WO2024072178A1 - 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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WO2024072178A1
WO2024072178A1 PCT/KR2023/015157 KR2023015157W WO2024072178A1 WO 2024072178 A1 WO2024072178 A1 WO 2024072178A1 KR 2023015157 W KR2023015157 W KR 2023015157W WO 2024072178 A1 WO2024072178 A1 WO 2024072178A1
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WO
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amino
ethyl
chloro
piperidin
methoxy
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PCT/KR2023/015157
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English (en)
French (fr)
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한우석
남준우
기동혁
김은정
최헌미
김철원
김지연
Original Assignee
(주)사이러스테라퓨틱스
브릿지바이오테라퓨틱스(주)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to compounds for degrading target proteins and their uses. Specifically, the present invention relates to compounds that inhibit and degrade target proteins such as EGFR mutations, FAK, and RSK, pharmaceutical compositions containing the same, and EGFR using the same. It relates to use in the treatment of mutation-related diseases, etc.
  • TPD targeted protein degradation
  • Targeted protein degradation technology mainly uses the ubiquitin proteasome system to maintain protein homeostasis in the body.
  • proteins called E1, E2, and E3 ligases deliver ubiquitin, which consists of 76 amino acids, to the target protein to be degraded and undergo polyubiquitination, and the 26S proteasome recognizes this and degrades the target protein. do.
  • the E3 ligase complex is a protein complex modularized into multiple subunits. An integral part of these complexes are substrate receptor proteins that recognize target proteins and mediate contact with ubiquitinated substrates. Small molecule protein degraders promote the binding of a target protein to a substrate receptor protein, thereby bringing the target protein into proximity with the ubiquitin substrate, leading to target ubiquitination and subsequent degradation.
  • the two major E3 ligase components involved in target protein degradation are Cereblon (CRBN) and von Hippel Lindau (VHL).
  • inhibitor of apoptosis protein IAP
  • mouse double minute 2 MDM2
  • Kelch-like ECH-related protein 1 Keap1
  • DCAF15 and DCAF 16 DDB1-CUL4-related factors 15 and 16
  • Small molecule protein degraders can be divided into molecular glue, which is a monovalent degrader, and proteolysis targeting chimera (PROTAC), which is a divalent degrader.
  • Molecular adhesives modify the surface of proteins to induce recognition of nascent substrates primarily through new nonpolar contacts.
  • bivalent PROTACs consist of small molecule binders for both target proteins and E3 ligases. The two individual binding moieties are connected via a linker and can bind to the E3 ligase and the target protein simultaneously. Accordingly, PROTAC can be highly modularized according to a rational design method.
  • epidermal growth factor receptor a receptor tyrosine kinase of the erbB family
  • NSCLC non-small cell lung carcinoma
  • breast cancer glioma
  • squamous cell carcinoma of the head and neck colon cancer
  • stomach cancer non-small cell lung carcinoma
  • activation of EGFR tyrosine kinase causes continuous cell proliferation, invasion of surrounding tissues, distant metastasis, and blood vessel formation, and increases cell survival.
  • gefitinib/erlotinib contains a pyrimidine structure that blocks signal transduction by reversibly competing with the Mg-ATP binding site in the catalytic domain of the tyrosine kinase.
  • inevitable resistance problems emerged due to secondary mutations (e.g. T790M), and to overcome this, irreversible inhibitors with a quinazoline skeleton were proposed.
  • Second-generation inhibitors such as afatinib/dacomitinib, have excellent selectivity and efficacy against EGFR T790M, but also have serious side effects due to inhibition of wild-type EGFR.
  • third-generation EGFR inhibitors such as osimertinib and olmutinib were additionally developed.
  • Osimertinib is an irreversible EGFR inhibitor with low inhibition of wild-type EGFR, but has a new mutation that is the key site for forming covalent bonds.
  • C797S showed low efficacy in non-small cell lung cancer patients.
  • EAI045 an allosteric EGFR inhibitor, was developed as a fourth generation inhibitor.
  • EAI045 is a non-ATP competitive selective mutant inhibitor for T790M, L858R/T790M and L858R/T790M/C797S compared to wild type.
  • EAI045 is not effective as monotherapy, the combination of EAI045 and cetuximab has been reported to effectively reduce tumor size with mutations (L858R/T790M/C797S) resistant to third-generation inhibitors.
  • the present inventors applied targeted proteolysis technology to 4th generation EGFR inhibitors and developed a bifunctional compound with target proteolytic activity that has higher selectivity for mutant EGFR and can significantly suppress the development of resistance compared to existing EGFR inhibitors. Thus, the present invention was completed.
  • the present invention provides a bifunctional protein that includes a moiety that binds to target proteins such as EGFR, FAK, and RSK1 and a moiety that binds to E3 ubiquitin ligase, causing degradation of the target protein by allowing the target protein to approach the ubiquitin ligase.
  • target proteins such as EGFR, FAK, and RSK1
  • RSK1 a moiety that binds to E3 ubiquitin ligase
  • One object of the present invention is to provide a compound represented by formula (I), a stereoisomer thereof, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • One object of the present invention is to provide a method for preventing or treating cancer by administering a compound represented by Formula (I), a stereoisomer thereof, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an individual.
  • One aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula (I), or a stereoisomer, hydrate, solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W 1 is CR 1' or N
  • W 2 is CR 2' or N
  • W 3 is CR 3 or N
  • 0 or 1 of W 1 , W 2 and W 3 is N;
  • R 1 , R 1' , R 2 Any one of R 2' and R 3 is -NR a SO 2 R b , R 1 , R 1' , R 2 ,
  • the remaining groups among R 2' and R 3 are each independently H, halogen, OH, CN, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl and selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy, and the hydrogen contained in the alkyl portion of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, and C 1-6 alkoxy are each independently may be optionally replaced with deuterium, or
  • R 1 is -NR a SO 2 R b , R 2 and R 3 are connected to each other to form a 5- or 6-membered heteroaryl ring containing 1 or 2 N;
  • R a is H or C 1-6 alkyl
  • R b is C 1-6 alkyl, wherein the hydrogen contained in C 1-6 alkyl may be optionally replaced with deuterium;
  • R 4 is halogen
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, halogen, OH, CN, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl and C 1- 6 selected from the group consisting of alkoxy, and the hydrogen contained in the alkyl portion of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl and C 1-6 alkoxy is each independently and optionally deuterium may be replaced with;
  • Z 1 is N or CH
  • Y 1 is a direct bond, O, NR 10 , or However, if Z 1 is N, Y 1 is a direct bond, go is connected to;
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently H or C 1-6 alkyl
  • n is an integer from 1 to 3.
  • TPM Targeting protein binding moiety
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • the compounds of formula I of the present invention has binding activity to EGFR having one or more of the following mutations: EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR T790M mutation, exon 20 insertion, and EGFR C797S mutation, and can exhibit high selectivity for mutant EGFR compared to wild-type EGFR.
  • the present compound It was confirmed that in addition to EGFR, it also exhibits decomposition activity against target proteins such as FAK and RSK1.
  • Focal adhesion kinase is an intracellular tyrosine kinase (cytoplasmic protein-tyrosine kinase (RTK)) and is an important protein that mediates cell migration and survival mediated by integrins and various growth factor receptors.
  • This focal adhesion kinase mediates FAK-Src signaling by phosphorylating tyrosine residue 397 and binding to the SH2 domain of the Src-family kinase that mediates this.
  • FAK is expressed in human tumor samples and tumor-derived cell lines, leading to the carcinogenesis of several tissues, such as the prostate, breast, colon, ovarian, lung, and thyroid. And it is known that expression and phosphorylation are increased during cancer cell metastasis (Alegienyte, E., and M. C. Frame. 2005. Src and FAK signaling controls adhesion fate and the epithelial-to-mesenchymal transition. Curr. Opin. Cell Biol. 17, 542-547; Guarino, M. 2010. Src signaling in cancer invasion. J. Cell Physiol. 223, 14-2, etc.).
  • FAK is known to regulate cell growth and survival/death through PI3K/PKD1/Akt/PKB and Grb2/SOS/Ras/Raf-1/MEK/ERK.
  • FAK is known to be involved in brain metastasis of lung cancer, so compounds with FAK decomposition activity are expected to exhibit efficacy in inhibiting cancer metastasis.
  • RSK is a major factor in the downstream signaling process of RAS/RAF/MEK/ERK and is used in various cancer types including breast cancer, colon cancer, head and neck squamous cell cancer, blood cancer, lung cancer, melanoma, multiple myeloma, ovarian cancer, and prostate cancer. It is overexpressed and is known to increase the growth and viability of carcinomas and to be involved in inducing resistance to anticancer drugs, so it is considered a promising anticancer target (Kimberly A. Casalvieri et al., 2017. Selective Targeting of RSK Isoforms in Cancer, Trends in Cancer).
  • W 1 is CR 1' or N
  • W 2 is CR 2' or N
  • W 3 is CR 3 or N
  • 0 or 1 of W 1 , W 2 and W 3 is N.
  • R 1 , R 1' , R 2 Any one of R 2' and R 3 is -NR a SO 2 R b .
  • R 1 , R 1 ' , R 2 The remaining groups among R 2' and R 3 are each independently H, halogen, OH, CN, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl and It may be selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy. Hydrogen contained in the alkyl portion of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, and C 1-6 alkoxy may each independently and arbitrarily be replaced with deuterium.
  • “Deuterium” is an isotope of hydrogen with a mass number of 2. It is a safe and stable non-radioactive isotope of hydrogen, and forms a stronger bond with carbon than hydrogen. Any hydrogen contained in the compound of formula (I) may be replaced by deuterium if it is replaceable. For example, in the -NR a SO 2 R b group, one or more hydrogens contained in the alkyl group of R a and R b , the alkoxy group or the haloalkoxy group of R 5 or R 6 may be replaced with deuterium. By replacing one or more hydrogen atoms with deuterium atoms, metabolism of the compound in the body can be delayed and drug properties such as drug efficacy, stability, and persistence in the body can be improved.
  • W 1 , W 2 and W 3 may be CR 1' , CR 2' and CR 3 , respectively.
  • any one of R 1 , R 1' , R 2 and R 2' -NR a SO 2 R b , and the remaining groups among R 1 , R 1' , R 2 and R 2' and R 3 may each be independently selected from H, C 1-6 alkoxy and C 1-6 haloalkoxy.
  • one or less of R 1 , R 1' , R 2 , R 2' and R 3 is C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy. Hydrogen contained in the C 1-6 alkoxy and C 1-6 haloalkoxy may be optionally replaced with deuterium.
  • R 1 is NR a SO 2 R b , and any one of W 1 , W 2 and W 3 may be N.
  • R 1' , R 2' and R 3 each substituent is independently H, halogen, OH, CN, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl , C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, and C 1-6 alkoxy.
  • R 1' , R 2' and R 3 may each independently be selected from H, C 1-6 alkoxy and C 1-6 haloalkoxy.
  • Hydrogen contained in the C 1-6 alkoxy and C 1-6 haloalkoxy may be optionally replaced with deuterium.
  • all substituents can be H.
  • Formula A This can be selected from the following structures:
  • R 1' , R 2 and R 3 may each independently be selected from H, C 1-6 alkoxy and C 1-6 haloalkoxy.
  • R a is H or C 1-6 alkyl
  • R b is C 1-6 alkyl.
  • Hydrogen contained in the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy and C 1-6 haloalkoxy may be optionally replaced with deuterium.
  • R 1 is -NR a SO 2 R b
  • R 2 and R 3 may be joined together to form a 5- or 6-membered heteroaryl ring containing 1 or 2 N.
  • R 1 is -NR a SO 2 R b
  • R 2 and R 3 may be connected to each other to form a pyrazine ring. In this case, in formula A this It can be.
  • R a contained in -NR a SO 2 R b is H or C 1-6 alkyl
  • R b is C 1-6 alkyl.
  • R a may be H or C 1-4 alkyl.
  • R a may be H or methyl.
  • R b may be C 1-4 alkyl.
  • R b may be methyl. That is, -NR a SO 2 R b may be -NHSO 2 CH 3 or -N(CH 3 )SO 2 CH 3 .
  • Hydrogen contained in C 1-6 alkyl of R a and R b may optionally be replaced with deuterium.
  • C 1-6 alkoxy may be C 1-4 alkoxy.
  • the C 1-6 alkoxy may be methoxy or ethoxy.
  • the C 1-6 alkoxy may be methoxy.
  • C 1-6 haloalkoxy may be C 1-4 haloalkoxy.
  • the C 1-6 haloalkoxy may be halomethoxy or haloethoxy.
  • the C 1-6 haloalkoxy may be -OCF 3 , OCHF 2 , OCH 2 CF 3 , OCH 2 CHF 2 , etc.
  • the benzene ring in which R 2' and R 3 are substituted may be defined as a first benzene ring, and the benzene ring in which R 5 and R 6 are substituted may be referred to as a second benzene ring.
  • a pyrimidine ring may be located between the first benzene ring and the second benzene ring, and the pyrimidine ring is connected to each of the first benzene ring and the second benzene ring through -NH-.
  • the binding position of the pyrimidine ring is It can be displayed as .
  • the 4th position of the pyrimidine ring is connected to the first benzene ring through -NH-
  • the 2nd position is connected to the second benzene ring through -NH-.
  • R 4 is halogen.
  • R 4 can be F, Cl, Br or I.
  • R 4 can be attached to the 5-position of the pyrimidine ring. That is, in formula A go It can be.
  • R 4 may be Cl or Br.
  • R 5 and R 6 are each independently H, halogen, OH, CN, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxy is selected from the group consisting of alkyl and C 1-6 alkoxy. Hydrogen contained in the alkyl portion of C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, and C 1-6 alkoxy may each independently and arbitrarily be replaced with deuterium.
  • R 5 and R 6 can each independently be H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, or C 1-6 haloalkoxy. In some embodiments, at least one of R 5 and R 6 can be C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy. For example, one of R 5 and R 6 may be C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy.
  • the binding position of the second benzene ring is It can be displayed as .
  • the position a is and the d position is connected to the pyrimidine ring through -NH-.
  • one of R 5 and R 6 can be H or C 1-6 alkyl and the other can be C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy.
  • one of R 5 and R 6 may be H, methyl or ethyl, and the other one of R 5 and R 6 may be methoxy or ethoxy.
  • R 5 and R 6 may be substituted at para positions with each other.
  • R 5 and R 6 may be substituted at the b and e positions or c and f positions, respectively.
  • one of R 5 and R 6 may be H or C 1-6 alkyl substituted at the b position, and the other may be C 1-6 alkoxy substituted at the e position.
  • R 5 may be H or C 1-6 alkyl
  • R 6 may be C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy.
  • hydrogen contained in the C 1-6 alkoxy and C 1-6 haloalkoxy may be optionally replaced with deuterium.
  • R 5 is substituted at the e position and can be C 1-6 alkoxy. In this case, R 5 may be C 1-3 alkoxy. For example, R 5 may be methoxy.
  • R 6 is substituted at the b position and can be H or C 1-6 alkyl. In this case, R 6 may be H or C 1-4 alkyl. For example, R 6 can be H, methyl or ethyl.
  • Z 1 is N or CH.
  • Y 1 is a direct bond, O, NR 10 , or am. However, if Z 1 is N, Y 1 is a direct bond. In this case, * is connected to Z 1 , is connected to L.
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently H or C 1-6 alkyl.
  • the n is an integer from 1 to 3. In some embodiments, n can be an integer of 1 or 2.
  • Y 1 is Z 1 and It is a direct bond connecting alkylene (L), a heteroatom, or a group containing a heteroatom.
  • Y 1 when Z 1 is CH, Y 1 is or It can be.
  • CRBN E3 ligase binding moiety is the CRBN E3 ligase binding moiety.
  • E3 ligase components specifically binds to CRBN.
  • the structures of various moieties that bind to CRBN E3 ligase are known in the art (see, e.g., Frontiers in Chemistry, Vol. 9, Article 707317).
  • Cy is selected from phenyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, 1-oxoisoindolinyl and 1,3-dioxoisoindolinyl.
  • Formula B may have the following stereoisomeric structure:
  • Cy can be selected from the following structures:
  • Cy can be selected from the following structures:
  • Z 2 is CH 2 or C(O). also, is connected to Y 2 , and * is connected to the 2,6-piperidinedione ring.
  • the Cy structure is bonded to the piperidine-2,6-dione moiety through a nitrogen atom, and through this bond, each of the Cy structures can have a stereoisomeric structure.
  • R 7 is H, halogen, OH, CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl or C 1-6 alkoxy. .
  • R 7 may be H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, or C 1-6 haloalkoxy.
  • R 7 may be H.
  • R 7 may be halogen.
  • R 7 may be F, Cl, Br or I, for example R 7 may be F.
  • R 7 can be C 1-6 alkyl, such as C 1-3 alkyl, such as methyl.
  • R 7 may be C 1-6 alkoxy.
  • R 7 may be C 1-3 alkoxy, such as methoxy.
  • R 7 may be C 1-6 haloalkyl.
  • R 7 may be C 1-3 haloalkyl, such as CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CCl 3 , CHCl 2 , CH 2 Cl, etc.
  • R 7 may be C 1-6 haloalkoxy.
  • R 7 may be C 1-3 haloalkoxy, such as OCF 3 , OCHF 2 , OCH 2 F, OCCl 3 , OCHCl 2 , OCH 2 Cl, etc.
  • Formula B is or It can be.
  • Formula B may also include the following stereoisomeric structures:
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention contains a chiral center in a specific moiety, the compound of the present invention may have stereoisomeric structures of (R) and (S), and these racemates, each stereomeric structure, All isomers are included within the scope of the present invention.
  • L is a direct bond, or a straight or branched chain C 1-20 alkylene optionally interrupted by one or more groups selected from O and NR 13 . That is, O and/or NR 13 may be arbitrarily located between any two carbon atoms of C 1-20 alkylene.
  • Each of R 13 is independently H, C 1-6 alkyl, or amine protecting group.
  • the C 1-20 alkylene is basically a straight-chain alkylene, and any -CH 2 -group constituting the alkylene is substituted with one or more methyl or ethyl (-CH 3 or -CH 2 CH 3 ) By doing so, a branched chain can be formed.
  • L may be selected from the following structures: direct bond, -CO-, -CO-CO-, -(CH- 2 ) a1 , and .
  • R 13 may be H, C 1-6 alkyl, or an amine protecting group.
  • R 13 can be H, methyl or Boc.
  • a1 to a3 are each independently an integer of 1 to 15.
  • a4, a5, b1 to b3, and c1 to c4 are each independently integers of 1 to 6.
  • a1 to a3 may each independently be an integer of 2 to 12.
  • a4, a5, b1 to b3, and c1 to c4 may each independently be an integer of 1 to 4.
  • any one of the carbon atoms denoted as - (CH 2 ) can be formed. Any carbon atom of -(CH 2 ) x - may be optionally substituted with one or more methyl groups as long as each x does not exceed the range to form a branched chain alkylene.
  • the Z 3 is CH or N.
  • R 14 is each independently H, C 1-6 alkyl, or an amine protecting group.
  • * is connected to L, silver connected to
  • m1 and m2 are each integers from 0 to 2, but both m1 and m2 are not 0.
  • Z 3 is N
  • both m1 and m2 are 2.
  • m1 and m2 may each be 1, or one of m1 and m2 may be 2 and the other may be 1. for example, Is or It can be, Is or It can be.
  • m1 and m2 may both be 2.
  • Y2 is or or In the case of Formula B, Cy may be phenyl, pyridinyl, pyrazinyl, or pyrimidine.
  • Y 1 in Formula A and at least one of L and Y 2 in Formula C are not directly bonded.
  • L when L is a direct bond, at least one of Y 1 and Y 2 is not a direct bond.
  • -Y 1 -LY 2 - can be expressed as -Y 1 - or -Y 2 -.
  • Y 1 and Y 2 include the same category of atoms or groups, so when only Y 1 or Y 2 is present, these atoms or groups may be used interchangeably.
  • -NR 13 - and -NR 14 - can be used interchangeably as -Y 1 -LY 2 -, and -Y 1 -LY 2 - If , it refers to Y 1 , or Y 2 ( may refer to Z 3 being CH and both m1 and m2 being 2).
  • R 13 and R 14 are each independently H, C 1-6 alkyl or amine protecting group.
  • m1 and m2 are each integers from 0 to 2, but both m1 and m2 are not 0.
  • a1 to a3 are each independently an integer of 1 to 15.
  • a4, a5, b1 to b3, and c1 to c4 are each independently integers of 1 to 6.
  • the carbon atom denoted as - (CH 2 ) can form branched chain alkylene.
  • n, m1, m2, a1 to a5, b1 to b3 and c1 to c4 are also applicable.
  • R 10 , R 11 and R 12 are each independently H or C 1-6 alkyl.
  • R 13 and R 14 are each independently H, C 1-6 alkyl or amine protecting group.
  • n is an integer from 1 to 3
  • m1 and m2 are each an integer from 0 to 2, but both m1 and m2 are not 0.
  • a1 to a3 are each independently an integer of 1 to 15.
  • a4, a5, b1 to b3, and c1 to c4 are each independently integers of 1 to 6.
  • the carbon atom denoted as - (CH 2 ) Can form chain alkylene.
  • R 10 to R 14 , n, m1, m2, a1 to a5, b1 to b3 and c1 to c4 are also applicable.
  • the compound represented by Formula I may be selected from:
  • the numerical range indicated using the term “to” refers to a range that includes the numerical values written before and after the term “to” as the lower limit and upper limit, respectively.
  • the term “optional” or “optionally” means that a subsequently described event or circumstance may or may not occur, and that the description includes instances in which said event or circumstance occurs and instances in which it does not occur. means that For example, the term “optionally substituted” means both substitution and unsubstitution with the specified substituents.
  • alkyl refers to a fully saturated branched or unbranched (or straight-chain or linear) monovalent hydrocarbon.
  • the alkyl may be a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • the alkyl may be optionally interrupted by one or more oxygen atoms and/or nitrogen atoms, and the alkyl group interrupted by the oxygen atom and/or nitrogen atom refers to an alkyl group in which an oxygen atom or a nitrogen atom is inserted between the carbon atoms of the alkyl chain.
  • a monovalent alkyl group is interrupted by one or more heteroatoms, such as oxygen or nitrogen atoms, the alkyl chain is also called "heteroalkyl".
  • alkyl interrupted by an oxygen atom or nitrogen atom includes alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, etc., and even when the oxygen atom or nitrogen atom is located at the end of the substituent, such as hydroxyalkyl or aminoalkyl, as long as it forms a chemically stable structure.
  • C 1-6 alkyl may be a C 1 to C 6 , C 1 to C 5 , C 1 to C 4 , C 1 to C 3 , or C 1 to C 2 alkyl group.
  • Non-limiting examples of the alkyl may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, iso-amyl, or n-hexyl. there is.
  • alkylene refers to a divalent, fully saturated branched or unbranched (or straight-chain or linear) hydrocarbon with a functional group represented by the formula -C n H 2n -.
  • C 1-20 alkylene includes ethylene, propylene, butylene, hexylene, heptylene, octylene, from methylene represented by the formula -CH 2 - to icosylene represented by the formula -C 20 H 40 -.
  • alkylene groups may optionally be interrupted by one or more oxygen atoms and/or nitrogen atoms.
  • an oxygen atom or a nitrogen atom is inserted between any two carbon atoms of the alkylene group. Therefore, in principle, the oxygen atom and/or nitrogen atom located at either or both ends of the alkylene group are not intended to constitute an alkylene group.
  • alkoxy refers to a substituent in which a substituted or unsubstituted straight-chain or branched-chain alkyl moiety is linked to another chemical structure by oxygen.
  • the alkoxy may include, without limitation, all possible isomers thereof, such as, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy, or isopropoxy, isobutoxy, and t-butoxy.
  • cycloalkyl refers to a saturated hydrocarbon ring having the specified number of carbon atoms as ring elements (i.e., C 3 -C 6 cycloalkyl has 3, 4, 5 or 6 carbon atoms as ring elements). refers to a cycloalkyl group having two carbon atoms).
  • the term “cycloalkyl” herein may refer to, for example, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 5 cycloalkyl, or C 3 -C 4 cycloalkyl.
  • the cycloalkyl may be, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • aryl refers to a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group.
  • the aryl refers to alternating double bonds (resonance) between adjacent carbon atoms or suitable heteroatoms, and may also include a form in which two or more rings are simply attached to each other (pendant) or condensed.
  • the aryl may be, for example, C 6 -C 10 aryl, or C 6 -C 9 aryl, for example, phenyl, naphthalenyl (naphthyl), toluyl, or all possible isomers thereof, without limitation. It can be included.
  • the heteroaryl may also include a form in which two or more rings are simply attached to each other (pendant) or condensed.
  • the heteroaryl may include 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, 1 to 3 heteroatoms, 1 or 2 heteroatoms, or 1 heteroatom.
  • the heteroaryl may include 5 to 10 ring atoms, or 5 to 6 ring atoms.
  • Examples of monocyclic heteroaryls include thiophenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, Examples include, but are not limited to, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and similar groups.
  • bicyclic heteroaryls include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzopyrazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, and benzthia.
  • Examples include, but are not limited to, soindoline, imidazopyridinyl, pyrrolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyridinyl, and similar groups.
  • deuterium refers to an isotope of hydrogen with a mass number of 2, and is referred to as deuterium or deuterium, or the abbreviation “D”.
  • deuterium and substituted with deuterium are used interchangeably to refer to a moiety or compound in which all or part of the hydrogen contained in the substituent in question has been replaced with deuterium.
  • halogen refers to an atom belonging to group 17 of the periodic table.
  • Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine, and iodine, and may be used interchangeably with the term “halo”, which refers to a monovalent functional group composed of halogen.
  • haloalkyl refers to a straight-chain or branched, saturated aliphatic hydrocarbon group having the specified number of carbon atoms, substituted by one or more halogen atoms.
  • Haloalkyl groups include perhaloalkyl groups, where all hydrogens of the alkyl group are replaced with halogen (eg, -CF 3 , -CF 2 CF 3 ).
  • the halogens may be the same (eg, CHF 2 , -CF 3 ) or different (eg, CF 2 Cl).
  • haloalkyl groups may be optionally substituted with one or more substituents other than halogen.
  • haloalkyl groups include, but are not limited to, fluoromethyl, dichloroethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl groups.
  • haloalkoxy refers to a haloalkyl group, that is, a substituent in which an alkyl moiety substituted with halogen is linked to another chemical structure by oxygen.
  • haloalkyl groups are as defined above.
  • cyano used in this specification is -CN, which refers to a functional group consisting of a triple bond between a carbon atom and a nitrogen atom.
  • hydroxy refers to the -OH functional group (hydroxyl group).
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more -OH groups, where alkyl is as defined above.
  • oxy refers to a divalent functional group of -O-.
  • a carbon atom substituted with an oxo group may be provided as a carbonyl group.
  • sulfonyl refers to a divalent functional group of -S(O) 2 -.
  • C 1-6 alkylsulfonyl may include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, etc.
  • amino means -NH 2 .
  • alkylamino refers to a functional group in which one hydrogen of amino is replaced with alkyl.
  • C 1-6 alkylamino is -NH(C 1- C 6 alkyl) and may include, but is not limited to, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, etc.
  • dialkylamino refers to a functional group in which each of the two hydrogen hydrogens of amino is replaced with alkyl.
  • the substituted alkyls may be the same or different from each other.
  • di(C 1-6 alkyl)amino is -N(C 1- C 6 alkyl) 2 and can be dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino, ethyl. It may include, but is not limited to, propyl amino.
  • amine protecting group refers to a functional group that protects amino groups contained in a compound from reaction. Examples of amine protecting groups are described in Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sosn, NY, 1991, and McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973. Examples of amine protecting groups include acyl groups such as C 1-6 alkanoyl groups; C 1-6 alkoxycarbonyl group such as t-butoxycarbonyl; and arylmethoxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl; and arylmethyl groups such as benzyl. The acyl amine protecting group can be simply removed by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid.
  • substituted means one or more hydrogen atoms replaced with one or more non-hydrogen atoms, provided that valence requirements are met and a chemically stable compound results from the substitution.
  • substituents should be construed as being capable of being substituted or unsubstituted.
  • solvate used herein may refer to the compound of the present invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor may be volatile, non-toxic, and/or solvents suitable for administration to humans.
  • solvates such as hydrates, of the compounds disclosed herein using appropriate techniques known in the art.
  • stereoisomer may refer to a compound of the present invention or a salt thereof that has the same chemical or molecular formula but is optically or sterically different, and specifically includes diastereomers and enantiomers. , or may be geometric isomers.
  • the compounds of the invention contain one or more asymmetric centers and may be in the form of a racemate, a single enantiomer, a mixture of enantiomers, a single diastereomer, a mixture of diastereomers, etc.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of enantiomers or diastereomers.
  • a diastereomeric mixture can be separated into its individual diastereomers by a chromatographic process or crystallization, and a racemate can be separated into its respective enantiomers by a chromatographic process or resolution of the chiral phase.
  • the compounds of the present invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic acids or organic acids, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malic acid.
  • compositions of the compounds are prepared by dissolving the compound of formula (I) in a water-miscible organic solvent, such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile, adding an excess amount of organic acid or adding an aqueous acid solution of an inorganic acid, and then precipitating it. Alternatively, it can be manufactured by crystallization. Then, the solvent or excess acid in this mixture is evaporated and dried to obtain an addition salt, or the precipitated salt can be prepared by suction filtration.
  • a water-miscible organic solvent such as acetone, methanol, ethanol, or acetonitrile
  • compositions comprising a compound of formula (I) or a stereoisomer, hydrate solvate, or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for inhibiting and degrading EGFR mutations.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of diseases related to EGFR mutations comprising the compound of Formula (I) or a stereoisomer, solvate, hydrate or pharmaceutically acceptable salt.
  • EGFR mutation-related disease refers to any disease or disorder that can be treated, alleviated, delayed, inhibited, or prevented by decomposing or inhibiting the activity of EGFR mutation.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a compound of formula (I), a stereoisomer, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the compounds, stereoisomers, solvates, and pharmaceutically acceptable salts of Formula I are as described above.
  • preventing refers to preventing a disease, e.g., in an individual who may be predisposed to the disease, condition, or disorder but who has not yet experienced or exhibited symptoms or pathology of the disease. , refers to preventing a condition or disorder.
  • treating refers to inhibiting a disease, e.g., inhibiting a disease, condition or disorder in an individual experiencing or exhibiting pathology or symptoms of the disease, condition or disorder. , preventing further development of pathology and/or symptoms, or improving a disease, e.g., improving a disease, condition or disorder in an individual experiencing or exhibiting pathology or symptoms of the disease, condition or disorder, i.e. , refers to reversing pathology and/or symptoms, such as reducing disease severity.
