JP2021506820A - Ａｌｋタンパク質分解剤及びそれらの癌療法における使用 - Google Patents

Ａｌｋタンパク質分解剤及びそれらの癌療法における使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物及びその抗腫瘍用途を開示する。前記式（Ｉ）の化合物は、ＡＬＫ標的タンパク質に対して分解と抑制効果を有する。前記式（Ｉ）の化合物は、主に、ＡＬＫチロシンキナーゼ抑制活性を有する化合物であるＡＬＫ−ＴＫＩと、異なる種類のリンカーであるＬＩＮと、ＶＨＬ、ＣＲＢＮ又は他のプロテアーゼがユビキチン化された低分子リガンドであるＵＬＭ（ユビキチンリガーゼ結合部分）と、カルボニルであり又は存在せず、ＡＬＫ−ＴＫＩを、ＵＬＭと共有結合したＬＩＮに共有結合させた基Ａとの４つの部分からなる。本開示で設計され合成された一連の化合物は、広い薬理活性を有し、ＡＬＫタンパク質分解とＡＬＫ活性抑制機能を有し、関連腫瘍の治療に用いることができる。

Description

本開示は、大体、癌予防及び癌療法のための式（Ｉ）の化合物、及びその抗癌療法における使用に関し、特にＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＥＧＦＲ及びＦＬＴ３を含む癌関連タンパク質に対する。
肺癌は、中国でも全世界でも癌関連死亡の要因である。中国では、肺癌発症率は、既に他の種類の癌を超えており、毎年約８００，０００人は肺癌で死亡した。また、肺癌の５年生存率は、極めて低く、ただ約１７％である。その上、この比率には、前世紀７０年代から大きな変化はない。それは、伝統的な化学療法と放射線療法により癌細胞とともに正常細胞を死亡させ、免疫力低下と患者の生理機能異常を引き起こすためである。最近、精密医療は、所定のドライバー遺伝子を有する患者に対して標的治療を提供し、伝統的な化学療法と放射線療法による毒性作用を大きく低下させ、患者の生活の質を大きく向上させる。
特異的低分子チロシンキナーゼ阻害剤によりＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）変異陽性非小細胞肺癌を治療することにより、癌療法の効果及び患者の生活の質が大きく向上した。病理学的分類により、肺癌は、小細胞肺癌と非小細胞肺癌に分けられる。後者は、肺癌患者総数の約８０％である。肺癌において、ＥＭＬ４−ＡＬＫ遺伝子融合体を有する患者は、非小細胞肺癌患者総数の約３〜７％である。発症率については、アジア人と西コーカサス人との間に顕著な差異はない。臨床上、通常、若い非喫煙患者においてこのような変異が観察される（Ｓｏｄａら ２００７、Ｎｉｓｈｉｏら ２０１７、Ｃｈａｎら ２０１７）。ＡＬＫは、チロシン受容体キナーゼである。この遺伝子の遺伝子融合体は、強い癌ドライバー遺伝子であり、未分化大細胞型リンパ腫患者において初めて発見され、その後、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）を含む多くの他の疾患において発見され続けている（Ｗｅｌｌｍａｎｎら、１９９７）。ＡＬＫは、異なるパートナーと融合遺伝子を形成し、構成的活性化ＡＬＫキナーゼ活性を引き起こし、正常細胞を癌細胞に変換させる（Ｓｏｄａら ２００７、Ｃｈｏｉら ２００８、Ｃｈａら ２０１６）。肺癌において、ＡＬＫとの主な融合パートナーは、棘皮動物微小管関連タンパク質様４（ＥＭＬ４）である。ＡＬＫは、多くの他の異なるパートナー（例えば、ＫＩＦ５Ｂ）と融合タンパク質を形成して癌形成を駆動することもできる（Ｔａｋｅｕｃｈｉら ２００８）。このようなＡＬＫ融合体陽性癌細胞は、ＡＬＫキナーゼ活性に高度に依存し、ＡＬＫキナーゼ活性の阻害により、このような細胞を死亡させる。ＡＬＫ変異陽性癌を治療するためのいくつかのＡＬＫキナーゼ阻害剤が承認された。２０１１年に、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）により開発したクリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）は、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌の治療薬としてＦＤＡにより承認された。２０１６年に、クリゾチニブは、ＲＯＳ１（ｃ−ｒｏｓ癌遺伝子１受容体チロシンキナーゼ、ｃ−ｒｏｓ）変異を有する非小細胞肺癌患者の治療薬として承認された。この薬物により、患者の無増悪生存期間は、約１０ヶ月まで長くなる（Ｎｉｓｈｉｏら ２０１７）。前治療を伴うか否かにかかわらず、クリゾチニブは、患者により有益であることを示す。それにより、化学療法による無増悪生存期間中央値は、７．２ヶ月から９．６ヶ月まで長くなり、且つ、アジア患者では１３．６ヶ月まで長くなる（Ｎｉｓｈｉｏら ２０１７）。化学療法による治療に比べて、客観的奏効率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ）は、２０％から６５％まで高くなる。特異的チロシンキナーゼ阻害剤によりＡＬＫ融合体陽性患者を治療することは、臨床上患者に非常に有益であり、肺癌療法に新しい里程標を立てる。
ＡＬＫ遺伝子融合体は、非小細胞肺癌において重要な役割を果たす。ＡＬＫ融合変異体は、常に未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）に発見されており、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合体として存在する場合が多い。臨床診断方法を改善することにより、ＡＬＫは、数十種の他の遺伝子と融合変異を形成することが見出された。ＡＬＫ遺伝子融合体によって生成された融合タンパク質は、ＡＬＫキナーゼ活性を高度に活性化し、ＡＬＫ阻害剤に極めて敏感である。また、膠芽腫においてもＡＬＫ遺伝子増幅と突然変異が報告された。これらのＡＬＫ変異のいくつかも、ＡＬＫ阻害剤に敏感であり、ＡＬＫ阻害剤の開発から益を得られる可能性がある。
臨床上ＡＬＫキナーゼ阻害剤の使用により、患者に非常に有益であるが、通常、薬物による治療から約一年に最終的に薬剤耐性を示す。その一部の理由としては、ＡＬＫ遺伝子増幅、又はＬ１１９６Ｍ、Ｌ１１９８Ｆ、Ｌ１１５２Ｒ、Ｌ１１５１ＴＩＮ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｆ１１７４Ｃ、Ｇ１２０２Ｒ、Ｄ１２０３Ｎ、Ｓ１２０６Ｙを含むＡＬＫタンパク質における獲得耐性変異がある（Ｂｏｒｄｉら ２０１７、Ｄａｇｏｇｏ−Ｊａｃｋ及びＳｈａｗ ２０１６、Ｄｒｉｚｏｕら ２０１７）。最もよく見られる変異は、ゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）変異と呼ばれる、点突然変異Ｌ１１９６Ｍである。クリゾチニブは、大脳に到達し難いので、耐性も脳転移後に現れた。他の耐性機構としては、他のドライバー遺伝子の活性化であり、ＥＧＦＲ変異又は活性化（３０〜３５％）、ｃ−ＫＩＴ増幅（１０％）或いはＫｒａｓ又は他の遺伝子変異（５％）（Ｂｏｒｄｉら ２０１７）を含む。
薬剤耐性機構の研究により、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）（ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＤＫ３７８）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）（ロッシュ（Ｒｏｃｈｅ）、ＣＨ５４２８０２）及びブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）（Ａｒｉａｄ、ＡＰ２６１１３）を含む第２世代ＡＬＫキナーゼ阻害薬の開発が進められる。これらの薬物は、ゲートキーパー変異Ｌ１１９６Ｍを含む、ＡＬＫにおける多くの獲得耐性変異を克服できる。また、これらの薬物は、脳にうまく入り込み、脳転移腫瘍の増殖を抑制することができる。これらの薬物のうち、セリチニブは、２０１４年にＦＤＡにより、クリゾチニブによる治療で進行した患者又はクリゾチニブに不耐の患者の治療薬として承認された。第二選択化学療法に比べて、セリチニブによる第二選択治療により、無増悪生存期間は、約４ヶ月長くなる（Ｓｈａｗら ２０１７）。アレクチニブは、２０１４年に日本で承認されており、２０１５年に米国でＦＤＡにより承認された。ＡＬＫキナーゼ活性の抑制では、アレクチニブは、クリゾチニブよりも効能が約１０倍強くなる。最近、クリゾチニブ耐性が現れた後、化学療法に比べて、アレクチニブによる第二選択治療の優位性が報告された（Ａｓａｏら ２０１７）。これにより、患者の無増悪生存期間は３５ヶ月も長くなる。これは、最適化された薬物治療戦略でＡＬＫキナーゼ阻害薬を用いることにより、制御不能な腫瘍増殖を制御可能な慢性疾患にすることができることが示される。ブリガチニブ（武田（Ｔａｋｅｄａ））は、最初に２０１７年４月２８日にＦＤＡにより、第二選択治療においてクリゾチニブ耐性が現れたＡＬＫ陽性患者のための画期的指定として承認された。他の２種類の第２世代薬物に比べて、ブリガチニブは、Ｇ１２６９Ａ、Ｃ１１５６Ｙ、Ｉ１１７１Ｓ／Ｔ、Ｖ１１８０Ｌを効果的に抑制するだけでなく、Ｇ１２０２Ｒにより媒介される耐性を遮断する（Ｚｈａｎｇら ２０１６）。また、ブリガチニブは、ＡＬＫとＥＧＦＲとの両方の活性を遮断でき、奏効率が５５％であり、病勢制御率が約８６％である。現在、それは、ＡＬＫ陽性非小細胞肺癌の第一選択治療として優先審査が許可された。
新世代の特異性がより高いチロシンキナーゼ阻害薬の開発は、ＡＬＫ変異体陽性非小細胞肺癌において高い奏効率を示すが、依然として薬剤耐性が現れた。第３世代ＡＬＫキナーゼ阻害剤であるロルラチニブ（Ｌｏｒｌａｔｉｎｉｂ）（ＰＦ−０６４６３９２２）は、既知の多くの獲得性ＡＬＫ耐性変異を克服できるが、患者において最終的にロルラチニブに対する耐性が現れた。ＡＬＫ再構成変異を有する患者数は大きくて高くなり続ける。標的治療に対する薬剤耐性は、患者の生存率の向上に大きな障害を与え、社会の発展需要を満たしていない。薬剤耐性を克服する要望があり、耐性を克服する新規な薬物の開発が切迫している。
ＡＬＫ遺伝子融合体は、非小細胞肺癌において重要な役割を果たす。ＡＬＫ融合変異は、常に未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、結腸直腸癌（Ｌｉｎら ２００９、Ｌｉｐｓｏｎら ２０１２）、ＩＭＴ（Ｌａｗｒｅｎｃｅら ２０００）、卵巣癌（Ｒｅｎら ２０１２）の疾患に発見された。膠芽腫においてもＡＬＫ遺伝子増幅と活性化変異が報告された（Ｃｈｅｎら ２００８、Ｇｅｏｒｇｅら ２００８、Ｊａｎｏｕｅｉｘ−Ｌｅｒｏｓｅｙら ２００８、Ｍｏｓｓｅら ２００８）。臨床上、ＡＬＫは、数十種の他の遺伝子と融合変異を形成でき、大部分がＮＰＭ−ＡＬＫ融合体としてＡＬＣＬに存在することが見出された。ＡＬＫ遺伝子融合体によって生成された融合タンパク質は、ＡＬＫキナーゼ活性を高度に活性化し、ＡＬＫ阻害剤に極めて敏感である。
タンパク質分解誘導技術は、薬物設計の新しい戦略である。伝統的な低分子設計によっては、ＡＬＫタンパク質のキナーゼ活性のみを抑制するが、タンパク質における獲得耐性変異は、いくつかの耐性機構の基礎である。タンパク質分解誘導薬（ＰＲＯＴＡＤ）のプラットフォームにより新規なＡＬＫ標的薬物を開発する。これらの薬物は、作用機構が伝統的な低分子キナーゼ阻害剤と異なる。これらのＰＲＯＴＡＤ薬物は、標的タンパク質（例えば、ＡＬＫ）の活性を抑制するだけでなく、タンパク質分解により標的タンパク質を除去することができる。ＰＲＯＴＡＣ技術を用いることにより、癌ドライバー遺伝子（例えば、ＡＬＫ融合タンパク質）を標的し、最終的にこれらの標的タンパク質を除去する新規な薬物を開発することで、癌を治療するとともに、薬剤耐性を克服することが期待できる。
本開示は、式（Ｉ）の化合物、
又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物又は結晶多形を提供する。ここで、全ての置換基又は基は、発明を実施するための形態で定義されるとおりである。
本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる少なくとも１つの担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本開示は、薬剤として用いられる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩をさらに提供する。
ここで、全ての置換基又は基は、発明を実施するための形態で定義されるとおりである。
本開示は、癌、特に肺癌を予防及び／又は治療するための、本開示に係る式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩をさらに提供する。
本開示は、本開示に係る式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の、癌を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における使用をさらに提供する。
癌としては、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異陽性非小細胞肺癌、Ｒｏｓ１変異陽性非小細胞肺癌、ＭＥＴ変異型又は増幅型肺癌、ＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌、リンパ腫、未分化リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、結腸直腸癌、神経膠腫、膠芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び卵巣癌等を含むが、これらに限定されない。
本開示は、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、又は本開示に係る前記医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、癌の治療又は予防のための方法をさらに提供する。
ＡＬＣＬ細胞株ＳＲにおいて、本発明に係るブリガチニブ類似体Ａに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫタンパク質分解活性の研究を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２において、本発明に係るブリガチニブ類似体Ａに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫタンパク質分解活性の研究を示す。 ＡＬＣＬ細胞株ＳＲにおいて、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｂに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の研究を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２における、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｂに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫリン酸化とタンパク質分解活性を示す。 肺癌細胞株Ｈ２２２８において、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｂに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の研究を示す。 ＡＬＣＬ細胞株ＳＲにおいて、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｃに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の研究を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２において、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｃに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の研究を示す。 ＡＬＣＬ細胞株ＳＲと肺癌細胞株Ｈ２２２８において、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｃに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の、ＡＬＫにより媒介されるシグナル伝達経路の活性化に対する効果の研究を示す。 ＡＬＣＬ細胞株ＳＲにおいて、本発明に係るアレクチニブ類似体Ａに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の研究を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２において、本発明に係るアレクチニブ類似体Ａに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の研究を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２において、本発明に係るセリチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫタンパク質に対する効果の研究を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２において、本発明に係るクリゾチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫタンパク質及び下流シグナル伝達経路に対する効果の研究を示す。 本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子によるＡＬＫタンパク質の安定性の低下を示す。 ＳＲ細胞株においてブリガチニブのＡＬＫタンパク質に対する時間依存性と濃度依存性効果を示す。 本発明に係るブリガチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子がＳＲ細胞株におけるＡＬＫタンパク質を時間依存的に分解することを示す。 本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子が、プロテアソームにより媒介されるタンパク質加水分解経路により作用する（ＳＲ細胞株）ことを示す。 肺癌細胞株Ｈ２２２８において本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子の細胞コロニー形成能力に対する効果を示す。 肺癌細胞株ＰＣ９において本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子の細胞コロニー形成能力に対する効果を示す。 肺癌細胞株ＰＣ９Ｂｒｃ１において本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子の細胞コロニー形成能力に対する効果を示す。 結腸直腸癌細胞株ＳＷ４８において本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子の細胞増殖に対する効果を示す。
本開示の化合物により、細胞環境で肺癌に関連するＡＬＫチロシンキナーゼを非常に効果的に分解することができる。本開示に係るこれらの化合物は、タンパク質分解誘導キメラ（ＰＲＯｔｅｏｌｙｔｉｃ ＴＡｒｇｅｔｅｄ Ｃｈｉｍｅｒａ、ＰＲＯＴＡＣ）技術に基づくものであり、一端がユビキチン化機能を有するＶＨＬ又はＣＲＢＮプロテアーゼに結合され、他端が標的チロシンキナーゼに結合される。本開示の化合物は、チロシンキナーゼ及びＶＨＬ又はＣＲＢＮプロテアーゼと組み合わせると、複合体を形成し、それによりＶＨＬ又はＣＲＢＮプロテアーゼがチロシンキナーゼにごく接近し、チロシンキナーゼのユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解につながる。
したがって、第１の側面において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物又は結晶多形を提供する。ここで、
ＡＬＫ−ＴＫＩは、基ＡによりＬＩＮに共有結合的に接続され、ＵＬＭは、ＬＩＮに共有結合的に接続され、
ＡＬＫ−ＴＫＩは、ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤又は同じ機能を有するその類似体であり、
ＬＩＮは連結基であり、直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖、スピロ−シクロアルキレン、１，４−ピペラジニレン又は１，３−ジアルキニルを表し、直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニルアミノ、アルキニレン、アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクリレン又はヘテロアリーレン又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数により任意に１回又は複数回割り込まれ、直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖は、１又は複数の置換基で任意に置換され、
ＵＬＭは、ユビキチン化機能を有するＶＨＬ又はＣＲＢＮプロテアーゼの低分子リガンドであり、
前記基ＡはＣ（Ｏ）であり、又は存在しない。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルキレン」（「アルキレン鎖」と互換的に使用されてもよい）とは、炭素と水素原子からなる直鎖又は分岐鎖の２価の飽和炭化水素基を指す。本明細書で用いられる用語「Ｃｘ−Ｃｙアルキレン」又は「Ｃｘ−ｙアルキレン」（ｘとｙはそれぞれ整数である）とは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキレンを指す。用語Ｃ１−Ｃ３０アルキレンは、Ｃ１−Ｃ２９アルキレン、Ｃ１−Ｃ２８アルキレン、Ｃ１−Ｃ２７アルキレン、Ｃ１−Ｃ２６アルキレン、Ｃ１−Ｃ２５アルキレン、Ｃ１−Ｃ２４アルキレン、Ｃ１−Ｃ２３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２２アルキレン、Ｃ１−Ｃ２１アルキレン、Ｃ１−Ｃ２０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１９アルキレン、Ｃ１−Ｃ１８アルキレン、Ｃ１−Ｃ１７アルキレン、Ｃ１−Ｃ１６アルキレン、Ｃ１−Ｃ１５アルキレン、Ｃ１−Ｃ１４アルキレン、Ｃ１−Ｃ１３アルキレン、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ１−Ｃ１１アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ９アルキレン、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ１−Ｃ７アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルキレン又はＣ１−Ｃ２アルキレンであることが好ましい。「アルキレン」の代表的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピリデン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｔｅｒｔ−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレン、ヘキサデシレン、ヘプタデシレン、オクタデシレン、ノナデシレン、エイコシレン、ヘンエイコシレン、ドコシレン、トリコシレン、テトラコシレン、ペンタコシレン、ヘキサコシレン、ヘプタコシレン、オクタコシレン、ノナコシレン及びトリアコンチレンを含むが、これらに限定されない。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アリーレン」とは、５〜１４個の炭素原子及び任意の１又は複数の縮合環を含む２価の芳香族炭化水素基を指し、例えば、フェニレン、ナフチレン又はフルオレニレンである。本開示において、「アリーレン」は、任意に置換されたアリーレンである。置換アリーレンとは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されたアリーレンを指す。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アリール」とは、５〜１４個の炭素原子及び任意の１又は複数の縮合環を含む芳香族炭化水素基を指し、例えば、フェニル、ナフチル又はフルオレニルである。本開示において、「アリール」は、任意に置換されたアリールである。置換アリールとは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されたアリールを指す。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ１−３アルコキシ」とは、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシを指す。Ｃ１−３アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシを含むが、これらに限定されない。Ｃ１−３アルコキシの例としては、メトキシ及びエトキシが好ましい。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和又は一部不飽和（例えば、完全共役π電子系を有するものではなく、１又は複数の二重結合を含む）単環又は二環の環状炭化水素基を指す。「シクロアルキル」の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル及びスピロ−シクロアルキルを含むが、これらに限定されない。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「シクロアルキレン」とは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和又は一部不飽和（例えば、完全共役π電子系を有するものではなく、１又は複数の二重結合を含む）２価の単環又は二環の環状炭化水素基を指す。「シクロアルキレン」の代表的な例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、デカリニレン、オクタヒドロペンタレニレン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニレン及びスピロ−シクロアルキレンを含むが、これらに限定されない。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリーレン」とは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される１又は複数（例えば、１〜６個、１〜５個、１〜４個、又は１〜３個）のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環又は二環の２価芳香族環基を指す。このようなヘテロアリーレンの代表的な例としては、フラニレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チエニレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、チアジアゾリレン、ピロリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン、インドリレン、イソインドリレン、ベンゾフラニレン、イソベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、インダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンゾイソキサゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾイソチアゾリレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリレン、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリレン、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、ナフチリジニレン、シンノリニレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジレン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニレン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジレン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジレン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジレン、４Ｈ−フルオロ［３，２−ｂ］ピロリレン、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリレン及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレンを含むが、これらに限定されない。本開示において、ヘテロアリーレンは、置換されなくても置換されてもよい。置換ヘテロアリーレンとは、好ましくはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されたヘテロアリーレンを指す。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される１又は複数（例えば、１〜６個、１〜５個、１〜４個、又は１〜３個）のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環又は二環芳香族環を指す。このようなヘテロアリールの代表的な例としては、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、４Ｈ−フルオロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルを含むが、これらに限定されない。本開示において、ヘテロアリールは、置換されなくても置換されてもよい。置換ヘテロアリールとは、好ましくはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択される置換基で１〜３回置換されたヘテロアリールを指す。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクリレン」とは、硫黄、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される１又は複数のヘテロ原子を含む４〜６員の飽和単環の２価環状炭化水素基を指す。ヘテロシクリレンの例としては、アゼチジニレン、オキセタニレン、ピロリジニレン、イミダゾリジレン、ピラゾリジレン、トリアゾリレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロチエニレン、テトラヒドロチオピラニレン、オキサゾリジニレン、チアゾリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、モルホリニレン、チオモルホリニレン及びジオキサニレンを含むが、これらに限定されない。本開示において、ヘテロシクリレンは、明確に定義されるように、置換されなくても置換されてもよい。置換ヘテロシクロアルキレンとは、好ましくはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択されてもよい置換基で１〜３回置換されたヘテロシクロアルキレンを指す。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクリル」とは、硫黄、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される１又は複数のヘテロ原子を含む４〜６員の飽和単環の１価の環状炭化水素基を指す。ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びジオキサニルを含むが、これらに限定されない。本開示において、ヘテロシクリルは、明確に定義されるように、置換されなくても置換されてもよい。置換されたヘテロシクリルとは、好ましくはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択されてもよい置換基で１〜３回置換されたヘテロシクリルを指す。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「スピロ−シクロアルキレン」とは、２つの環が１つの共通の炭素原子を共有する脂環式炭化水素基の自由原子価炭素原子から２つの水素原子を除去することで誘導された２価の脂環式炭化水素基を指す。スピロ−シクロアルキレンの代表的な例としては、スピロ［３．３］ヘプタニレン（例えば
）、スピロ［４．５］デカニレン、スピロ［５．５］ウンデカニレン、４−メチルスピロ［２．４］ヘプタニレン等を含むが、これらに限定されない。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルキニレン」とは、１又は複数の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１０個（例えば、２〜６個又は２〜４個）の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素基を指す。アルキニレンの例としては、エチニレン、１−プロピニレン、１−ブチニレン及び１，３−ジイニレンを含むが、これらに限定されない。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルキニル」とは、１又は複数の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１０個（例えば、２〜６個又は２〜４個）の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル及び１，３−ジアルキニルを含むが、これらに限定されない。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルケニレン」とは、１又は複数の炭素−炭素二重結合を含み、２〜１０個（例えば、２〜６個又は２〜４個）の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素基を指す。アルケニレンの例としては、ビニリデン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）、１−プロペニレン及び１−ブテニレンを含むが、これらに限定されない。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルケニル」とは、１又は複数の炭素−炭素二重結合を含み、２〜１０個（例えば、２〜６個又は２〜４個）の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。アルケニルの例としては、ビニル、１−プロペニル及び１−ブテニルを含むが、これらに限定されない。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、塩素、臭素又はヨウ素を指し、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒが好ましい。
本開示において、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。本明細書で用いられる用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」又は「Ｃｘ−ｙアルキル」（ｘとｙはそれぞれ整数である）とは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。本開示において単独で又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ１〜１０アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。本開示のＣ１〜１０アルキルは、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−４アルキルであることが好ましい。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを含むが、これらに限定されない。本開示における用語「Ｃ１−３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を含むアルキルを指し、その代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。
本開示において、「アルキル」は、任意に置換されており、置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数であってもよい。
本開示の実施例において、ＡＬＫ−ＴＫＩは、以下の一般式で表される化合物部分を表す。
式中、Ｒはアルキル又はＨを表す。本開示のサブ実施例において、Ｒは直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜１０アルキルを表す。本開示の他のサブ実施例において、Ｃ１〜１０アルキルは、Ｃ１−９アルキルであることが好ましく、Ｃ１−８アルキルであることがより好ましく、Ｃ２−８アルキルであることがより好ましく、Ｃ１−７アルキルであることがより好ましく、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−４アルキルであることがよりさらに好ましい。代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むが、これらに限定されない。
本開示の実施例において、ＵＬＭは、以下の式（ＩＩ）で表される構造を表す。
式中、ＸはＣＨ２又はＣ（Ｏ）を表し、ＹはＣＨ２、ＮＨ又はＯを表し、Ｚはカルボニル（即ち、Ｃ（Ｏ））を表し、又は存在しない。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣ（Ｏ）を表し、ＹはＮ−を表し、Ｚは存在しない。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣ（Ｏ）を表し、ＹはＮＨを表し、Ｚはカルボニルを表す。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣＨ２を表し、ＹはＮＨを表し、Ｚは存在しない。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣＨ２を表し、ＹはＮＨを表し、Ｚはカルボニルを表す。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣ（Ｏ）を表し、ＹはＯを表し、Ｚは存在しない。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣＨ２を表し、ＹはＯを表し、Ｚは存在しない。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣ（Ｏ）を表し、ＹはＯを表し、Ｚはカルボニルを表す。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣＨ２を表し、ＹはＯを表し、Ｚはカルボニルを表す。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣＨ２を表し、ＹはＣＨ２を表し、Ｚは存在しない。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣＨ２を表し、ＹはＣＨ２を表し、Ｚはカルボニルを表す。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣ（Ｏ）を表し、ＹはＣＨ２を表し、Ｚは存在しない。
本開示のサブ実施例では、式（ＩＩ）の構造において、ＸはＣ（Ｏ）を表し、ＹはＣＨ２を表し、Ｚはカルボニルを表す。
本開示の実施例において、ＵＬＭは、以下の式（ＩＩＩ）で表される構造を表す。
式中、Ｚはカルボニルを表し、又は存在しない。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ２０アルキレン鎖、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ５）ｍ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ６−、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ４−（Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ５）ｍ２−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ６−、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ２）ｍ１−；ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、アルキニレン、アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクリレン又はヘテロアリーレン又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数により１回又は複数回割り込まれた直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖；又はアルキレン炭素鎖が、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数により１回又は複数回割り込まれた−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−を表す。
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ１０アルキル又はシクロアルキルを表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、
−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、
−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、
−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、又は
−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、
−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−（ＣＨ２）１１−、−（ＣＨ２）１２−、−（ＣＨ２）１３−、−（ＣＨ２）１４−、−（ＣＨ２）１５−、−（ＣＨ２）１６−、−（ＣＨ２）１７−、−（ＣＨ２）１８−、−（ＣＨ２）１９−、又は−（ＣＨ２）２０−を表す。
本開示の実施例において、直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖は、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト又はハロゲンからなる群から選択される１又は複数の置換基で１回又は複数回置換される。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、ハロゲン又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数の置換基で置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ２０アルキレン鎖を表す。本開示のサブ実施例において、置換基の数は、例えば１〜２０、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２又は１であってもよい。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）４−を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−トリアゾリレン−（ＣＨ２）ｎ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−トリアゾリレン−（ＣＨ２）ｎ４−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ５）ｍ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ６−、−（ＣＨ２）ｎ１−トリアゾリレン−（ＣＨ２）ｎ２−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ３）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ４−、又は−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−トリアゾリレン−（ＣＨ２）ｎ４−を表し、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、
を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、
−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）７−、又は−（ＣＨ２）８Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）８−を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ここで、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−である。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ここで、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−である。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ここで、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）５Ｓ（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）６Ｓ（ＣＨ２）５−を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ここで、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）５Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）６Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）５−を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ここで、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）５Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）６Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）５−を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ここで、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−である。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ２−又は−（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ここで、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）５Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）４−を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、アルキニレン、アルケニレン、スピロ−シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数により１回又は複数回割り込まれた直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−ピペラジニレン−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、ここで、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−ＣＨ２−ピペラジニレン−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ピペラジニレン−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−ピペラジニレン−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ピペラジニレン−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ピペラジニレン−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ピペラジニレン−（ＣＨ２）３−又は−（ＣＨ２）２−ピペラジニレン−（ＣＨ２）３−を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−フェニレン−（ＣＨ２）ｎ２−を表し、ここで、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、−ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−フェニレン−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−フェニレン−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−フェニレン−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−フェニレン−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−フェニレン−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−フェニレン−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−フェニレン−（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）３−フェニレン−ＣＨ２−を表す。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、１，４−ピペラジニレン、スピロ−シクロアルキレン又は１，３−ジアルキニレンを表す。ＬＩＮが１，４−ピペラジニレンである場合、式（Ｉ）の化合物における基Ａはカルボニルである。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、
を表す。ＬＩＮが１，４−ピペラジニレンである場合、式（Ｉ）の化合物における基Ａはカルボニルである。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、スピロ−シクロアルキレンを表し、スピロ−シクロアルキレンは、スピロ［３．３］ヘプタニレン（例えば
）、スピロ［４．５］デカニレン、スピロ［５．５］ウンデカニレン又は４−メチルスピロ［２．４］ヘプタニレン等であってもよい。
本開示の実施例において、ＬＩＮは、
を表し、基ＡはＣ（Ｏ）である。
本開示の表１と２における以下の式Ｉの化合物及びその塩（特に薬学的に許容できる塩）であることが特に好ましい。
本開示の式（Ｉ）の化合物が、立体配置を有してもよく、そこで、１つ以上の立体異性体として存在してもよいことは、理解されるべきである。本開示は、さらに、純粋又は実質的に純粋な異性型であり、例えば約９０％以上の鏡像異性体／ジアステレオマー過剰率（「ｅｅ」）、例えば、約９５％ｅｅ又は９７％ｅｅ以上、又は約９９％ｅｅ以上の立体配置を有する式（Ｉ）の化合物、及びラセミ混合物を含むその混合物に関する。前記異性体の精製及び前記異性体混合物の分離は、本分野における既知の標準技術（例えば、不斉合成（例えば、キラル中間体による）及び／又はキラル分割等）により実現できる。
本開示は、活性成分として本開示に係る式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本開示の医薬組成物は、癌を治療又は予防するための少なくとも１つの追加の医薬をさらに含む。
本開示の他の側面において、本開示に係る式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、薬剤として用いられる。
本開示の他の側面において、本開示に係る式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、癌を予防及び／又は治療するために用いられる。
癌は、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異陽性非小細胞肺癌、ＲＯＳ１変異陽性非小細胞肺癌、ＭＥＴ変異型又は増幅型肺癌、ＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌、リンパ腫、未分化リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、結腸直腸癌、脳腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び卵巣癌等を含むが、これらに限定されない。
本開示の１つの実施例において、本開示に係る式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、肺癌を予防及び／又は治療するために用いられる。
本開示の１つの実施例において、肺癌は、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＲＯＳ１変異陽性非小細胞肺癌、ＭＥＴ変異型又は増幅型肺癌及びＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌のような非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される。
本開示の他の側面は、本開示に係る式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の、癌を予防及び／又は治療するための薬剤の調製における使用を提供する。
本開示の式（Ｉ）の化合物の使用の１つの実施例において、癌は、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異陽性非小細胞肺癌、ＲＯＳ１変異陽性非小細胞肺癌、ＭＥＴ変異型又は増幅型肺癌、ＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌、リンパ腫、未分化リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、結腸直腸癌、脳腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び卵巣癌等を含むが、これらに限定されない。
１つの実施例において、肺癌は、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＲＯＳ１変異陽性非小細胞肺癌、ＭＥＴ変異型又は増幅型肺癌及びＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌のような非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される。
本開示の他の側面は、本開示に係る式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、又は医薬組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、癌の治療又は予防のための方法をさらに提供する。
本開示に係る癌の治療又は予防のための方法において、本開示に係る式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩又は医薬組成物は、経鼻投与、吸入投与、局所投与、経口投与、口腔粘膜投与、直腸投与、肋膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、鞘内及び静脈内投与からなる群から選択される少なくとも１つの投与形態で対象に投与される。
本開示に係る癌の治療又は予防のための方法の１つの実施例において、癌は、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異陽性非小細胞肺癌、ＲＯＳ１変異陽性非小細胞肺癌、ＭＥＴ変異型又は増幅型肺癌、ＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌、リンパ腫、未分化リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、結腸直腸癌、脳腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び卵巣癌等を含むが、これらに限定されない。
本開示に係る癌の治療又は予防のための方法の１つの実施例において、肺癌は、例えば、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＲＯＳ１変異陽性非小細胞肺癌、ＭＥＴ変異型又は増幅型肺癌及びＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌のような非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される。
定義
本明細書では、本開示の式（Ｉ）の化合物は、ＰＲＯＴＡＤ（低）分子、ＡＬＫタンパク質分解剤であるＰＲＯＴＡＤ化合物、ＰＲＯＴＡＤ化合物、分解剤、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ（化合物）又はＡＬＫタンパク質モジュレーターとも呼ばれ、互換的に使用されてもよい。
本明細書では、以上のような式（Ｉａ）で表される構造は、ピペリジニルの窒素上の単一の水素原子を除去することでクリゾチニブにより形成又は誘導された１価の化学部分である。以上のような式（Ｉｂ）で表される構造は、ピペリジニルの窒素上の単一の水素原子を除去することでセリチニブから誘導された１価の化学部分である。
本明細書では、以上のような式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）で表される構造は、いずれもアレクチニブの類似体である。
本明細書では、以上のような式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）で表される構造は、いずれもブリガチニブの類似体である。
本明細書では、式（Ｉｉ）で表される構造は、ピペラジニルの窒素上のメチルを除去することでＴＡＥ６８４（ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４）から誘導された１価の化学部分である。
本明細書では、式（Ｉｊ）で表される構造は、ピペラジニルの窒素上のメチルを除去することでＡＳＰ３０２６から誘導された１価の化学部分である。
本明細書では、式（Ｉｋ）で表される構造は、ジメチルアミノ上の１つ又は２つのメチルを除去することでＧＳＫ１８３８７０５Ａから誘導された１価の化学部分である。
本明細書では、式（Ｉｌ）で表される構造は、一級アミノ（−ＮＨ２）から単一の水素原子を除去することでＡＺＤ３４６３から誘導された１価の化学部分である。
本明細書では、式（Ｉｍ）で表される構造は、ピペラジニルの窒素上のメチルを除去することでエヌトレクチニブ（Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）（ＲＸＤＸ−１０１）から誘導された１価の化学部分である。
本明細書では、式（Ｉｎ）で表される構造は、ピペラジニルの窒素上の単一の水素原子を除去することでエンサルチニブ（Ｅｎｓａｒｔｉｎｉｂ）（Ｘ−３９６）から誘導された１価の化学部分である。
本明細書では、波線で割り込まれた結合は、説明される基の接続点を示す。例えば、以下に説明される基は、
式（Ｉａ）で表される化学部分であり、ピペリジニルのＮ原子により式（Ｉ）の化合物の残部に接続される。
本明細書では、ＵＬＭは、以下の式（ＩＩ）の構造を表してもよい。
式中、ＸはＣＨ２又はＣ（Ｏ）を表し、ＹはＣＨ２、ＮＨ又はＯを表し、Ｚはカルボニルを表し、又は存在しない。式（ＩＩ）の構造は、サリドマイド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）又はポマリドマイド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）の誘導体である。
本明細書では、ＵＬＭは、以下の式（ＩＩＩ）の構造を表してもよい。
式中、Ｚはカルボニルを表し、又は存在しない。式（ＩＩＩ）の構造はＶＨＬ−１の誘導体である。
本明細書で用いられる用語「ＬＩＮ」と「リンカー」は、互換的に使用されてもよく、いずれも式（Ｉ）の化合物における連結基を指す。
本明細書で用いられる用語「中間体ＬＭ」とは、ＡＬＫ−ＴＫＩ（例えば、ブリガチニブ誘導体、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）誘導体、セリチニブ又はクリゾチニブ誘導体）と反応させることにより本開示の標的化合物を合成するための以下のプロセスにおける中間化合物を指す。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、塩素、臭素又はヨウ素を指し、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒが好ましい。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルキル」とは、直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。用語「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」又は「Ｃｘ−ｙアルキル」（ｘとｙはそれぞれ整数である）とは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。本開示において単独で又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ１〜１０アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキルを指す。本開示のＣ１〜１０アルキルは、Ｃ１−９アルキル、又はＣ１−８アルキル、又はＣ２−８アルキル、又はＣ１−７アルキル、又はＣ１−６アルキル、Ｃ１−５アルキル又はＣ１−４アルキルであることが好ましい。代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを含むが、これらに限定されない。本開示における用語「Ｃ１−３アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を含むアルキルを指し、その代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。
