JP2021191784A - ピロリジン化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】心血管疾患を患っている患者、特に脂質障害または脂質異常症を患っている患者に対する、追加の治療選択肢を提供する。【解決手段】血漿Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるための下記構造の化合物を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、ピロリジン化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的組成物、およびこれ
らの化合物の治療的使用に関する。

心血管疾患（ＣＶＤ）の治療には飛躍的な進歩があった。治療の進歩にもかかわらず、
患者は狭心症、心筋梗塞、脳卒中などの心血管疾患イベントを経験し続けており、治療さ
れなければ死に至る。脂質障害または脂質異常症は、ＣＶＤの主要な危険因子のままであ
る。脂質障害は、４つの一般的なリスク因子：低密度リポタンパク質コレステロール（Ｌ
ＤＬ−ｃ）の上昇、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）の低下、トリグ
リセリド（ＴＧ）の上昇、およびリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））の上昇に分けるこ
とができる。高ＬＤＬ−ｃ、低ＨＤＬ−ｃ、および高トリグリセリドを標的とする様々な
治療レジメンがある。Ｌｐ（ａ）濃度が高い患者に対して承認された治療選択肢はほとん
どない。場合によっては、アフェレーシスを使用して血液を濾過し、ＬＤＬとＬｐ（ａ）
とを除去することがあるが、効果は一時的なものであり、通常は２週間ごとに繰り返す必
要がある。Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるために承認された薬物治療はない。Ｌｐ（ａ）
の生理学的機能は複雑であるが、Ｌｐ（ａ）血漿レベルの上昇はＣＶＤの独立したリスク
因子であると報告されている。Ｌｐ（ａ）１が上昇している患者のための薬物治療が必要
である。

心血管疾患を患っている患者、特に脂質障害または脂質異常症を患っている患者には、
追加の治療選択肢が望まれている。食事療法、運動、および／またはスタチン、フィブラ
ート、ナイアシンなどの１つ以上の薬物の使用など、現在の標準治療を使用して心血管リ
スクが適切に管理されていない患者には、追加の治療選択肢が必要である。本発明は、Ｃ
ＶＤを患っている患者に別の治療選択肢を提供する。血漿Ｌｐ（ａ）レベルを低下させる
ために、薬学的に許容される化合物および治療選択肢が必要である。

式Ｉ’の化合物であって、

式中、
Ｌは、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ
（Ｏ）_２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨ−、

からなる群から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、ＨおよびＣＨ_３から
なる群から選択される、式Ｉ’の化合物、または
その薬学的に許容される塩が提供される。

式Ｉ’’の化合物

、または
その薬学的に許容される塩が提供される。

式１の化合物、

またはその薬学的に許容される塩が提供される。

一実施形態は、式２の化合物、

またはその薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、式Ｉ’、Ｉ’’、１または式２の化合物であり、この化合物は薬学的
に許容される塩である。一実施形態では、式Ｉ’、式１、または式２の化合物であり、こ
の化合物は塩酸塩である。一実施形態では、式１または式２の化合物であり、この化合物
は四塩酸塩である。

一実施形態では、式Ｉ’、式１、または式２の化合物であり、この化合物は、一塩酸塩
、二塩酸塩、三塩酸塩、および四塩酸塩からなる群から選択される塩酸塩である。一実施
形態では、双性イオンとしての式１または式２の化合物である。

式Ｉ’の化合物であって、式中、Ｌが、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−Ｎ
Ｈ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ
_２Ｏ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨ−からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許
容される塩が提供される。

式Ｉ’の化合物であって、式中、Ｒ^１およびＲ^３がそれぞれＨであり、Ｌが、−ＣＨ^２
ＮＨＣＨ^２−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−
Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−ＮＨＳＯ_２ＮＨ−からなる群から選択さ
れる、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

式Ｉ’の化合物であって、式中、Ｒ^１およびＲ^３がそれぞれＨであり、Ｒ^２およびＲ^４
がそれぞれＣＨ_３であり、Ｌが、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２−_、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＮＨ_{−、−
Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２}−、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、
−ＮＨＳＯ_２ＮＨ−からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される
塩が提供される。

式Ｉ’の化合物であって、式中、Ｒ^１およびＲ^３がそれぞれＨであり、Ｒ^２およびＲ^４
がそれぞれＨであり、Ｌが、−ＣＨ^２ＮＨＣＨ^２−、−ＣＨ^２ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｓ−
、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）^２−、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、−Ｎ
ＨＳＯ_２ＮＨ−からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩が
提供される。

式Ｉ’の化合物であって、式中、Ｌが、

からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

式Ｉ’の化合物であって、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５がそれぞれＨであり、Ｌが、

からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

式Ｉ’の化合物であって、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５がそれぞれＨであり、Ｒ^２、
Ｒ^４、およびＲ^６がそれぞれＨである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供
される。

式Ｉ’の化合物であって、式中、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５がそれぞれＨであり、Ｒ^２、
Ｒ^４、およびＲ^６がそれぞれＣＨ_３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩が
提供される。

式Ｉ’の化合物であって、式中、Ｌが

であり、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５がそれぞれＨであり、Ｒ^２、Ｒ^４、およびＲ^６がそれぞ
れＣＨ_３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

一実施形態では、式Ｉ’、式Ｉ’’、式１、もしくは式２の化合物、またはその薬学的
に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤
と、を含む薬学的組成物である。

一実施形態では、心血管疾患の治療を必要とする患者を治療する方法であり、この方法
は、有効量の、式Ｉ’、式１、および２からなる群から選択される化合物、またはその薬
学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態では、心血管疾患の治療を必要と
する患者を治療する方法であり、この方法は、有効量の式Ｉ’’の化合物、またはその薬
学的に許容される塩を投与することを含む。一実施形態では、Ｌｐ（ａ）血漿レベルの上
昇の治療を必要とする患者を治療する方法であり、この方法は、有効量の、式Ｉ’、式１
、または式２からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与
することを含む。一実施形態では、Ｌｐ（ａ）血漿レベルの上昇の治療を必要とする患者
を治療する方法であって、方法が、有効量の式Ｉ’’の化合物、またはその薬学的に許容
される塩を投与することを含む。

一実施形態では、治療に使用するための、式Ｉ’、式１、および２からなる群から選択
される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態では、治療に使
用するための、式Ｉ’’の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。

一実施形態では、心血管疾患の治療に使用するための、式Ｉ’、式１、および２からな
る群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩である。一実施形態で
は、心血管疾患の治療に使用するための、式Ｉ’’の化合物、またはそれらの薬学的に許
容される塩である。

一実施形態では、Ｌｐ（ａ）血漿レベルの上昇の治療に使用するための、式Ｉ’、式１
、および２からなる群から選択される化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩であ
る。

一実施形態では、心血管疾患の薬剤の製造における、式Ｉ’、式１、および２からなる
群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用である。

Ｌｐ（ａ）は、血栓形成促進性と抗血栓性の両方の特性、およびアテローム血栓性の特
性を呈し得る。Ｌｐ（ａ）は線維素溶解を阻害し、血管壁に蓄積して血栓形成およびアテ
ローム性動脈硬化病変を誘発し得る。Ｌｐ（ａ）の血漿レベルは個体間で実質的に異なる
。他のリスク因子とは異なり、Ｌｐ（ａ）血漿レベルは食事および運動によって大きく変
化しない。Ｌｐ（ａ）血漿レベルは、遺伝的素因に関連し得る。

Ｌｐ（ａ）は、付随するアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）を含むＬＤＬ脂質コアを含
むという点でＬＤＬ−ｃに似ているが、ＬＤＬ−ｃとは異なり、Ｌｐ（ａ）は、ジスルフ
ィド結合を介してａｐｏＢに結合した固有のアポリポタンパク質（ａ）（ａｐｏ（ａ））
を含有する。ａｐｏ（ａ）は肝臓で合成される。ａｐｏ（ａ）およびＬＤＬ粒子からのＬ
ｐ（ａ）の集合体は、肝細胞内、細胞壁上、または血漿で発生することができる。ＬＤＬ
粒子のａｐｏ（ａ）との集合体の阻害は、Ｌｐ（ａ）レベルを低下させ得る。

本明細書で使用される場合、「Ｌｐ（ａ）血漿レベルの上昇」という用語は、約５０ｍ
ｇ／ｄＬ以上の血漿レベルを意味する。本明細書で提供される化合物は、Ｌｐ（ａ）血漿
レベルを低下させるための治療に使用することができる。

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、臨床的および／または
獣医学的使用に許容される化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩およびそれらを調製
するための一般的な方法論の例は、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ”Ｐ
．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−
ＶＣＨ，２０１１およびＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ，１９７７，６６（１），１−１９に見出され得る。式Ｉ’、Ｉ’’、１また
は式２の化合物は、双性イオン、一酸、二酸、または三酸付加塩であり得る。式Ｉ’、Ｉ
’’、１または式２の化合物は、一塩基、二塩基、または三塩基付加塩であり得る。

本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される添加剤を使用して調製され得る。「薬学
的に許容される」という用語は、組成物の他の成分と適合性があり、患者に薬学的に有害
ではない１つ以上の担体、希釈剤、および／または賦形剤を指す。薬学的組成物およびそ
れらの調製のためのプロセスの例は、当業者に周知であり、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，
Ｌｏｙｄ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，２２ｎｄ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏ．，２０１２に見出され得る。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、障害を治療するのに有効である
投与量を指す。特定の患者の有効量は、熟練した医療従事者によって決定することができ
る。

本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という
用語は、既存の症状、障害、病態、または疾患の進行もしくは重症度を遅らせるか、軽減
するか、予防するか、または逆転させることを含む。本明細書で使用される場合、「心血
管疾患を治療すること」は、心臓または血管の疾患の進行を遅らせるか、軽減するか、予
防するか、または逆転させることを意味する。式Ｉ’、式１、または式２の化合物をそれ
を必要とする患者に投与することを含む、心筋梗塞を治療する方法が提供される。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物を指す。好ましくは、患
者はヒトである。

