CN117447455A - 一种含氮杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种含氮杂环化合物及其应用，所述含氮杂环化合物具有式(I)所示结构。具体地，本发明涉及式(I)所示化合物、其制备方法、其药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗癌症的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类化合物，以及所述化合物的药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其制备方法及其作为治疗剂特别是作为WWP1或者NEDD4等抑制剂及其在治疗和/或预防过度增殖性疾病如癌症、和/或病毒诱导的感染性疾病、和/或心血管疾病和/或由于真菌引起的疾病的药物中的应用。
背景技术
PTEN(phosphatase and tensin homolog)是一个重要的抑癌基因，编码一种肿瘤抑制的磷酸酶，在细胞质内膜二聚化，可使第二信使PIP3去磷酸化，与PI3K激酶发挥相反的功能，抑制PI3K-Akt信号通路，调控细胞的增殖、能量代谢、迁移和存活等生理功能。PTEN也可以进入细胞核，在维持基因组稳定性，参与DNA损伤修复和细胞周期调控等生理过程发挥重要功能。人体遗传性PTEN突变会导致肿瘤易感性或PTEN错构瘤肿瘤综合征(PTENhamartomatumour syndromes，PHTS)，小鼠内PTEN基因敲除与多种肿瘤发生相关。此外在人和小鼠研究中表明PTEN功能部分缺失足以促进一些癌症发生发展，PTEN水平降低到50％以下会进一步促进癌症进展(Yu-Ru等，Nature Reviews Molecular Cell Biology，2018；Alimonti A等，Nature Genetics，2010)。PTEN抑癌的重要功能，为通过稳定PTEN的策略治疗肿瘤提供了依据。
PTEN受转录水平和翻译后修饰等多种机制影响，调节其细胞定位、酶活性和蛋白稳定性，其中泛素化修饰是调节PTEN稳定性的主要方式，多聚泛素化的PTEN通过蛋白酶体降解，细胞内泛素化修介导到的PTEN水平下调是其功能丧失的主要机制。PTEN的E3泛素连接酶包括Nedd4-1、WWP1(WW domaincontaining ubiquitin E3 ligase 1)、WWP2、XIAP(X-linked inhibitor ofapoptosis protein)和CHIP(C-terminus of HSC70-interactingprotein)(Deng L等，Signal Transduction and Targeted Therapy，2020.)。其中Nedd4-1、WWP1和WWP2蛋白的C端都含有HECT结构域，同属于HECT型E3。
Nedd4-1可以促进PTEN的K13和K289的单泛素化和多聚泛素化修饰，PTEN在细胞核内通常是稳定的且不会被多聚泛素化修饰，单素化修饰的PTEN从细胞核转运至细胞质随后被多聚泛素化而被蛋白酶体识别和降解。在80％的非小细胞肺癌中，Nedd4-1高表达且可以促进PTEN泛素依赖的降解(Wang X等，Cell，2007，128(1))；在膀胱癌、胃癌和结肠直肠癌中，也报道了高表达Nedd4-1与调节PTEN水平相关，但小鼠中Nedd4-1的缺失或基因干扰，PTEN稳定性并未显著增强，因此其他的E3在调节PTEN稳定性中发挥的作用更强(FFouladkou等，PNAS，2008)。
WWP1可以介导PTEN的K27多聚泛素化，抑制PTEN的二聚化，细胞质膜招募及肿瘤抑制功能(Yu-Ru Lee等，Science，2019)。WWP1基因位于染色体8q21，该区域在多种肿瘤中扩增，31％-51％的前列腺癌和乳腺癌中WWP1基因扩增。WWP1基因在肿瘤中还存在突变的情况，尤其是在前列腺癌中(Chen C等.Oncogene，2007)。在乳腺癌中，WWP1表达与ERα和IGF-1R阳性相关，且与预后较差相关(Huu N等，Journal of Pathology，2010)。WWP1处于Myc下游，可被Myc原癌基因转录激活，在Myc诱导的小鼠前列腺癌模型和体外肿瘤细胞中证明WWP1基因的缺失可以重新激活PTEN的功能，抑制PI3K-Akt通路的Myc诱导的肿瘤发生，说明干扰WWP1可以重新激活PTEN的肿瘤抑制功能，对WWP1的抑制可以作为肿瘤治疗的策略提供依据。
目前WWP1抑制的研究尚处于起步阶段，仅有吲哚-3-甲醇(indole-3-carbinol，I3C)是一种十字花科植物里的化合物，是一种天然的Nedd4-1和WWP1的抑制剂，通过与WWP1的HECT结构域结合而抑制WWP1的活性，呈剂量依赖的抑制WWP1对PTEN的泛素化而重新激活PTEN，达到抑制肿瘤的功能，但高浓度的I3C才能对WWP1和肿瘤细胞达到的抑制效果，有很大的改进空间。虽然这类化合物仍存在细胞活性弱、成药性差的缺陷，但该研究已初步证明了WWP1抑制剂发现的可能性。
综上，WWP1在肿瘤发生发展中起到重要作用，成为肿瘤治疗的新靶点；目前，WWP1抑制剂的研究尚处于起步阶段，高活性、高选择性抑制剂的研发具有重要意义；但是目前尚无WWP1抑制剂进入临床，仍需要开发结构新颖的具有更好药效的化合物；本发明设计合成了具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出较好的WWP1抑制活性，且具有良好的肿瘤细胞抗增殖活性。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种新型化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为可以抑制WWP1、WWP2和NEDD4等蛋白，可以降低或抑制细胞中的WWP1、WWP2和NEDD4等蛋白，应用于治疗和/或预防由WWP1、WWP2和NEDD4等蛋白介导的疾病、特别是过度增殖性疾病或诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和/或由于真菌引起的疾病的药物中。
本发明的更进一步的是公开一种新型化合物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为可以抑制WWP1、WWP2和NEDD4等蛋白，可以降低或抑制细胞中的WWP1、WWP2和NEDD4等蛋白，应用于治疗和/或预防由WWP1、WWP2和NEDD4等蛋白介导的疾病、特别是过度增殖性疾病或诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和/或由于真菌引起的疾病的药物中。
在一个方面，本发明提供式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体
其中，
A、B、C各自独立地选自CR4和N，
R1选自H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、-(CO)-NH-OR、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，
R2选自6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，
L为键或者C1-6亚烷基，
R3选自H、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-NR-R9、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，
R9选自3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、或者C2-6炔基取代，
R4选自H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、-O-C1-6烷基、以及-NR-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、-O-C1-6烷基、以及-NR-C1-6烷基取代，
R5选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、以及3-12元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、烯基、炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，所述烯基和炔基可任选地被R8取代，
R8选自3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、或者C2-6炔基取代，
R选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、烯基、炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、或者-NH-C1-6烷基取代。
在一些实施方式中，R1选自H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，
R3选自H、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、烯基、炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R5和R如以上所定义。
在一些实施方式中，R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R选自H和C1-6烷基。
在一些实施方式中，R1选自H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如以上所定义。
在一些实施方式中，R1选自3-12元杂环烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)，所述杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如以上所定义。
在一些实施方式中，R1选自3-12元杂环烷基、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)，所述杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如以上所定义。
在一些实施方式中，R1选自-NR-(CO)-R5、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)，所述杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，R、R5和R7如以上所定义。
在一些实施方式中，R2选自5-12元杂芳基，所述杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如以上所定义。
在一些实施方式中，R2选自5-12元杂芳基，所述杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如以上所定义。
在一些实施方式中，R2选自5-12元杂芳基，所述杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如以上所定义。
在一些实施方式中，L为键或者-CH2-，优选为-CH2-。
在一些实施方式中，R3选自H、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如以上所定义。
在一些实施方式中，R3选自3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，优选地，所述杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，R、R5、R6和R7如以上所定义。
在一些实施方式中，R4选自H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基和-NR-C1-6烷基，优选为H，R如以上所定义。
在一些实施方式中，R5选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、以及3-12元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，R如以上所定义。
在一些实施方式中，R5选自C1-6烷基、3-12元环烷基、以及3-12元杂环烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，R如以上所定义。
在一些实施方式中，R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、烯基、炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，R如以上所定义。
在一些实施方式中，R6和R7各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，R如以上所定义。
在一些实施方式中，R6和R7各自独立地选自H和C1-6烷基，优选为C1-6烷基。
在一些实施例中，R1中的3-12元杂环烷基选自
在一些优选的实施例中，R2中的5-12元杂芳基选自
在一些优选的实施例中，R3选自其可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，R如上述所定义。
在一些实施方式中，本发明提供以下化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体：
/>
本发明化合物可以用于治疗由WWP1蛋白或NEDD4蛋白介导的疾病。
本发明另一方面还涉及药物组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，以及药学上可接受的载体；
在另一方面，本发明提供了治疗由WWP1蛋白或NEDD4蛋白介导的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体、或者上述组合物。
在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物；
在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体在制备用来治疗由WWP1蛋白或NEDD4蛋白介导的疾病的药物中的用途。
在一些实施方式中，所述由WWP1蛋白或NEDD4蛋白介导的疾病为过度增殖性疾病和/或诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和/或由于真菌引起的疾病，优选为肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、神经系统肿瘤、淋巴瘤或白血病，更优选为急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、或者中枢神经系统肿瘤。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-C6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文所使用的术语“亚烷基”是指直链或支链二价烃基，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1，3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“碳环”是指稳定的单价非芳香环，包括3-12个碳原子。除非另作说明，碳环可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，碳环可以部分饱和或完全饱和。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
具体实施方式
下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围；
本发明的化合物结构是通过核磁共振氢谱(1H-NMR)和质谱(MS)确证，化合物纯度经高效液相色谱(HPLC)测定，1H-NMR的测定是用核磁仪进行，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
质谱MS的测定用Advion Mass expression CMS质谱仪，HPLC的测定采用Agilent1260 Infinity液相色谱系统；
薄层层析(TLC)采用薄层层析硅胶板，自制硅胶薄层板采用GF254硅胶，硅胶柱层析一般采用300-400目硅胶；
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到的，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成；
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-2-酮
步骤1：化合物III的合成
将吲哚-2-酮(I)(133mg)、3，5-二甲基-1H-吡咯-2-碳醛(147mg)和哌啶(5滴)加入5mL甲醇中，加热至70℃搅拌12小时；冷却至室温，过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，得到产物(III)(154mg)。
步骤2：实施例1的合成
将化合物III(238mg)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲苯磺酸盐(324mg)和碳酸钾(414mg)加入到DMF(10mL)中，加热至60℃搅拌4小时；冷却至室温，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到目标产物(151mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.18(s，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，5.97(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(dd，J＝11.6Hz，3.2Hz，2H)，3.75(d，J＝7.6Hz，2H)，3.33(td，J＝11.6Hz，2.0Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，2.08-2.20(m，1H)，1.58-1.64(m，2H)，1.42-1.53(m，2H)。
实施例2：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]吡啶-2-酮
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.21(s，1H)，11.32(s，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，6.96(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，6.02(s，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例3：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]吡啶-2-酮
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.12(s，1H)，8.08(dd，J＝5.2Hz，1.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.2Hz，1.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，6.95(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，5.99(d，J＝2.4Hz，1H)，3.95(dd，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，3.34(td，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，2.20-2.30(m，1H)，1.55-1.62(m，2H)，1.43-1.53(m，2H)。
实施例4：(Z)-3-(2-氧-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-3-亚基)甲基)-1H-吲哚-6-羧酸
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO)，12.34(s，1H)，8.40(s，1H)，8.14(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，3.73-3.84(m，2H)，3.66(d，J＝7.2Hz，2H)，3.21(t，J＝11.6Hz，2H)，1.92-2.06(m，1H)，1.47-1.54(m，2H)，1.23-1.35(m，2H)。
实施例5：3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]吡啶-2-酮
步骤1：实施例5的合成
将化合物I(240mg)和NaBH4(190mg)加入到MeOH(10mL)中，25℃搅拌4小时；旋干溶剂，加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到目标产物(151mg)。1HNMR(400MHz，DMSO)，10.93(s，1H)，10.06(s，1H)，7.97(d，J＝5.2Hz，1H)，6.78(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，5.44(d，J＝1.6Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.2Hz，5.2Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.4Hz，4.8Hz，1H)，2.53(dd，J＝14.4Hz，11.2Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.68(s，3H)。
实施例6：(Z)-1-苄基-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]吡啶-2-酮
将化合物I(240mg)、溴苄(205mg)和碳酸钾(414mg)加入到DMF(10mL)中，25℃搅拌4小时；以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到目标产物(228mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.12(s，1H)，8.09(d，J＝5.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.20(s，2H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例7：3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]吡啶-2-酮
合成方法参照实施例5。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.11-8.20(m，2H)，7.32(d，J＝7.2Hz，1H)，6.92(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，5.52(d，J＝2.4Hz，1H)，3.87-3.94(m，2H)，3.61-3.73(m，3H)，3.24-3.32(m，2H)，3.16(dd，J＝15.2Hz，6.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝15.2Hz，6.0Hz，1H)，2.14(s，3H)，2.02-2.13(m，1H)，1.81(s，3H)，1.30-1.43(m，4H)。
实施例8：1-苄基-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-吡咯[2，3-b]吡啶-2-酮
合成方法参照实施例5。1H NMR(400MHz，CDCl3)，8.14-8.21(brs，1H)，8.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.27(m，5H)，6.91(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，5.57(d，J＝2.4Hz，1H)，5.04(d，J＝14.8Hz，1H)，4.93(d，J＝14.8Hz，1H)，3.70(t，J＝6.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝15.2Hz，6.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝15.2Hz，6.4Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.85(s，3H)。
实施例9：(Z)-5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基-2-吗啉-5，7-二氢-6H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮
步骤1：化合物II的合成
将2-氯-7H-吡咯[2，3-d]嘧啶(I)(306mg)和三溴化吡啶(1.28g)加入叔丁醇(10mL)中，40℃搅拌2小时；加入冰水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后直接用于下一步反应。
步骤2：化合物III的合成
将化合物(II)(327mg)和锌粉(325mg)加入乙酸(10mL)中，25℃搅拌2小时；加入乙酸乙酯(20mL)，过滤，滤液减压浓缩，加入过量饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到目标产物(III)(89mg)。
步骤3：化合物IV的合成
合成方法参照实施例1。
步骤4：实施例9的合成
将化合物IV(275mg)加入到吗啉(4mL)中，加热至100℃搅拌12小时；冷却至室温，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到目标产物(71mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，12.58(s，1H)，8.25(s，1H)，7.77(s，1H)，7.14(s，1H)，5.96(d，J＝2.4Hz，1H)，3.73-3.82(m，8H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例10：(Z)-N-(3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
步骤1：化合物II的合成
将化合物I(450mg)和Pd/C(20mg)加入甲醇(20mL)中，通入氢气，加热至65℃搅拌12小时；加入对甲苯磺酸(34mg)，65℃搅拌4小时；冷却至室温，减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到化合物(II)(118mg)。
步骤2：化合物IV的合成
将化合物II(296mg)、化合物III(260mg)、HATU(864mg)和DIEA(774mg)加入DMF(10mL)中，25℃搅拌12小时；以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到目标产物(IV)(312mg)。
步骤3：实施例10的合成
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.17(s，1H)，10.73(s，1H)，9.84(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.39(s，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，5.95(s，1H)，3.85-3.92(m，2H)，3.28-3.35(m，2H)，2.49-2.60(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，1.58-1.70(m，4H)。