本明細書で用いられる場合、「アルキル」は、任意に置換されており、置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数であってもよい。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルキレン」（「アルキレン鎖」と互換的に使用されてもよい）とは、炭素と水素原子からなる直鎖又は分岐鎖の２価の飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃｘ−Ｃｙアルキレン」又は「Ｃｘ−ｙアルキレン」（ｘとｙはそれぞれ整数である）とは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキレンを指す。本開示におけるＣ１−Ｃ３０アルキレンは、Ｃ１−Ｃ２９アルキレン、Ｃ１−Ｃ２８アルキレン、Ｃ１−Ｃ２７アルキレン、Ｃ１−Ｃ２６アルキレン、Ｃ１−Ｃ２５アルキレン、Ｃ１−Ｃ２４アルキレン、Ｃ１−Ｃ２３アルキレン、Ｃ１−Ｃ２２アルキレン、Ｃ１−Ｃ２１アルキレン、Ｃ１−Ｃ２０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１９アルキレン、Ｃ１−Ｃ１８アルキレン、Ｃ１−Ｃ１７アルキレン、Ｃ１−Ｃ１６アルキレン、Ｃ１−Ｃ１５アルキレン、Ｃ１−Ｃ１４アルキレン、Ｃ１−Ｃ１３アルキレン、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ１−Ｃ１１アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ９アルキレン、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ｃ１−Ｃ７アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ５アルキレン、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ３アルキレン又はＣ１−Ｃ２アルキレンであることが好ましい。代表的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピリデン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｔｅｒｔ−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレン、ヘキサデシレン、ヘプタデシレン、オクタデシレン、ノナデシレン、エイコシレン、ヘンエイコシレン、ドコシレン、トリコシレン、テトラコシレン、ペンタコシレン、ヘキサコシレン、ヘプタコシレン、オクタコシレン、ノナコシレン及びトリアコンチレンを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アリール」とは、５〜１４個の炭素原子及び任意の１又は複数の縮合環を含む芳香族炭化水素基を指し、例えば、フェニル、ナフチル又はフルオレニルである。本開示において、「アリール」は、任意に置換されたアリールである。置換アリールとは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択される置換基で１〜３回任意に置換されたアリールを指す。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アリーレン」とは、５〜１４個の炭素原子及び任意の１又は複数の縮合環を含む２価の芳香族炭化水素基を指し、例えば、フェニレン、ナフチレン又はフルオレニレンである。本開示において、「アリーレン」は、任意に置換されたアリーレンである。置換アリーレンとは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択される置換基で１〜３回任意に置換されたアリーレンを指す。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「Ｃ１−３アルコキシ」とは、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルコキシを指す。Ｃ１−３アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシを含むが、これらに限定されない。メトキシ及びエトキシであることが好ましい。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和又は一部不飽和（例えば、完全共役π電子系を有するものではなく、１又は複数の二重結合を含む）１価の単環又は二環の環状炭化水素基を指す。代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル及びスピロ−シクロアルキルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「シクロアルキレン」とは、３〜１２個の炭素原子を有する飽和又は一部不飽和（例えば、完全共役π電子系を有するものではなく、１又は複数の二重結合を含む）２価の単環又は二環の環状炭化水素基を指す。代表的な例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレン、デカリニレン、オクタヒドロペンタレニレン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニレン及びスピロ−シクロアルキレンを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される１又は複数（例えば、１〜６個、１〜５個、１〜４個、又は１〜３個）のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環又は二環芳香族環を指す。このようなヘテロアリールの代表的な例としては、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、４Ｈ−フルオロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルを含むが、これらに限定されない。明確な定義により、ヘテロアリールは、置換されなくても置換されてもよい。置換ヘテロアリールとは、好ましくはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択される置換基で１〜３回任意に置換されたヘテロアリールを指す。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリーレン」とは、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される１又は複数（例えば、１〜６個、１〜５個、１〜４個、又は１〜３個）のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環又は二環の２価芳香族環基を指す。このようなヘテロアリーレンの代表的な例としては、フラニレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チエニレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、チアジアゾリレン、ピロリレン、イミダゾリレン、トリアゾリレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレン、インドリレン、イソインドリレン、ベンゾフラニレン、イソベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、インダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンゾイソキサゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾイソチアゾリレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリレン、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリレン、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、ナフチリジニレン、シンノリニレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジレン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニレン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジレン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジレン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジレン、４Ｈ−フルオロ［３，２−ｂ］ピロリレン、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリレン及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレンを含むが、これらに限定されない。明確な定義により、ヘテロアリーレンは、置換されなくても置換されてもよい。置換ヘテロアリーレンとは、好ましくはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択される置換基で１〜３回任意に置換されたヘテロアリーレンを指す。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクリル」とは、硫黄、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される１又は複数のヘテロ原子を含む４〜６員の飽和単環の１価の環状炭化水素基を指す。ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びジオキサニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリルは、明確に定義されるように、置換されなくても置換されてもよい。置換されたヘテロシクリルとは、好ましくはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択される置換基で１〜３回任意に置換されたヘテロシクリルを指す。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクリレン」とは、硫黄、酸素及び窒素からなる群から独立して選択される１又は複数のヘテロ原子を含む４〜６員の飽和単環の２価環状炭化水素基を指す。ヘテロシクリレンの例としては、アゼチジニレン、オキセタニレン、ピロリジニレン、イミダゾリジレン、ピラゾリジレン、トリアゾリレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロチエニレン、テトラヒドロチオピラニレン、オキサゾリジニレン、チアゾリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、モルホリニレン、チオモルホリニレン及びジオキサニレンを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリレンは、明確に定義されるように、置換されなくても置換されてもよい。置換ヘテロシクロアルキレンとは、好ましくはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヘテロシクリル、ハロゲン、アミノ又はヒドロキシルからなる群から選択される置換基で１〜３回任意に置換されたヘテロシクロアルキレンを指す。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「スピロ−シクロアルキレン」とは、２つの環が１つの共通の炭素原子を共有する脂環式炭化水素基の１つ又は２つの自由原子価炭素原子から２つの水素原子を除去することで誘導された２価の脂環式炭化水素基を指す。代表的な例としては、スピロ［３．３］ヘプタニレン（例えば
）、スピロ［４．５］デカニレン、スピロ［５．５］ウンデカニレン、４−メチルスピロ［２．４］ヘプタニレン等を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルキニル」とは、１又は複数の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１０個（例えば、２〜６個又は２〜４個）の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。アルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル及び１，３−ジアルキニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルキニレン」とは、１又は複数の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１０個（例えば、２〜６個又は２〜４個）の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素基を指す。アルキニレンの例としては、エチニレン、１−プロピニレン、１−ブチニレン及び１，３−ジイニレンを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルケニル」とは、１又は複数の炭素−炭素二重結合を含み、２〜１０個（例えば、２〜６個又は２〜４個）の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指す。アルケニルの例としては、ビニル、１−プロペニル及び１−ブテニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる場合、単独で又は組み合わせて用いられる用語「アルケニレン」とは、１又は複数の炭素−炭素二重結合を含み、２〜１０個（例えば、２〜６個又は２〜４個）の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素基を指す。アルケニレンの例としては、ビニリデン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−）、１−プロペニレン及び１−ブテニレンを含むが、これらに限定されない。
本開示に係る式Ｉの化合物の塩又は薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形も、本発明の範囲に含まれる。
本開示の全ての実施例において、式Ｉの化合物の塩又は薬学的に許容できる塩とは、非毒性の無機又は有機酸及び／又は塩基付加塩を指す。例としては、硫酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、スルホン酸塩又はパラトルエンスルホン酸塩等を含むが、これらに限定されない。
「薬学的に許容できる担体」とは、薬学的に許容できる物質、例えば、フィラー、安定化剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又は封止材を指す。本開示に係る有用化合物は、薬学的に許容できる担体とともに患者の体内に担載又は輸送され、或いは患者に投与されることにより、所望の機能を実行することができる。一般的には、このような構造体は、体の一器官又は一部から体の別の器官又は一部に担載又は輸送される。担体は、本開示に有用な化合物を含む処方の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。薬学的に許容できる担体として用いられる物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖類、トウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉のような澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び坐薬ワックスのような賦形剤、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油のような油、プロピレングリコールのようなグリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、界面活性剤、リン酸塩緩衝液、及び医薬品に用いられる他の通常の非毒性の適合物質を含むが、これらに限定されない。
本開示の化合物の「治療有効量」は、患者の年齢、性別と体重、患者の現在の医学的状態及び治療される患者の癌の進行に依存する。当業者は、これらの因子及び他の因子に基づいて適切な投与量を決定することができる。
本明細書で用いられる用語「室温」とは、環境温度、例えば、２０〜３０℃の温度を指す。
本発明で開発された化合物は、標的タンパク質アンカーリング部分、タンパク質分解系（例えば、Ｅ３リガーゼ）募集部分及びリンカーとの３つの部分からなる特異的タンパク質分解剤である。本開示において、ＡＬＫタンパク質を標的する阻害剤をアンカーリング部分とし、リンカーによりＥ３リガーゼリガンドをＡＬＫタンパク質阻害剤に結合させることによりＡＬＫタンパク質を標的する分解剤を開発する。ＡＬＫ−ＴＫＩにより標的タンパク質を特異的に識別することにより、ＡＬＫタンパク質のリン酸化を抑制するとともに、Ｅ３リガーゼは、特異的にＡＬＫタンパク質をユビキチン化させて分解と除去を実現し、最後に、腫瘍細胞から標的タンパク質を除去することができる。ＡＬＫ変異陽性肺癌細胞は、ＡＬＫタンパク質の存在と活性に高度に依存するので、ＡＬＫタンパク質を完全に分解させ、残りのＡＬＫ活性を抑制することにより、腫瘍の発生と進行を抑制できるだけでなく、標的薬物に対する耐性を克服できる可能性がある。また、本発明で設計・開発された分解剤は、肺癌を駆動する変異を有するＲＯＳ１、ｃ−ＭＥＴ、インスリン受容体、ＩＧＦＩＲ及びＥＧＦＲ等を含む他のチロシンキナーゼ受容体を標的し抑制することができる。本発明で開発された化合物は、これらの標的が陽性である癌に対する潜在的代替治療を提供する。この研究は、精密医療で肺癌患者に新しい治療戦略を提供する。
実施例
本発明を深く理解するために、以下、多くの具体的な細部を説明する。本発明は、これらの所定の細部の一部又は全部なしに実施されてもよい。他の場合に、公知の過程操作については、本発明を不必要に不明確しないように詳細に記載していない。所定の実施例により本発明を説明するが、本発明は、これらの実施例によって制限されることを意図しないと理解すべきである。
全ての説明と例中では、以下の略語を用いた。
本開示において、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）−５００ ＭＨｚ核磁気共鳴装置により測定され、溶媒として０．１％ ＴＭＳを含むＣＤ３ＯＤを用いた場合、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＣＤ３ＯＤ（δ ＝ ３．３１ ｐｐｍ）を用いた。或いは、溶媒として０．１％ ＴＭＳを含むＣＤＣｌ３を用いた場合、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＣＤＣｌ３（δ ＝ ７．２６ ｐｐｍ）を用いた。或いは、溶媒として０．０３％ ＴＭＳを含むＤＭＳＯ−ｄ６を用いた場合、１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＤＭＳＯ−ｄ６（δ ＝ ２．５０ ｐｐｍ）を用いた。ＬＲＭＳスペクトルは、ＡＢ Ｔｒｉｐｌｅ ４６００質量分析計により測定されたものであり、ＨＰＬＣ制剤は、島津（ＳＨＩＭＡＤＺＵ）製の型番ＬＣ−２０ＡＰにより測定されたものであり、ＨＰＬＣ純度は、島津ＬＣ−３０ＡＰ又はウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）製の型番１５２５により測定されたものである。特に説明しない限り、空気雰囲気で全ての反応を行い、反応後にＴＬＣ又はＬＣ−ＭＳを行った。
溶媒と試薬は以下のとおりである。
反応に用いられる溶媒：中国国薬控股股分有限公司（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ Ｇｒｏｕｐ）から購入されるＤＣＭ、ＤＭＦ、無水ＥｔＯＨ及び無水ＭｅＯＨ。
ＨＰＬＣ調製では、調製グレードのＣＨ３ＣＮ及び脱イオン水を用いた。
別に説明しない限り、アレクチニブ、アレクチニブ類似体Ａ、クリゾチニブ、セリチニブ、ブリガチニブ、ＴＡＥ６８４（ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４）、ＡＳＰ３０２６、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、エヌトレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、エンサルチニブ（Ｘ−３９６）及び各種の炭素鎖結合単位（本開示の式（Ｉ）の化合物のリンカー基）は、直接購入されてもよい。
他の試薬及び医薬は、メーカーから購入され、特に説明しない限り、そのまま用いられた。
一般的な合成手順
ブリガチニブ類似体Ａ、Ｂ及びＣ（ＡＬＫ阻害剤）の一般的な合成手順
ここで、基Ｘ及びＹは、スキーム１に示されるとおりである。
アレクチニブ類似体Ｂ、Ｃ（ＡＬＫ阻害剤）の一般的な合成手順：
ここで、基Ｘ及びＹは、スキーム２に示されるとおりである。
また、アレクチニブ類似体Ａ（９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（ピペラジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）は、直接購入されてもよい。
中間体ＬＭ（ポマリドマイドＰＥＧリンカー）の一般的な合成手順：
ここで、ｎは１〜５の整数であり、スキーム３に示されるとおりである。
中間体ＬＭ（ポマリドマイドアルキル炭素鎖リンカー）の一般的な合成手順
ここで、ｎは０〜５の整数であり、スキーム４に示されるとおりである。
中間体ＬＭ（ＶＨＬ−１ ＰＥＧリンカー）の一般的な合成手順：
ここで、ｎは０〜１０の整数であり、スキーム５に示されるとおりである。
中間体ＬＭ（ＶＨＬ−１アルキル炭素鎖リンカー）の一般的な合成手順：
ここで、ｎは０〜７の整数であり、スキーム６に示されるとおりである。
中間体ＬＭ（レナリドマイドカルボニルアルキル炭素鎖リンカー）の一般的な合成手順：
ここで、ｎは１〜５の整数であり、スキーム７に示されるとおりである。
中間体ＬＭ（レナリドマイドアルキル炭素鎖リンカー）の一般的な合成手順
ここで、ｎは１〜２０の整数であり、スキーム８に示されるとおりである。
特別な中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１１０３）の一般的な合成手順：
特別な中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１６４１１９）の一般的な合成手順：
特別な中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１６４０５０）の一般的な合成手順：
特別な中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１６４１２８）の一般的な合成手順：
特別な中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ２１９０４８）の一般的な合成手順：
ここで、ｎは７であり、スキーム１３に示されるとおりである。
特別な中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１７２１４７）の一般的な合成手順：
本特許における化合物の一般的な合成手順：
中間体例
中間体例１：ブリガチニブ類似体Ａ（ＳＩＡＩＳ１１９７１３５）の合成
ブリガチニブ類似体Ａ（ＳＩＡＩＳ１１９７１３５）は、スキーム１により合成された。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＳＩＡＩＳ１１９７１１１）の合成：
室温、空気雰囲気で、５−フルオロ−２−ニトロアニソール（７ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した溶液にＫ２ＣＯ３（８．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（９．１ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で一晩攪拌した後、反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、再結晶（溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により残部を精製し、収率８０％（１１．１ｇ）で黄色固形ＳＩＡＩＳ１１９７１１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ８Ｈ）、１．４２ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３Ｏ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３８．１７１０、実測値：３３８．１６１０。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＳＩＡＩＳ１１９７１２９）の合成：
ＳＩＡＩＳ１１９７１１１（１０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）がＥｔＯＨ（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解した攪拌溶液にＮＨ４Ｃｌ（６．３ｇ、１１８．６ｍｍｏｌ）及び鉄粉（８．３ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、得られた混合物を窒素雰囲気で８０℃で２時間還流させた。反応が完了した後、粗混合物を室温に冷却し、シリカで濾過し、溶媒を蒸発させた後ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ真空濃縮し、収率８５％（７．７ｇ）で灰色固形ＳＩＡＩＳ１１９７１２９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１６Ｈ２６Ｎ３Ｏ３ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０８．１９６９、実測値：３０８．１８８２。
（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキサイドの合成（ＳＩＡＩＳ１１９７１３５）：
マイクロ波管に、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した溶液にＳＩＡＩＳ１１９７１２９（２．４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、キサントホス（８１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で３回パージし補充した。その後、混合物をマイクロウェーブで１１０℃で２時間攪拌した。出発物質が消費された後、シリカゲルパッドで反応混合物を濾過し、濾液における大部分の溶媒を減圧除去した。その後、混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、逆相ＩＳＣＯ（Ｃ１８）により残部を精製し、褐色固形表題化合物（９００ｍｇ）を得た。
空気雰囲気で、上記化合物（９００ｍｇ）がＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。その後、大部分の溶媒を減圧除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で溶液のｐＨを８〜９に調整した後、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、逆相ＩＳＣＯ（Ｃ１８）により、溶出剤（ｖ／ｖ）：ＭｅＯＨ／水＝１０％〜１００％で残部を精製し、黄色固形ＳＩＡＩＳ１１９７１３５（７０１ｍｇ、２つのステップの収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４ − ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７ − ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８７．１７７３、実測値：４８７．１７７３。
中間体例２：ブリガチニブ類似体Ｂの合成
スキーム１により、中間体例１においてブリガチニブ類似体Ａを調製するための類似の手順でブリガチニブ類似体Ｂを合成した。合成データ及び構造特性データは、以下のとおりである。
ｔｅｒｔ−ブチル （１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−４−イル）カルバメート（ＳＩＡＩＳ１５１０５４）。（黄色固体、１．８１ｇ、８８％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ − ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ − ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル （１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−４−イル）カルバメート（ＳＩＡＩＳ１５１０６２）。（灰色固体、４１１．６ｍｇ、９０％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３ − ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５６ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ − １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）．
（２−（（２−（（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキサイド（ＳＩＡＩＳ１５１１０１）。（黄色固体、３３０ｍｇ、２つのステップの収率３３％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ − ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ − ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ − １．３４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ２Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５０１．１９１３、実測値：５０１．１９００。
中間体例３：ブリガチニブ類似体Ｃの合成
スキーム１により、中間体例１においてブリガチニブ類似体Ａを調製するための類似の手順でブリガチニブ類似体Ｃを合成した。合成データ及び構造特性データは、以下のとおりである。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＳＩＡＩＳ１５１０５９）。（黄色固体、１．０２ｇ、８３％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０２ − ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０２ − １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｑｄ、 Ｊ ＝ １２．４， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ５ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４２１．２４４５、実測値：４２１．２４４２。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＳＩＡＩＳ１６４００３）。（灰色固体、７４５ｍｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．４２ （ｓ， １Ｈ）， １．９８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２１Ｈ３５Ｎ４Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９１．２７０４、実測値：３９１．３０４８。
（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキサイド。（ＳＩＡＩＳ１６４００５）。（黄色固体、３５０ｍｇ、２つのステップの収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔｄ、 Ｊ ＝ ７．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ − ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ − ２．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４８−２．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７２−１．６３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ２Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５７０．２５０８、実測値：５７０．２４９８。
中間体例４：アレクチニブ類似体Ｂ（ＳＩＡＩＳ１８４１９３）の合成
アレクチニブ類似体Ｂである８−（４−アミノピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（ＳＩＡＩＳ１８４１９３）は、スキーム２により合成された。
室温で、２５ｍＬの卵型フラスコに９−エチル−８−ヨード−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（４４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン（３７７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｓｐｈｏｓ（８２．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を順に加え、混合物を真空引きし、アルゴンで置換した後、ＮａＨＭＤＳ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を加え、混合物を６０℃に加熱し、５時間攪拌した。ＴＬＣにより反応完了が検出された場合、得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／ＥＡ＝１：１）により残部を精製し、褐色固体を得た。
空気雰囲気で、上記褐色固体（３５０ｍｇ）がＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。その後、大部分の溶媒を減圧除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で溶液のｐＨを８〜９に調整し、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、逆相ＩＳＣＯ（Ｃ１８）により、溶出剤（ｖ／ｖ）：ＭｅＯＨ／水＝１０％〜１００％で残部を精製し、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１８４１９３（３１０ｍｇ、２つのステップの収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ − １．７３ （ｍ， ８Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２６Ｈ２９Ｎ４Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１３．２３３６、実測値４１３．２３３９。
中間体例５：アレクチニブ類似体Ｃの合成
スキーム２により、中間体例４においてアレクチニブ類似体Ｂを調製するための類似の手順でアレクチニブ類似体Ｃを合成した。構造特性データは、以下のとおりである。
９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−８−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル。（ＳＩＡＩＳ１８４１９２）。（黄色固体、２８０ｍｇ、４８％）１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ８Ｈ）， ３．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ （ｓ， ４Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３０Ｈ３６Ｎ５Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４８２．２９１４、実測値４８２．２９１１。
中間体例６：３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパン酸（ＳＩＡＩＳ１５１００１）の合成
スキーム３により、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アミノエトキシ）プロピオネート（６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（２５ｍｍｏｌ、５当量）がＮＭＰ（８ｍＬ）に溶解した溶液を３０ｍＬのマイクロ波管で室温で１０分間攪拌した後、アルゴンを充填し、マイクロウェーブ反応器で２時間１１０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を９０％生理食塩水に入れ、ＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機相を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／ＥＡ＝１：１）により得られた残部を精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を得た。この中間体を室温で８８％ギ酸（２０ｍＬ）で一晩処理した。減圧濃縮し凍結乾燥した後、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１５１００１（１．０ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ７ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：３９０．１３０１、実測値：３９０．１２６１。
中間体例７：３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（ＳＩＡＩＳ１５１００４）の合成
中間体例６を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロピオネートを用いてＳＩＡＩＳ１５１００４（黄色固体、０．９５ｇ、収率５１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ − ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ − ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ８ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：４３４．１５５８、実測値：４３４．１４４５。
中間体例８：３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（ＳＩＡＩＳ１５１００５）の合成
中間体例６を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピオネートを用いてＳＩＡＩＳ１５１００５（黄色固体、０．９５ｇ、収率６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．４８ （ｍ， １４Ｈ）， ２．９２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２２Ｈ２８Ｎ３Ｏ９ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：４７８．１８２０、実測値：４７８．１１５９。
中間体例９：１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸（ＳＩＡＩＳ１５１００６）の合成
中間体例６を調製する手順で、１−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いてＳＩＡＩＳ１５１００６（黄色固体、０．８７ｇ、収率５３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．４８ （ｍ， １８Ｈ）， ２．９２ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ１０ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：５２２．２０８２、実測値：５２２．２１７８。
中間体例１０：１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸（ＳＩＡＩＳ１５１００７）の合成
中間体例６を調製する手順で、１−アミノ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いてＳＩＡＩＳ１５１００７（黄色固体、０．８ｇ、５１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ − ３．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５４ − ３．４８ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９２ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ１１ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：５６６．２３４４、実測値：５６６．２６７９。
中間体例１１：（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシン（ＳＩＡＩＳ１５１０２５）の合成
スキーム４により、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−アミノエトキシ）プロピオネート（８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３５ｍｍｏｌ、５当量）がＮＭＰ（８ｍＬ）に溶解した溶液を、マイクロ波管で室温で１０分間攪拌した後、アルゴンを充填し、マイクロウェーブ反応器で２時間１１０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を９０％生理食塩水に入れ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機相を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤（ｖ／ｖ）：ヘキサン／ＥＡ＝１：１）により得られた残部を精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を得た。この中間体を室温で８８％ギ酸（２０ｍＬ）で一晩処理した。減圧濃縮し凍結乾燥した後、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１５１０２５（１．２ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：３３２．０８７７、実測値：３３２．０７２０。
中間体例１２：３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパン酸（ＳＩＡＩＳ１５１０２６）の合成
中間体例１１を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−プロピオネートを用いてＳＩＡＩＳ１５１０２６（黄色固体、０．９３ｇ、収率３９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６、 ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：３４６．１０３４、実測値：３４６．０８６８。
中間体例１３：４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタン酸（ＳＩＡＩＳ１５１０１９）の合成
中間体例１１を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノ−ブタノエートを用いてＳＩＡＩＳ１５１０１９（黄色固体、０．８ｇ、収率６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：３６０．１１９０、実測値：３６０．１２２３。
中間体例１４：５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタン酸（ＳＩＡＩＳ１５１０２０）の合成
中間体例１１を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−ペンタノエートを用いてＳＩＡＩＳ１５１０２０（黄色固体、０．９ｇ、収率５０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ − ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．５３ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：３７４．１３４７、実測値：３７４．１３８４。
中間体例１５：６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサン酸（ＳＩＡＩＳ１５１０２７）の合成
中間体例１１を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノ−ヘキサノエートを用いてＳＩＡＩＳ１５１０２７（黄色固体、１．２６ｇ、収率６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．００ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ − ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ − １．３１ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：３８８．１５０３、実測値：３８８．１１１９。
中間体例１６：７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（ＳＩＡＩＳ１５１０８６）の合成
中間体例１１を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ７−アミノ−ヘプタノエートを用いてＳＩＡＩＳ１５１０８６（黄色固体、１．３ｇ、収率６４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ − １．２８ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：４０２．１６６０、実測値：４０２．１６４３。
中間体例１７：２−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）酢酸（ＳＩＡＩＳ１５１０１０）の合成
スキーム５により、０℃で二酸（２，２´−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））二酢酸、５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）が無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液にＮＭＭ（１０．０ｍｍｏｌ、５当量）、ＶＨＬ−１（２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥＤＣＩ（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた反応溶液を０℃で５時間攪拌し、その後、室温で一晩攪拌した。ＶＨＬ−１が完全に消費された後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチングし、その後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．１％ ＴＦＡ）＝１０％〜１００％で残部を精製し、白色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１５１０１０（０．２ｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２８Ｈ３９Ｎ４Ｏ８Ｓ＋ ［Ｍ ＋Ｈ］＋計算値：５９１．２４８３、実測値：５９１．２３６５。
中間体例１８：３−（２−（３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパン酸（ＳＩＡＩＳ１５１００２）の合成
中間体例１７を調製する手順で、３，３´−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジプロピオン酸を用いてＳＩＡＩＳ１５１００２（白色固体、０．５３ｇ、収率４４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４９ − ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５８ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３０Ｈ４３Ｎ４Ｏ８Ｓ＋ ［Ｍ ＋Ｈ］＋計算値：６１９．２７９６、実測値：６１９．２９７３。
中間体例１９：（Ｓ）−１５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１６，１６−ジメチル−１３−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザヘプタデカン酸（ＳＩＡＩＳ１５１００３）の合成
中間体例１７を調製する手順で、３，３´−（（オキシビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（オキシ））ジプロピオン酸を用いてＳＩＡＩＳ１５１００３（白色固体、０．６３ｇ、収率５９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， ８．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．５７ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５１ − ３．４７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５８ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３２Ｈ４７Ｎ４Ｏ９Ｓ＋ ［Ｍ ＋Ｈ］＋計算値：６６３．３０５８、実測値：６６３．３００８。
中間体例２０：（Ｓ）−１８−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１９，１９−ジメチル−１６−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１７−アザイコサン酸（ＳＩＡＩＳ１５１００８）の合成
中間体例１７を調製する手順で、４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカン二酸を用いてＳＩＡＩＳ１５１００８（白色固体、０．５３ｇ、収率５１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．８， ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．５６ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３４Ｈ５１Ｎ４Ｏ１０Ｓ＋ ［Ｍ ＋Ｈ］＋計算値：７０７．３３２０、実測値：７０７．２９４５。
中間体例２１：（Ｓ）−２１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２２，２２−ジメチル−１９−オキソ−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−２０−アザトリコサン酸（ＳＩＡＩＳ１５１００９）の合成
中間体例１７を調製する手順で、４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカン二酸を用いてＳＩＡＩＳ１５１００９（白色固体、０．８２ｇ、収率８５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．６， ７．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．５６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５１ − ３．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．５６ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３６Ｈ５５Ｎ４Ｏ１１Ｓ＋ ［Ｍ ＋Ｈ］＋計算値：７５１．３５８３、実測値：７５１．３１９９。
中間体例２２：４−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（ＳＩＡＩＳ０７４０１１）の合成
スキーム６により、０℃で二酸（スクシン酸、５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）が無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液にＮＭＭ（１０．０ｍｍｏｌ、５当量）、ＶＨＬ−１（２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥＤＣＩ（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた反応溶液を０℃で５時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。ＶＨＬ−１が完全に消費された後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチングし、その後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．１％ ＴＦＡ）＝１０％〜１００％で残部を精製し、白色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ０７４０１１（０．８２ｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｓ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．０９ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６７ − ４．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２６Ｈ３５Ｎ４Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：５３１．２２７２、実測値：５３１．２２７５。
中間体例２３：５−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（ＳＩＡＩＳ０７４０１２）の合成
中間体例２２を調製する手順で、グルタル酸を用いてＳＩＡＩＳ０７４０１２（白色固体、０．８５ｇ、収率６７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７２ − ４．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．９２ − １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２７Ｈ３７Ｎ４Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：５４５．２４２８、実測値：５４５．２４２８。
中間体例２４：６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサン酸（ＳＩＡＩＳ０７４０１３）の合成
中間体例２２を調製する手順で、アジピン酸を用いてＳＩＡＩＳ０７４０１３（白色固体、０．７９ｇ、収率５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）． ７．１４ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６７ − ４．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）． ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．１７ （ｍ， ６Ｈ）， １．６５ − １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：５５９．２５８５、実測値：５５９．３６３２。
中間体例２５：７−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−７−オキソヘプタン酸（ＳＩＡＩＳ０７４０１４）の合成
中間体例２２を調製する手順で、ピメリン酸を用いてＳＩＡＩＳ０７４０１４（白色固体、０．８ｇ、収率５７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．７９ − ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ − ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ − １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ − １．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２９Ｈ４１Ｎ４Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：５７３．２７４１、実測値：５７３．３８０４。
中間体例２６：８−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−８−オキソオクタン酸（ＳＩＡＩＳ０７４０１５）の合成
中間体例２２を調製する手順で、スベリン酸を用いてＳＩＡＩＳ０７４０１５（白色固体、０．９５ｇ、収率６８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ − ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．５８ − １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ − １．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３０Ｈ４３Ｎ４Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：５８７．２８９８、実測値：５８７．２９１７。
中間体例２７：９−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−９−オキソノナン酸（ＳＩＡＩＳ０７４０１６）の合成
中間体例２２を調製する手順で、アゼライン酸を用いてＳＩＡＩＳ０７４０１６（白色固体、０．９２ｇ、収率６４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ − ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ − １．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３１Ｈ４５Ｎ４Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：６０１．３０５４、実測値：６０１．３１５０。
中間体例２８：１０−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１０−オキソデカン酸（ＳＩＡＩＳ０７４０１９）の合成
中間体例２２を調製する手順で、セバチン酸を用いてＳＩＡＩＳ０７４０１９（白色固体、０．９６ｇ、収率６６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ − ４．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４１ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ − ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５ − １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ − １．２１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３２Ｈ４７Ｎ４Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：６１５．３２１１、実測値：６１５．４３９１。
中間体例２９：１１−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１１−オキソウンデカン酸（ＳＩＡＩＳ０７４０２０）の合成