薬学的組成物は、経口投与のための錠剤もしくはカプセル剤、経口投与のための溶液、ま
たは注射可能な溶液として製剤化され得る。一実施形態では、組成物は経口投与に好適で
ある。

特定の略語は次のように定義される：「Ａｐｏ」は、アポリポタンパク質を指し、「Ｂ
ＯＣ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを指し、「ＢＳＡ」は、ウシ血清アルブミンを
指し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を指し、「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンま
たは塩化メチレンを指し、「ｄｅ」は、ジアステレオマー過剰率を指し、「ＤＭＥＡ」は
、ジメチルエチルアミンを指し、「ＤＭＥＭ」は、ダルベッコの改良イーグル培地を指し
、「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスル
ホキシドを指し、「ｅｅ」は鏡像体過剰率を指し、「ＥＡＣＡ」は、イプシロン−アミノ
カプロン酸または６−アミノカプロン酸を指し、「ＥＬＩＳＡ」は、酵素結合免疫吸着ア
ッセイを指し、「ｅｑｕｉｖ」は、同等物を指し、「Ｅｔ_２Ｏ」は、ジエチルエーテルを
指し、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールまたはエチル
アルコールを指し、「Ｅｘ」は、実施例を指し、「ＦＢＳ」は、ウシ胎児血清を指し、「
ＨＥＣ」は、ヒドロキシエチルセルロースを指し、「ＨＥＫ」は、ヒト胎児腎臓を指し、
「ＨｅｐＧ２」は、ヒト肝癌細胞株を指し、「ＨＥＰＥＳ」は、４−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグ
ラフィーを指し、「ＨＲＰ」は、西洋ワサビペルオキシダーゼを指し、「ＩＣ_５０」は、
その薬剤で可能な最大阻害反応の５０％を生み出す薬剤の濃度を指し、「ｍｉｎ」は、分
（単数または複数）を指し、「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを指し
、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指し、「ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳ」
は、質量分析を備えた逆相高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＲＴ」は、室温を指し
、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指し、「ＳＰＡ」は、シンチレーショ
ン近接アッセイを指し、「ｔ_（Ｒ）」は、保持時間を指し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロ
フランを指し、「ＴＭＢ」は、３，３’，５，５’−テラメチルベンジジンを指し、「Ｔ
ｒｉｓ」は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを指す。

個々の異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーは、当業者によって、以下に列挙
される化合物の合成における任意の都合のよい時点で、選択的結晶化技法またはキラルク
ロマトグラフィーなどの方法によって分離または分割されてよい。

式Ｉ’、式Ｉ’’、式１、または式２の化合物は、容易に変換され、薬学的に許容され
る塩として単離することができる。塩の形成は、薬学的に許容される酸を付加して酸付加
塩を形成するとき、または薬学的に許容される塩基を付加して塩基付加塩を形成すること
によって行うことができる。塩はまた、窒素または酸素の脱保護、すなわち、保護基の除
去時に同時に形成することができる。塩形成の例、反応および条件は、当業者に既知であ
る。

式Ｉ’、式Ｉ’’、式１、および式２からなる群から選択される化合物、またはそれら
の塩は、様々な手順によって調製することができ、そのいくつかを以下の調製および実施
例に示す。本発明の化合物または塩を調製するために、記載される経路の各々についての
特定の合成ステップを、異なる様式で組み合わせるか、または異なる経路のステップと併
せてもよい。以下の調製における各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグ
ラフィー、濾過、粉砕、および結晶化を含む、従来の方法によって回収することできる。

以下のスキームにおいて、すべての置換基は、別途指示のない限り、すでに定義された
とおりである。試薬および出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。本発明の
範囲を限定することなく、以下のスキーム、調製物、および実施例を、本発明をさらに例
示するために提供する。式Ｉ’、Ｉ’’、式１、および式２の化合物、またはそれらの塩
は、対応する所望の立体化学的配置を有する出発材料または中間体を使用することによっ
て調製することができる。

スキーム１は、本発明の化合物へのアクセスを与え得る中間体の調製を示す。保護され
たピロリジン−３−イル酢酸誘導体Ａは、最初にアシルオキサゾリジノンＢに変換される
。これは最初にＡを酸塩化物に変換し、塩化リチウムの存在下で１０℃にて、（４Ｓ）−
４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンと反応することによって達成される。臭化ベンジ
ル誘導体およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基による０℃でのアシ
ルオキサゾリジノンＢのアルキル化により、ジアステレオ選択的に中間体Ｃが得られる。
当業者は、オキサゾリジノン置換の立体化学がアルキル化のジアステレオ選択性に影響を
及ぼし、この合成における反対の立体化学配置またはラセミ立体化学配置のオキサゾリジ
ノン誘導体Ｂの使用が、それぞれ反対またはジアステレオ選択性のいずれかを与えること
ができることを認識する。アシルオキサゾリジノンＣの酸中間体Ｄへの変換は、ＴＨＦ中
のＬｉＯＨ水溶液とＨ_２Ｏ_２を使用して、５〜１５℃で達成される。酸中間体Ｄは、任意
に、アンモニウム塩として単離される。酸中間体Ｄは、例えば、高温でｔｅｒｔ−ブチル
−１，３−ジイソプロピルイソ尿素と反応して中間体Ｅを得ることにより、ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルとして保護される。

スキーム１は、酸ＡからメチルエステルＦへの変換も示しており、これは、炭酸塩基の
存在下でＡをヨードメタンと反応させることによって達成される。次いで、中間体Ｆを−
７８℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基を使用して臭化ベンジル誘
導体でアルキル化し、中間体Ｇを与える。中間体Ｇを、−７８℃でリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミドなどの塩基を使用してヨードメタンで再度アルキル化し、次いでエス
テルを高温で水酸化ナトリウムで加水分解して酸性中間体Ｈを得る。酸中間体Ｈは、例え
ば、高温でのｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素との反応により、ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルとして保護され、中間体Ｉを得る。

特に、Ｒ^ａが臭素または−ＮＯ_２である中間体Ｄ、Ｅ、Ｈ、およびＩは、式Ｉ’の化合
物の調製におけるさらなる変換に特に有用である。Ｒ^ａが−Ｈである中間体Ｄは、臭化ベ
ンジルでのＢのアルキル化、それに続くアシルオキサゾリジノンの加水分解によって、ま
たはＲ^ａが臭化物である中間体Ｄを、水素雰囲気下で炭素上のパラジウムと撹拌すること
によってのいずれかで調製することができる。Ｒ^ａが−Ｈの場合、中間体Ｄ上のピロリジ
ン窒素を脱保護すると式Ｉの化合物が得られる。

スキーム２は、重要な中間体（Ｊ、スキーム１に記載されているように調製された）の
本発明の最後から２番目の化合物への変換を示している。臭化物は、合成ガス（１：１の
ＣＯ／Ｈ_２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン、およ
びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを高温で使用してアルデヒドＫに
変換される。次いで、アルデヒドＫは、アンモニアおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によるＫの還元的アミノ化（
それぞれ２または３当量）によってＮおよびＯの混合物に変換され、次いでＮおよびＯは
クロマトグラフィーによって分離される。あるいは、二量体化合物Ｏは、アルデヒドＫを
アルドキシムＬに変換し、高温でスポンジニッケル触媒を使用したフロー水素化によって
ＬをアミンＭに還元し、次いでアルデヒドＫによるアミンＭの還元的アミノ化によって調
製される。中間体Ｐは、３−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドによる二量体中間
体Ｏの還元的アミノ化によって調製される。

スキーム３は、本発明の最後から２番目の化合物を調製するための臭化物中間体Ｊのさ
らなる使用を示している。臭化物Ｊは、テトラヒドロキシジボロン、クロロ（２−ジシク
ロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル
）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、Ｘ−ＰＨＯ
Ｓ、および酢酸カリウムを使用してボロン酸Ｑに変換される。ボロン酸Ｑは、次いで、５
℃でＨ_２Ｏ_２を使用して、フェノールＴに変換される。フェノールＴは、高温でヨウ化銅
（Ｉ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩、および炭酸セシウムを使用して臭化物Ｊに結
合され、ビフェニルエーテルＵを得る。フェノールＴはまた、高温で１，２−ジブロモエ
タンおよび炭酸塩基と反応して、Ｖを得る。アルデヒド中間体Ｋ（スキーム２に記載の臭
化物Ｊから調製）を０℃で水素化ホウ素ナトリウムでアルコールＲに還元し、次に光延反
応を受けて、中間体Ｓを得る。

スキーム４は、本発明の最後から２番目の化合物を調製するための臭化物中間体Ｊのさ
らなる使用を示している。２当量の臭化物Ｊを、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム、リン酸三カリウム）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを使用
してチオ酢酸カリウムとカップリングさせ、硫化ジフェニルＷを得る。硫化物Ｗは、次い
で、スルホンＸまたはスルホキシドＹのいずれかに、それぞれ１当量または２当量のメタ
クロロペルオキシ安息香酸を使用して変換される。

スキーム５は、本発明の最後から２番目の化合物を調製するためのニトロ中間体Ｚ（ス
キーム１のように調製された）の使用を示す。ニトロ中間体Ｚは、水素雰囲気下で触媒の
存在下でアニリンＡＡに還元される。アニリンＡＡは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナト
リウムなどの還元剤を使用して、アルデヒドＫ（スキーム２のように調製された）で還元
的アミノ化を受け、ＣＣを得る。［（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメト
キシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−ア
ミノ−１，１’−ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈ
ｏｓ Ｐｄ Ｇ３）および炭酸カリウムを高温で使用したアニリンＡＡと臭化物ＢＢ（ス
キーム１のように調製された）との間のブッフバルト反応により、ジフェニルアミン誘導
体ＤＤを得る。２当量のアニリンＡＡも、高温で１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］
オクタンビス（二酸化硫黄）付加物（ＤＡＢＳＯ）およびヨウ素と反応してスルファミド
ＥＥを得る。