  • Cancer a disease to be prevented or treated by the pharmaceutical composition, has aggressive characteristics in which cells divide and grow by ignoring normal growth limits, invasive characteristics that penetrate into surrounding tissues, and other diseases in the body. It is a general term for diseases caused by cells with metastatic characteristics that spread throughout the area. Cancers for which the compounds herein have therapeutic activity include any cancer that can be treated, alleviated, delayed, inhibited or prevented, for example, by inducing the degradation or inhibiting the activity of epidermal growth factor receptor mutations. You can.
  • the cancer may be, for example, lung cancer, breast cancer, colon cancer, stomach cancer, colon cancer, bladder cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, or prostate cancer, and may specifically be lung cancer, for example, non-small cell lung cancer.
  • the cancer may include at least one of, for example, EGFR Del19 mutation, EGFR L858R mutation, EGFR T790M mutation, exon 20 insertion, and EGFR C797S mutation.
  • it may include an EGFR Del19 mutation, an EGFR T790M mutation, and an EGFR C797S mutation, or it may include an EGFR L858R mutation, an EGFR T790M mutation, and an EGFR C797S mutation.
  • the exon 20 insertion is EGFR_H773_V774insNPH (asparagine-proline-histidine sequence inserted between histidine 773 and valine 774 of the EGFR protein), EGFR_V769_D770insASV (alanine-serine-valine inserted between valine 769 and aspartic acid 770 of the EGFR protein) sequence is inserted), EGFR_D770_N771insSVD (a serine-valine-aspartic acid sequence is inserted between aspartic acid at position 770 and asparagine at position 771 of the EGFR protein).
  • the pharmaceutical composition may be administered to patients resistant to Osimertinib or lazertinib, as well as olmutinib, naquotinib, or abitinib ( It may be administered to patients resistant to third-generation EGFR inhibitors such as Avitinib).
  • the compounds of the present invention can be used alone or in combination with conventional surgery or radiotherapy, chemotherapy or immunotherapy.
  • the compounds of the present invention may be used in other anti-cancer therapies, such as radiation therapy, taxane derivatives (e.g., paclitaxel, docetaxel), platinum compounds (e.g., cisplatin, carboplatin), antimetabolites (e.g., 5-FU, gemcitabine).
  • taxane derivatives e.g., paclitaxel, docetaxel
  • platinum compounds e.g., cisplatin, carboplatin
  • antimetabolites e.g., 5-FU, gemcitabine
  • CDK4/6 inhibitors e.g., abemaciclib, palbociclib
  • immunotherapy agents e.g., anti-CTLA4 antibody, anti-PD1 antibody
  • angiogenesis inhibitor e.g., bevacizumab
  • topoisomer Merase inhibitors e.g., irinotecan
  • ERK inhibitors e.g., ulixertinib
  • MDM2 inhibitors e.g., PARP inhibitors, MCL-1 inhibitors, mTOR inhibitors (e.g., rapamycin, temsirolimus), BET inhibitors, CDK9 inhibitors, IGF1 /2 or IGF1-R inhibitor, PIK inhibitor, EGFR inhibitor (e.g., afatinib, osimertinib, cetuximab), ErbB2 (HER2) inhibitor (e.g., trastuzumab), ALK inhibitor (e.g., crizotinib)
  • the compound of the present invention is administered together with existing EGFR inhibitors such as gefitinib, erlotinib, osimertinib, and lazertinib from the beginning of treatment, or replaces or is used in combination with existing EGFR inhibitors in patients showing resistance to existing EGFR. It can be administered in combination, especially effectively in patients who are resistant to third-generation EGFR such as osimertinib and lazertinib.
  • existing EGFR inhibitors such as gefitinib, erlotinib, osimertinib, and lazertinib from the beginning of treatment, or replaces or is used in combination with existing EGFR inhibitors in patients showing resistance to existing EGFR. It can be administered in combination, especially effectively in patients who are resistant to third-generation EGFR such as osimertinib and lazertinib.
  • the pharmaceutical composition may include conventional pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or additives.
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to conventional methods, and can be administered in various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, syrups, emulsions, and microemulsions, or in parenteral dosage forms such as intramuscular, intravenous, or subcutaneous administration. It can be manufactured with The pharmaceutical composition may be a single composition or separate compositions.
  • the pharmaceutical composition includes a compound, stereoisomer, solvate, or pharmaceutically acceptable salt according to one aspect as an active ingredient of the pharmaceutical composition.
  • additives or carriers used include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, and stearic acid.
  • examples include calcium, gelatin, talc, surfactants, suspending agents, emulsifiers, and diluents.
  • the additives or carriers include water, saline solution, aqueous glucose solution, similar aqueous sugar solution, alcohol, glycol, ether (e.g., polyethylene glycol 400), oil, fatty acid, fatty acid ester. , glycerides, surfactants, suspending agents, emulsifiers, etc.
  • the dosage of the pharmaceutical composition is an amount effective for treatment or prevention of an individual or patient, and can be administered orally or parenterally depending on the purpose.
  • the dosage is 0.01 to 1000 mg per kg of body weight per day, more specifically, 0.1 to 300 mg per day based on the active ingredient, and when administered parenterally, the dosage is administered per kg of body weight per day based on the active ingredient. It can be administered once to several times in doses of 0.01 to 100 mg, more specifically, 0.1 to 50 mg.
  • the administered dose for a specific individual or patient must be determined in light of various related factors such as the patient's weight, age, gender, health status, diet, administration time, administration method, and severity of the disease, and can be adjusted appropriately by an expert.
  • the above dosage is not intended to limit the scope of the present invention in any way.
  • a physician or veterinarian having ordinary skill in the relevant art can easily determine and prescribe an effective amount of the required pharmaceutical composition.
  • a physician or veterinarian may start the dose of a compound of the invention used in a pharmaceutical composition at a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved. can be increased.
  • the pharmaceutical composition includes a therapeutically effective amount of at least one of the compounds according to one embodiment as an active ingredient, alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a therapeutically effective amount or “effective amount” means an amount sufficient to produce a beneficial or desired clinical outcome, e.g., an amount sufficient to alleviate, ameliorate, stabilize, reverse, slow or delay the progression of a disease.
  • a compound according to one embodiment may be administered alone, in combination with a compound according to another embodiment, or in combination with one or more other therapeutic agents, such as anticancer agents or other pharmaceutically active substances, simultaneously, separately, or sequentially.
  • the compounds, therapeutic agents, and/or substances administered in combination may be included in the same pharmaceutical composition.
  • Another aspect provides a method of degrading an EGFR mutation comprising administering to a subject a compound of Formula (I), a solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • a method of preventing or treating cancer comprising administering to a subject a compound of formula (I), a solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same. do.
  • the administration may be oral or parenteral.
  • the dosage When administered orally, the dosage is 0.01 to 1000 mg per kg of body weight per day, more specifically, 0.1 to 300 mg per day based on the active ingredient, and when administered parenterally, the dosage is administered per kg of body weight per day based on the active ingredient. It can be administered once to several times in doses of 0.01 to 100 mg, more specifically, 0.1 to 50 mg.
  • the administered dose for a specific individual or patient must be determined in light of various related factors such as the patient's weight, age, gender, health status, diet, administration time, administration method, and severity of the disease, and can be adjusted appropriately by an expert. there is.
  • the term "individual” refers to a subject in need of treatment for a disease, and more specifically, mammals such as humans or non-human primates, mice, dogs, cats, horses, and cattle. means.
  • Another aspect is the medicinal use of a compound of formula (I), a solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, for the prevention or treatment of diseases associated with EGFR mutations; or the use of the compound of formula (I), its solvate, stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt for manufacturing a medicine for preventing or treating diseases related to EGFR mutation.
  • the compound of formula (I) or its stereoisomer, solvate, hydrate, or pharmaceutically acceptable salt is a compound that degrades target proteins such as EGFR, FAK, RSK, etc. using CRBN E3 ubiquitin ligase, and is a compound that degrades EGFR mutations, FAK, RSK, etc. It is useful in the treatment and prevention of related diseases, such as cancer, such as non-small cell lung cancer.
  • Figure 1 shows the results of evaluating the EGFR target protein (POI) decomposition efficacy of the compound of the present invention (compound of Example G1) using HiBiT analysis (A) and Western blot (B).
  • POI EGFR target protein
  • Figure 2 shows the results of evaluating the EGFR, FAK, and RSK1 degrading activities of the compound of the present invention (compound of Example B6) using Western blot.
  • N-methylmethanesulfonamide (315 mg, 2.89 mmol) in a solution of 5-chloro-6-nitro-quinoxaline (300 mg, 1.43 mmol) and Cs 2 CO 3 (1.40 g, 4.28 mmol) in MeCN (5 mL). ) was added. The reaction mixture was stirred at 20° C. for 12 hours. The mixture was diluted with H 2 O (20 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL*3). The combined organic layers were washed with HCl (1 M, 20 mL) and brine (20 mL), dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude product.
  • the crude product was triturated with petroleum ether:ethyl acetate (1:1, 10 mL) at 20° C. for 20 minutes. The mixture was filtered and the solid was dried under reduced pressure to give the desired product (290 mg, 72% yield) as a yellow solid.
  • the resulting solution was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; mobile phase: [water (TFA)-ACN]; B%: 30%-60%, 15 minutes) to obtain the desired product ( 1.0 g, 24% yield) was obtained as a gray solid.
  • tert-Butyl (3-nitropyridin-2-yl)carbamate (4.5 g, 18.8 mmol) was added to a solution of Pd/C (5 g, 4.70 mmol, 10% purity) in THF (150 mL) under N 2 atmosphere. Added. The suspension was degassed and purged with H 2 (50 psi) three times. The mixture was stirred at 25° C. under H 2 (50 Psi) for 12 hours. The mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to give the desired product (3.5 g, 89% yield) as a yellow solid.
  • Step 3 tert-Butyl (3-(N-(methylsulfonyl)methylsulfonamido)pyridin-2-yl)carbamate
  • Step 4 tert-Butyl (3-(methylsulfonamido)pyridin-2-yl)carbamate
  • Step 1 N One -(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-3-ethoxybenzene-1,2-diamine
  • the solution was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [water (FA)-ACN]; 42%-62%, 10 min) to obtain the desired product (0.6 g, 51% yield) ) was obtained as an off-white solid.
  • Step 2 N -[2-[(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino]-6-ethoxyphenyl]methanesulfonamide
  • N 1 -(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)-3-ethoxybenzene-1,2-diamine (600 mg, 2.01 mmol) and methanesulfonyl methanesulfonate (700 mg) in THF (12 mL) mg, 4.02 mmol) TEA (610 mg, 6.03 mmol) was added to the solution. The mixture was stirred at 50° C. for 12 hours under N 2 atmosphere. The reaction was concentrated under reduced pressure to remove the solvent. The gray residue was dissolved in DMF (8 mL) and filtered to obtain a clear solution.
  • Step 2 N-(5-(methoxy-d 3 )-2-nitrophenyl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Step 3 N -(2-Amino-5-(methoxy-d3)phenyl)- N -Methylmethanesulfonamide
  • Step 4 N-(2-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino)-5-(methoxy-d 3 )phenyl)-N-methylmethanesulfonamide
  • Step 4 tert-Butyl N-[2-amino-3-(trideuteriomethoxy)phenyl]carbamate
  • Step 5 tert-Butyl N-[2-(methanesulfonamido)-3-(trideuteriomethoxy)phenyl]carbamate
  • Step 7 N-[2-[(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino]-6-(trideuteriomethoxy)phenyl]methanesulfonamide
  • Step 1 tert-Butyl 4-(1-(2-bromo-5-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-Butyl 4-(1-(5-methoxy-4-nitro-2-vinylphenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • reaction mixture was dried over anhydrous Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Step 3 tert-Butyl 4-(1-(4-amino-2-ethyl-5-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 1 tert-Butyl N-ethyl-N-[1-(5-methoxy-4-nitro-2-vinyl-phenyl)-4-piperidyl]carbamate
  • Step 2 tert-Butyl N-[1-(4-amino-2-ethyl-5-methoxy-phenyl)-4-piperidyl]-N-ethyl-carbamate
  • Step 1 tert-Butyl 4-(1-(5-methoxy-2-methyl-4-nitrophenyl)-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid
  • Step 2 tert-Butyl 4-(1-(4-amino-5-methoxy-2-methylphenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl 4-(1-(5-(methoxy-d 3 )-2-methyl-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid
  • the mixed organic layer was washed with brine (150 mL*3), dehydrated with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the residue was triturated by treatment with petroleum ether: ethyl acetate (5:1, 60 mL) at 25 o C for 30 min to afford the desired product (1.9 g, 41% yield) as a yellow solid.
  • Step 3 tert-Butyl 4-(1-(4-amino-5-(methoxy-d 3 )-2-methylphenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid
  • Step 2 tert-Butyl 4-(1-(2-bromo-5-(methoxy-d 3 )-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid
  • the mixed organic layer was washed with brine (150 mL*3), dehydrated with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the residue was triturated by treatment with petroleum ether: ethyl acetate (5:1, 60 mL) at 25 o C for 30 min to afford the desired product (3.51 g, 88% yield) as a yellow solid.
  • Step 3 tert-butyl 4-(1-(5-(methoxy-d 3 )-4-nitro-2-vinylphenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid
  • the reaction mixture was diluted with water (100 mL) and ethyl acetate (50 mL) and extracted with ethyl acetate (25 mL*3).
  • the mixed organic layer was washed with brine (100 mL*3), dehydrated with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Step 4 tert-Butyl 4-(1-(4-amino-2-ethyl-5-(methoxy-d 3 ) phenyl) piperidin-4-yl) piperazine-1-carboxylic acid
  • Step 1 tert-Butyl N-[1-(2-bromo-5-methoxy-4-nitro-phenyl)-4-piperidyl]-N-methyl-carbamate
  • Step 2 tert-Butyl N-[1-(2-ethyl-5-methoxy-4-nitro-phenyl)-4-piperidyl]-N-methyl-carbamate
  • Step 3 1-(2-ethyl-5-methoxy-4-nitro-phenyl)- N -Methyl-piperidin-4-amine
  • Step 4 tert-Butyl N-[2-[[1-(2-ethyl-5-methoxy-4-nitro-phenyl)-4-piperidyl]-methyl-amino]ethyl]-N-methyl- carbamate
  • Step 5 tert-Butyl N-[2-[[1-(4-amino-2-ethyl-5-methoxy-phetyl)-4-piperidyl]-methyl-amino]ethyl]-N-methyl- carbamate
  • the water layer was extracted with ethyl acetate (50 mL*3).
  • the mixed organic layer was washed with brine (20 mL), dehydrated with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • Step 2 tert-Butyl 4-(1-(2-bromo-5-(difluoromethoxy)-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid
  • the mixed organic layer was washed with brine (20 mL), dehydrated with anhydrous Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the residue was treated with petroleum ether: ethyl acetate (20 mL: 2 mL) at 25 o C for 30 min to obtain the desired product (1.8 g, 64% yield) as a yellow solid.
  • Step 3 tert-Butyl 4-(1-(5-(difluoromethoxy)-4-nitro-2-vinylphenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid
  • Step 4 tert-Butyl 4-(1-(4-amino-5-(difluoromethoxy)-2-ethylphenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid
  • Step 1 tert-Butyl 4-(1-(4-((5-chloro-4-((5-(methylsulfonamido)quinoxalin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino) -2-ethyl-5-methoxyphenyl)piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 N-(6-((5-chloro-2-((5-ethyl-2-methoxy-4-(4-(piperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) Amino) pyrimidin-4-yl) amino) quinoxalin-5-yl) methanesulfonamide
  • Step 1 tert-Butyl 4-[1-[4-[[5-chloro-4-[4-methoxy-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]anilino]pyrimidin-2-yl]amino ]-2-ethyl-5-methoxy-phenyl]-4-piperidyl]piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 N-[2-[[5-chloro-2-[5-ethyl-2-methoxy-4-(4-piperazin-1-yl-1-piperidyl)anilino]pyrimidine- 4-yl]amino]-5-methoxyphenyl]-N-methyl-methanesulfonamide
  • Step 1 tert-Butyl N-[1-[4-[[5-chloro-4-[[5-(methanesulfonamido)quinoxalin-6-yl]amino]pyrimidin-2-yl]amino] -2-ethyl-5-methoxy-phenyl]-4-piperidyl]-N-methyl-carbamate
  • Step 2 N-[6-[[5-chloro-2-[5-ethyl-2-methoxy-4-[4-(methylamino)-1-piperidyl]anilino]pyrimidine-4- yl]amino]quinoxalin-5-yl]methanesulfonamide
  • Step 1 tert-Butyl N-[2-[[1-[4-[[5-chloro-4-[[5-(methanesulfonamido)quinoxalin-6-yl]amino]pyrimidine-2- [yl]amino]-2-ethyl-5-methoxy-phenyl]-4-piperidyl]-methyl-amino]ethyl]-N-methyl-carbamate
  • Step 2 N-[6-[[5-chloro-2-[5-ethyl-2-methoxy-4-[4-[methyl-[2-(methylamino)ethyl]amino]-1-piperic diyl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]quinoxalin-5-yl]methanesulfonamide
  • Step 1 tert-Butyl 4-[1-[4-[[5-chloro-4-[2-(methanesulfonamido)-4-methoxy-anilino]pyrimidin-2-yl]amino]- 2-ethyl-5-methoxy-phenyl]-4-piperidyl]piperazine-1-carboxylate
  • intermediate A3 100 mg, 275.32 ⁇ mol
  • intermediate B1 116 mg, 277.13 ⁇ mol
  • TFA 62 mg, 543.75 ⁇ mol
  • the mixture was stirred at 100° C. for 12 hours.
  • the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the residue was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; mobile phase: [water (FA)-ACN]; B%: 21%-41%, 2min) to obtain the desired product (100 mg, 49%). Yield) was obtained as a red solid.
  • Step 2 N-[2-[[5-chloro-2-[5-ethyl-2-methoxy-4-(4-piperazin-1-yl-1-piperidyl)anilino]pyrimidine- 4-yl]amino]-5-methoxy-phenyl]methanesulfonamide
  • intermediate A1 50 mg, 129.79 ⁇ mol
  • intermediate B4 50 mg, 132.44 ⁇ mol
  • TFA 29 mg, 257.65 ⁇ mol
  • the mixture was stirred at 100° C. for 12 hours.
  • the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the residue was purified by prep-HPLC (column: YMC Triart C18 150*25mm*5um; mobile phase: [water (FA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10min) to obtain intermediate C8 (30 mg, 37%). Yield) was obtained as a yellow solid.
  • Step 1 tert-Butyl 3-[[1-[4-[[5-chloro-4-[[5-(methanesulfonamido)quinoxalin-6-yl]amino]pyrimidin-2-yl]amino ]-2-ethyl-5-methoxyphenyl]-4-piperidyl]-methyl-amino]propanoate
  • Step 2 3-[[1-[4-[[5-chloro-4-[[5-(methanesulfonamido)quinoxalin-6-yl]amino]pyrimidin-2-yl]amino]-2 -ethyl-5-methoxy-phenyl]-4-piperidyl]-methyl-amino]propanoic acid
  • Step 1 tert-Butyl N-[2-[[1-[4-[[5-chloro-4-[4-methoxy-2-[methyl(methanesulfonyl)amino])anilino]pyrimidine- 2-yl]amino]-2-ethyl-5-methoxy-phenyl]-4-piperidyl]-methyl-amino]ethyl]-N-methyl carbamate
  • Step 2 N-(2-((5-chloro-2-((5-ethyl-2-methoxy-4-(4-(methyl(2-(methylamino)ethyl)amino)piperidin-1-yl) Phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-5-methoxyphenyl)-N-methyl-methanesulfonamide
  • Step 1 tert-Butyl N-[2-[[1-(4-amino-2-ethyl-5-methoxy-phenyl)-4-piperidyl]-methyl-amino]ethyl]-N-methylcarba mate
  • Step 2 tert-Butyl N-[2-[[1-[4-[[5-chloro-4-[3-methoxy-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]anilino]pyrimidine-2 -yl]amino]-2-ethyl-5-methoxy-phenyl]-4-piperidyl]-methyl-amino]ethyl]-N-methyl-carbamate
  • Step 3 N-[2-[[5-chloro-2-[5-ethyl-2-methoxy-4-[4-[methyl-[2-(methylamino)ethyl]amino]-1-piperic diyl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-6-methoxy-phenyl]-N-methyl-methanesulfonamide
  • Step 1 tert-Butyl N-[2-[[1-[4-[[5-chloro-4-[2-(methanesulfonamido)-3-methoxy-anilino]pyrimidin-2-yl ]amino]-2-ethyl-5-methoxy-phenyl]-4-piperidyl]-methyl-amino]ethyl]-N-methyl-carbamate
  • Step 2 N-[2-[[5-chloro-2-[5-ethyl-2-methoxy-4-[4-[methyl-[2-(methylamino)amino]-1-piperidyl] anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-6-methoxy-phenyl]methanesulfonamide
  • Step 1 N-[2-[(5-bromo-2-chloro-pyrimidin-4-yl)amino]-5-methoxy-phenyl]-N-methyl-methanesulfonamide
  • N-(2-Amino-5-methoxy-phenyl)-N-methyl-methanesulfonamide 500 mg, 2.17 mmol
  • 5-bromo-2,4-dichloro-pyri in t-BuOH (8 mL)
  • DIEA 842 mg, 6.51 mmol
  • the mixture was stirred at 110° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo.
  • Step 2 tert-Butyl 4-[1-[4-[[5-bromo-4-[4-methoxy-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]anilino]pyrimidin-2-yl] Amino]-2-ethyl-5-methoxy-phenyl]-4-piperidyl]piperazine-1-carboxylate
  • N-[2-[(5-bromo-2-chloro-pyrimidin-4-yl)amino]-5-methoxy-phenyl]-N-methyl-methanesulfonamide To a solution of 146 mg, 346 ⁇ mol) and intermediate B1 (217 mg, 519 ⁇ mol) was added TFA (118 mg, 1.04 mmol). The mixture was stirred at 100° C. for 12 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo.
  • Step 3 N-[2-[[5-bromo-2-[5-ethyl-2-methoxy-4-(4-piperazin-1-yl-1-piperidyl)anilino]pyrimidine -4-yl]amino]-5-methoxy-phenyl]-N-methyl-methanesulfonamide
  • reaction mixture was quenched with NaHCO 3 aqueous solution to adjust the pH to 7-8, then diluted with ethyl acetate (10 mL) and water (10 mL) and extracted with ethyl acetate (10 mL*3). Washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give intermediate C30 (80 mg, crude).
  • Step 1 tert-Butyl 4-[1-(3-methoxy-4-nitro-phenyl)-4-piperidyl]piperazine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-Butyl 4-[1-(4-amino-3-methoxy-phenyl)-4-piperidyl]piperazine-1-carboxylate
  • Step 3 tert-Butyl 4-[1-[4-[[5-chloro-4-[4-methoxy-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]anilino]pyrimidin-2-yl]amino ]-3-methoxy-phenyl]-4-piperidyl]piperazine-1-carboxylate
  • Step 4 N-[2-[[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-piperazin-1-yl-1-piperidyl)anilino]pyrimidin-4-yl] amino]-5-methoxyphenyl]-N-methyl-methanesulfonamide
  • Step 4 2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]oxyacetaldehyde
  • Step 1 tert-Butyl 2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]amino]-2-oxo-acetate
  • Step 2 2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]amino]-2-oxo-acetic acid
  • Step 1 tert-Butyl 3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]amino]propanoate
  • Step 2 3-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]amino]propanoic acid
  • Step 1 tert-Butyl 2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]-methyl-amino]acetate
  • Step 2 2-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]-methyl-amino]acetic acid
  • the resulting solution was purified by prep-HPLC (column: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; mobile phase: [water (TFA)-ACN]; B%: 21%-41%, 7 min) to obtain the desired product ( 0.1 g, 314.15 ⁇ mol, 27% yield) was obtained as a white solid.
  • Step 4 3-[4-[12-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxidodecoxy]-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dione
  • Step 6 12-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]oxidodecaneal
  • Methyl 2-bromo-3-(2,2-dimethoxyethoxy)-4-fluoro-benzoate (0.5 g, 1.04 mmol, 70%) in dioxane (5 mL) and H 2 O (0.5 mL)
  • Purity, 1 eq) of methylboronic acid (130.00 mg, 2.17 mmol, 2.09 eq), XPhos Pd G 3 (90 mg, 106.33 ⁇ mol, 1.02e-1 eq) and Cs 2 CO 3 (680 mg, 2.09 mmol). , 2.01 eq) was added.
  • the reaction was degassed for 5 minutes.
  • the reaction was stirred under N 2 at 100° C. for 5 hours.
  • Step 5 3-[4-(2,2-dimethoxyethoxy)-5-fluoro-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dione
  • Step 6 2-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-5-fluoro-1-oxo-isoindolin-4-yl]oxyacetaldehyde
  • Step 1 3-[4-(4-hydroxybutyl)-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dione
  • Step 2 4-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]butanal
  • Step 1 3-[4-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-1-oxo-isoindolin-2-yl]piperidine-2,6-dione
  • Step 3 3-[2-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-1-oxo-isoindolin-4-yl]propanal
  • Step 3 3-[4-[(3R)-3-(2,2-dimethoxyethoxy)pyrrolidin-1-yl]phenyl]piperidine-2,6-dione
  • Step 4 2-[(3R)-1-[4-(2,6-dioxo-3-piperidyl)phenyl]pyrrolidin-3-yl]oxyacetaldehyde
  • Steps 2 to 5 2-[(3S)-1-[4-(2,6-dioxo-3-piperidyl)phenyl]pyrrolidin-3-yl]oxyacetaldehyde

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Abstract

본 발명은 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 본 발명의 화합물은 표피 성장인자 수용체(EGFR) 돌연변이 단백질을 분해하여, EGFR 돌연변이와 관련된 질환, 예컨대 암의 치료에 유용하다.

Description

표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도
본 발명은 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다, 구체적으로, 본 발명은 EGFR 돌연변이, FAK, RSK 등의 표적 단백질을 억제 및 분해하는 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이를 이용한 EGFR 돌연변이 관련 질환 등의 치료 용도에 관한 것이다.
표적 단백질 분해(TPD: targeted protein degradation) 기술은 질병에 관여하는 표적 단백질에 결합하여 이의 활성을 저해하는 기존의 신약 개발 매커니즘과 달리, 표적 단백질 자체를 분해 및 제거하는 방식의 접근법이다.
표적 단백질 분해 기술에는 체내 단백질 항상성 유지를 위한 유비퀴틴 프로테아좀 시스템(ubiquitin proteasome system)이 주로 이용된다. 이를 통하여 E1, E2, E3 리가아제라 불리는 단백질이 76개의 아미노산으로 이루어진 유비퀴틴을 분해하고자 하는 표적 단백질에 전달하여 다중 유비퀴틴화(polyubiquitination)시키면, 26S 프로테아좀(proteasome)이 이를 인지하여 표적 단백질을 분해한다.
E3 리가아제 복합체는 다중 서브유닛으로 모듈화된 단백질 복합체이다. 이러한 복합체의 필수적인 부분은 표적 단백질을 인식하고 유비퀴틴화 기질과의 접촉을 매개하는 기질 수용체 단백질이다. 소분자 단백질 분해자는 기질 수용체 단백질과 표적 단백질의 결합을 촉진하여 표적 단백질을 유비퀴틴 기질에 근접시킴으로써 표적 유비퀴틴화 및 후속 분해를 유도한다. 표적 단백질 분해와 관련하여 주요한 두 가지 E3 리가아제 컴포넌트는 Cereblon(CRBN)과 von Hippel Lindau(VHL)이다. 또한, 세포 사멸 단백질 억제제(IAP: inhibitor of apoptosis protein), 마우스 더블 미닛 2(MDM2: mouse double minute 2), Kelch-유사 ECH 관련 단백질 1(Keap1) 및 DDB1-CUL4 관련 인자 15 및 16(DCAF15 및 DCAF 16)이 소분자 단백질 분해자에 의한 표적 단백질 분해 기술에 성공적으로 사용되었다.
소분자 단백질 분해자는 1가 분해자인 분자 접착제(molecular glue) 및 2가 분해자인 단백질 분해 표적화 키메라(PROTAC: proteolysis targeting chimera)로 나뉠 수 있다. 분자 접착제는 주로 새로운 비극성 접촉을 통해 신생 기질의 인식을 유도하도록 단백질의 표면을 변형한다. 반면에, 2가 PROTAC은 표적 단백질 및 E3 리가아제 모두에 대한 소분자 결합제로 구성된다. 두 개의 개별 바인딩 모이어티는 링커를 통해 연결되며 E3 리가아제와 표적 단백질에 동시에 결합될 수 있다. 이에 따라, PROTAC은 합리적인 설계 방식에 따라 고도로 모듈화될 수 있다.
한편, 단백질 티로신 키나아제는 다양한 악성 종양에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 특히, erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 위암, 전립선암 등의 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되고, EGFR 티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시키는 것으로 알려졌다.
이러한 EGFR 및 이의 돌연변이에 대한 1세대 억제제로서 티로신 키나아제의 촉매 영역에서 Mg-ATP 결합 부위와 가역적으로 경쟁하여 신호 전달을 차단하는 피리미딘 구조를 포함하는 게피티닙/엘로티닙이 개발되었다. 그러나, 이러한 1세대 억제제에 대해서 2차 돌연변이(예: T790M)로 인해 불가피한 내성 문제가 대두되어, 이를 극복하기 위해 퀴나졸린 골격을 가진 비가역적 저해제가 제안되었다. 2세대 억제제, 예를 들어, 아파티닙/다코미티닙은 EGFR T790M에 대한 선택성과 효능이 우수하지만, 야생형 EGFR에 대한 억제로 인해 심각한 부작용도 있다. 이에 대한 대안으로서, 오시머티닙, 올무티닙 등의 3세대 EGFR 저해제가 추가로 개발되었으며, 오시머티닙은 야생형 EGFR에 대한 저해가 낮은 비가역적 EGFR 억제제이지만 공유 결합을 형성하는 핵심 위치인 새로운 돌연변이 C797S로 인해 비소세포성 폐암 환자에서 낮은 효과를 보였다. 알로스테릭 EGFR 억제제인 EAI045가 4세대 억제제로서 개발되었으며, EAI045는 야생형에 비해 T790M, L858R/T790M 및 L858R/T790M/C797S에 대한 비-ATP 경쟁적인 선택적 돌연변이 억제제이다. EAI045는 단일 요법에서 효과적이지 않지만, EAI045와 세툭시맙의 조합은 3세대 억제제에 대하여 내성을 갖는 돌연변이(L858R/T790M/C797S)의 종양 크기를 효과적으로 감소시킨다고 보고되었다.
이러한 상황에서, EGFR 저해제의 내성 극복 및 선택성 향상을 위하여 EGFR 저해제 기반의 PROTAC 개발이 다수 수행되고 있다(예컨대, European Journal of Medicinal Chemistry, 192 (2020), 112199; European Journal of Medicinal Chemistry 218 (2021) 113328 등).