中間体例２２を調製する手順で、１，１１−ウンデカン二酸を用いてＳＩＡＩＳ０７４０２０（白色固体、１ｇ、収率６７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６９ − ４．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ − １．４８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ − １．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３３Ｈ４９Ｎ４Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：６２９．３３６７、実測値：６２９．４５４０．
中間体例３０：３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロパン酸（ＳＩＡＩＳ１７１００４）の合成
スキーム７により、０℃で二酸（マロン酸、５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）が無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した溶液にＮＭＭ（１０．０ｍｍｏｌ、５当量）、レナリドマイド（２ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥＤＣＩ（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その後、得られた反応溶液を室温で一晩攪拌した。レナリドマイドが完全に消費された後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチングし、その後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．１％ ＴＦＡ）＝１０％〜１００％で残部を精製し、白色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１７１００４（０．３２ｇ、２４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３５．５， １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４６．１０３４、実測値：３４６．１０１５。
中間体例３１：４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−４−オキソブタン酸（ＳＩＡＩＳ１６４０８４）の合成
中間体例３０を調製する手順で、スクシン酸を用いてＳＩＡＩＳ１６４０８４（白色固体、０．１１ｇ、収率４４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．１６ （ｓ， １Ｈ）， １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３５．５， １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６０．１１９０、実測値：３６０．１１９８。
中間体例３２：５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（ＳＩＡＩＳ１７１００５）の合成
中間体例３０を調製する手順で、グルタル酸を用いてＳＩＡＩＳ１７１００５（白色固体、０．５２ｇ、収率３５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３５．５， １７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７４．１３４７、実測値：３７４．１５２６。
中間体例３３：６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−６−オキソヘキサン酸（ＳＩＡＩＳ１６４１０１）の合成
中間体例３０を調製する手順で、アジピン酸を用いてＳＩＡＩＳ１６４１０１（白色固体、０．４ｇ、収率２７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．６６ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８８．１５０３、実測値：３８８．１７１４。
中間体例３４：７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−７−オキソヘプタン酸（ＳＩＡＩＳ１６４１０２）の合成
中間体例３０を調製する手順で、ピメリン酸を用いてＳＩＡＩＳ１６４１０２（白色固体、０．４５ｇ、収率２８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４０２．１６６０、実測値：４０２．１８９０。
中間体例３５：（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ酢酸（ＳＩＡＩＳ１２０４０５７）の合成
スキーム８により、レナリドマイド（２ｍｍｏｌ、１当量）がＮＭＰ（８ｍＬ）に溶解した溶液にｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた後、１１０℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．１％ ＴＦＡ）＝１０％〜１００％で得られた溶液を精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を得た。この中間体を室温でＴＦＡ（２ｍＬ）／ＤＣＭ（６ｍＬ）で１時間処理した。減圧濃縮し凍結乾燥した後、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１２０４０５７（１．０ｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９−２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−１．９９ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１５Ｈ１６Ｎ３Ｏ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１８．１０８４、実測値：３１８．１０９８。
中間体例３６：４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタン酸（ＳＩＡＩＳ１２０４０８５）の合成
中間体例３５を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモブタノエートを用いてＳＩＡＩＳ１２０４０８５（黄色固体、２１５ｍｇ、収率６２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３４６．１３７９、実測値：３４６．１４１４。
中間体例３７：５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタン酸（ＳＩＡＩＳ１２１０１３３）の合成
中間体例３５を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモペンタノエートを用いてＳＩＡＩＳ１２１０１３３（黄色固体、２１５ｍｇ、収率６０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ − １．５５ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６０．１５５４、実測値：３６０．１５５１。
中間体例３８：６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサン酸（ＳＩＡＩＳ１２０４０６１）の合成
中間体例３５を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ６−ブロモヘキサノエートを用いてＳＩＡＩＳ１２０４０６１（黄色固体、２６８ｍｇ、収率７２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ − １．３７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１９Ｈ２４Ｎ３Ｏ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７４．１７１０、実測値：３７４．１７２０。
中間体例３９：７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸（ＳＩＡＩＳ１２０４０６３）の合成
中間体例３５を調製する手順で、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモヘプタノエートを用いてＳＩＡＩＳ１２０４０６３（黄色固体、２５２ｍｇ、収率６５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ − １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ − １．２７ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３Ｏ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８８．１８６７、実測値：３８８．１８７８。
中間体例４０：４−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＩＡＩＳ１５１１０３）の合成
スキーム９により、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（７．２ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３６．４ｍｍｏｌ、５当量）がＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解した溶液をマイクロ波管で室温で１０分間攪拌した後、アルゴンを充填し、マイクロウェーブ反応器で２時間１１０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を９０％生理食塩水に入れ、ＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機相を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤（ｖ／ｖ）：ヘキサン／ＥＡ＝１：１）により得られた残部を精製し、所望のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を得た。この中間体を室温で８８％ギ酸（２０ｍＬ）で一晩処理した。減圧濃縮し凍結乾燥した後、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１５１１０３（１．１ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２、 ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ − ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１５Ｈ１７Ｎ４Ｏ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３１７．１２４４、実測値：３１７．１２３６。
中間体例４１：４−（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）アミノ）−４−オキソブタン酸（ＳＩＡＩＳ１６４１１９）の合成
スキーム１０により、０℃でスクシン酸（２９５．２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５当量）が無水ＤＭＦ（５ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した溶液にＮＭＭ（１．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１０当量）、ＳＩＡＩＳ１５１１０３（３１６．３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（１６３．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた反応溶液を０℃で５時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、得られた溶液を水（１ｍＬ）でクエンチングし、その後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．１％ ＴＦＡ）＝１０％〜１００％で残部を精製し、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１６４１１９（１７０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．５５ − ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７−３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９−２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ７ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１７．１４０５、実測値：４１７．０９１６。
中間体例４２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−アジドブチリルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＳＩＡＩＳ１６４０５０）の合成
スキーム１１により、室温でＶＨＬ−１（９３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）及び４−アジドブタン酸（２５８．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）がＤＭＦ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した溶液にＨＯＡｔ（５４．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＥＤＣＩ（７６６．８ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）及びＮＭＭ（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。得られた反応溶液を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応完了が検出された後、得られた溶液を減圧濃縮し、残部を９０％生理食塩水に入れ、ＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機相を水（２×３０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤（ｖ／ｖ）：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）により得られた残部を精製し、薄黄色液体の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１６４０５０（７３４ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８−４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３８ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４１ − ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ − １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２６Ｈ３６Ｎ７Ｏ４Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：５４２．２５４４、実測値：５４２．２２５６。
中間体例４３：４−（１−（４−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタ−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ブタン酸（ＳＩＡＩＳ１６４１２８）の合成：
スキーム１２により、室温で５−ヘキシン酸（２２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＳＩＡＩＳ１６４０５０（１０８．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）がＤＭＦ（１ｍＬ）、ｔＢｕＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した溶液にＣｕＳＯ４（３１．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）及びアスコルビン酸ナトリウム（３９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた反応溶液を室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応完了が検出された後、逆相クロマトグラフィー（溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．１％ ＴＦＡ）＝１０％〜１００％）により得られた溶液を精製し、白色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１６４１２８（１００ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３２Ｈ４４Ｎ７Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６５４．３０６８、実測値：６５４．２９９０。
中間体例４４：１１−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１１−オキソウンデカン酸（ＳＩＡＩＳ２１９０４８）の合成：
スキーム１３により、０℃で二酸（１，１１−ウンデカン二酸、０．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）が無水ＤＭＦ（４ｍＬ）及び無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した溶液にＮＭＭ（０．５ｍｍｏｌ、５当量）、トランス−ＶＨＬ−１（０．１ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡｔ（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥＤＣＩ（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた反応溶液を０℃で２時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。トランス−ＶＨＬ−１が完全に消費された後、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチングし、その後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．１％ ＴＦＡ）＝１０％〜１００％で残部を精製し、白色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ２１９０４８（４８ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６７ − ４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ − ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ − １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ − １．２１ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３３Ｈ４９Ｎ４Ｏ６Ｓ＋ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋計算値：６２９．３３６７、実測値：６２９．３３７７。
中間体例４５：３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドロリン−４−イル）プロピオン酸（ＳＩＡＩＳ１７２１４７）の合成：
４−ブロモ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＩＡＩＳ１７２１３６）の合成：
スキーム１４により、１００ｍＬの卵型フラスコに４−ブロモイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（４００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウムを加え、次に、氷酢酸（１０ｍＬ）を加えた。得られた反応溶液を１４０℃に徐々に加熱し、１２時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を室温に冷却し、大量の白色固体が沈殿した。濾過した後、ケーキ、水（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）をフラスコに加え０．５時間攪拌した。濾過した後、ケーキを水で洗浄し、減圧濃縮し、白色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１７２１３６（７００ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３６．９８１８、実測値：３３６．９８１０。
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｅ）−３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アクリレート（ＳＩＡＩＳ１７２１４５）の合成：
スキーム１４により、５０ｍＬの卵型フラスコにトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び無水ジオキサンを加え、室温で３０分間攪拌した後、ＳＩＡＩＳ１７２１３６（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアクリレートを加えた。得られた反応溶液を窒素雰囲気で５５℃に徐々に加熱し、１２時間攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤（ｖ／ｖ）：ＥＡ／ＰＥ＝２：３）により得られた残部を精製し、薄黄色液体の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１７２１４５（２７０ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ − ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３８５．１３９４、実測値：３８５．１３８９。
３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドロリン−４−イル）プロピオン酸（ＳＩＡＩＳ１７２１４７）の合成：
スキーム１４により、１００ｍＬの卵型フラスコにＳＩＡＩＳ１７２１４５（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、次に、ジオキサン（２０ｍＬ）及び１０％ウェットＰｄ／Ｃを加えた。Ｈ２（２５ｐｓｉ）で３回抽出し補充した後、反応溶液をＲＴで一晩攪拌した。反応が完了した後、反応溶液を濾過し、ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、淡黄色油を得、粗物質をさらに精製することなく後の反応に用いた。５０ｍＬの卵型フラスコに粗物質、ＴＦＡ（１ｍＬ）及び無水ＤＣＭを加え、ＲＴで２時間攪拌し、反応が完了した後、得られた溶液を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．１％ ＴＦＡ）＝１０％〜１００％で残部を精製し、濃縮し凍結乾燥した後所望の生成物ＳＩＡＩＳ１７２１４７（白色固体、１８０ｍｇ、２つのステップの収率８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．２２ （ｓ， １Ｈ）， １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ − ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０２（ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３１．０９２５、実測値：３３１．０９１９。
化合物例
化合物例１：４−（（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０６５）
スキーム１５により、ＲＴで対応するＡＬＫ阻害剤（ブリガチニブ類似体Ａ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００１、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）がＤＭＦ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した攪拌溶液にＨＯＡｔ（０．０４ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（０．０４ｍｍｏｌ、２当量）及びＮＭＭ（０．２ｍｍｏｌ、１０当量）を順に加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応完了が検出された後、分取ＨＰＬＣにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．０５％ＨＣｌ）＝１０％〜１００％で得られた溶液を精製し、減圧濃縮し凍結乾燥した後、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１１９７０６５（１６．２ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８０ − ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４１Ｈ４６ＣｌＮ９Ｏ８Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５８．２８９０、実測値：８５８．３５０６。
化合物例２：４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０６７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００４）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０６７（黄色固体、１６．７ｍｇ、収率６２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ５０ＣｌＮ９Ｏ９Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９０２．３１５２、実測値：９０２．３７９１。
化合物例３：４−（（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０６９）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００５）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０６９（黄色固体、１３．７ｍｇ、収率５１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ − ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６８ − ３．５７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８７ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４５Ｈ５４ＣｌＮ９Ｏ１０Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９４６．３９６１、実測値：９４６．１７７１。
化合物例４：４−（（１５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０７１）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００６）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０７１（黄色固体、４．８ｍｇ、収率１８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ − ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ − ３．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６４ − ３．５５ （ｍ， １４Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８７ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４７Ｈ５８ＣｌＮ９Ｏ１１Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９９０．３６７６、実測値：９９０．４３７４。
化合物例５：４−（（１８−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０７３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００７）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０７３（黄色固体、４．５ｍｇ、収率１７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ − ３．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７１ − ３．５４ （ｍ， １８Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８６ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４９Ｈ６２ＣｌＮ９Ｏ１２Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０３４．３９３９、実測値：１０３４．３０５５。
化合物例６：４−（（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０５５）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２５）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０５５（黄色固体、１８．８ｍｇ、収率６９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ４Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８００．２４７１、実測値：８００．２４７８。
化合物例７：４−（（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０５７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２６）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０５７（黄色固体、１３．５ｍｇ、収率５０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ − ３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ − ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７１ − ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１４．２６２８、実測値：８１４．３２１９。
化合物例８：４−（（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０５９）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１９）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０５９（黄色固体、１４．４ｍｇ、収率５３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８、 ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ − ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８９ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８（ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８２８．２７８４、実測値：８２８．２７８３。
化合物例９：４−（（５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０６１）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２０）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０６１（黄色固体、１２．６ｍｇ、収率４５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ − ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８５ − ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０７ −２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８１ − １．７１ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４１Ｈ４６ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８４２．２９４１、実測値：８４２．２９５１。
化合物例１０：４−（（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０６３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２７）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０６３（黄色固体、１５．６ｍｇ、収率５８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ − ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８６ − ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７６ − １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ − １．４６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４２Ｈ４８ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５６．３０９７、実測値：８５６．３１０９。
化合物例１１：４−（（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０７７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０８６）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０７７（黄色固体、１７．６ｍｇ、収率６５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ − ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８７ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７４ − １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ − １．４０ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ５０ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８７０．３２５４、実測値：８７０．３００９。
化合物例１２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０８７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１０）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０８７（白色固体、１５．７ｍｇ、５８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ − ３．６４ （ｍ， ９Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５１Ｈ６５ＣｌＮ１０Ｏ９ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０５９．４０７７、実測値：１０５９．４０９１。
化合物例１３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０７９）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００２）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０７９（白色固体、１４．９ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ − ３．６６ （ｍ， ９Ｈ）， ３．６２ − ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５３Ｈ６９ＣｌＮ１０Ｏ９ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０８７．４３９０、実測値：１０８７．３４７８。
化合物例１４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０８１）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００３）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０８１（白色固体、１７．１ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ − ３．７３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７２ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．５４ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）、３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５５Ｈ７３ＣｌＮ１０Ｏ１０ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１３１．４６５２、実測値：１１３１．４６５１。
化合物例１５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０８３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００８）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０８３（白色固体、１６．７ｍｇ、６２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５、 ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ − ３．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７３ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．５３ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）、３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ −２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５７Ｈ７７ＣｌＮ１０Ｏ１１ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１７５．４９１５、実測値：１１７５．４９８１。
化合物例１６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７０８５）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００９）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７０８５（白色固体、１６．５ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ − ３．４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７４ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ − ３．５４ （ｍ， １６Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５９Ｈ８１ＣｌＮ１０Ｏ１２ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１２１９．５１７７、実測値：１２１９．５２２９。
化合物例１７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７１４５）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１１）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７１４５（白色固体、１０．１ｍｇ、３７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ − ７．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４９Ｈ６１ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９９９．３８６６、実測値：９９９．１９１８。
化合物例１８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７１４７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１２）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７１４７（白色固体、９．４ｍｇ、３５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ − ７．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０、 ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５０Ｈ６３ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０１３．４０２３、実測値：１０１３．２０１２。
化合物例１９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７１４９）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１３）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７１４９（白色固体、１１．４ｍｇ、４２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ １Ｈ）， ７．８０ − ７．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６０ − ７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．２１（ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７７ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５１Ｈ６５ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０２７．４１７９、実測値：１０２７．２０３７。
化合物例２０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７１５１）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１４）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７１５１（白色固体、１２．７ｍｇ、４７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １０．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ − ７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０、 ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ − ２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７２ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ − １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５２Ｈ６７ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０４１．４３３６、実測値：１０４１．２１２５。
化合物例２１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７１５３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１５）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７１５３（白色固体、６．８ｍｇ、２５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ −− ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１、 ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ − ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７０ − １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ − １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５３Ｈ６９ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０５５．４４９２、実測値：１０５５．２２０８。
化合物例２２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７１５５）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１６）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７１５５（白色固体、８．３ｍｇ、３１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ４Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７０ − １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ − １．３０ （ｍ， ６Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５４Ｈ７１ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０６９．４６４９、実測値：１０６９．２３８６。
化合物例２３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１１９７１５７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１９）を用いてＳＩＡＩＳ１１９７１５７（白色固体、１０．６ｍｇ、３９％を調製した）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．６９ （ｍ， ９Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．５１ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ − ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６、 ３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６２ （ｓ， ４Ｈ）， １．３５ （ｓ， ８Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５５Ｈ７３ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０８３．４８０５、実測値：１０８３．２４８６。
化合物例２４：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロペンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１１３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００１）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１１３（黄色固体、１０．４ｍｇ、６０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ − ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４２Ｈ４８ＣｌＮ９Ｏ８Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８７２．３０４７、実測値：８７２．２６４５。
化合物例２５：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロペンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１１４）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００４）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１１４（黄色固体、９．８ｍｇ、５３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ − ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４４Ｈ５２ＣｌＮ９Ｏ９Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９１６．３３０９、実測値：９１６．２８５７。
化合物例２６：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロペンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１１５）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００５）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１１５（黄色固体、１６．８ｍｇ、８７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ − ３．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ − ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ − ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ − ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４６Ｈ５６ＣｌＮ９Ｏ１０Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９６０．３５７１、実測値：９６０．３９２０。
化合物例２７：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１１６）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００６）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１１６（黄色固体、１３．５ｍｇ、６７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０、 ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ − ３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６５ − ３．５９ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４８Ｈ６０ＣｌＮ９Ｏ１１Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１００４．３８３３、実測値：１００４．４１８４。
化合物例２８：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−アミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１１７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００７）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１１７（黄色固体、１５．８ｍｇ、７５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９、 ７．７、 １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ − ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ − ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．６０ （ｍ， １６Ｈ）， ３．５３ − ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ − ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５０Ｈ６４ＣｌＮ９Ｏ１２Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０４９．５４００、実測値：１０４９．４４８２。
化合物例２９：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１２０）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２５）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１２０（黄色固体、１１．１ｍｇ、６８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２−７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ − ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ − ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ − ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１４．２６２８、実測値：８１４．３２１１。
化合物例３０：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロペンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１２１）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２６）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１２１（黄色固体、１４ｍｇ、８５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９、 ７．８、 １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ − ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８２８．２７８４、実測値：８２８．３３７０。
化合物例３１：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１１８）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１９）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１１８（黄色固体、１３．２ｍｇ、７８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９、 ７．７、 １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ − ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４１Ｈ４６ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８４２．２９４１、実測値：８４２．３２９４。
化合物例３２：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１１９）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２０）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１１９（黄色固体、１２ｍｇ、７０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ − ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ − ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ − ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ − １．６８ （ｍ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４２Ｈ４８ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５６．３０９７、実測値：８５６．３４０３。
化合物例３３：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１２２）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２７）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１２２（黄色固体、４．５ｍｇ、３０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．８， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ − ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ − ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ５０ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８７０．３２５４、実測値：８７０．３８８１。
化合物例３４：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１２３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０８６）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１２３（黄色固体、１２．３ｍｇ、７０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ） ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ − ３．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ − ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ − １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ − １．４０ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４４Ｈ５２ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８８４．３４１０、実測値：８８４．３４２０。