スキーム２〜５の中間体Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｓ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＣＣ、ＤＤ、およびＥ
Ｅの全体的な脱保護により、式Ｉ’の化合物を得る。ピロリジン保護基（スキーム１〜５
のＰｇ^１）が−ＢＯＣであり、エステル（スキーム１〜５のＰｇ^２）がｔｅｒｔ−ブチル
エステルである場合、全体的な脱保護は、ジエチルエーテル、ジオキサン、またはイソプ
ロパノールなどの有機溶媒中のＨＣｌの溶液を使用して１つの工程で達成される。脱保護
すると、式Ｉ’の化合物中のピロリジン窒素は、パラホルムアルデヒドおよびトリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元的アミノ化によってメチル化することができる。

調製物１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−イル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

トリエチルアミン（５６．５ｇ、７７．９ｍＬ、５５９ｍｍｏｌ、２．５当量）を、１
０℃に維持したＴＨＦ（５４０ｍＬ）中の２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピロリジン−３−イル］酢酸（５３．８ｇ、２３５ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶
液に添加する。５分後、塩化ピバロイル（３３．７ｇ、３４．２ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ、
１．２５当量）を添加する。１５分後、ＴＨＦ（５４０ｍＬ）中の塩化リチウム（１１．
８ｇ、２７９ｍｍｏｌ、１．２５当量）および（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−
２−オン（４０．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。混合物を室温まで温め、
２４時間撹拌する。２４時間後、１ＮのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を添加し、有機相を
水相から分離する。有機相を１ＮのＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水
溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶液を真空で濃縮させ
る。残渣をＭｅＯＨ／水（１：２、５７５ｍＬ）の混合物に懸濁し、室温で一晩撹拌する
。固形物を濾別し、ヘキサン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、固形物を乾燥させて、表題化
合物（６５．７ｇ、７６％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ
−ブチル）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３８−７．２８（
ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．
２７−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４８（
ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１１−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．
８４−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．１１（
ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。

調製物２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［２−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−イル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

２−［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］酢酸およ
び（４Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを使用して、本質的に調製１に記載
されているように表題化合物を調製する。ヘキサン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を
使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を精製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ
）：３３３（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）

調製物３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−メトキシ−２−オキソ−エチル）ピロリジン−１
−カルボキシレート

ヨードメタン（ＭＴＢＥ中２ｍｏｌ／Ｌ、２４０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ、１．１当量）
を、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中の２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロ
リジン−３−イル］酢酸（１００ｇ、４３６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加する。炭酸カ
リウム（９０．４ｇ、６５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を４時間
撹拌する。水（１．５Ｌ）を添加し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）で抽出する。有機相を氷／水（３
×５００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、
表題化合物（１０３ｇ、９７％）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
３．６８（Ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ、１
Ｈ）、３．３５−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−
２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９７（ｍ、１
Ｈ）、１．６５−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（Ｓ、９Ｈ）。

調製物４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メトキ
シ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

−７８℃のＴＨＦ（９３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−メトキシ−
２−オキソ−エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液
に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、３３．５ｍＬ、３
３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、臭化３−
ブロモベンジル（８．３７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液
を添加する。混合物を室温まで温め、一晩撹拌する。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でク
エンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。ヘキサン中の１０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を
使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物のジアステレ
オマーの混合物（８．４ｇ、７３％）を黄色油状物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：
３５６、３５８（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物５
３−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロ
リジン−３−イル］−２−メチル−プロパン酸

窒素下および−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［
１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−メトキシ−２−オキソ−エチル）ピロリジ
ン−１−カルボキシレート（８．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、２当量）を添加す
る。反応物を−７８℃で２時間撹拌する。ヨードメタン（２５ｍＬ、４１０ｍｍｏｌ、２
０当量）を添加し、混合物を室温まで温める。混合物を一晩撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水
溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ
_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。残渣をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）および
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、次いで水酸化ナトリウム（５Ｍ水溶液、８１ｍＬ、４１
０ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、得られた混合物を６０℃で３日間加熱する。混合物を
室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）を添加し、混合物のｐＨを２〜３に調整する。水
層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮す
る。残渣を、以下のパラメータの下でのキラルＳＦＣに供した：カラム−Ｃｈｉｒａｌｐ
ａｋ（登録商標）ＡＤ（２５×３ｃｍ、５μｍ）、移動相−溶媒Ａ＝ＣＯ_２、溶媒Ｂ＝Ｍ
ｅＯＨ＋０．２％ｖ／ｖのＤＭＥＡ、勾配−イソクラティック８０：２０のＡ：Ｂ、流量
−１２０ｍＬ／分）。表題化合物の異性体１（１．７ｇ、２７％）および異性体２（３．
４ｇ、４１％）を白色の固体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６／３５８（Ｍ＋
Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−オキソ
−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、８１８ｍＬ、８１８ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）の溶液を、窒素下の氷浴中の３Ｌの三つ口丸底フラスコに入れたＴＨＦ
（１３２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−［（４Ｓ）−４−ベンジル
−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カ
ルボキシレート（２６５ｇ、６８２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、機械的に撹拌しながら２
９分かけて添加した。混合物を０．６℃で４７分間撹拌する。次いで、ＴＨＦ（４５０ｍ
Ｌ）中の１−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゼン（１９０ｇ、７６０ｍｍｏｌ、１．
１２当量）の溶液を２８分かけて添加し、反応温度を５．１℃に上昇させる。一晩撹拌し
ながら混合物を室温まで温める。氷／水浴を使用して反応混合物を冷却し、次いで反応温
度を２１℃未満に維持するような速度でＮＨ_４Ｃｌ（１Ｌ）の飽和水溶液を４回に分けて
添加した。混合物に水（１Ｌ）を添加し、ＭＴＢＥ（３．５Ｌ）で抽出する。有機層を水
（１Ｌ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）の混合液で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水
溶液（５００ｍＬ）で洗浄する。有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、次いで
真空中で濃縮する。残渣にヘキサン（１Ｌ）を添加し、真空中で濃縮し、次異で高真空下
で一晩乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の油状物（４１６ｇ、＞１００％）として得
、純度は理論収率に基づいて９０重量％と推定される。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１／
５０３（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−２−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−オキソ
−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［２−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２
−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボ
キシレートを使用して、実質的に調製物６に記載されたように調整する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：５０１、５０３（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−３−イル］−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−２−オキソ
−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

リチウムビス（チメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ
、１．２当量）を、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−［（
４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−オキソ−エチル
］ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−２
０℃で添加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌する。ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１−（
ブロモメチル）−３−ニトロベンゼン（９．１７ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の
溶液を添加する。溶液を２時間撹拌し、室温まで温める。混合物をＭＴＢＥで希釈し、飽
和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチする。相を分離し、水相をＭＴＢＥで抽出する。有機抽出
物を組み合わせ、有機物を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄する。Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾
燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏの混合物（２：１、
１５０ｍＬ）で混練する。スラリーを一晩撹拌する。濾過して固形物を回収し、ヘキサン
で洗浄する。固形物を真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物（１９ｇ、８８％）を得
る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−４−ベン
ジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１
−カルボキシレート

臭化ベンジルを使用して、本質的に調製６に記載されているように、７６％の純度で表
題化合物を調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物１０
（２Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルピロリジン−３−イル］プロパン酸

過酸化水素の溶液（水中０．８８Ｍ、１０５ｍＬ、９２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、
ＴＨＦ（４Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−
ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−１−［（３−ブロモフェニル）メ
チル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（純度９０重量％、３
８１ｇ、６１５ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した混合物に１回で添加し、氷／水浴を備えた
１２Ｌの三つ口丸底フラスコで８．６℃に冷却する。水（９３０ｍＬ）中の水酸化リチウ
ム一水和物（３８．７ｇ、９２３ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を２５分かけて添加し、
反応温度を１２．８℃に上昇させる。反応物を２．５時間撹拌した後、５．７℃に冷却す
る。水（２Ｌ）中の亜硫酸水素ナトリウム（１２９．４ｇ、１２４４ｍｍｏｌ、２．０２
当量）の溶液を４０分かけて添加し、反応温度を１４．７℃に上昇させる。ＮａＯＨ（５
Ｎ）の水溶液を添加し、反応混合物のｐＨを＞１２に上げてから、水（１Ｌ）およびＭＴ
ＢＥ（４ Ｌ）を添加する。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２Ｌ）で抽出する。有機物を
合わせ、水（１Ｌ）で抽出し、次いでこの水性抽出物をバルク水溶液に添加する。水溶液
をＭＴＢＥ（３Ｌ）で撹拌し、混合物を５℃に冷却する。塩酸（５Ｎ）の水溶液を添加し
、混合物のｐＨを３に持っていく。層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１Ｌ）と水（５０
０ｍＬ）との混合物で有機層を洗浄する。有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、
４０℃にて真空中で濃縮する。残渣を高真空下で乾燥させて、表題化合物（２２１．５ｇ
、９０％）を白色の固形物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２／３４４（Ｍ＋Ｈ
−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物１１
アンモニウム；（２Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］プロパノエート