实施例11：(Z)-N-(3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.08(s，1H)，7.56(s，1H)，7.26-7.42(m，3H)，6.855(d，J＝7.2Hz，1H)，5.95(s，1H)，4.04-4.11(m，2H)，3.92-3.98(m，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.42-3.50(m，2H)，3.33(t，J＝11.6Hz，2H)，2.45-2.54(m，1H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.82-2.00(m，4H)，1.54-1.63(m，2H)，1.40-1.53(m，2H)。
实施例12：甲基(Z)-1-苄基-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-羧酸酯
合成方法参照实施例5。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.34(s，1H)，7.76(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.46(s，1H)，7.28-7.31(m，4H)，7.21-7.27(m，1H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.87(s，3H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例13：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代吲哚-6-甲酰胺
步骤1：化合物II的合成
将化合物I(296mg)和NaOH(200mg)加入THF(10mL)和水(10mL)中，25℃反应12小时；旋干溶剂，稀盐酸调节PH至酸性，抽滤得到红色固体(II)(203mg)，收率71.9％。
步骤2：实施例13的合成
将化合物II(282mg)、甲氨盐酸盐(134mg)、HATU(456mg)和DIEA(387mg)加入DMF(10mL)中，25℃搅拌12小时；以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到目标产物(212mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.39(s，1H)，10.93(s，1H)，8.33(q，J＝3.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.02(s，1H)，2.75(d，J＝4.0Hz，3H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例14：(Z)-1-苄基-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例5。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.29(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.36(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.20-7.30(m，6H)，6.09(q，J＝4.0HZ，1H)，6.00(d，J＝2.4Hz，1H)，5.10(s，2H)，2.96(d，J＝4.8Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例15：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吗啉-4-羰基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.14(s，1H)，8.13(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.07(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，3.44-3.90(m，8H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例16：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.25(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.40(s，1H)，7.33(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.22(q，J＝4.0Hz，1H)，5.99(d，J＝2.0Hz，1H)，3.94(dd，J＝12.0Hz，3.2Hz，2H)，3.78(d，J＝7.2Hz，2H)，3.31(td，J＝11.6Hz，2.0Hz，2H)，3.03(d，J＝4.8Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，2.08-2.20(m，1H)，1.54-1.61(m，2H)，1.41-1.52(m，2H)。
实施例17：(Z)-1-苄基-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N，N-二甲基-2-氧代吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例5。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.26(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.20-7.31(m，5H)，7.11(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.00(d，J＝2.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.04(s，3H)，2.88(s，3H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例18：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-5-(5-氟-2-氧-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-3-亚基)甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.55(s，1H)，7.35(s，1H)，7.18(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.88(td，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.8Hz，4.0Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.96(dd，J＝11.6Hz，3.2Hz，2H)，3.71(d，J＝7.6Hz，2H)，3.50(q，J＝5.6Hz，2H)，3.33(td，J＝11.6Hz，1.6Hz，2H)，2.69(t，J＝5.6Hz，2H)，2.58-2.63(m，7H)，2.49(s，3H)，2.00-2.16(m，1H)，1.54-1.62(m，2H)，1.40-1.50(m，2H)，1.05(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例19：(Z)-7-苄基-5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-吗啉-5，7-二氢-6H-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮
合成方法参照实施例5。1H NMR(400MHz，CDCl3)，12.67(s，1H)，8.22(s，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30(t，J＝7.2Hz，2H)，7.21-7.27(m，1H)，7.14(s，1H)，5.94(d，J＝2.4Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.72-3.84(m，8H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例20：甲基(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-羧酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.29(s，1H)，11.53(s，1H)，8.16(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.82(s，3H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例21：甲基(Z)-1-苄基-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-羧酸盐
合成方法参照实施例5。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.21(s，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.29(t，J＝7.2Hz，2H)，7.22(t，J＝7.2Hz，1H)，6.03(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.96(s，3H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例22：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2，4-二甲基-5-(2-氧-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1，2-二氢-3H-吡咯[2，3-b]吡啶-3-亚基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.39(s，1H)，8.09(d，J＝5.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，6.95(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，6.53-6.62(brs，1H)，3.93(dd，J＝11.6Hz，2.4Hz，2H)，3.84(d，J＝7.2Hz，2H)，3.46-3.50(m，2H)，3.32(td，J＝11.6Hz，2.0Hz，2H)，2.68(t，J＝5.6Hz，2H)，2.56-2.62(m，7H)，2.46(s，3H)，2.16-2.28(m，1H)，1.53-1.60(m，2H)，1.40-1.51(m，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例23：(Z)-N-(3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-7-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
步骤1：化合物II的合成
将化合物I(174mg)和双氧水(2mg)加入乙酸(6mL)中，加热至60℃搅拌12小时；冷却至室温，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到化合物(II)(53mg)。
步骤2：化合物III的合成
将化合物II(178mg)和Pd/C(20mg)加入甲醇(20mL)中，通入氢气，加热至65℃搅拌12小时；冷却至室温，减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到化合物(III)(96mg)。
步骤3：化合物V的合成
合成方法参照实施例13。
步骤4：实施例23的合成
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.00(s，1H)，7.34(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，5.92(d，J＝2.0Hz，1H)，3.97-4.03(m，2H)，3.43(td，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，2.53-2.61(m，1H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，1.83-1.94(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)。
实施例24：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N，N-二甲基-2-氧代吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.15(s，1H)，8.40(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.08(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.98(d，J＝1.6Hz，1H)，2.96-3.16(brs，6H)，2.37(s，3H)，2.31(s，3H)。
实施例25：(Z)-1-苄基-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吗啉-4-羰基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.26(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.20-7.30(m，5H)，7.09(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.08-3.86(m，8H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例26：异丙基(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-羧酸酯
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.25(s，1H)，8.35(s，1H)，7.77(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝1.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，6.02(d，J＝1.6Hz，1H)，5.20-5.29(m，1H)，2.40(s，3H)，2.34(s，3H)，1.37(d，J＝6.0Hz，6H)。
实施例27：异丙基(Z)-1-苄基-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-羧酸酯
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.34(s，1H)，7.75(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.46(d，J＝1.2Hz，1H)，7.27-7.32(m，4H)，7.21-7.26(m，1H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，5.17-5.23(m，1H)，5.12(s，2H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例28：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙烯-2-丙酮-1-基)吲哚啉-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.17(s，1H)，7.68(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.39-7.42(m，2H)，6.21(t，J＝6.0Hz，1H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，4.26(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.29(t，J＝2.4Hz，1H)。
实施例29：(Z)-1-苄基-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙烯-2-丙酮-1-基)吲哚啉-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.31(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.38(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.20-7.32(m，6H)，6.19(t，J＝4.8Hz，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.21(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.26(t，J＝2.4Hz，1H)。
实施例30：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基-2-氧代-N-(丙烯-2-丙酮-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚啉-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.28(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42-7.43(m，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.30(t，J＝4.8Hz，1H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，2H)，3.95(dd，J＝11.6Hz，2.8Hz，2H)，3.79(d，J＝7.6Hz，2H)，3.33(td，J＝11.6Hz，2.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，2.30(t，J＝2.4Hz，1H)，2.09-2.21(m，1H)，1.54-1.61(m，2H)，1.42-1.52(m，2H)。
实施例31：甲基(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-羧酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.03(d，J＝1.6Hz，1H)，3.92-3.98(m，7H)，3.34(td，J＝11.6Hz，2.4Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H)，2.22-2.32(m，1H)，1.45-1.61(m，4H)。
实施例32：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基-N-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.23(s，1H)，11.42(s，1H)，8.14-8.18(m，2H)，7.71(s，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，2.80(d，J＝4.4Hz，3H)，2.33(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例33：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.12(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.78(m，2H)，7.37(s，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，3.93-3.99(m，2H)，3.88(d，J＝7.2Hz，2H)，3.34(td，J＝11.6Hz，2.0Hz，2H)，3.05(d，J＝5.2Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.31(s，3H)，2.15-2.24(m，1H)，1.43-1.62(m，4H)。
实施例34：(Z)-1-苄基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.12(s，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.36-7.41(m，3H)，7.29-7.33(m，2H)，7.23-7.27(m，1H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.01(d，J＝5.2Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例35：(Z)-1-苄基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.12(s，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.20-7.29(m，6H)，6.18(t，J＝6.0Hz，1H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.95-3.99(m，2H)，3.36(td，J＝11.6Hz，2.0Hz，2H)，3.31(t，J＝6.0Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，1.80-1.91(m，1H)，1.60-1.66(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)。
实施例36：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N，1-双((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
/>
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.27(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.31(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.21-6.27(brs，1H)，6.00(d，J＝2.4Hz，1H)，3.93-4.02(m，4H)，3.79(d，J＝7.6Hz，2H)，3.29-3.43(m，6H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，2.10-2.24(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，1.36-1.72(m，8H)。
实施例37：(Z)-N-(1-苄基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚林-6-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.11(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.20-7.32(m，6H)，7.15(s，1H)，6.99(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，5.96(d，J＝2.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.01-4.07(m，2H)，3.42(td，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，2.39-2.47(m，1H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，1.77-1.94(m，4H)。
实施例38：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13.1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.14(s，1H)，8.11-8.30(m，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.07-7.15(m，1H)，5.99(s，1H)，4.08-4.36(m，2H)，3.68-3.99(m，4H)，2.37(s，3H)，2.34-2.40(m，4H)。
实施例39：(Z)-1-苄基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.28(s，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.20-7.31(m，6H)，6.99-7.04(m，1H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.01-4.24(m，2H)，3.58-3.96(m，4H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，2.29(t，J＝6.4Hz，1H)。
实施例40：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.24(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.14(s，1H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，4.12-4.32(m，2H)，3.88-4.01(m，4H)，3.72-3.87(m，4H)，3.34(td，J＝12.0Hz，1.6Hz，2H)，2.36-2.43(m，4H)，2.33(s，3H)，2.09-2.11(m，1H)，1.54-1.64(m，2H)，1.42-1.53(m，2H)。
实施例41：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1-(吡啶-3-基甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.25(s，1H)，8.63(s，1H)，8.50(d，J＝3.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.23(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，6.26(t，J＝5.2Hz，1H)，6.02(d，J＝1.6Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.23(dd，J＝5.2Hz，2.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)，2.27(t，J＝2.4Hz，1H)。
实施例42：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1-(吡啶-2-甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.27(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，7.59(td，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.47-7.52(m，3H)，7.34(s，1H)，7.16-7.19(m，2H)，6.43(t，J＝5.2Hz，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.22(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.26(t，J＝2.4Hz，1H)。