이에, 본 발명자들은 4세대 EGFR 저해제에 표적 단백질 분해 기술을 적용하여, 기존 EGFR 저해제에 비하여 돌연변이 EGFR에 대한 선택성이 높고 내성 발현을 현저히 억제할 수 있는, 표적 단백질 분해 활성을 갖는 2기능성 화합물을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 EGFR, FAK, RSK1 등의 표적 단백질에 결합하는 모이어티와 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 모이어티를 포함하여, 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제에 근접하도록 함으로써 표적 단백질의 분해를 야기하는 2기능성(bifunctional) 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 목적은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하여 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 양상은, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000001
상기 화학식 I에서,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000002
은 세레브론 E3 리가아제 결합 모이어티이고;
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000003
는 단일 결합 또는 연결기이고;
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000004
은 표피 성장인자 수용체에 결합 활성을 갖는 표적 단백질 결합 모이어티로서, 하기 화학식 A의 구조를 갖고:
[화학식 A]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000005
상기 화학식 A에서,
W1는 CR1' 또는 N이고, W2는 CR2' 또는 N이고, W3은 CR3 또는 N이고, W1, W2 및 W3 중 0 또는 1개가 N이고;
R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 어느 하나는 -NRaSO2Rb이고, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 나머지 기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있거나, 또는
R1은 -NRaSO2Rb이고, R2 및 R3는 서로 연결되어 1 또는 2개의 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이되, 상기 C1-6 알킬에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있고;
R4는 할로겐이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있고;
Z1은 N 또는 CH이고;
Y1은 직접 결합, O, NR10,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000006
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000007
또는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000008
이되, Z1이 N이면 Y1은 직접 결합이고,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000009
가
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000010
에 연결되고;
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
표적 단백질 결합 모이어티 (TPM)
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000011
은 표적 단백질 결합 모이어티로서, 표피 성장인자 수용체(EGFR)에 결합 활성을 갖는다.
구체적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000012
은 EGFR Del19 돌연변이, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, 엑손 20 삽입 및 EGFR C797S 돌연변이 중 하나 이상의 돌연변이를 갖는 EGFR에 결합 활성을 갖고, 야생형 EGFR 대비 돌연변이 EGFR에 높은 선택성을 나타낼 수 있다.
또한, 본원 화합물의
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000013
은 EGFR 이외에도 FAK, RSK1 등의 표적 단백질에 대해서도 분해 활성을 나타내는 것으로 확인되었다.
국소 부착 키나아제 (Focal adhesion kinase; FAK)는 세포 내 티로신 키나아제(cytoplasmic protein-tyrosine kinase; RTK)로서 인테그린(integrin) 및 여러 성장 인자 수용체에 의해 매개되는 세포이동과 생존을 매개하는 중요한 단백질이다. 이와 같은 국소부착 키나아제는 397번 티로신 잔기가 인산화되어 이를 매개하는 Src-패밀리 키나아제의 SH2 도메인이 결합함으로써 FAK-Src 신호전달을 매개한다.
FAK은 인간 종양 샘플과 종양에서 유래된 세포주의 발현이 전립선(prostate), 유방(breast), 대장(colon), 난소(ovarian), 폐(lung) 그리고 갑상선(thyroid)과 같은 여러 조직의 암화 과정 그리고 암세포 전이 동안 발현과 인산화가 증가되어 있다고 알려져 있다(Avizienyte, E., and M. C. Frame. 2005. Src and FAK signaling controls adhesion fate and the epithelial-to-mesenchymal transition. Curr. Opin. Cell Biol. 17, 542-547; Guarino, M. 2010. Src signaling in cancer invasion. J. Cell Physiol. 223, 14-2 등). 뿐만 아니라, FAK은 PI3K/PKD1/Akt/PKB 및 Grb2/SOS/Ras/Raf-1/MEK/ERK을 통하여 세포의 성장 및 생존/사멸을 조절한다고 알려져 있다. 특히, FAK는 폐암의 뇌 전이에 관여하는 것으로 알려져 있는바, FAK 분해 활성을 갖는 화합물은 암 전이를 억제하는 효능을 나타낼 것으로 예상된다.
RSK는 RAS/RAF/MEK/ERK의 하위 신호전달 과정의 주된 인자로 유방암, 대장암, 두경부 편평세포암, 혈액암, 폐암, 흑색종, 다발성골수종, 난소암, 전립선암 등을 포함한 다양한 암종에서 과발현되어 있으며, 암종의 성장과 생존력을 증가시키고 항암약물의 내성 유발에 관여하는 것으로 알려져 있어 유망한 항암 표적물질로 생각되고 있다 (Kimberly A. Casalvieri et al., 2017. Selective Targeting of RSK Isoforms in Cancer, Trends in Cancer). 또한 Brent M Kuenzi et al.의 보고에 따르면 사람의 폐암 세포주에서 FAK과 RSK의 동시 억제효과가 단독 억제보다 더 좋은 항암 효과를 보인다 (Brent M Kuenzi et al., 2017. Polypharmacology-based ceritinib repurposing using integrated functional proteomics, Nat Chem Biol. 13(12): 1222-1231).
본 발명의 화학식 I에서,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000014
은 하기 화학식 A의 구조를 갖는다:
[화학식 A]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000015
상기 화학식 A에서, W1는 CR1' 또는 N이고, W2는 CR2' 또는 N이고, W3은 CR3 또는 N이고, W1, W2 및 W3 중 0 또는 1개가 N이다.
화학식 A에서, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 어느 하나는 -NRaSO2Rb이다. 또한, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 나머지 기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
"중수소"는 질량수가 2인 수소의 동위원소로서, 안전하고 안정적인 수소의 비 방사성 동위원소이며, 수소보다 강력하게 탄소와 결합을 형성한다. 화학식 I의 화합물에 포함된 임의의 수소가 대체가능한 경우 중수소로 치환될 수 있다. 예컨대, -NRaSO2Rb기에서 Ra 및 Rb의 알킬기, R5 또는 R6 중 알콕시기 또는 할로알콕시기에 포함된 하나 이상의 수소가 중수소로 치환될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 중수소 원자로 치환함으로써 화합물의 체내 대사를 지연시켜서 약물 특성, 예컨대 약효, 안정성 및 체내 지속력 등을 개선할 수 있다.
일 구체예에서, W1, W2 및 W3이 각각 CR1', CR2' 및 CR3일 수 있다. 이 경우, R1, R1', R2 및 R2' 중 어느 하나가 -NRaSO2Rb이고, R1, R1', R2 및 R2' 중 나머지 기와 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택될 수 있다. 이 경우, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 1개 이하가 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다. 상기 C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
일 구체예에서, R1이 NRaSO2Rb이고, W1, W2 및 W3 중 어느 하나가 N일 수 있다. 이 경우, W1, W2 및 W3 중에서 고리 원소가 N이 아닌 경우(즉, CR1' , CR2' 및 CR3 중 임의의 2 개), R1', R2' 및 R3 중 존재하는 치환기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 예컨대, R1', R2' 및 R3 중 존재하는 치환기는 각각 독립적으로 H, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택될 수 있다. 상기 C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있다. 예컨대, 모든 치환기는 H일 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 A의
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000016
이 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000017
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000018
및
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000019
.
이 경우, R1', R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택될 수 있다. Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이다. 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
대안적으로, R1은 -NRaSO2Rb이고, R2 및 R3는 서로 연결되어 1 또는 2개의 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 일 구체예에서, R1은 -NRaSO2Rb이고, R2 및 R3는 서로 연결되어 피라진 고리를 형성할 수 있다. 이 경우, 화학식 A에서
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000020
이
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000021
일 수 있다.
상기 구체예들에서, 각각의 경우에 -NRaSO2Rb에 포함된 Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이다. 예컨대, Ra는 H 또는 C1-4 알킬일 수 있다. 예컨대, Ra는 H 또는 메틸일 수 있다. 예컨대, Rb는 C1-4 알킬일 수 있다. 예컨대, Rb는 메틸일 수 있다. 즉, -NRaSO2Rb는 -NHSO2CH3 또는 -N(CH3)SO2CH3일 수 있다. Ra 및 Rb의 C1-6 알킬에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
상기 구체예들에서, 각각의 경우에 C1-6 알콕시는 C1-4 알콕시일 수 있다. 예컨대, 상기 C1-6 알콕시는 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. 예컨대, 상기 C1-6 알콕시는 메톡시일 수 있다.
상기 구체예들에서, 각각의 경우에 C1-6 할로알콕시는 C1-4 할로알콕시일 수 있다. 예컨대, 상기 C1-6 할로알콕시는 할로메톡시 또는 할로에톡시일 수 있다. 예컨대, 상기 C1-6 할로알콕시는 -OCF3, OCHF2,OCH2CF3, OCH2CHF2 등일 수 있다.
본원에서, 화학식 A 중 R1, R1', R2, R2' 및 R3이 치환된 벤젠 고리는 제1 벤젠 고리로 정의되고, R5 및 R6이 치환된 벤젠 고리는 제2 벤젠 고리로 지칭될 수 있다. 제1 벤젠 고리와 상기 제2 벤젠 고리 사이에 피리미딘 고리가 위치할 수 있으며, 상기 피리미딘 고리는 상기 제1 벤젠 고리 및 상기 제2 벤젠 고리 각각과 -NH-를 통해 연결된다. 상기 피리미딘 고리의 결합 위치는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000022
로 표시될 수 있다. 상기 피리미딘 고리의 4번 위치는 -NH-를 통해 상기 제1 벤젠 고리와 연결되고, 2번 위치는 -NH-를 통해 상기 제2 벤젠 고리와 연결된다.
상기 화학식 A에서, R4는 할로겐이다. 일 구체예에서, R4는 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 일부 실시태양에서, R4는 피리미딘 고리의 5번 위치에 결합될 수 있다. 즉, 화학식 A에서
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000023
가
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000024
일 수 있다. 예컨대, R4는 Cl 또는 Br일 수 있다.
상기 화학식 A에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
일부 실시태양에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 일부 실시태양에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 예컨대, R5 및 R6 중 하나는 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다.
상기 제2 벤젠 고리의 결합 위치는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000025
로 표시될 수 있다. 이 경우, a 위치는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000026
와 결합되고 d 위치는 -NH-를 통해 상기 피리미딘 고리와 연결된다.
일부 실시태양에서, R5 및 R6 중 어느 하나는 H 또는 C1-6 알킬이고, 나머지 하나는 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 예컨대, R5 및 R6 중 하나는 H, 메틸 또는 에틸이고, R5 및 R6 중 나머지 하나는 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. 일 구체예에서, R5 및 R6는 서로 파라(para) 위치에 치환될 수 있다. 예를 들면, R5 및 R6는 각각 b 및 e 위치 또는 c 및 f 위치에 치환될 수 있다. 예컨대, R5 및 R6 중 어느 하나는 H 또는 C1-6 알킬로서 b 위치에 치환되고, 나머지 하나는 C1-6 알콕시로서 e 위치에 치환될 수 있다. 예컨대, 화학식 A에서
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000027
가
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000028
이고, R5가 H 또는 C1-6 알킬이고, R6가 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 이 경우, 상기 C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
일부 실시태양에서, R5는 e 위치에 치환되고, C1-6 알콕시일 수 있다. 이 경우, R5는 C1-3 알콕시일 수 있다. 예를 들면, R5는 메톡시일 수 있다. 일부 실시태양에서, R6는 b 위치에 치환되고, H 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 이 경우, R6는 H 또는 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들면, R6는 H, 메틸 또는 에틸일 수 있다.
상기 화학식 A에서, Z1은 N 또는 CH이다.
상기 화학식 A에서, Y1은 직접 결합, O, NR10,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000029
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000030
또는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000031
이다. 단, Z1이 N이면 Y1은 직접 결합이다. 이 경우, *는 Z1에 연결되고,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000032
은 L에 연결된다. 상기 R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 상기 n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시태양에서, n은 1 또는 2의 정수일 수 있다. Y1은 Z1과
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000033
의 알킬렌(L)을 연결하는 직접 결합, 헤테로원자 또는 헤테로원자를 포함하는 기이다.
일부 실시태양에서, Z1이 CH인 경우, Y1은
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000034
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000035
또는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000036
일 수 있다.
세레브론 E3 리가아제 결합 모이어티
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000037
본 발명의 화학식 I에서,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000038
은 세레브론 E3 리가아제 결합 모이어티이다.
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000039
은 E3 리가아제 컴포넌트 중 특히 세레브론에 결합한다. 세레브론 E3 리가아제에 결합되는 다양한 모이어티의 구조가 당업계에 공지되어 있다(예컨대, Frontiers in Chemistry, Vol. 9, Article 707317 참조).
일 실시태양에서, 본원 화학식 I에서
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000040
은 하기 화학식 B의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 B]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000041
상기 화학식 B에서, Cy는 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 1-옥소이소인돌린일 및 1,3-디옥소이소인돌린일로부터 선택된다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 B는 하기 구조의 입체이성질체 구조를 가질 수 있다:
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000042
및
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000043
본원에서 입체 구조가 특별히 표시되지 않는 경우, 상기 어느 하나의 입체이성질체 및 이들의 라세미체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
일부 실시태양에서, Cy는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000044
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000045
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000046
및
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000047
일 구체예에서, Cy는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000048
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000049
상기 구체예들에서, 각각의 경우 Z2는 CH2 또는 C(O)이다. 또한,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000050
은 Y2에 연결되고, *은 2,6-피페리딘디온 고리에 연결된다. 상기 Cy 구조는 질소 원자를 통하여 피페리딘-2,6-디온 모이어티에 결합되는데, 이 결합에 의하여 상기 Cy 구조 각각은 입체이성질체 구조를 가질 수 있다.
일 구체예에서,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000051
은 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000052
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000053
상기 화학식 B에서, R7은 H, 할로겐, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 또는 C1-6 알콕시이다. 일 구체예에서, R7은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 예컨대, R7은 H일 수 있다. 예컨대, R7은 할로겐일 수 있다. 예컨대, R7은 F, Cl, Br 또는 I, 예컨대, R7은 F일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬, 예컨대, 메틸일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-6 알콕시일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-3 알콕시, 예컨대 메톡시일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-6 할로알킬일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-3 할로알킬, 예컨대, CF3, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl 등일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-3 할로알콕시, 예컨대, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCCl3, OCHCl2, OCH2Cl 등일 수 있다.
예컨대, 화학식 B는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000054
또는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000055
일 수 있다. 또한, 화학식 B는 하기 입체이성질체 구조를 포함할 수 있다:
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000056
상기 예시된 구조 이외에도, 본 발명의 화합물이 특정 모이어티에 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 발명의 화합물은 (R), (S)의 입체이성질체 구조를 가질 수 있으며, 이들 라세미체, 각각의 입체이성질체는 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
연결기(
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000057
)
상기 화학식 I에서,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000058
는 직접 결합, 또는 세레브론 E3 리가아제 결합 모이어티와 표적 단백질 결합 모이어티를 연결하는 연결기이다.
구체적으로,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000059
는 하기 화학식 C의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 C]
-L-Y2-
상기 화학식 C에서, L은 직접 결합, 또는 O 및 NR13으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 중단된 직쇄 또는 분지쇄 C1-20 알킬렌이다. 즉, C1-20 알킬렌의 임의의 두 탄소 원자 사이에 O 및/또는 NR13이 임의로 위치할 수 있다. 상기 R13 은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이다.
상기 알킬렌의 탄소 원자는 옥소기로 임의로 치환될 수 있다. 즉, 상기 옥소기로 치환된 탄소 원자는 카보닐기(C=O)로 제공될 수 있다. 따라서, 알킬렌 사슬의 중간에 O, NR13 및 카보닐기가 임의의 순서로 조합되어 위치할 수 있다. 상기 알킬렌 중의 어느 하나의 탄소 원자는 임의로 추가 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 예컨대, 상기 C3-5 사이클로알킬은
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000060
또는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000061
일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 C1-20 알킬렌은 기본적으로 직쇄 알킬렌이며, 알킬렌을 구성하는 임의의 -CH2-기에 하나 이상의 메틸 또는 에틸(-CH3 또는 -CH2CH3)이 치환됨으로써 분지쇄를 형성할 수 있다.
일 구체예에서, L은 하기 구조로부터 선택될 수 있다: 직접 결합, -CO-, -CO-CO-, -(CH-2)a1,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000062
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000063
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000064
및
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000065
. 상기 구조에서, R13은 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기일 수 있다. 예컨대, R13은 H, 메틸 또는 Boc일 수 있다. 또한, a1 내지 a3는 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이다. a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 예컨대, a1 내지 a3는 각각 독립적으로 2 내지 12의 정수일 수 있다. 예컨대, a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수일 수 있다.
상기 구조에서 -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자 중 어느 하나는 임의의 추가의 탄소 원자와 함께 C3-4 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 상기 -(CH2)x-의 임의의 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있다.
상기 화학식 I에서, Y2는 직접 결합, O, NR14, CH=CH, C≡C,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000066
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000067
또는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000068
이다. 상기 Z3는 CH 또는 N이다. 또한, R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이다. 상기 구조에서, *은 L에 연결되고,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000069
은
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000070
에 연결된다.
상기 Y2에서, m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니다. Z3이 N인 경우 m1 및 m2는 모두 2이다. 일 구체예에서, m1 및 m2는 각각 1이거나, m1 및 m2 중 하나는 2이고, 나머지 하나는 1일 수 있다. 예컨대,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000071
는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000072
또는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000073
일 수 있고,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000074
는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000075
또는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000076
일 수 있다. 일 구체예에서 m1 및 m2는 모두 2일 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 B의 Cy가 1-옥소이소인돌린일 또는 1,3-디옥소이소인돌린일인 경우, Y2는 직접 결합, O, NR14, CH=CH, 또는 C≡C일 수 있다.
일 구체예에서, Y2가
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000077
또는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000078
또는
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000079
인 경우, 화학식 B의 Cy는 페닐, 피리딘일, 피라진일 또는 피리미딘일 수 있다.
상기 화학식 I에서, 화학식 A의 Y1와 화학식 C의 L 및 Y2 중 적어도 하나는 직접 결합이 아니다. 일 구체예에서, L이 직접 결합인 경우, Y1 및 Y2 중 하나 이상은 직접 결합이 아니다. 이 경우, -Y1-L-Y2-는 -Y1- 또는 -Y2-로 표시될 수 있다. 본원에서, Y1과 Y2는 동일 범주의 원자 또는 기를 포함하므로, Y1 또는 Y2만이 존재하는 경우, 이러한 원자 또는 기는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 예컨대, -Y1-L-Y2-로서 -NR13- 와 -NR14-는 상호 교환적으로서 사용될 수 있고, -Y1-L-Y2-이
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000080
인 경우, 이는 Y1를 지칭하거나, Y2(
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000081
에서 Z3이 CH이고, m1 및 m2가 모두 2임)를 지칭할 수 있다.
일부 실시태양에서,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000082
는 직접 결합 또는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000083
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000084
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000085
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000086
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000087
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000088
및
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000089
.
상기 구조에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이다. m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니다. a1 내지 a3은 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이다. a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 일 구체예에서, -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있다. 이 외에, n, m1, m2, a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4에 대하여 본원의 다른 부분에서 언급된 한정사항이 또한 적용가능하다.
일 구체예에서,
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000090
는 직접 결합 또는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000091
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000092
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000093
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000094
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000095
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000096
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.
일부 실시태양에서, 화학식 I 중
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000111
는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
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상기 R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이다. n은 1 내지 3의 정수이고, m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니다. a1 내지 a3은 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이다. a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 상기 구조에서 -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있다. 이 외에, R10 내지 R14 , n, m1, m2, a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4에 대하여 앞서 언급된 다른 한정사항이 또한 적용가능하다.
일부 실시태양에서, 화학식 I으로 표시되는 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다.
(A1) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
(A2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(A3) 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-옥소아세트아미드
(A4) N-[2-({1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}(메틸)아미노)에틸]-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸아세트아미드
(A5) N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}-N-메틸프로판아미드
(A6) N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸프로판아미드
(A7) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(A8) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A9) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A10) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A11) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(A12) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(A13) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A14) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A15) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A16) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A17) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
(A18) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페틸]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
(A19) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸아미노]아세틸]피페라진-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A20) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A21) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(A22) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A23) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(A24) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A25) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A26) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A27) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A28) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A29) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A30) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-N-메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(A31) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)-N-메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(A32) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
(A33) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)프로파노일)피페라진-1-일)피페리딘1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B1) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B3) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B4) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B5) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(12-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}도데실)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B6) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B7) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B8) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B9) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B10) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B11) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B12) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H)-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B13) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(B14) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]-N-메틸메탄설폰아미드
(B15) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({2-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B16) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B17) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B18) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B19) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B20) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B21) N-(5-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B22) N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B23) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B24) N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}페닐)메탄설폰아미드
(B25) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R))-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B26) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B28) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)부트-3-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B29) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B30) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B31) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로필]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B32) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B33) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B34) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B35) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메톡시페닐]메틸설폰아미드
(B36) N-[4-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페틸]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
(B37) N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-4-일]메탄설폰아미드
(B38) N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
(B39) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시-프로필-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B40) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸-아미노]에틸-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B41) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸아미노]에틸-메틸-아미노]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐-N-메틸-메탄설폰아미드
(B42) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B43) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B44) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(B45) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B46) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B47) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((2S)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B48) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(2R)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일]피페라진-1-일] 피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(B49) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-[[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B50) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(4-(((3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B51) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B52) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B53) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B54) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(1R,3R)-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시사이클로부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (B55) N-[2-[[5-브로모-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸 -2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B56) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B57) tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트
(B58) -[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B59) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B60) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B61) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B62) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B63) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B64) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B65) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-1-옥소이소인돌린-4-일)부-3-틴-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B66) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리디민-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B67) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노-5-메톡시페닐-N-메틸메탄설폰아미드
(B68) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B69) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)미리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B70) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B71) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-ethyl-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B72) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B73) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B74) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B75) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B76) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피페리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B77) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B78) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B79) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-yl)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B80) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B81) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-에톡시페닐)메탄설폰아미드
(B82) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)부틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B83) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B84) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B85) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B86) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-5-메틸-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
(B87) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-메틸-2-(트리듀테리오메톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
(B88) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메메탄설폰아미드
(B89) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B90) N-(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B91) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B92) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B93) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B94) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B95) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B96) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B97) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피레리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B98) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B99) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(E)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-테닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B100) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]ㅣ피페라진-1-일]-1-피페리딜-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B101) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B102) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B103) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[1-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-4-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B104) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)-N-메틸메탄설폰아미드
(B105) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B106) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(C1) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C3) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C4) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C5) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
(C6) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아제티딘-3-일}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C7) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C8) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C9) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]피페라진-1-일}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
(C10) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{1'-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-[4,4'-비피페리딘]-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C11) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C12) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C13) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C14) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C15) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(C16) N-[2-[[5-클로로-2-[[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(C17) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시메틸]-1-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(D1) N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트아미드
(D2) N-(2-{2-[2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]에톡시}에틸)-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세트아미드
(D3) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D4) N-(2-(2-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-옥소부톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D5) N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D6) N-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D7) N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D8) N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-8-옥소옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D9) N-[9-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-9-옥소-노닐]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(D10) N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-10-옥소-데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(E1) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(E2) N-(2-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F1) N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F2) N-[6-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]헥실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(F3) N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F4) N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F5) N-(9-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)노닐)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F6) N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(G1) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(G2) 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]-N-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로판아미드
(G3) 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아세트아미드
(G4) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
(G5) 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((4-메톡시-2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)프로판아미드
(G6) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(G7) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(Z)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부트-3-에닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(K1) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
(K2) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
(K3) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d3)-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
(K4) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d3)-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
(K5) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드
(K6) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
(K7) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
(K8) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
(K9) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
(K10) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(디플루오로메톡시)페닐)메탄설폰아미드
(K11) N-(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(디플루오로메톡시)페닐)메탄설폰아미드
(K12) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
(K13) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
(K14) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
(K15) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시- d3)-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)-페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
(K16) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K17) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-3-메톡시-페닐)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K18) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)-페닐)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K19) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-페닐)프로-2-핀-1-일)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K20) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K21) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K22) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K23) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-3-플루오로-페닐)피페라진-1-일)-프로필)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드
(K24) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시- d3)-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)-페닐)메탄설폰아미드
정의
본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가지며, 달리 언급되지 않으면, 약리학, 약품 제조학, 질량 분광법, NMR, HPLC, 생화학 등의 종래 기술을 기초로 종래의 측정 방법, 제조 방법, 종래의 성분 또는 물질이 사용된다.
본원 명세서에 기술되고 예시된 각각의 구현예의 개별적 특징 및 구성 요소는 본 개시의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서, 임의의 다른 구현예의 특징 및 구성 요소와 함께 조합될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, "또는"과 "및"은 "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하다" 및 "포함된"은 개방형의 의미로서, 화합물, 조성물 또는 방법이 열거된 특정 또는 성분 이외에 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는 것과, 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 일례로, 용어 "임의로 치환된"은 명시된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 경우를 모두 포함하는 것을 의미한다.
화합물
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 1가 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있다. 상기 알킬은 하나 이상의 산소 원자 및/또는 질소 원자로 임의로 중단될 수 있으며, 상기 산소 원자 및/또는 질소 원자로 중단된 알킬기는 알킬 쇄의 탄소 원자 간에 산소 원자 또는 질소 원자가 삽입된 알킬기를 의미한다. 이와 같이, 1가의 알킬 기가 산소 또는 질소 원자와 같은 하나 이상의 헤테로원자로 중단되는 경우, 알킬 쇄는 "헤테로알킬"로도 불리운다. 예컨대, 산소 원자 또는 질소 원자로 중단된 알킬은 알콕시알킬, 알킬아미노알킬 등을 포함하고, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬과 같이 산소 원자 또는 질소 원자가 치환기의 말단에 위치한 경우도 화학적으로 안정한 구조를 형성하는 한 배제되지 않는다. C1-6 알킬은 C1 내지 C6, C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알킬기일 수 있다. 상기 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, 또는 n-헥실일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬렌"은 2가의 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소로서 화학식 -CnH2n-으로 표현되는 관능기를 말한다. 예를 들면, C1-20 알킬렌은 화학식 -CH2-로 표현되는 메틸렌으로부터 화학식 -C20H40-으로 표현되는 이코실렌까지 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데킬렌, 운데킬렌, 도데킬렌, 트리데킬렌, 테트라데킬렌, 펜타데킬렌, 헥사데킬렌, 헵타데킬렌, 옥타데킬렌 및 노나데킬렌을 포함할 수 있다. 본원에서, 알킬렌 기는 하나 이상의 산소 원자 및/또는 질소 원자로 임의로 중단될 수 있다. 상기 산소 원자 및/또는 질소 원자로 중단된 알킬렌 기에서, 알킬렌 기의 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 산소 원자 또는 질소 원자가 삽입된다. 따라서, 원칙적으로 알킬렌 기의 어느 하나 또는 양 말단에 위치한 산소 원자 및/또는 질소 원자는 알킬렌 기를 구성하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "알콕시"는 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기가 산소에 의해 다른 화학 구조에 연결되는 치환기를 나타낸다. 상기 알콕시는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시, 또는 이소프로폭시, 이소부톡시, 및 t-부톡시와 같이 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 본 명세서에서 용어 "사이클로알킬"은 명시된 수의 탄소원자를 고리 원소로서 갖는 포화 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3-C6 사이클로알킬은 고리 원소로서 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 본원에서 용어 "사이클로알킬"은 예컨대, C3-C6 사이클로알킬, C3-C5 사이클로알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬을 지칭할 수 있다. 상기 사이클로알킬은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "아릴"은 단환 또는 다환의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 상기 아릴은 인접하는 탄소 원자 또는 적합한 이형 원자들 사이에서 이중 결합이 교대(공명)하는 것으로서, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있다. 상기 아릴은 예를 들면, C6-C10 아릴, 또는 C6-C9 아릴일 수 있고, 예를 들어, 페닐, 나프탈렌일(나프틸), 톨루일, 또는 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "헤테로아릴"은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 고리-형성 원자로서 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 상기 헤테로아릴은 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있다. 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자, 1개 내지 3개의 헤테로원자, 1개 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴은 5개 내지 10개, 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퓨린일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨로피리딘일, 옥소크로멘, 디옥소이소인돌린, 이미다조피리딘일, 피롤로피리딘일, 피롤로피리미딘일, 피라졸로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "중수소"는 질량수가 2인 수소의 동위원소로서, 중수소 또는 듀테륨(deuterium), 또는 약어 "D"로 지칭된다. 용어 "중수소화된" 및 "중수소로 치환된"은 해당 치환기에 포함된 수소의 전체 또는 일부가 중수소(deuterium)로 대체된 모이어티 또는 화합물을 지칭하는 것으로 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 주기율표의 17족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 등을 포함하며, 할로겐으로 구성된 1가 작용기를 의미하는 용어 "할로"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형의 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 할로알킬 기에는 퍼할로알킬 기가 포함되는데, 여기서 알킬 기의 모든 수소는 할로겐으로 치환되어 있다(예를 들어, -CF3, -CF2CF3). 상기 할로겐은 동일하거나(예를 들어, CHF2, -CF3) 또는 상이할 수 있다(예를 들어, CF2Cl). 명시된 경우, 할로알킬 기는 할로겐 이외에 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 할로알킬 기의 예에는, 플루오로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸기가 포함되지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 다른 언급이 없으면, 할로알킬기 즉, 할로겐으로 치환된 알킬 잔기가 산소에 의해 다른 화학 구조에 연결되는 치환기를 나타낸다. 할로알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN으로서, 탄소 원자와 질소 원자 사이에 삼중결합으로 이루어진 작용기를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 기능기(수산기)를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 -OH기로 치환되는 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "옥시"는 -O-의 2가 작용기를 말한다.
본 명세서에서, 용어 "옥소"는 구조 =O를 갖는 치환체를 지칭하며, 치환체가 결합되는 원자와 산소 원자 사이에 이중 결합이 존재한다. 옥소기로 치환된 탄소 원자는 카보닐기로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카보닐"은 -C(=O)-의 2가 작용기를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카복시"는 -COOH를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설폰일"은 -S(O)2-의 2가 작용기를 말한다. 예를 들면, C1-6 알킬설폰일은, 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 부틸설폰일, 펜틸설폰일, 헥실설폰일 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬아미노" 아미노의 1개 수소가 알킬로 치환된 작용기를 말한다. 예를 들면, C1-6 알킬아미노는 -NH(C1-C6 알킬)로서 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노 등을 비제한적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "디알킬아미노"는 아미노의 2개 수소가 각각 알킬로 치환된 작용기를 말한다. 이 경우, 치환된 알킬은 서로 같거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 디(C1-6 알킬)아미노는 -N(C1-C6 알킬)2로서 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노 등을 비제한적으로 포함할 수 있다.