（２Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル］プロパン酸（２３７．６ｇ、５９６．５ｍｍｏｌ）とＭ
ＴＢＥ（３８０１ｍＬ）とを混合して、固形物を含む濁った混合物を得る。混合物を２枚
のガラス繊維濾紙で濾過し、ＭｅＯＨ中のアンモニア（７Ｍ）（１２８ｍＬ、８９６ｍｍ
ｏｌ、１．５当量）を窒素下で機械的に撹拌しながら濾液に添加する。白い固形物が沈殿
し、混合物は非常に濃くなる。混合物にＭＴＢＥ（８００ｍＬ）を添加して、自由流動性
のスラリーを得る。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで氷／アセトン浴で−５〜０
℃に冷却し、１．５時間撹拌する。プロピレンマットと３Ｌのガラスフリット漏斗を介し
た真空濾過によって固形物を濾過し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で固形物をすすぎ、次いで窒素ブ
ランケットの下で室温にて一晩真空を適用し続ける。この固形物を、（２Ｓ）−３−（３
−ブロモフェニル）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−
３−イル］プロパン酸で開始する同様な方法で調製した材料のさらに２つのバッチ（４７
．３ｇ、１１３ｍｍｏｌ、および５３．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）と組み合わせる。固形物
をアセトニトリル（４３００ｍＬ）に懸濁し、窒素下で一晩機械的に撹拌しながら２３℃
で混合物を撹拌する。真空濾過により固形物を濾過し、アセトニトリル（５００ｍＬ）お
よびＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄し、次いで窒素ブランケットの下で室温にて４時間真空を適
用し続けて、表題化合物を白色粉末（２４９．５ｇ、７７％）として得る。ＥＳ／ＭＳ（
ｍ／ｚ）：３４２／３４４（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物１２
アンモニウム；（２Ｒ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］プロパノエート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−２−［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オ
キソ−オキサゾリジン−３−イル］−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−オキ
ソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して本質的に調製物１０に記載さ
れているように表題化合物を調製し、続いて調製１１に記載されているようにアンモニウ
ム塩を形成する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２、３４４（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）
。

調製物１３
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］
−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オ
キソ−オキサゾリジン−３−イル］−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−２−オキ
ソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、反応後処理で亜硫酸水素ナ
トリウムの水溶液を添加する工程を省いて、本質的に調製１０に記載されているように表
題化合物を調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物１４
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］
−３−フェニル−プロパン酸

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−４−ベ
ンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−
１−カルボキシレートを使用して、本質的に調製１０に記載されているように表題化合物
を調製する。１：１のＭｅＯＨ：水で混練することによって、生成物を精製する。ＥＳ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物１５
（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］
−３−フェニル−プロパン酸

アンモニウム；（２Ｒ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｓ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］プロパノエート（８３０ｍｇ、２．０８
ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、炭素上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ、２２
２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加する。混合物を、水素のバルーン下で
室温で一晩撹拌する。珪藻土のパッドで反応混合物を濾過する。濾液を濃縮し、１％酢酸
を添加したヘキサン中の１０〜４０％の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに
より残渣を精製して、表題化合物（５６０ｍｇ、８４％）を白色固形物として得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

調製物１６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

反応器にアンモニウム；（２Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］プロパノエート（５００ｇ、１
２１０ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（４０００ｍＬ）、次いでＫＨＳＯ_４
溶液（水中１Ｍ、３０００ｍＬ）を添加する。混合物を３０分間撹拌し、その間にｐＨは
２〜３と測定される。反応混合物の相を分離し、水層を２−メチルテトラヒドロフラン（
１０００ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせ、それらを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。
有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、それを濾過する。溶液を反応器に移し、２−ｔｅｒｔ
−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素（６１８．２ｇ、３０２４ｍｍｏｌ、２．５
当量）を添加する。混合物を６５℃で３時間撹拌し、さらに２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，
３−ジイソプロピルイソ尿素（２４７．３ｇ、１２１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。
混合物を６５℃で一晩撹拌する。混合物を室温まで冷却する。固形物を濾別し、有機層を
飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮する。残渣にＭＴＢＥ（２０００ｍＬ）を添加し、固形物を濾別
する。濾液を濃縮して、表題化合物（４８３ｇ、８８％）を白色の固形物として得る。Ｅ
Ｓ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２／３４４（Ｍ＋Ｈ−２×ｔｅｒｔ−ブチル）

調製物１７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

２−メチルテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−２−［
（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−２−メチル−プ
ロパン酸、異性体２（３．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１
，３−ジイソプロピルイソ尿素（５．１ｇ、５．７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加
し、混合物を５５℃で３．５時間加熱する。追加の２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイ
ソプロピルイソ尿素（５．１ｇ、５．７ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、５５℃
で１．５時間反応物を加熱し続ける。さらに２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロ
ピルイソ尿素（２．５ｇ、２．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、５５℃で
一晩反応物を加熱し続ける。白色の固形物を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄してから、濾液を蒸
発乾固させる。ヘキサン中、０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（３．６ｇ、９３％）を黄色の油状物
として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６、３５８［Ｍ＋Ｈ−（２×ｔｅｒｔ−ブチル
）］。

調製物１８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−ニ
トロフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル
］−３−（３−ニトロフェニル）プロパン酸を使用して、反応溶媒としてのトルエン中、
８０℃で反応を実行して、本質的に調製物１７に記載されているように表題化合物を調製
する。ヘキサン中の５〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより粗生成物を精製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ−（２×ｔｅｒ
ｔ−ブチル）］。

調製物１９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−ホ
ルミルフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

パー（ｐａｒｒ）反応器に、トルエン（３０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）
−３−［（１Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｇ、６６０ｍｍｏｌ）
の溶液、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．４１ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、０．０５当量
）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２４．９２ｇ、６６．０２ｍｍｏｌ、０．
１当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１１５ｇ、１４９
ｍＬ、９９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加する。混合物を７０ｐｓｉの合成ガス（ＣＯ
／Ｈ_２ １：１）で加圧し、１００℃で一晩撹拌する。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸
発乾固させる。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルで濾過して、表題化合物（２７３
ｇ、９７％）をオレンジ色の油状物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｎ
ａ）。

調製物２０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−ホルミルフェ
ニル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
を使用して、本質的に調製物１９に記載されているように表題化合物を調製する。ヘキサ
ン中の１０〜３０％アセトンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋Ｈ−ｔｅｒｔ−ブチル−ＢＯＣ）
。

調製物２１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−
カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−
ホルミルフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
（５０ｇ、１０５ｍｍｏｌ、純度８５％）、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）、ピリジン（１７．
０ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ、２当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．９８ｇ、１
５８．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合する。混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸
発させ、ＫＨＳＯ_４（１Ｍ水溶液、３００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を添加す
る。有機層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、濾過し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させる。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濃縮乾固させて、黄色油状物
（４９ｇ、収率９８％、純度８８％ｗ／ｗ）として表題化合物を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）：３１９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）

調製物２２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［［３−（アミノメチル）フェニル］
メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシ
レート

スポンジニッケル触媒（２ｇ）とガラスビーズ（６ｇ、２１２〜３００ミクロン）とを
含有するステンレス鋼充填層反応器カラム（内径１．２ｃｍ×長さ１０ｃｍ）を備えたＦ
ｌｏｗＣＡＴ高圧フローケミストリーリアクター（Ｈ．Ｅ．Ｌ Ｌｔｄ）を準備する。反
応器は、ガスおよび液体のフローコントローラとカラムの周りの加熱ジャケットを備えて
いる。次のパラメータを用いて、ＭｅＯＨおよび水素ガスでフラッシュすることによりカ
ラムを平衡化する：液体の流量−４ｍＬ／分、Ｈ_２流量−６０ｍＬ／分、圧力−５０バー
ル、反応器カラムジャケット温度−１２０℃（内部反応温度は５０℃に維持）。

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１
−カルボキシレート（４９ｇ、１０３ｍｍｏｌ、純度８８％ｗ／ｗ）をアンモニア（Ｍｅ
ＯＨ中、７Ｍ溶液、６０６ｍＬ）中に溶解し、カラム平衡パラメータを使用して水素ガス
とともに反応器カラムを通してフラッシュし、反応器カラムから溶出液を回収する。カラ
ムを再びアンモニア（ＭｅＯＨ中、７Ｍ溶液）で２０分かけてフラッシュし、反応器カラ
ムの溶出液を回収する。反応器カラム溶出液分画を合わせ、混合物を真空中で濃縮して、
表題化合物を油状物として得る（４６．９ｇ、８８％収率、純度７８％ｗ／ｗ）。ＥＳ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［（３−アミノフェニル）メチル］−
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

炭素上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ、３８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０５当量）
を、ＥｔＯＡｃ（７１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ−１−［（３−ニトロフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリ
ジン−１−カルボキシレート（３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下
で添加する。混合物を水素でパージし、水素のバルーンの下で室温にて一晩撹拌する。珪
藻土のパッドで反応混合物を濾過する。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２．６２
ｇ、９４％）を白色の固形物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（Ｍ＋Ｈ−ＢＯ
Ｃ）。

調製物２４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−（
ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボ
キシレート

水素化ホウ素ナトリウム（０．２０８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＭｅＯ
Ｈ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シ−１−［（３−ホルミルフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−
カルボキシレート（１．８５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加する。１０分後
、溶媒を蒸発させる。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。
有機物を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、
真空中で濃縮し、表題化合物（２．９４ｇ、９７．５％）を無色油状物として得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（Ｍ＋Ｎａ）。

調製物２５
［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］ボロン酸

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（
１６．４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロキシジボロン（５．００ｇ、５４．１ｍ
ｍｏｌ、１．５当量）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−
トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニ
リル）］パラジウム（ＩＩ）（ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２、０．１４５ｇ、０．１８０ｍｍ
ｏｌ、０．００５当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイ
ソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、０．１７６ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、０．０１当量
）、酢酸カリウム（１０．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ、３当量）、ＥｔＯＨ（２４６ｍＬ）お
よびエチレングリコール（６．１０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、３当量）を混合する。窒素で
５分間パージする。混合物を９０℃で一晩撹拌する。反応物を室温に冷却し、２−メチル
テトラヒドロフラン（１５８ｍＬ）を添加し、濾過する。濃縮して、さらに精製すること
なく、調製物２６の残渣を使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ−２ｘ ｔ
ｅｒｔ−ブチル）。

調製物２６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−ヒ
ドロキシフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）
−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］
フェニル］ボロン酸（３．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、過酸化水素の溶液（水中３
０％、９．１ｍＬ、８４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加する。反応物を室温で一晩撹拌する
。亜硫酸水素ナトリウムの溶液（水中２０％ｗ／ｖ、１２０ｍＬ）を添加して、反応物を
ゆっくりとクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄する。有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する
。ヘキサン中の１０〜４０％アセトンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに
より残渣を精製して、表題化合物（３．０５ｇ、９０％）をベージュ色の固形物として得
る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ＋Ｈ−２ｘ ｔｅｒｔ−ブチル）

