温 45℃
检测波长 210nm
进样量 1.0μL
保留时间
式(I)的化合物的分析结 分析结果(assay)：将样品溶液的峰面积与参
果和纯度的计算 考标准的峰面积进行比较。需要将参考标准
的重量纳入考虑，用验证过的色谱数据系统
(例如，Empower)，使用通过零的线性回归计
算分析结果。
纯度：根据100％面积法评估杂质。以“面
积％”计的纯度计算为式(I)的化合物的多晶形
式B的HPLC峰下的HPLC峰面积相对于所
有HPLC峰的总峰面积的百分比。
UHPLC-N-乙酰基-半胱氨酸的测定方法
测定 反相UHPLC方法
检测：UV-范围
外标法
柱 长度：100mm
内径：3.0mm
装填：YMC-Triart C18，1.9μm(例如，YMC)
样品溶液 样品以0.5mg/mL的浓度溶解在0.1n盐酸中。
标定溶液 参考标准以0.00075mg/mL的浓度(＝以0.15％的样品浓度)溶
解在0.1n盐酸中。
流动相 A.水+磷酸二氢铵+磷酸(H3PO4)(85％)(例如，1.15g磷酸二氢
铵+0.68mL H3PO4/1L水)pH 2.4
B.乙腈
流量 0.6mL/min
自动进样器温度 10℃
柱炉温 35℃
检测波长 195nm
进样量 10μL
色谱运行时间 9min
保留时间
GC-频哪醇的测定方法
工序: 具有火焰离子化(FID)和数据评价系统的气相色谱
载气 氢气
柱流量 1.4mL/min(const.)
分流 42mL/min
分流比 30
进样口温度 200℃
衬管 SGE Focus-Liner(P/N:092219)
毛细管柱: 固定相：DB5-MS
长度：approx.30m
内径：0.25mm
膜厚度0.5μm
进样量 1.0μL
温度程序 开始：40℃(2min)
加热速率1：15℃/min
至：100℃(2min)
加热速率2：35℃/min
至：250℃(2min)
加热速率3：50℃/min
至：300℃(4.7min)
总运行时间 20min
检测器温度 325℃
燃烧气体 氢气40mL/min
合成空气450mL/min
氮气30mL/min
检测溶液 样品以5mg/mL的浓度溶解在乙腈中(例如，溶解约25mg样品(精
确称重的)在5.0mL乙腈中)。
对照溶液 对照溶液必须像检测溶液一样制备。
GC条件 指定的条件是指导值。为实现最佳分离，如有必要，应根据色
谱仪的技术可能性和相关柱的特性对他们进行调整。
工序 在规定条件下的色谱仪检测溶液和对照溶液。检测溶液的色
谱峰必须与对照溶液的色谱峰在目视检查时的保留时间相匹配。
评价 峰面积的电子积分。
分析结果计算 将检测溶液的峰面积与对照溶液的峰面积进行比较。需要将参考标准的重量纳入考虑，用验证过的色谱数据系统(例如，Empower)，使用通过零的线性回归计算分析结果。
GC-1-丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇的测定方法：GC-顶空USP，第41版，第<467>章“残留溶剂”
离子色谱(IC)-氯、磷酸和硫酸的测定方法：USP，第41版，第<1065>章“离子色谱”
ICP-MS-硼、钯、铁、钾、钠元素总量的测定方法：USP，第41版，第<233>章“元素杂质”，或欧洲药典(包括补充内容9.1至9.5的第9版本)，第2.2.58章
库仑滴定法测定水：卡尔一费希尔法(Karl-Fischer)，库仑滴定法欧洲药典(包括补充内容9.1至9.5的第9版本)，第2.5.32章
X射线粉末衍射图(XRPD):
使用来自荷兰的PANalytical B.V.的“X′Pert-Pro”衍射仪进行XRPD分析，该衍射仪配备有铜X射线管发射器(辐射铜Kα1，波长)，与一个皮克斯检测器系统。样品在25℃以透射模式(transmission mode)进行分析，并夹持在低密度聚乙烯膜之间。使用PANalytical B.V.的版本2.2c的HighScore Plus软件，应用以下参数：范围3-40°2θ，步长0.013°，计数时间99秒，～22min运行时间。所有X射线反射均列举为°2θ(theta)值，分辨率为±0.1°。
式(I)的化合物的多晶形式B(＝变体B)的XRPD反射峰列表(2θ值)
表A1
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实验部分-实施例
除非另有说明，否则反应在氮气气氛下进行。
实施例1a
(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)
向(R)-8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-醇(IIa)(20g，71.5mmol)和三乙胺(19.88mL，143mmol，2当量)于二氯甲烷(100mL)中的混合物中逐滴加入在二氯甲烷(160mL)中的N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)(25.5g，71.5mmol，1当量)的溶液。将得到的反应混合物在室温搅拌过夜，然后对样品进行HPLC分析表明所有起始原料均已消耗。将所述反应混合物倒入水中(200mL)，并用乙酸(110mL)酸化得到的混合物，直到pH～3.5。分离后，将有机层用乙酸水溶液(100ml，pH～3)搅拌5min。将所述有机层分离，用水(200ml)洗涤，然后用2M碳酸钾(5x 200ml)洗涤，直到有机层的LCMS分析表明所有磺胺均已去除。接着，随后用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤所述有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。从热的2-丙醇(2体积，46mL)中重结晶残余物(23g)。第二天早上滤出固体，用2-丙醇(5mL)冲洗，得到(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)。18.91克(理论收率的64％)，作为黄色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.17(d,J＝5.5Hz,1H),7.53(d,J＝5.5Hz,1H),7.08(s,1H),4.54-4.36(m,1H),4.27(d,J＝12.0Hz,1H),4.11(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.89(d,J＝11.5Hz,1H),3.80(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),3.66(td,J＝12.0,3.0Hz,1H),3.42(td,J＝12.9,3.9Hz,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H)。
LC-MS(方法：扫描碱)：Rt 2.33min；
MS(ESI pos)m/z＝412.1[M+H]+。
HPLC(方法:扫描碱)：Rt 3.88min。
实施例1b
(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉 (IXb)
向(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)(125.0g，304mmol)于300mL脱气乙酸异丙酯中的溶液里加入PdCl2(dppf)(6.66g，9.1mmol，3mol％)。将所述混合物加热至50℃，然后在50℃将在水(750mL)中的碳酸氢钾(122g，4当量)的脱气溶液加入到该反应混合物中。随后立即加入1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)(63.2g，304mmol，1.0当量)于750mL脱气的乙酸异丙酯中的溶液，持续1.5小时。在50℃搅拌额外的一小时后，在HPLC分析中观察到完全转化。
在硅藻土上过滤所述反应混合物，并用乙酸异丙酯(300mL)冲洗滤饼。过滤后，两层分离。用乙酸异丙酯(1x600mL)萃取水相。用1N氢氧化钠水溶液(4x600ml)洗涤合并的有机相，以去除痕量的水解的三氟甲磺酸酯(根据HPLC，仅形成～1面积％)。随后用水(600mL)和盐水(600mL)洗涤有机相，并用硫酸钠干燥。40分钟后，加入活性炭(每100g起始原料约10g)，并将得到的悬浮液搅拌过夜。第二天早上，通过硅藻土滤出固体，用乙酸异丙酯(200mL)冲洗滤饼，并浓缩滤液以产出作为褐色泡沫状的(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基吗啉(中间体(IXb))粗品(100.5g，96％)。所述粗产物通过结晶进行纯化：
向2L圆底烧瓶中加入(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基吗啉(IXb)粗品(98g，268mmol)和异丙醇(500mL)。加热至82℃时，形成澄清的褐色溶液。加入活性炭(10g，833mmol)，并在82℃搅拌该黑色悬浮液3小时。使用预热的过滤装置，通过硅藻土过滤去除炭。用50ml异丙醇冲洗该过滤器，并在减压下浓缩滤液，得到92.87g浅褐色固体。用于去除活性炭的过滤器用DCM洗涤，并将黄色滤液在真空中进行浓缩。在83℃温度，将这些物质重新溶解在400ml异丙醇中，得到澄清的深褐色溶液。冷却后沉淀出浅褐色固体。将所述悬浮液在室温搅拌3小时。通过过滤收集固体物质，并将这些固体物质在过滤器上用异丙醇(2x30ml)洗涤。干燥后收集72.5g纯化的(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(中间体(IXb))(72.5g，理论收率的79％)。
母液中仍含有大量需要的产品，将其在真空中浓缩，得到20.8g褐色固体。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.06(d,J＝5.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.07(s,1H),6.43(d,J＝1.9Hz,1H),4.51(dt,J＝9.3,4.5Hz,1H),4.34(dd,J＝13.4,2.8Hz,1H),4.11(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H),3.88(d,J＝11.4Hz,1H),3.81(dd,J＝11.5,3.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.67(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),3.42(ddd,J＝13.6,12.4,4.0Hz,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H)。
LC-MS(方法：扫描碱)：Rt 2.02min；MS(ESI pos)m/z＝344.2[M+H]+。
HPLC(方法：扫描碱)：Rt 3.24min。
实施例1c
(3R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡 唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)吗啉(VIIc/VIId)
向100ml三颈圆底烧瓶中加入中间体(IXb)(3.0g，8.73mmol)和PdCl2(dppf)(0.192g，0.262mmol)。加入脱气乙酸乙酯(12mL)，然后加入脱气的水(6.0mL)和无水磷酸钾(5.56g，26.2mmol)。将得到的两相反应混合物加热至65℃，然后在1小时内将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)(2.91g，10.5mmol)于脱气的乙酸乙酯(15mL)中的溶液逐滴加入到所述反应混合物中(使用注射泵进行加入)。在加入所有硼酸酯后，直接实现几乎完全转化。将所述反应混合物冷却并浓缩以除去乙酸乙酯。加入二氯甲烷(30mL)，然后加入水(30mL，10.0体积)。分离各层并用2M碳酸钾溶液(30mL)洗涤有机相。接着，用水(4x 30mL)洗涤所述有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。这提供了4.16g作为褐色固体的(3R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)吗啉(中间体VIIc/VIId)粗品。
根据1H-NMR，该粗产物由非对映异构体VIIc和VIId的1:1混合物组成。
1H NMR(氯仿-d)δ：8.41(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.22(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),7.06(d,J＝3.8Hz,1H),7.00(dd,J＝13.3,1.8Hz,1H),6.45(t,J＝1.7Hz,1H),6.11(dt,J＝9.8,2.7Hz,1H),4.55-4.42(m,0.5H),4.34(dd,J＝7.4,2.7Hz,0.5H),4.23(dd,J＝13.4,2.8Hz,0.5H),4.09-4.01(m,1.5H),4.01-3.91(m,1H),3.83(dd,J＝11.5,5.7Hz,1H),3.76(s,4H),3.59(tdd,J＝11.5,7.9,2.9Hz,1H),3.47(tdd,J＝11.1,7.7,2.5Hz,1H),3.34(dtd,J＝21.7,12.9,3.9Hz,1H),2.63-2.48(m,1H),2.11(td,J＝12.9,3.3Hz,2H),1.81-1.58(m,3H),1.35(dd,J＝6.8,3.3Hz,3H)。
LC-MS(方法：扫描碱)：Rt 1.98min；
MS(ESI pos)m/z＝460.3[M+H]+。
HPLC(方法：扫描碱)：Rt 3.16min。
非对映异构体VIIc和VIId的混合物粗品直接转化为需要的化合物(I)(参见实施例1d)。
实施例1d
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1, 7-二氮杂萘(I)