化合物例３５：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９１５１）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１２０４０５７）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１５１（黄色固体、７．２ｍｇ、４５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５−２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２−２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００ （ｓ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３９Ｈ４４ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８００．２８３５、実測値：８００．２８３１。
化合物例３６：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９１２８）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１２０４０８５）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１２８（黄色固体、１０ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８２ − ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１−３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７−１．９６ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４１Ｈ４８ＣｌＮ９Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８２８．３１４８、実測値：８２８．３１４１。
化合物例３７：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタンアミド（ＳＩＡＩＳ２１９１５２）の合成
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１２１０１３３）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１５２（黄色固体、８．０ｍｇ、４７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４−７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３５−３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３−２．０７ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８１ − １．７１ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４２Ｈ５０ＣｌＮ９Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８４２．３３０５、実測値：８４２．３３０１。
化合物例３８：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９１５３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１２０４０６１）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１５３（黄色固体、８．２ｍｇ、４８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１−７．２５ （ｍ １Ｈ）， ７．２１−７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８−４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４−２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５−２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７６ − １．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２−１．４５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ５２ＣｌＮ９Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５６．３４６１、実測値：８５６．３４４９。
化合物例３９：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９１５４）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１２０４０６３）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１５４（黄色固体、７．９ｍｇ、４５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３、 ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９−３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ − ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４−２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７４ − １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１−１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４４Ｈ５４ＣｌＮ９Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８７０．３６１８、実測値：８７０．３６１１。
化合物例４０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１２８）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１０）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１２８（白色固体、１４．７ｍｇ、６８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９１ − ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８５ − ３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３７ − ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ − ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５２Ｈ６７ＣｌＮ１０Ｏ９ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋： １０７３．４２３４、実測値：１０７３．４２２９。
化合物例４１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１２４）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００２）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１２４（白色固体、６．１ｍｇ、２８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６４ − ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５４Ｈ７１ＣｌＮ１０Ｏ９ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１０１．４５４７、実測値：１１０１．４５５８。
化合物例４２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１２５）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００３）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１２５（白色固体、１３．２ｍｇ、５８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５、 ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ − ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６４ − ３．５８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４４ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ − １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５６Ｈ７５ＣｌＮ１０Ｏ１０ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１４５．４８０９、実測値：１１４５．４８０７。
化合物例４３：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１２６）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００８）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１２６（白色固体、１３．０ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１、 ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ − ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９、 ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２ − ３．６０ （ｍ， １２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ − ２．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５８Ｈ７９ＣｌＮ１０Ｏ１１ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１８９．５０７１、実測値：１１８９．５０９１。
化合物例４４：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカンジアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１１２７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００９）を用いてＳＩＡＩＳ１５１１２７（白色固体、１９．５ｍｇ、７９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９、 ７．８、 １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ − ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ − ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ − ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２ − ３．６０ （ｍ， １６Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ − ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６０Ｈ８３ＣｌＮ１０Ｏ１２ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１２３３．５３３３、実測値：１２３３．５３３５。
化合物例４５：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１４３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１１）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１４３（白色固体、１２．８ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ − ４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ − ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ − ２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５０Ｈ６３ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０１３．４０２３、実測値：１０１３．３４５２。
化合物例４６：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）グルタルアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１４４）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１２）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１４４（白色固体、１２．２ｍｇ、５９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５ − ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ − ４．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ − ２．１７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５１Ｈ６５ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０２７．４１７９、実測値：１０２７．３５８５。
化合物例４７：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アジパミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１４５）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１３）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１４５（白色固体、１３．１ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ − ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ − ２．１７ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１０ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ − １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５２Ｈ６７ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０４１．４３３６、実測値：１０４１．３７６４。
化合物例４８：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ヘプタンジアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１４６）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１４）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１４６（白色固体、１２．３ｍｇ、５８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ − ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ − ２．１５ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１０ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ − １．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ − １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５３Ｈ６９ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値１０５５．４４９２、実測値：１０５５．３８５４。
化合物例４９：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）オクタンジアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１４７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１５）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１４７（白色固体、１４．８ｍｇ、６９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ − ３．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ − ２．１８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ − １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ − １．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５４Ｈ７１ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０６９．４６４９、実測値：１０６９．４００１。
化合物例５０：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ノナンジアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１４８）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１６）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１４８（白色固体、１２．８ｍｇ、５９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ − ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ − ２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ − ２．１８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１０ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ − １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ （ｓ， ６Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５５Ｈ７３ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０８３．４８０５、実測値：１０８３．４１３３。
化合物例５１：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンジアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１４９）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１９）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１４９（白色固体、１０．２ｍｇ、４６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ − ２．１８ （ｍ， ９Ｈ）， ２．１０ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ − １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５６Ｈ７５ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０９７．４９６２、実測値：１０９７．４２９６。
化合物例５２：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ウンデカンジアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１２１０１１７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０２０）を用いてＳＩＡＩＳ１２１０１１７（白色固体、１０．６ｍｇ、４８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ − ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８ − ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ − ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ − １．８５ （ｍ， ８Ｈ）， １．６８ − １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ − １．３３ （ｍ， １０Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５７Ｈ７７ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１１１．５１１８、実測値：１１１１．５１０９。
化合物例５３：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ウンデカンジアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０５０）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ２１９０４８）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０５０（白色固体、８．２ｍｇ、３７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ − ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．４５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ − ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５−３．６８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ − ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ − ２．２０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１３−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．３３ （ｓ， １２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５７Ｈ７７ＣｌＮ１０Ｏ７ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１１１．５１１８、実測値：１１１１．５１１１。
化合物例５４：Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）スクシンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１５７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１６４１１９）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１５７（黄色固体、１１．０ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ − ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ − ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ − ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ − ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ − ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ − ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ４９ＣｌＮ１０Ｏ８Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８９９．３１５５、実測値：８９９．０５８０。
化合物例５５：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）プロペンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９１７０）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１７２１４７）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１７０（白色固体、６．４ｍｇ、３９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２４ − ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８−７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０−７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６８−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１６ − ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８９−１．８５ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４０Ｈ４３ＣｌＮ８Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１３．２６７５、実測値：８１３．２６７０。
化合物例５６：４−（（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４００７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００１）を用いてＳＩＡＩＳ１６４００７（黄色固体、１７．５ｍｇ、７１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４−３．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５３−３．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４３ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ − ２．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０−２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ − ２．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２１ − ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８３ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４６Ｈ５５ＣｌＮ１０Ｏ８Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９４１．３６２５、実測値：９４１．２９３０。
化合物例５７：４−（（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４００８）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００４）を用いてＳＩＡＩＳ１６４００８（黄色固体、１８．４ｍｇ、７１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３８−３．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９１ − ２．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８６ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４８Ｈ５９ＣｌＮ１０Ｏ９Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９８５．３８８７、実測値：９８５．３１６６。
化合物例５８：４−（（２−（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４００９）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００５）を用いてＳＩＡＩＳ１６４００９（黄色固体、２０ｍｇ、７４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ − ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７０ − ３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６３ − ３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１−３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ − ２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ − ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．８６ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５０Ｈ６３ＣｌＮ１０Ｏ１０Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０２９．４１４９、実測値：１０２９．３４０１。
化合物例５９：４−（（１５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０１６）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００６）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０１６（黄色固体、１３ｍｇ、４６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．５５ （ｍ， １５Ｈ）， ３．５４ − ３．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８６−２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ − ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８６ （ｍ， ８Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５２Ｈ６７ＣｌＮ１０Ｏ１１Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０７３．４４１１、実測値：１０７３．４７７８。
化合物例６０：４−（（１８−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０１７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００７）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０１７（黄色固体、１８．２ｍｇ、６２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２、 ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５、 ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ − ３．５６ （ｍ， １８Ｈ）， ３．５６ − ３．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３２−３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ − ２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ − ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１−２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８７ （ｍ， ８Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５４Ｈ７１ＣｌＮ１０Ｏ１２Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１１７．４６７４、実測値：１１１７．４６８２。
化合物例６１：４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０１８）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２５）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０１８（黄色固体、１８．１ｍｇ、７８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ − ３．３２ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９８ − ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ４９ＣｌＮ１０Ｏ７Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８８３．３２０６、実測値：８８３．３３２７。
化合物例６２：４−（（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０１９）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２６）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０１９（黄色固体、１４．２ｍｇ、６０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２−３．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８６−２．７９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７７ − ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８３ （ｍ， ８Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４４Ｈ５１ＣｌＮ１０Ｏ７Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８９７．３３６３、実測値：８９７．３６７９。
化合物例６３：４−（（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０２０）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１９）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０２０（黄色固体、１４．２ｍｇ、５９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ − ３．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３３−３．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８９ − ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３−２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ − １．８０ （ｍ， ８Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４５Ｈ５３ＣｌＮ１０Ｏ７Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９１１．３５１９、実測値：９１１．３８５９。
化合物例６４：４−（（５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０２１）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２０）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０２１（黄色固体、２０．６ｍｇ、８５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ − ３．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９７ − ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ − ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｓ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７５ （ｓ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４６Ｈ５５ＣｌＮ１０Ｏ７Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９２５．３６７６、実測値：９２５．４００４。
化合物例６５：４−（（６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０２２）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２７）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０２２（黄色固体、１５．５ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ − ３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ − ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ − ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８７ （ｍ， ８Ｈ）， １．７８ − １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４７Ｈ５７ＣｌＮ１０Ｏ７Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９３９．３８３２、実測値：９３９．４１６８。
化合物例６６：４−（（７−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０２３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０８６）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０２３（黄色固体、１４．１ｍｇ、５６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１−３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ − ３．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９３ − ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８７ （ｍ， ８Ｈ）， １．７１−１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ − １．３９ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４８Ｈ５９ＣｌＮ１０Ｏ７Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９５３．３９８９、実測値：９５３．４１４４。
化合物例６７：３−（４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０７３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１２０４０５７）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０７３（黄色固体、５．８ｍｇ、３８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ − ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ − ３．０５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９７ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ − ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ５１ＣｌＮ１０Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８６９．３４１４、実測値：８６９．３４１０。
化合物例６８：３−（４−（（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９１５５）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１２０４０８５）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１５５（黄色固体、７．０ｍｇ、４５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ − ３．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ − ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１７−３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ − ２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０９ − １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４５Ｈ５５ＣｌＮ１０Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８９７．３７２７、実測値：８９７．３７２２。
化合物例６９：３−（４−（（５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９１５６）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１２１０１３３）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１５６（黄色固体、７．５ｍｇ、４７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．９， ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３、 ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ − ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０−３．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９７ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６−２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２−２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７７ （ｓ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４６Ｈ５７ＣｌＮ１０Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９１１．３８８３、実測値：９１１．３８７８。
化合物例７０：３−（４−（（６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９１５７）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１２０４０６１）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１５７（黄色固体、８．１ｍｇ、５３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６７−３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０−３．１７ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９９ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ − ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７８−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４７Ｈ５９ＣｌＮ１０Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９２５．４０４０、実測値：９２５．４０３１。
化合物例７１：３−（４−（（７−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９１２４）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１２０４０６３）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１２４（黄色固体、１１．２ｍｇ、４８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ２．９５−２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ − ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ − ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７ − １．８６ （ｍ， ６Ｈ）， １．７１−１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ （ｓ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４８Ｈ６１ＣｌＮ１０Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９３９．４１９６、実測値：９３９．４１８８。
化合物例７２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０４１）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１０）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０４１（白色固体、１８．２ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４８ − ４．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１４ − ４．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ − ３．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８２−３．７４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４８−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９−２．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９０−１．８７ （ｍ， ９Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５６Ｈ７４ＣｌＮ１１Ｏ９ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１４２．４８１２、実測値：１１４２．４７７６。
化合物例７３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０３２）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００２）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０３２（白色固体、１５．４ｍｇ、５０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０−４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６６ − ３．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５１ − ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ５Ｈ）， ２．９１−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ − ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ − ２．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２８−２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８７ （ｍ， ７Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５８Ｈ７８ＣｌＮ１１Ｏ９ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１７０．５１２５、実測値：１１７０．５１５２。
化合物例７４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０３３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００３）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０３３（白色固体、２４．９ｍｇ、７８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ − ３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６６ − ３．５７ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５２ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２−３．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９２−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５−２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ − ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ − ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−１．８７ （ｍ， ８Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６０Ｈ８２ＣｌＮ１１Ｏ１０ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１２１４．５３８７、実測値：１２１４．５４０５。
化合物例７５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０３４）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００８）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０３４（白色固体、２３．８ｍｇ、７２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９−４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ − ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２−３．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６５ − ３．５６ （ｍ， １４Ｈ）， ３．４７−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ − ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ − ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８７ （ｍ， ７Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６２Ｈ８６ＣｌＮ１１Ｏ１１ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１２５８．５６５０、実測値：１２５８．５７１３。
化合物例７６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０３５）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００９）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０３５（白色固体、１８．７ｍｇ、５５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ − ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ − ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ − ３．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６２−３．６１ （ｍ， ２０Ｈ）， ３．４９−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４−３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ − ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８−２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．９４−１．８７ （ｍ， ８Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６４Ｈ９０ＣｌＮ１１Ｏ１２ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１３０２．５９１２、実測値：１３０２．５９４４。
化合物例７７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１２０）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１１）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１２０（白色固体、９．１ｍｇ、４８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ − ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ − ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７−３．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８４ − ２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５４Ｈ７０ＣｌＮ１１Ｏ７ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０８２．４６０１、実測値：１０８２．１３６３。
化合物例７８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１２１）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１２）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１２１（白色固体、６．３ｍｇ、３３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ − ４．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５−３．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２７ − ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４−２．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４−２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３−１．８７ （ｍ， ８Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５５Ｈ７２ＣｌＮ１１Ｏ７ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０９６．４７５８、実測値：１０９６．１４７２。
化合物例７９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１２２）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１３）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１２２（白色固体、８．６ｍｇ、４４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ − ３．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４０−３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６−２．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６７ （ｓ， ４Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５６Ｈ７４ＣｌＮ１１Ｏ７ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１１０．４９１４、実測値：１１１０．１５４０。