調製物２７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
［［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル］ア
ミノ］メチル］フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシ
レート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−
ホルミルフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
（４８ｇ、１００ｍｍｏｌ、純度８５％ｗ／ｗ、１．１当量）、イソプロパノール（３２
８ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［［３−（アミノメチ
ル）フェニル］メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−
１−カルボキシレート（４６．９ｇ、９３ｍｍｏｌ、純度７８％、１当量）を丸底フラス
コに入れる。混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を０℃で冷却し、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（５９ｇ、２８０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を室温で２
日間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（
３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、ヘキサン中
の５０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製して、表題化合物を無色の油状物として得る（３６ｇ、４２％収率、純度８５％ｗ／ｗ
）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９２（Ｍ＋Ｈ）。

調製物２８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［［３−［［ビス［［３−［（２Ｓ）
−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリ
ジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェニ
ル］メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボ
キシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
−１−［［３−［［［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェ
ニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン
−１−カルボキシレート

表題化合物を混合物として調製し、次いでクロマトグラフィーにより分離するための方法
１
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シ−１−［（３−ホルミルフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−
カルボキシレート（２２２ｇ、５５０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（８８８ｍＬ）およ
びアンモニア溶液（２−プロパノール中２Ｍ、３０２．６ｍＬ、６０５．２ｍｍｏｌ、１
．１当量）を入れる。氷水浴で混合物を０〜５℃に冷却する。トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム（１１６．６ｇ、５５０．２ｍｍｏｌ、１当量）を４回に分けて添加し、各
部分を添加する間隔を４０分にする。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発乾固
させる。残渣に水（２００ｍＬ）、Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液（３００ｍＬ）を添加し、ＭＴＢ
Ｅ（２×５００ｍＬ）で水層を抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮
乾固させる。ヘキサン中の２０〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマ
トグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−
［［３−［［ｂｉＳ［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェ
ニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オ
キソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５７．８ｇ、２７％）を白色固形物
として得る。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３０−７．２４（ｍ、６
Ｈ）、７．１２（Ｓ、３Ｈ）、７．０４（Ｓ、３Ｈ）、３．７５−３．４３（ｍ、１２Ｈ
）、３．３０−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．１０−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２
．７６（ｍ、６Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｄｄ、Ｊ＝７
．２、１４．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．６１（
ｍ、３Ｈ）、１．４８（Ｓ、２７Ｈ）、１．２２（Ｓ、２７Ｈ）。

上記のシリカゲルクロマトグラフィーから、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ
）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［［［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブ
トキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−
３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２−
オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８２．５０ｇ、３４％）もまた、
無色油状物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７９２（Ｍ＋Ｈ）、ＨＰＬＣは９０重量
％の純度を示す。

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［［３−［［ビス［［３−［（２Ｓ）
−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリ
ジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェニ
ル］メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボ
キシレートの調製のための方法２
丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
−１−［［３−［［［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェ
ニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン
−１−カルボキシレート（９０重量％の純度、８１．５ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−ホルミル
フェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（純度８
５重量％、５０．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．１５当量）、２−プロパノール（６５２ｍ
Ｌ）および酢酸（５．３１ｍＬ、９２．６ｍｍｏｌ、１当量）に入れ、混合物を３０分間
撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量、１８５ｍｍｏｌ、３９．３
ｇ）を混合物に添加し、室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物を真空中で濃縮する。残
渣に水（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を添加し、次いで濃水酸化アンモニ
ウム水溶液を添加して、ｐＨ９〜１０に調整する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、濃縮乾固させる。ヘキサン中の２０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用す
るシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３
−［（１Ｓ）−１−［［３−［［ｂｉＳ［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキ
ソ−プロピル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８９ｇ、８２％
）を白色固形物として得る。

調製物２９
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル−［（
３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル］
−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［［［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル］
アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキ
シレート（３６ｇ、３９ｍｍｏｌ、純度８５％）、３−フルオロ−５−メトキシベンズア
ルデヒド（６．６８４ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）、イソプロパノール（２８
８ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．３８ｇ、７７．２６ｍｍ
ｏｌ、２当量）を混合し、混合物を室温で２時間撹拌する。溶剤を蒸発させる。飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出する。
有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮乾固させる。ヘキサン中の１０〜
４０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表
題化合物を無色の油状物として得る（３２ｇ、７６％収率、純度８５％ｗ／ｗ）。ＥＳ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）：９３１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３０
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［１−［［３−［［ビス［［３−［３−ｔｅｒｔ−ブト
キシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−２
−メチル−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチ
ル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カ
ルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−ホルミルフ
ェニル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレー
トを使用して、本質的に調製物２８に記載されているように表題化合物を調製する。ヘキ
サン中の２０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り粗物質を精製する。^１Ｈ ＮＭＲ（４００．２１ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ７．２
７−７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．１３（Ｓ、３Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、３Ｈ）、
３．５７−３．２４（ｍ、９Ｈ、溶媒下）、３．２２−２．９８（ｍ、９Ｈ）、２．６３
−２．３８（ｍ、９Ｈ、溶媒下）、１．８６−１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．４０（Ｓ、２
７Ｈ）、１．３１（Ｓ、２７Ｈ）、０．９３（Ｓ、９Ｈ）。

調製物３１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェノキシ］フェニル］メチ
ル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（
１５０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−
ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル
］ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１５５ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１．２当量
）、ヨウ化第一銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシ
ン塩酸塩（０．０１３８ｇ、０．０９９０ｍｍｏｌ、０．３当量）および炭酸セシウム（
０．２１５ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、２当量）を、ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中で混合する。
混合物を窒素下で１１０℃で一晩撹拌する。反応物を冷却し、次いで珪藻土のパッドを通
して濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。以下のパラメ
ータを使用して、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳによって、得られた残渣を精製する：カラム−Ｘ
Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）、移動相−溶媒Ａ＝水中２０
ｍＭの重炭酸アンモニウム（ｐＨ９）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル、勾配−０：１００〜１
００：０のＢ：Ａ、流量−２５ｍＬ／分。表題化合物（４３ｍｇ、１７％）を得る。ＥＳ
／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６５（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。

調製物３２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
２−［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェノキシ］エトキシ
］フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−
ヒドロキシフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレー
ト（２７５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）中に溶解する。炭酸セシウ
ム（２８５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．０３０ｍＬ、
０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３日間撹拌する。次の９日間に、炭酸セシウムまた
は炭酸カリウムおよび１，２−ジブロモエタンをさらに３回添加し、温度を７０℃および
１１０℃まで段階的に上げる。この混合物を室温で冷却し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添
加する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液と水とで洗浄する。
ＭｇＳＯ_４上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で溶液を濃縮する。ヘキサン中０〜３
０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し
て、表題化合物（３３．４ｍｇ、１１％）を無色の油状物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／
ｚ）：７０９（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。

調製物３３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェノキシ］メチル］フェ
ニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

トリフェニルホスフィン（０．５７３３ｇ、２．１６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｔ
ＨＦ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブト
キシ−１−［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピ
ロリジン−１−カルボキシレート（５８５ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−
ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−ヒドロキシフ
ェニル）メチル］−ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カル
ボキシレート（０．８４７２ｇ、２．１６４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に添加する。
窒素でパージしてから、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１
．５当量）を滴加する。混合物を一晩撹拌する。珪藻土のパッドを通して反応物を濾過し
、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。以下のパラメータを用い
てＳＦＣにより得られた残渣を精製する：カラム−Ｃｈｉｒａｃｅｌ（登録商標）ＯＤ（
５μｍ、２ｘ２５ｃｍ）、移動相−溶媒Ａ＝ＣＯ２、溶媒Ｂ＝ＭｅＯＨ＋ＤＭＥＡ（１．
０％ｖ／ｖ）、勾配−イソクラティック８０：２０のＡ：Ｂ、流量−８０ｍＬ／分、圧力
−１２０バール、カラム温度−４０℃。表題化合物（３１５ｍｇ、２８％）。ＥＳ／ＭＳ
（ｍ／ｚ）：６７９（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。

調製物３４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］スルファニルフェ
ニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

乾燥トルエン（０．９ｍＬ）およびアセトン（１．８ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（７９６ｍｇ、１．７５ｍ
ｍｏｌ）、第三リン酸カリウム（２２９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデ
ンアセトン）パラジウム（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（１０
３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。得られた混合物を窒素雰囲気下で５分
間超音波処理し、次いで１１０℃で６時間撹拌する。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯ
Ａｃを添加する。有機層を水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させて、濾過し、
真空中で濃縮した。ヘキサン中の０〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルク
ロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を黄色の油状物として得る（３７０
ｍｇ、５２％）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８１（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３５
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］スルフィニルフェ
ニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ＤＣＭ（２ｍＬ）中
のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェ
ニル］スルファニルフェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボ
キシレート（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解する。３−ク
ロロペルオキシ安息香酸（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。混合物を
室温で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、続いてＤＣＭを添加し、層を分離する
。有機相をＮａＯＨ溶液（水中３％ｗ／ｖ）および水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、次いで濾過し、溶液を真空中で濃縮する。ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡ
ｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物
（９７．２ｍｇ、８７％）を無色の油状物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６９７（
Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。

調製物３６
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］スルホニルフェニ
ル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

化合物は、調製３５の方法と本質的に類似する方法で調製されるが、２．５当量の３−
クロロペルオキシ安息香酸を使用する。ヘキサン中２０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配を使
用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（１１６．
６ｍｇ、８２％）を白色の固形物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１３（Ｍ＋Ｈ−
ＢＯＣ）。

調製物３７
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］アニリノ］メチル］フェニ
ル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、２当量）を
、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［（３−アミノフェニル）メチル］
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（
５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ−１−［（３−ホルミルフェニル）メチル］−２−オキソ−エチル］ピ
ロリジン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）および
酢酸（２２０μＬ、３．８４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に添加する。室温で４日間撹拌す
る。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇ
ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶液を真空中で濃縮する。ヘキサン中１０〜５０％のＥｔ
ＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合
物（８５０ｍｇ、７２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７７８（Ｍ＋Ｈ）。