向中间体(VIIc/VIId)粗品(503mg，1.095mmol)于二氯甲烷(1.50mL)和甲醇(0.15mL)混合物中的溶液里加入盐酸水溶液(1N，1.50mL，1.5mmol)。将得到的深褐色两相混合物在室温搅拌30分钟，此时对有机相和水相进行HPLC分析，表明实现了完全转化。使用盐酸水溶液(1N，10mL)和二氯甲烷(10mL)将两相混合物转移到分离漏斗中。剧烈摇晃后，水层被分离。用盐酸水溶液(1N，10mL)进一步萃取该有机相。合并的水相用二氯甲烷(3x10mL)洗涤，然后倒入25mL 10％碳酸钾中，形成蓝-绿色悬浮液。用二氯甲烷(4x10ml)萃取该悬浮液。用盐水冲洗合并的有机层，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到337mg亮黄色脆性泡沫状产物。在二氯甲烷(～8mL)中溶解该物质，加入正丁醇(10mL)，并在40℃在减压下浓缩得到的溶液以去除低沸点的二氯甲烷，直到烧瓶中留有约6mL黄绿色溶液。剩余的溶液在室温搅拌过夜。第二天早上，使用玻璃过滤器过滤结晶产物，用1-丁醇(3x2mL)洗涤亮黄色固体并用气流干燥，得到203mg作为亮黄色(微)结晶粉末的2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘(化合物(I))。浓缩滤液得到另外67mg的化合物(I)，作为黄褐色粉末状。
收率：203mg+67mg＝270mg(理论上总量的65.70％)。
1H NMR(氯仿-d)δ：12.81(s,1H,宽信号),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.17(t,J＝2.7Hz,2H),6.46(d,J＝1.9Hz,1H),4.43(tt,J＝9.2,4.4Hz,1H),4.19(dd,J＝11.4,3.9Hz,1H),4.04(dd,J＝12.8,2.8Hz,1H),3.93(d,J＝11.6Hz,1H),3.86(dd,J＝11.5,3.1Hz,1H),3.74(s,4H),3.57(td,J＝12.4,3.9Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)。
LC-MS(方法：扫描碱)：Rt 1.88min；
MS(ESI pos)m/z＝376.2[M+H]+。
LC-MS(方法：扫描酸)：Rt 1.65min；
MS(ESI pos)m/z＝376.2[M+H]+。HPLC(方法：扫描酸)：Rt 2.46min。HPLC(方法：酸)：Rt 3.41min。
实施例1e
(3R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡 唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)吗啉(VIIc/VIId)
向100ml三颈圆底烧瓶中加入中间体(IXb)(3.0g，8.73mmol)和PdCl2(dppf)(0.192g，0.262mmol)。加入脱气的乙酸异丙酯(12mL)，然后加入脱气的水(6.0mL)和无水磷酸钾(2.86g，17.5mmol)。将得到的两相反应混合物加热至55℃，然后在1小时内将1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)(2.91g，10.5mmol)于脱气乙酸异丙酯(15mL)中的溶液逐滴加入到该反应混合物中(使用注射泵进行加入)。加入完成后，在55℃继续搅拌该反应混合物过夜(16小时)。随后将该反应混合物冷却至室温并用硅藻土垫过滤以去除界面物质(interfacial material)。分离各层并用2M碳酸钾溶液(30mL)洗涤有机相。向所述有机相中加入水(30ml)，使各层分离。在两相完全分离之前，用硅藻土垫过滤该混合物以去除界面物质。再用水(3x 30mL)洗涤该有机相3次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。这提供了2.88g作为褐色固体的(3R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)吗啉(中间体VIIc/VIId)粗品。根据1H-NMR，粗产物由非对映异构体的1:1混合物组成。
实施例2a
(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)
在室温(～22℃)，将100g(357.49mmol)(R)-8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-醇(IIa)悬浮于800ml二氯甲烷中。然后加入40.48ml(500.485mmol)吡啶并将该混合物冷却至-10℃。在-10℃将溶解于250ml二氯甲烷中的84.2ml(500.485)三氟甲磺酸酐加入至该混合物(30min，温度升至-6℃)中。加入完成后，将混合物在-10℃搅拌1h。缓慢加入400ml水，保持温度在0-4℃之间。分离相。用400毫升水洗涤有机相。将该有机相用0.5M碳酸钾(每次200ml)水溶液洗涤两次，并用150ml水洗涤一次。将该有机相通过活性炭过滤器过滤，并通过减压蒸馏出二氯甲烷将滤液减少至～100ml体积。加入400ml异丙醇，并再次减压蒸馏至约100ml体积(50℃)。重复进行一次。最后加入240ml异丙醇并加热至50℃。将该混合物搅拌过周末并最终冷却至0-3℃。通过过滤收集结晶并用100ml异丙醇洗涤。产品在45℃于真空(20mbar)下干燥过夜。收率：113.87g(理论值的77.35％)的黄色结晶。
HPLC：7.4min时100％(面积％)。
实施例2b
(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉 (IXb)
将100g(242.842mmol)(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)和5.3g(7.285mmol)PdCl2(dppf)溶解于400ml乙酸乙酯中并加热至50℃。向该混合物中加入溶解于600ml水中的97.2g(971.370mmol)碳酸氢钾溶液，并将温度保持在40℃。在3h内向该混合物中加入溶解于300ml乙酸乙酯中的48.00g(230.70mmol)1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)溶液(在40℃内部温度)。将所述反应混合物冷却至室温(+22℃)，并分离相。用300ml乙酸乙酯萃取水相，将合并的有机相用1N氢氧化钾水溶液(每次750ml)洗涤两次，并且用水(每次500ml)洗涤两次。最后一次洗涤时加入10ml生理盐水，以实现更好的相分离。将所述有机相用100g硫酸钠干燥，过滤，并且用200ml乙酸乙酯洗涤滤饼。然后向滤液中加入70g活性炭，并在室温搅拌该悬浮液2小时。通过硅藻土(50g)过滤去除活性炭，并用100ml乙酸乙酯洗涤过滤器。通过加入异丙醇并在85℃蒸馏乙酸乙酯来实施溶剂转换。当获得～200ml体积的乙酸异丙酯时(内部温度85℃)，将其冷却至室温(通过搅拌过夜)。通过过滤分离结晶，并用20ml异丙醇洗涤。将该产物在45℃于真空(20mbar)下干燥过夜。收率：63.2克(理论的75.7％)的黄色结晶。
HPLC：在11.9min时99.7％(面积％)
实施例2c
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1, 7-二氮杂萘(I)