化合物例８０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１２３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１４）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１２３（白色固体、８．４ｍｇ、４３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５−７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０−４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２−３．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９−３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１−３．１７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３５ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７０ − １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３−１．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５７Ｈ７６ＣｌＮ１１Ｏ７ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１２４．５０７１、実測値：１１２４．１７２６。
化合物例８１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１２４）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１５）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１２４（白色固体、８．３ｍｇ、４２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ − ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ − ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ − ２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５８Ｈ７８ＣｌＮ１１Ｏ７ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１３８．５２２７、実測値：１１３８．１７９８。
化合物例８２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１２５）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１６）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１２５（白色固体、８．９ｍｇ、４４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．８２ − ９．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６−７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．３９−３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０−３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ − ２．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３９ − ２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１３ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６２ （ｓ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５９Ｈ８０ＣｌＮ１１Ｏ７ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１５２．５３８４、実測値：１１５２．１９３６。
化合物例８３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１２６）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１９）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１２６（白色固体、７．７ｍｇ、３８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．８８ − ９．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４４ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５−３．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８５ − ３．４８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．２０−３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ − ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ − ２．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０−２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３６ （ｓ， ８Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６０Ｈ８２ＣｌＮ１１Ｏ７ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１６６．５５４０、実測値：１１６６．２１０２。
化合物例８４：４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソブタンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１５２）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１６４１１９）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１５２（黄色固体、１０．６ｍｇ、６３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ − ３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ５Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ − ２．４０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１６ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４７Ｈ５６ＣｌＮ１１Ｏ８Ｐ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９６８．３７３４、実測値：９６８．１０７５。
化合物例８５：４−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９１５８）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１７２１４７）を用いてＳＩＡＩＳ２１９１５８（白色固体、６．８ｍｇ、４４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１−３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９−３．１４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９１−２．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７６−２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ − １．８７ （ｍ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４４Ｈ５０ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８８２．３２５４、実測値：８８２．３２４２。
化合物例８６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１５３）
化合物例１を調製する手順で、ブリガチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１６４１２８）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１５３（白色固体、９．２ｍｇ、４４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ − ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．４８ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４４−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６−３．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８８ − ３．５３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１−２．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．１３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１２ − ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６０Ｈ７９ＣｌＮ１４Ｏ７ＰＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１２０５．５３９８、実測値：１２０５．１６４０。
化合物例８７：８−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０１１）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００１）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０１１（黄色固体、１６．６ｍｇ、４７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１、 １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９−２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ４４Ｎ７Ｏ７ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７７０．３２９７、実測値：７７０．２４３５。
化合物例８８：８−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０１２）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００４）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０１２（黄色固体、２８ｍｇ、７５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１−８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３−７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８−３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１−３．６５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ − ２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７−２．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３、 ２．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４５Ｈ４８Ｎ７Ｏ８ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８１４．３５５９、実測値：８１４．２６４３。
化合物例８９：８−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０１３）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００５）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０１３（黄色固体、２８．８ｍｇ、７３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７０ − ３．５７ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０２ − ２．８４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３ − ２．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｓ， １Ｈ）， １．８８−１．６５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ − １．２６ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４７Ｈ５２Ｎ７Ｏ９ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５８．３８２１、実測値：８５８．２８６２。
化合物例９０：８−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０１４）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００６）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０１４（黄色固体、１６．８ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７３ − ３．５７ （ｍ， １６Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ − ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１８ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４９Ｈ５６Ｎ７Ｏ１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９０２．４０８３、実測値：９０２．４４０１。
化合物例９１：８−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０１５）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００７）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０１５（黄色固体、１７．８ｍｇ、４１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ − ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０、 ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．７４ − ３．６０ （ｍ， ２０Ｈ）， ３．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９１−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１−２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５−２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５１Ｈ６０Ｎ７Ｏ１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９４６．４３４５、実測値：９４６．４３６４。
化合物例９２：８−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０２８）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２５）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０２８（黄色固体、１７．２ｍｇ、５３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４０Ｈ３８Ｎ７Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１２．２８７８、実測値：７１２．２９９３。
化合物例９３：８−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０２９）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２６）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０２９（黄色固体、１６．８ｍｇ、５０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ − ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６−２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３−２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４１Ｈ４０Ｎ７Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２６．３０３５、実測値：７２６．３１６６。
化合物例９４：８−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０２４）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１９）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０２４（黄色固体、２３．６ｍｇ、６９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９２−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − ２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４２Ｈ４２Ｎ７Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７４０．３１９１、実測値：７４０．３４７１。
化合物例９５：８−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０２５）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２０）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０２５（黄色固体、２１ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ − ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１６−２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６−１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８−１．７５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ４４Ｎ７Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５４．３３４８、実測値：７５４．３６３０。
化合物例９６：８−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０２６）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２７）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０２６（黄色固体、２０．４ｍｇ、５８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ − ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１２−２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ − ２．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ − １．７１ （ｍ， １０Ｈ）， １．５３−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４４Ｈ４６Ｎ７Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７６８．３５０４、実測値：７６８．３７８５。
化合物例９７：−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０３０）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０８６）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０３０（黄色固体、１９．４ｍｇ、５４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９、 ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．９１−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ − １．７０ （ｍ， ８Ｈ）， １．６９ − １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ − １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４５Ｈ４８Ｎ７Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８２．３６６１、実測値：７８２．３８１８。
化合物例９８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０４０）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１０）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０４０（白色固体、２９．７ｍｇ、６６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１−４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ − ３．５８ （ｍ， ９Ｈ）， ３．４６ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３−２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ − ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５３Ｈ６３Ｎ８Ｏ８Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９７１．４４８４、実測値：９７１．４４８３。
化合物例９９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０３６）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００２）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０３６（白色固体、１６．１ｍｇ、３５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７１ − ３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９６ − ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ − ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ − ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ − ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５５Ｈ６７Ｎ８Ｏ８Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９９９．４７９７、実測値：９９９．４８４７。
化合物例１００：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０３７）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００３）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０３７（白色固体、３４．６ｍｇ、７２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６２ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１−３．７５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ − ３．５９ （ｍ， １２Ｈ）， ２．９９−２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ − ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５７Ｈ７１Ｎ８Ｏ９Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０４３．５０５９、実測値：１０４３．５０９７。
化合物例１０１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０３８）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００８）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０３８（白色固体、３２．５ｍｇ、６５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３、 ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２−３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０−３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６３−３．６１ （ｍ， １２Ｈ）， ３．００−２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８−２．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４１−２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８−２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５９Ｈ７５Ｎ８Ｏ１０Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０８７．５３２１、実測値：１０８７．５３４２。
化合物例１０２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０３９）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００９）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０３９（白色固体、４０．１ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３−４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７５ − ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５−３．６１ （ｍ， １６Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９−２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５−２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６１Ｈ７９Ｎ８Ｏ１１Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１３１．５５８４、実測値：１１３１．５５８２。
化合物例１０３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０９３）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１１）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０９３（白色固体、２１．２ｍｇ、６７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ７Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ − ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５−２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５１Ｈ５９Ｎ８Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９１１．４２７３、実測値：９１１．４５３９。
化合物例１０４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０９４）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１２）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０９４（白色固体、１６．７ｍｇ、５２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５、 ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．５９ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６−２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５−１．７２ （ｍ， ８Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５２Ｈ６１Ｎ８Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９２５．４４２９、実測値：９２５．４６８５。
化合物例１０５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０９５）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１３）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０９５（白色固体、１９．６ｍｇ、６０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ − ３．６４ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３４ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５３Ｈ６３Ｎ８Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９３９．４５８６、実測値：９３９．４８６４。
化合物例１０６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０９６）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１４）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０９６（白色固体、２１．６ｍｇ、６６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ − ２．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５−１．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ − １．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５４Ｈ６５Ｎ８Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９５３．４７４２、実測値：９５３．４９９１。
化合物例１０７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０９７）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１５）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０９７（白色固体、２２．６ｍｇ、６８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５−３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ − ２．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６−２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２−１．４７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０−１．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５５Ｈ６７Ｎ８Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９６７．４８９９、実測値：９６７．５１６４。
化合物例１０８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０９８）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１６）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０９８（白色固体、２１．８ｍｇ、６４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０、 ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６−３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５２−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０−１．２７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５６Ｈ６９Ｎ８Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９８１．５０５５、実測値：９８１．５３４９。
化合物例１０９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０９９）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１９）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０９９（白色固体、２０．１ｍｇ、５９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ − ３．６３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４、 ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３−１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．５３−１．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０−１．２７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５７Ｈ７１Ｎ８Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９９５．５２１２、実測値：９９５．５５１８。
化合物例１１０：４−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソブタンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１５４）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１６４１１９）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１５４（黄色固体、９ｍｇ、４９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７３ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１、 ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２９ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８８−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４４Ｈ４５Ｎ８Ｏ７ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９７．３４０６、実測値：７９７．１３３９。
化合物例１１１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４１５５）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１６４１２８）を用いてＳＩＡＩＳ１６４１５５（白色固体、９ｍｇ、３８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９−２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ − ２．３４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９−２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ − １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７５ （ｓ， ７Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５７Ｈ６８Ｎ１１Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０３４．５０６９、実測値：１０３４．２２５６。
化合物例１１２：Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロペンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０２３）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００４）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０２３（黄色固体、９．８ｍｇ、４９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０−３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８９ − ２．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ − １．７５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３７−１．２９ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４６Ｈ５０Ｎ７Ｏ８ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８２８．３７１５、実測値：８２８．３７６２。
化合物例１１３：Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０２４）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００６）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０２４（黄色固体、１１．２ｍｇ、５１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２、 １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．５４ （ｍ， １４Ｈ）， ３．４７ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９４ − ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ − ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１４ − ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．８３ （ｓ， ４Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３５ − １．２４ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５０Ｈ５８Ｎ７Ｏ１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９１６．４２４０、実測値：９１６．４３１９。
化合物例１１４：Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９００１）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２５）を用いてＳＩＡＩＳ２１９００１（黄色固体、７．４ｍｇ、４２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６−２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９０ （ｓ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４１Ｈ４０Ｎ７Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２６．３０３５、実測値：７２６．３０４５。
化合物例１１５：Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０１０）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１９）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０１０（黄色固体、７．２ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７０ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８−２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６２ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．２４ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ４４Ｎ７Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７５４．３３４８、実測値：７５４．３１７０。
化合物例１１６：Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０１１）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２７）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０１１（黄色固体、８．８ｍｇ、４７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７２ （ｓ， １Ｈ）， １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８−２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１−２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ − ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｓ， ６Ｈ）， １．６２ − １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９−１．２７ （ｍ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４５Ｈ４８Ｎ７Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８２．３６６１、実測値：７８２．３４６５。
化合物例１１７：Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アジパミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０２０）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１３）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０２０（白色固体、９．９ｍｇ、４３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ − ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９４−２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ − ２．１９ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０８−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６７−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５４Ｈ６５Ｎ８Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９５３．４７４２、実測値：９５３．４０７４。
化合物例１１８：Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンジアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０２１）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｂ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１９）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０２１（白色固体、１１．２ｍｇ、４６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５−３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ − ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２９−２．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１４ − ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｓ， ６Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３９ − １．３４ （ｍ， １２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５８Ｈ７３Ｎ８Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１００９．５３６８、実測値：１００９．４６４９。
化合物例１１９：８−（４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０１８）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００４）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０１８（黄色固体、８．８ｍｇ、４７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ − ３．４６ （ｍ， １４Ｈ）， ３．３３ − ３．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１２ − ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３−２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ − ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ − ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０６ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ − １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３０−１．２６ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５０Ｈ５７Ｎ８Ｏ８ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８９７．４２９４、実測値：８９７．３６７０。
化合物例１２０：８−（４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０１９）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００６）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０１９（黄色固体、１０．１ｍｇ、４９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．８４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ − ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６０ − ３．４６ （ｍ， ２０Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３−２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３−２．００２ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０−１．２６ （ｍ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５４Ｈ６５Ｎ８Ｏ１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９８５．４８１８、実測値：９８５．４８９７。
化合物例１２１：８−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１８４１９４）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２５）を用いてＳＩＡＩＳ１８４１９４（黄色固体、６．２ｍｇ、３７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７８ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４４ − ３．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４５Ｈ４７Ｎ８Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９５．３６１３、実測値：７９５．３６２２。
化合物例１２２：８−（４−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９００３）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１９）を用いてＳＩＡＩＳ２１９００３（黄色固体、６．６ｍｇ、３８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６９ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７８ − ２．６８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０７ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ − １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４７Ｈ５１Ｎ８Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８２３．３９２６、実測値：８２３．５１４５。
化合物例１２３：８−（４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９００４）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２７）を用いてＳＩＡＩＳ２１９００４（黄色固体、７．１ｍｇ、４０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７５ − ２．６５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０５ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ − １．７７ （ｍ， ６Ｈ）， １．７３ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０ （ｔ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２５−１．２０ （ｍ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４９Ｈ５５Ｎ８Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８５１．４２３９、実測値：８５１．５５１７。
化合物例１２４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０１５）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１３）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０１５（黄色固体、１０．２ｍｇ、４８％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ − ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５７ − ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ − ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５ − １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０−１．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５８Ｈ７２Ｎ９Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０２２．５３２１、実測値：１０２２．４６０７。
化合物例１２５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２１９０１６）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ｃ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１９）を用いてＳＩＡＩＳ２１９０１６（黄色固体、９．８ｍｇ、４３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７−７．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９−４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ − ２．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１０−２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １２Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６２Ｈ８０Ｎ９Ｏ６Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０７８．５９４７、実測値：１０７８．５１９３。
化合物例１２６：４−（（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０３１）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００１）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０３１（黄色固体、２０．８ｍｇ、６２％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ − ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ − ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ −３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ − ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ − ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ − ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ − ２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ − １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ − １．２５ （ｍ， １２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４６Ｈ５４ＣｌＮ８Ｏ９Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９２９．３４１８、実測値：９２９．２５０２。