实施例43：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.21(s，1H)，8.51(d，J＝5.6Hz，2H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15(d，J＝5.6Hz，2H)，6.30(t，J＝4.8Hz，1H)，6.03(d，J＝2.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.22(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.26(t，J＝2.4Hz，1H)。
实施例44：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-(吡啶-2-甲基)-1，3-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-2-酮
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.09(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.2Hz，1.6Hz，1H)，7.57(td，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝7.6Hz，5.6Hz，1H)，5.99(d，J＝2.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例45：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-(吡啶-3-基甲基)-1，3-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-2-酮
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.07(s，1H)，8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，7.78(dt，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.21(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝7.6Hz，5.6Hz，1H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例46：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-2-酮
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.04(s，1H)，8.51(d，J＝5.6Hz，2H)，8.07(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.27(d，J＝5.6Hz，2H)，6.99(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz.，1H)，5.19(s，2H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例47：(Z)-1-苄基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代吲哚-6-甲酰胺
/>
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.30(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.39(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.20-7.33(m，6H)，6.52(t，J＝6.0Hz，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.79-3.83(m，2H)，3.57-3.61(m，2H)，2.62(t，J＝5.2Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例48：(Z)-1-苄基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(哌啶-4-基甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.30(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.20-7.30(m，5H)，6.05(d，J＝1.6Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.35-3.42(m，2H)，3.30-3.31(m，2H)，2.95(td，J＝12.8Hz，2.4Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，1.87-2.00(m，3H)，1.38-1.49(m，2H)。
实施例49：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.27(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.44(m，2H)，7.37(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.63(t，J＝5.6Hz，1H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，3.93-3.97(m，2H)，3.87(t，J＝5.2Hz，2H)，3.79(d，J＝7.6Hz，2H)，3.64-3.68(m，2H)，3.33(td，J＝11.6Hz，2.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，2.10-2.22(m，1H)，1.42-1.61(m，4H)。
实施例50：甲基(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-6-羧酸酯
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.24(s，1H)，8.53(d，J＝6.0Hz，2H)，7.79(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.16(d，J＝6.0Hz，2H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.86(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例51：甲基(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)吲哚-6-羧酸酯
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.28(s，1H)，8.67(s，1H)，8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.44(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝7.6Hz，4.4Hz，1H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.88(s，3H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例52：甲基(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-1-(吡啶-2-甲基)吲哚-6-羧酸酯
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.31(s，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.58(td，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.49(s，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.02(d，J＝1.6Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.86(s，3H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例53：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吗啉-4-羰基)-1-(吡啶-2-甲基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.23(s，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，7.59(td，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.14-7.19(m，2H)，7.12(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，6.89(d，J＝1.2Hz，1H)，6.01(d，J＝1.6Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.26-3.88(m，8H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例54：苄基(Z)-1-苄基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-6-羧酸酯
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.35(s，1H)，7.80(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.48-7.51(m，3H)，7.33-7.42(m，5H)，7.21-7.32(m，5H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.32(s，2H)，5.11(s，2H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例55：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.40(s，1H)，10.92(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.18(s，1H)，6.02(d，J＝2.4Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例56：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1.1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.29(s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.44(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，5.60-6.24(m，3H)，3.94-3.98(m，2H)，3.80(d，J＝7.2Hz，2H)，3.33(td，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.34(s，3H)，2.10-2.22(m，1H)，1.55-1.62(m，2H)，1.43-1.53(m，2H)。
实施例57：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-1-(哌啶-4-基甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺-1-酮三氟乙酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.29(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.56(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.50(s，1H)，6.05(d，J＝2.0Hz，1H)，4.17(d，J＝2.4Hz，2H)，3.89(d，J＝7.2Hz，2H)，3.36-3.43(m，2H)，2.91-2.98(m，2H)，2.61(t，J＝2.0Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.23-2.32(m，1H)，1.91-1.98(m，2H)，1.53-1.64(m，2H)。·
实施例58：(Z)-3-((4-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)，13.48(s，1H)，7.43-7.48(m，3H)，7.30-7.31(m，1H)，4.14(d，J＝2.8Hz，2H)，3.42(t，J＝.6.0Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.56(q，J＝7.2Hz，4H)，2.49(s，3H)，2.42(s，3H)，2.27(t，J＝2.8Hz，1H)，1.01(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例59：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2，4-二甲基-5-(6-(吗啉-4-羰基)-2-氧代吲哚-3-亚乙基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.38(s，1H)，8.01(s，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.50-6.62(brs，1H)，3.42-3.84(m，10H)，2.54-2.72(m，9H)，2.46(s，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例60：(Z)-3-((4-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.34(s，1H)，8.30-8.64(brs，1H)，7.30-7.50(m，2H)，7.08(s，1H)，6.56-6.68(m，1H)，4.05-4.32(m，2H)，3.64-3.96(m，4H)，3.47-3.56(m，2H)，2.69(t，J＝5.6Hz，2H)，2.61(q，J＝7.2Hz，4H)，2.53(s，3H)，2.33-2.42(m，4H)，1.04(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例61：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(哌啶-4-基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-甲基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.28(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.47(s，1H)，6.02(d，J＝1.6Hz，1H)，3.91-3.94(m，2H)，3.79(d，J＝7.6Hz，2H)，3.32-3.45(m，6H)，2.95-3.03(m，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)，2.12-2.24(m，1H)，1.94-2.06(m，3H)，1.39-1.62(m，6H)。
实施例62：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吗啉-4-羰基)-1-(吡啶-3-基甲基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.21(s，1H)，8.62(d，J＝1.6Hz，1H)，8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，4.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.83(d，J＝1.2Hz，1H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.25-3.88(m，8H)，2.40(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例63：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吗啉-4-羰基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.22(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.07(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.99(d，J＝1.2Hz，1H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，3.94-3.97(m，2H)，3.54-3.82(m，10H)，3.33(td，J＝12.0Hz，2.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，2.06-2.09(m，1H)，1.42-1.62(m，4H)。
实施例64：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吗啉-4-羰基)-1-(吡啶-4-基甲基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.18(s，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，2H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.18(d，J＝4.8Hz，2H)，7.11(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.03(d，J＝2.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.28-3.86(m，8H)，2.39(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例65：(Z)-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.31(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，2H)，8.09(s，1H)，7.64(d，J＝6.0Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.49(m，3H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，3.94-3.97(m，2H)，3.81(d，J＝7.2Hz，2H)，3.32(td，J＝11.6Hz，2.0Hz，2H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.08-2.22(m，1H)，1.55-1.62(m，2H)，1.43-1.53(m，2H)。
实施例66：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.27(s，1H)，8.61(s，1H)，8.53(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.47(m，2H)，7.41(s，1H)，7.37(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6Hz，5.2Hz，1H)，6.71(t，J＝6.0Hz，1H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，3.92-3.95(m，2H)，3.77(d，J＝7.2Hz，2H)，3.31(td，J＝11.6Hz，2.4Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)，2.08-2.20(m，1H)，1.52-1.60(m，2H)，1.40-1.51(m，2H)。
实施例67：(Z)-1-苄基-3-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-羧酸
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.37(s，1H)，11.60-13.34(brs，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.63(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.21-7.33(m，5H)，6.09(d，J＝2.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例68：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13.1H NMR(400MHz，DMSO)，13.25(s，1H)，11.44(s，1H)，8.19(t，J＝6.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.81(dd，J＝11.2Hz，2.0Hz，2H)，3.19-3.23(m，4H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.71-1.83(m，1H)，1.51-1.55(m，2H)，1.13-1.23(m，2H)。
实施例69：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-1-(吡啶-4-基甲基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.07(s，1H)，8.54(d，J＝4.4Hz，2H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(t，J＝6.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.24(d，J＝4.4Hz，2H)，6.04(d，J＝1.6Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.96(dd，J＝11.6Hz，3.6Hz，2H)，3.32-3.39(m，4H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，1.76-1.88(m，1H)，1.56-1.63(m，2H)，1.30-1.40(m，2H)。
实施例70：(Z)-3-((4-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.64(s，1H)，11.05(s，1H)，8.44(t，J＝6.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.44(t，J＝5.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，3.78-3.85(m，2H)，3.20-3.28(m，4H)，3.12(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45-2.53(m，6H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，1.71-1.83(m，1H)，1.52-1.60(m，2H)，1.11-1.22(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例71：(Z)-3-((4-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N，1-双((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.56(s，1H)，7.41-7.46(m，3H)，7.32(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.69-6.99(brs，1H)，6.38(t，J＝6.0Hz，1H)，3.93-4.01(m，4H)，3.75(d，J＝7.6Hz，2H)，3.54-3.60(m，2H)，3.29-3.42(m，6H)，2.65-2.85(m，6H)，2.59(s，3H)，2.51(s，3H)，2.07-2.20(m，1H)，1.86-1.98(m，1H)，1.66-1.73(m，2H)，1.54-1.60(m，2H)，1.26-1.51(m，4H)，1.11(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例72：(Z)-3-((4-((2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.58(s，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.43(s，1H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，6.48-6.64(brs，1H)，6.34(t，J＝4.8Hz，1H)，4.28(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，2H)，3.96(dd，J＝11.6Hz，3.2Hz，2H)，3.78(d，J＝7.6Hz，2H)，3.48-3.52(m，2H)，3.33(td，J＝11.6Hz，1.6Hz，2H)，2.55-2.74(m，9H)，2.51(s，3H)，2.30(t，J＝2.4Hz，1H)，2.08-2.22(m，1H)，1.42-1.60(m，4H)，1.05(t，J＝6.8Hz，6H)。
实施例73：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2，4-二甲基-5-((6-(吗啉-4-羰基)-2-氧代-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吲哚-3-亚乙基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.53(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.56-6.68(brs，1H)，3.96(dd，J＝11.6Hz，2.8Hz，2H)，3.57-3.82(m，10H)，3.49-3.53(m，2H)，3.33(td，J＝11.6Hz，1.6Hz，2H)，2.70(t，J＝5.6Hz，2H)，2.57-2.64(m，7H)，2.50(s，3H)，2.06-2.18(m，1H)，1.55-1.62(m，2H)，1.41-1.52(m，2H)，1.05(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例74：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.24(s，1H)，8.54(d，J＝4.0Hz，1H)，7.60(t，＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02-7.22(m，3H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.98-4.32(m，2H)，3.83-3.92(m，2H)，3.62-3.80(m，2H)，3.32-3.54(brs，1H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.29(t，J＝2.0Hz，1H)。