120g(3R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)吗啉(VIIc/VIId)粗品溶解于480ml二氯甲烷和480ml甲醇中并冷却至0-5℃。然后加入1200ml 1N盐酸水溶液并将温度升高至20℃。将该混合物在20℃搅拌5min，然后分离相，水相用二氯甲烷(每次480ml)萃取两次。向水相中加入46.6gN-乙酰基半胱氨酸，并在室温将该溶液搅拌过夜。然后加入960ml二氯甲烷并将该混合物冷却至10℃。通过加入480ml的5N氢氧化钾水溶液将pH调节至pH＝13。将该溶液搅拌30分钟。分离相并用252ml二氯甲烷萃取水相。合并有机相并且进行从二氯甲烷到正丁醇的溶剂转换：在110℃将滤液缓慢加入到631.5ml正丁醇中并蒸馏出二氯甲烷。将该混合物冷却至22℃并搅拌过夜，然后冷却至0-3℃并在此温度搅拌1h。通过过滤分离产物，并用冷正丁醇(每次160ml)洗涤结晶两次。产物在45℃于真空(20mbar)下干燥过夜。收率：62.87克(理论的64.13％)的黄色结晶。
HPLC：在4.3min时99.48％(面积％)。
实施例2d
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1, 7-二氮杂萘(I)
在氮气气氛下，将30g(87.255mmol)(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)溶解于105.8ml乙酸乙酯中，并加入1.91g(2.618mmol)PdCl2(dppf)。然后加入53.1ml水和55.56g磷酸钾。在22℃搅拌该混合物30min。将内部温度升高至55℃。在55℃，于120min内加入31.55g(113.43mmol)1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)溶解于162.2ml乙酸乙酯中的溶液，并且保持温度恒定在55℃。将其冷却至35℃，并在真空中蒸馏出乙酸乙酯(在110mbar，～100ml乙酸乙酯)。然后加入164.4ml二氯甲烷和255.6ml水。相分离，水相用84.5ml二氯甲烷萃取。将合并的有机相用1N氢氧化钾水溶液(每次147ml)萃取两次。分离相并用活性炭处理该有机相(加入21g活性炭并在22℃搅拌该悬浮液过夜)。通过硅藻土过滤去除活性炭，并用40ml二氯甲烷洗涤滤饼。向滤液中加入14.23g N-乙酰基半胱氨酸和7.8g氢氧化钾溶解于217.1ml水中的混合物(pH＝9)。在20℃将该两相混合物搅拌8h。分离相并将有机相用35.3g硫酸钠干燥，然后过滤并用二氯甲烷(每次35ml)洗涤两次。将该溶液保存在冰箱中，然后用于下一个方法步骤。向该溶液(～350ml)中加入160ml甲醇并将所述溶液冷却至0-5℃。然后加入400ml的1N盐酸水溶液并在室温搅拌30min。相分离，水相用二氯甲烷(每次160ml)萃取两次。向水相(pH＝1)中加入14.2g N-乙酰基半胱氨酸，并在20℃将所述溶液搅拌过夜。然后加入320ml二氯甲烷，并通过加入160ml的5N氢氧化钾水溶液将pH调节至pH＝13。将该溶液搅拌30分钟。分离相并用84ml二氯甲烷洗涤水相。实施从二氯甲烷切换到正丁醇的溶剂转换：在110℃将滤液缓慢加入到212ml正丁醇中，并蒸馏出二氯甲烷。将该混合物过夜冷却至22℃，然后冷却至0-3℃，并在此温度搅拌1小时。通过过滤分离产物，并用20ml冷正丁醇洗涤该结晶。产物在45℃于真空(20mbar)下干燥过夜。收率：25.60克(理论的78.34％)的黄色结晶。
HPLC：在4.3min时99.48％(面积％)。
实施例2e
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1, 7-二氮杂萘(I)
将实施例2d的22.5g(59.93mmol)2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘(I)溶解于156.4ml二氯甲烷中，加入6.75gQuadrasil Mercaptopropyl(来自Johnson Matthey的Pd清除剂，CAS号1225327-73-0)和6.75g Isolute Si-TMT(与二氧化硅等当量结合的2,4,6-三巯基三嗪(TMT)，来自BiotageAB，瑞典，料号9538-1000的Pd清除剂)，并在20℃搅拌该悬浮液22h。过滤该悬浮液并用二氯甲烷(每次46.8ml)洗涤滤饼两次。实施从二氯甲烷到正丁醇的溶剂转换：在105℃将滤液缓慢加入到85ml正丁醇中，并蒸馏出二氯甲烷。最后将温度升高到105℃(内部温度)，然后去除所有二氯甲烷。将该混合物过夜冷却至22℃，然后冷却至0-3℃，并在此温度搅拌1小时。通过过滤分离产物，并用24ml冷正丁醇洗涤结晶。产品在45℃于真空(20mbar)下干燥过夜。收率：19.50g(理论的86.67％)黄色结晶。
HPLC：99.97％(面积％)
硼-含量：<1ppm
钯-含量：<1ppm
化合物(I)的多晶形式：B
实施例3a
(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)
在室温向(R)-8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-醇(IIa)(100g，qNMR纯度90重量％)在二氯甲烷(1.00L)中的悬浮液中加入三乙胺(63mL，450mmol)，其导致澄清的褐色溶液的形成。使用冰盐浴将该反应混合物冷却至0℃(内部温度)。在剧烈搅拌的同时，在10分钟内逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.076L，450mmol)，这导致温度升高10℃。到加入最后量的三氟甲磺酸酐时，内部温度已经下降。将样品(s1，在三氟甲磺酸酐加入完成后5分钟时采集)用HPLC分析，表明起始原料已发生几乎完全的转化。移除冰盐浴并加入水(500mL)。将得到的两相混合物剧烈搅拌1分钟。分离水相，用水(2x500mL)进一步洗涤有机相，以去除所有的三乙胺和三氟甲磺酸酐残留物。然后将所述有机层用饱和碳酸钾水溶液(500mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至250mL的体积。加入异丙醇(300mL)，将该混合物进一步浓缩至约300mL(称重为290g的产物溶液)。加入更多的异丙醇(100mL，直到估计的2体积)，并且将得到的混合物静置过夜以结晶产物。
第二天早上，形成了结晶物质的固体饼。用抹刀刮松所述固体，然后用磁力搅拌棒搅拌混合物，将较大的团块打碎成较小的颗粒(2小时)。滤出该固体并用气流干燥，得到110.3g(83％)的(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(中间体(VIIIb))，呈深黄色结晶粉末，其仍含有一些较大的团块。HPLC纯度98面积％。浓缩母液，直到80g溶液留在烧瓶中，并且第二部分产物可分离出6.26g(4.7％)。
实施例3b
(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉 (IXb)
向(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)(125.0g，304mmol)在300mL脱气的乙酸异丙酯中的溶液里加入PdCl2(dppf)(6.66g，9.1mmol，3mol％)。将该混合物加热至50℃，然后在50℃将碳酸氢钾(122g，4当量)在水(750mL)中的脱气溶液加入到所述反应混合物中。随后立即加入1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(VIb)(63.2g，304mmol，1.0当量)在750mL脱气的乙酸异丙酯中的溶液，持续1.5小时。在50℃搅拌额外的一小时后，在HPLC分析中观察到完全的转化。
用硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸异丙酯(300mL)冲洗滤饼。过滤后，两层分离。用乙酸异丙酯(1*600mL)萃取水相。用1N氢氧化钠水溶液(4x600mL)洗涤合并的有机相，以去除痕量的水解的三氟甲磺酸酯(根据HPLC，仅形成～1面积％)。随后用水(600mL)和盐水(600mL)洗涤所述有机相，并用硫酸钠干燥。40分钟后，加入活性炭(每100g起始原料～10g)，并将得到的悬浮液搅拌过夜。第二天早上，用硅藻土滤出固体，用乙酸异丙酯(200mL)冲洗该滤饼，并浓缩滤液得到褐色泡沫状的(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基吗啉(IXb)粗品(100.5g，96％)。
中间体(IXb)粗品的纯化
向2L圆底烧瓶中加入(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基吗啉(IXb)粗品(98g,268mmol)和异丙醇(500mL)。加热至82℃时，形成澄清的褐色溶液。加入活性炭(10g，833mmol)，并在82℃将该黑色悬浮液搅拌3小时。使用预热的过滤装置，将炭通过硅藻土过滤去除。用50ml异丙醇冲洗过滤器，并在减压下浓缩滤液，得到92.87g浅褐色固体。将用于去除炭的过滤器用二氯甲烷洗涤，并且将黄色滤液在真空中浓缩。在83℃，将物质重新溶解在400ml异丙醇中，得到澄清的深褐色溶液。冷却后沉淀出浅褐色固体。将该悬浮液在室温搅拌3小时。通过过滤收集固体物质，并将这些固体物质在过滤器上用异丙醇(2x 30ml)洗涤。干燥后收集72.5g纯化的(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)(72.5g，79％收率)。母液仍含有大量需要的产品，将其在真空中浓缩，得到20.8g褐色固体。
实施例4a
(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)
在20℃，将3.00kg(R)-8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-醇(IIa)溶解在31.9kg二氯甲烷中。然后加入1190g吡啶。将该溶液冷却至-10℃(内部温度)，并加入溶解在10kg二氯甲烷中的4.236kg双(三氟甲磺酸酐)的溶液，使内部温度保持在-10℃。加入时间约为1小时。完成反应后，加入12.0kg水，保持内部温度在0℃至15℃。加入后，搅拌该混合物5min。分离有机相并用12.0kg水洗涤。将该有机相用0.5N碳酸钾水溶液(每次6kg)洗涤2次，并且最后用4.5kg水洗涤。将该有机相用活性炭(Seitz炭过滤板)过滤，并将滤液蒸馏为异丙醇(溶剂转换)。首先在真空(100mbar)下蒸馏出二氯甲烷，成为浓缩溶液(直到其可搅拌)，然后加入9.5kg异丙醇并将其蒸馏出(100mbar)(直到其可搅拌)。加入另外的9.5kg异丙醇并将其蒸馏出(直到其可搅拌)，最后加入1kg异丙醇(总计～8-9kg异丙醇)。
对于结晶，在90分钟内，将温度从50℃冷却到18℃(渐变(ramp))。在18℃停留(steered)12分钟，然后冷却至0℃(渐变(ramp)，历时180分钟)。然后在0℃搅拌60分钟。通过过滤分离结晶并用2.4kg冷异丙醇洗涤。将产物在45℃于真空下干燥至少12小时(直到恒重)。
根据该程序，制备了四批次：
实施例4b
(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉 (IXb)
在氮气条件下，将2.1kg(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯(VIIIb)溶解在8.4升乙酸乙酯中，并加入112g PdCl2(dppf)。将该溶液加热至50℃(内部温度)，然后加入溶解在11.0升水中的2.042kg碳酸氢钾(KHCO3)，然后加入1.6升水(用于清洁管道)。将内部温度设置在43℃，然后在3h内加入溶解在6.0升乙酸乙酯中的1.061kg 1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯，保持内部温度在43℃。加入完成后，在43℃将其搅拌75min。
后处理(work-up)：将所述混合物冷却至22℃并分离出有机相(～15.4l)。用6.3升乙酸乙酯萃取水相。合并有机相并冷却至10℃，然后用15.75升5.3％氢氧化钾水溶液洗涤(在10℃搅拌15分钟)。分离相并在10℃再次用15.75升5.3％氢氧化钾水溶液洗涤有机相。然后，分离出有机相并用水(每次10.5升)洗涤两次该有机相。向该有机相中加入2.10kg硫酸镁，并在22℃搅拌70min。然后滤出硫酸镁，用乙酸乙酯(每次4.2升)洗涤两次。向滤液中加入1.47活性炭，并在22℃将悬浮液搅拌2.5h。将炭用硅藻土过滤出来，并用乙酸乙酯洗涤(两次，每次4.2升)。获得27.0kg滤液(在乙酸乙酯中的产物)。
根据该程序，制备了五批次：
从异丙醇中结晶：
合并在乙酸乙酯中的(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)的27.0kg(编号1)和32.0kg(编号2)(总量：59.0kg)，并进行溶剂转换至异丙醇。在常压下蒸馏出乙酸乙酯(内部温度：开始时73℃，结束时78℃)。当蒸馏出57.5升时，加入10.5kg异丙醇并蒸馏出13.5升(在正常压力下，内部温度：开始时81℃，结束时83℃)。加入另外的10.5kg异丙醇，蒸馏出13.5升(在正常压力下，内部温度：开始时80℃，结束时83℃)。然后加入另外的10.5kg异丙醇并蒸馏出14.0升(在正常压力下，内部温度：开始时82℃，结束时84-85℃)。将该溶液冷却至18℃(渐变，历时420min)。将获得的悬浮液在20℃搅拌1h。通过过滤分离出产物，用异丙醇(总计2.4kg)洗涤。将该产物在50℃于真空下干燥至少12小时(直到恒重)。收率：2.69kg(理论的77％)
以类似的方式，合并批次编号3至批次编号5(总计78.2kg)，并实施相同的溶剂转换，得到4.042kg(理论的77％)
下面的表总结了结果：
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下面的表总结了两批次的分析结果(2.69kg批次IXb和4.042kg批次IXb)：
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实施例4c
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1, 7-二氮杂萘(I)