化合物例１２７：４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０２３）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００４）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０２３（黄色固体、３２．８ｍｇ、９４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ − ３．６０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４５ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ − ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ − ２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６３ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ − ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ − １．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４８Ｈ５８ＣｌＮ８Ｏ１０Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９７３．３６８０、実測値：９７３．３６８５。
化合物例１２８：４−（（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０２８）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００５）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０２８（黄色固体、３２．４ｍｇ、８９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ − ３．５９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ − ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５０Ｈ６２ＣｌＮ８Ｏ１１Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０１７．３９４２、実測値：１０１７．３４５７。
化合物例１２９：４−（（１８−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０２９）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００７）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０２９（黄色固体、３１．６ｍｇ、８０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ − ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ − ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ − ３．５５ （ｍ， １６Ｈ）， ３．４６ − ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５４Ｈ７０ＣｌＮ８Ｏ１３Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１０５．４４６６、実測値：１１０５．３９６９。
化合物例１３０：４−（（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０３７）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２５）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０３７（黄色固体、２０．１ｍｇ、６４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ − ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ − ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ − ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ − ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ − １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ − １．１５ （ｍ， １２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ４８ＣｌＮ８Ｏ８Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８７１．２９９９、実測値：８７１．０２５５。
化合物例１３１：４−（（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０３４）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２６）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０３４（黄色固体、２７．１ｍｇ、８５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ − ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４、 ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ − ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ − １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ − １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ − １．１３ （ｍ， １２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４４Ｈ５０ＣｌＮ８Ｏ８Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８８５．３１５５、実測値：８８５．２６６７。
化合物例１３２：４−（（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０３５）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１９）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０３５（黄色固体、２１．５ｍｇ、６７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ − ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ − ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ − ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ − １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ − １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４５Ｈ５２ＣｌＮ８Ｏ８Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８９９．３３１２、実測値：８９９．０４５０。
化合物例１３３：４−（（５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０３６）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２０）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０３６（黄色固体、３１．５ｍｇ、９６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ − ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ − ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ − ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．６５ − １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ − １．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４６Ｈ５４ＣｌＮ８Ｏ８Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９１３．３４６８、実測値：９１３．０５７６。
化合物例１３４：４−（（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０４３）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２７）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０４３（黄色固体、２６．３ｍｇ、７９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ − ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ − ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１４ − ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ − １．３８ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７ − １．１５ （ｍ， １２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４７Ｈ５６ＣｌＮ８Ｏ８Ｓ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：９２７．３６２５、実測値：９２７．０６４２。
化合物例１３５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０４２）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１０）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０４２（白色固体、３６．８ｍｇ、９１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５１ − ４．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．１３ − ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８８ − ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ − ３．６９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３９ − ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ − ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ − １．２４ （ｍ， １２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５６Ｈ７３ＣｌＮ９Ｏ１０Ｓ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１３０．４６０５、実測値：１１３０．０７３７。
化合物例１３６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０３８）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００２）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０３８（白色固体、３９．４ｍｇ、９５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ − ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ − ３．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６６ − ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２４ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ − １．２４ （ｍ， １２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５８Ｈ７７ＣｌＮ９Ｏ１０Ｓ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１５８．４９１８、実測値：１１５８．４６０４。
化合物例１３７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０３９）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００３）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０３９（白色固体、４０．２ｍｇ、９３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ − ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４０ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ − ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ − ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ − １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ − １．２４ （ｍ， １２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６０Ｈ８１ＣｌＮ９Ｏ１１Ｓ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１２０２．５１８０、実測値：１２０３．４８２９。
化合物例１３８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０４０）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００８）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０４０（白色固体、３４．３ｍｇ、７７％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７６ （ｍ，３Ｈ）， ３．７４ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．５６ （ｍ， １４Ｈ）， ３．４１ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ − ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５９ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ − ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ − １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ − １．２４ （ｍ， １２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６２Ｈ８５ＣｌＮ９Ｏ１２Ｓ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１２４６．５４４２、実測値：１２４６．５０２９。
化合物例１３９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０４１）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００９）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０４１（白色固体、４０ｍｇ、８６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．０、 １５．８、 ９．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ６．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３７ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ − ３．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ − ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．５８ （ｍ， １６Ｈ）， ３．４０ − ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ − ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６１ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ − ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ − １．２４ （ｍ， １２Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６４Ｈ８９ＣｌＮ９Ｏ１３Ｓ２ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１２９０．５７０４、実測値：１２９０．５１１７。
化合物例１４０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ０７４０１７）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１１）を用いてＳＩＡＩＳ０７４０１７（白色固体、７２ｍｇ、７５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５３ − ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２４ − ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ − ２．６８（ｍ、 ３Ｈ）， ２．６７ − ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５ − ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ − １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ − １．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５４Ｈ６９ＣｌＮ９Ｏ８Ｓ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０７０．４３９４、実測値：１０７０．４３５２。
化合物例１４１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ０７４０１８）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１２）を用いてＳＩＡＩＳ０７４０１８（白色固体、２５．２ｍｇ、６５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．６３ − １０．１８ （ｍ， １Ｈ）， ９．２８ − ８．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ − ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ − ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ − ２．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１０ − １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．６、 ３６．２ Ｈｚ， １３Ｈ）， １．１１ − ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５５Ｈ７１ＣｌＮ９Ｏ８Ｓ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０８４．４５５０、実測値：１０８４．４５４９。
化合物例１４２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ０７４０２１）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１３）を用いてＳＩＡＩＳ０７４０２１（白色固体、２７．３ｍｇ、６９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２７ （ｓ， １Ｈ）， １０．２３ − １０．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９、 １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．８、 ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ − ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．４２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２６ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．５、 ８．１、 ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３４ − ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ − ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．４７ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ − １．２３ （ｍ， １２Ｈ）， １．０１ − ０．７５ （ｍ， ７Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５６Ｈ７３ＣｌＮ９Ｏ８Ｓ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１０９８．４７０７、実測値：１０９８．６１８８。
化合物例１４３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ０７４０２２）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１４）を用いてＳＩＡＩＳ０７４０２２（白色固体、２９．５ｍｇ、７４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９、 １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．４、 １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ − ４．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５６．９、 １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３、 ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ − ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．６、 １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ − ２．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ − ２．１１ （ｍ， ６Ｈ）， １．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３３．７、 １７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ − １．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ − １．２３ （ｍ， １５Ｈ）， １．０１ − ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５７Ｈ７５ＣｌＮ９Ｏ８Ｓ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１１２．４８６３、実測値：１１１２．６３４３。
化合物例１４４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ０７４００８）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１５）を用いてＳＩＡＩＳ０７４００８（白色固体、３０．１ｍｇ、７５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｐ、 Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ − ６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．６、 １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２ − ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３、 ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．２、 １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ − ２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ − ２．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４１ − ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ − １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ − １．４６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ − １．２２ （ｍ， １４Ｈ）， ０．９６ − ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５８Ｈ７７ＣｌＮ９Ｏ８Ｓ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１２６．５０２０、実測値：１１２６．６５０５。
化合物例１４５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ０７４０２４）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１６）を用いてＳＩＡＩＳ０７４０２４（白色固体、３１．２ｍｇ、７６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．３８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｔｄ、 Ｊ ＝ １３．３、 ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３５ − ２．１６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１２ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ − １．４９ （ｍ， ７Ｈ）， １．３２ − １．２１ （ｍ， １４Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ５９Ｈ７９ＣｌＮ９Ｏ８Ｓ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１４０．５１７６、実測値：１１４０．５１６７。
化合物例１４６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ０７４０２５）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０１９）を用いてＳＩＡＩＳ０７４０２５（白色固体、３１．５ｍｇ、７６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．３８ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３４ − ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．９、 １３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ − １．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０、 ２．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６０Ｈ６１ＣｌＮ９Ｏ８Ｓ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１５４．５３３３、実測値：１１５４．２９１４。
化合物例１４７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの合成。（ＳＩＡＩＳ０７４０２６）
化合物例１を調製する手順で、セリチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ０７４０２０）を用いてＳＩＡＩＳ０７４０２６（白色固体、３２．０ｍｇ、７６％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ − ４．４６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３４ − ２．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ − ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ − １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０、 ２．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ６１Ｈ６３ＣｌＮ９Ｏ８Ｓ２ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１１６８．５４８９、実測値：１１６８．３００９。
化合物例１４８：４−（（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０４９）
化合物例１を調製する手順で、クリゾチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００１）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０４９（黄色固体、２１．４ｍｇ、５９％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１、 ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ − ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ − ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ − ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ − ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ − ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ − ２．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ − ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − １．８４ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３９Ｈ４０Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ７ ＋ ［Ｍ＋ Ｈ］＋計算値：８２１．２３７６、実測値：８２１．２３３４。
化合物例１４９：４−（（２−（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０５０）
化合物例１を調製する手順で、クリゾチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００４）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０５０（黄色固体、３１．８ｍｇ、８３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ − ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ − ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ − ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ − ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ − ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ − ３．６１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４０ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ − ２．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６０ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ − １．８３ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４１Ｈ４４Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ８ ＋ ［Ｍ＋ Ｈ］＋計算値：８６５．２６３８、実測値：８６５．２６０２。
化合物例１５０：４−（（２−（２−（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０５１）
化合物例１を調製する手順で、クリゾチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００５）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０５１（黄色固体、３６．７ｍｇ、９１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ − ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ − ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ − ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ − ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ − ３．５９ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４５ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６１ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．８３ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ４８Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ９ ＋ ［Ｍ＋ Ｈ］＋計算値：９０９．２９００、実測値：９０９．３０６８。
化合物例１５１：４−（（１５−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０６０）
化合物例１を調製する手順で、クリゾチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００６）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０６０（黄色固体、２７．７ｍｇ、６５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔｄ、 Ｊ ＝ ８．７、 １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ − ６．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．５９ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４５ − ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ − ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ − ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．８６ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４５Ｈ５２Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ１０ ＋ ［Ｍ＋ Ｈ］＋計算値：９５３．３１６２、実測値：９５３．４０７２。
化合物例１５２：４−（（１８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０６１）
化合物例１を調製する手順で、クリゾチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１００７）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０６１（黄色固体、２７．０ｍｇ、６１％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４ − ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ − ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ − ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ − ３．５５ （ｍ， １３Ｈ）， ３．４４ − ３．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ − ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ − ２．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ − １．８４ （ｍ， ５Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４７Ｈ５６Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ１１ ＋ ［Ｍ＋ Ｈ］＋計算値：９９７．３４２４、実測値：９９７．４３８１。
化合物例１５３：４−（（２−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０８３）
化合物例１を調製する手順で、クリゾチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２５）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０８３（黄色固体、１８．４ｍｇ、５４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ − ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ − ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ − ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３６Ｈ３４Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ６ ［Ｍ＋ Ｈ］＋計算値：７６３．１９５７、実測値：７６３．１６９６。
化合物例１５４：４−（（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０８４）
化合物例１を調製する手順で、クリゾチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２６）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０８４（黄色固体、２２ｍｇ、６４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９、 ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ − ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ − ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ − ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ − ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ − ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ − ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ − ２．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８２ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３７Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ６ ［Ｍ＋ Ｈ］＋計算値：７７７．２１１３、実測値：７７７．１８４２。
化合物例１５５：４−（（４−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０８１）
化合物例１を調製する手順で、クリゾチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０１９）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０８１（黄色固体、２６．３ｍｇ、７５％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ − ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ − ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｔ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ − ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８７ − １．７７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３８Ｈ３８Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ６ ［Ｍ＋ Ｈ］＋計算値：７９１．２２７０、実測値：７９１．１９９１。
化合物例１５６：４−（（５−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０８２）
化合物例１を調製する手順で、クリゾチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２０）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０８２（黄色固体、２５．０ｍｇ、７０％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ − ６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ − ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ − ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ − ２．０３ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９１ − １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ − １．６８ （ｍ， ４Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３９Ｈ４０Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ６ ［Ｍ＋ Ｈ］＋計算値：８０５．２４２６、実測値８０５．２１２３。
化合物例１５７：４−（（６−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。（ＳＩＡＩＳ１５１０８５）
化合物例１を調製する手順で、クリゾチニブ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２７）を用いてＳＩＡＩＳ１５１０８５（黄色固体、１９．５ｍｇ、５４％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１、 １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３６ − ６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ − ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ − ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ − ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ − ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９３ − １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４０Ｈ４２Ｃｌ２ＦＮ８Ｏ６ ［Ｍ＋ Ｈ］＋計算値：８１９．２５８３、実測値８１９．２５８３。
化合物例１５８：Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミドの合成。（ＳＩＡＩＳ２２００３０）
ステップ１：スキーム１６によるｔｅｒｔ−ブチル （１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（ＳＩＡＩＳ２２００２５）の合成：
ＳＩＡＩＳ１５１０５４（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を三つ口フラスコに加え、混合物を真空引きし、窒素で３回置換した後、氷浴でＮａＨ（６０％油分散液、３４２ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を分けて加え、得られた混合物を氷浴で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル（２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を反応系に徐々に滴下し、溶液を室温で５時間攪拌した。反応が完了した後、氷浴で水を徐々に加えて反応をクエンチングし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧蒸発させ、黄色油（ＳＩＡＩＳ２２００２５）（１０００ｍｇ、９６％）を得、粗物質をさらに精製することなく後の反応に用いた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ − １．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ２８Ｎ３Ｏ５ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３６６．２０２３、実測値：３６６．２０１９。
ステップ２：スキーム１６によるｔｅｒｔ−ブチル （１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（ＳＩＡＩＳ２２００２８）の合成：
ＳＩＡＩＳ２２００２５（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を卵型フラスコに加え、次に、アンモニウムクロリド（５２０ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ）及び鉄粉（７００ｍｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を２時間還流まで徐々に加熱した。反応が完了した後、粗混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせられた有機層を水及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ真空濃縮し、収率８５％（７００ｍｇ）で白色固形ＳＩＡＩＳ２２００２８を得た。粗物質をさらに精製することなく後の反応に用いた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ − ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ − １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１８Ｈ３０Ｎ３Ｏ３ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３６．２２８２、実測値：３３６．２２８６。
ステップ３：スキーム１６によるｔｅｒｔ−ブチル （１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメート（ＳＩＡＩＳ２２００２９Ａ）の合成：
１００ｍＬの卵型フラスコに、２，５−ジクロロ−Ｎ−（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）ピリミジン−４−アミン（４０５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）が無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した溶液にＳＩＡＩＳ２２００２８（４１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、キサントホス（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、溶液をアルゴンで３回パージし補充した。その後、混合物を１１０℃に徐々に加熱し７時間攪拌した。出発物質が消費された後、反応混合物をシリカゲルパッドで濾過した後、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝３：９７）により残部を精製し、褐色固形表題化合物（３００ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４、 ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ − ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ − ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ − １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９ − １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３０Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ４Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１５．２６１０、実測値：６１５．２６０６。
ステップ４：スキーム１６によるＳＩＡＩＳ２２００２９Ｂの合成：
室温でＳＩＡＩＳ２２００２９Ａ（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応完了が検出された場合、大部分の溶媒を減圧除去し、１０ｍＬの１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で溶液のｐＨを８〜９に調整した後、ＤＣＭで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧蒸発させ、ＳＩＡＩＳ２２００２９Ｂを得た。粗物質をさらに精製することなく後の反応に用いた。
ステップ５：スキーム１６によるＮ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド（ＳＩＡＩＳ２２００３０）の合成：
ＲＴで、２５ｍＬのフラスコにＳＩＡＩＳ２２００２９Ｂ（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＳＩＡＩＳ１５１０１９（１０．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（２２．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（１８．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、５当量）及び無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を順に加え、得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応完了が検出された後、分取ＨＰＬＣにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．５％ＨＣｌ）＝１０％〜１００％で反応溶液を精製し、減圧濃縮し凍結乾燥した後、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ２２００３０（１０．２ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ − ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ − ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ − ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ − ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ − ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４２Ｈ４８ＣｌＮ９Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋計算値：８５６．３０９７、実測値：８５６．３０９５。
化合物例１５９：４−（（４−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＩＡＩＳ２２００２６）の合成。
ステップ１：スキーム１７による（２−（（２−（（４−（４−（（４−アミノブチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキサイド（ＳＩＡＩＳ２２００２２）の合成：
ＲＴで、５０ｍＬの卵型フラスコにＳＩＡＩＳ１５１１０１（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモブチル）カルバメート（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（３ｍＬ）を順に加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気で９０℃に徐々に加熱した後、２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応完了が検出された後、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．５％ＨＣｌ）＝１０％〜１００％で反応溶液を精製し、減圧濃縮し凍結乾燥した後、褐色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ２２００２２（３０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０、 ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ − ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３、 １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ − １．７１ （ｍ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ２８Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ２Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋計算値：５７２．２６６４、実測値：５７２．２６６０。
ステップ２：スキーム１７による４−（（４−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＩＡＩＳ２２００２６）の合成：
ＲＴで、２５ｍＬの卵型フラスコにＳＩＡＩＳ２２００２２（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１ｍＬ）を順に加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気で１１０℃に徐々に加熱した後、１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応完了が検出された後、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．５％ＨＣｌ）＝１０％〜１００％で反応溶液を精製し、減圧濃縮し凍結乾燥した後、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ２２００２６（２．３ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３５ − ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ − ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ − ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ − ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ − ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ − ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ − ２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．８７ − １．７６ （ｍ， １０Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４１Ｈ４８ＣｌＮ９Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋計算値：８２８．３１４８、実測値：８２８．３１４３。
化合物例１６０：４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＩＡＩＳ２２００２７）の合成。
ブリガチニブ類似体Ｄ（ＳＩＡＩＳ２２００２３）の合成
スキーム１により、中間体例１においてブリガチニブ類似体Ａを調製するための類似の手順でブリガチニブ類似体Ｄを合成した。