实施例75：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1-(吡啶-3-基甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.22(s，1H)，8.64(s，1H)，8.50(d，J＝4.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.27-7.35(m，1H)，7.23(dd，J＝7.6Hz，4.4Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.02(d，J＝1.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.02-4.22(m，2H)，3.64-3.95(m，4H)，2.40(s，3H)，2.35(s，3H)，2.32-2.34(m，1H)。
实施例76：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-氧吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.10(s，1H)，9.22-9.51(m，1H)，7.11-7.40(m，2H)，7.03(d，J＝6.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，5.89(s，1H)，4.24-5.02(brs，1H)，3.34-3.96(m，4H)，3.04(s，3H)，2.32(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例77：(Z)-N-苄基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟乙基)-2-氧吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.12(s，1H)，8.46-8.94(brs，1H)，7.27-7.38(m，6H)，7.16-7.24(m，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.95(d，J＝1.6Hz，1H)，4.60-4.92(m，2H)，3.54-4.12(m，5H)，2.35(s，3H)，2.26(s，3H)。
实施例78：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.11(s，1H)，7.41(s，2H)，7.36(s，1H)，7.30(s，1H)，5.92(d，J＝2.0Hz，1H)，3.43(t，J＝6.0Hz，2H)，2.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(q，J＝7.2Hz，4H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例79：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-5-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.28(s，1H)，11.01(s，1H)，8.68(t，J＝5.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.62(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，4.05(dd，J＝5.6Hz，2.0Hz，2H)，3.09(t，J＝2.0Hz，1H)，2.31(s，6H)。
实施例80：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.17(s，1H)，8.93(s，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.14-7.22(m，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，5.97(d，J＝2.0Hz，1H)，3.77-4.02(m，2H)，3.18-3.36(m，2H)，3.12(s，3H)，2.83(s，6H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例81：(Z)-N-(1，3-二羟基丙基-2-基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲基)亚甲基)-2-氧吲哚-5-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)，7.40-7.44(m，2H)，7.37(s，1H)，7.29(s，1H)，5.93(s，1H)，3.98-4.03(m，1H)，3.77(dd，J＝11.2Hz，4.0Hz，2H)，3.66(dd，J＝11.2Hz，5.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例82：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N，N-双(2-羟乙基)-2-氧吲哚-5-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.06(s，1H)，9.05(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，5.90(s，1H)，4.30-4.88(brs，2H)，3.38-4.08(m，8H)，2.32(s，3H)，2.23(s，3H)。
实施例83：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.95(s，1H)，3.78-3.90(m，4H)，3.08-3.19(m，4H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例84：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.26(s，1H)，8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47-8.53(brs，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.60(m，3H)，7.46(s，1H)，7.24-7.27(m，1H)，7.14(dd，J＝7.2Hz，5.2Hz，1H)，5.99(d，J＝2.0Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.84(q，J＝5.2Hz，2H)，3.24(t，J＝5.2Hz，2H)，3.14(q，J＝7.2Hz，4H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例85：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-2-羰基-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.15(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.41(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.42-6.49(brs，1H)，5.98(d，J＝2.0Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.23(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，2H)，3.15(s，3H)，2.98(s，3H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(t，J＝2.8Hz，1H)。
实施例86：甲基(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-(2-吗啉-2-氧乙基)-2-氧吲哚-6-羧酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.15(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.47(s，1H)，6.00(d，J＝1.6Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.90(s，3H)，3.68-3.78(m，4H)，3.60-3.66(m，4H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例87：甲基(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-2-羟吲哚-6-羧酸
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.18(s，1H)，7.76(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.43(s，1H)，5.98(d，J＝2.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，3.89(s，3H)，3.14(s，3H)，2.98(s，3H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例88：(Z)-N-(3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吲哚-6-基)烟酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.08(s，1H)，9.06(s，1H)，8.70(d，J＝4.8Hz，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(td，J＝7.6Hz，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0Hz，4.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.6Hz，4.8Hz，1H)，5.97(d，J＝2.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例89：(Z)-N-(3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)吲哚-6-基)吡啶酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.09(s，1H)，10.02(s，1H)，8.58-8.61(m，2H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(td，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.59(td，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.46(m，3H)，7.38(s，1H)，7.15-7.19(m，2H)，5.96(d，J＝2.0Hz，1H)，5.24(s，2H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例90：(Z)-3-((2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.59(s，1H)，11.10(s，1H)，8.86(t，J＝5.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.02(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.09(t，J＝2.4Hz，1H)，2.39(s，6H)。
实施例91：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟基-1-苯基乙基)-2-氧吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3+CD3OD)，13.03(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.17-7.26(m，5H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，5.86(d，J＝2.0Hz，1H)，5.02-5.08(m，1H)，3.70-3.81(m，2H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)。
实施例92：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.57(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.18(d，J＝2.4Hz，2H)，3.82(d，J＝7.6Hz，2H)，3.01-3.10(m，1H)，2.61(t，J＝2.4Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，1.82-2.08(m，5H)，1.22-1.40(m，4H)。
实施例93：(Z)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.27(s，1H)，8.89(t，J＝4.8Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.47(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，7.78-7.86(m，3H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.21(dd，J＝8.0Hz，5.2Hz，1H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，5.21(s，2H)，3.87(t，J＝4.4Hz，2H)，3.20-3.27(m，2H)，3.19(q，J＝6.8Hz，4H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，1.40(t，J＝6.8Hz，6H)。
实施例94：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例13。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.10(s，1H)，9.31(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.01(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.96(d，J＝2.4Hz，1H)，3.38-3.91(m，4H)，2.36-2.53(m，4H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例95：甲基(Z)-3-((1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2-氧吲哚-6-羧酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO)，12.17(s，1H)，10.70(s，1H)，9.52(s，1H)，8.33(s，1H)，8.19-8.21(m，1H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.38(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22-7.27(m，2H)，3.83(s，3H)。
实施例96：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1-((6-((2，2，2-三氟乙酰基)-14-氮杂酰基)吡啶-3-基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.92(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.05(d，J＝2.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.15(d，J＝2.4Hz，2H)，2.55(t，J＝2.4Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例97：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.55(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.04(s，1H)，3.96(dd，J＝11.6Hz，2.8Hz，2H)，3.79(d，J＝7.6Hz，2H)，3.41(td，J＝11.6Hz，1.2Hz，2H)，3.31-3.32(m，2H)，3.03-3.13(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.01-2.08(m，2H)，1.82-1.99(m，4H)，1.66-1.73(m，2H)，1.26-1.41(m，6H)。
实施例98：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((2，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.66(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(s，1H)，4.18(d，J＝2.4Hz，2H)，3.83(d，J＝7.2Hz，2H)，3.04-3.14(m，1H)，2.74(s，3H)，2.63(s，3H)，1.86-2.10(m，5H)，1.25-1.43(m，4H)。
实施例99：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-5-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.12(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.18(d，J＝2.8Hz，2H)，3.78(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01-3.11(m，1H)，2.62(t，J＝2.4Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.98-2.08(m，2H)，1.80-1.94(m，3H)，1.24-1.40(m，4H)。
实施例100：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例1。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.29(s，1H)，7.81-7.92(brs，3H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(t，J＝7.6Hz，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，3.68(d，J＝7.2Hz，2H)，2.86-2.98(m，1H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，1.87-1.94(m，2H)，1.63-1.79(m，3H)，1.08-1.28(m，4H)。
实施例101：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
步骤1：化合物2的合成
将化合物1(500mg)、((1r，4r)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基)甲基-4-甲基苯磺酸盐(1.480g)和碳酸钾(1.072g)加入20mL DMF中，加热至100℃搅拌12小时；冷却至室温，加入适量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到目标化合物(680mg)。
步骤2：化合物3的合成
将化合物2(500mg)和氢氧化钠(1.480g)加入MeOH(10mL)和水(10mL)中，加热至65℃反应2小时；冷却至室温，减压浓缩除掉甲醇，加入适量水调节pH至2，过滤得到目标化合物(2)(439mg)。
步骤3：化合物4的合成
将化合物3(500mg)和三溴化吡啶(817mg)加入叔丁醇(20mL)中，25℃反应3小时；倒入水中，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用于下一步。
步骤4：化合物5的合成
将化合物4(500mg)和Zn(300mg)加入乙酸(10mL)中，25℃反应2小时；过滤，滤液以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用于下一步。
步骤5：化合物6的合成
合成方法参照实施例1。
步骤6：化合物7的合成
将化合物6(100mg)、丙炔胺(22mg)、HATU(150mg)和DIEA(75mg)加入DMF(10mL)中，25℃反应12小时；以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，萃取液用饱和食盐水洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物通过柱层析分离得到目标化合物(91mg)。
步骤7：实施例101的合成
将化合物7(100mg)加入HCl/MeOH(5mL)中，25℃反应12小时；过滤得到目标化合物101(51mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.40(s，1H)，8.55-8.60(m，1H)，7.82-7.92(m，4H)，7.76(s，1H)，7.27(d，J＝5.6Hz，1H)，6.09(d，J＝2.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.71(d，J＝7.6Hz，2H)，3.11(t，J＝2.4Hz，1H)，2.87-2.99(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，1.86-1.95(m，2H)，1.60-1.80(m，3H)，1.07-1.29(m，4H)。
实施例102：(Z)-3-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)亚甲基)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.93(m，2H)，7.87(s，1H)，7.70(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，7.64-7.67(m，2H)，7.60(d，J＝1.2Hz，1H)，4.20(d，J＝2.4Hz，2H)，3.88(d，J＝6.4Hz，2H)，3.04-3.14(m，1H)，2.65(t，J＝2.4Hz，1H)，1.92-2.11(m，5H)，1.25-1.42(m，4H)。
实施例103：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-(((1r，4r)-4-羟基环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.27(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(s，2H)，7.36(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.31(t，J＝5.2Hz，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，4.29(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，2H)，3.74(d，J＝7.6Hz，2H)，3.54-3.63(m，1H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，2.30(t，J＝2.4Hz，1H)，1.71-2.05(m，5H)，1.12-1.26(m，4H)。
实施例104：(Z)-3-((1H-吲哚-3-基)亚甲基)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，9.49(s，1H)，8.29(s，1H)，8.00-8.06(m，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，4.19(d，J＝2.8Hz，2H)，3.80(d，J＝6.8Hz，2H)，3.03-3.14(m，1H)，2.63(t，J＝2.8Hz，1H)，1.84-2.08(m，5H)，1.24-1.40(m，4H)。
实施例105：(Z)-3-((1H-吲哚-2-基)亚甲基)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。
实施例106：(Z)-1-(((1s，4s)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.36(s，1H)，9.08(t，J＝5.6Hz，1H)，8.11-8.20(brs，3H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.69(s，1H)，7.60(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.06(d，J＝2.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.82(d，J＝8.0Hz，2H)，3.13-3.22(m，1H)，3.08(d，J＝2.4Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，2.02-2.12(m，1H)，1.77-1.86(m，2H)，1.50-1.68(m，4H)，1.38-1.48(m，2H)。
实施例107：(Z)-1-(((1r，4r)-4-乙酰氨基二环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.27(s，1H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.42(m，3H)，6.49(t，J＝4.8Hz，1H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，5.30(d，J＝9.2Hz，1H)，4.28(dd，J＝4.8Hz，2.4Hz，2H)，3.66-3.78(m，3H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29(t，J＝2.4Hz，1H)，1.93-2.02(m，2H)，1.92(s，3H)，1.79-1.89(m，1H)，1.65-1.77(m，2H)，1.16-1.30(m，2H)，0.97-1.09(m，2H)。