在氮气气氛下，将3.40kg(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)溶解于10.8kg乙酸乙酯中，并加入221g PdCl2(dppf)。然后加入6.0kg水和6.2kg磷酸钾。将该混合物在22℃搅拌30min。将内部温度升高至55℃。在55℃于120min内加入溶解在16.4kg乙酸乙酯中的3.58kg 1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)的溶液，保持温度恒定在55℃，并得到的混合物以200rpm搅拌。加入2kg乙酸乙酯(用于清洗管道)。加入后，将该混合物在55℃搅拌10分钟。
对于后处理，将温度降至35℃，并在真空下蒸馏出26.6kg乙酸乙酯。将该混合物冷却至20℃，并加入24.7kg二氯甲烷和29.0kg水。将其搅拌10min。分离出有机相，并用12.8kg二氯甲烷萃取水相。用17.7kg 1N氢氧化钾水溶液洗涤合并的有机相(搅拌10min)。分离相，再用17.7kg 1N氢氧化钾水溶液洗涤有机相(搅拌10min)。分离出有机相并用活性炭(Seitz炭过滤板)过滤3h(循环运行滤液)。将该炭用二氯甲烷(每次13.3千克)洗涤两次，用6.6千克二氯甲烷洗涤一次。将合并的滤液加入到1.61N-乙酰基-半胱氨酸于9.0kg氢氧化钾水溶液中(1099g氢氧化钾溶于8.0kg水中)的溶液里。在20℃将该混合物搅拌18h。分离相。获得了35.72kg的有机相。
以相似的方法，总计3批次从3.40kg(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)开始转化为在二氯甲烷中的(3R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)吗啉(VIIc/VIId)：
将这三批次分为6份(2乘以每一批次的一半)，并将每一批次于下一反应步骤中处理。
主要描述了17.8kg在二氯甲烷中的(VIIc/VIId)的分离的批次。
从桶中取出17.8kg在二氯甲烷中的(VIIc/VIId)，并用800g二氯甲烷清洗桶。然后在常压(60℃)下蒸馏出9L二氯甲烷。将该溶液冷却至22℃，并加入3.3kg二氯甲烷和7.2kg甲醇。将该混合物冷却至0-5℃并加入16.8kg盐酸水溶液，保持温度在0-20℃之间。将该混合物在20-22℃搅拌10min。分离相并用二氯甲烷(每次8.8kg)萃取水相两次。分理出水相并加入800g N-乙酰基半胱氨酸，在20℃搅拌该溶液12h。然后加入17.6kg二氯甲烷并加入8246g 5N氢氧化钾水溶液，并搅拌该混合物30min。水相的最终pH值为pH＝13.6(此时pH必须为12-14)。相分离，用5.2kg二氯甲烷萃取水相，合并有机相。获得22.7kg在二氯甲烷中的化合物(I)。
下面的表总结了以描述的方法制备的6批次的结果：
在下一个方法步骤中，将先前制备的批次的2×3批次合并，并转化为最终产物：
溶剂从二氯甲烷转换为正丁醇：将23.9千克、23.6千克和23.0千克的化合物(I)合并(总共70.5千克+5.0千克用于洗涤)，并将其缓慢加入预热至98℃的16.6千克正丁醇中。在常压下蒸馏出59升二氯甲烷。蒸馏过程中的内部温度为81至90℃。然后用于清洗管道的5.0千克二氯甲烷也被蒸馏出(5升)。加入15.5千克正丁醇，在常压(88-93℃)下蒸馏出10升。将温度升至108℃(内部温度，蒸馏出100毫升正丁醇)。在此时，没有二氯甲烷留下了。将该溶液冷却至20-22℃(历时7小时(渐变(ramp)))。在20℃搅拌该悬浮液1小时，然后冷却至2-3℃，在此温度搅拌1小时。通过过滤分离出结晶，并用8.0千克冷正丁醇洗涤。使用47.5千克30℃温热的二氯甲烷将含有产物(I)的湿滤饼直接从过滤器中溶解(无需分离)(如果该量不够，可以使用更多的二氯甲烷，并在之后蒸馏掉)。将该溶液冷却至20℃，并加入1020克Quadrasil Mercaptopropyl(来自Johnson Matthey的Pd清除剂，CAS号1225327-73-0)和1020克Isolute Si-TMT(与二氧化硅等当量结合的2,4,6-三巯基三嗪(TMT)，来自BiotageAB，瑞典，料号9538-1000的Pd清除剂)。在20-21℃将该悬浮液搅拌12小时。过滤该悬浮液，滤饼用二氯甲烷(每次13.3kg)洗涤两次。再次过滤滤液(GMP颗粒过滤)。
最终的结晶方法
溶剂从二氯甲烷转换为正丁醇：将化合物(I)的滤液缓慢加入至预热至98℃的16.5kg正丁醇中。在常压下蒸馏出53升二氯甲烷。蒸馏期间的内部温度为93至98℃。然后用于清洁管道的5.0kg的二氯甲烷(4升)也被蒸馏出。加入9.0kg正丁醇，并在常压(90至91℃)下蒸馏出10.5l。将温度升至109℃(内部温度，蒸馏出100ml正丁醇)。在此时，没有二氯甲烷留下了。将该溶液冷却至20-22℃(7小时(渐变(ramp)))。在20℃将该悬浮液搅拌1h，然后冷却至2-3℃，在该温度搅拌1h。通过过滤分离出结晶，并用8.0kg冷的正丁醇洗涤。将该产物在真空(30mbar)下于50℃干燥至少12小时(直至恒重)。
获得3.753kg(理论的67％)的黄色结晶。
收率计算：从3乘以3.4千克(IXb)＝10.2千克中，获得了7.819千克，占理论的70.25％收率的需要的产物(I)：
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分析结果：
实施例5
中试生产活动
实施了中试生产活动。以与实施例4c中所述相同的方式转换了六批次(每批16.3kg)(在活动期间不清洁反应器和过滤器单元)。总计97.8kg(IXb)获得了75.4kg希望的化合物(I)
下表总结了分析结果:
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合并这些批次中的两个批次(编号1 10.40kg I和编号2 13.50kg I)并进行分析。
分析数据呈现在下表中：
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实施例6
2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1H-吡唑-5-基)-1, 7-二氮杂萘(I)
在氮气气氛下，将30g(87.255mmol)(R)-4-(8-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉(IXb)溶解于105.8ml乙酸乙酯中，并加入1.91g(2.618mmol)PdCl2(dppf)。然后加入53.1ml水和55.56g磷酸钾。将该混合物在22℃搅拌30min。将内部温度升高至55℃。在55℃于120min内将31.55g(113.43mmol)1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(IIIc)溶解于162.2ml乙酸乙酯中的溶液添加，同时保持温度恒定在55℃。将其冷却至室温(～22℃)，并加入150ml水。相分离，水相用100ml乙酸乙酯萃取。用活性炭处理合并的有机相(加入21g活性炭，并在22℃将该悬浮液搅拌过夜)。通过硅藻土过滤去除炭，并用30ml乙酸乙酯洗涤滤饼。向该滤液中加入100ml甲醇和300ml1N盐酸水溶液，并在室温搅拌30min。相分离，水相用100ml乙酸乙酯萃取。向该水相(pH＝1)中加入14.82g N-乙酰基半胱氨酸，并将该溶液在20℃搅拌过夜。加入300ml二氯甲烷，并通过加入190ml 5N氢氧化钾水溶液将pH调节至pH＝13。将溶液搅拌30分钟。分离相并用150ml水洗涤有机相。向该有机相中加入6g Quadrasil Mercaptopropyl(来自Johnson Matthey的Pd清除剂，CAS号1225327-73-0)和6g Isolute Si TMT(与二氧化硅等当量结合的2,4,6-三巯基三嗪(TMT)，来自Biotage AB，瑞典，料号9538-1000的Pd清除剂)，并在20℃将该悬浮液搅拌过夜。过滤该悬浮液并用二氯甲烷(每次25ml)洗涤滤饼两次。实施从二氯甲烷到正丁醇的溶剂转换：在85℃将滤液缓慢加入到60ml正丁醇中，并蒸馏出二氯甲烷。最后将温度升高到105℃(内部温度)，然后去除所有的二氯甲烷。将混合物过夜冷却至22℃，然后冷却至0-3℃，并在此温度搅拌1小时。通过过滤分离产物，并用20ml冷正丁醇洗涤结晶。将该产物在45℃于真空(20mbar)下过夜干燥。收率：21.27克(理论的64.93％)的黄色结晶。