용어 "아민 보호기"는 화합물에 포함된 아미노기를 반응으로부터 보호하는 관능기를 의미한다. 아민 보호기의 예는 문헌 [Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, John Wiley & Sosn, NY, 1991 및 McOmie, Protecting Gruops in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973]에 기재되어 있다. 아민 보호기의 예로는 C1-6 알카노일기와 같은 아실기; t-부톡시카보닐과 같은 C1-6 알콕시카보닐기; 및 벤질옥시카보닐과 같은 아릴메톡시카보닐; 및 벤질과 같은 아릴메틸기 등이 있다. 아실 아민 보호기는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 간단히 제거할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서, 치환기의 조합이 하나의 기, 예를 들어, 할로알킬, 하이드록시알킬 등과 같이 지칭될 경우, 일반적으로 마지막으로 언급된 기가 분자의 마지막에 부착된 원자를 함유한다.
본 명세서에서 "
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000127
", "*" 또는 "-"는 치환기가 화합물의 나머지 잔기에 결합하는 위치를 나타내기 위해 사용된다. 예컨대, 치환기의 말단에 -가 표시된 경우, 그 말단이 화합물의 나머지 잔기에 결합됨을 의미한다. 또한, 2개 이상의 치환기가 "-"로 연결된 경우, "-" 직전의 치환기가 "-" 직후의 치환기의 치환 가능한 원자에 결합됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있다. 당업자라면 당업계에 공지된 적절한 기술을 이용하여 본원에 개시된 화합물의 용매화물, 예컨대 수화물을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어, "입체이성질체(stereoisomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 구체적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 기하이성질체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하여, 라세미체, 단일 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 단일 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 등의 형태일 수 있다. 일 실시예에서, 비대칭 중심의 성질 또는 제한된 회전으로 인하여 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
2 이상의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본원에 개시된 화학 구조의 여러 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체가 존재할 수 있으며, 순수한 이성질체, 분리된 이성질체, 부분적으로 순수한 이성질체, 또는 라세미 혼합체 등이 모두 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
상기 이성질체의 정제 및 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다. 예컨대, 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 공정 또는 결정화에 의해 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있고, 라세미체는 키랄 상의 크로마토그래피 공정 또는 분할에 의해 각각 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들면 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등으로부터 유도된 염일 수 있다.
상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화학식 I의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
의약적 용도, 약학적 조성물 및 투여방법
다른 양상은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 EGFR 돌연변이 억제 및 분해용 약학 조성물이다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, EGFR 돌연변이 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물이 제공된다. 본 발명에서, EGFR 돌연변이 관련 질환은 EGFR 돌연변이의 분해 또는 활성 억제에 의해 치료, 경감, 지연, 저해 또는 예방될 수 있는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공한다. 상기 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어, "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어, "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
상기 약제학적 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인, "암"은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침투적(invasive) 특성 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다. 본원 화합물이 치료 활성을 갖는 암은 예컨대, 표피 성장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor) 돌연 변이의 분해를 유도하거나 활성을 억제함으로써 치료, 경감, 지연, 저해 또는 예방될 수 있는 임의의 암을 포함할 수 있다.
상기 암은 예를 들어, 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 대장암, 방광암, 두부 및 경부암, 난소암, 또는 전립선암일 수 있고, 구체적으로, 폐암, 예를 들어, 비소세포성 폐암일 수 있다. 또한, 상기 암은 예를 들어, EGFR Del19 돌연변이, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, 엑손 20 삽입 및 EGFR C797S 돌연변이 중 적어도 어느 하나의 돌연변이를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, EGFR Del19 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, 및 EGFR C797S 돌연변이를 포함하거나, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, 및 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는 것일 수 있다. 상기 엑손 20 삽입은 EGFR_H773_V774insNPH(EGFR 단백질의 773번 히스티딘과 774번 발린 사이에 아스파라긴-프롤린-히스티딘 서열이 삽입됨), EGFR_V769_D770insASV(EGFR 단백질의 769번 발린과 770번 아스파르트산 사이에 알라닌-세린-발린 서열이 삽입됨), EGFR_D770_N771insSVD(EGFR 단백질의 770번 아스파르트산과 771번 아스파라긴 사이에 세린-발린-아스파르트산 서열이 삽입됨)을 포함할 수 있다.
또한, 상기 약제학적 조성물은 오시머티닙(Osimertinib), 레이저티닙(lazertinib) 내성 환자에 투여되는 것일 수 있고, 이뿐만 아니라, 올무티닙(olmutinib), 나쿠오티닙 (naquotinib) 또는 아비티닙(Avitinib) 등 3세대　EGFR　저해제 내성 환자에 투여되는 것일 수 있다.
암 치료에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 종래의 수술 또는 방사선 요법, 화학 요법 또는 면역요법과 조합으로 사용될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 다른 항암 요법, 예컨대, 방사선 치료, 탁산 유도체(예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀), 백금 화합물(예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴), 항대사물질(예컨대, 5-FU, 젬시타빈, 시타라빈), CDK4/6 억제제(예컨대, 아베마시클립, 팔보시클립), 면역요법제(예컨대, 항 CTLA4 항체, 항 PD1 항체), 신생혈관 형성 억제제(예컨대, 베바시주맙), 토포이소머라제 억제제(예, 이리노테칸), ERK 억제제(예컨대, 울릭세르티닙), MDM2 억제제, PARP 억제제, MCL-1 억제제, mTOR 억제제(예컨대, 라파마이신, 템시롤리무스), BET 억제제, CDK9 억제제, IGF1/2 또는 IGF1-R 억제제, PIK 억제제, EGFR 억제제(예컨대, 아파티닙, 오시머티닙, 세툭시맙), ErbB2 (HER2) 억제제(예컨대, 트라스투주맙), ALK 억제제(예컨대, 크리조티닙, 알렉티닙), MEK 억제제(예컨대, 트라메티닙), BCR-ABL 억제제(예컨대, 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙), FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 억제제(닌테다닙), ROS1 억제제(예컨대, 크리조티닙, 엔트렉티닙), c-MET 억제제, AXL 억제제, NTRK1 억제제, RET 억제제, KRAS G12C 억제제(예컨대, 소토라십), SHP2 억제제, mutBRAF 억제제 또는 pan-RAF 억제제 등과 병용하여 투여할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 게피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 레이저티닙 등의 기존 EGFR 억제제에 치료 초기부터 함께 투여하거나, 또는 기존 EGFR에 대해 내성을 나타내는 환자에서 이를 대체하거나 이와 병용하여 투여할 수 있으며, 특히 오시머티닙, 레이저티닙 등의 3세대 EGFR에 내성을 나타내는 환자에서 효과적으로 병용 투여할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 단일 조성물 또는 별도의 조성물일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상기 약학적 조성물의 유효 성분으로 포함한다.
상기 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하게 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 관련 기술 분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 유효 성분으로서 치료적 유효량의 일 구체예에 따른 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합으로 포함하는 약학적 조성물을 그의 범주내에 포함한다. 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 유익하거나 원하는 임상 결과를 가져오기에 충분한 양, 예컨대, 질환의 진행을 경감, 개선, 안정화, 역전, 둔화 또는 지연시키기에 충분한 양을 의미한다.
임의로, 일 실시예에 따른 화합물은 단독으로, 다른 구체예에 따른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제들, 예를 들어 항암제 또는 다른 제약 활성 물질과 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 병용 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 병용 투여되는 화합물, 치료제 및/또는 물질들은 동일 약학 조성물에 포함될 수 있다.
다른 양상은 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 돌연변이를 분해하는 방법을 제공한다.
일 실시태양에서, 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 앞서 언급된 것과 동일한 것은 전술한 바와 같다.
상기 투여는 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하 가감될 수 있다.
본 명세서에서 용어, "개체"는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
다른 양상은 EGFR 돌연변이 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 의약적 용도; 또는 EGFR 돌연변이 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 상기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 방법 또는 용도에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 전술한 바와 같다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 세레브론 E3 유비퀴틴 리가아제를 이용한 EGFR, FAK, RSK 등의 표적 단백질 분해 화합물로서, EGFR 돌연변이, FAK, RSK 등의 관련 질환, 예컨대 비소세포폐암 등의 암 치료 및 예방에 유용하다.
도 1은 본 발명 화합물(실시예 G1의 화합물)의 EGFR 표적 단백질(POI) 분해 효능을 HiBiT 분석 (A) 및 웨스턴 블랏 (B)을 사용하여 평가한 결과이다.
도 2는 본 발명 화합물(실시예 B6의 화합물)의 EGFR, FAK, RSK1 분해 활성을 웨스턴 블랏을 사용하여 평가한 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
본 발명의 실시예 화합물 제조에 사용된 중간체를 하기와 같이 합성하였다. 중간체의 1H NMR 및 LCMS 확인 데이터는 표 I에 기재한다.
제조예 A1: N-(6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
단계 1: N 6 -(2,5-디클로로피리미딘-4-일)퀴녹살린-5,6-디아민
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000128
n-BuOH (110 mL) 중 퀴녹살린-5,6-디아민 (11 g, 68.67 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13 g, 70.87 mmol)의 교반된 용액에 DIEA (143.53 mmol, 25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수용액 (0.1M, 500 mL)에 붓고 30 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 물 (200 mL*3) 및 에틸 아세테이트 (100 mL*2)로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 다른 배치(batch)와 합하여 모은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:2 내지 0:1)로 정제하여 원하는 생성물 (10 g)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000129
피리딘 (50 mL) 중 N6-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)퀴녹살린-5,6-디아민 (5 g, 16.28 mmol)의 용액에 MsCl (26.97 mmol, 2.09 mL)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃ 로 승온하고 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각된 H2O (200 mL)에 천천히 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 HCl (2M, 200 mL*2) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 MeCN/DMSO (5: 1, 6 mL)로 20 ℃에서 30 분 동안 연화하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeCN (1 mL*2)로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 4.8 g의 조생성물 N-(6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드 (4.8 g, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 분취용 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 30%-60%,10min)로 정제하여 중간체 A1 (300 mg, 5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A2: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: N-(5-메톡시-2-니트로-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000130
CH3CN (10 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시-1-니트로-벤젠 (0.5 g, 2.92 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.86 g, 8.77 mmol) 및 N-메틸메탄설폰아미드 (638 mg, 5.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:1)로 정제하여 원하는 생성물 (0.65 g, 85% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000131
MeOH (10 mL) 중 N-(5-메톡시-2-니트로-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (650 mg, 2.50 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 2.50 mmol, 10% 순도)을 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에서 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (570 mg, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000132
t-BuOH (10 mL) 중 N-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (570 mg, 2.48 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (681 mg, 3.71 mmol)의 용액에 DIEA (960 mg, 7.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1 (12 mL)로 연화(triturate)하고 여과를 통해 침전물을 수집하였다. 중간체 A2 (0.6 g, 64% 수율)를 흰색 고체로서 수득하였다.
제조예 A3: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000133
t-BuOH (40 mL) 중 N-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-메탄설폰아미드 (4 g, 18.50 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (4.07 g, 22.20 mmol)의 용액에 DIEA (7.17 g, 9.7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 2:1)로 정제하여 중간체 A3 (3.5 g, 52% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A4: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
단계 1: N1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000134
t-BuOH (30 mL) 중 3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (3 g, 21.71 mmol) 및 N-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (4.38 g, 23.88 mmol)의 용액에 DIEA (65.14 mmol, 11.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 (250*70mm,10 um); 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 15%-45%,20min)로 정제하여 원하는 생성물 (2 g, 32% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000135
THF (10 mL) 중 N1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민 (0.5 g, 1.75 mmol)의 용액에 TEA (400 mg, 3.95 mmol) 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (500 mg, 2.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 2:1)로 정제하여 중간체 A4 (0.4 g, 63% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 A5: N-[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: N-메틸-N-(6-니트로퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000136
MeCN (5 mL) 중 5-클로로-6-니트로-퀴녹살린 (300 mg, 1.43 mmol) 및 Cs2CO3 (1.40 g, 4.28 mmol)의 용액에 N-메틸메탄설폰아미드 (315 mg, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 HCl (1 M, 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1: 1, 10 mL)로 20 ℃에서 20 분 동안 연화하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 감압 하에서 건조시켜 원하는 생성물 (290 mg, 72% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(6-아미노퀴녹살린-5-일)-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000137
EtOH (5 mL) 중 N-메틸-N-(6-니트로퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드 (100 mg, 354.26 μmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% 순도)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 NH2NH2·H2O (410 mg, 8.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가열된 상태로 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 디클로로메탄 (3 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1: 1, 5 mL)로 20 ℃에서 20 분 동안 연화하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 감압 하에서 건조시켜 원하는 생성물 (90 mg, 미정제)을 붉은색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000138
n-BuOH (3 mL) 중 N-(6-아미노퀴녹살린-5-일)-N-메틸-메탄설폰아미드 (90 mg, 356.73 μmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (70 mg, 381.63 μmol)의 교반된 용액에 DIEA (861.19 μmol, 150 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 TLC (실리카 겔 플레이트, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1: 1)로 정제하여 중간체 A5 (40 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A6: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000139
N-(2-아미노페닐)메탄설폰아미드를 사용하여 제조예 A3과 동일한 방법으로 중간체 A6을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 A7: N-[5-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-2-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000140
N-(5-아미노-2-메톡시-페닐)메탄설폰아미드를 사용하여 제조예 A3과 동일한 방법으로 중간체 A7을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 A8: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: N-(2-메톡시-6-니트로-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000141
ACN (10 mL) 중 2-플루오로-1-메톡시-3-니트로-벤젠 (1 g, 5.84 mmol)의 용액에Cs2CO3 (5.71 g, 17.5 mmol) 및 N-메틸메탄설폰아미드 (957 mg, 8.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (1.6 g, 미정제)을 적색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(2-아미노-6-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000142
THF (25 mL) 중 N-(2-메톡시-6-니트로-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (1.6 g, 6.15 mmol)의 용액에 Pd/C (0.3 g, 1.23 mmol, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 psi)로 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에서 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하여 원하는 생성물 (1.4 g, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000143
t-BuOH (15 mL) 중 N-(2-아미노-6-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (1.4 g, 6.08 mmol)의 용액에 DIEA (2.36 g, 18.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.12 g, 6.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 40%-70%, 15 분)로 정제하여 중간체 A8(1.7 g, 74% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 A9: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
단계 1: N-(2,5-디클로로피리딘-4-일)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000144
t-BuOH (20 mL) 중 3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (2 g, 14.48 mmol)의 용액에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (2.92 g, 15.92 mmol)과 DIEA (5.61 g, 43.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 회색 잔사를 DMF (20 mL)에 용해시키고 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 생성된 용액을 prep- HPLC(컬럼: column: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 30%-60%, 15 분)로 정제하여 원하는 생성물 (1.0 g, 24% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000145
THF (5 mL) 중 N2-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민 (150 mg, 526.08 μmol)의 용액에 Et3N (120 mg, 1.19 mmol)과 메틸설포닐 메탄설포네이트 (183 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep- HPLC(컬럼: column: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 26%-56%, 10 분)로 정제하여 중간체 A9 (1.0 g, 24% 수율)를 보라색 고체로서 얻었다.
제조예 A10: N-[4-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-피리딜]메탄설폰아미드
단계 1: 2,5-디클로로-N-(3-니트로-4-피리딜)피리미딘-4-아민
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000146
DMF (15 mL) 중 3-니트로피리딘-4-아민(1 g, 7.19 mmol)의 용액에 NaH (345 mg, 8.63 mmol, 60% 순도)를 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. Then 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.32 g, 7.19 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 포화 NH4Cl 수용액 (60 mL)에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 원하는 생성물 (600 mg, 29% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피리딘-3,4-디아민
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000147
EtOH (15 mL)와 H2O (1.5 mL) 중 2,5-디클로로-N-(3-니트로-4-피리딜)피리미딘-4-아민의 용액에 Fe (600 mg, 10.74 mmol)과 NH4Cl (570 mg, 10.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (540 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-[4-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-피리딜]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000148
Py (10 mL) 중 N4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피리딘-3,4-디아민의 용액에 메틸설포닐 메탄설포네이트 (410 mg, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을25 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 50 ℃에서5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (25 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 28%-58%, 10 분)로 정제하여 중간체 A10 (40 mg, 10% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A11: N-[3-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-4-피리딜]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000149
제조예 A10과 동일한 방법으로 중간체 A11 (15 mg, 6% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A12: N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 (3-니트로피리딘-2-일)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000150
DCM (20 mL) 중 3-니트로피리딘-2-아민 (2 g, 14.4 mmol)의 용액에 TEA (4.36 g, 43.2 mmol), Boc2O (4.75 g, 21.8 mmol) 및 DMAP (176 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, H2O (30 mL)로 희석하고DCM (20 mL*3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (20 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 20:1 내지 9:1)로 정제하여 원하는 생성물 (2.6 g, 76% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (3-아미노피리딘-2-일)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000151
THF (150 mL) 중 Pd/C (5 g, 4.70 mmol, 10% 순도)의 용액에tert-부틸 (3-니트로피리딘-2-일)카바메이트 (4.5 g, 18.8 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (50 psi)로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (3.5 g, 89% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 (3-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)피리딘-2-일)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000152
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노피리딘-2-일)카바메이트 (2 g, 9.56 mmol)의 용액에 TEA (2.9 g, 28.7 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (2.8 g, 24.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고, NaHCO3 (100 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 99:1 내지 2:1)로 정제하여 원하는 생성물 (2.5 g, 72% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 (3-(메틸설폰아미도)피리딘-2-일)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000153
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (3-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)피리딘-2-일)카바메이트 (1.8 g, 4.93 mmol)의 용액에 N, N-디메틸에틸렌디아민 (4.36 g, 49.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1.5 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 시트르산 수용액 (10%, 50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM (50 mL)로 희석하고, HCl (1 M, 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (1 g, 71% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: N-(2-아미노피리딘-3-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000154
DCM (9 mL) 중 tert-부틸 (3-(메틸설폰아미도)피리딘-2-일)카바메이트 (900 mg, 3.13 mmol)의 용액에 TFA (4.61 g, 40.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL) 및 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하여 pH를 8-9로 조정하고 DCM (50 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 물층을 동결건조하고 메탄올: DCM (1: 10, 20 mL)로 추출하고, 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (800 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 6: N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000155
tert-부탄올 (4 mL) 중 N-(2-아미노피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (100 mg, 534 μmol)의 용액에 DIEA (200 mg, 1.55 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (100 mg, 545 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 17%-47%, 10 분)로 정제하여 중간체 A12 (10 mg, 3% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A13: N -[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-에톡시페닐]메탄설폰아미드
단계 1: N 1 -(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시벤젠-1,2-디아민
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000156
t-BuOH (10 mL) 중 3-에톡시벤젠-1,2-디아민(600 mg, 3.94 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(800 mg, 4.36 mmol) 용액에 DIEA (1.53 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 회색 잔사를 DMF (8 mL)에 녹이고, 여과하여 깨끗한 용액을 얻었다. 그 용액을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [물(FA)-ACN]; 42%-62%, 10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (0.6 g, 51% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다.
단계 2: N -[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-에톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000157
THF (12 mL) 중 N 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시벤젠-1,2-디아민 (600 mg, 2.01 mmol) 및 메탄설포닐 메탄설포네이트(700 mg, 4.02 mmol) 용액에 TEA (610 mg, 6.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 회색 잔사를 DMF (8 mL)에 녹이고, 여과하여 깨끗한 용액을 얻었다. 그 용액을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [물(FA)-ACN]; 38%-71%, 11 min)로 정제하여 중간체 A13 (350 mg, 46% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다.
제조예 A14: N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d 3 )페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
단계 1: 2-플루오로-4-(메톡시-d 3 )-1-니트로벤젠
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000158
DMF (125 mL) 중 3-플루오로-4-니트로-페놀 (12.5 g, 79.57 mmol) 용액에 K2CO3 (21.99 g, 159.14 mmol) 및 CD3I (7 mL, 114.86 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석, 여과하고 필터 케이크를 감압 하에서 건조하여 원하는 생성물 (1.2 g, 72% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(5-(메톡시-d 3 )-2-니트로페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000159
ACN (120 mL) 중 2-플루오로-4-(메톡시-d3)-1-니트로벤젠 (4 g, 22.97 mmol) 및 N-메틸메탄설폰아미드(5.01 g, 45.94 mmol) 용액에 Cs2CO3 (22.45 g, 68.91 mmol) 첨가하였다. 혼합물을 80 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (450 mL)로 희석, 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에서 건조하여 원하는 생성물 (5.1 g, 84% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: N -(2-아미노-5-(메톡시-d3)페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000160
MeOH (100 mL) 중 Pd/C (0.5 g, 469.84 μmol, 10% 순도) 용액에 N-(5-(메톡시-d3)-2-니트로페닐)-N-메틸메탄설폰아미드 (5.1 g, 19.37 mmol 를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2 로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (4.1 g, 91% 수율, 미정제)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 4: N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d 3 )페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000161
t-BuOH (20 mL) 중 N-(2-아미노-5-(메톡시-d3)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드 (1 g, 4.29 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (864 mg, 4.71 mmol) 용액에 DIEA (1.5 mL, 8.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 물 (30 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트 (40 mL*2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10: 1, 10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 감압하에서 건조하여 중간체 A14 (1.2 g, 74% 수율)를 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 A15: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 메틸 2-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000162
DCM (20 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2-니트로-벤조에이트 (2 g, 10.14 mmol) 용액에 K2CO3 (2.8 g, 20.29 mmol)와 트리듀테리오(요오도)메탄 (2.16 g, 15.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 원하는 생성물 (2 g, 미정제)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)벤조산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000163
THF (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 2-니트로-3-(t트리듀테리오메톡시)벤조에이트 (2 g, 9.34 mmol)에 LiOH·H2O (784 mg, 18.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (45 mL)로 희석하였다. 2 M HCl 수용액을 이용하여 물층을 pH = 3으로 조절하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공에서 건조하여 원하는 생성물 (1.6 g, 86% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 N-[2-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000164
BuOH (20 mL) 중 2-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)벤조산 (1.6 g, 7.99 mmol)의 용액에 Et3N (1.22 mL, 8.79 mmol)과 DPPA (2.42 g, 8.79 mmol)를 0℃ 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.5 g, 69% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 N-[2-아미노-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000165
EtOH (15 mL) 중 tert-부틸 N-[2-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트 (1.5 g, 5.53 mmol)의 용액에 Pd/C (0.2 g, 187.93 μmol, 10% 순도)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (1.1 g, 82% 수율, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 N-[2-(메탄설폰아미도)-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000166
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 N-[2-아미노-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트 (1 g, 4.14 mmol) 및 메탄술폰산 무수물 (938 mg, 5.39 mmol) 용액에 TEA (1.7 mL, 12.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (0.9 g, 68% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 6: (N-[2-아미노-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000167
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(메탄설폰아미도)-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트 (0.9 g, 2.82 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH = 8로 조절한 뒤, DCM (20 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (0.58 g, 미정제)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 7: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000168
t-BuOH (10 mL) 중 N-[2-아미노-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드 (0.58 g, 2.65 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (582 mg, 3.17 mmol)의 용액에 DIEA (684 mg, 5.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 35%-65%,10min)로 정제하여 중간체 A15 (0.2 g, 21% 수율)를 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 B1: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 B1)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000169
DMSO (100 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (8 g, 32.00 mmol)의 용액에 K2CO3 (6.63 g, 47.99 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (8.81 g, 32.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (400 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:5 내지 0:1)로 정제하여 원하는 생성물 (13.9 g, 87% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000170
디옥산 (200 mL) 및 H2O (20 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (13.9 g, 27.83 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (41.86 mmol, 7.1 mL)의 용액에 Cs2CO3 (27 g, 82.87 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.04 g, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:5 내지 0:1)로 정제하여 원하는 생성물 (10 g, 80% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000171
THF (100 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (10 g, 22.39 mmo)의 용액에 Pd/C (1 g, 2.69 mmol, 10% 순도)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (50 psi)로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 30 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 이를 HPLC로 분석하고 분취 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Kromasil Eternity XT 250*80mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 13%-33%,13min)로 정제하여 중간체 B1 (5.3 g, 51% 수율, FA 염)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 B2: tert-부틸 N-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트 (중간체 B2)의 합성
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000172
제조예 B1과 동일한 방법으로 중간체 B2(2.32 g, 미정제)를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
제조예 B3: tert-부틸 N-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]카바메이트 (중간체 B3)의 합성
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000173
제조예 B1과 동일한 방법으로 중간체 B3 (300 mg, 41% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 B4: tert-부틸 N-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-N-에틸-카바메이트 (중간체 B4)의 합성
단계 1: tert-부틸 N-에틸-N-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000174
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]카바메이트 (200 mg, 529.89 μmol)의 용액에 t-BuOK (1 M, 1.7 mmol, 1.87 mL) 및 트리에틸옥소늄-테트라플루오로보레이트 (220 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (1 mL) 포화 용액을 혼합물에 첨가한 후 염수 (10 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (15 mL*3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (140 mg, 65% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-N-에틸-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000175
THF (5 mL) 중 Pd/C (30 mg, 345.26 μmol, 10% 순도)의 용액에 tert-부틸 N-에틸-N-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]카바메이트 (140 mg, 345.26 μmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 30 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 중간체 B4(120 mg, 92% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 B5: tert-부틸 4-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 B5)의 합성
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000176
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조예 B4와 동일한 방법으로 중간체 B5를 60% 수율로서 수득하였다.
제조예 B6: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
단계 1: tert-부틸 4-(1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-일]피페라진-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000177
디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.5 g, 3.00 mmol), 메틸보론산(270 mg, 4.51 mmol), Pd(dppf)Cl2 (220 mg, 300 μmol) 및 Cs2CO3 (1.96 g, 6.01 mmol) 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고 잔사를 컬럼 그로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 10: 1 내지 0: 1) 로 정제하여 원하는 생성물 (1 g, 77% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000178
THF (15 mL) 중 Pd/C (200 mg, 188 μmol, 10% 순도) 용액에 tert-부틸 4-(1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-일]피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 2.30 mmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 중간체 B6(900 mg, 97% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 B7: tert-부틸 4-[1-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-카복실산
단계 1: 1-플루오로-5-(메톡시-d3)-2-메틸-4-니트로벤젠
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000179
DMF (50 mL) 중 5-플루오로-4-메틸-2-니트로페놀 (5 g, 29.22 mmol) 용액에 K2CO3 (8.08 g, 58.44 mmol) 및 CD3I (6.22 g, 43.83 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (150 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (5.13 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(5-(메톡시-d 3 )-2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000180
DMSO (50 mL) 중 1-플루오로-5-(메톡시-d3)-2-메틸-4-니트로벤젠 (2 g, 10.63 mmol) 용액에 K2CO3 (2.94 g, 21.26 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산(2.86 g, 10.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (150 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5:1, 60 mL)를 25oC에서 30 분 동안 처리하여 연화시켜 원하는 생성물 (1.9 g, 41% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-5-(메톡시-d 3 )-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000181
THF (20 mL) 중 Pd/C (600 mg, 10% 순도) 용액에 tert-부틸 4-(1-(5-(메톡시-d3)-2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (1.9 g, 4.34 mmol)을 25℃, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 30oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 THF (30 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 중간체 B7 (1.7 g, 미정제)을 짙은 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 B8: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-2-에틸-5-(메톡시-d 3 )페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
단계 1: 1-브로모-2-플루오로-4-(메톡시-d 3 )-5-니트로벤젠
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000182
DMF (50 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-니트로페놀 (5 g, 21.19 mmol) 용액에 K2CO3 (5.86 g, 42.37 mmol) 및 CD3I (4.51 g, 31.78 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (100 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0: 1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (5.13 g, 96% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-(메톡시-d 3 )-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000183
DMSO (50 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-(메톡시-d3)-5-니트로벤젠 (2 g, 7.90 mmol) 용액에 K2CO3 (2.18 g, 15.81 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (2.13 g, 7.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (150 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5:1, 60 mL)를 25oC에서 30 분 동안 처리하여 연화시켜 원하는 생성물 (3.51 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(1-(5-(메톡시-d 3 )-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000184
디옥산 (50 mL) 및 물 (5 mL)중 tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-(메톡시-d3)-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (3.51 g, 6.99 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란(1.61 g, 10.48 mmol), Pd(dppf)Cl2 (511 mg, 699 μmol) 및 Cs2CO3 (4.55 g, 13.97 mmol) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후 90 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (25 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (100 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1 내지 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.3 g, 41% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-2-에틸-5-(메톡시-d 3 )페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000185
THF (20 mL) 중 Pd/C (400 mg, 10% 순도) 용액에 tert-부틸 4-(1-(5-(메톡시-d3)-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (1.3 g, 2.89 mmol)을 25℃, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 THF (30 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 중간체 B8 (1 g, 82% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
제조예 B9: tert-부틸 N-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페틸)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
단계 1: tert-부틸 N-[1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000186
DMSO (20 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠 (2 g, 8.00 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜)카바메이트 (1.80 g, 8.40 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.66 g, 12.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (60 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (20 mL*4)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 이동상 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 @ 40 mL/min)로 정제하여 원하는 생성물 (3.46 g, 96% 수율, 98.848% 순도)을 노란색 거품 같은 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000187
2-메틸-2-부탄올 (12 mL) 및 물 (6 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트 (1.15 g, 2.60 mmol), 에틸보론산 (287 mg, 3.88 mmol), Cs2CO3 (2.53 g, 7.76 mmol) 및 cataCXium Pd G4 (38 mg, 51.76 umol)의 용액을 N2 로 3회에 걸쳐 탈기시키고 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (20 mL*3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 20 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일의 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 이동상 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 @ 40 mL/min)로 정제하여 원하는 생성물 (2.44 g, 76%수율, 95.446% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: 1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)- N -메틸-피페리딘-4-아민
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000188
EtOAc (11.6 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트(2.44 g, 6.20 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4 M, 23.24 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (2.26 g, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 N-[2-[[1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000189
DCE (11 mL) 중 1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-N-메틸-피페리딘-4-아민(1.1 g, 3.75 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 (974 mg, 5.62 mmol)의 용액을 25 ℃에서 5 분 동안 교반하고 NaBH(OAc)3 (1.59 g, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 20 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 이동상 0~10% MeOH/DCM @ 30 mL/min)로 정제하여 원하는 생성물 (1.64 g, 95% 수율, 97.781% 순도)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 N-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페틸)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000190
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(200 mg, 444 umol)의 용액에 Pd/C (30 mg, 444 umol, 10% 순도)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 psi)로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 중간체 B9 (150 mg, 미정제)을 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 B10: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-5-(디플루오로메톡시)-2-에틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
단계 1: 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-5-니트로벤젠
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000191
MeCN (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중 KOH (23.77 g, 423.74 mmol) 용액에 4-브로모-5-플루오로-2-니트로페놀(5 g, 21.19 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 그 후, 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (11.31 g, 42.37 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.3 시간 동안 교반하고25 ℃에서 1.7 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (30 mL)을 넣고 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 50: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (5.5 g, 91% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-(디플루오로메톡시)-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000192
DMSO (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-피페리딜)피페라진-1-카복실산 (1.41 g, 5.24 mmol) 및 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-5-니트로벤젠 ((1.5 g, 5.24 mmol) 용액에 K2CO3 (1.45 g, 10.49 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물(15 mL)로 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트(30 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20 mL: 2 mL)로 25 oC에서 30분 동안 처리하여 원하는 생성물 (1.8 g, 64% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(1-(5-(디플루오로메톡시)-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000193
디옥산 (50 mL) 및 물(5 mL)중 tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-(디플루오로메톡시)-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (1.8 g, 3.36 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란(622 mg, 4.03 mmol), Pd(dppf)Cl2 (247 mg, 336.21 μmol) 및 Cs2CO3 (2.19 g, 6.72 mmol) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후 90 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트 (30 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.3 g, 80% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-5-(디플루오로메톡시)-2-에틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000194
THF (10 mL) 중 Pd/C (162 mg, 10% 순도), tert-부틸 4-(1-(5-(디플루오로메톡시)-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (1.3 g, 2.69 mmol) 혼합물을 H2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 30oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 농축하여 중간체 B10 (1 g, 82% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 B11: tert-부틸 4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000195
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000196
제조예 B1과 동일한 방법으로 중간체 B11(450 mg, 60% 수율)을 회색의 고체로서 얻었다.