实施例108：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.20(s，1H)，8.93(t，J＝6.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86-8.06(brs，3H)，7.78(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.11(d，J＝1.2Hz，1H)，4.09(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，2H)，3.87(d，J＝7.2Hz，2H)，3.11(t，J＝2.0Hz，1H)，2.84-2.98(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，1.78-1.98(m，3H)，1.62-1.72(m，2H)，1.10-1.32(m，4H)。
实施例109：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.57(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.05(s，1H)，4.17(d，J＝2.4Hz，2H)，3.79(d，J＝7.2Hz，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.63(s，6H)，2.61(t，J＝2.4Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，1.86-2.08(m，5H)，1.20-1.47(m，4H)。
实施例110：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1-(邻甲苯基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.24(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.49(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.35-7.44(m，3H)，7.27-7.29(m，1H)，6.97(d，J＝1.6Hz，1H)，6.21(t，J＝5.2Hz，1H)，6.02(d，J＝2.0Hz，1H)，4.20(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.25(t，J＝2.4Hz，1H)，2.15(s，3H)。
实施例111：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-((1r，4r)-4-(甲基磺酰胺基)环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.27(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.43(m，2H)，7.36(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.32(t，J＝5.2Hz，1H)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，2H)，4.09(d，J＝7.2Hz，1H)，3.75(d，J＝7.6Hz，2H)，3.21-3.32(m，1H)，2.95(s，3H)，2.40(s，3H)，2.34(s，3H)，2.30(t，J＝2.4Hz，1H)，2.03-2.10(m，2H)，1.75-1.94(m，3H)，1.13-1.32(m，4H)。
实施例112：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.33(s，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.65(m，2H)，7.61(s，1H)，3.83(d，J＝7.6Hz，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.42(t，J＝6.0Hz，2H)，3.32-3.38(m，4H)，3.04-3.14(m，1H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，1.94-2.08(m，3H)，1.83-1.90(m，2H)，1.24-1.43(m，10H)。
实施例113：(Z)-1-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.31(s，1H)，8.83(t，J＝5.6Hz，1H)，8.27(s，2H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.57-7.60(m，2H)，6.64(s，2H)，6.08(d，J＝2.0Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.06(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.11(t，J＝2.4Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例114：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-((2-(甲氨基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.26(s，1H)，8.35(s，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.35-7.40(m，2H)，6.33(t，J＝5.6Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.07-5.15(m，1H)，4.90(s，2H)，4.25(dd，J＝4.8Hz，2.4Hz，2H)，2.94(d，J＝5.2Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.33(s，3H)，2.28(t，J＝2.4Hz，1H)。
实施例115：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-((2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.31(s，1H)，8.83(t，J＝5.6Hz，1H)，8.40(s，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.93(s，2H)，4.06(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.12(t，J＝2.4Hz，1H)，3.04(s，6H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例116：(Z)-1-(((1r，4r)-4-(氨基甲基)环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.37(s，1H)，8.90(t，J＝5.6Hz，1H)，7.78-7.90(m，4H)，7.70(s，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.06(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.73(d，J＝7.2Hz，2H)，3.12(t，J＝2.4Hz，1H)，2.55-2.64(m，2H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，1.71-1.86(m，3H)，1.61-1.69(m，2H)，1.46-1.58(m，1H)，1.00-1.13(m，2H)，0.83-0.95(m，2H)。
实施例117：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.28(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，1H)，6.42(t，J＝5.2Hz.1H)，6.01(s，1H)，5.45-5.56(brs，1H)，5.21-5.35(brs，1H)，4.28(dd，J＝5.2Hz，2.4Hz，2H)，3.73(d，J＝3.6Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.34(s，3H)，2.29(t，J＝2.4Hz，1H)，2.06-2.16(m，1H)，1.76-2.02(m，5H)，1.34-1.47(m，2H)，1.08-1.22(m，2H)。
实施例118：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.30(s，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.48(s，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.24-7.28(m，1H)，6.05(d，J＝2.0Hz，1H)，5.23(t，J＝6.8Hz，1H)，3.89(d，J＝6.8Hz，2H)，3.79(d，J＝7.6Hz，2H)，3.01-3.10(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，1.80-2.06(m，5H)，1.20-1.40(m，4H)。
实施例119：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-1-(2-(哌啶-4-基)乙基)-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.33(s，1H)，8.90(t，J＝5.6Hz，1H)，8.73-8.82(m，1H)，8.46-8.59(m，1H)，7.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.59(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.06(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.87-3.94(m，2H)，3.19-3.27(m，2H)，3.12(t，J＝2.4Hz，1H)，2.74-2.87(m，2H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，1.89-1.97(m，2H)，1.53-1.65(m，3H)，1.30-1.42(m，2H)。
实施例120：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-1-(((1r，4r)-4-(嘧啶-2-基氨基)环己基)甲基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.34(s，1H)，8.22(d，J＝4.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，6.54(t，J＝4.8Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.18(d，J＝2.4Hz，2H)，3.81(d，J＝7.6Hz，2H)，3.70-3.78(m，1H)，2.61(t，J＝2.4Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，1.94-2.08(m，3H)，1.78-1.84(m，2H)，1.20-1.38(m，4H)。
实施例121：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-丙基吲哚啉-5-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.12(s，1H)，8.05(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.00(s，1H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，3.36(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.11(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，1.78-1.93(m，3H)，1.62-1.71(m，2H)，1.18-1.40(m，4H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例122：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-((1r，4r)-4-(甲氨基)环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.25(s，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.43(s，1H)，6.02(s，1H)，4.18(d，J＝2.4Hz，2H)，3.73(d，J＝7.2Hz，2H)，2.96-3.04(m，1H)，2.65(s，3H)，2.63(t，J＝2.4Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)，2.10-2.06(m，2H)，1.83-1.98(m，3H)，1.20-1.38(m，4H)。
实施例123：(Z)-1-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.35(s，1H)，8.91(t，J＝5.6Hz，1H)，8.01-8.24(brs，3H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.59(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.07(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，4.02(d，J＝8.0Hz，2H)，3.83-3.92(m，1H)，3.12(t，J＝2.4Hz，1H)，2.88-2.96(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，2.17(t，J＝7.2Hz，4H)。
实施例124：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((5-甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.26(s，1H)，8.93(t，J＝5.6Hz，1H)，7.88-8.02(brs，3H)，7.81(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.60(m，2H)，6.87(s，1H)，6.19-6.21(m，1H)，4.06(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.73(d，J＝6.8Hz，2H)，3.12(t，J＝2.4Hz，1H)，2.89-2.99(m，1H)，2.39(s，3H)，1.88-1.97(m，2H)，1.63-1.84(m，3H)，1.10-1.32(m，4H)。
实施例125：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3-甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.28(s，1H)，8.18(d，J＝1.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.19(t，J＝2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(t，J＝2.4Hz，1H)，4.18(d，J＝2.8Hz，2H)，3.80(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01-3.11(m，1H)，2.61(t，J＝2.4Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.98-2.07(m，2H)，1.82-1.96(m，3H)，1.21-1.40(m，4H)。
实施例126：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-丙基吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.27(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-5.57(m，2H)，7.45(s，1H)，6.04(s，1H)，3.77(d，J＝7.6Hz，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.03-3.14(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01-2.09(m，2H)，1.81-2.00(m，3H)，1.62-1.72(m，2H)，1.22-1.42(m，4H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例127：(Z)-1-((3-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.27(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.17(d，J＝2.4Hz，2H)，3.78-3.83(m，2H)，2.98-3.08(m，1H)，2.62(s，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，1.87-2.14(m，3H)，1.57-1.84(m，3H)，1.05-1.49(m，3H)。
实施例128：(Z)-1-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.46(s，1H)，6.04(s，1H)，4.17(d，J＝2.8Hz，2H)，3.97(d，J＝7.6Hz，2H)，2.98-3.04(m，4H)，2.83-2.91(m，1H)，2.61(t，J＝2.8Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，1.98-2.04(m，2H)，1.75-1.81(m，6H)。
实施例129：(Z)-1-(((2R，5S)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。
实施例130：(Z)-1-(4-氨基环己基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.33(s，1H)，8.88-8.97(brs，1H)，7.90-8.08(brs，3H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.26-4.37(m，1H)，4.07(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.14-3.30(m，1H)，3.11(t，J＝2.4Hz，1H)，2.34-2.45(m，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，2.06-2.15(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)，1.50-1.60(m，2H)。
实施例131：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-7-氟-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.35(m，1H)，6.03(s，1H)，4.17(d，J＝2.4Hz，2H)，3.82(d，J＝6.8Hz，2H)，2.94-3.03(m，1H)，2.64(t，J＝2.4Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.29(s，3H)，1.97-2.05(m，2H)，1.74-1.88(m，3H)，1.17-1.36(m，4H)。
实施例132：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-3-((4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-2-基)亚甲基)吲哚啉-5-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，12.87(s，1H)，8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例133：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二乙基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-5-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。
实施例134：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-4-氟-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-5-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.17(s，1H)，7.78(d，J＝2.8Hz，1H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.05(d，J＝2.4Hz，1H)，4.18(d，J＝2.4Hz，2H)，3.76(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01-3.12(m，1H)，2.62(t，J＝2.4Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)，2.00-2.09(m，2H)，1.79-1.96(m，3H)，1.22-1.41(m，4H)。
实施例135：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-氟-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-5-甲酰胺盐酸盐
/>
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.14(s，1H)，8.53-8.58(m，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，1H)，7.83-7.98(brs，3H)，7.71(s，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，6.03(d，J＝2.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.70(d，J＝6.8Hz，2H)，3.10(t，J＝2.4Hz，1H)，2.85-2.96(m，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.87-1.94(m，2H)，1.61-1.80(m，3H)，1.06-1.29(m，4H)。
实施例136：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，4-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-5-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.17(s，1H)，8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，4.19(d，J＝2.4Hz，2H)，3.80(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01-3.10(m，1H)，2.62(t，J＝2.4Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.08(s，3H)，2.00-2.05(m，2H)，1.81-1.95(m，3H)，1.21-1.39(m，4H)。
实施例137：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-3-((3，4，5-三甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)吲哚啉-5-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.28(s，1H)，8.71(t，J＝5.2Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.65-7.76(m，4H)，7.64(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，4.09(d，J＝2.4Hz，2H)，3.72(d，J＝7.2Hz，2H)，3.11(t，J＝2.4Hz，1H)，2.87-3.00(m，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，1.95(s，3H)，1.85-1.93(m，2H)，1.62-1.80(m，3H)，1.08-1.28(m，4H)。
实施例138：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-N-苄基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.16(s，1H)，8.15(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.37(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.60(s，2H)，3.78(d，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.11(m，1H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.00-2.07(m，2H)，1.80-1.96(m，3H)，1.20-1.40(m，4H)。
实施例139：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(3-苯基丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.37(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝11.6Hz，1H)，7.42-7.44(m，2H)，7.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.29-7.34(m，3H)，6.08(d，J＝2.0Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.78(d，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.10(m，1H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，1.99-2.07(m，2H)，1.80-1.98(m，3H)，1.21-1.40(m，4H)。
实施例140：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-苯基吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.39(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.58(d，J＝10.4Hz，1H)，7.35-7.39(m，3H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.81(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01-3.12(m，1H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.82-1.99(m，3H)，1.23-1.40(m，4H)。