HPLC：99.19％(面积％)
硼-含量：<1ppm
钯-含量：<1ppm
变体(Mod)：B

Claims (20)

1.制备式(I)的化合物或其互变异构体式(Ia)或它们的混合物的方法，
所述方法包括以下连续的步骤：
(a)将式(IXa)的中间体化合物，
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自：
[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、
[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
与式(IIIa)或(IIIb)的化合物或其混合物反应
其中
R2和R3彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基；
或
R2和R3一起代表-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团，其中所述-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团任选地被选自下面的基团取代一次、两次、三次或四次：甲基和乙基；
或
R2和R3一起代表基团
其中"*"代表与分子其余部分的连接点；
并且
R4选自四氢-2H-吡喃-2-基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基；
得到式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物或其混合物
其中
R4选自四氢-2H-吡喃-2-基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基；和
(b)从所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物中移除基团R4，由此提
供了式(I)的化合物，或其互变异构体式(Ia)，或它们的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(IXa)的化合物为(R)-4-(8-氯-4-
(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)-3-甲基-吗啉；和/或
其中所述式(IIIa)的化合物为1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯；和/或
其中所述式(VIIa)的化合物为(3R)-3-甲基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,7-二氮杂萘-2-基)吗啉。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式(IXa)的中间体化合物与式
(IIIa)的化合物或式(IIIb)的化合物的反应在钯催化剂和/或碱的存在下进行。
4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述式(IXa)的中间体化合物与式(IIIa)或(IIIb)的化合物的反应在有机溶剂中进行，其中所述溶剂包括乙酸异丙酯、乙酸乙酯、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇或2-丁醇；或其中所述反应在包含一种或更多种的所述溶剂与水的溶剂混合物中进行。
5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述从所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物中移除基团R4，是通过在溶剂或溶剂混合物中将所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物与酸反应。
6.根据权利要求1至5任一项所述的方法，其中所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物为式(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的化合物。
7.根据权利要求1至6任一项所述的方法，其中在所述从所述式(VIIa)、VII(b)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物中移除基团R4的步骤之前，没有将所述式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)或(VIIc/VIId)的中间体化合物分离和/或纯化。
8.根据权利要求1至7任一项所述的方法，其中所述从所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物中移除基团R4，是通过在溶剂混合物中将所述式(VIIa)或(VIIb)的中间体化合物与盐酸水溶液反应，得到溶解在酸化的水相里的式(I)的化合物粗品，所述溶剂混合物包含二氯甲烷、甲醇和水，其中得到的酸化的水溶液的pH值低于3(pH<3)。
9.根据权利要求8所述的方法，其中
(a)所述式(I)的化合物粗品的酸化的水溶液用溶剂A萃取一次或更多次，其中溶剂A包含二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、甲苯(toluol)或氯仿；
和/或所述式(I)的化合物粗品的酸化的水溶液用Pd清除剂处理一次或更多次；
(b)将通过前述步骤(a)获得的式(I)的化合物粗品的酸化的水溶液，用溶剂A和碱的水溶液处理，得到两相系统，其中所述两相系统的水相具有pH>12；
(c)将通过步骤(b)获得的具有pH>12的水相，从两相系统中分离出来，得到在溶剂A中的式(I)的化合物粗品的溶液；并且，任选地,
(d)使用溶剂B替代在溶剂A中的式(I)的化合物粗品的溶液的溶剂A，其中溶剂B包括乙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇、或异丙醇；得到在溶剂B中的式(I)的化合物粗品的溶液。
10.根据权利要求9所述的方法，其中溶剂A包括二氯甲烷，和其中所述碱的水溶液包括氢氧化钾的水溶液，以及其中溶剂B包括正丁醇。
11.根据权利要求8至10任一项所述的方法，其中所述式(I)的化合物粗品在溶剂B中结晶，优选地在正丁醇中，得到式(I)的化合物的多晶形式B。