제조예 C1: N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000197
i-PrOH (30 mL) 중간체 A1 (2.2 g, 5.71 mmol) 및 중간체 B1 (2.3 g, 4.95 mmol, FA 염)의 용액에 TFA (17.72 mmol, 1.31 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트: 메탄올= 20:1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (5.2 g, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000198
MeOH (100 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (4.9 g, 6.39 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.74 g, 19.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (50 mL*3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 MeCN/DMSO (9/1, 30 mL)로 25 ℃에서 30 분 동안 연화하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeCN (3 mL*2)로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 tert-부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (4 g, 82% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (4 g, 5.21 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 중간체 C1 (3.67 g, 미정제, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C2: N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000199
i-PrOH (20 mL) 중 중간체 A2 (1 g, 2.65 mmol) 및 중간체 B1 (1 g, 2.39 mmol)의 용액에 TFA (817 mg, 7.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 12%-42%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (500 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000200
디클로로메탄 (9 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (500 mg, 658.45 μmol)의 용액에 TFA (40.52 mmol, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 혼합물을 pH = 7로 Na2CO3 용액으로 조절하고, H2O (40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하여 중간체 C2 (410 mg, 94% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C4: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000201
i-PrOH (20 mL) 중 중간체 B2 (1.00 g, 2.75 mmol) 및 중간체 A1 (1.00 g, 2.60 mmol)의 용액에 TFA (924 mg, 8.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; mobile phase: [물(FA)-ACN]; B%: 60%-90%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (600 mg, 31% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000202
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트 (500 mg, 702 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 C4 (455 mg, 미정제, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C3: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000203
MeOH (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 중간체 C4 (60 mg, 92.5 μmol, HCl 염)의 교반된 용액에 TEA (9 mg, 92.5 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. Tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 (32 mg, 185. μmol), AcOH (8 mg, 139 μmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (20 mg, 187 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DCM을 제거하고 MeOH (2 mL)로 희석하였다. 조생성물을 분취 HPLC (TFA 첨가제, 컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [물(TFA)-ACN]; B%: 25%-55%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (60 mg, 84% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000204
MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (45 mg, 58.5 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 C3 (41 mg, 미정제, HCl 염)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 C5: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[2-(메탄설폰아미도)-4-메톡시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000205
i-PrOH (2 mL) 중 중간체 A3 (100 mg, 275.32 μmol)의 용액에 중간체 B1 (116 mg, 277.13 μmol) 및 TFA (62 mg, 543.75 μmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 21%-41%,2min)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 49% 수율)을 적색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000206
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[2-(메탄설폰아미도)-4-메톡시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 134.17 μmol)의 용액에 TFA (1.54 g, 13.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 중간체 C5 (80 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C6: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000207
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C6 (10 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 C7: N-[6-[[2-[4-(4-아미노-1-피페리딜)-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000208
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C7 (20 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C8: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리딜]-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000209
i-PrOH (2 mL) 중 중간체 A1 (50 mg, 129.79 μmol)의 용액에 중간체 B4 (50 mg, 132.44 μmol) 및 TFA (29 mg, 257.65 μmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: YMC Triart C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 10%-40%,10min)로 정제하여 중간체 C8 (30 mg, 37% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C9: N-[6-[[5-클로로-2-(5-에틸-2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000210
제조예 C8과 동일한 방법으로 중간체 C9 (45 mg, 77.04 μmol, 46.99% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C10: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000211
제조예 C5과 동일한 방법으로 중간체 C10 (15.27 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 C11: N-[2-[[5-클로로-2-[2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000212
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C11 (25 mg, 82% 수율, TFA)을 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 C12: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000213
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C12 (60 mg, 58% 수율, TFA)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C13: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000214
제조예 C8과 동일한 방법으로 중간체 C13 (40 mg, 25% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 C14: N-[2-[[2-[4-(4-아미노-1-피페리딜)-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000215
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C14 (30 mg, 84% 수율, TFA)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C15: N-[5-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-2-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000216
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C15 (60 mg, 98% 수율, TFA)를 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 C16: 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로판산
단계 1: tert-부틸 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로파노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000217
EtOH (2 mL) 중 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (7.0 mg, 55.08 μmol) 및 중간체 C4 (20.0 mg, 27.54 μmol, TFA 염)의 용액에 Et3N (16.7 mg, 165.24 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (15.0 mg, 20.26 μmol, 73% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로판산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000218
TFA (924.00 mg, 0.6 mL) 및 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로파노에이트 (15.0 mg, 20.26 μmol)의 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 C16 (15.0 mg, 92% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 C18: 3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[2-(메탄설폰아미도)-4-메톡시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]프로판산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000219
제조예 16과 동일한 방법으로 중간체 C18 (140 mg, 미정제, TFA 염)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C19: N-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노])아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸 카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000220
이소프로필 알콜 (6 mL) 중 중간체 B9 (150 mg, 357 μmol)의 용액에 TFA (770 mg, 6.75 mmol) 및 중간체 A2 (148 mg, 392 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 분)로 정제하여 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노])아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸 카르바메이트 (100 mg, 37% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000221
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노])아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸 카르바메이트 (100 mg, 131 μmol)의 용액에 TFA (1.54 g, 10.9 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축시켜 용매를 제거한 후 잔사를 saturated NaHCO3 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조한 뒤, 여과 및 감압 하에서 농축하여 중간체 C19 (80 mg, 미정제)을 밝은 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 C20: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000222
i-PrOH (9 mL) 중 중간체 A8 (200 mg, 530 μmol)의 용액에 TFA (181 mg, 1.59 mmol) 및 중간체 B1 (222 mg, 530 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 22%-52%, 10 분)로 정제하여 중간체 C20 (50 mg, 14% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 C21: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000223
THF (8 mL) 중 Pd/C (94 mg, 88.8 μmol, 10% 순도)의 용액에 tert-부틸 N-[2-[[1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (0.2 g, 444 μmol)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 Psi)로 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에서 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하여 원하는 생성물 (0.2 g, 미정제)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000224
i-PrOH (8 mL) 중 N-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸카바메이트 (0.2 g, 476 μmol)의 용액에 TFA (163 mg, 1.43 mmol) 및 N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (197 mg, 523 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을100 °C에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 질량이 검출되는 것을 확인하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 24%-54%, 10 분)로 정제하여 화합물 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (220 mg, 61% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000225
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (220 mg, 289 μmol)의 용액에 TFA (3.07 g, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O (30 mL) 및 NaHCO3 (1 M, 10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 중간체 C21 (180 mg, 94% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 C22: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[2-(메탄설폰아미도)-3-메톡시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000226
MeOH (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 (15 mg, 86.60 μmol) 및 중간체 C13 (20 mg, 33.89 μmol)의 용액에 Et3N (7 mg, 73.26 μmol), AcOH (204 ug, 3.39 μmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (7 mg, 69.31 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 8%-38%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (17 mg, 67% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000227
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[2-(메탄설폰아미도)-3-메톡시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (17 mg, 22.75 μmol)의 용액에 TFA (13.51 mmol, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 H2O (10 mL)로 희석하고 포화NaHCO3 수용액을 처리하여 pH를 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (8 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 중간체 C22 (15 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C23: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-피페리딘-1-일]페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000228
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C23 (0.16 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 C24: N-[2-[[5-클로로-2-(5-에틸-2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000229
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C24 (61 mg, 미정제, TFA 염)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C25: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000230
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C25 (20 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C26: N-[4-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-3-피리딜]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000231
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C26 (51 mg, 미정제, TFA 염)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C27: N-[3-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아미노]피리미딘-4-일]아미노]-4-피리딜]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000232
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C27 (10.19 mg, 미정제, TFA 염)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C28: N-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000233
제조예 C8과 동일한 방법으로 중간체 C28 (5 mg, 27% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C29: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000234
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C29 (100 mg, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 C30: N-[2-[[5-브로모-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000235
t-BuOH (8 mL) 중 N-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (500 mg, 2.17 mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 (544 mg, 2.39 mmol)의 용액에 DIEA (842 mg, 6.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 뒤 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 35%-65%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (251 mg, 27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-[1-[4-[[5-브로모-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000236
i-PrOH (3 mL) 중 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (146 mg, 346 μmol) 및 중간체 B1 (217 mg, 519 μmol)의 용액에 TFA (118 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 뒤 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 21%-51%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 36% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-[2-[[5-브로모-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000237
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[4-[[5-브로모-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 124 μmol)의 용액에 TFA (1.54 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 퀜칭하여 pH를 7-8로 조절한 뒤 에틸 아세테이트 (10 mL)와 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 필터한 뒤 감압 하에서 농축시켜 중간체 C30 (80 mg, 미정제)을 얻었다.
제조예 C31: N-[2-[[5-클로로-2-[2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 4-[1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000238
DMSO (10 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠 (0.5 g, 2.92 mmol) (16 mg, 79.7 μmol)과 tert-부틸 4-(4-피페리딜)피페라진-1-카복실레이트 (866 mg, 3.21 mmol) 용액에 K2CO3 (808 mg, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 뒤 필터하여 고체를 얻었다. 석유 에테르 (20 mL)로 고체를 세척한 뒤 농축하여 원하는 생성물 (1 g, 81% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-[1-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000239
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 2.38 mmol)의 용액에 Pd/C (0.2 g, 10% 순도)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (50 Psi) 로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 30 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (1 g, 미정제)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-3-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000240
i-PrOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 2.56 mmol) 용액에 TFA (876 mg, 7.68 mmol)와 중간체 A2 (966 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 16% - 46%,15 min)로 정제하여 원하는 생성물 (730 mg, 39% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: N-[2-[[5-클로로-2-[2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000241
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-3-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (0.1 g, 137 μmol)의 용액에 TFA (1.54 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL), NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 희석하였고, 에틸 아세테이트 (10 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 중간체 C31 (86 mg, 99% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C32: N -[2-[[5-클로로-2-[2-메톡시-5-메틸-4-(4-피페라진-1-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노-5-메톡시페닐]- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000242
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C32 (130 mg, 85% 수율, TFA 염)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C33: N -(2-((5-클로로-2-((2-(메톡시-d 3 )-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000243
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C33 (30 mg, 69% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
제조예 C34: N -(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-(메톡시-d 3 )-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000244
제조예 C8과 동일한 방법으로 중간체 C34 (52 mg, 34% 수율) 를 회색 고체로서 얻었다.
제조예 C35: N -(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-에톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000245
제조예 C8과 동일한 방법으로 중간체 C35 (50 mg, 14% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 C36: N-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000246
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C36 (0.33 g, 조생성물)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 C37: N-[2-[[5-클로로-2-[2-메톡시-5-메틸-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000247
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C37 (80 mg, 미정제)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 C38: N-[2-[[5-클로로-2-[5-메틸-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)-2-(트리듀테리오메톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000248
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C38 (60 mg, 미정제)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 C39: N -(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-5-에틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000249
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C39 (40 mg, 92% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 C40: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(4-피페리딜)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000250
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C40 (60 mg, 미정제, TFA 염)을 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 C41: N -(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000251
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C41 (70 mg, 76 % 수율, TFA 염)을 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 D1: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
단계 1: 메틸 3-(2,2-디메톡시에톡시)-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000252
DMF (30 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트 (3.00 g, 18.1 mmol) 및 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (27.1 mmol, 3.18 mL)의 용액에 K2CO3 (5.00 g, 36.2 mmol) 및 KI (3.00 g, 18.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 10: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (3.90 g, 85% 수율)을 무색 오일로서 얻었다
단계 2: 메틸 2-(브로모메틸)-3-(2,2-디메톡시에톡시)벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000253
CHCl3(50 mL) 중 메틸 3-(2,2-디메톡시에톡시)-2-메틸-벤조에이트 (3.90 g, 15.3 mmol)의 용액에 NBS (2.73 g, 15.3 mmol) 및 BPO (371 mg, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 10: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (2.00 g, 39% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[4-(2,2-디메톡시에톡시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000254
DMF (2 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(2,2-디메톡시에톡시)벤조에이트 (50 mg, 150 μmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (75 mg, 456 μmol, HCl 염)의 용액에 DIEA (97 mg, 750 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트: 석유 에테르 (1: 1, 16 mL)로 20 ℃에서 재-결정으로 정제하여 원하는 생성물 (45 mg, 86% 수율)을 보라색 고체로서 얻었다.
단계 4: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000255
H2O (1 mL) 중 3-[4-(2,2-디메톡시에톡시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (35 mg, 100 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D1 (30.0 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D2: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-2-옥소-아세트산
단계 1: tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-2-옥소-아세테이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000256
DCM (10 mL) 중 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 771 μmol) 및 Et3N (156 mg, 1.54 mmol)의 용액에 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트 (190 mg, 1.15 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1: 2)로 정제하여 원하는 생성물 (280 mg, 94% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-2-옥소-아세트산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000257
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-2-옥소-아세테이트 (100 mg, 258 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D2 (85 mg, 미정제)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D3: 3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로판산
단계 1: tert-부틸 3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000258
NMP (2 mL) 중 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.1 g, 385.71 μmol)의 용액에 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (88.71 mg, 424.28 μmol) 및 DIEA (149.55 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 생성된 용액을 prep- HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 40%-60%,7min)로 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 77.43 μmol, 20.08% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로판산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000259
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노에이트 (30 mg, 77.43 μmol)의 용액에 TFA (3.08 g, 27.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 수득하였다. 중간체 D3 (30 mg, 87% 수율, TFA)을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 D4: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸-아미노]아세트산
단계 1: tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸-아미노]아세테이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000260
MeOH (8 mL) 중 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세테이트 (770 mg, 2.06 mmol) 및 HCHO (530.72 mg, 6.19 mmol, 35% 순도)의 용액에 HOAc (123.83 mg, 2.06 mmol) 및 NaBH3CN (259.18 mg, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 인젝터(injector)로 여과하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 32%-52%,10min)로 정제하였다. 원하는 생성물 (240 mg, 30% 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸-아미노]아세트산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000261
DCM (9 mL) 중 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸-아미노]아세테이트 (240 mg, 619.47 μmol)의 용액에 TFA (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 수득하였다. 중간체 D4 (205 mg, 미정제, TFA)를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 D5: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]옥시아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000262
메틸 4-하이드록시-2-메틸-벤조에이트와 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄을 갖고 제조예 D1을 이용하여 정제 없이 중간체 D5 (97% 수율, HCl)를 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 D7: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시프로판알
단계 1: 3-[4-(3-하이드록시프로폭시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000263
DMF (3 mL) 중 3-(4-하이드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 1.15 mmol, 1 eq)의 용액에 3-브로모프로판-1-올 (240 mg, 1.73 mmol, 156.06 uL, 1.5 eq) 및 KHCO3 (231 mg, 2.31 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 생성된 용액을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 21%-41%,7 min)로 정제하여 원하는 생성물 (0.1 g, 314.15 μmol, 27% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시프로판알
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000264
DCM (5 mL) 중 3-[4-(3-하이드록시프로폭시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (30 mg, 94.24 μmol, 1 eq)의 냉각된 용액(0 ℃에　DMP (80 mg, 188.49 μmol, 58.35 uL, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 15 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. DMP (79.95 mg, 188.49 μmol, 58.35 uL, 2 eq)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 포화된 NaHCO3(1*20 mL), 염수(1*50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 DCM 중 중간체 D7 용액(무색)을 얻었다. DCM 중 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 D8: 12-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시도데칸알
단계 1: 메틸 3-(12-하이드록시도데콕시)-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000265
DMF (1 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트 (60 mg, 361.07 μmol, 1.0 eq)의 용액에 12-브로모도데칸-1-올 (105.34 mg, 397.18 μmol, 1.1 eq), K2CO3(99.80 mg, 722.14 μmol, 2 eq) 및 KI (59.94 mg, 361.07 μmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물 (2*30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물 (0.12 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물은 다음 단계용으로 충분히 순도가 높았다.
단계 2: 메틸 3-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000266
DCM (5 mL) 중 메틸 3-(12-하이드록시도데콕시)-2-메틸-벤조에이트 (0.11 g, 341.15 μmol, 1 eq)의 용액에 TBSCl (61.70 mg, 409.38 μmol, 50.16 uL, 1.2 eq) 및 이미다졸 (34.84 mg, 511.73 μmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)로 희석하고, 염수 (3*30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물 (0.1 g, 228.99 μmol, 67% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물은 다음 단계에 사용할 만큼 충분히 순도가 높았다.
단계 3: 메틸 2-(브로모메틸)-3-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000267
CH3CN (2 mL) 중 메틸 3-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]-2-메틸-벤조에이트 (2.6 g, 5.59 mmol, 1 eq)의 용액에 NBS (1.18 g, 6.63 mmol, 1.19 eq) 및 AIBN (98.9 mg, 602.28 μmol, 1.08e-1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 원하는 생성물 (1.6 g, 2.94 mmol, 53% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1 내지 20:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.6 g, 2.94 mmol, 53% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3-[4-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000268
DMF (2 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]벤조에이트 (0.1 g, 110.37 μmol, 60% 순도, 1 eq)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (36 mg, 220.73 μmol, 2 eq, HCl) 및 DIEA (43 mg, 331.10 μmol, 57.67 uL, 3 eq)을 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수(3*20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 보라색 잔사를 얻었다. 생성된 잔사를 prep-TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 53.68 μmol, 49% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-[4-(12-하이드록시도데콕시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000269
THF (2 mL) 중 3-[4-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (30 mg, 53.68 μmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (14.04 mg, 53.68 μmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(3*30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물 (24 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 6: 12-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시도데칸알
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000270
DCM (5 mL) 중 3-[4-(12-하이드록시도데콕시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (20 mg, 44.99 μmol, 1 eq)의 냉각된 용액(0 ℃에 DMP (38.16 mg, 89.98 μmol, 27.86 uL, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 승온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(20 mL)로 희석하고, 염수(3*20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 D8 (20 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
제조예 D9: 2-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]아제티딘-3-일]옥시아세트알데하이드
단계 1: 메틸 2-브로모-4-플루오로-3-하이드록시-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000271
DCM (8 mL) 중 tert-부틸아민(2.33 g, 31.86 mmol, 3.35 mL, 2.01 eq)의 용액을 DCM (16 mL) 중 Br2 (2.56 g, 16.03 mmol, 826.27 uL, 1.01 eq)의 냉각된 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. DCM (16 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-하이드록시-벤조에이트 (2.7 g, 15.87 mmol, 1.0 eq)의 용액을 -78 ℃에서 적가하고, 알루미늄 호일로 덮고, 천천히 25 ℃로 16 시간 동안 승온하였다. 혼합물을 1 M HC1 (150 mL)에 부었다. 수성상을 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 황색 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 20%-50%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (1.7 g, 6.83 mmol, 43% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 2-브로모-3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000272
DMF (10 mL) 중 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (814 mg, 4.82 mmol, 565.58 uL, 1.2 eq)의 용액에 메틸 2-브로모-4-플루오로-3-하이드록시-벤조에이트 (1.0 g, 4.02 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (1.11 g, 8.03 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 황색 잔사를 얻었다. 생성된 잔사를 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수(2*50 mL)로 세척하고, 농축시켜 황색 잔사를 얻었다. 생성된 잔사를 컬럼（석유 에테르 : 에틸 아세테이트=50:1~10:1)으로 정제하여 원하는 생성물 (0.9 g, 2.67 mmol, 67% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000273
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 메틸 2-브로모-3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-벤조에이트 (0.5 g, 1.04 mmol, 70% 순도, 1 eq)의 용액에 메틸보론산 (130.00 mg, 2.17 mmol, 2.09 eq), XPhos Pd G3 (90 mg, 106.33 μmol, 1.02e-1 eq) 및 Cs2CO3 (680 mg, 2.09 mmol, 2.01 eq)을 첨가하였다. 반응물을 5 분 동안 탈기하였다. 반응물을 100 ℃에서 5 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (3*50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1 내지 20:1)로 정제하여 원하는 생성물 (0.2 g, 734.57 μmol, 71% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: 메틸 2-(브로모메틸)-3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000274
CH3CN (20 mL) 중 메틸 3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-2-메틸-벤조에이트 (0.2 g, 734.57 μmol, 1 eq)의 용액에 NBS (155.00 mg, 870.86 μmol, 1.19 eq) 및 AIBN (15.00 mg, 91.35 μmol, 1.24 eq)을 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 염수 (2*30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 잔사를 얻었다. 생성된 잔사를 prep- TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여　100 mg의 무색 오일 (Rf=0.49)을 얻었다. 생성물을 추가로 정제하여 원하는 생성물 (50 mg, 142.38 μmol, 20% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 5: 3-[4-(2,2-디메톡시에톡시)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000275
DMF (1 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-벤조에이트 (40 mg, 113.91 μmol, 1 eq)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온;하이드로클로라이드 (38 mg, 227.81 μmol, 2 eq) 및 DIEA (44 mg, 341.72 μmol, 59.52 uL, 3 eq)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (3*30 mL)로 세척하고, 농축시켜 보라색 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 원하는 생성물 (36 mg, 98.27 μmol, 86% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 6: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000276
HCl/디옥산 (4 M, 1 mL, 41.87 eq) 및 H2O (1 mL) 중 3-[4-(2,2-디메톡시에톡시)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (35 mg, 95.54 μmol, 1 eq)을 25 ℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 30 ℃ 이하에서 농축시켜 중간체 D9 (30 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다. 생성된 고체를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
제조예 D10: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부탄알
단계 1: 3-[4-(4-하이드록시부틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000277
EtOH (10 mL) 중 3-[4-(4-하이드록시부트-1-인일)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 640.4 μmol)의 혼합물에 Pd/C (20 mg, 640.4 μmol, 10% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 H2 (15 psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (100 mg, 49% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부탄알
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000278
DCM (10 mL) 중 3-[4-(4-하이드록시부틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 316.1 μmol)의 혼합물에 Dess-Martin (161 mg, 379.3 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (10 mL*2)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 중간체 D10 (90 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D11: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로판알
단계 1: 3-[4-(3-하이드록시프로프-1-인일)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000279
DMF (10 mL) 중 3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1.1 g, 3.40 mmol) 및 프로프-2-인-1-올 (1.0 g, 18.55 mmol)의 용액에 CuI (130 mg, 680.82 μmol), Et3N (1.0 g, 10.21 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (239 mg, 340.41 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 조생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1 (10 mL)로 25 ℃에서 30 분 동안 연화하여 원하는 생성물 (600 mg, 47% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000280
EtOH (10 mL) 중 3-[4-(3-하이드록시프로프-1-인일)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 670.48 μmol)의 혼합물에 Pd/C (20 mg, 670.48 μmol, 10% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 H2 (15 psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 49% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로판알
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000281
DCM (10 mL) 중 3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 165.4 μmol)의 혼합물에 Dess-Martin (84 mg, 198.5 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (10 mL*2)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 중간체 D11 (30 mg, 60% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D12: 2-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시아세트알데하이드
단계 1: (3R)-1-(4-브로모페닐)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000282
THF (10 mL) 중 (3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-올 (250 mg, 1.03 mmol)의 용액에 NaH (83 mg, 2.07 mmol, 60% 순도)을 0 ℃에서 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (262 mg, 1.55 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 50 ℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (290 mg, 85% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2: 2,6-디벤질옥시-3-[4-[(3R)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘-1-일]페닐]피리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000283
디옥산 (8 mL) 및 H2O (0.8 mL) 중 (3R)-1-(4-브로모페닐)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘 (280 mg, 847.93 μmol) 및 2,6-디벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (460 mg, 1.10 mmol)의 용액에 K3PO4 (450 mg, 2.12 mmol) 및 XPhos Pd G3 (72 mg, 84.79 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 5: 1)로 정제하고 prep-HPLC (FA, 컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 80%-100%,7min)로 추가 정제하여 원하는 생성물 (350 mg, 76% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-[4-[(3R)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘-1-일]페닐]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000284
THF (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중 2,6-디벤질옥시-3-[4-[(3R)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘-1-일]페닐]피리딘 (150 mg, 277.44 μmol)의 혼합물에 Pd/C (50 mg, 10%)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 H2 (15 psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 원하는 생성물 (60 mg, 60% 수율)을 회색 오일로서 얻었다.
단계 4: 2-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000285
H2O (4 mL) 중 3-[4-[(3R)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘-1-일]페닐]피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 137.96 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D12 (40 mg, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D13: 2-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]아제티딘-3-일]옥시아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000286
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000287
제조예 D12와 동일한 방법으로 중간체 D13 (40 mg, 미정제, HCl 염)을 적색 오일로서 얻었다.
제조예 D14: 2-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시아세트알데하이드
단계 1: (3S)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-올
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000288
MeCN (25 mL) 중 1-브로모-4-요오도-벤젠 (1.5 g, 5.30 mmol), (3S)-피롤리딘-3-올 (462 mg, 5.30 mmol), K3PO4 (2.81 g, 13.26 mmol), CuI (202 mg, 1.06 mmol) 및 2-(N,N-디메틸아미노)에탄올 (189 mg, 2.12 mmol)의 용액을 70 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (40 mL*2)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 2: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 31% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2 내지 5: 2-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000289
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000290
제조예 D12의 단계 1 내지 4와 동일한 방법으로 중간체 D14 (30 mg, 77% 수율, HCl 염)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 D15: 2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세트산
단계 1: tert-부틸 2-(3-브로모아닐리노)아세테이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000291
CH3CN (10 mL) 중 3-브로모아닐린 (4 g, 23.25 mmol)의 용액에 DIEA (6.01 g, 46.51 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (5.44 g, 27.90 mmol, 4.12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50: 1 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (3 g, 45% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 2-(3-브로모-N-메틸-아닐리노)아세테이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000292
DCM (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 2-(3-브로모아닐리노)아세테이트 (1.5 g, 5.24 mmol) 및 HCHO (315 mg, 10.48 mmol)의 용액에 CH3COOH (315 mg, 5.24 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (2.22 g, 10.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50: 1 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.2 g, 76% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 2-[3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000293
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 tert-부틸 2-(3-브로모-N-메틸-아닐리노)아세테이트 (0.5 g, 1.67 mmol) 및 2,6-디벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (765 mg, 1.83 mmol)의 용액에 K3PO4 (884 mg, 4.16 mmol) 및 XPhos Pd G3 (141 mg, 166.56 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 10:1)로 정제하고 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%:70%-100%,10min)로 추가 정제하여 원하는 생성물 (0.4 g, 47% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000294
THF (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중 Pd/C (50 mg, 391.68 μmol, 10% 순도)의 용액에 tert-부틸 2-[3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트 (200 mg, 391.68 μmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 42%-62%,7min)로 정제하여 원하는 생성물 (85 mg, 65% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세트산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000295
디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트 (85 mg, 255.72 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 중간체 D15 (36 mg, HCl 염)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D16: 2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세트산
단계 1 내지 4: tert-부틸 2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000296
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000297
출발 물질로 4-브로모아닐린을 사용하여 제조예 D15의 단계 1 내지 4와 동일한 방법으로 tert-부틸 2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트 (60 mg, 92% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세트산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000298
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트 (60 mg, 180.51 μmol)의 용액에 TFA (4.62 g, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D16 (25 mg, 35% 수율, TFA)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D17: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세트산
단계 1: 3-(6-플루오로-4-니트로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000299
ACN (10 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로-3-니트로-벤조에이트 (0.9 g, 3.08 mmol)의 용액에 KHCO3 (771 mg, 7.70 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (558 mg, 3.39 mmol, HCl 염). 혼합물을 95 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 ice H2O (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10: 1)로 연화하여 원하는 생성물 (0.7 g, 74% 수율)을 보라색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-(4-아미노-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000300
THF (10 mL) 중 3-(6-플루오로-4-니트로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.7 g, 2.28 mmol)의 용액에 Pd/C (0.2 g, 455.68 μmol, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 psi) 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (0.6 g, 95% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세테이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000301
NMP (5 mL) 중 3-(4-아미노-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (600 mg, 2.16 mmol)의 용액에 DIEA (839 mg, 6.49 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (844 mg, 4.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 35%-65%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (150 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세트산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000302
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세테이트 (150 mg, 383.25 μmol)의 용액에 TFA (2.20 g, 19.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 4%-34%, 10 분)로 정제하여 중간체 D17 (70 mg, 54% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D18: (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)글리신
단계 1: 메틸 4-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000303
MeOH (30 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤조산 (2 g, 10.04 mmol)의 용액에 SOCl2 (5.97 g, 50.22 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 20:1 내지 5:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.75 g, 82% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(브로모메틸)-4-플루오로-3-니트로-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000304
CCl4 (30 mL) 중 메틸 4-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤조에이트 (1.75 g, 8.21 mmol)의 용액에 NBS (1.75 g, 9.83 mmol) 및 BPO (263 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 20:1 내지 19)로 정제하여 원하는 생성물 (2.1 g, 88% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-(5-플루오로-4-니트로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000305
ACN (10 mL) 중 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (285 mg, 1.73 mmol, HCl 염) 및 메틸 2-(브로모메틸)-4-플루오로-3-니트로-벤조에이트 (0.5 g, 1.71 mmol)의 용액에 KHCO3 (430 mg, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 14%-44%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (140 mg, 27% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-(4-아미노-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000306
THF (2 mL) 및 DMF (1 mL) 중 Pd/C (7 mg, 6.58 μmol, 10% 순도)의 용액에 3-(5-플루오로-4-니트로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (20 mg, 65.10 μmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H2로 3회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에서 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12%-32%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (35 mg, 49% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)글리신에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000307
NMP (1 mL) 중 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (37 mg, 189.69 μmol) 및 3-(4-아미노-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (35 mg, 126.24 μmol)의 용액에 DIEA (49 mg, 379.14 μmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 27%-57%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 61% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 6: (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)글리신
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000308
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)글리신에이트 (25 mg, 63.87 μmol)의 용액에 TFA (9.21 g, 80.77 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 중간체 D18 (25 mg, 미정제, TFA염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D19: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000309
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000310
메틸 5-플루오로-3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄을 사용하여 제조예 D1 (단계 2: BPO 대신 AIBN 사용)과 동일한 방법으로 중간체 D19 (180 mg, 82% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D20: 2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에틸 메탄설포네이트
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피페리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000311
DMF (10 mL) 중 1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-올 (600 mg, 2.34 mmol)의 용액에 NaH (280 mg, 7.00 mmol, 60% 순도)을 0 ℃, 질소 분위기 하에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 그 후 t-BuOK (263 mg, 2.34 mmol)과 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실레인 (1.68 g, 7.03 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 70 ℃에서 12 시간 50분 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 천천히 희석하고 에틸 아세테이트 (60 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (500 mg, 26% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸-[2-[[1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에톡시]-디메틸-실레인
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000312
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피페리딘 (700 mg, 1.69 mmol) 및 2,6-디벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (910 mg, 2.18 mmol)의 용액에 K3PO4 (1.08 g, 5.07 mmol) 및 XPhos Pd G3 (145 mg, 171.30 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (730 mg, 69% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-1-피페리딜]페닐]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000313
THF (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중 tert-부틸-[2-[[1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에톡시]-디메틸-실레인 (730 mg, 1.17 mmol)의 혼합물에 Pd/C (80 mg, 75.17 μmol, 10% 순도)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 Psi)로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 H2 (15 psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1.5: 1 내지 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (300 mg, 57% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-[4-[4-(2-하이드록시에톡시)-1-피페리딜]페닐]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000314
DCM (6 mL) 중 3-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-1-피페리딜]패닐]피페리딘-2,6-디온 (270 mg, 604.50 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (223 mg, 미정제)을 황백색 고체로서 얻었다.