实施例141：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-氟-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.41(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(d，J＝12.0Hz，1H)，7.46(d，J＝5.6Hz，1H)，6.09(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79-3.83(m，4H)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02-3.12(m，1H)，3.00(s，6H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.81-1.99(m，3H)，1.22-1.42(m，4H)。
实施例142：(Z)-1-(((1r，4r)4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.35(s，1H)，8.00-.810(brs，1H)，7.58(s，1H)，7.48(d，J＝11.6Hz，1H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，6.06(d，J＝1.6Hz，1H)，3.76(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.11(m，1H)，2.96(d，J＝4.4Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.80-1.96(m，3H)，1.21-1.40(m，4H)。
实施例143：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-乙基-5-氟-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.35(s，1H)，7.77-7.90(brs，1H)，7.59(s，1H)，7.49(d，J＝11.6Hz，1H)，7.31(d，J＝5.6Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.76(d，J＝7.2Hz，2H)，3.45(q，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.12(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.80-1.97(m，3H)，1.20-1.40(m，7H)。
实施例144：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-N-苄基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.31(s，1H)，8.50-8.54(m，1H)，7.53(s，1H)，7.45(d，J＝11.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，6.04(d，J＝1.6Hz，1H)，4.61(d，J＝4.4Hz，2H)，3.72(d，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.10(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，1.99-2.07(m，2H)，1.78-1.94(m，3H)，1.18-1.40(m，4H)。
实施例145：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-异丙基-2-氧吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.56(s，1H)，7.92-7.94(m，1H)，7.82(d，J＝11.8Hz，1H)，7.68-7.81(m，4H)，7.21(d，J＝6.0Hz，1H)，6.04(d，J＝1.6Hz，1H)，4.00-4.10(m，1H)，3.17(d，J＝6.8Hz，2H)，2.88-2.98(m，1H)，2.01(s，3H)，1.84-1.93(m，5H)，1.61-1.79(m，3H)，1.07-1.28(m，10H)。
实施例146：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-5-氯-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.33(s，1H)，8.81(t，J＝5.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.80-7.88(brs，3H)，7.78(s，1H)，7.12(s，1H)，6.07(d，J＝2.0Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.70(d，J＝7.2Hz，2H)，3.14(t，J＝2.4Hz，1H)，2.86-2.98(m，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，1.85-1.94(m，2H)，1.59-1.79(m，3H)，1.06-1.28(m，4H)。
实施例147：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-4，6-二氟-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚啉-5-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.01(s，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(d，J＝10.0Hz，1H)，6.02(s，1H)，4.17(d，J＝2.4Hz，2H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.12(m，1H)，2.66(t，J＝2.4Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，1.76-1.92(m，3H)，1.18-1.42(m，4H)。
实施例148：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD+CDCl3)，13.30(s，0.5H)，13.28(s，0.5H)，7.53(s，0.5H)，7.51(s，0.5H)，7.43(d，J＝10.8Hz，0.5H)，7.36-7.39(m，1H)，7.33(d，J＝5.6Hz，0.5H)，6.05(d，J＝2.4Hz，1H)，4.78(d，J＝2.8Hz，0.5H)，4.35(d，J＝2.8Hz，0.5H)，3.75-3.78(m，2H)，2.96-3.08(m，1H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，1.80-2.08(m，5H)，1.72(s，3H)，1.46(s，3H)，1.19-1.40(m，4H)。
实施例149：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.39(s，1H)，8.92-9.00(m，1H)，8.82(d，J＝4.0Hz，2H)，8.08(d，J＝5.6Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.58(dd，J＝11.6Hz，1H)，7.39(d，J＝5.6Hz，1H)，6.09(d，J＝1.6Hz，1H)，4.90(d，J＝4.8Hz，2H)，3.78(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.11(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.80-1.97(m，3H)，1.20-1.42(m，4H)。
实施例150：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-6-(吗啉-4-羰基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.36(s，1H)，7.84(d，J＝10.4Hz，1H)，7.75-7.82(brs，3H)，7.73(s，1H)，7.10(d，J＝5.6Hz，1H)，6.07(d，J＝1.6Hz，1H)，3.70(d，J＝7.2Hz，2H)，3.64(s，4H)，3.50-3.56(m，2H)，3.24-3.30(m，2H)，2.86-2.98(m，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，1.85-1.93(m，2H)，1.62-1.77(m，3H)，1.06-1.28(m，4H)。
实施例151：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-(2-羟乙基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.40(s，1H)，8.03-8.09(m，1H)，7.88-7.97(brs，3H)，7.84(d，J＝11.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.30(d，J＝6.0Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，3.31-3.35(m，2H)，2.86-2.98(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，1.86-1.96(m，2H)，1.60-1.80(m，3H)，1.09-1.28(m，4H)。
实施例152：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-N-(丁-2-炔-1-基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.27(s，1H)，7.47(s，1H)，7.40(d，J＝12.0Hz，1H)，7.26(d，J＝5.6Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.10-4.14(m，2H)，3.69(d，J＝6.8Hz，2H)，3.02-3.11(m，1H)，2.35(s，3H)，2.31(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.78-1.94(m，6H)，1.18-1.40(m，4H)。
实施例153：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(3-(吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.36(s，1H)，8.95-9.04(brs，1H)，8.77-8.86(m，1H)，8.62(d，J＝4.0Hz，1H)，8.03-8.06(m，1H)，7.59(s，1H)，7.51(d，J＝11.6Hz，1H)，7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.51(s，2H)，3.76(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.13(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.01-2.08(m，2H)，1.80-1.97(m，3H)，1.21-1.42(m，4H)。
实施例154：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.49(s，1H)，9.01(s，1H)，8.18(s，1H)，8.08(s，1H)，6.31(s，1H)，4.00(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.14(m，4H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，1.98-2.10(m，3H)，1.84-1.91(m，2H)，1.30-1.42(m，4H)。
实施例155：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-甲氧基-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.35(s，1H)，7.60(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(s，1H)，6.04(s，1H)，4.20(d，J＝2.4Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.69(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01-3.10(m，1H)，2.63(t，J＝2.4Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.98-2.07(m，2H)，1.78-1.94(m，3H)，1.18-1.40(m，4H)。
实施例156：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(4-苯基丁-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.33(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(d，J＝12.0Hz，1H)，7.26-7.36(m，5H)，7.17-7.21(m，1H)，6.06(s，1H)，4.23(s，2H)，3.75(d，J＝7.2Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.99-3.10(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，2.00-2.06(m，2H)，1.79-1.95(m，3H)，1.19-1.39(m，4H)。
实施例157：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-(1-乙炔基环丙基)-5-氟-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.35(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(d，J＝11.6Hz，1H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，6.07(d，J＝2.0Hz，1H)，3.76(d，J＝7.6Hz，2H)，3.01-3.11(m，1H)，2.52(s，1H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，1.99-2.07(m，2H)，.1.79-1.96(m，3H)，1.16-1.38(m，8H)。
实施例158：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-(甲基-d3)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.35(s，1H)，7.59(s，1H)，7.49(d，J＝11.6Hz，1H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，6.06(d，J＝2.0Hz，1H)，3.76(d，J＝7.2Hz，2H)，3.00-3.11(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，1.80-1.96(m，3H)，1.20-1.40(m，4H)。
实施例159：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.33(s，1H)，7.54(s，1H)，7.46(d，J＝12.0Hz，1H)，7.38(d，J＝5.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.09(s，2H)，3.73(d，J＝6.8Hz，2H)，3.00-3.10(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，1.98-2.07(m，2H)，1.77-1.94(m，3H)，1.18-1.40(m，4H)。
实施例160：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-甲氧基-N-甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.47(s，1H)，8.17(q，J＝4.8Hz，1H)，7.87-7.98(brs，3H)，7.75(s，1H)，7.63(s，1H)，7.43(s，1H)，6.06(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.68(d，J＝7.2Hz，2H)，2.86-2.99(m，1H)，2.80(d，J＝4.4Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，1.87-1.95(m，2H)，1.61-1.77(m，3H)，1.07-1.09(m，4H)。
实施例161：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.41(s，1H)，7.81-7.87(m，2H)，7.77(s，1H)，7.62-7.73(brs，3H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.72(d，J＝7.2Hz，2H)，3.25(d，J＝6.0Hz，2H)，2.88-3.01(m，1H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，1.85-1.92(m，2H)，1.61-1.79(m，3H)，1.07-1.28(m，11H)。
实施例162：(Z)-N-(3-(1H-吡唑-4-基)丙-2-炔-1-基)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.37(s，1H)，7.75(s，2H)，7.61(s，1H)，7.52(d，J＝11.2Hz，1H)，7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.38(s，2H)，3.78(d，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.11(m，1H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，1.80-1.98(m，3H)，1.20-1.40(m，4H)。
实施例163：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(3-(吡啶-4-基)丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.36(s，1H)，8.45-8.62(m，2H)，7.60(s，1H)，7.49-7.53(m，3H)，7.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.48(s，2H)，3.77(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01-3.11(m，1H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.80-1.96(m，3H)，1.20-1.40(m，4H)。
实施例164：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N，N-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.34(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝9.6Hz，1H)，6.98(d，J＝5.6Hz，1H)，6.07(d，J＝2.0Hz，1H)，3.77(d，J＝6.8Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.98-3.10(m，4H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，1.80-1.96(m，3H)，1.20-1.40(m，4H)。
实施例165：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-(3-(4-甲基噻唑-2-基)丙-2-炔-1-基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.35(s，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J＝11.2Hz，1H)，7.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.06(s，1H)，4.53(s，2H)，3.80(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01-3.12(m，1H)，2.41(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(s，1H NMR(400MHz，DMSO)，13.41(s，1H)，3H)，1.81-2.08(m，5H)，1.22-1.40(m，4H)。
实施例166：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(3-(嘧啶-5-基)丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.40(s，1H)，9.09(s，1H)，8.82-8.92(m，2H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝12.0Hz，1H)，7.40(d，J＝6.0Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.48(s，2H)，3.80(d，J＝7.2Hz，2H)，2.96-3.13(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，1.81-2.09(m，5H)，1.16-1.41(m，4H)。
实施例167：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(哌啶-4-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.38(s，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝11.2Hz，1H)，7.28(d，J＝6.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.17-4.26(m，1H)，3.78(d，J＝7.6Hz，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.13-3.22(m，2H)，3.02-3.11(m，1H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.18-2.26(m，2H)，2.00-2.08(m，2H)，1.80-1.97(m，5H)，1.21-1.42(m，4H)。
实施例168：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(哌啶-4-基甲基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.39(s，1H)，7.64(s，1H)，7.55(d，J＝11.6Hz，1H)，7.32(d，J＝5.6Hz，1H)，6.08(d，J＝3.6Hz，1H)，3.79(d，J＝7.2Hz，2H)，3.38-3.45(m，4H)，2.96-3.13(m，3H)，2.78(s，3H)，2.36(s，3H)，1.81-1H NMR(400MHz，DMSO)，13.41(s，1H)，2.08(m，8H)，1.44-1.56(m，2H)，1.22-1.40(m，4H)。
实施例169：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-丙基吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.32(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46(d，J＝11.6Hz，1H)，7.28(d，J＝6.0Hz，1H)，6.05(d，J＝2.4Hz，1H)，3.73(d，J＝6.8Hz，2H)，3.38(t，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.11(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.79-1.96(m，3H)，1.61-1.70(m，2H)，1.20-1.39(m，4H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例170：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-炔-1-基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.41(s，1H)，8.63-8.68(m，1H)，7.86(d，J＝10.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.58-7.74(m，4H)，7.30(d，J＝5.6Hz，1H)，6.37(d，J＝2.4Hz，1H)，6.09(d，J＝1.6Hz，1H)，4.27(d，J＝5.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.72(d，J＝6.8Hz，2H)，2.88-3.00(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，1.83-1.92(m，2H)，1.59-1.80(m，3H)，1.07-1.30(m，4H)。
实施例171：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.36(s，1H)，7.59(s，1H)，7.45-7.51(m，1H)，7.37-7.41(m，1H)，6.07(d，J＝2.0Hz，1H)，3.76(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.12(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.79-1.96(m，3H)，1.21-1.40(m，4H)。