12.根据权利要求1-11任一项所述的方法，在根据权利要求1的步骤(a)之前，进一步包括以下步骤：
(a)将式(VIIIa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；并且
R5代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
与式(VIa)的化合物一起反应
其中
R2和R3彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基；
或
R2和R3一起代表-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团，其中所述-CH2-CH2-基团或-CH2-CH2-CH2-基团任选地被选自下面的基团取代一、二、三或四次：甲基和乙基；
或
R2和R3一起代表基团
其中"*"代表与分子其余部分的连接点；
得到式(IXa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述式(VIIIa)的化合物为(R)-三氟甲磺酸8-氯-2-(3-甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-基酯；和/或其中所述式(VIa)的化合物为1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。
14.根据权利要求1至13任一项所述的方法，其中所述式(VIIIa)的中间体化合物与所述式(VIa)的化合物的反应在钯催化剂和/或碱的存在下进行。
15.式(IXa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
16.权利要求15所述的中间体化合物，其是式(IXb)的化合物
17.式(VIIIa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；和
R5选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
18.权利要求17所述的中间体化合物，其是式(VIIIb)的化合物
19.根据权利要求1至14任一项所述的方法，在根据权利要求12的步骤(a)之前，进一步包括以下步骤：将式(II)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
与选自以下的化合物反应：
N-苯基-双(三氟甲基磺酰亚胺)、三氟甲磺酸酐、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、九氟丁磺酰氯、九氟丁磺酰氟、苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、2-硝基苯磺酰氯、4-异丙基苯磺酰氯、2,4,6-三异丙基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯(＝2,4,6-三甲基苯磺酰氯)、4-叔丁基苯磺酰氯和4-甲氧基苯磺酰氯；
得到式(VIIIa)的中间体化合物
其中
R1代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基；
R5代表氯、溴或碘原子或选自[(三氟甲基)磺酰基]氧基、[(九氟丁基)磺酰基]氧基、(甲磺酰基)氧基、(对甲苯磺酰基)氧基、(苯基磺酰基)氧基、[(4-溴苯基)磺酰基]氧基、[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基、[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述式(II)的化合物为(R)-8-氯-2-(3-
甲基吗啉代)-1,7-二氮杂萘-4-醇，其与三氟甲磺酸酐反应得到式(VIIIb)的中间体化合物
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI700283B (zh) 2014-08-04 2020-08-01 德商拜耳製藥公司 ２-(嗎啉-４-基)-１,７-萘啶
EP3661560A1 (en) 2017-08-04 2020-06-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of atr kinase inhibitors and pd-1/pd-l1 inhibitors
US11236070B2 (en) 2019-05-16 2022-02-01 Novartis Ag Chemical process

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410391A (zh) * 2006-03-20 2009-04-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 2,3-二氮杂萘酮吡唑衍生物、它们的制备及作为药剂的应用
CA2956992A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
WO2018153970A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008150827A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Smithkline Beecham Corporation Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors
MX2011002367A (es) 2008-09-02 2011-04-04 Novartis Ag Inhibidores de cinasa biciclicos.
AU2012257513B2 (en) 2011-05-19 2017-05-11 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410391A (zh) * 2006-03-20 2009-04-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 2,3-二氮杂萘酮吡唑衍生物、它们的制备及作为药剂的应用
CA2956992A1 (en) * 2014-08-04 2016-02-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-(morpholin-4-yl)-1,7-naphthyridines
WO2018153970A1 (en) * 2017-02-24 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Solid forms of 2-[(3r)-3-methylmorpholin-4-yl]-4-(1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-8-(1h-pyrazol-5-yl)-1,7-naphthyridine

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