단계 5: 2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000315
DCM (5 mL) 중 3-[4-[4-(2-하이드록시에톡시)-1-피페리딜]페닐]피페리딘-2,6-디온 (113 mg, 306.35 μmol, HCl 염)의 용액에 TEA (862.15 μmol, 120 μL)과 메탄술폰산 무수물 (68 mg, 390.37 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (15 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (실리카 겔 플레이트, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 중간체 D20 (90 mg, 72% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D21: tert-부틸 N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-N-(2-옥소에틸)카바메이트
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피페리딘-4-아민
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000316
MeOH (8 mL) 및 DCM (8 mL) 중 1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-온 (1 g, 3.94 mmol) 및 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에탄아민 (1.40 g, 7.98 mmol)의 용액에 AcOH (3.49 mmol, 200 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 보란;2-메틸피리딘 (840 mg, 7.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 28%-58%,15 min)로 정제하여 원하는 생성물 (700 mg, 43% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)-4-피페리딜]-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000317
THF (15 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피페리딘-4-아민 (700 mg, 1.69 mmol) 및 Boc2O (570 mg, 2.61 mmol)의 용액에 Et3N (3.16 mmol, 440 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 7: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (860 mg, 99% 수율)을 무색 액체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000318
tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)-4-피페리딜]-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]카바메이트를 갖고 제조예 D20의 단계 2 반응을 사용해 생성물 (66% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000319
tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트반응 제조예 D20의 단계 3 반응을 사용해 조생성물을 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1 내지 2: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (70% 수율, 100% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000320
THF (5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트 (320 mg, 586.31 μmol)의 용액에 TBAF (1 M, 1.18 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액 (30 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 수용액 (40 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)로 정제하여 원하는 생성물 (150 mg, 59% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 6: tert-부틸 N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-N-(2-옥소에틸)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000321
tert-부틸 N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트를 갖고 제조예 D71의 단계 2 반응을 사용해 중간체 D21 (139 mg, 미정제)을 적색 오일로서 얻었다.
제조예 D22: N -(2-(2,6-디옥소피피레딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)- N -메틸글라이신
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000322
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1 mL) 중 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (13 mg, 79.22 μmol) 용액에 제조예 D17의 단계 3에서 수득한 tert-부틸 (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소인돌린-4-일)글라이시네이트 (20 mg, 51.10 μmol)를 상온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 50 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [water(FA)-ACN]; 13%-43%, 10 min)로 정제하여 중간체 D22 (5 mg, 28% 수율)를 황색 고체로 얻었다.
제조예 D23: 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트알데하이드
단계 1: 3-(5-알릴-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000323
DMF (5 mL) 중 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.55 mmol) 및 알릴(트리부틸)스타난 (1.19 g, 3.59 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (179 mg, 155 μmol)을 첨가하고 100℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 EtOAc (50 mL)로 희석한 후, 염수 (30 mL*2)로 세척하였다. 무수 Na2SO4로 탈수, 여과 한 후 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 25 oC에서 30 분 동안 DCM: EtOAc (2: 1, 10 mL)를 처리하여 연화시켜 원하는 생성물 (330 mg, 75% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000324
ACN (9 mL) 및 H2O (3 mL) 중 3-(5-알릴-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.06 mmol) 용액에 NaIO4 (451 mg, 2.11 mmol) 및 OsO4 (30 mg, 118 μmol)를 0oC에서 첨가하고, 0 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (15 mL*5)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압하에서 농축하여 중간체 D23 (170 mg, 56% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
제조예 D24: 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000325
제조예 D23과 동일한 방법으로 중간체 D24 (170 mg, 56% 수율)를 회색 고체로서 얻었다.
제조예 D25: 3-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로필 메탄설포네이트
단계 1: 3-(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)프로판-1-올
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000326
DMSO (30 mL) 중 3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올(2 g, 13.9 mmol) 및 1-브로모-4-요오도-벤젠 (5.14 g, 18.15 mmol) 용액에 K2CO3 (5.79 g, 41.89 mmol) 및 L-프롤린 (804 mg, 6.98 mmol)을 첨가하였다. 그 후, CuI (798 mg, 4.19 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(40 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (40 mL*3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (2.3 g, 55% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-(1-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로판-1-올
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000327
3-(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)프로판-1-올 갖고 제조예 D20의 단계 2 반응을 사용해 조생성물을 얻어 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (2.9 g, 74% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-(4-(4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2, 6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000328
3-(1-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로판-1-올을 갖고 제조예 D20의 단계 3 반응을 사용해 생성물 (150 mg, 23% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로필 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000329
3-(4-(4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D20의 단계 5 반응을 사용해 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 0: 1)로 정제하여 중간체 D25 (134 mg, 72% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D26: 3-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로필 메탄설포네이트
단계 1: 1-(3-벤질옥시프로필)-4-(4-브로모페닐)피페라진
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000330
DMF (15 mL) 중 1-(4-브로모페닐)피페라진 (1 g, 4.15 mmol) 용액에 NaH (340 mg, 8.50 mmol, 60% 순도)를 0 oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 oC에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, ((3-브로모프로폭시)메틸)벤젠 (1.33 g, 5.81 mmol)을 0 oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 11.5 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 N2 분위기 하에서 천천히 넣고, EtOAc (50 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (50 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1 내지 3: 7)로 정제하여 원하는 생성물 (1.5 g, 93% 수율)을 연한 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 1-(3-벤질옥시)프로필)-4-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페라진
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000331
1-(3-벤질옥시프로필)-4-(4-브로모페닐)피페라진 (600 mg, 1.54 mmol)을 갖고 제조예 D20의 단계 2의 반응을 사용하여 원하는 생성물 (500 mg, 54% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로필)피페라진-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000332
1-(3-벤질옥시)프로필)-4-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페라진을 갖고 제조예 D20의 단계 3 반응을 사용해 원하는 생성물 (800 mg, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3-(4-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000333
EtOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 Pd/C (30 mg, 28.19 μmol 10% 순도) 용액에 3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로필)피페라진-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
(300 mg, 712 μmol)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (60 mg, 25% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로필 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000334
3-(4-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D20의 단계 5 반응을 사용해 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 중간체 D26 (65 mg, 88% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D27: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘
단계 1: tert-부틸 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000335
DMF (150 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 (1 g, 4.15 mmol) 용액에 NaH (3.97 g, 99.37 mmol, 60% 순도)를 0oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 oC에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (15 g, 69.74 mmol)을 0 oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 11.5 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)에 N2 분위기 하에서 천천히 넣고, EtOAc (200 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (500 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (7 g, 42% 수율) 을 연한 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000336
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-카복실산 (1 g, 2.98 mmol) 용액에 TFA (40.39 mmol, 3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 중간체 D27 (1.04 g, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D28: 3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로필 메탄설포네이트
단계 1: 3-[4-(3-하이드록시프로폭시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000337
DMF (10 mL) 중 3-(4-하이드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.92 mmol) 및 3-브로모프로판-1-올 (401 mg, 2.88 mmol)의 용액에 KHCO3 (385 mg, 3.84 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 5%-35%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (170 mg, 28% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로필 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000338
DCM (2 mL) 중 3-[4-(3-하이드록시프로폭시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 157.07 μmol)의 용액에 Et3N (40 mg, 395.30 μmol) 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (54 mg, 310.00 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 DCM (10 mL*3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 TLC (SiO2, DCM: 메탄올 = 20: 1)로 정제하여 중간체 D28 (20 mg, 32% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D29: (2R)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일 메탄설포네이트
단계 1: 메틸 3-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000339
DMF (50 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트 (8 g, 48.14 mmol)의 용액에 Na2CO3 (15.31 g, 144.43 mmol)과 (2R)-2-메틸옥시레인 (5.59 g, 96.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (60 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 4: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (10 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 3-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000340
DCM (80 mL) 중 메틸 3-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-2-메틸-벤조에이트 (10 g, 44.59 mmol)의 용액에 TBSCl (10.08 g, 66.89 mmol), DMAP (545 mg, 4.46 mmol), 및 이미다졸 (6.07 g, 89.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 물 (180 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (14.5 g, 96% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 2-(브로모메틸)-3-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000341
사염화탄소 (100 mL) 중 메틸 3-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-2-메틸-벤조에이트 (14.50 g, 42.83 mmol)의 용액에 NBS (9.15 g, 51.40 mmol)과 BPO (1.04 g, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 8:1)로 정제하여 원하는 생성물 (7.5 g, 42% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3-[4-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000342
DMF (50 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]벤조에이트 (7.5 g, 17.97 mmol)의 용액에 DIEA (6.97 g, 53.90 mmol)과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (3.55 g, 21.56 mmol, HCl 염)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고 필터하여 고체를 수득하였다. 얻은 고체를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (2: 1, 80 mL)로 처리하여 원하는 생성물 (6.5 g, 84% 수율)을 보라색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-[4-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000343
DCM (60 mL) 중 3-[4-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (6 g, 13.87 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 0%-30%,20 min)로 정제하여 원하는 생성물 (3.5 g, 79% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 6: (2R)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000344
DCM (25 mL) 중 3-[4-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (1.62 g, 5.09 mmol)의 용액에 TEA (1.54 g, 15.27 mmol)과 메탄술폰산 무수물 (1.77 g, 10.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터한 뒤 감압 농축하여 조생성물을 수득하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 15%-45%, 10 min)로 정제하여 중간체 D29 (360 mg, 18% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D30: [(1S)-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-1-메틸-에틸]메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000345
제조예 D29와 동일한 방법으로 (2S)-2-메틸옥시레인을 사용하여 중간체 D30 (0.75 g, 30% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D31: (S)-2-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페녹시)아세트알데하이드
단계 1: 1-(2,2-디메톡시에톡시)-4-니트로-벤젠
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000346
DMF (10 mL) 중 4-니트로페놀 (1 g, 7.19 mmol)과 2-브로모-1,1-메톡시에탄 (2.43 g, 14.36 mmol) 용액에 K2CO3 (1.98 g, 14.36 mmol)와 KI (2.15 g, 12.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.5 g, 92% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4-(2,2-디메톡시에톡시)아닐린
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000347
메탄올 (15 mL) 중 1-(2,2-디메톡시에톡시)-4-니트로-벤젠 (1.5 g, 6.60 mmol)에 Pd/C (300 mg, 138.08 μmol, 10% 순도)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (1.25 g, 96% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000348
DMF (10 mL) 중 4-(2,2-디메톡시에톡시)아닐린 (1.2 g, 6.08 mmol)과 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (1.75 g, 9.12 mmol)의 용액에 NaHCO3 (1.54 g, 18.28 mmol)를 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응물을 65 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.4 g, 75% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: (R)-3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000349
반응물을 카이랄 분리 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um); 이동상: [CO2-i-PrOH/ACN];B%:55%, isocratic elution mode)하여 (S)-3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 25% 수율)을 회색 고체로서 얻었고, (R)-3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 50% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 5: (S)-2-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페녹시)아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000350
H2O (2 mL) 중 (S)-3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 324.33 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 2.03 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D31 (35 mg, 미정제)을 적색 고체로서 얻었다.
제조예 D32: (R)-2-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페녹시)아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000351
(R)-3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D31 단계 5 반응을 사용해 중간체 D32 (40 mg, 미정제, HCl 염)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D33: 2-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페녹시]에틸 메탄설포네이트
단계 1: tert-부틸-디메틸-[2-(3-니트로페녹시)에톡시]실레인
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000352
3-니트로페놀과 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실레인을 갖고 제조예 D31 단계 1 반응을 사용해 조생성물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (2 g, 94% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]아닐린
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000353
tert-부틸-디메틸-[2-(3-니트로페녹시)에톡시]실레인을 갖고 제조예 D31 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.78 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-((3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000354
3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]아닐린을 갖고 제조예 D31 단계 3 반응을 사용해 조생성물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1.5:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.5 g, 60% 수율)을 녹색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3-[3-(2-하이드록시에톡시)아닐리노]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000355
3-((3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D21 단계 5 반응을 사용해 원하는 생성물 (120 mg, 56% 수율, 98% 순도)을 갈색 검으로서 얻었다.
단계 5: 2-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페녹시]에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000356
3-[3-(2-하이드록시에톡시)아닐리노]피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D20 단계 5 반응을 사용해 중간체 D33 (30 mg, 24% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D34: 3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필 메탄설포네이트
단계 1: tert-부틸 디메틸(3-(4-니트로페닐)프로폭시)실레인
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000357
3-(4-니트로페닐)프로판-1-올 (1 g, 5.52 mmol)을 갖고 제조예 D29의 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.3 g, 80% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 4-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]아닐린
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000358
tert-부틸 디메틸(3-(4-니트로페닐)프로폭시)실레인을 갖고 제조예 D31의 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.3 g, 미정제)을 적색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-((4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000359
4-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]아닐린을 갖고 제조예 D31의 단계 3 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.8 g, 98% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-((4-(3-하이드록시프로필)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000360
3-((4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D21의 단계 5 반응을 사용해 원하는 생성물 (150 mg, 27% 수율)을 청색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000361
3-((4-(3-하이드록시프로필)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D20의 단계 5 반응을 사용해 중간체 D34 (10 mg, 15% 수율)를 청색 오일로서 얻었다.
제조예 D35: 3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필 메탄설포네이트
단계 1: 3-(3-니트로페닐)프로판-1-올
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000362
플레임 드라이된 플라스크에 무수 THF (30 mL)와 3-(3-니트로페닐)프로피온산 (2.5 g, 12.8 mmol)을 0 ℃로 냉각하였다. BH3 .THF (1 M, 19.21 mL) 용액을 0 ℃에서 30분 동안 질소 분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 이후 반응물을 25 ℃에서 2 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (100 mL)로 천천히 퀜칭하고, 에틸 아세테이트 (100mL)를 첨가하였다. 유기층을 물 (100 mL)과 NaHCO3 수용액 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 원하는 생성물 (2.25 g, 97% 수율)을 연한 황색 오일로서 얻었다.
단계 2 내지 6: 3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000363
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000364
제조예 D34와 동일한 방법으로 중간체 D35 (90 mg, 69% 수율)를 청색 오일로서 얻었다.
제조예 D36: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로피온산
단계 1: tert-부틸 (2R)-2-브로모프로파노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000365
DCM (10 mL) 중 (2R)-2-브로모프로피온산 (1 g, 6.54 mmol)의 용액에 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필-이소우레아 (2.62 g, 13.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 뒤 DCM (10 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-브로모프로파노에이트 (0.8 g, 59% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000366
3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온와 tert-부틸 (2R)-2-브로모프로파노에이트을 갖고 제조예 D19의 단계 5 반응을 사용해 얻은 조생성물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 30%-60%,15 min)로 정제하여 원하는 생성물 (51% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로피온산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000367
tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노에이트를 사용하여 제조예 D19의 단계 6 반응과 동일한 방법으로 얻은 조생성물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 14%-34%,10 min)로 정제하여 중간체 D36 (63% 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다.
제조예 D37: 3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로피온산
단계 1: tert-부틸 3-(2-옥소에톡시)프로파노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000368
tert-부틸 3-(2-하이드록시에톡시)프로파노에이트을 갖고 제조예 C7 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (1 g, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000369
MeOH (4 mL) 및 DCM (4 mL) 중 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (207 mg, 797 μmol) 및 tert-부틸 3-(2-옥소에톡시)프로파노에이트 (300 mg, 1.59 mmol)의 용액에 AcOH (5 mg, 79.7 μmol)과 보란;2-메틸피리딘 (104 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)와 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석한 뒤 에틸 아세테이트 (15 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (25 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 30%-60%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (50 mg, 15% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로피온산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000370
tert-부틸 3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노에이트 갖고 제조예 D19의 단계 6 반응을 사용해 중간체 D37 (56 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D38: 3-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]프로피온산
단계 1: tert-부틸 3-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]프로파노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000371
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 3-(2-하이드록시에톡시)프로파노에이트 (2 g, 7.88 mmol), 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (2 g, 7.88 mmol) 용액에 Et3N (2 g, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL)와 DCM (25 mL)로 희석하고 DCM (20mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(2*20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물 (2 g, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 3-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]프로파노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000372
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]프로파노에이트 (133 mg, 386 μmol), 3-(4-하이드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 386 μmol)의 용액에 Na2CO3 (61 mg, 579 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 뒤 여액을 감압 농축시켰다. 그 후 잔사를 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (60 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 30%-60%,15 min)로 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 18% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]프로피온산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000373
tert-부틸 3-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]프로파노에이트을 갖고 제조예 D37 단계 3 반응을 사용해 중간체 D38 (26 mg, 미정제)을 무색 오일로서 얻었다.
제조예 D39: 3-[1-옥소-4-(3-옥시사이클로부톡시)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: (3-벤질옥시사이클로부틸) 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000374
3-벤질옥시사이클로부탄올을 갖고 제조예 D29의 단계 5 반응을 사용해 원하는 생성물 (4.3 g, 16.78 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 생성된 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 2: 메틸 3-(3-벤질옥시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000375
DMF (30 mL) 중 (3-벤질옥시사이클로부틸) 메탄설포네이트 (4.24 g, 16.55 mmol, 1.1 eq) 용액에 메틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트 (2.5 g, 15.04 mmol, 1 eq), K2CO3 (4.15 g, 30.03 mmol, 2 eq), KI (0.25 g, 1.51 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식힌 뒤 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 황색 조생성물을 얻었다. HPLC를 통해 두 개의 주요 피크, 첫 번째 피크 (Rt=2.513 min) 및 두 번째 피크 (Rt=2.550 min)가 관측되었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 51%-81%, 10 min)로 정제하여 메틸 3-((1S,3S)-3-벤질옥시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트 3a (0.2 g, 612.77 μmol, 4.07% 수율)와 메틸 3-((1R,3R)-3-벤질옥시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트 3b (1.0 g, 3.06 mmol, 20.37% 수율) 모두 황색 오일로서 얻었다. 생성물 3a 및 생성물 3b는 1H NMR을 통해 확인되었다.
단계 3: 메틸 3-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000376
메탄올 (5 mL) 중 메틸 3-((1R, 3R)-3-벤질옥시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트 (0.4 g, 1.23 mmol, 1 eq)에 Pd/C (0.1 g, 93.97 μmol, 10% 순도)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (2.47 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq, 50 psi) 하에서 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 MeOH (3*15 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (0.25 g, 1.06 mmol, 86.34% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 4: 메틸 3-[[(1R,3R)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로부톡시]-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000377
피리딘 (2 mL) 중 메틸 3-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트 (120 mg, 573.62 μmol, 1 eq)의 용액에 TBSCl (196 mg, 691.19 μmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 피리딘을 제거하였다. 그 후 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 1M HCl 수용액 (2*50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하였다. 이후 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 황색 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (0.13 g, 284.90 μmol, 50% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 메틸 2-(브로모메틸)-3-[[(1R,3R)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로부톡시]벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000378
ACN (5 mL) 중 메틸 3-[[(1R,3R)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로부톡시]-2-메틸-벤조에이트 (570 mg, 1.63 mmol)의 용액에 NBS (351 mg, 1.97 mmol)와 BPO (40 mg, 165.13 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고 염수 (20 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 원하는 생성물 (0.75 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 6: 3-[4-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부톡시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000379
DMF (2 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-[[(1R,3R)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로부톡시]벤조에이트 (0.7 g, 1.63 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA (423 mg, 3.27 mmol, 570.08 μL, 2.01 eq)과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (514 mg, 3.12 mmol, 1.92 eq, HCl 염)을 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 깨끗한 용액을 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm*15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 32%-62%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (0.27 g, 792.83 μmol, 49% 수율, 97% 순도)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 7: 3-[1-옥소-4-(3-옥시사이클로부톡시)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000380
DCM (4 mL) 중 3-[4-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부톡시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (40 mg, 121.09 μmol, 1 eq)의 용액에 DMP (104 mg, 245.20 μmol, 75.97 μL, 2.02 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 승온하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (30 mL)로 희석하고 NaHCO3 수용액(2*30 mL)과 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 D39 (40 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
제조예 D40: tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-N-(2-옥소에틸)카바메이트
단계 1: tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000381
ACN (50 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카바메이트 (6 g, 32.21 mmol), 1-브로모-4-요오도-벤젠 (9.11 g, 32.21 mmol)의 용액에 CuI (1.23 g, 6.44 mmol), K3PO4 (17.10 g, 80.54 mmol) 및 2-(디메틸아미노)에탄올 (1.15 g, 12.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축하여 용매를 제거하였다. 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.7 g, 15% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일]-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000382
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트 (1.6 g, 4.69 mmol)의 용액에 NaH (281 mg, 7.03 mmol, 60% 순도)와 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실레인 (1.68 g, 7.03 mmol)을 첨가하고 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 천천히 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 다른 배치와 혼합하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.6 g)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000383
디옥산 (15 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일]-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]카바메이트 (1.45 g, 2.90 mmol) 및 2,6-디벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.45 g, 3.48 mmol)의 용액에 K3PO4 (1.89 g, 21.72 mmol) 및 XPhos Pd G3 (491 mg, 580.52 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.2 g, 58% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000384
THF (6 mL) 및 EtOH (6 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트 (1.2 g, 1.69 mmol)의 혼합물에 Pd/C (360 mg, 338.03 μmol, 10% 순도)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 Psi)로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 H2 (15 psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 2: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (0.65 g, 72% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000385
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트 (0.65 g, 1.22 mmol)의 용액에 TBAF (320 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:3)로 정제하여 원하는 생성물(0.2 g, 39% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 6: tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-N-(2-옥소에틸)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000386
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 (70 mg, 167.67 μmol)의 용액에 TPAP (12 mg, 33.53 μmol)와 NMO (39 mg, 335.33 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)으로 희석하고 DCM (10 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D40 (70 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 D41: tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-N-(2-옥소에틸)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000387
제조예 D40과 동일한 방법으로 중간체 D41 (70 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 D42: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로피온산
단계 1: tert-부틸 (E)-3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아크릴레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000388
DMF (5 mL) 중 3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.55 mmol)과 tert-부틸 아크릴레이트 (397 mg, 3.10 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (70 mg, 309.75 μmol), DIEA (600 mg, 4.65 mmol), 및 PPh3 (81 mg, 309.75 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르 (20 mL)와 에틸 아세테이트 (4 mL)로 처리하여 tert-부틸 (E)-3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아크릴레이트 (500 mg, 87% 수율)를 회색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로파노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000389
EtOH (4 mL) 중 tert-부틸 (E)-3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아크릴레이트 (200 mg, 539.96 μmol)의 용액에 Pd/C (54 mg, 50.27 μmol, 10% 순도)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (50 Psi) 로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (200 mg, 미정제)을 연한 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로피온산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000390
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로파노에이트 (200 mg, 537.04 μmol)의 용액에 TFA (26.93 mmol, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 14%-34%,9 min)로 정제하여 중간체 D42 (20 mg)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D43: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000391
제조예 D25와 동일한 방법으로 중간체 D43 (35 mg, 82% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
제조예 D44: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
단계 1: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000392
톨루엔 (15 mL) 중 중간체 D27 (700 mg, 2.97 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로-1-요오도-벤젠 (980 mg, 3.26 mmol) 용액에 BINAP (280 mg, 449.67 μmol) 및 Pd2(dba)3 (280 mg, 305.77 μmol)를 첨가하였다. 그 후, t-BuONa (854 mg, 8.89 mmol) 첨가하였다. 혼합물을 90oC에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 33% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)피리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000393
디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페리딘 (400 mg, 979.66 μmol) 및 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (538 mg, 1.29 mmol) 용액에 K3PO4 (625 mg, 2.94 mmol) 및 Xphos-Pd-G3 (88 mg, 103.96 μmol)을 첨가하고 100oC에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 7: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (230 mg, 38% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000394
EtOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 Pd/C (10.39 mg, 9.76 μmol, 10% 순도) 용액에 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)피리딘 (230 mg, 371.73 μmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2 (15psi)로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 EtOH (5 mL*3)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 원하는 생성물 (164 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-(3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000395
EtOH (3 mL) 및 THF (3 mL) 중 Pd/C (10.39 mg, 9.76 μmol, 10% 순도) 용액에 3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-2,6-디온 (164 mg, 372.30 μmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2 (15psi)로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOH (3 mL*3)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 5 내지 0: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (90 mg, 69% yield)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000396
DCM (5 mL) 중 3-(3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온 (90 mg, 256.86 μmol) 용액에 TEA (790.30 μmol, 110 μL) 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (60 mg, 344.44 μmol)를 첨가하고 25oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:2 내지 0: 1) 로 정제하여 중간체 D44 (100 mg, 91% 수율)를 황백색 고체로서 얻었다.
제조예 D45: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000397
제조예 D44와 동일한 방법으로 중간체 D45 (110 mg, 90% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
제조예 D46: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000398
제조예 D44와 동일한 방법으로 중간체 D46 (110 mg, 90% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D47: 2-((1-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000399
제조예 D44와 동일한 방법으로 중간체 D47 (30 mg, 54% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D48: 2-((1-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000400
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000401
제조예 D44와 동일한 방법으로 중간체 D48 (50 mg, 68% 수율)을 연한 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D49: (1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000402
제조예 D25와 동일한 방법으로 중간체 D49 (35 mg, 25 % 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D50: 2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000403
제조예 D25와 동일한 방법으로 중간체 D50 (50 mg, 36 % 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D51: 4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)부틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000404
제조예 D25와 동일한 방법으로 중간체 D51 (90 mg, 92% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D52: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
단계 1: 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-올
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000405
DMSO (20 mL) 중 피페리딘-4-올 (1 g, 9.89 mmol) 및 4-브로모-1-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 (2.73 g, 9.91 mmol) 용액에 K2CO3 (2.73 g, 19.75 mmol) 및 (2S)-피롤리딘-2-카복사미드 (560 mg, 4.91 mmol) 및 CuI (200 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물(80 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(40 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (80 mL*3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1 내지 2: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (280 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000406
DMF (5 mL) 중 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-올
(310 mg, 1.05 mmol) 용액에 NaH (126 mg, 3.15 mmol, 60% 순도)를 0oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(500 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 12.5 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 N2 분위기 하에서 천천히 넣고, EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1 내지 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (190 mg, 42% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000407
디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (220 mg, 527.19 μmol), 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘(190 mg, 442.00 μmol) 용액에 K3PO4 (285 mg, 1.34 mmol) 및 Xphos-Pd-G3 (40 mg, 47.26 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(25 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (290 mg, 96% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3-(4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000408
THF (3 mL) 및 EtOH (3 mL) 중 Pd/C (30 mg, 28.19 μmol, 10% 순도) 용액에 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘 (290 mg, 423.52 μmol)을 25 ℃, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2 (15psi)로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOH (3 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 얻은 잔사를 prep-TLC (실리카겔 플레이트, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (105 mg, 60% 수율)을 적색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000409
DCM (5 mL) 중 3-(4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-2,6-디온 (105 mg, 252.17 μmol) 용액에 메틸설포닐 메탄설포네이트 (90 mg, 516.66 μmol) 및 TEA (862.14 μmol, 120 μL)를 첨가하고 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 잔사를 prep-TLC(실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 3)로 정제하여 중간체 D52 (120 mg, 96% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D53: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-티닐 메탄설포네이트
단계 1: 3-[4-(4-하이드록시부-1-티닐)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000410
DMF (10 mL) 중 3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.55 mmol,) 및 부-3-틴-1-올 (651 mg, 9.28 mmol) 용액에 CuI (59 mg, 309.46 umol), Et3N (470 mg, 4.64 mmol) 그리고 Pd(PPh3)2Cl2 (107 mg, 154.73 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1:1, 10 mL)를 이용하여 25 ℃에서 30 분 동안 처리하여 원하는 생성물 (220 mg, 46% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-티닐 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000411
DCM (10 mL) 중 3-[4-(4-하이드록시부-1-티닐)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 640.37 umol)의 용액에 TEA (194 mg, 1.92 mmol)과 메탄술폰산 무수물 (223 mg, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)와 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2: 1)로 정제하여 중간체 D53 (180 mg, 72% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D54: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-티닐 메탄설포네이트
단계 1: 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000412
메틸 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-벤조에이트를 갖고 제조예 D8 단계 3 반응을 사용해 원하는 생성물 (80 mg, 61% 수율)을 연한 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3-(4-브로모-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000413
메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로-벤조에이트와 3-아미노피페리딘-2,6-디온을 사용하여 제조예 D1의 단계 3 반응으로 원하는 생성물 (95 mg, 45% 수율)을 보라색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[6-플루오로-4-(4-하이드록시부-1-티닐)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000414
DMF (30 mL) 중 3-(4-브로모-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1 g, 2.93 mmol) 및 부-3-틴-1-올 (1.24 g, 17.7 mmol) 용액에 CuI (112 mg, 588 umol), TEA (890 mg, 8.80 mmol) 그리고 Pd(PPh3)2Cl2 (206 mg, 293 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL*3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1: 1, 50 mL)를 이용하여 25 ℃에서 30 분 동안 처리하여 원하는 생성물 (850 mg, 88% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 4: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-티닐 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000415
DCM (30 mL) 중 3-[6-플루오로-4-(4-하이드록시부-1-티닐)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 500 mg, 1.51 mmol)의 용액에 TEA (1.23 g, 12.1 mmol)과 메탄술폰산 무수물 (529 mg, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL*2)으로 희석하고 물 (50 mL)와 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 99: 1 내지 1: 1)로 정제한 뒤 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 23%-53%,10 min)로 정제하여 중간체 D54 (30 mg, 5% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D55: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
단계 1: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-브로모-2-메톡시페닐)피페리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000416
톨루엔 (520 mL) 중 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘 (2 g, 8.50 mmol) 및 4-브로모-1-요오도-2-메톡시벤젠 (3.19 g, 10.20 mmol), BINAP (800 mg, 1.28 mmol), t-BuONa (2.45 g, 25.50 mmol) 및 Pd2(dba)3 (800 mg, 873.63 μmol) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 97 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0: 1 내지 10: 1)로 정제하였다. 추가로 prep-HPLC (첨가제 포름산, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um;mobile phase: [물(FA)-ACN]; 57%-87%, 15 min)로 정제하여 원하는 생성물 (311 mg, 9% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2: 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000417
디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-브로모-2-메톡시페닐)피페리딘 (400 mg, 951.61 μmol), 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (477 mg, 1.14 mmol) 606 mg, 2.85 mmol) 및 Xphos-Pd-G3 (81 mg, 95.16 μmol) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 그 후, 100oC에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 아세테이트(10 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (15 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (411 mg, 68% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000418
THF (2 mL) 중 Pd/C (100 mg, 10% 순도) 용액에 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피리딘 (400 mg, 632.13 μmol)을 25oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 H2로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 50 oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 THF (10 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (200 mg, 미정제)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-(4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000419
THF (2 mL) 중 Pd/C (100 mg, 10% 순도) 용액에 3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온 (143 mg, 316.06 μmol)을 25oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 H2로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 50oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 THF (10 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 prep-TLC (실리카겔, DCM: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 87% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000420
DCM (5 mL) 중 3-(4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 275.92 μmol) 용액에 TEA (84 mg, 827.77 μmol) 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (96 mg, 551.85 μmol)를 첨가하고 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (30ml)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (15 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1 내지 1: 5)로 정제하여 중간체 D55 (100 mg, 82% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D56: 3-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)프로필 메탄설포네이트
단계 1: tert-부틸 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-카복실산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000421
THF (50 mL) 중 NaH (3.49 g, 87.29 mmol, 60% 순도) 용액에 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 ((13.18 g, 65.47 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, THF (50 ml) 중 ((3-브로모프로폭시)메틸)벤젠 (10 g, 43.65 mmol)을 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 N2 분위기 하에서 천천히 넣고 몇 분 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL)를 넣어 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트 (50 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100: 1 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (4.2 g, 28% 수율) 을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2: 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000422
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-카복실산 (4.2 g, 12.02 mmol) 용액에 TFA (1.54 g, 13.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액을 이용하여 pH = 9로 맞추고 에틸 아세테이트 (50 mL)과 물 (10 mL)를 추가하여 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (2.1 g, 70% 수율)이 노란색 오일로서 얻었다.