調製物３８
（２Ｓ）−３−［３−［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］アニ
リノ］フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３
−イル］プロパン酸

１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−
［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］プロパン酸（８
ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［（３−アミノ
フェニル）メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−
カルボキシレート（８．６２８ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウ
ム（４当量、１１．２２ｇ、８０．３４ｍｍｏｌ）を混合する。混合物を、窒素下で６０
℃で１５分加熱する。［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２
’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１
，１’−ビフェニル）］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ
Ｇ３、０．３７１ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、一晩撹拌しなが
ら１００℃で反応物を加熱する。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌ水
溶液（１Ｎ）を添加することにより混合物のｐＨを３未満に調整する。Ｍｅ−ＴＨＦで水
層を３回抽出する。合わせた有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機物をＭｇＳＯ
_４上で乾燥させ、溶液を真空中で濃縮する。ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物（９．５ｇ
、６７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）

調製物３９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（スルホニルビス（アザネジイ
ル））ビス（３，１−フェニレン））ビス（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプ
ロパン−１，２−ジイル））（３Ｒ，３’Ｒ）−ビス（ピロリジン−１−カルボキシレー
ト）

アセトニトリル（１２．８ｍＬ）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ビス（二酸化硫黄）付加物（ＤＡＢＳＯ、０．６２７９ｇ、２．５６１ｍｍｏｌ、２当量
）の溶液を０℃に冷却する。ヨウ素（０．４８７５ｇ、１．９２１ｍｍｏｌ、１．５当量
）を添加する。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−
［（１Ｓ）−１−［（３−アミノフェニル）メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オ
キソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ）
を添加する。反応物を８０℃で一晩加熱する。反応物を冷却し、珪藻土のパッドを通して
濾過し、パッドをＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。以下のパ
ラメータを用いて、ＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳで残渣を精製する：カラム−ＸＢｒｉｄｇｅ（
商標）Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）、移動相−溶媒Ａ＝２０ｍＭの重炭酸アンモ
ニウム水溶液（ｐＨ９）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル、勾配−イソクラティック８０：２０
のＡ：Ｂ、流量−２５ｍＬ／分、室温。表題化合物（１９５ｍｇ、１８％）を淡黄色の固
形物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７４３（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。

実施例１
（２Ｓ）−３−［３−［［ビス［［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−
ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−２−
［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プロパン酸、四塩酸塩

塩酸の溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６７ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ、２０当量）を、
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［［３−［［ｂｉＳ［［３−［（２Ｓ
）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロ
リジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェ
ニル］メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カル
ボキシレート（１５．７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を４０℃で一晩撹拌す
る。混合物を室温に冷却してから、濃縮乾固させる。残渣を水（４０ｍＬ）に溶解し、凍
結乾燥させる。得られた固体を再度水（４０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて、表題化合
物（８．６ｇ、７５％）を白色の発泡体として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１（Ｍ
＋Ｈ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ７．３５−７．１０（ｍ、１２Ｈ）
、４．２５−４．１７（ｍ、６Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１１．５ Ｈｚ、３
Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．１５（ｍ、３Ｈ）、３．０３−
２．８７（ｍ、１２Ｈ）、２．５６−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ、
３Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、３Ｈ）。

実施例２
（２Ｓ）−３−［３−［［ビス［［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−
ピロリジン−３−イル］エチル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−２−
［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プロパン酸

丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［［３−［［ｂｉ
Ｓ［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ｂｕｔＯｘｙ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル
］アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル
］ピロリジン−１−カルボキシレート（４９９．３ｇ、４２３．３ｍｍｏｌ）、１，４−
ジオキサン（１９９７ｍＬ）、および塩酸溶液（水中１２Ｍ、５２９．１ｍＬ、１５当量
）を入れる。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで混合物を真空中で濃縮して１，４−
ジオキサンを除去し、水性スラリーをもたらす。混合物をプロピレンフィルターを通して
濾過し、不溶性粒子を除去する。ＮａＯＨの溶液（水中２Ｍ）を使用して、濾液のｐＨを
９〜１０に調整する。この混合物を室温で一晩撹拌する。濾紙を使用して、得られた固形
物をゆっくりと濾別する（緩速濾過、低真空を使用）。固体を水で洗浄し、４５℃で真空
乾燥させて、表題化合物（２８１ｇ、８８％）を白色の結晶性固形物として得る。ＥＳ／
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１１（Ｍ＋Ｈ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ７．３
３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．１３（
ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｓ、６Ｈ）、３．５４
（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１１．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．２
３−３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．０２−２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝４
．６、１３．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１３．３Ｈｚ、３Ｈ）、
２．６０（ｔｄ、Ｊ＝９．９、４．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８（ｔｄ、Ｊ＝１７．３、９
．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ、３Ｈ）
。

実施例３
（２Ｓ）−３−［３−［［［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリ
ジン−３−イル］エチル］フェニル］メチルアミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ
）−ピロリジン−３−イル］プロパン酸、三塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［［［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル］
アミノ］メチル］フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキ
シレートおよびＥｔ_２Ｏ中２ＭのＨＣｌを室温で使用して、表題化合物を、本質的に実施
例１に記載されるように調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４
（２Ｓ）−３−［３−［［［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリ
ジン−３−イル］エチル］フェニル］メチル−［（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニ
ル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プ
ロパン酸

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル−［
（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル
］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、表題化合物を
実施例２に記載されるように調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５
（２Ｓ）−３−［３−［［［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリ
ジン−３−イル］エチル］フェニル］メチル−［（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニ
ル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プ
ロパン酸、三塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル−［
（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］アミノ］メチル］フェニル］メチル
］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５４１ｍｇ、０．５８２
ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液、５．８ｍＬ）および水（０．５ｍＬ
）を混合する。混合物を室温で５時間撹拌する。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物（
４３４ｍｇ、１０２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６
３−［３−［［ビス［［３−［２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル
］プロピル］フェニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−２−メチル−２−［（３
Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プロパン酸、四塩酸塩

ＤＣＭ（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［１−［［３−［［ビス［
［３−［３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピロリジン−３−イル］−２−メチル−３−オキソ−プロピル］フェニル］メチル］アミ
ノ］メチル］フェニル］メチル］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソ−
エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および
ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍ溶液、３．４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ、３０当量）を添加する。こ
の混合物を室温で一晩撹拌する。白い固形物から反応溶媒をデカントし、固形物を水に溶
解する。混合物を窒素流下で蒸発乾固させ、次いで真空中で４０℃で乾燥させて、表題化
合物（１９０ｍｇ、８６％）を白色固形物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３（
Ｍ＋Ｈ）。

実施例７
（２Ｓ）−３−［３−［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリジン
−３−イル］エチル］フェノキシ］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル
］プロパン酸、二塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェノキシ］フェニル］メ
チル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、表題化合
物を本質的に実施例６に記載されるように調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３（Ｍ
＋Ｈ）。

実施例８
（２Ｓ）−３−［３−［２−［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロ
リジン−３−イル］エチル］フェノキシ］エトキシ］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロ
リジン−３−イル］プロパン酸、二塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［２−［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェノキシ］エトキ
シ］フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使
用して、表題化合物を本質的に実施例６に記載されるように調製する。ＭＴＢＥで混練す
ることにより、生成物を単離する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９
（２Ｓ）−３−［３−［［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリジ
ン−３−イル］エチル］フェノキシ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン
−３−イル］プロパン酸、二塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェノキシ］メチル］フ
ェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して
、表題化合物を本質的に実施例６に記載されるように調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：
４６７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０
（２Ｓ）−３−［３−［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリジン
−３−イル］エチル］フェニル］スルファニルフェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン
−３−イル］プロパン酸、二塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］スルファニルフ
ェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して
、表題化合物を本質的に実施例６に記載されるように調製する。Ｅｔ_２Ｏで混練すること
により、生成物を単離する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１
（２Ｓ）−３−［３−［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリジン
−３−イル］エチル］フェニル］スルフィニルフェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン
−３−イル］プロパン酸、二塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］スルフィニルフ
ェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して
、表題化合物を本質的に実施例６に記載されるように調製する。生成物をＥｔ_２Ｏで混錬
し、続いて以下のパラメータを使用してＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳにより生成物を単離する：
カラム−Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ、移動相−溶媒Ａ＝水中０．
０５％のトリフルオロ酢酸（ｐＨ２．５）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％のトリ
フルオロ酢酸、勾配−溶媒Ａ中の５〜３０％の溶媒Ｂ、流量：２５ｍＬ／分。ＨＣｌ（１
０％ｗ／ｖ水溶液）と水との混合物中に生成物を取り、４０℃で窒素気流下で溶媒を蒸発
させる。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２
（２Ｓ）−３−［３−［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリジン
−３−イル］エチル］フェニル］スルホニルフェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−
３−イル］プロパン酸、二塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］フェニル］スルホニルフェ
ニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、
表題化合物を本質的に実施例６に記載されるように調製する。Ｅｔ_２Ｏで混練することに
より、生成物を単離する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３
（２Ｓ）−３−［３−［［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリジ
ン−３−イル］エチル］アニリノ］メチル］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−
３−イル］プロパン酸、三塩酸塩

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−
［［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］アニリノ］メチル］フェ
ニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレートを使用して、
表題化合物を本質的に実施例６に記載されるように調製する。生成物をデカントした後、
次のパラメータを使用してＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製する：カラム−Ｗａｔｅｒｓ
（商標）ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ）、移動相−溶媒Ａ
＝水中２０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３、溶媒Ｂ＝アセトニトリル、流量２５ｍＬ／分、勾配−
５：９５〜２５：７５のＢ：Ａ。精製した物質をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）に溶解し、室温で
１時間撹拌し、窒素気流下で溶媒を蒸発させ、固形物を真空中で４０℃で乾燥させる。Ｅ
Ｓ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４
（２Ｓ）−３−［３−［［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリジ
ン−３−イル］エチル］アニリノ］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル
］プロパン酸、二塩酸塩