实施例172：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-N-(丁-2-炔-1-基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-甲氧基-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.41(s，1H)，7.69(s，1H)，7.55(s，1H)，7.49(s，1H)，6.05(s，1H)，4.14(q，J＝2.4Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.75(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.12(m，1H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，1.79-1.96(m，6H)，1.20-1.41(m，4H)。
实施例173：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(3-(吡啶-2-基)丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.33(s，1H)，8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82(td，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.47(d，J＝11.6Hz，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.33(d，J＝5.6Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.47(s，2H)，3.73(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.10(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，1.78-1.95(m，3H)，1.19-1.40(m，4H)。
实施例174：((Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-5-(三氟甲氧基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.41(s，1H)，8.78(t，J＝5.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.90-7.98(brs，3H)，7.84(s，1H)，7.22(s，1H)，6.09(d，J＝1.6Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，2H)，3.72(d，J＝7.6Hz，2H)，3.13(t，J＝2.4HIz，1H)，2.86-2.99(m，1H)，2.34(s，6H)，1.86-1.96(m，2H)，1.60-1.81(m，3H)，1.08-1.29(m，4H)。
实施例175：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-炔-1-基)-2-氧代吲哚-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.41(s，1H)，8.60-8.65(m，1H)，7.94(s，1H)，7.86(d，J＝11.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.62-7.72(brs，3H)，7.55(s，1H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，6.09(d，J＝2.0Hz，1H)，4.25(d，J＝5.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，2.87-3.00(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，1.84-1.92(m，2H)，1.61-1.80(m，3H)，1.07-1.29(m，4H)。
实施例176：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-乙氧基-N-甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.38(s，1H)，7.63(s，1H)，7.51(s，1H)，7.43(s，1H)，6.04(d，J＝2.0Hz，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.72(d，J＝6.8Hz，2H)，3.02-3.10(m，1H)，2.98(s，3H)，2.36(s，6H)，1.98-2.06(m，2H)，1.79-1.96(m，3H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-1.40(m，4H)。
实施例177：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-N-甲基-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.25(s，1H)，8.02(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.81(d，J＝7.2Hz，2H)，2.98-3.12(m，1H)，2.52(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.00-2.10(m，2H)，1.80-1.95(m，3H)，1.22-1.44(m，4H)。
实施例178：(Z)-1-((4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-腈盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.38(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.37(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.09(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(d，J＝7.6Hz，2H)，3.03-3.11(m，1H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.78-1.95(m，3H)，1.21-1.40(m，4H)。
实施例179：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-N-环丙基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。
实施例180：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-甲氧基-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.39(s，1H)，8.20(s，1H)，7.81(d，J＝10.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.20(d，J＝5.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，3.70(d，J＝6.4Hz，2H)，2.78-3.00(m，2H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，1.81-1.95(m，2H)，1.56-1.79(m，3H)，1.05-1.26(m，4H)，0.64-0.72(m，2H)，0.50-0.57(m，2H)。
实施例181：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-1-((1r，4r)-4-(二甲基氨基)环己基)甲基)-5-氟-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.38(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，J＝11.6Hz，1H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.18(d，J＝2.8Hz，2H)，3.76(d，J＝6.8Hz，2H)，2.94-3.04(m，1H)，2.67(s，6H)，2.64(t，J＝2.4Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.01-2.09(m，3H)，1.85-1.91(m，2H)，1.37-1.48(m，2H)，1.20-1.32(m，2H)。
实施例182：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.48(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，J＝11.2Hz，1H)，7.40(d，J＝5.6Hz，1H)，6.12(d，J＝1.6Hz，1H)，4.76-4.80(m，1H)，4.65-4.69(m，1H)，4.49-4.58(m，1H)，3.72-3.84(m，4H)，3.02-3.11(m，1H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.80-1.96(m，3H)，1.21-1.40(m，4H)。
实施例183：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-N-环丁基-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代吲哚-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.36(s，1H)，7.61(s，1H)，7.51(d，J＝11.2Hz，1H)，7.26(d，J＝5.6Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.48-4.57(m，1H)，3.76(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01-3.11(m，1H)，2.31-2.43(m，7H)，1.99-2.17(m，4H)，1.76-1.98(m，5H)，1.20-1.40(m，5H)。
实施例184：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.40(s，1H)，8.08-8.14(m，1H)，7.83(d，J＝11.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.26(d，J＝5.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.70(d，J＝7.2Hz，2H)，3.39-3.47(m，4H)，3.26(s，3H)，2.82-2.94(m，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，1.82-1.92(m，2H)，1.60-1.78(m，3H)，1.06-1.22(m，4H)。
实施例185：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-1-(((1r，4r)-4-(甲氨基)环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。
实施例186：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.35(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，J＝11.6Hz，1H)，7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，6.07(d，J＝1.6Hz，1H)，4.13(q，J＝9.2Hz，2H)，3.74(d，J＝7.6Hz，2H)，3.02-3.11(m，1H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，1.79-1.98(m，3H)，1.20-1.40(m，4H)。
实施例187：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-甲氧基-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.37(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51(d，J＝11.2Hz，1H)，7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.83(s，3H)，3.76(d，J＝7.2Hz，2H)，3.01-3.11(m，1H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)，1.98-2.08(m，2H)，1.78-1.96(m，3H)，1.18-1.39(m，4H)。
实施例188：N-((Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-基)乙酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.14(s，1H)，10.05(s，1H)，7.88-8.01(brs，3H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.44(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(d，J＝2.0Hz，1H)，3.62(d，J＝6.4Hz，2H)，2.87-2.99(m，1H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.03(s，3H)，1.89-1.96(m，2H)，1.63-1.78(m，3H)，1.06-1.30(m，4H)。
实施例189：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-5-腈盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.49(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.06(s，1H)，3.80(d，J＝7.2Hz，2H)，2.98-3.06(m，1H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，1.99-2.06(m，2H)，1.78-1.94(m，3H)，1.20-1.37(m，4H)。
实施例190：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-甲基-1-(((1r，4r)-4-(甲氨基)环己基)甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.36(s，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，J＝11.6Hz，1H)，7.33(d，J＝6.0Hz，1H)，6.06(d，J＝2.0Hz，1H)，3.76(d，J＝6.8Hz，2H)，2.96-3.05(m，1H)，2.95(s，3H)，2.66(s，3H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.10-2.17(m，2H)，1.82-1.98(m，3H)，1.20-1.36(m，4H)。
实施例191：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-甲氧基-2-氧代吲哚-6-腈盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.46(s，1H)，7.71(s，1H)，7.49(s，1H)，7.18(s，1H)，6.09(d，J＝2.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.72(d，J＝6.8Hz，2H)，3.01-3.11(m，1H)，2.38(s，6H)，1.99-2.07(m，2H)，1.76-1.92(m，3H)，1.19-1.39(m，4H)。
实施例192：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-(噻唑-2-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.23(s，1H)，8.30(s，1H)，8.11(d，J＝3.6Hz，1H)，7.90(d，＝3.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.82(d，J＝7.2Hz，2H)，3.03-3.13(m，1H)，2.38(s，6H)，2.01-2.09(m，2H)，1.81-1.97(m，3H)，1.26-1.39(m，4H).
实施例193：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-(4-甲基噻唑-2-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.21(s，1H)，8.35(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.55(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.82(d，J＝7.2Hz，2H)，3.03-3.13(m，1H)，2.60(s，3H)，2.39(s，6H)，1.99-2.09(m，2H)，1.80-1.96(m，3H)，1.23-1.41(m，4H)。
实施例194：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-2-氧代吲哚-6-腈盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.70(s，1H)，7.67(d，J＝10.0Hz，1H)，7.31(d，J＝5.2Hz，1H)，6.13(s，1H)，3.79(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-3.10(m，1H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，1.79-1.94(m，3H)，1.21-1.40(m，4H)。
实施例195：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-氟-N-羟基-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.36(s，1H)，7.60(s，1H)，7.46-7.54(m，1H)，7.22-7.36(m，1H)，6.07(s，1H)，3.71-3.84(m，2H)，3.01-3.12(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，1.98-2.09(m，2H)，1.78-1.97(m，3H)，1.20-1.40(m，4H)。
实施例196：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-甲氧基-1-(((1r，4r)-4-(甲氨基)环己基)甲基)-2-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.40(s，1H)，7.67(s，1H)，7.54(s，1H)，7.47(s，1H)，6.05(d，J＝2.0Hz，1H)，4.20(d，J＝2.4Hz，2H)，4.06(s，3H)，2.94-3.04(m，1H)，2.65(s，3H)，2.62(t，J＝2.4Hz，1H)，2.37(s，6H)，2.09-2.16(m，2H)，1.81-1.98(m，3H)，1.18-1.37(m，4H)。
实施例197：(Z)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-甲氧基-N-甲基-1-(((1r，4r)-4-(甲氨基)环己基)甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.35(s，1H)，7.60(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(s，1H)，6.02(s，1H)，4.02(s，3H)，3.69(d，J＝6.0Hz，2H)，2.92-3.06(m，4H)，2.65(s，3H)，2.35(s，6H)，2.08-2.18(m，2H)，1.81-1.96(m，3H)，1.17-1.38(m，4H)。
实施例198：N-((Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-基)甲磺酰胺盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.32(s，1H)，10.89(s，1H)，7.82-8.06(brs，3H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.01(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.82(d，J＝1.2Hz，1H)，6.01(d，J＝1.2Hz，1H)，3.43(d，J＝6.8Hz，2H)，2.81-2.96(m，4H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)，1.85-1.94(m，2H)，1.70-1.82(m，2H)，1.08-1.24(m，3H)，0.90-1.00(m，2H)。
实施例199：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吡啶-3-基氨基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.11(s，1H)，8.33(s，1H)，7.99-8.16(m，2H)，7.81(s，1H)，7.61(s，1H)，7.47(s，1H)，6.89-7.04(m，2H)，5.99(s，1H)，3.74(d，J＝5.2Hz，2H)，3.02-3.14(m，1H)，2.31(s，6H)，1.98-2.09(m，2H)，1.78-1.96(m，3H)，1.18-1.44(m，4H)。
实施例200：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吡啶-4-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.41(s，1H)，8.78(d，J＝5.6Hz，2H)，8.46(d，J＝5.6Hz，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.67(s，1H)，6.10(d，J＝1.2Hz，1H)，3.92(d，J＝6.4Hz，2H)，3.03-3.14(m，1H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H)，1.84-2.10(m，5H)，1.26-1.44(m，4H)。
实施例201：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.16-8.06(m，7H)，6.49(s，1H)，3.75(s，2H)，2.97-3.14(m，1H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，1.79-2.08(m，5H)，1.20-1.42(m，4H)。
实施例202：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.21(s，1H)，7.63-7.71(m，3H)，7.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，6.48(t，J＝6.8Hz，1H)，6.01(s，1H)，3.79(d，J＝7.2Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.01-3.11(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，1.92-2.07(m，3H)，1.83-1.90(m，2H)，1.22-1.41(m，4H)。
实施例203：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.25(s，1H)，8.16(s，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.00(s，1H)，4.02(s，3H)，3.81(d，J＝6.8Hz，2H)，3.02-3.14(m，1H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01-2.08(m，2H)，1.84-1.99(m，3H)，1.24-1.42(m，4H)。
实施例204：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(1，2，4-恶二唑-3-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.23(s，1H)，9.24(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，6.01(s，1H)，3.77(d，J＝6.4Hz，2H)，3.00-3.14(m，1H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，2.00-2.09(m，2H)，1.81-1.96(m，3H)，1.20-1.41(m，4H)。
实施例205：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吡啶-4-基氨基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，11.21(s，1H)，10.25(s，1H)，8.15(d，J＝7.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.03(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.99(d，J＝1.2Hz，1H)，6.04(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(d，J＝7.2Hz，2H)，3.03-3.14(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.01-2.08(m，2H)，1.81-1.95(m，3H)，1.22-1.42(m，4H)。
实施例206：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酸盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.44(s，1H)，7.84(d，J＝11.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.40(d，J＝5.6Hz，1H)，6.10(s，1H)，3.71(d，J＝7.2Hz，2H)，2.86-2.98(m，1H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，1.87-1.96(m，2H)，1.60-1.78(m，3H)，1.06-1.31(m，4H)。
实施例207：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(1H-吡唑-3-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.25(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.48-7.51(m，2H)，6.91(s，1H)，6.03(s，1H)，3.83(d，J＝7.6Hz，2H)，3.03-3.13(m，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，1.94-2.09(m，3H)，1.85-1.92(m，2H)，1.25-1.39(m，4H)。