단계 3: 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)-1-(4-브로모페닐)피페리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000423
톨루엔 (50 mL) 중 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘 (1.2 g, 4.81 mmol) 및 1-브로모-4-요오도-벤젠 (1.77 g, 6.26 mmol), BINAP (599 mg, 962.51 μmol), Pd2(dba)3 (440 mg, 481.26 μmol) 및 t-BuONa (1.39 g, 14.44 mmol)혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 97 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(30 mL)을 첨가하고 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트(50 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (900 mg, 46% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 4: 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피리딘
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000424
디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)-1-(4-브로모페닐)피페리딘 (600 mg, 1.48 mmol), 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (743 mg, 1.78 mmol) K3PO4 (945 mg, 4.45 mmol) 및 Xphos-Pd-G3 (125 mg, 148.39 μmol) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 그 후, 100oC에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 아세테이트(100 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트(50 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (570 mg, 62% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 5: 3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000425
EtOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피리딘 (570 mg, 927.17 μmol), Pd/C (100 mg, 10% 순도) 및 Pd(OH)2 (100 mg, 20% 순도) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에서 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 THF (30 mL*3)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1 내지 1: 2)로 정제하여 원하는 생성물 (220 mg, 54% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 6: 3-(4-(4-(3-하이드록시프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000426
THF (10 mL) 중 Pd(OH)2 (100 mg, 20% 순도) 용액에 3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온 (220 mg, 503.96 μmol)을 25 oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에서 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 THF (30 mL*3)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1 내지 1: 2)로 정제하여 원하는 생성물 (26 mg, 15% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 7: 3-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)프로필 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000427
DCM (10 mL) 중 3-(4-(4-(3-하이드록시프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온 (70 mg, 202.07 μmol) 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (70 mg, 404.13 μmol) 용액에 TEA (61 mg, 606.20 μmol)를 첨가하고 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (실리카겔 플레이트, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 2) 로 정제하여 중간체 D56 (71 mg, 82% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 D57: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아세트알데히드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000428
제조예 D23과 동일한 방법으로 중간체 D57 (70 mg, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D58: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데히드
단계 1: 메틸 3-브로로-6-플루오로-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000429
H2SO4 (20 mL) 중 메틸 2-플루오로-6-메틸-벤조에이트 (2 g, 11.89 mmol)의 용액에 NBS (2.33 g, 13.08 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다, 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3 (30 mL) 수용액 및 물 (100 mL)로 희석하고, then 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 화합물 메틸 3-브로로-6-플루오로-2-메틸-벤조에이트 (2.8 g, 95% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다.
단계 2: 6-플루오로-3-하이드록시-2-메틸-벤조산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000430
디옥산 (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 메틸 3-브로로-6-플루오로-2-메틸-벤조에이트(2.8 g, 11.33 mmol)의 용액에 KOH (1.91 g, 34.00 mmol), Pd2(dba)3 (519 mg, 566.66 μmol) 및 디-tert-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (481 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*2)로 추출하였다. 1N HCl 수용액을 이용하여 수층의 pH를 4-5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (1.1 g, 미정제)을 갈색의 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 6-플루오로-3-하이드록시-2-메틸벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000431
MeOH (8 mL) 중 6-플루오로-3-하이드록시-2-메틸-벤조산(1.1 g, 6.47 mmol)의 용액에 TMSCHN2 (2 M, 16 mL)를 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:0 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (800 mg, 67% 수율)을 노란색의 오일로서 얻었다.
단계 4~7: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데히드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000432
메틸 6-플루오로-3-하이드록시-2-메틸벤조에이트를 갖고 제조예 D1 과 D19를 사용해 중간체 D58 (80% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 D59: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
단계 1: 2-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000433
황산 (20 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (3 g, 14.70 mmol)의 용액에 황산 (2 mL)중 질산 (2.44 g, 38.72 mmol) 혼합물을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (150 mL)에 부었다. 고체를 여과하고 물로 세척 후 진공에서 건조하여 원하는 생성물 (3 g, 82% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000434
DCM (15 mL) 중 2-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.5 g, 6.02 mmol)과 CH3I (1.71 g, 12.04 mmol) 용액에 K2CO3 (2.50 g, 18.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 원하는 생성물 (1.4 g, 88% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 3-아미노-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000435
2-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트을 제조예 31 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.05 g, 85%)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 4: 메틸 3-하이드록시-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000436
황산 (8 mL) 중 메틸 3-아미노-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (900 mg, 3.86 mmol)의 용액을 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (0.2 mL)중 NaNO2 (320 mg, 4.63 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 첨가하였다. 이후 반응물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. Toluene (4 mL)를 척마한 후 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)으로 희석하였다. 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 44% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 5: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000437
메틸 3-하이드록시-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 갖고 제조예 D58 (또한 D1 및 D19)과 동일한 방법을 사용해 중간체 D59 (50 mg, 86% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 D60: [( E )-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-부테닐] 메탄설포네이트
단계 1: (E)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)부-3-텐-1-올
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000438
부티-3-인-1-올 (500 mg, 7.13 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란 (2.28 g, 17.83 mmol, 2.6 mL), 클로로지르코늄;사이클로펜탄 (381 mg, 1.43 mmol) 및 Et3N (144 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을30 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 30:0 내지 3:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.3 g, 미정제)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2 : 3-[4-[(E)-4-하이드록시부-1-테닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000439
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.55 mmol) and (E)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)부-3-텐-1-올 (460 mg, 2.32 mmol)의 용액에 XPhos Pd G3 (131 mg, 154.73 μmol) 및 K3PO4 (821 mg, 3.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 10:0 내지 0:1)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 82% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: [(E)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-부테닐] 메탄설포네이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000440
3-[4-[(E)-4-하이드록시부-1-테닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D20 단계 5 반응을 사용해 중간체 D60 (15 mg, 8% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 D61: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세트산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000441
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세테이트 (1 g, 2.68 mmol)의 용액에 TFA (6.16 g, 54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [물(FA)-ACN]; B%: 7%-37%,10min)로 정제하여 중간체 D61 (0.4 g, 47% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 E1: 1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)피페리딘-4-온
단계 1: 1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)피페리딘-4-온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000442
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠과 페리딘-4-온을 갖고 제조예 B9 단계 1 반응을 사용해 화합물 1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)피페리딘-4-온 (1.5 g, 38% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)피페리딘-4-온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000443
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 중 1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)피페리딘-4-온 (2 g, 6.08 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.03 g, 6.68 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (5.94 g, 18.23 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4451 mg, 607.63 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL * 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 2/1)로 정제하였다. 화합물 1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)피페리딘-4-온 (1.1 g, 66% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 E2: 1-플루오로-5-메톡시-4-니트로-2-비닐-벤젠
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000444
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠과 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란을 가지고 제조예 E1 단계 2 반응을 사용해 화합물 1-플루오로-5-메톡시-4-니트로-2-비닐-벤젠 (2.2 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 H1: 3-[1-옥소-4-(3-피페라진-1-일아제티딘-1-일)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[1-(3-브로모-2-포르밀-페닐)아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000445
DMSO (10 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-벤즈알데하이드 (841 mg, 4.14 mmol)의 용액에 DIEA (1.34 g, 10.36 mmol) 및 tert-부틸 4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 4.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O (80 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:1)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 4-[1-(3-브로모-2-포르밀-페닐)아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (1.42 g, 81% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-[1-[3-브로모-2-[[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]메틸]페닐]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000446
메틸 알코올 (6 mL) 및 디클로로메탄 (6 mL) 중 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (550.79 mg, 3.35 mmol, HCl)의 용액에 NaOAc (274.52 mg, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 tert-부틸 4-[1-(3-브로모-2-포르밀페닐)아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (1.42 g, 3.35 mmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (715.88 mg, 6.69 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 5%-35%,10min)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 4-[1-[3-브로모-2-[[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]메틸]페닐]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (1.15 g, 64% 수율)를 흰색 고체로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000447
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[3-브로모-2-[[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]메틸]페닐]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 559.22 μmol)의 용액에 DIEA (144.55 mg, 1.12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (81.84 mg, 111.84 μmol)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 CO (50 psi)로 퍼징시켰다. 혼합물을 CO (50 psi) 하에서 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 잔사를 H2O 40 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL * 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 20 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 조생성물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 연화하였다. 화합물 tert-부틸 4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (210 mg, 78% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-[1-옥소-4-(3-피페라진-1-일아제티딘-1-일)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000448
tert-부틸 4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트을 갖고 제조예 D18 단계 6 반응을 사용해 화합물 3-[1-옥소-4-(3-피페라진-1-일아제티딘-1-일)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (210 mg, 97% 수율, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 H2: 3-[1-옥소-4-[2-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]옥시]에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000449
DCM (5 mL) 중 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜옥시)에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (411 mg, 821.23 μmol, TFA 염)의 용액에 Et3N (898.06 μmol, 125 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM (5 mL) 및 MeOH (5 mL)에 용해시켰다. 그 후 AcOH (70 mg, 1.17 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (180 mg, 903.40 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 NaBH3CN (65 mg, 1.03 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 5%-35%,10min)로 정제하여 생성물 tert-부틸 4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 58% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[2-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]옥시]에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000450
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 175.53 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조생성물 3-[1-옥소-4-[2-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜] 옥시]에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (89 mg, 미정제, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 H3: 3-(1-옥소-4-피페라진-1-일-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000451
3-아미노피페리딘-2,6-디온과 tert-부틸 4-(3-브로모-2-포르밀-페닐)피페라진-1-카복실레이트를 갖고 제조예 H1 단계 2~4 반응을 사용하여 중간체 H3 (97% 수율, TFA)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 H4: 3-[1-옥소-4-[4-(4-피페리딜)-1-피페리딜]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000452
2-브로모-6-플루오로-벤즈알데하이드와 tert-부틸 4-(4-피페리딜)피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 제조예 H1 방법을 사용하여 중간체 H4 (91% 수율, HCl)를 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 H5: 3-[1-옥소-4-(2-피페라진-1-일에틸아미노)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000453
DCM (16 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.1 g, 8.67 mmol, 758.62 uL, 2.00 eq)의 교반 용액에 -78 ℃에서 DMSO (1.20 g, 15.36 mmol, 1.2 mL, 3.54 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 다음, DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트 (1.0 g, 4.34 mmol, 1 eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, Et3N (2.65 g, 26.15 mmol, 3.64 mL, 6.02 eq)을 첨가하고 반응 혼합물이 25 ℃에 도달하도록 하면서 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 DCM (100 mL)로 희석하고, 염수(3*100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/에틸 아세테이트=100:1 내지 20:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트 (0.99 g, 4.34 mmol, 100% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]피페라진-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000454
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트 (106 mg, 462.86 μmol, 1.2 eq)의 용액에 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.1 g, 385.71 μmol, 1.0 eq), NaBH3CN (29.09 mg, 462.86 μmol, 1.2 eq) 및 HOAc (3 mg, 38.57 μmol, 2.21 uL, 0.1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 생성된 용액을 prep- HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 23%-43%,7 min)로 정제하여 tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]피페라진-1-카복실레이트 (120 mg, 254.48 μmol, 66% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[1-옥소-4-(2-피페라진-1-일에틸아미노)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000455
tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]피페라진-1-카복실레이트를 갖고 제조예 D18 단계 6의 반응을 사용하여 중간체 H5 (97% 수율, TFA)를 흰색 고체로 얻고, 다음 단계에 바로 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 H6: 3-[4-[3-[메틸(4-피페리딜)아미노]프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1 내지 2: 3-[4-[3-(메틸아미노)프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000456
3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온와 tert-부틸 N-메틸-N-(3-옥소프로필)카바메이트를 갖고 제조예 H5 단계 2~3 반응을 사용해 3-[4-[3-(메틸아미노)프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (미정제, TFA)을 황색 고체로서 얻었다. 생성물은 바로 다음 단계에 사용하기에 충분히 순도가 높았다.
단계 3: 3-[4-[3-(메틸아미노)프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000457
DCM 중 (30 mL) 3-[4-[3-(메틸아미노)프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (0.7 g, 1.58 mmol, 1 eq, TFA)의 용액에 TEA (159 mg, 1.58 mmol, 219.24 uL, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 MeOH (30 mL) 및 DCM (30 mL)에 용해시켰다. 그 후 (2-메틸피리딘-1-윰-1-일)보라누이드(337 mg, 3.15 mmol, 2 eq), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (627.68 mg, 3.15 mmol, 2 eq) 및 HOAc (122.97 mg, 2.05 mmol, 117.11 uL, 1.3 eq)을 반응에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 황색 잔사를 얻고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(2*100 mL)로 세척하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 생성된 오일을 MeOH (8 mL)로 용해시킨 후, prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 27%-47%,7 min)로, 동결건조시켜 황색 오일 1.0 g을 얻었다. 이 중 0.8 g을 prep-TLC(디클로로메탄 : 메탄올=100:15, Rf=0.43)로 추가 정제하여 tert-부틸 4-[3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로필-메틸-아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (0.3 g, 584.08 μmol, 37% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 3-[4-[3-(메틸아미노)프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 675.06 μmol, TFA)을 황색 오일로 회수하였다.
단계 4: 3-[4-[3-[메틸(4-피페리딜)아미노]프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000458
EtOAc (10 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로필-메틸-아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 486.73 μmol, 1 eq)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 2 mL, 16.44 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 중간체 H6 (0.2 g, 444.47 μmol, 91% 수율, HCl)을 흰색 고체로서 얻었다. 수득된 생성물은 다음 단계에 사용되기에 충분히 순도가 높았다.
제조예 H7: 3-[4-[2-(메틸아미노)에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000459
제조예 H6와 동일한 방법으로 중간체 H7 (300 mg, 미정제, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 H8: 3-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 N-[1-(3-브로모-2-포르밀-페닐)-아제티딘-3-일]-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000460
DMSO (20 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-벤즈알데하이드 (2 g, 9.85 mmol) 및 tert-부틸 N-(아제티딘-3-일)-카바메이트 (1.70 g, 9.85 mmol)의 용액에 DIEA (3.18 g, 4.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (120 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 조생성물을 (PE: EA = 5: 1, 30 mL)로 25 ℃에서 10 분 동안 연화하여 tert-부틸 N-[1-(3-브로모-2-포르밀-페닐)-아제티딘-3-일]-카바메이트 (2 g, 57% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2 내지 4: 3-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000461
제조예 H4와 동일한 방법으로 중간체 H8 (580 mg, 93% 수율, TFA)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 H9: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜옥시)에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000462
DCM (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-옥소에톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (530 mg, 2.18 mmol) 및 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 1.54 mmol)의 용액을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 보란;2-메틸피리딘 (320 mg, 2.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 30%-60%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (600 mg, 80% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜옥시)에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000463
tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 205.52 μmol)을 갖고 제조예 H2의 단계 2 반응을 사용해 중간체 H9 (87 mg, 미정제, HCl 염)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 H10: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페리딘-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000464
THF (5 mL) 중 3-(4-하이드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.92 mmol), tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (661 mg, 2.88 mmol) 및 트리부틸포스판 (0.5 g, 2.47 mmol)의 용액에 (3E)-3-(디메틸카바모일이미노)-1,1-디메틸-우레아 (0.4 g, 2.32 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 5 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 H2O (20 mL*2)로 세척한 후, 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 40%-70%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (150 mg, 17% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000465
tert-부틸 4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 제조예 D18의 단계 6의 반응을 사용해 중간체 H10 (0.1 g, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 H11: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[2-[2-(4-tert-부톡시-1-카바모일-4-옥소-부틸)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]피페리딘-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000466
DMF (4 mL) 중 tert-부틸 4-(2-메틸설포닐옥시에톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 463.82 μmol) 및 tert-부틸-5-아미노-4-(4-하이드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트 (171 mg, 510.20 μmol)의 혼합물에 K2CO3 (192 mg, 1.39 mmol) 및 KI (8 mg, 46.38 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: %-%,7min)로 정제하여 원하는 생성물 (130 mg, 50% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000467
MeCN (3 mL) 중 tert-부틸 4-[2-[2-(4-tert-부톡시-1-카바모일-4-옥소-부틸)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 178.0 μmol)의 혼합물에 MsOH (137 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 물 20 mL로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (20 mL*2)로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시켜 중간체 H11 (60 mg, 87% 수율)을 황색 검으로서 얻었다.
제조예 H12: 3-[4-[2-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1 내지 2: 3-[4-[2-(메틸아미노)에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000468
3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온과 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트를 갖고 제조예 H6 단계 1 내지 2 를 사용해 원하는 생성물 (1.24 g, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 N-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000469
DCM (10 mL) 중 3-[4-[2-(메틸아미노)에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (1.24 g, 2.88 mmol, TFA 염)의 용액에 Et3N (289 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 MeOH (10 mL) 및 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 그 후 AcOH (345 mg, 5.75 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 (1 g, 5.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 보란;2-메틸피리딘 (626 mg, 5.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 50 분 동안 교반하고 50 ℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 5%-35%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (900 mg, 66% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-[4-[2-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000470
tert-부틸 N-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트를 갖고 제조예 D18 단계 6 반응을 사용해 중간체 H12 (103 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 H13: 3-(1-옥소-4-((1-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)사이클로프로필)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: 메틸 3-[[1-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]메톡시]-2-메틸-벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000471
tert-부틸 N-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]카바메이트 및 메틸 3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트를 갖고 제조예 D10 단계 1 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.2 g, 30% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(브로모메틸)-3-[[1-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]메톡시]벤조에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000472
메틸 3-[[1-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]메톡시]-2-메틸-벤조에이트를 갖고 제조예 D8 단계 3 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.3 g, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000473
메틸 2-(브로모메틸)-3-[[1-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]메톡시]벤조에이트를 갖고 제조예 D1 단계 3 반응을 사용해 원하는 생성물 (45% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-[4-[(1-아미노사이클로프로필)메톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000474
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 (600 mg, 1.40 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%: 0%-30%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 78% 수율, HCl 염)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-(4-((1-(4-벤질피페라진-1-일)사이클로프로필)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000475
DMF (4 mL) 중 3-[4-[(1-아미노사이클로프로필)메톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (180 mg, 492 μmol, HCl 염)에 DIEA (636 mg, 4.92 mmol)와 N-벤질-2-브로모-N-(2-브로모에틸)에탄아민 (270 mg, 841 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 15%-45%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (220 mg, 92% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 6: 3-[1-옥소-4-[(1-피페라진-1-일-사이클로프로필)메톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000476
EtOH (10 mL) 중 3-(4-((1-(4-벤질피페라진-1-일)사이클로프로필)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (220 mg, 450 μmol)의 용액에 Pd/C (110 mg, 103 μmol, 10% 순도)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (160 mg, 89%)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 7: tert-부틸 4-(4-(1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000477
MeOH (2 mL) 및 DCM (2 mL) 중 3-[1-옥소-4-[(1-피페라진-1-일사이클로프로필)메톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (120 mg, 301 μmol) 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (92 mg, 460 μmol), 아세트산 (180 μg, 3.01 μmol), Et3N (30 mg, 301 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이후 보란;2-메틸피리딘 (64 mg, 602 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (120 mg, 69% 수율)을 무색 고체로서 얻었다.
단계 8: 3-(1-옥소-4-((1-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)사이클로프로필)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000478
tert-부틸 4-(4-(1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 제조예 H13의 단계 4 반응을 사용해 중간체 H13 (60 mg, 60% 수율, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 H14: 3-[1-옥소-4-[2-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000479
중간체 H10과 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실산을 갖고 조제예 H13 단계 7 반응을 사용해 생성물 tert-부틸 4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트 (88% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[2-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000480
tert-부틸 4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 조제예 H13 단계 8 반응을 사용해 중간체 H14 (200 mg, 78% 수율, HCl 염)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 H15: 3-[1-옥소-4-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]메톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000481
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 6.97 mmol) 및 Et3N (1.41 g, 13.93 mmol)의 용액에 TosCl (1.33 g, 6.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)로 희석하고 물 (20 mL*2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (2.2 g, 85% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸-4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000482
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (852 mg, 2.31 mmol) 및 3-(4-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (600 mg, 2.31 mmol)의 용액에 Na2CO3 (367 mg, 3.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*15um; mobile phase: [물(FA)-ACN]; B%: 35%-65%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (200 mg, 19% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[1-옥소-4-(4-피페리딜메톡시)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000483
tert-부틸-4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 제조예 H2 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (160 mg, 93% 수율, HCl 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸-4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시메틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000484
3-[1-옥소-4-(4-피페리딜메톡시)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 H13 단계 7 반응을 사용해 원하는 생성물 (80 mg, 36% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-[1-옥소-4-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]메톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000485
tert-부틸-4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시메틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 제조예 H2 단계 2 반응을 사용해 중간체 H15 (65 mg, 92% 수율, HCl 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 F1: 3-[4-[3-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: 3-[4-[3-[4-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000486
디클로로메탄 (3 mL) 및 메틸 알코올 (3 mL) 중 중간체 H1 (210 mg, 422.14 μmol) 및 중간체 E1 (128.29 mg, 464.35 μmol)의 용액에 Et3N (42.72 mg, 422.14 μmol), HOAc (25.35 mg, 422.14 μmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (90.30 mg, 844.28 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 16%-46%,10min)로 정제하였다. 원하는 생성물 (34 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[4-[3-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000487
THF (4 mL) 중 3-[4-[3-[4-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (29 mg, 45.05 μmol)의 용액에 Pd/C (8 mg, 9.01 μmol, 10% 순도)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (50 psi)로 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 4%-34%,10min)로 정제하였다. 중간체 F1 (8 mg)을 오프-화이트색 고체로서 수득하였다.
제조예 F2: 3-[4-[2-[[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]옥시]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: 3-[4-[3-[4-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000488
DMSO (3 mL) 중 중간체 H2 (89 mg, 175.88 μmol, HCl 염) 및 중간체 E2 (40 mg, 202.88 μmol)의 용액에 K2CO3 (50 mg, 361.77 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (1M)로 처리하여 pH = 5로 조절하고 H2O (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (30 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 TLC (실리카 겔 플레이트, 디클로로메탄: 메탄올= 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (80 mg, 70% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[4-[2-[[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]옥시]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000489
제조예 F1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 F2 (48 mg, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 F3: 3-[4-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000490
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H3으로부터 중간체 F3 (15 mg, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 F4: 3-[4-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-1-피페리딜]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000491
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F4 (40 mg, 42% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 F5: 3-[4-[2-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000492
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H5로부터 중간체 F5 (20 mg, 33.13 μmol, 52% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 F6: 3-[4-[3-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000493
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F6 (45 mg, 79.97 μmol, 94% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다. 수득된 생성물을 다음 단계에 바로 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 F7: 3-[4-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000494
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H7로부터 중간체 F7 (25 mg, 38% 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다.
제조예 F8: 3-[4-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000495
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000496
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 F8 (80 mg, 미정제)을 갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 F9: 3-[4-[3-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸아미노]-아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: 3-[4-[3-[[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]아미노]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000497
제조예 F1의 단계 1과 동일한 방법으로 원하는 생성물 (300 mg, 89% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3-[4-[3-[[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000498
MeOH (5 mL) 및 DCM (5 mL) 중 3-[4-[3-[[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]아미노]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 522.1 μmol), HCHO (104.5 mg, 1.04 mmol, 30% 순도)의 용액에 AcOH (313.5 ug, 5.22 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 보란;2-메틸피리딘 (111.68 mg, 1.04 mmol)을 혼합물에 첨가하고 25 ℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 perp-TLC (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (250 mg, 81% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-[4-[3-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸아미노]-아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000499
제조예 F1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 F9 (40 mg, 35% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 F10: 3-[4-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]옥시]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000500
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F10 (47 mg, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 F11: 3-[4-[2-[4-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)피페라진-1-일]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000501
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F11 (50 mg, 53% 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다.
제조예 F12: 3-[4-[2-[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]에톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000502
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H10으로부터 중간체 F12 (30 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 F13: 3-[4-[2-[[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]옥시]에톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000503
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H11로부터 중간체 F13 (20 mg, 52% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 F14: 3-[4-[2-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸-메틸-아미노]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000504
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H12로부터 중간체 F14 (15 mg, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 F15: 3-[4-[[1-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]사이클로프로필]메톡시]-1-옥소이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000505
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F15 (8 mg, 84%)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 F16: 3-[4-[2-[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]에톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000506
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F16 (35 mg, 92% 수율)을 회색 오일로서 얻었다.
제조예 F17: 3-[4-[[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]메톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000507
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F17 (60 mg, 90% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 I1: 8-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
단계 1: 8-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000508
DMSO (30 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠 (3.4 g, 13.60 mmol) 용액에 K2CO3 (2.07 g, 14.96 mmol)과 1,4-디옥소-8-아자스피로[4.5]데칸 (1.95 g, 13.60 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 100 mL를 가하고, 석출된 고체를 여과한 후 감압 하에서 농축시켜 잔사 (5.19 g, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 8-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000509
dioxane (20 mL)과 H2O (2 mL) 중 8-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (4.19 g, 11.23 mmol)과 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (2.59 g, 16.84 mmol) 용액에 Cs2CO3 (10.97 g, 33.68 mmol), Pd(dppf)Cl2 (822 mg, 1.12 mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 70 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 40 mL를 가한 후 ethyl acetate (10 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 분획하여 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (3.11 g, 87% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-에틸-2-메톡시-아닐린
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000510
THF (30 mL) 중 8-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (3.11 g, 9.71 mmol) 용액에 N2 분위기 하에서 Pd/C (750 mg, 1.94 mmol, 10% purity)를 가한 후, 반응 혼합물을 탈기하고, 수소 가스로 3회 퍼징하였다. 고압 수소 가스(50 psi) 하에서 반응 혼합물을 40 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 250*80mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 10%-45%,20 min)로 정제하여4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-에틸-2-메톡시-아닐린(1.64 g, 58% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 G1: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-옥소-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: N-[2-[[5-클로로-2-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000511
i-PrOH (8 mL) 중 N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (200 mg, 530.16 μmol) 및 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-에틸-2-메톡시-아닐린 (171 mg, 583.17 μmol)의 용액에 TFA (181 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 퀜칭시켰다. 그 후 EtOAc (20 mL*2)로 추출하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 원하는 화합물 (0.1 g, 30% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-옥소-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000512
아세톤 (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 N-[2-[[5-클로로-2-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (0.1 g, 157.94 μmol)의 용액에 PPTS (119 mg, 473.82 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 중간체 G1 (80 mg, 86% 수율)을 황색 검으로서 얻었다.
[실시예]
상기 제조예에서 얻은 중간체를 이용하여 하기 실시예 화합물들을 합성하였다. 실시예 화합물들의 1H NMR 및 LCMS 확인 데이터는 표 II에 기재한다.
실시예 A1: N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000513
DMF (1.5 mL) 중 N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드 (20 mg, 29.88 μmol), 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트산 (10 mg, 24.20 μmol, TFA 염) 및 DIEA (6 mg, 44.83 μmol)의 용액에 HOBt (8 mg, 59.77 μmol) 및 EDCI (9 mg, 44.83 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 인젝터로 여과하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 14%-44%,2min)로 정제하여 실시예 A1의 화합물 (11.28 mg, 39% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 A2 내지 실시예 A14, 실시예 A21, A29, A30 및 A33
표 A에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 A1과 동일한 반응을 통하여 실시예 A2 내지 실시예 A14, 실시예 A21, A29, A30 및 A33의 화합물을 얻었다.
[표 A]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000514
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000515
실시예 A2: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000516
실시예 A3: 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-옥소아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000517
실시예 A4: N-[2-({1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}(메틸)아미노)에틸]-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000518
실시예 A5: N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}-N-메틸프로판아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000519
실시예 A6: N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸프로판아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000520
실시예 A7: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000521
실시예 A8: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000522
실시예 A9: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000523
실시예 A10: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000524
실시예 A11: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000525
실시예 A12: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000526
실시예 A13: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000527
실시예 A14: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000528
실시예 A21: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000529
실시예 A29: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000530
실시예 A30: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-( N -(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)- N -메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000531
실시예 A33: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)프로파노일)피페라진-1-일)피페리딘1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000532
실시예 A15: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000533
DMF (3 mL) 중 N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (150 mg, 194 μmol, TFA 염) 및 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소이소인돌린-4-일]아미노]아세트산 (62 mg, 194 μmol)의 용액에 DIEA (75 mg, 582 μmol), EDCI (56 mg, 291 μmol) 및 HOBt (52 mg, 388 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 18%-48%, 10 분)로 정제하여 실시예 A15의 화합물(108.16 mg, 58% 수율, 99.37% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 A16 내지 A20, A22 내지 A28, A31 및 A32
표 B에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 A15와 동일한 반응을 통하여 실시예 A16 내지 A20, A22 내지 A28, A31 및 A32의 화합물을 얻었다.