（２Ｓ）−３−［３−［３−［（２Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（３Ｒ）−
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］−３−オキソ−プロピル］ア
ニリノ］フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−
３−イル］プロパン酸（９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（２７ｍＬ）、お
よびＨＣｌ（イソプロパノール中５．５Ｍの溶液）を混合し、室温で２．５時間撹拌する
。反応物を６０℃に２．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、３日間撹拌する。反応物を
再び６０℃に２時間加熱し、室温に冷却し、反応混合物を真空中で乾固させる。超音波処
理を用いてＭＴＢＥで固形物残渣を混錬し、濾過してＭＴＢＥですすぎ、次いで固形物を
真空中で乾燥させる。固形物を濃塩酸水溶液と混合し、８０℃に一晩加熱し、次いで室温
に冷却し、真空中で濃縮乾固させる。残渣を最小量の水に溶解し、ＮａＯＨ水溶液を添加
することによりｐＨを７．５に調整する。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで沈殿する
固形物を濾別する。固形物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）に溶解し、室温で１５分間撹拌してか
ら、真空中で水を除去する。残渣を真空中で４５℃にて一晩乾燥させて、表題化合物（５
．４ｇ、８１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５
（２Ｓ）−３−［３−［［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−１−メチ
ルピロリジン−３−イル］エチル］アニリノ］フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−メチル
ピロリジン−３−イル］プロパン酸、二塩酸塩

パラホルムアルデヒド（８９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）中
の（２Ｓ）−３−［３−［３−［（２Ｓ）−２−カルボキシ−２−［（３Ｒ）−ピロリジ
ン−３−イル］エチル］アニリノ］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル
］プロパン酸、二塩酸塩（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）の懸
濁液に添加する。室温で１５分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２
０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌する。溶液を真空中で濃縮
する。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃｌａｒｉｃｅｐ Ｃシリーズシリカに結合し
たＣ_１８）を用いて、水性ＮＨ_４ＣＯ_３（ｐＨ９）中で５〜２５％アセトニトリルの勾配
を使用して残渣を精製した。精製した物質を塩酸水溶液（１Ｎ、１ｍＬ）で溶解し、室温
で６時間撹拌する。溶液を真空中で濃縮し、表題化合物（３０ｍｇ、収率２７％）を得る
。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１６
（２Ｓ，２’Ｓ）−３，３’−［スルホニルビス（アザンジイル−３，１−フェニレン）
］ビス｛２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プロパン酸｝、二塩酸塩

ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３，３’−（（２Ｓ，２’Ｓ）−（（スルホニルビス（アザンジ
イル））ビス（３，１−フェニレン））ビス（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソ
プロパン−１，２−ジイル））（３Ｒ，３’Ｒ）−ビス（ピロリジン−１−カルボキシレ
ート）を使用して、表題化合物を実施例６に記載されるように調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：５３１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１７
（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プロパン酸、塩酸塩

ＨＣｌ（イソプロパノール中５．５Ｍ、５１１ｍＬ、２．８１ｍｏｌ、１３当量）をイ
ソプロパノール（２０７ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルピロリジン−３−イル］−３−フェニル−プロパン酸（６９ｇ、２１６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に添加し、室温で一晩撹拌する。混合物を２：１のＭＴＢＥ：ヘキサン（９０
０ｍＬ）の混合物で希釈し、１０分間撹拌する。懸濁液を濾過し、固形物を１：１のＭＴ
ＢＥ：ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄する。固形物を真空下、５０℃で乾燥させて、表題
化合物（５１．３ｇ、９３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１８
（２Ｒ）−３−フェニル−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］プロパン酸、塩酸塩

（２Ｒ）−２−［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル
］−３−フェニル−プロパン酸を使用して、本質的に実施例６に記載のように表題化合物
を調製する。単離した生成物を、ＨＣｌ（エーテル中２Ｍ）および水で３時間撹拌し、真
空中で濃縮し、次いでＭＴＢＥで混練し、真空中で４０℃で乾燥させる。ＥＳ／ＭＳ（ｍ
／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）。

インビトロＡｐｏ（ａ）結合アッセイのための放射性標識および低温（すなわち非放射性
標識）標準の合成
調製物４０
１−（３−ベンジルオキシフェニル）イミダゾリジン−２−オン

アルゴンをスパージしたＤＭＦ（２０ｍＬ）を、エチレン尿素（１．４ｇ、１６ｍｍｏ
ｌ）、１−ベンジルオキシ−３−ヨードベンゼン（４．９ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量
）、ヨウ化第一銅（０．６１ｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、リン酸二水素カリウ
ム（４．２ｇ、３１ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に添加する。得られた懸濁液に、Ｎ
，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３３ｍＬ、０．２８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．
２０当量）を添加する。マイクロ波反応器で青色の懸濁液を１２０℃で３時間加熱する。
反応物を冷却し、シリカゲルのパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃでフラッシュ
する。濾液を濃縮する。ヘキサン中の５：２０：７５のＭｅＯＨ：アセトン：ＥｔＯＡｃ
の０〜１００％の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、
表題化合物（１．１０ｇ、２６％）を黄色固形物として得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２
６９（Ｍ＋Ｈ）

調製物４１
（２Ｓ）−３−［３−［３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−イミダゾリ
ジン−１−イル］フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロ
リジン−３−イル］プロパン酸

１−（３−ベンジルオキシフェニル）イミダゾリジン−２−オン（３．３３ｇ、１２．
４ｍｍｏｌ、１．５０当量）とアンモニウム；（２Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−
２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］プロパノエ
ート（３．３０ｇ）との混合物に、窒素雰囲気下で、アセトニトリル（４１ｍＬ）および
ＤＭＦ（溶解性を助けるため）を添加する。この懸濁液にアルゴンの定常流を１５分かけ
て泡立てる。炭酸カリウム（３．７５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、３．２４当量）、ヨウ化第
一銅（０．３１６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレ
ンジアミン（０．３６０ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加する。密閉容器を
、１００℃で週末にかけて加熱する。水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。水
相を水中の０．５ＮのＨＣｌで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃ
で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させる。ヘキ
サン中１０〜６０％（１％の酢酸／アセトン）を使用するシリカゲルクロマトグラフィー
により残渣を精製して、表題化合物（４ｇ、８２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４
８６（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。

調製物４２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［［３−［３−（３−ベンジルオキシ
フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］フェニル］メチル］−２−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

トルエン（６８ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−［３−［３−（３−ベンジルオキシフェニル
）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］フェニル］−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］プロパン酸（４．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ
）の溶液に、７０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（
１５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加し、反応物を７０℃で一晩加熱する。ヘキ
サン中０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残
渣を精製して、表題化合物（１．５６ｇ、３３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４
２（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。

調製物４３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［［３−［
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］フェニル］
メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−［［３−［３−（３−ベンジルオキ
シフェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］フェニル］メチル］−２−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．５６ｇ
、２．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、水酸化パラジウム（０．７ｇ、
０．９９ｍｍｏｌ、０．４１当量）を添加する。反応物を真空下で脱気し、次いで水素ガ
スに３回曝す。反応物を、水素（１気圧）下で室温で４時間撹拌する。反応物を濃縮し、
ヘキサン中の０〜５０％のＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに
より残渣を精製して、表題化合物（１．１９ｇ、８７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）
：４５２（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。

調製物４４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−１
−［［３−［２−オキソ−３−［３−（トリトリチオメトキシ）フェニル］イミダゾリジ
ン−１−イル］フェニル］メチル］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレート

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ
−ブトキシ−１−［［３−［３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−イミダゾリ
ジン−１−イル］フェニル］メチル］−２−オキソ−エチル］ピロリジン−１−カルボキ
シレート（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０ｍｇ、０．０３
ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を室温で１０分間撹拌する。［^３Ｈ］メチルノシレート（５
０ｍＣｉ）を添加し、室温で１．５時間撹拌する。以下のパラメータを使用して、ＲＰ−
ＨＰＬＣ／ＭＳにより反応混合物を精製する：カラム−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標
）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８（２５０×１０ｍｍ）を、移動相−溶媒Ａ＝水＋トリ
フルオロ酢酸（０．１％）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋トリフルオロ酢酸（０．１％）、
勾配−Ａ中５０〜１００％のＢで５０分以上、流量−３ｍＬ／分。精製した生成物をＥｔ
ＯＨ中に溶解し、さらに特性評価せずに調製物４５に進む。

調製物４５
（２Ｓ）−３−［３−［２−オキソ−３−［３−（トリトリチオメトキシ）フェニル］イ
ミダゾリジン−１−イル］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プロパ
ン酸、塩酸塩

真空中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２
−オキソ−１−［［３−［２−オキソ−３−［３−（トリトリチオメトキシ）フェニル］
イミダゾリジン−１−イル］フェニル］メチル］エチル］ピロリジン−１−カルボキシレ
ートから溶媒を除去し、残渣を塩化水素（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液）に溶解する
。この混合物を室温で一晩撹拌する。以下のパラメータを使用して、ＲＰ−ＨＰＬＣ／Ｍ
Ｓにより反応混合物を精製する：カラム−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎ
ｉ（登録商標）Ｃ１８（２５０×１０ｍｍ）を、移動相−溶媒Ａ＝水＋トリフルオロ酢酸
（０．１％）、溶媒Ｂ＝アセトニトリル＋トリフルオロ酢酸（０．１％）、勾配−Ａ中１
０〜７０％のＢで６０分以上、流量−３ｍＬ／分。精製した生成物をエタノール中に溶解
する。質量分析は、不活性物質［ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）］および６３
Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能と一致するスペクトルを提供する。