实施例208：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.46-7.48(m，2H)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.01(s，3H)，3.82(d，J＝7.6Hz，2H)，3.02-3.14(m，1H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，1.95-2.08(m，3H)，1.86-1.93(m，2H)，1.26-1.40(m，4H)。
实施例209：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.38(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.60(s，1H)，7.56(s，1H)，7.32-7.41(m，2H)，6.10(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.85(d，J＝7.2Hz，2H)，3.03-3.14(m，1H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H)，1.94-2.08(m，3H)，1.83-1.91(m，2H)，1.26-1.44(m，4H)。
实施例210：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(嘧啶-2-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，8.86(d，J＝4.8Hz，2H)，8.17(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，8.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.38(t，J＝4.8Hz，1H)，6.05(s，1H)，3.86(d，J＝8.0Hz，2H)，3.03-3.13(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，1.95-2.09(m，3H)，1.86-1.94(m，2H)，1.27-1.40(m，4H)。
实施例211：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吡嗪-2-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.28(s，1H)，9.21(s，1H)，8.73(s，1H)，8.54(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.75(m，2H)，7.60(s，1H)，6.04(s，1H)，3.85(d，J＝7.2Hz，2H)，3.03-3.13(m，1H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，1.93-2.08(m，3H)，1.85-1.92(m，2H)，1.25-1.41(m，4H)。
实施例212：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.16(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.11(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，6.84(s，1H)，5.97(d，J＝2.0Hz，1H)，3.67(d，J＝7.6Hz，2H)，2.78-2.90(m，1H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，1.95-2.04(m，2H)，1.74-1.91(m，3H)，1.60(s，6H)，1.11-1.28(m，4H)。
实施例213：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-乙炔基吲哚-2-酮
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CDCl3)，13.19(s，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.20(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，5.98(d，J＝1.2Hz，1H)，3.67(d，J＝7.6Hz，2H)，3.12(s，1H)，2.68-2.78(m，1H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，1.70-1.96(m，5H)，1.08-1.24(m，4H)。
实施例214：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.26(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.04(d，J＝2.0Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.76(d，J＝6.8Hz，2H)，2.99-3.13(m，7H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，2.00-2.08(m，2H)，1.80-1.96(m，3H)，1.22-1.40(m，4H)。
实施例215：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-5-(1，2，4-恶二唑-3-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.33(s，1H)，9.66(s，1H)，8.44(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.83(brs，3H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，6.06(d，J＝1.6Hz，1H)，3.75(d，J＝7.2Hz，2H)，2.87-3.00(m，1H)，2.35(s，3H)，2.34(s，3H)，1.87-1.95(m，2H)，1.63-1.83(m，3H)，1.11-1.28(m，4H)。
实施例216：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(5-甲基-1，2，4-恶二唑-3-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.22(s，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.56(m，2H)，6.03(d，J＝2.4Hz，1H)，3.80(d，J＝6.8Hz，2H)，2.98-3.09(m，1H)，2.66(s，3H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)，2.02-2.09(m，2H)，1.85-1.98(m，3H)，1.22-1.40(m，4H)。
实施例217：3-((Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-基)-N-甲基丙酰胺三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.23(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(s，1H)，6.91(s，1H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.65(d，J＝5.6Hz，2H)，2.88-3.02(m，1H)，2.83(t，J＝8.0Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.37(t，J＝8.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，1.60-2.00(m，5H)，1.06-1.26(m，4H)。
实施例218：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(4-甲基噻唑-2-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，DMSO)，13.33(s，1H)，7.82-7.98(m，4H)，7.68(s，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.29(s，1H)，6.06(d，J＝2.4Hz，1H)，3.78(d，J＝6.8Hz，2H)，2.88-3.01(m，1H)，2.42(s，3H)，2.34(s，3H)，2.32(s，3H)，1.88-1.96(m，2H)，1.65-1.83(m，3H)，1.12-1.30(m，4H)。
实施例219：3-((Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-基)-N-甲基丙酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.29(s，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.26(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.06(d，J＝2.0Hz，1H)，3.78(d，J＝6.8HZ，2H)，3.02-3.12(m，1H)，2.82(s，3H)，2.37(s，3H)，2.37(s，3H)，1.99-2.08(m，2H)，1.81-1.94(m，3H)，1.21-1.40(m，4H)。
实施例220：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(1H-咪唑-2-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.36(s，1H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.66(s，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(s，2H)，6.09(d，J＝2.4Hz，1H)，3.86(d，J＝7.6Hz，2H)，3.04-3.13(m，1H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，1.97-2.10(m，3H)，1.86-1.93(m，2H)，1.24-1.44(m，4H)。
实施例221：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(吡啶-2-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.37(s，1H)，8.73(d，J＝6.0Hz，1H)，8.42(t，J＝8.0Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.66-7.69(m，3H)，6.09(d，J＝2.0Hz，1H)，3.89(d，J＝7.2Hz，2H)，3.03-3.13(m，1H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，1.98-2.10(m，3H)，1.82-1.92(m，2H)，1.22-1.43(m，4H)。
实施例222：2-((Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-基)-N-甲基嘧啶-4-甲酰胺
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.24(s，1H)，8.98(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.83(d，J＝4.8Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，3.85(d，J＝6.8Hz，2H)，3.02-3.14(m，4H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，1.84-2.09(m，5H)，1.24-1.41(m，4H)。
实施例223：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吲哚-2-酮盐酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.24(s，1H)，8.10(s，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，6.02(d，J＝2.4Hz，1H)，3.80(d，J＝6.8Hz，2H)，3.06-3.16(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，1.82-2.09(m，5H)，1.23-1.41(m，4H)。
实施例224：(z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(4-(甲基氨基)嘧啶-2-基)吲哚-2-酮三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.29(s，1H)，8.01-8.14(m，2H)，7.85(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，6.43(d，J＝6.4Hz，1H)，6.04(d，J＝2.0Hz，1H)，3.83(d，J＝7.2Hz，2H)，2.92-3.14(m，4H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，1.82-2.08(m，5H)，1.22-1.41(m，4H)。
实施例225：2-((Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-2-氧代吲哚-6-基)嘧啶-4-碳腈三氟乙酸盐
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，9.02(d，J＝4.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝4.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，6.04(s，1H)，3.85(d，J＝7.2Hz，2H)，2.97-3.10(m，1H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，1.82-2.08(m，5H)，1.04-1.40(m，4H)。
实施例226：(z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(4-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)吲哚-2-酮三氟乙酸盐
/>
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.36(s，1H)，8.13(d，J＝6.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73-7.76(m，2H)，7.61(s，1H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，3.83(d，J＝6.8Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.30(s，3H)，3.01-3.12(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，1.81-2.09(m，5H)，1.22-1.40(m，4H)。
实施例227：(Z)-1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-3-((3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基)-6-(4-甲基嘧啶-2-基)吲哚-2-酮
合成方法参照实施例101。1H NMR(400MHz，CD3OD)，13.29(s，1H)，8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.22(d，J＝5.2Hz，1H)，6.03(s，1H)，3.84(d，J＝7.2Hz，2H)，3.04-3.4(m，1H)，2.59(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，1.86-2.10(m，5H)，1.20-1.42(m，4H)。
生物测试
肿瘤细胞抗肿瘤增殖活性实验：
为了评价抗增殖效果，使用人前列腺癌细胞Du145，用Promega公司的检测试剂建立WWP1抑制剂对细胞增殖抑制筛选方法。Du145用含有10％胎牛血清(FBS)(Biological Industries)及100units/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素(Gibco)的RPIM-1640(Biological Industries)培养基中，在细胞培养箱(37℃，5％CO2)中进行培养。
在化合物活性的检测实验中，将Du145计数并铺于96孔板(Corning)中，细胞数依次为2000个细胞/孔，每孔195μL培养基，37℃过夜培养。次日将化合物从250mM用DMSO进行2倍梯度稀释(共10个浓度)，每个浓度取4μL加入到46μL的培养基中，震荡混匀。用排枪取5μL混悬好的化合物加入到Du145细胞中。细胞在化合物作用3天后，去培养基，加入25μL试剂，室温静置10分钟，在EnVision Reader(PerkinElmer)上读取荧光信号，使用GraphPad Prism 6.0计算化合物对细胞增殖抑制的IC50值。
部分优选化合物的药理实验结果如下：
表1化合物对乳腺癌细胞系Du145活性实验数据：
/>
体外酶活测定方法：
用大肠杆菌Rosetta表达全长UBA1，Ubiquitin和WWP1-HECT(aa 546-922)，通过镍柱纯化并定量，分装冻存于-80℃。FluorSH和UbFluor的合成和纯化参照David T.Krist等方法(David T.Krist等，Curr Protoc Chem Biol，2018)。UbFluor是泛素蛋白C端荧光基团FluorSH修饰，当UbFluor与WWP1发生硫代反应，使Ubquitin连接到WWP1 890位的半胱氨酸，同时FluorSH基团游离，游离的FluorSH基团分子量变小，在反应体系的震动频率加快，可以通过荧光偏振(fluorescence polarization，FP)的方法检测到信号下降。荧光信号的强弱直接反应酶活性的强弱，加入化合物之后，根据荧光信号的强弱可以计算化合物对WWP1自泛素化活性的抑制能力。
本研究测定化合物对WWP1自泛素化活性的有效半抑制浓度，即IC50值。将化合物从250mM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共5个浓度)，每个浓度取2μL加入到48μL反应缓冲液(50mM HEPES，pH 7.4，150mM NaCl，0.01％Tween-20，0.5mM TCEP)，然后取5μL加入到384孔板(OptiPlate-384，购自PerkinElmer)，然后加入10μL WWP1，再加入5μL UbFluor(终浓度分别为100nM和2nM)，离心混匀，在23℃恒温孵育箱中孵育4小时后，在Envision(购自PerkinElmer)上读取荧光信号。使用GraphPad Prism 6.0软件计算得到化合物的IC50值。
表2化合物对WWP1蛋白活性实验数据：
/>
/>
生物活性测试结果表明，本发明所提供化合物具有乳腺癌细胞抑制效果；本发明化合物可用于治疗各种实质性器官癌，其中包括但不局限于各种恶性血液病，如急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)、滤泡性淋巴瘤，以及实体瘤例如乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和中枢神经系统肿瘤等。因此，本发明提出，本发明化合物可用于抗癌药物的制备，此外，本发明化合物还可以具有在其他疾病适应症，包括心脏、病毒学、炎症和真菌引起的疾病中的治疗效用。
最后，应当理解的是，本发明中所述实施例仅用以说明本发明实施例的原则；其他的变形也可能属于本发明的范围；因此，作为示例而非限制，本发明实施例的替代配置可视为与本发明的教导一致；相应地，本发明的实施例不限于本发明明确介绍和描述的实施例。
Claims (15)
1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，
其中，
A、B、C各自独立地选自CR4和N，
R1选自H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、-(CO)-NH-OR、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，
R2选自6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，
L为键或者C1-6亚烷基，
R3选自H、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-NR-R9、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，
R9选自3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、或者C2-6炔基取代，
R4选自H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、-O-C1-6烷基、以及-NR-C1-6烷基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、-O-C1-6烷基、以及-NR-C1-6烷基取代，
R5选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、以及3-12元杂环烷基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、烯基、炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，所述烯基和炔基可任选地被R8取代，
R8选自3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、或者C2-6炔基取代，
R选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被卤素、烯基、炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、或者-NH-C1-6烷基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，
R1选自H、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，
R3选自H、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、烯基、炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R5和R如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，
R6和R7各自独立地选自H、C1-6烷基和3-8元环烷基，所述烷基和环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，
R选自H和C1-6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，R1选自3-12元杂环烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)，所述杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，R2选自5-12元杂芳基，所述杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，L为键或者-CH2-。
7.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，R3选自3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如权利要求1所定义。
8.根据权利要求1、2、3或4所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，R1选自3-12元杂环烷基、-NR-(CO)-R5、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)，所述杂环烷基可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-O-C1-6烷基、-NR-C1-6烷基、-(SO2)-R5、-NR-(SO2)-R5、-(SO2)-NR-R7、-(CO)-R5、-NR-(CO)-R5、-COOH、-(CO)-OR6、-(CO)-NR-R7、以及-(CO)-(3-12元杂环烷基)取代，R、R5、R6和R7如权利要求1所定义。
9.根据权利要求1、2、3、4或8所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，R1中的3-12元杂环烷基选自
10.根据权利要求1、2、3、4或8所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，R2中的5-12元杂芳基选自
11.根据权利要求1、2、3或7所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，其中，R3选自其可任选地被卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、或者-NR-C1-6烷基取代，R如权利要求1所定义。
12.以下化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体：
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-12任其一所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物或者互变异构体，以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1-12任其一所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、氘代物、互变异构体，或者，权利要求13所述的药物组合物在制备用来治疗由WWP1蛋白或NEDD4蛋白介导的疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述由WWP1蛋白或NEDD4蛋白介导的疾病为过度增殖性疾病和/或诱导的感染性疾病和/或心血管疾病和/或由于真菌引起的疾病，优选为肺癌、前列腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、神经系统肿瘤、淋巴瘤或白血病，更优选为急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、或者中枢神经系统肿瘤。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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