（２−（（２−（（４−（４−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキサイド（ＳＩＡＩＳ２２００２３）、黄色固体、３０ｍｇ、収率２７％。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２、 ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ − ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ − ３．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１２ − ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ − ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ − １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ３０Ｈ４３ＣｌＮ８Ｏ２Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６１３．２９３０、実測値６１３．２９２５。
表題化合物ＳＩＡＩＳ２２００２７の合成：
化合物例１５９の調製ステップ２により、ＳＩＡＩＳ２２００２２ではなくブリガチニブ類似体Ｄ（ＳＩＡＩＳ２２００２３）を用いてＳＩＡＩＳ２２００２７（黄色固体、３．１ｍｇ、２３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６、 ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ − ４．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ − ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ − ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ − １．３６ （ｍ， ２Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４３Ｈ５１ＣｌＮ１０Ｏ６Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：８６９．３４１４、実測値８６９．３４１４。
比較例１６１：４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＩＡＩＳ１２１０００３）の合成
ステップ１：スキーム１８による４−フルオロ−２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＩＡＩＳ１２１３１６１）の合成：
ＲＴで、５０ｍＬの卵型フラスコに２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）を順に加えた後、窒素雰囲気でヨウ化メチル（２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を反応系に徐々に滴下し、溶液を６０℃に徐々に加熱し４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応完了が検出された場合、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．５％ＨＣｌ）＝１０％〜１００％で反応溶液を精製し、減圧濃縮し凍結乾燥した後、灰色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１２１３１６１（７３６ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９７−７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９−２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０−２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１−２．０５ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ２Ｏ４ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋計算値：２９１．０７７６、実測値：２９１．０７７１。
ステップ２：スキーム１８による（２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドロリン−４−イル）アミノ酢酸（ＳＩＡＩＳ１２１３１７１）の合成：
ＲＴで、５０ｍＬの卵型フラスコにＳＩＡＩＳ１２１３１６１（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６８ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（５ｍＬ）を順に加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気で１１０℃に徐々に加熱した後、３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応完了が検出された後、逆相クロマトグラフィーにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．５％ＨＣｌ）＝１０％〜１００％で反応溶液を精製し、減圧濃縮し凍結乾燥した後、所望のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を得た。この中間体を２５ｍＬのフラスコに加え、次に、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。減圧濃縮し凍結乾燥した後、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１２１３１７１（４２１ｍｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．０６ （ｍ， １Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ１６Ｈ１６Ｎ３Ｏ６ ＋ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋計算値：３４６．１０３４、実測値：３４６．１０３０。
ステップ３：スキーム１８による４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（１−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＳＩＡＩＳ１２１０００３）の合成：
ＲＴで、反応フラスコにブリガチニブ類似体ＣであるＳＩＡＩＳ１６４００５（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＳＩＡＩＳ１２１３１７１（９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＯＡＴ（７．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２当量）、ＥＤＣＩ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＮＭＭ（１５．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５当量）を順に加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応完了が検出された後、分取ＨＰＬＣにより、溶出剤（ｖ／ｖ）：アセトニトリル／（水＋０．５％ＨＣｌ）＝１０％〜１００％で反応溶液を精製し、減圧濃縮し凍結乾燥した後、黄色固形の所望の生成物ＳＩＡＩＳ１２１０００３（８．８ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１ − ３．３４ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ − ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７９ − ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ − ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ６Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４４Ｈ５１ＣｌＮ１０Ｏ７Ｐ＋ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋計算値：８９７．３３６３、実測値：８９７．２９１９。
生物活性分析
生物材料
Ｈａｌｔプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（サーモフィッシャー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ））
Ｃｅｌｌ ＴＩＴＥＲ ＢＬＵＥ検出キット（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））
Ｃｅｌｌ ＴＩＴＥＲ ＧＬＯ検出キット（プロメガ）
ＲＰＭＩ１６４０及び血清（Ｇｉｂｉｃｏ社から入手）
セルカウンティングキット−８（ＣＣＫ−８、ＷＳＴ）試薬（同仁（Ｄｏｊｉｎｄｏ））
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｉｃｏ）
ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｉｃｏ）
スーパーシグナルウェストピコ化学発光基質（サーモフィッシャー）
スーパーシグナルウェストフェムト最大感度基質（サーモフィッシャー）
シクロヘキシミド（シグマ（Ｓｉｇｍａ））
抗体：セルシグナリングテクノロジー（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）から購入されるＡＬＫ（＃３６３３Ｓ）及びｐ−ＡＬＫ（＃６９６２Ｓ）、ＡＫＴ（＃４６９１Ｓ）、ｐ−ＡＫＴ（＃４０６０Ｓ）、ｐ−ＥＲＫ（＃４３７０）及びＥＲＫ（＃９１０７Ｓ）抗体、アブカム（Ａｂｃａｍ）から購入されるＴｕｎｕｌｉｎ及びＧＡＰＤＨ抗体。
細胞培養
用いられたＡＬＫ遺伝子再構成陽性細胞株は、Ｈ２２２８（ＥＭＬ４−ＡＬＫ Ｖ３、非小細胞肺癌）、Ｈ３１２２（ＥＭＬ４−ＡＬＫ Ｖ１、非小細胞肺癌）及びＳＲ細胞（ＮＰＭ−ＡＬＫ、ヒト未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ））を含む。ＥＧＦＲ変異細胞株は、ＰＣ９（ＥＧＦＲエキソン１９欠失変異、非小細胞肺癌）、ＰＣ９Ｂｒｃ１（ＥＧＦＲエキソン１９欠失変異＋Ｔ７９０Ｍ、非小細胞肺癌）及びＳＷ４８（ＥＧＦＲ変異、結腸直腸癌）を含む。ＳＲ（ＮＰＭ−ＡＬＫ）及びＮＣＩ−Ｈ２２２８（ＥＭＬ４−ＡＬＫ、Ｖ３）細胞は、ＡＴＣＣから購入される。ヒト脳膠芽腫Ｕ１１８ＭＧ細胞は、ＡＴＣＣから購入され、急性骨髄性白血病細胞ＭＯＬＭ１３は、上海ケムパートナー（Ｓｈａｎｇｈａｉ ＣｈｅｍＰａｒｔｎｅｒ）により検出された。ＮＣＩ−Ｈ３１２２（ＥＭＬ４−ＡＬＫ、Ｖ１）細胞は、ＮＣＩから購入される（メリーランド州ベセスダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）。文献Ｆｕｊｉｓｈｉｔａら、２００３を参照）。ＰＣ９（ＥＧＦＲ、エキソン１９欠失）及びＰＣ９Ｂｒｃ１（ＥＧＦＲ、エキソン１９欠失＋Ｔ７９０Ｍ）は、従来のものでＫａｔｅｒｉｎ Ｐｏｌｉｔｉの贈り物として得られた（Ｘｉａｏｌｉｎｇ Ｓｏｎｇら、２０１５）。全ての細胞は、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーターにおいて１０％ＦＢＳ及びペニシリン−ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養された。全ての細胞株は、融合することなく活発な増殖状態に維持され、定期検査によりＳＴＲによる識別を行ってマイコプラズマを含まなかったと検出された。
ウェスタンブロット
癌細胞を１．５×１０＾５細胞／ｍｌの密度で１２ウェルプレートにおける１ｍｌのＲＰＭＩ１６４０培地に播種した。翌日、細胞を濃度の異なる試験薬物で１６時間処理した。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、氷に放置し、Ｈａｌｔプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤を含むＲＩＰＡ溶解バッファーで溶解させた。溶解液を４℃で１００００ＲＰＭで１０分間遠心分離し、上清を回収した。等量のタンパク質を４ＸＳＤＳ試料負荷溶液に加えて９５℃で５分間変性させた後、−２０℃まで冷却し、又は変性後にそのまま試料を負荷してＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを作動させた。電気泳動ゲルは、ジェンスクリプト（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔ）から購入されるタンパク質プレキャストゲル（４〜２０％）である。電気泳動槽及び関連部品は、バイオ・ラッド（Ｂｉｏ−ｒａｄ）から購入される。電気泳動は、１２０Ｖの定電圧で２時間行われた。電気泳動転写は、４００ｍＡの定電流で氷で１時間行われた。ゲルは、ＰＶＤＦ膜にブロットされた。転写後、膜を５％牛乳／ＴＢＳＴで０．５時間遮断した。免疫ブロット法の詳しい手順については、セルシグナリングテクノロジーの抗体マニュアルを参照する。
ウェスタンブロットによる強度からＤＣ５０（半分のタンパク質の分解に必要な濃度）を算出し、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄによりデータを非線形回帰分析した。
化合物のＩＣ５０についての評価
本開示の化合物のＩＣ５０値は、プロメガ社製Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ及びＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ＧＬＯ試薬又は商用ＷＳＴ試薬により測定された。処理前日、細胞を２０００細胞／ウェルの比密度で血清を含む１００マイクロリットルのＲＰＭＩ培地に播種した。細胞を、一連の濃度の異なる化合物及び親薬で処理して７２時間培養した。上記細胞生存率検出試薬により生細胞を測定した。陰性対照（ＤＭＳＯ）及び陽性対照（親薬）における細胞は、本開示の化合物と同様に処理された。Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈａｄによりＩＣ５０を算出した。この実験を少なくとも３回繰り返した。結果を表３〜１２にまとめて示した。
コロニー形成分析
細胞を単細胞浮遊液になるまで消化しカウントした。細胞を２５０細胞／ウェルの強度で１２ウェルプレートに播種した。１００、２５０、５００ｎＭで細胞を処理した。２〜３週間後細胞を定着し、クリスタルバイオレットで細胞を染色した。
結果：
本開示で開発されたＰＲＯＴＡＤ分子は、ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤に基づくものであり、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ＴＡＥ６８４、ＡＳＰ３０２６、ＧＳＫ１８３８７９５Ａ、ＡＺＤ３４６３、エヌトレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）及びエンサルチニブ（Ｘ−３９６）等から選択されてもよい。異なるＡＬＫ阻害剤に基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ分子は、ＡＬＫタンパク質を分解し、ＡＬＫタンパク質のリン酸化及びＡＬＫ変異体陽性細胞の増殖を抑制することができる。これらのＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ分子は、癌患者を治療するための新規な治療方法として開発されることができる。
ブリガチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の生物活性分析
本開示のブリガチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子は、ＡＬＫタンパク質を分解し、ＡＬＫタンパク質のリン酸化及びＡＬＫ変異体陽性腫瘍細胞の増殖を抑制することができる。
１．１ ブリガチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の、ＡＬＫ変異体陽性腫瘍細胞の増殖に対する抑制効果
ＮＰＭ−ＡＬＫ遺伝子融合体を含み、ＡＬＫ阻害剤に高度に敏感であるＳＲ細胞で、これらの化合物に対して投与量依存的効果試験を行った。濃度の異なるＰＲＯＴＡＤ分子（１０ｕＭから、１０個の濃度に３又は５倍希釈した）でＳＲ細胞を７２時間処理した後、ＣＣＫ８（ＷＳＴ）試薬を用いて細胞数を調べてＩＣ５０を決定した。この実験を３回以上繰り返した。結果を表３にまとめて示した。
結果から、ブリガチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子がＳＲ細胞増殖を効果的に抑制できることが示される（表３）。ＳＲ細胞における親薬ブリガチニブのＩＣ５０は２．８ｎＭであった。開発されたＰＲＯＴＡＤ化合物は、ブリガチニブとほぼ類似の増殖抑制効果を維持した。親薬に比べて、本発明のＰＲＯＴＡＤ化合物のいくつかは、ＳＲ細胞を死亡させる面において顕著に低いＩＣ５０を有する。例えば、ＳＲ細胞における化合物ＳＩＡＩＳ１１９７０５５のＩＣ５０は約１ｎＭであった。
また、さらにＨ２２２８細胞で増殖抑制に対する投与量依存的効果を検出した。開発された化合物も、Ｈ２２２８細胞に対する増殖抑制を示した（表３）。
１．２ ブリガチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤの、ＡＬＫタンパク質レベルに対する効果
ＡＬＣＬ ＳＲ（ＮＰＭ−ＡＬＫ）細胞株、肺腺癌細胞株Ｈ２２２８（ＥＭＬ４−ＡＬＫ）及びＨ３１２２（ＥＭＬ４−ＡＬＫ）でウェスタンブロット法により、ブリガチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の、ＡＬＫ総タンパク質レベルに対する効果を研究した。結果は、図１〜６及び表６に示される。ＳＲ細胞を濃度の異なる（０、１０、５０、１００、５００ｎＭ）ブリガチニブで１６時間処理した。細胞分解液を用いてウェスタンブロット法によりブリガチニブのＡＬＫタンパク質レベルに対する効果を測定した（図１及び表６）。結果から、ブリガチニブによりＡＬＫタンパク質が分解しないことが示される（図１）。
ブリガチニブ類似体Ａに基づくＰＲＯＴＡＤ化合物の、ＡＬＫタンパク質レベルに対する効果は、図１〜２及び表６に示される。濃度が高くなるに伴い、肺癌Ｈ３１２２細胞におけるより多くのＡＬＫタンパク質は分解された。同時に、ＡＬＫタンパク質のリン酸化も顕著に抑制された（図２）。
結果から、ブリガチニブ類似体Ｂに基づくＰＲＯＴＡＤ分子は、ＡＬＫタンパク質の分解を顕著に誘導する（図３〜４及び表６）だけでなく、ＡＬＫタンパク質のリン酸化を顕著に低下させたことが示される（図４〜５）。また、下流シグナル伝達経路（例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路）も顕著に抑制された。
ブリガチニブ類似体Ｃに基づくＰＲＯＴＡＤ分子の、ＡＬＫタンパク質分解に対する効果の結果は、図６及び表６に示される。ＳＲ細胞株において、親薬ブリガチニブ類似体Ｃ（ＳＩＡＩＳ１６４００５）は、５００ｎＭの濃度でもＡＬＫタンパク質を分解させなかった。しかし、ブリガチニブ類似体Ｃに基づくＰＲＯＴＡＤ化合物によりＡＬＫタンパク質を効果的に分解させた。ＳＲ細胞では、ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ１６４０１８は、１ｎＭ以下の濃度でＡＬＫタンパク質を分解させ、Ｈ３１２２細胞では類似の効果が観察された（図７及び表６）。他のＰＲＯＴＡＤ化合物も、１０ｎＭ以下の濃度でＡＬＫタンパク質分解能力を示した。例えば、化合物ＳＩＡＩＳ１６４００９、ＳＩＡＩＳ１６４０２１及びＳＩＡＩＳ１６４１５３は、１ｎＭの濃度でＡＬＫタンパク質を分解させた。これらの結果から、開発されたＰＲＯＴＡＤ分子は、良好なタンパク質分解能力を有することが示される。また、開発された化合物は、さらに、ＡＬＫタンパク質のリン酸化を顕著に抑制した（図７）。
さらにＳＲ細胞及びＨ２２２８細胞で本発明の化合物ＳＩＡＩＳ１６４００８及びＳＩＡＩＳ１６４０１８の、ＡＬＫにより媒介されるシグナル伝達経路活性化に対する効果を研究した（図８）。この２つの化合物は、いずれもＡＬＫタンパク質を効果的に分解させた。ＳＲ細胞において、２つの化合物は、いずれも０．１ｎＭの濃度でＡＬＫタンパク質のリン酸化を抑制し、下流シグナル伝達経路（例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＭＥＫ／ＥＲＫ及びＳＴＡＴ３経路）がすべて顕著に抑制された。ＳＩＡＩＳ１６４００８及びＳＩＡＩＳ１６４０１８は、いずれも肺癌細胞株Ｈ２２２８細胞においてＡＬＫタンパク質のリン酸化及びＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路活性化を抑制したが、Ｈ２２２８細胞は、ＳＲ細胞よりも感度が低い。ＳＩＡＩＳ１６４０１８化合物は、ＳＩＡＩＳ１６４００８よりも全体的効果が良好であった。
以上をまとめると、ブリガチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ化合物を成功に開発した。これらのＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＡＬＫタンパク質レベルを低下させ、ＡＬＫ下流シグナル伝達を遮断し、癌細胞の増殖を抑制し、癌療法に使用できる可能性がある。
ＩＩ．アレクチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤの生物活性分析
アレクチニブ（ロッシュ）は、ＡＬＫ変異体陽性転移性非小細胞肺癌の治療のために、２０１７年１１月７日にＦＤＡにより承認された。３つの異なるアレクチニブ類似体（Ａ、Ｂ及びＣ）を設計、作製し、この３つの異なる形態のアレクチニブ類似体を用いてＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物を開発した。ＳＲ細胞においてこれらのアレクチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＩＣ５０を検出し、結果を表４に示した。ＳＲ細胞におけるアレクチニブのＩＣ５０は１０．６ｎＭであった。これらの異なる形態のアレクチニブ類似体のうち、アレクチニブ類似体Ａは、アレクチニブよりも増殖抑制効果が良好であったが、アレクチニブ類似体Ｂ及びＣは、アレクチニブよりもＳＲ細胞増殖抑制効果がやや弱かった。異なるＥ３リンカーを加えても、開発されたＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＳＲ細胞において増殖抑制を維持した。
ＡＬＣＬ細胞株ＳＲ及び非小細胞肺癌細胞株Ｈ３１２２でアレクチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＡＬＫタンパク質レベル及び下流シグナル伝達経路に対する効果を研究した（図９及び１０）。ＳＲ細胞では、アレクチニブは、１〜５００ｎＭの濃度でＡＬＫタンパク質を分解させなかった。しかし、これらの細胞において、アレクチニブ類似体Ａに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物によりＡＬＫタンパク質を分解できた（図９及び表６）。また、Ｈ３１２２肺癌細胞において、アレクチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物によりもＡＬＫタンパク質を分解できた。
ＡＬＫタンパク質のリン酸化は、ＡＬＫ活性化の表示である。本発明の化合物のＡＬＫリン酸化に対する効果を研究し比較した。ＡＬＫ変異細胞Ｈ３１２２を各種の濃度のアレクチニブ及びアレクチニブに基づく化合物で２４時間処理した後、タンパク質サンプルを回収し、ウェスタンブロット法によりＡＬＫタンパク質の総量及びリン酸化を検出した。Ｈ３１２２細胞株において、アレクチニブは、ＡＬＫリン酸化を抑制したが、ＡＬＫの総タンパク質レベルに影響しなかった（図１０）。これに対して、アレクチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＡＬＫタンパク質に対して異なる分解能力を示した（図１０及び表６）。これらのＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物もＡＬＫタンパク質のリン酸化を抑制した。これらの結果から、アレクチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＡＬＫリン酸化抑制能力を維持しただけでなく、ＡＬＫタンパク質を分解でき、ＡＬＫキナーゼ阻害剤に対してＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の利点を十分に示したことが示される。
これに応じて、アレクチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物も、ＡＬＫ下流シグナル伝達の活性化を遮断した。５０〜１００ｎＭの濃度で、親化合物であるアレクチニブのＡＫＴタンパク質のリン酸化に対する効果は顕著ではなかったが、アレクチニブのＥＲＫリン酸化に対する効果はやや高くなった。アレクチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物（例えば、ＳＩＡＩＳ１６４０２４及びＳＩＡＩＳ１６４０２６）は、１ｎＭ以下の濃度でＡＬＫタンパク質レベルを低下させたとともに、ＡＫＴ及びＥＲＫのリン酸化を抑制した。
以上をまとめると、アレクチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＡＬＫタンパク質レベルを効果的に低下させたとともに、ＡＫＴ及びＥＲＫのリン酸化を低下させ、ＡＬＫにより媒介されるシグナル伝達経路に影響した。
ＩＩＩ．セリチニブ及びクリゾチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の生物活性分析
データにより、セリチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＡＬＫタンパク質を分解させ、ＡＬＫキナーゼ活性を抑制し、ＡＬＫ変異体陽性細胞の増殖を抑制したことが示される。同時に、クリゾチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＡＬＫタンパク質レベルを低下させることもできる。
３．１ セリチニブ及びクリゾチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物はいずれもＡＬＫタンパク質レベルを効果的に低下させる。
処理前日、３×１０６細胞／ウェルでＨ３１２２細胞を播種した。一連の濃度の異なる化合物で細胞を処理し、ＤＭＳＯを対照とした。２４時間後、タンパク質サンプルを回収してＡＬＫ総タンパク質レベルを検出した。結果から、セリチニブは、５００ｎＭと高い濃度でもＨ３１２２細胞におけるＡＬＫタンパク質レベルに影響しなかったことが示される（図１１）。しかし、セリチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＡＬＫタンパク質レベルの顕著な低下を投与量依存的に誘導できた（図１１及び表６）。例えば、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ０７４０２４は、５０ｎＭと低い濃度でＡＬＫタンパク質レベルを低下させた。
同様に、クリゾチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物であるＳＩＡＩＳ１５１０８２は、５０ｎＭ以下の濃度でＡＬＫタンパク質レベルを低下させることもできた（図１２及び表６）。
３．２ セリチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の細胞増殖に対する効果
Ｈ３１２２細胞においてセリチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＡＬＫ変異体陽性細胞に対する効果を調べた。２０００細胞／ウェルの密度でＨ３１２２細胞を播種した。試験化合物で７２時間処理した後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ又は表５に示される所定の試験試薬を用いて細胞生存率を分析した。Ｇｒａｐｈｐａｄにより細胞増殖曲線をプロットした。結果を表５にまとめて示した。セリチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＡＬＫ変異体陽性腫瘍細胞の増殖を抑制できた（表５）。ＳＲ及びＨ３１２２細胞において、いくつかのＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物（例えば、ＳＩＡＩＳ０７４００８及びＳＩＡＩＳ０７４０３２）は、極めて強い増殖抑制効果を有し（ＩＣ５０がナノモル範囲にある）（表５）、ＳＩＡＩＳ０７４０１７は、親薬と同等の増殖抑制効果を示した。
以上をまとめると、ＡＬＣＬ ＳＲ細胞株及び非小細胞細胞株Ｈ３１２２細胞において異なるＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の生物活性を評価した。結果から、これらのＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＳＲ及びＨ３１２２細胞株においてＡＬＫタンパク質レベルを効果的に低下させることができたことが示される（表６）。これらの化合物は、ＡＬＫキナーゼ活性を抑制し、ＡＬＫ依存的下流シグナル伝達経路を遮断し、最終的にＡＬＫ変異体陽性腫瘍細胞の増殖を抑制することができた。
ＩＶ．ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＡＬＫ耐性変異に対する効果
ＡＬＫ阻害薬によりＡＬＫ変異体陽性肺癌患者を治療したところ、常に薬剤耐性が現れた。耐性機構は、ＡＬＫタンパク質における獲得耐性変異、例えば、ゲートキーパー変異Ｌ１１９６Ｍ及びＣ１１５６Ｙを含む。変異ＡＬＫ発現Ｂａ／Ｆ３細胞において本発明で開発されたブリガチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物による増殖抑制効果を検出し、結果を表７にまとめて示した。結果から、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＡＬＫキナーゼドメインにおいて野生型ＥＭＬ４−ＡＬＫの増殖を抑制したとともに、キナーゼドメインにおいてＬ１１９６Ｍ及びＣ１１５６Ｙ変異体変異を携帯したＥＭＬ４−ＡＬＫの増殖を抑制したことが示される。
Ｖ．細胞におけるＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の機構研究
５．１ ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物によるＡＬＫタンパク質の安定性の低下
ＰＲＯＴＡＤ化合物がその標的タンパク質を分解する機構は、Ｅ３ユビキチンリガーゼを標的タンパク質近傍に募集することにより奏効するために、標的タンパク質は、高度なユビキチン化し最終的に分解された。開発されたＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の作用機構を研究するために、まずＡＬＫタンパク質の半減期を調べた。ＡＬＫ総タンパク質レベルは、翻訳活性及びタンパク質分解の両方によって決められているので、シクロヘキシミドによりタンパク質翻訳を停止させてＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＡＬＫタンパク質の安定性に対する効果を調べた。
ここで、セリチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のデータを、タンパク質安定性に関する例とした。同様に他のＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のデータを検出したところ、類似の結果となった。まず、０．５μＭのセリチニブ及びセリチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物でＨ３１２２細胞を２４時間処理し、１μｇ／ｍｌのシクロヘキシミドでタンパク質翻訳を停止させた。ＡＬＫ総タンパク質レベルの差異は、薬物のタンパク質の安定性に対する異なる影響を反映した。結果から、セリチニブで１２時間処理した後、ＡＬＫタンパク質レベルが大きく変化しなかったことが示される（図１１及び１３）。しかし、早くも７時間処理した後、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ０７４０１７は、ＡＬＫタンパク質レベルを顕著に低下させた。ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物で処理することによりＡＬＫタンパク質の分解を促進したことが示される。
５．２ ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、プロテアソームにより奏効してその機能を果たした。
ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＡＬＫタンパク質に対する時間依存性及び投与量依存性効果を研究するために、まずブリガチニブのＡＬＫタンパク質レベルに対する効果を調べた（図１４）。ＡＬＣＬ細胞株ＳＲをブリガチニブで３０ｎＭ〜３００μＭの連続濃度で４〜２４時間処理した。ウェスタンブロットによりＡＬＫタンパク質レベルを調べた。結果から、ブリガチニブは、異なる濃度でＡＬＫタンパク質レベルに影響しなかったことが示される。
ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＳＩＡＩＳ１２１０１１７のＡＬＫタンパク質レベルに対する経時的効果を検出した。結果から、１００ｎＭの濃度で、ＳＩＡＩＳ１２１０１１７でＳＲ細胞を４時間処理したことにより、ＡＬＫタンパク質を顕著に分解させることができたことが示される（図１５）。Ｅ３ユビキチナーゼによる分解作用をさらに確認するために、対照化合物としてＳＩＡＩＳ１２１０１１７の不活性エピマーであるＳＩＡＩＳ２１９０５０を合成し、ＳＩＡＩＳ２１９０５０は、Ｅ３リガーゼ募集能力がなくなったこと以外、ＳＩＡＩＳ１２１０１１７と構造が類似した。さらに、対照化合物としてＳＩＡＩＳ１６４０１８の不活性エピマーであるＳＩＡＩＳ１２１０００３を合成した。結果から、このエピマーＳＩＡＩＳ２１９０５０は、２４時間処理してもＡＬＫタンパク質の分解を誘導しなかったことが示される。
分解効果がプロテアソームにより媒介される経路で奏効することをさらに検証するために、２つの異なるプロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２及びＭＬＮ４９２４により細胞を処理してタンパク質の分解を遮断した（図１６）。結果から、ＳＩＡＩＳ１２１０１１７は、ＳＲ細胞におけるＡＬＫタンパク質レベルを低下させたが、この効果がプロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２及びＭＬＮ４９２４により遮断できたことが示される。しかし、対照エピマーＳＩＡＩＳ２１９０５０は、このような効果を有しない。ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ１６４０１８については、同じ結果が観察された。ＳＩＡＩＳ１６４０１８によるＡＬＫタンパク質の分解は、ＭＫ１３２及びＭＬＮ４９２４により遮断でき、ＳＩＡＩＳ１６４０１８の陰性エピマーＳＩＡＩＳ１２１０００３では、このような効果がなかった。それは、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、プロテアソーム分解経路で奏効することがさらに示される。
ＶＩ． ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の癌細胞コロニー形成能力に対する効果
ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の癌細胞コロニー形成能力に対する効果を調べるために、まず処理前日、１２ウェルプレートに２００細胞／ウェルの密度でＥＭＬ４−ＡＬＫ変異肺癌細胞Ｈ２２２８を播種した。異なる濃度の異なるＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物で細胞を処理した。ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ１２１０１１７、ＳＩＡＩＳ１６４０１８及びそのエピマーを例とし、結果を図１７に示した。２つの陰性対照エピマーでは、いずれもＨ２２２８細胞のコロニー形成を抑制できず、２つのＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ１２１０１１７及びＳＩＡＩＳ１６４０１８では、Ｈ２２２８細胞のコロニー形成が顕著に抑制された。
ＶＩＩ． ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＥＧＦＲ変異細胞に対する効果
７．１ ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物によるＥＧＦＲ変異細胞の増殖の抑制
以前の結果から、ブリガチニブはＥＧＦＲ活性を抑制できることが示される。したがって、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の、２つの異なるＥＧＦＲ変異肺癌細胞株に対する効果を検出した。ＰＣ９細胞は、ＥＧＦＲエキソン１９欠失変異を含み、ＰＣ９Ｂｒｃ１細胞は、エキソン１９欠失及びＴ７９０Ｍ点突然変異を携帯した。結果から、ＥＧＦＲ ＴＫＩ耐性変異を携帯したＰＣ９Ｂｒｃ１細胞であっても、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌細胞の増殖を抑制できたことが示される（表８〜９）。
７．２． ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＥＧＦＲ変異細胞のコロニー形成に対する効果
開発されたＡＬＫ ＰＲＯＴＯＡＤ化合物は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌のコロニー形成能力を顕著に抑制することもできる。結果を図１８及び図１９に示した。
７．３． ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＥＧＦＲ変異結腸直腸癌細胞株ＳＷ４８に対する増殖抑制効果
結腸直腸癌細胞株ＳＷ４８は、ＥＧＦＲ Ｇ７１９Ｓ変異を携帯した。この細胞株で開発されたＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物を検出し、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ブリガチニブに比べて良好な増殖抑制効果を有することを見出した（表１０及び図２０を参照）。
ＶＩＩＩ． ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＲＯＳ１変異細胞に対する効果
ヒト膠芽腫細胞株Ｕ１１８ＭＧは、ＦＩＧ−ＲＯＳ１遺伝子融合体を持つ。連続濃度でのＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物でＵ１１８ＭＧ細胞を７２時間処理し、ＩＣ５０を表１１にまとめて示した。結果から、このＲＯＳ１変異細胞株において、異なるＡＬＫ阻害薬は、異なる細胞致死能力を有し、細胞増殖抑制能力では、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、親薬であるブリガチニブよりも良好な活性を示したことが示される。Ｕ１１８ＭＧ細胞におけるブリガチニブのＩＣ５０は約６．８μＭであり、ブリガチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ１２１０１１７のＩＣ５０は約０．９２μＭであった（表１１）。
ＩＸ． ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＦＬＴ３変異癌細胞に対する効果
ＦＬＴ３変異細胞株においてもＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の効果を検出した。ＭＯＬＭ１３は、変異ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有する急性単球性白血病細胞株であった。親薬であるブリガチニブは、約１５２ｎＭのＩＣ５０でＭＯＬＭ１３細胞を抑制した（表１２）。選択されたＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ１６４０１８及びＳＩＡＩＳ１５１１１８は、いずれもブリガチニブよりも良好な増殖抑制効果を示し、ＩＣ５０値がそれぞれ７９ｎＭ及び１０１ｎＭであった。
Ｘ． ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物の薬物動態学的（ＰＫ）研究
ＳＤラットを用いてＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＰＫを研究した。ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ１６４００８、ＳＩＡＩＳ１６４０１８、ＳＩＡＩＳ１６４０２３及びＳＩＡＩＳ１５１１１８は、ＩＶ（静脈内注射）、ＩＰ（腹膜内注射）及びＰＯ（パリカルシトール経口）の３つの異なる経路でＳＤラットに投与された。各動物から、投与後最大２４時間まで異なるサンプリング時点での血液サンプルを回収し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析して各種の化学薬品のＰＫを算出した。
結果から、２ｍｇ／ｋｇのＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物（ＳＩＡＩＳ１６４００８、ＳＩＡＩＳ１６４０１８、ＳＩＡＩＳ１６４０２３及びＳＩＡＩＳ１５１１１８）を単回投与量でＩＶによりＳＤラットに投与した後、試験ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物が血液に迅速に分布し、約０．０８３〜２時間に最大ピークレベルになり、血清クリアランス半減期が約０．８５、４．６５、７．７１及び４．７３時間であり、クリアランス速度平均値が約４１４．２７、２２．６３、８８．１６及び６．３５ｍｌ／ｍｉｎ／ｋｇであったことが示される。投与量２ｍｇ／ｋｇでＩＰによりＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物を投与した場合、これらの化合物については、最大血清ピークレベルになる時間（Ｔｍａｘ）がそれぞれ約０．４２、２．６７、２．００及び１．６７時間であり、血清半減期がそれぞれ１．５４、３．６５、１．６２及び３．２７時間であり、バイオアベイラビリティがそれぞれ９２．９６％、１５７．４９％、１２２．１３％及び２２４．６７％であった。投与量１０ｍｇ／ｋｇでＰＯによりこれらのＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物を投与した場合、Ｔｍａｘがそれぞれ２．７５、２．００、３．３３及び３．３３時間であり、血清半減期が３．９８、７．０９、２．１３及び４．６６時間であり、バイオアベイラビリティがそれぞれ１４．８９％、１８．３８％、３４．４３％及び３５．９９％であった。
以上をまとめると、開発されたＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＡＬＫタンパク質の分解を促進し、ＡＬＫのリン酸化を抑制し、ＡＬＫにより媒介されるシグナル伝達経路を遮断し、ＡＬＫ変異陽性癌細胞において増殖を抑制しコロニー形成能力を弱めることができる。同時に、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＥＧＦＲ活性化変異、ＦＬＴ３活性化変異及びＲＯＳ１遺伝子再構成を携帯した癌細胞の増殖を抑制することもでき、ＩＣ５０値が親薬よりも低くなる。これらの開発されたＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ラットにおいても良好なＰＫを有する。これらの化合物は、長い血清半減期、良好な経口バイオアベイラビリティを有し、ヒト癌の治療処置に適する。
［参照文献］
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Ｃｈｏｉ， Ｙ． Ｌ．， Ｔａｋｅｕｃｈｉ， Ｋ．， Ｓｏｄａ， Ｍ．， Ｉｎａｍｕｒａ， Ｋ．， Ｔｏｇａｓｈｉ， Ｙ．， Ｈａｔａｎｏ， Ｓ．， Ｅｎｏｍｏｔｏ， Ｍ．， Ｈａｍａｄａ， Ｔ．， Ｈａｒｕｔａ， Ｈ．， Ｗａｔａｎａｂｅ， Ｈ．ら （２００８）． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ＥＭＬ４−ＡＬＫ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｅｎｅ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ６８， ４９７１−４９７６．
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Ｄｒｉｚｏｕ， Ｍ．， Ｋｏｔｔｅａｓ， Ｅ． Ａ．及びＳｙｒｉｇｏｓ， Ｎ． （２０１７）． Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＬＫ−ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｉｔ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐａｎｉｓｈ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｉｅｓ ａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｘｉｃｏ １９， ６５８−６６６．
Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ， Ｔ．， Ｌｏｄａ， Ｍ．， Ｔｕｒｎｅｒ， Ｒ． Ｅ．， Ｇｅｎｔｌｅｒ， Ｍ．， Ｋａｓｈｉｉ， Ｔ．， Ｂｒｅａｔｈｎａｃｈ， Ｏ． Ｓ．及びＪｏｈｎｓｏｎ， Ｂ． Ｅ． （２００３）． Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｉｎｆｕｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ． Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ６４， ３９９−４０６．
Ｊｕ， Ｙ． Ｓ．， Ｌｅｅ， Ｗ． Ｃ．， Ｓｈｉｎ， Ｊ． Ｙ．， Ｌｅｅ， Ｓ．， Ｂｌｅａｚａｒｄ， Ｔ．， Ｗｏｎ， Ｊ． Ｋ．， Ｋｉｍ， Ｙ． Ｔ．， Ｋｉｍ， Ｊ． Ｉ．， Ｋａｎｇ， Ｊ． Ｈ．及びＳｅｏ， Ｊ． Ｓ． （２０１２）． Ａ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ＫＩＦ５Ｂ ａｎｄ ＲＥＴ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｆｒｏｍ ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ． Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ２２， ４３６−４４５．
Ｎｉｓｈｉｏ， Ｍ．， Ｋｉｍ， Ｄ． Ｗ．， Ｗｕ， Ｙ． Ｌ．， Ｎａｋａｇａｗａ， Ｋ．， Ｓｏｌｏｍｏｎ， Ｂ． Ｊ．， Ｓｈａｗ， Ａ． Ｔ．， Ｈａｓｈｉｇａｋｉ， Ｓ．， Ｏｈｋｉ， Ｅ．， Ｕｓａｒｉ， Ｔ．， Ｐａｏｌｉｎｉ， Ｊ．ら （２０１７）． Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ Ｖｅｒｓｕｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｓｉａｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ ＡＬＫ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｋｏｒｅａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．
Ｓｈａｗ， Ａ． Ｔ．， Ｋｉｍ， Ｔ． Ｍ．， Ｃｒｉｎｏ， Ｌ．， Ｇｒｉｄｅｌｌｉ， Ｃ．， Ｋｉｕｒａ， Ｋ．， Ｌｉｕ， Ｇ．， Ｎｏｖｅｌｌｏ， Ｓ．， Ｂｅａｒｚ， Ａ．， Ｇａｕｔｓｃｈｉ， Ｏ．， Ｍｏｋ， Ｔ．ら （２０１７）． Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＬＫ−ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｇｉｖｅｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ （ＡＳＣＥＮＤ−５）： ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ， ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ． Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ． Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １８， ８７４−８８６．
Ｓｏｄａ， Ｍ．， Ｃｈｏｉ， Ｙ． Ｌ．， Ｅｎｏｍｏｔｏ， Ｍ．， Ｔａｋａｄａ， Ｓ．， Ｙａｍａｓｈｉｔａ， Ｙ．， Ｉｓｈｉｋａｗａ， Ｓ．， Ｆｕｊｉｗａｒａ， Ｓ．， Ｗａｔａｎａｂｅ， Ｈ．， Ｋｕｒａｓｈｉｎａ， Ｋ．， Ｈａｔａｎａｋａ， Ｈ．ら （２００７）． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ＥＭＬ４−ＡＬＫ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ ｉｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔｕｒｅ ４４８， ５６１−５６６．
Ｔａｋｅｕｃｈｉ， Ｋ．， Ｃｈｏｉ， Ｙ． Ｌ．， Ｔｏｇａｓｈｉ， Ｙ．， Ｓｏｄａ， Ｍ．， Ｈａｔａｎｏ， Ｓ．， Ｉｎａｍｕｒａ， Ｋ．， Ｔａｋａｄａ， Ｓ．， Ｕｅｎｏ， Ｔ．， Ｙａｍａｓｈｉｔａ， Ｙ．， Ｓａｔｏｈ， Ｙ．ら （２００９）． ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ， ａ ｎｏｖｅｌ ｆｕｓｉｏｎ ｏｎｃｏｋｉｎａｓｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ ｂｙ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−ｂａｓｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ＡＬＫ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ： ａｎ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １５， ３１４３−３１４９．
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本開示は、大体、癌予防及び癌療法のための式（Ｉ）の化合物、及びその抗癌療法における使用に関し、特にＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＭＥＴ、ＥＧＦＲ及びＦＬＴ３を含む癌関連タンパク質に対する。
報告によると、２０種以上の異なる遺伝子は、ＡＬＫのパートナーとして用いられる。これらの異なる形態のＡＬＫ融合タンパク質も、ＡＬＫキナーゼ活性に高度に依存し、ＡＬＫキナーゼ阻害剤に敏感である。また、ＡＬＫ遺伝子融合体は、非小細胞肺癌において重要な役割を果たすだけでなく、ＡＬＣＬ、結腸直腸癌（Ｌｉｎら ２００９、Ｌｉｐｓｏｎら ２０１２）、ＩＭＴ（Ｌａｗｒｅｎｃｅら ２０００）及び卵巣癌（Ｒｅｎら ２０１２）を含む多くの他の疾患に罹患した患者にとっても極めて重要であることが見出された。膠芽腫においても、ＡＬＫ遺伝子増幅及び活性化変異体が報告された（Ｃｈｅｎら ２００８、Ｇｅｏｒｇｅら ２００８、Ｊａｎｏｕｅｉｘ−Ｌｅｒｏｓｅｙら ２００８、Ｍｏｓｓｅら ２００８）。異なるＡＬＫ融合体形態は、異なる種類の疾患にとって極めて重要であることが見出された。例としては、最も頻繁に観察された形態は、非小細胞肺癌におけるＥＭＬ４−ＡＬＫであり、最もよく見られる形態は、ＡＬＣＬにおけるＮＰＭ−ＡＬＫである。また、膠芽腫においても、ＡＬＫ遺伝子増幅及び変異が報告された。これらのＡＬＫ変異のいくつかも、ＡＬＫ阻害剤に敏感であり、ＡＬＫ阻害剤の開発から益を得られる可能性がある。
ＡＬＣＬ細胞株ＳＲにおける、本発明に係るブリガチニブ類似体Ａに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫタンパク質分解活性を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２における、本発明に係るブリガチニブ類似体Ａに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫタンパク質分解活性を示す。 ＡＬＣＬ細胞株ＳＲにおける、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｂに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫタンパク質分解活性を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２における、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｂに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫリン酸化とタンパク質分解活性を示す。 肺癌細胞株Ｈ２２２８における、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｂに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫリン酸化、タンパク質分解活性及び下流シグナル伝達経路に対する抑制を示す。 ＡＬＣＬ細胞株ＳＲにおける、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｃに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫタンパク質分解活性を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２における、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｃに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫリン酸化とタンパク質分解活性を示す。 ＡＬＣＬ細胞株ＳＲと肺癌細胞株Ｈ２２２８における、本発明に係るブリガチニブ類似体Ｃに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫリン酸化とタンパク質分解活性を示す。 ＡＬＣＬ細胞株ＳＲにおける、本発明に係るアレクチニブ類似体Ａに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫタンパク質分解活性を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２における、本発明に係るアレクチニブ類似体Ａに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫリン酸化、タンパク質分解活性及び下流シグナル伝達経路を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２における、本発明に係るセリチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫタンパク質に対するＡＬＫタンパク質分解活性を示す。 肺癌細胞株Ｈ３１２２における、本発明に係るクリゾチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子のＡＬＫリン酸化、タンパク質分解活性及び下流シグナル伝達経路を示す。 本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子によるＡＬＫタンパク質の安定性の低下を示す。 ＳＲ細胞株においてブリガチニブのＡＬＫタンパク質に対する時間依存性と濃度依存性効果を示す。 本発明に係るブリガチニブに基づくＰＲＯＴＡＤ分子がＳＲ細胞株におけるＡＬＫタンパク質を時間依存的に分解することを示す。 本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子が、プロテアソームにより媒介されるタンパク質分解経路により作用する（ＳＲ細胞株）ことを示す。 肺癌細胞株Ｈ２２２８において本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子の細胞コロニー形成能力に対する効果を示す。 肺癌細胞株ＰＣ９において本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子の細胞コロニー形成能力に対する効果を示す。 肺癌細胞株ＰＣ９Ｂｒｃ１において本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子の細胞コロニー形成能力に対する効果を示す。 結腸直腸癌細胞株ＳＷ４８において本発明に係るＰＲＯＴＡＤ分子の細胞増殖に対する効果を示す。
化合物例９２：８−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの合成。（ＳＩＡＩＳ１６４０２８）
化合物例１を調製する手順で、アレクチニブ類似体Ａ及び中間体ＬＭ（ＳＩＡＩＳ１５１０２５）を用いてＳＩＡＩＳ１６４０２８（黄色固体、１７．２ｍｇ、５３％）を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １２．７１ （ｓ， １Ｈ）， １１．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｓ，
２Ｈ）， ３．０５−２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， １Ｈ）， ２．５９−２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ６Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） Ｃ４０Ｈ３８Ｎ７Ｏ６ ［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７１２．２８７８、実測値：７１２．２９９３。
７．２． ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＥＧＦＲ変異細胞のコロニー形成に対する効果
開発されたＡＬＫ ＰＲＯＴＯＡＤ化合物は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌のコロニー形成能力を顕著に抑制することもできる。結果を図１８及び図１９に示した。ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ１２１０１１７及びその陰性対照エピマーＳＩＡＩＳ２１９０５０を用いた。ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、ＰＣ９及びＰＣ９ Ｂｒｃ１細胞のコロニー形成を抑制できたが、その陰性エピマーにより抑制できなかった。
ＶＩＩＩ． ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物のＲＯＳ１変異細胞に対する効果
ヒト膠芽腫細胞株Ｕ１１８ＭＧは、ＦＩＧ−ＲＯＳ１遺伝子融合体を持つ。連続濃度でのＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物でＵ１１８ＭＧ細胞を７２時間処理し、ＩＣ５０を表１１にまとめて示した。結果から、このＲＯＳ１変異細胞株において、異なるＡＬＫ阻害薬は、異なる細胞致死能力を有し、細胞増殖抑制能力では、ＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物は、親薬であるブリガチニブよりも良好な活性を示したことが示される。Ｕ１１８ＭＧ細胞におけるブリガチニブのＩＣ５０は約６．８μＭであり、ブリガチニブに基づくＡＬＫ ＰＲＯＴＡＤ化合物ＳＩＡＩＳ１６４００８のＩＣ５０は約３．５２μＭであり、ＳＩＡＩＳ１２１０１１７のＩＣ５０は約０．９２μＭであった（表１１）。

Claims (54)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物又は結晶多形であって、
    ＡＬＫ−ＴＫＩは、基ＡによりＬＩＮに共有結合的に接続され、ＵＬＭは、ＬＩＮに共有結合的に接続され、
    ＡＬＫ−ＴＫＩは、ＡＬＫチロシンキナーゼ阻害剤又は同じ機能を有するその類似体であり、
    ＬＩＮは連結基であり、直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖、スピロ−シクロアルキレン、１，４−ピペラジニレン又は１，３−ジアルキニレンを表し、前記直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニルアミノ、アルキニレン、アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクリレン又はヘテロアリーレン又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数により任意に１回又は複数回割り込まれ、前記直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖は、１又は複数の置換基で任意に置換され、
    ＵＬＭは、ユビキチン化機能を有するＶＨＬ又はＣＲＢＮプロテアーゼの低分子リガンドであり、
    前記基Ａは、Ｃ（Ｏ）であり、又は存在しない、式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  2. 前記ＡＬＫ−ＴＫＩは以下の一般式：
    （式中、Ｒはアルキル又はＨを表す）