調製物４６
１−（３−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２−オン

１−ヨード−３メトキシベンゼンおよび塩基としての第三リン酸カリウムを使用して、
本質的に調製物４０に記載されているように表題化合物を調製する。従来の加熱を使用し
て、反応物を１２０℃に１６時間加熱する。ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商
標）のパッドを通して濾過し、有機物を水、ＮＨ_４ＯＨ水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶
液で洗浄することにより、反応物を作り上げる。ヘキサン中の２０〜１００％のＥｔＯＡ
ｃの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製する。ＥＳ／ＭＳ
（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ＋Ｈ）。

調製物４７
（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］
−３−［３−［３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル
］フェニル］プロパン酸

（２Ｓ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルピロリジン−３−イル］プロパン酸（１９０ｍｇ、０．４７７０ｍｍｏｌ）、１
−（３−メトキシフェニル）イミダゾリジン−２−オン（０．２７５１ｇ、１．４３１ｍ
ｍｏｌ、３当量）、［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ
イソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）
］メタンスルホン酸パラジウム（ＩＩ）（ｔＢｕＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３、０．０３７９
ｇ、０．０４７７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（０．
１４１８ｇ、１．４３１ｍｍｏｌ、３当量）を、１，４−ジオキサン（４．８ｍＬ）中で
混合し、混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して混合
物を濾過し、層を分離し、有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。有機物を濾過して濃縮し
、次いで、ＮＨ_４ＣＯ_３水溶液（ｐＨ９）中の４０〜７０％のアセトニトリルの勾配を使
用する逆相フラッシュクロマトグラフィー（シリカ結合Ｃ１８カラム）により残渣を精製
して、表題化合物（７０ｍｇ、２８％）を白色固形物として得る。次のパラメータを使用
してＲＰ−ＨＰＬＣ／ＭＳにより表題化合物の追加の量（９０ｍｇ、３６％）を得る：カ
ラム−Ｗａｔｅｒｓ（商標）ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８（１９×１００ｍｍ、５μｍ
）、移動相−溶媒Ａ＝水中２０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３、溶媒Ｂ＝アセトニトリル、流量２
５ｍＬ／分、勾配−３０：７０〜５０：５０のＢ：Ａ。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（
Ｍ＋Ｈ）。

調製物４８
（２Ｓ）−３−［３−［２−オキソ−３−［３−（メトキシ）フェニル］イミダゾリジン
−１−イル］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プロパン酸、塩酸塩

（２Ｓ）−２−［（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル
］−３−［３−［３−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イ
ル］フェニル］プロパン酸を使用して、本質的に調製物４５に記載されているように表題
化合物を調製する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）。

生物学的アッセイ
インビトロＡｐｏ（ａ）結合アッセイ
目的の標的ヒトＡｐｏ（ａ）タンパク質に対する化合物のインビトロ結合親和性を、競
合結合アッセイで試験する。１７個のクリングルリピートを含有するヒトＡｐｏ（ａ）タ
ンパク質を、一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３Ｆ細胞の馴化培地から親和
性精製する。すべての試薬は、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、０．１％のＢ
ＳＡを含有するアッセイ緩衝液中で調製する。結合アッセイは、透明底プレートの各ウェ
ルに、（１）希釈系列の試験化合物（最終濃度０．３２〜１００００ｎＭ）、（２）Ａｐ
ｏ（ａ）タンパク質（６ｎｇ／ウェル）、（３）再懸濁した小麦胚芽凝集素ポリビニルト
ルエンＳＰＡビーズ（２０ｍｇ／ｍＬ）、および（４）放射性リガンド、トリチウム標識
（２Ｓ）−３−［３−［２−オキソ−３−［３−（トリトリチオメトキシ）フェニル］イ
ミダゾリジン−１−イル］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プロパ
ン酸；、塩酸塩（最終濃度０．５２ｎＭ）のそれぞれ５０μｌを添加することによって行
う。プレートを室温で６０分間インキュベートし、ＴＲＩＬＵＸ ＬＳＣでカウントする
。非特異的結合、１０μＭの低温（すなわち、非放射性標識）リガンドの存在下での結合
として定義され、（２Ｓ）−３−［３−［２−オキソ−３−［３−（メトキシ）フェニル
］イミダゾリジン−１−イル］フェニル］−２−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］プ
ロパン酸、塩酸塩を差し引いて、特異的結合を決定する。標準的な単一部位結合モデルに
適合させることによってデータを分析し、例示的試験化合物のＩＣ_５０を決定する。これ
らの結果は表１に要約されており、試験化合物の例がヒトＡｐｏ（ａ）タンパク質に結合
することを示している。Ａｐｏ（ａ）タンパク質への結合を介したａｐｏ（ａ）によるＬ
ＤＬ粒子の集合体の阻害は、Ｌｐ（ａ）レベルの低下を支持する。

インビトロＬｐ（ａ）集合アッセイ
化合物がインビトロでＬｐ（ａ）粒子の形成を阻害する能力は、無細胞集合アッセイに
よって評価される。馴化培地（１０％のＦＢＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１ｘペニ
シリン／ストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ）は、３７℃および５％のＣＯ_２で２４
時間培養した後、コンフルエントな野生型ＨｅｐＧ２細胞（内因的に発現するＡｐｏＢの
供給源）から、および１７個のクリングルリピートを含有するヒトＡｐｏ（ａ）を発現す
るＨＥＫ２９３安定細胞株（１ｍｇ／ｍｌのジェネティシンで選択された）から回収され
る。等量のＨｅｐＧ２およびＨＥＫ２９３馴化培地を希釈系列（最終濃度０．０１〜１０
０ｎＭ）で添加した試験化合物と組み合わせることにより、インビトロ集合アッセイを実
施する。反応を３７℃で２時間インキュベートし、次いで６−アミノカプロン酸（ＥＡＣ
Ａ）を最終濃度１５０ｍＭまで添加して停止させる。Ｌｐ（ａ）は、抗Ｌｐ（ａ）捕捉抗
体とＨＲＰ結合抗ＡｐｏＢ検出抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡを使用して検出され
る。ＥＬＩＳＡはＴＭＢを使用して発色され、１Ｎの硫酸を使用して停止され、シグナル
はＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーで４５０ｎｍで読み取られる。
各試験条件で形成されたＬｐ（ａ）の阻害％は、阻害剤が存在しない（ＤＭＳＯ濃度が１
％に一致する）集合反応を０％の阻害に設定し、存在する最小量のＨｅｐＧ２馴化培地（
５０倍希釈）を１００％阻害に設定する。表２に要約されているＩＣ_５０値を決定するた
めに、データは４パラメータ曲線に適合される。表２に要約されているように、ＡｐｏＢ
およびＡｐｏ（ａ）を含有する馴化培地への例示的な試験化合物の添加は、インビトロで
のＬｐ（ａ）形成の濃度依存性阻害をもたらす。結果は、これらの化合物がＡｐｏ（ａ）
およびＬＤＬ粒子からのＬｐ（ａ）の集合体を阻害することを示している。

マウスにおけるインビボＬｐ（ａ）阻害
インビボで定常状態のＬｐ（ａ）レベルを低下させる化合物の能力は、ヒト化Ｌｐ（ａ
）粒子を産生することができるトランスジェニックマウスモデルで評価する。Ｌｐ（ａ）
ディスラプター化合物のインビボ効果は、ヒトａｐｏＢ−１００および１７個のクリング
ルリピートを含有するヒトａｐｏ（ａ）を発現する７〜１７か月齢の雌ダブルトランスジ
ェニックマウスで試験する：Ｂ６．ＳＪＬ−Ｔｇ（ＡＰＯＢ）１１０２Ｓｇｙ Ｔｇ（Ａ
ｌｂ−ＬＰＡ）３２Ａｒｔｅ。マウスは、標準的な光サイクル（１２時間明期／１２時間
暗期）、室温７２±８°Ｆ、相対湿度３０〜７０％で飼育され、水と通常の固形飼料を自
由に摂取できる状態にする（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｃｋｌａｄ ｄｉｅｔ ２０１４）。マ
ウスは、研究のためにＢＲＡＴ（ブロックランダム割付けツール）を使用して、体重およ
びベースライン血漿Ｌｐ（ａ）濃度によって、研究の３〜５日前に処置群（ｎ＝５／群）
にランダム化される。マウスにビヒクル（経口投与ビヒクル：１０ｍＬ／ｋｇ、１％のＨ
ＥＣ、０．２５％のＴｗｅｅｎ８０、０．０１％の消泡剤、皮下投与ビヒクル：５ｍＬ／
ｋｇの生理食塩水）または試験化合物を様々な用量で、１日２回（６：３０ａｍおよび３
：３０ｐｍ）５日間経口投与（または記載されている場合は皮下投与）する。血液は、尾
出血を介してヘパリンでコーティングされたキャピラリーチューブに回収する。各血液サ
ンプルの２０μＬを、薬物曝露分析のためにＤＢＳカード（Ｗｈａｔｍａｎカタログ番号
：ＷＢ１２ ９２４３）に付着させる。残りの血液サンプルは、血漿を分離するために遠
心分離する。血漿中のＬｐ（ａ）濃度は、インビトロＬｐ（ａ）集合アッセイで説明した
サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して測定する。各用量群の阻害％は、ビヒクル対照群の平
均Ｌｐ（ａ）レベルを０％の阻害に設定して決定する。表３は、３日目の朝の経口投与の
８時間後に尾出血サンプルを採取した用量反応試験の結果を示している。Ｅｄ_５０（５０
％のＬｐ（ａ）を阻害するための有効量）の計算値は、閾値最小有効量の分析によって決
定される。表４は、３日目の朝の経口投与（または記載されている場合は皮下投与）の４
時間後（または記載されている場合は８時間）に尾出血サンプルを採取した単回投与試験
の結果を示している。表３および４に示されるこれらの結果は、化合物がインビボで血漿
Ｌｐ（ａ）レベルを低下させるのに有効であることを示し、化合物がＬｐ（ａ）血漿濃度
を低下させるために使用できるという命題を支持する。

Claims (1)

1. 本願明細書に記載の発明。