    で表される構造である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  3. Ｒは直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜１０アルキルを表す、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  4. 前記ＵＬＭは以下の式（ＩＩ）：
    （式中、ＸはＣＨ２又はＣ（Ｏ）を表し、ＹはＣＨ２、ＮＨ又はＯを表し、Ｚはカルボニルを表し、又は存在しない）
    の構造を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  5. 前記ＵＬＭは以下の式（ＩＩＩ）：
    （式中、Ｚはカルボニルを表し、又は存在しない）
    の構造を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  6. 前記ＬＩＮは、直鎖又は分岐鎖Ｃ１−２０アルキレン鎖、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ５）ｍ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ６−、−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ４−（Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ５）ｍ２−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ６−、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）ｎ２）ｍ１−；ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、アルキニレン、アルケニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数により１回又は複数回割り込まれた直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖、又は−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−を表し、アルキレン炭素鎖は、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数により１回又は複数回割り込まれ、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して直鎖又は分岐鎖Ｃ１〜１０アルキル又はシクロアルキルを表し、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  7. 前記ＬＩＮは、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−、又は−（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３−を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  8. 前記ＬＩＮは、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−（ＣＨ２）１１−、−（ＣＨ２）１２−、−（ＣＨ２）１３−、−（ＣＨ２）１４−、−（ＣＨ２）１５−、−（ＣＨ２）１６−、−（ＣＨ２）１７−、−（ＣＨ２）１８−、−（ＣＨ２）１９−、又は−（ＣＨ２）２０−を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  9. 前記直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖の前記置換基は、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、ハロゲン又はその任意の組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  10. 前記ＬＩＮは、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、ハロゲン又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数の置換基で置換された直鎖又は分岐鎖Ｃ１−２０アルキレン鎖を表す、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  11. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）４−を表す、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  12. 前記ＬＩＮは、−（ＣＨ２）ｎ１−トリアゾリレン−（ＣＨ２）ｎ２−、−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−トリアゾリレン−（ＣＨ２）ｎ４−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ５）ｍ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ６−、−（ＣＨ２）ｎ１−トリアゾリレン−（ＣＨ２）ｎ２−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ３）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ４−又は−（ＣＨ２）ｎ１−（Ｏ（ＣＨ２）ｎ２）ｍ１−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ３−トリアゾリレン−（ＣＨ２）ｎ４−を表し、
    ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  13. 前記ＬＩＮは、
    を表す、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  14. 前記ＬＩＮは、
    −（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）７−、又は−（ＣＨ２）８Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）８−を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  15. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  16. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３−である、請求項１５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  17. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）ｎ１−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  18. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）４ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）４−である、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  19. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  20. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）５Ｓ（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）６Ｓ（ＣＨ２）５−である、請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  21. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  22. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）５Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）６Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）５−である、請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  23. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  24. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）５Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）５−又は−（ＣＨ２）６Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）５−である、請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  25. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）ｎ１−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  26. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−である、請求項２５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  27. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ２−又は−（ＣＨ２）ｎ１−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  28. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）５Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）４−である、請求項２７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  29. 前記ＬＩＮは、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、アルキニレン、アルケニレン、スピロ−シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン又はその任意の組合せからなる群から選択される１又は複数により１回又は複数回割り込まれた直鎖又は分岐鎖アルキレン鎖である、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  30. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）ｎ１−ピペラジニレン−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項２９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  31. 前記ＬＩＮは−ＣＨ２−ピペラジニレン−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ピペラジニレン−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−ピペラジニレン−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−ピペラジニレン−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ピペラジニレン−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ピペラジニレン−（ＣＨ２）３−又は−（ＣＨ２）２−ピペラジニレン−（ＣＨ２）３−である、請求項３０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  32. 前記ＬＩＮは−（ＣＨ２）ｎ１−フェニレン−（ＣＨ２）ｎ２−であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ独立して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０の整数を表す、請求項２９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  33. 前記ＬＩＮは−ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−フェニレン−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−フェニレン−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−フェニレン−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−フェニレン−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−フェニレン−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）２−フェニレン−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）３−フェニレン−（ＣＨ２）２−又は−（ＣＨ２）３−フェニレン−ＣＨ２−である、請求項３２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  34. 前記ＬＩＮは１，４−ピペラジニレン、スピロ−シクロアルキレン又は１，３−ジアルキニレンを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  35. 前記ＬＩＮは、
    を表す、請求項３４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  36. 前記ＬＩＮは、
    を表し、
    前記基ＡはＣ（Ｏ）である、請求項３５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  37. ４−（（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１８−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（１９−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデシル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）−７−オキソヘプタンアミド、
    ７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−７−オキソヘプタンアミド、
    ４−（（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘプチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）ヘプタンアミド、
    ４−（（５−（（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）スルフィニル）ペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（５−（（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）スルホニル）ペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデク−５−エン−１−イル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ１−（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）グルタルアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド、
    ４−（（２−（２−（２−（３−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（２−（２−（２−（３−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−アミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ヘプタンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ヘプタンアミド、
    ４−（（７−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタンアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ヘプタンジアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカンジアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）グルタルアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アジパミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ヘプタンジアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）オクタンジアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ノナンジアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンジアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）スクシンアミド、
    ４−（（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（２−（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１８−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（７−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソブタンアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ８−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド、
    ８−（４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミド、
    ８−（４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（７−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）オキシ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキシル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ノナンジアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ４−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソブタンアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ４−（（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（３−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロピル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１８−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボニル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−１１−オキソウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ４−（（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（３−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（２−（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（２−（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１５−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（４−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（５−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（６−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（９−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−オキソノニル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（９−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−オキソノニル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−８−オキソオクチル）オキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−８−オキソオクタンアミド、
    ４−（（８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）オクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）オクチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（１２−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１２−オキソドデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１６−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１６−オキソヘキサデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプチル）−８−オキソオクタンアミド、
    ４−（（５−（４−（６−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（５−（（６−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）チオ）ペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（５−（（６−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）スルフィニル）ペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（５−（（６−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）スルホニル）ペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    １−（５−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンチル）−３−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブチル）ウレア、
    ４−（（（Ｅ）−１０−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１０−オキソデカ−４−エン−１−イル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１０−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロキシ−１０−オキソデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（７−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−７−オキソヘプタ−３−エン−１−イル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）オクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（８−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）オクチル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（５−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）ブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１６−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１９−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２２−（４−（４−（６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ４−（（８−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（８−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（２−（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（１３−（４−（１−（５−イソプロポキシ−４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１３−オキソトリデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１２−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（１２−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    Ｎ−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−１２−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１２−オキソドデカンアミド、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    Ｎ１−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ１３−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルトリデカンジアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−１７−メチル−４，１６，１９−トリオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３，１７−ジアザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ２−（（２−（（１−（Ｎ−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタノイル）−Ｎ−メチルグリシル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ２−（（２−（（１−（Ｎ−（８−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）オクタノイル）−Ｎ−メチルグリシル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    Ｎ１−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−Ｎ８−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ８−メチルオクタンジアミド、
    ２−（（２−（（１−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−１３−メチル−１２−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１３−アザペンタデカン−１５−オイル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルアジパミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１７−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３，１５−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−２，１６−ジアザオクタデカン−１８−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−１２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルドデカンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−１２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルドデカンアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）−Ｎ１−メチルドデカンジアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１３−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１３−オキソトリデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１３−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）トリデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，１６−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−３−アザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ドデカノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（１３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１３−オキソトリデシル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−１５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１６，１６−ジメチル−１３−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザヘプタデシル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（１３−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１３−オキソトリデカノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−７，１１，１４−トリオキサ−４−アザヘプタデカン−１７−オイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（１０−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）デカノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（１０−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）デカノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（１０−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）デシル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、及び
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  38. ３−（４−（（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（２−（２−（２−（３−（４−（４−（（４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（１５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（１８−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（２−（２−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（４−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（５−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（６−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（２−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（７−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（３−（４−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−アミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド、
    ４−（（４−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（４−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ブチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（４−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）プロパンアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１１−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ウンデカンジアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）オクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（８−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）オクチル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１１−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ウンデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１１−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−１１−オキソウンデシル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（１１−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ウンデシル）アミノ）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（４−（３−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（４−（３−（（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ３−（４−（（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（２−（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（１５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（１８−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（３−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）エトキシ）プロピル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（３−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）プロポキシ）エトキシ）プロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（７−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（４−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（４−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェニル）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ３−（４−（（２−（４−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（４−（（４−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）フェネチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ８−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペラジン−１−イル）オクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−アミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパンアミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタンアミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）アセトアミド、
    Ｎ−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタンアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミド、
    Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカンジアミド、
    Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）スクシンアミド、
    Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）グルタルアミド、
    Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アジパミド、
    Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）ヘプタンジアミド、
    Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）オクタンジアミド、
    Ｎ１−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）デカンジアミド、
    ８−（４−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    ８−（４−（４−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（１−（３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−８−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ４−（（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（１８−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（６−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ４−（（７−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（１−（４−（（５−クロロ−４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（３−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（３−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１５−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（１８−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１８−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（３−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（４−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（５−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（６−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキシル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（７−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオン、
    ３−（４−（（２−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（３−（２−（３−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロポキシ）エトキシ）プロパンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１９−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１９−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３−アザノナデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（５−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（１−（５−イソプロポキシ−４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（７−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−７−オキソヘプタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（１−（４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（９−（４−（１−（５−イソプロポキシ−４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−９−オキソノナンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（１−（５−イソプロポキシ−４−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ２−（（２−（（１−（Ｎ−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）−Ｎ−メチルグリシル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ２−（（２−（（１−（Ｎ−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）−Ｎ−メチルグリシル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド
    １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−メチル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−アミド、
    ２−（（２−（（１−（Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）−Ｎ−メチルグリシル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ２−（（２−（（１−（Ｎ−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）−Ｎ−メチルグリシル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ２−（（２−（（１−（Ｎ−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）−Ｎ−メチルグリシル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ２−（（２−（（１−（Ｎ−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）−Ｎ−メチルグリシル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ２−（（２−（（１−（Ｎ−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）−Ｎ−メチルグリシル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    ２−（（２−（（１−（Ｎ−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）−Ｎ−メチルグリシル）−５−メトキシインドリン−６−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−１２−メチル−４、１１、１４−トリオキソ−６、９−ジオキサ−３、１２−ジアザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−１４−メチル−４，１３，１６−トリオキソ−７，１０−ジオキサ−３，１４−ジアザヘキサデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ１−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ１６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチル−４，７，１０，１３−テトラオキサヘキサデカンジアミド、
    Ｎ１−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ１９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチル−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカンジアミド、
    Ｎ１−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルスクシンアミド、
    Ｎ１−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルグルタルアミド、
    Ｎ１−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ６−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルアジパミド、
    Ｎ１−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ７−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルヘプタンジアミド、
    Ｎ１−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミド、
    Ｎ１−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルノナンジアミド、
    Ｎ１−（２−（６−（（４−（（３−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシインドリン−１−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルデカンジアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−アミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルアセトアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルブタンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルペンタンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルヘキサンアミド、
    Ｎ−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルヘプタンアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−３，１０−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザトリデカン−１３−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１９−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチル−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサノナデカンジアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルスクシンアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ８−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルオクタンジアミド、
    Ｎ１−（１−（４−（（５−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ１０−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）−Ｎ１−メチルデカンジアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２２−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４，２２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−３−アザドコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（４−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−４−オキソブタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（６−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（８−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−８−オキソオクタンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    （２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（１０−（４−（４−（（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルバモイル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−１０−オキソデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサオクタデカン−１８−オイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）グリシル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）プロパノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ブタノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（５−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ペンタノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（６−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘキサノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（７−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）ヘプタノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）アセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−１５−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１６，１６−ジメチル−１３−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザヘプタデカノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（（Ｓ）−２１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２２，２２−ジメチル−１９−オキソ−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−２０−アザトリコサノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（４−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（６−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−６−オキソヘキサノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（８−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−８−オキソオクタノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド、及び
    ６−アミノ−５−（（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（１０−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−１０−オキソデカノイル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ピリダジン−３−カルボキサミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、結晶多形。
  39. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる少なくとも１つの担体を含む医薬組成物。
  40. 癌を治療及び／又は予防するための少なくとも１つの添加剤をさらに含む、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 薬剤として用いられる、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  42. 癌を予防及び／又は治療するために用いられる、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  43. 前記癌は、肺癌、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化リンパ腫、間質性変性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、結腸直腸癌、神経膠腫、膠芽腫、急性骨髄性白血病及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物。
  44. 前記癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、変異陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＲＯＳ１変異陽性非小細胞肺癌、ＭＥＴ変異型又は増幅型肺癌及びＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項４３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  45. 前記肺癌は肺腺癌である、請求項４３に記載の式（Ｉ）の化合物。
  46. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の、癌を予防及び／又は治療するための薬剤の製造における使用。
  47. 前記癌は、肺癌、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、結腸直腸癌、神経膠腫、膠芽腫、急性骨髄性白血病及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項４６に記載の使用。
  48. 前記肺癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＲＯＳ１陽性非小細胞肺癌、ＭＥＴ変異型又は増幅型肺癌及びＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項４７に記載の使用。
  49. 前記肺癌は肺腺癌である、請求項４７に記載の使用。
  50. 対象の癌を治療又は予防するための方法であって、前記対象に請求項２〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項３９又は４０に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
  51. 前記癌は、肺癌、リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、未分化リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍（ＩＭＴ）、結腸直腸癌、神経膠腫、膠芽腫、急性骨髄性白血病及び卵巣癌からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）変異陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＲＯＳ１変異陽性非小細胞肺癌、ＭＥＴ変異型又は増幅型肺癌及びＥＧＦＲ変異型非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記肺癌は肺腺癌である、請求項５１に記載の方法。
  54. 請求項１〜３８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、又は請求項３９又は４０に記載の医薬組成物は、経鼻投与、吸入投与、局所投与、経口投与、口腔粘膜投与、直腸投与、肋膜、腹膜、膣、筋肉内、皮下、経皮、硬膜外、鞘内及び静脈内投与からなる群から選択される少なくとも１つの投与形態で前記対象に投与される、請求項５０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
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