[표 B]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000534
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000535
실시예 A16: N-[2-[[5-클로로-2-[[4-[4-[4-[[2-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]글리신]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000536
실시예 A17: N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[N-메틸-메탄설폰아미노]페닐]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000537
실시예 A18: N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[N-메틸-메탄설폰아미노]페닐]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시페틸]피페리딘-4-일]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000538
실시예 A19: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸아미노]아세틸]피페라진-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000539
실시예 A20: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000540
실시예 A22: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000541
실시예 A23: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000542
실시예 A24: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000543
실시예 A25: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000544
실시예 A26: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000545
실시예 A27: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000546
실시예 A28: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000547
실시예 A31: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-( N -(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)- N -메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000548
실시예 A32: N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[N-메틸-메탄설폰아미노]페닐]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000549
실시예 B1: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000550
디클로로메탄 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (410 mg, 621.93 μmol) 및 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드 (376 mg, 1.24 mmol)의 용액에 HOAc (37 mg, 621.93 μmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (133 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 다른 배치(batch)와 결합하고 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12%-42%,10min)로 정제하고 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 28%-48%,10min)로 추가 정제하여 실시예 B1의 화합물 (439.54 mg, 98.18% 순도, TFA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B2 내지 B32
표 C에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 B1과 동일한 반응을 통하여 실시예 B2 내지 B32의 화합물을 얻었다.
[표 C]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000551
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000552
실시예 B2: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000553
실시예 B3: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000554
실시예 B4: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000555
실시예 B5: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(12-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}도데실)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000556
실시예 B6: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000557
실시예 B7: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000558
실시예 B8: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000559
실시예 B9: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000560
실시예 B10: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000561
실시예 B11: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000562
실시예 B12: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H)-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000563
실시예 B13: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000564
실시예 B14: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000565
실시예 B15: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({2-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000566
실시예 B16: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000567
실시예 B17: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000568
실시예 B18: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000569
실시예 B19: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000570
실시예 B20: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000571
실시예 B21: N-(5-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000572
실시예 B22: N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000573
실시예 B23: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000574
실시예 B24: N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000575
실시예 B25: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R))-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000576
실시예 B26: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000577
실시예 B28: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)부트-3-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000578
실시예 B29: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000579
실시예 B30: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000580
실시예 B31: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로필]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000581
실시예 B32: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000582
실시예 B33: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000583
중간체 C5 및 중간체 D14를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B33의 화합물을 합성하여, 실시예 B33의 화합물 (15.45 mg, 97.95% 순도, 20% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B34: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000584
DCM (0.5 mL) 중 중간체 C5 (18 mg, 23.71 μmol, TFA 염)의 용액에 Et3N (3 mg, 29.65 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후 MeOH (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL)에 용해시켰다. 2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트알데하이드 (12 mg, 48.53 μmol) 및 AcOH (3 mg, 49.96 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 보란;2-메틸피리딘 (8 mg, 74.79 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 11 시간 및 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 8%-38%,10min)로 정제하고 분취 TLC (실리카 겔 플레이트, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 추가 정제하여 실시예 B34의 화합물 (7.9 mg, 38% 수율, 100% 순도)를 오프-화이트색 고체로서 얻었다.
실시예 B35: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메톡시페닐]메틸설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000585
DCM (1 mL) 과 MeOH (1 mL) 중 중간체 C25 (20 mg, 31.00 μmol) 과 중간체 D1 (23 mg, 76.09 μmol)의 용액에 보란;2-메틸피리딘 (7 mg, 65.44 μmol) 과 AcOH (372 μg, 6.20 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep- HPLC(컬럼: column: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 분)로 정제하여 화합물 N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메톡시-페닐]메탈설폰아미드 (10.52 mg, 33% 수율, 93.91% 순도, FA 염)를 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B36: N-[4-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페틸]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000586
중간체 C26 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B36의 화합물 (26.91 mg, 42% 수율, 98.83% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B37: N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-4-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000587
중간체 C27 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B34의 반응을 통해 실시예 B37의 화합물(2.8 mg, 22% 수율, 97.4% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B38: N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000588
중간체 C28 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B35의 반응을 통해 실시예 B38의 화합물 (2.93 mg, 38% 수율, 95.39% 순도)을 황색 검으로서 얻었다.
실시예 B39: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시-프로필-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000589
MeOH (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 중간체 D7 (10 mg, 31.61 μmol) 및 중간체 C29 (8 mg, 13.24 μmol)의 용액에 NaBH3CN (2 mg, 26.48 μmol) 및 AcOH (80 ug, 1.32 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12%-42%, 10 분)로 정제하여 실시예 B39의 화합물 (3.2 mg, 26% 수율, 98.67% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B40: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸-아미노]에틸-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000590
중간체 C22 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B35의 반응을 통해 실시예 B40의 화합물 (12.9 mg, 55% 수율, 97.5% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B41: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸아미노]에틸-메틸-아미노]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000591
중간체 C22 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B41의 화합물 (8.12 mg, 11% 수율, 93.26% 순도)을 고체로 얻었다.
실시예 B42: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000592
DMF (1 mL) 중 중간체 C23 (30 mg, 49.66 μmol) 및 중간체 D28 (20 mg, 50.45 μmol)의 용액에 DIEA (7 mg, 54.16 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 22%-42%, 10 분)로 정제하여 실시예 B42의 화합물 (2.25 mg, 5% 수율, 96.19% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B43: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000593
DCM (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 중간체 20 (50 mg, 64.66 μmol) 및 중간체 D1 (49 mg, 162.10 μmol)의 용액에 Et3N (654 μg, 6.47 μmol), 보란;2-메틸피리딘 (14 mg, 130.42 μmol) 및 AcOH (388 μg, 6.47 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 17%-47%, 10 분)로 정제하여 화합물 N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰이미드 (52.7 mg, 84% 수율, 97.47% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B44: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000594
중간체 C23 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B35의 반응을 통해 실시예 B44의 화합물 (34.73 mg, 46% 수율, 98.62% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B45: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000595
DMF (1.5 mL) 중 중간체 C10 (50 mg, 73.39 μmol) 및 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)부-3-틴-1-일 메탄설포네이트 (33 mg, 84.53 μmol)의 용액에 DIEA (18 mg, 139.27 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 분취 HPLC(FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 분)로 정제하고 분취HPLC (HCl 첨가제, 컬럼: YMC Triart C18 150*25mm*5um; 이동상: [water(HCl)-ACN]; B%: 26%-56%, 10분)로 추가 정제하여 실시예 B45의 화합물 (4.26 mg, 6% 수율 98.63% 순도, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B46: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000596
중간체 C10 및 중간체 D54를 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B46의 화합물 (4.32 mg, 6% 수율, 92.96% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B47: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((2S)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000597
중간체 C2 및 중간체 D29을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B47의 화합물 (4.14 mg, 3% 수율, 87.68% 순도, FA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B48: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(2R)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일]피페라진-1-일] 피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000598
중간체 C2 및 중간체 D30을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B48의 화합물 (5.1 mg, 99.23% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B49: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-[[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000599
중간체 C2 및 중간체 D31을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B49의 화합물 (9.72 mg, 15% 수율, 91.29% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B50: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(4-(((3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000600
중간체 C2 및 중간체 D32을 사용하여 실시예 B43의 반응을 통해 실시예 B50의 화합물 (7.49 mg, 17% 수율, 92.76% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B51: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000601
중간체 C2 및 중간체 D33을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B51의 화합물 (15.79 mg, 23% 수율, 98.26% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B52: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000602
중간체 C2 및 중간체 D34을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B52의 화합물 (5.71 mg, 25% 수율, 91.28% 순도)을 황색 오일로서 얻었다.
실시예 B53: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000603
중간체 C2 및 중간체 D35을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B53의 화합물 (2.83 mg, 5% 수율, 97.9% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B54: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(1R,3R)-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시사이클로부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000604
중간체 C2 및 중간체 D39을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B54의 화합물 (1.37 mg, 1.37 μmol, 4.51% 수율, 97% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B55: N-[2-[[5-브로모-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000605
중간체 C30 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B43의 반응을 통해 실시예 B55의 화합물 (19.04 mg, 17% 수율, 98.47% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B56: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000606
중간체 C2 및 중간체 D20을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B56의 화합물 (37.27 mg, 24% 수율, 97.61% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B57: tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000607
중간체 C2 및 중간체 D21을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B57 (40 mg, 20% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B58: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000608
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트 (40 mg, 37.29 μmol)의 용액에 TFA (13.46 mmol, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (TFA 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 18%-48%, 9 min)로 정제한 뒤 추가로 prep-HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 9%-39%, 10 min)로 정제하여 실시예 B58의 화합물 (20 mg, 50% 수율, 95.51% 순도, FA 염)을 얻었다.
실시예 B59: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000609
DCM (0.05 mL) 및 MeOH (0.05 mL) 중 N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (5 mg, 5.14 μmol), 포름알데하이드 (2 mg, 24.65 μmol)의 용액에 아세트산 (1 mg, 16.65 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후 NaBH3CN (1 mg, 15.91 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바로 prep-HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 17%-37%,9 min)로 정제하여 실시예 B59의 화합물 (1.6 mg, 30% 수율, 95.27% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B60: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미도]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000610
DCM (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 D40 (70 mg, 168.48 μmol) 및 중간체 C2 (111 mg, 168.48 μmol) 용액에 아세트산 (10 mg, 168.48 μmol), 보란;2-메틸피리딘 (36 mg, 336.96 μmol)을 첨가하여 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 28%-48%, 10min)로 정제하여 원하는 생성물 (25 mg, 14% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.545 min, m/z: 530.0 (M + H)+.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000611
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((4-메톡시-2-(N-메틸메탄설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-에톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)카르밤산염(25 mg, 23.61 μmol)의 용액에 TFA (3.07 g, 26.93 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20mL*3)로 추출한 뒤 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 9%-39%, 10 min)로 정제하여 실시예 B60의 화합물 (20.44 mg, 89% 수율, 95.99% 순도)을 얻었다.
실시예 B61: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000612
DCM (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드 (15 mg, 15.65 μmol), 포름알데하이드 (5 mg, 49.96 μmol, 30% 순도)의 용액에 아세트산 (94 μg, 1.56 μmol)과 NaBH3CN (2 mg, 31.83 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바로 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 9%-39%,10 min)로 정제하여 실시예 B61의 화합물 (9.66 mg, 58% 수율, 97.05% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B62: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미도]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000613
DCM (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 중간체 D41 (70 mg, 168 μmol) 및 중간체 C2 (111 mg, 168 μmol) 용액에 아세트산 (10 mg, 168 μmol), 보란;2-메틸피리딘 (36 mg, 337 μmol)을 첨가하여 25 ℃서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 28%-48%, 10min)로 정제하여 화합물 tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미도]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트 (15 mg, 8% 수율)를 흰색 고체로 얻었으며 원하는 생성물 (10 mg, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.545 min, m/z: 530.5 (M/2 + H)+.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000614
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미도]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트 (25 mg, 23.6 μmol)의 용액에 TFA (1.54 g, 1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12% - 42%, 10 min)로 정제하여 실시예 B62의 화합물 (15 mg, 61% 수율, 96.92% 순도, FA 염)을 얻었다.
실시예 B63: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000615
N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드를 갖고 실시예 B59를 사용해 실시예 B63 (6.38 mg, 64% 수율, 97.22% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B64: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000616
중간체 C31 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B64의 화합물 (10.02 mg, 7% 수율, 96.25% 순도, FA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B65: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-1-옥소이소인돌린-4-일)부-3-틴-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000617
중간체 C6 (75 mg, 116.24 μmol) 및 중간체 D53 (46 mg, 117.82 μmol)을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B65의 화합물 (10.75 mg, 9% 수율, 95.1% 순도)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B66: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리디민-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000618
중간체 C2 및 중간체 D24 사용하여 실시예 A15의 반응을 통해 실시예 B66의 화합물 (18.16 mg, 30% 수율, 98.28% 순도, FA 염)을 회색 고체로서 얻었다.
실시예 B67: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노-5-메톡시페닐- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000619
중간체 C32 및 중간체 D24 사용하여 실시예 A15의 반응을 통해 실시예 B67의 화합물 (40.57 mg, 51% 수율, 95.59% 순도, FA 염)을 회색 고체로서 얻었다.
실시예 B68: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000620
중간체 C6 및 중간체 D24 사용하여 실시예 A15의 반응을 통해 실시예 B68의 화합물 (16.02 mg, 52% 수율, 96.33% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B69: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)미리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000621
중간체 C2 및 중간체 D25 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B69의 화합물 (22.03 mg, 25% 수율，98.00% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B70: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000622
중간체 C2 및 중간체 D26 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B70의 화합물 (34.81 mg, 33% 수율, 98.74% 순도)를 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B71: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-ethyl-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000623
중간체 C2 및 중간체 D43 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B71의 화합물 (12.91 mg, 20% 수율, 96.13% 순도, FA 염)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B72: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000624
중간체 C2 및 중간체 D44 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B72의 화합물 (35.17 mg, 35% 수율, 95.04% 순도, FA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B73: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000625
중간체 C2 및 중간체 D45 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B73의 화합물 (20.09 mg, 21% 수율, 96.91% 순도, FA 염)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B74: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000626
중간체 C2 및 중간체 D46 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B74의 화합물 (28.17 mg, 29% 수율, 91.48% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B75: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000627
중간체 C2 및 중간체 D47 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B75의 화합물 (3.48 mg, 7% 수율, 97.89% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B76: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피페리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000628
중간체 C2 및 중간체 D48 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B76의 화합물 (44.17 mg, 35% 수율, 98.71% 순도, FA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B77: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000629
중간체 C2 및 중간체 D49 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B77의 화합물 (3.96 mg, 7% 수율, 95.79% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B78: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000630
중간체 C2 및 중간체 D50 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B78의 화합물 (4.37 mg, 7% 수율, 93.14% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B79: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000631
중간체 C33 및 중간체 D23 사용하여 실시예 A15의 반응을 통해 실시예 B79 화합물 (57.58 mg, 77% 수율, 95.24% 순도)을 회색 고체로서 얻었다.
실시예 B80: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d 3 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000632
중간체 C34 및 중간체 D23 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B80 화합물 (38.92 mg, 65% 수율, 95.06% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B81: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-에톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000633
중간체 C35 및 중간체 D23 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B81 화합물 (40.39 mg, 52% 수율, 91.39% 순도)을 회색 고체로서 얻었다.
실시예 B82: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)부틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000634
중간체 C2 및 중간체 D51 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B82 화합물 (28.89 mg, 20% 수율, 98.72% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B83: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000635
중간체 C2 및 중간체 D52를 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B83 화합물 (26.91 mg, 31% 수율, 92.29% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B84: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000636
중간체 C32 및 중간체 D20를 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B84 화합물 (20.7 mg, 27% 수율, 96.61% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B85: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d 3 )페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000637
중간체 C36 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B85 화합물 (26.39 mg, 17% 수율, 95.94% 순도, FA 염)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B86: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-5-메틸-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000638
중간체 C37 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B86 화합물 (36.82 mg, 30% 수율, 96.23% 순도, FA 염)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B87: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-메틸-2-(트리듀테리오메톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000639
중간체 C38 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B86의 화합물 (52.72 mg, 61% 수율, 98.66% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B88: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000640
중간체 C2 및 중간체 D55를 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B88의 화합물 (26.16 mg, 27% 수율, 96.16% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B89: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000641
중간체 C2 및 중간체 D56를 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B89 화합물 (24.78 mg, 20% 수율, 95.85% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B90: N -(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000642
중간체 C39 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B90 화합물 (54.74 mg, 54% 수율, 96.18% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B91: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000643
중간체 C20 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B91 화합물 (7.22 mg, 8% 수율, 99.7% 순도 FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B92: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000644
중간체 C2 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B92 화합물 (11.32 mg, 13% 수율, 98.18% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B93: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000645
중간체 C6 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B93 화합물 (18.10 mg, 39% 수율, 96.12% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B94: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000646
중간체 C5 및 중간체 D57을 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B94의 화합물(31.12 mg, 42% 수율, 95.17% 순도)를 보라색 고체로서 얻었다.
실시예 B95: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000647
중간체 C5 및 중간체 D58을 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B95의 화합물 (21.01 mg, 26% 수율, 96% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B96: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000648
중간체 C2 및 중간체 D59를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B96의 화합물 (21.18 mg, 23% 수율, 98.8% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B97: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피레리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000649
중간체 C5 및 중간체 D23을 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B97 화합물 (15.18 mg, 51% 수율, 95.03% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B98: N -(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000650
중간체 C1 및 중간체 D23을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B98 화합물 (43.80 mg, 50% 수율, 95.89% 순도)를 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B99: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(E)-4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-텐-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000651
중간체 C5 및 중간체 D60을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B99의 화합물 (3.77 mg, 10% 수율, 97.03% 순도, FA 염)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B100: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]ㅣ피페라진-1-일]-1-피페리딜-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000652
중간체 C5 및 중간체 D54을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B100 화합물 (4.71 mg, 8% 수율, 98% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B101: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000653
중간체 C1 및 중간체 D19를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B101 화합물 (5.09 mg, 5% 수율, 93.55% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B102: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000654
중간체 C5 및 중간체 D19를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B102 화합물 (32.14 mg, 43% 수율, 100% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B103: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[1-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]-피페리딘-4-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000655
중간체 C40 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B103 화합물 (7.36 mg, 24% 수율, 100% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B104: N -(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000656
중간체 C10 및 중간체 D19를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B104 화합물 (12.69 mg, 27% 수율, 91.27% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B105: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000657
중간체 C32 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B105 화합물 (39.95 mg, 52% 수율, 98.4% 순도, FA 염)을 회색 고체로서 얻었다.
실시예 B106: N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000658
중간체 C41 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B106 화합물 (16.6 mg, 18% 수율, 93.91% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 C1: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000659
i-PrOH (2 mL) 중 3-[4-[3-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (8 mg, 12.99 μmol)의 용액에 TFA (4.44 mg, 38.98 μmol) 및 N-[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드 (5.51 mg, 14.29 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 원하는 질량이 검출된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 20%-50%,10min)로 정제하였다. 원하는 생성물 (1.84 mg, 1.67 μmol, 13%, 수율, 91.7% 순도, FA)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 C2 내지 C17
표 D에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 C1과 동일한 반응을 통하여 실시예 C2 내지 실시예 C17의 화합물을 얻었다.
[표 D]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000660
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000661
실시예 C2: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드의 합성
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000662
실시예 C3: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000663
실시예 C4: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000664
실시예 C5: N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000665
실시예 C6: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아제티딘-3-일}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000666
실시예 C7: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000667
실시예 C8: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000668
실시예 C9: N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]피페라진-1-일}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000669
실시예 C10: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{1'-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-[4,4'-비피페리딘]-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000670
실시예 C11: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000671
실시예 C12: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000672
실시예 C13: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000673
실시예 C14: N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000674
실시예 C15: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000675
실시예 C16: N-[2-[[5-클로로-2-[[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000676
실시예 C17: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페리딘-1일]피페리딘-4일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드 )
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000677
실시예 D1: N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000678
DMF (2 mL) 중 3-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]프로판산 (74.6 mg, 320 μmol), HATU (132 mg, 347 μmol) 및 DIEA (138 mg, 1.07 mmol, 186 uL)의 교반된 용액에 중간체 C1 (150 mg, 213 μmol, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA를 이용하여 pH= 5~6으로 퀜칭시켰다. 혼합물을 분취 HPLC로 정제하였다. 조생성물을 분취 HPLC (TFA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%:33%-53%,7min)로 정제하여 원하는 생성물 (160 mg, 85% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.770 min, m/z: 881.9 (M + H)+.
단계 2: N-[6-[[2-[4-[4-[4-[3-(2-아미노에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000679
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]카바메이트 (160 mg, 181 μmol)의 교반된 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 10 mL)을 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (165 mg, 미정제, HCl)을 황색 고체로 얻고, 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: RT= 0.639 min, m/z: 782.4 (M + H)+.
단계 3: N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000680
DMF (2 mL) 중 N-[6-[[2-[4-[4-[4-[3-(2-아미노에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드 (50 mg, 61.1 μmol, HCl), 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트산 (40.0 mg, 92.5 μmol, TFA), EDCI (30.0 mg, 156 μmol) 및 HOBt (20.0 mg, 148 μmol)의 용액에 TEA (30.9 mg, 305 μmol, 42.5 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃ 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH3CN (2 mL)으로 희석하고 분취 HPLC로 정제하였다. 조생성물을 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%:17%-35%,9min)로 정제하여 실시예 D1의 화합물 (16.42 mg, 25% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 D2 내지 D10
표 E에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 D1과 동일한 반응을 통하여 실시예 D2 내지 실시예 D10의 화합물을 얻었다.
[표 E]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000681
실시예 D2: N-(2-{2-[2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]에톡시}에틸)-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000682
실시예 D3: N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000683
실시예 D4: N-(2-(2-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-옥소부톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000684
실시예 D5: N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000685
실시예 D6: N-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000686
실시예 D7: N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000687
실시예 D8: N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-8-옥소옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000688
실시예 D9: N-[9-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-9-옥소-노닐]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000689
실시예 D10: N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-10-옥소-데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000690
실시예 E1: N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
단계 1: 메틸 (E)-4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부트-2-에노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000691
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(E)-2-하이드록시비닐옥시]에틸]카바메이트 (460 mg, 2.26 mmol)의 교반된 용액에 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (984 mg, 2.94 mmol)을 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 1/0 내지 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 (260 mg, 44% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (9H, s), 3.30-3.39 (2H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.16 (2H, dd, J = 4.4, 2.0 Hz), 4.88 (1H, s), 6.08 (1H, dt, J = 16.0, 2.0 Hz), 6.95 (1H, dt, J = 16.0, 4.4 Hz).
단계 2: 메틸 4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부타노에이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000692
MeOH (10 mL) 중 메틸 (E)-4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부트-2-에노에이트 (260 mg, 1.00 mmol)의 용액에 Pd/C (26.0 mg, 100 μmol, 10% 순도)을 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에서 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 원하는 생성물 (260 mg, 미정제)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (9H, s), 1.86-1.96 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.25-3.34 (2H, m), 3.43-3.51 (4H, m), 3.69 (3H, s), 4.89 (1H, s).
단계 3: 4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부탄산
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000693
MeOH (3 mL) 및 THF (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부타노에이트 (260 mg, 995 μmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (84 mg, 2.00 mmol)을 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 4 N HCl를 이용하여 pH= 5~6으로 퀜칭시켰다. 그 후 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (240 mg, 98% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (9H, s), 1.87-1.98 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.30 (2H, s), 3.45-3.53 (4H, m), 4.76-5.08 (1H, m).
단계 4: tert-부틸 N-[2-[4-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-4-옥소-부톡시]에틸]카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000694
DMF (2 mL) 중 4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부탄산 (38.7 mg, 156 μmol), HATU (100 mg, 263 μmol) 및 DIEA (61.8 mg, 478 μmol, 83 uL)의 교반된 용액에 중간체 C1(100 mg, 142 μmol, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA를 이용하여 pH= 5~6으로 퀜칭시켰다. 조생성물을 분취 HPLC (TFA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 36%-56%,7min)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 78% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.554 min, m/z: 896.6 (M + H)+.
단계 5: N-[6-[[2-[4-[4-[4-[4-(2-아미노에톡시)부타노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000695
DCM (5 mL)의 tert-부틸 (2-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-옥소부톡시)에틸)카바메이트 (100 mg, 112 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (92.9 mg, 미정제, HCl)을 황색 고체로 얻고, 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: RT= 0.749 min, m/z: 796.4 (M + H)+.
단계 6: N-[2-[4-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-4-옥소-부톡시]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000696
DMF (2 mL) 중 N-[6-[[2-[4-[4-[4-[4-(2-아미노에톡시)부타노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드 (92.9 mg, 112 μmol, HCl), 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트산 (42.6 mg, 134 μmol), EDCI (42.8 mg, 223 μmol) 및 HOBt (30.1 mg, 223 μmol)의 용액에 DIEA (57.7 mg, 446 μmol, 77.7 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH3CN (2 mL)으로 희석하고 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 14%-44%,10min)로 정제하여 실시예 E1의 화합물 (16.64 mg, 13% 수율, 98.04% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 E2: N-(2-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000697
중간체 C1 및 시판되는 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)아세트산을 사용하여 실시예 E1의 단계 4, 단계 5 및 단계 6을 통해 실시예 E2의 화합물을 황색 고체 (100% 순도)로서 수득하였다.
실시예 F1: N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
단계 1: tert-부틸 (5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)카바메이트
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000698
DCM (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드 (160 mg, 227.37 μmol, HCl 염) 및 Et3N (23 mg, 227.37 μmol)의 용액에 AcOH (20 mg, 341.06 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 tert-부틸 (5-옥소펜틸)카바메이트 (64 mg, 318.00 μmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (64 mg, 598.35 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (TFA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 29%-49%,7min) 원하는 생성물 (130 mg, 67% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.711 min, m/z: 852.5 (M + H)+.
단계 2: N-(6-((2-((4-(4-(4-(5-아미노펜틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000699
DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 (5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)카바메이트 (130 mg, 152.50 μmol)의 교반된 용액에 20 ℃에서 HCl/디옥산 (4.0 M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (120 mg, 미정제, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.761 min, m/z: 752.7 (M + H)+.
단계 3: N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000700
DMF (2 mL) 중 2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트산 (22 mg, 50.71 μmol, TFA 염), N-(6-((2-((4-(4-(4-(5-아미노펜틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드 (40 mg, 50.71 μmol, HCl 염), EDCI (19 mg, 99.11 μmol) 및 HOBt (14 mg, 103.61 μmol)의 용액에 DIEA (25 mg, 196.06 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH3CN (2 mL)으로 희석하고 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 9%-39%,10min)로 정제하여 실시예 F1의 화합물 (12.49 mg, 22% 수율, 97.47% 순도, FA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 F2 내지 F6
표 F에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 F1과 동일한 반응을 통하여 실시예 F2 내지 실시예 F6의 화합물을 얻었다.
[표 F]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000701
실시예 F2: N-[6-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]헥실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000702
실시예 F3: N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000703
실시예 F4: N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000704
실시예 F5: N-(9-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)노닐)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000705
실시예 F6: N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000706
실시예 G1: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000707
DMF (1 mL) 중 중간체 C1 (105 mg, 158 μmol), 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세트산 (50 mg, 158 μmol) , EDCI (60 mg, 315 μmol), HOBt (43 mg, 315 μmol) 및 DIEA (102 mg, 788 μmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 CH3CN (2 mL)으로 희석하고 prep-HPLC (FA condition, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; mobile phase: [물(FA)-ACN]; B%: 16%-46%,9min)로 정제하여 실시예 G1의 화합물 (39.2 mg, 25% 수율, 97.71% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 G2: 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]-N-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로판아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000708
피리딘 (0.5 mL) 중의 중간체 C16 (10.0 mg, 14.62 μmol), 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (3.8 mg, 14.62 μmol)의 용액에 EDCI (14.0 mg, 73.08 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC (FA, 컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%,10min) 및 prep-TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 실시예 G2의 화합물 (1.28 mg, 9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 G3: 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아세트아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000709
중간체 C1 및 시판되는 2-브로모-N-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아세트아미드를 사용하여 실시예 G1의 반응을 통해 실시예 G3의 화합물을 황색 고체 (99.721% 순도)로서 수득하였다.
실시예 G4: N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000710
실시예 C5의 화합물, 시아노수소화붕소 나트륨(NaBH3CN), 아세트산(HOAC) 및 포름알데히드(HCHO)를 사용하여 메틸화를 통해 실시예 G4의 화합물을 황색 고체 (100% 순도)로서 수득하였다.
실시예 G5: 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((4-메톡시-2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)프로판아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000711
중간체 C18 및 시판되는 3-(3-아미노페닐)피페리딘-2,6-디온을 사용하여 실시예 G1의 반응을 통해 실시예 G5의 화합물을 황색 고체 (94% 순도)로서 수득하였다.
실시예 G6: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000712
중간체 C5 및 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-이닐 메탄설포네이트를 사용하여 실시예 G1의 반응을 통해 실시예 G6의 화합물을 황색 고체 (98.49% 순도)로서 수득하였다.
실시예 G7: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(Z)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부트-3-에닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000713
중간체 C5 및 [(Z)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부트-3-에닐]메탄설포네이트를 사용하여 실시예 G1의 반응을 통해 실시예 G7의 화합물을 황색 고체 (93.33% 순도)로서 수득하였다.
실험예 1: Nano-Glo HiBiT 용해 검출 시스템
실험에 앞서, 표적 단백질 분해의 높은 처리량 스크리닝을 위해 CRISPR/Cas9 녹-인 (knock-in; KI) 기술을 사용하여 HiBiT-태그된 표적 단백질(EGFR)을 안정적으로 발현하는 단일 클론 세포(H1975 세포)를 확립하였다. HiBiT KI 세포를 이들의 최적 성장 배지 100 μL에 4 Х 103 세포로 재현탁시키고, 백색96-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하고, 처리 전에 24 시간 동안 배양하였다. 순차적으로 희석된 본 발명의 화합물 용액 50 μL (최종 농도 0.3-1000 nM, DMSO 대조군을 포함하는 9 개 농도)을 플레이트에 첨가하였다. Nano-Glo HiBiT 용해 완충액, Nano-Glo HiBiT 용해 기질 및 LgBiT 단백질으로 구성된, 50 μL의 NanoGlo HiBiT 용해 시약 (Promega, N3030)을 제조사의 프로토콜에 따라 첨가하고, 세포를 20분 동안 실온에서 진탕 배양하였다. 그 후 Varioskan™ LUX 다중 모드 마이크로플레이트 판독기 (Thermo Scientific)를 사용하여 발광을 측정하였다. GraphPad Prism 9.0 소프트웨어를 사용하여, Dmax를 분해의 최대량 (즉, 도 1A 중 y 축 상의 최소값)으로 산출하고; DC50을 최대 분해의 절반 지점의 가로 좌표로 산출하여 하기 표에 표시하였다. DC50 값은 아래 기준에 따른 등급으로 표시하였다.
A: DC50 < 100 nM
B: 1000 nM > DC50 ≥ 100 nM
C: DC50 ≥ 1000 nM
실시예 화합물의 DC50값 측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000714
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000715
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000716
또한, 실시예 G1 화합물에 대하여 농도에 따른 표적 단백질의 잔존 퍼센트를 측정한 결과를 도 1A에 나타내었으며, EGFR 분해 활성을 웨스턴 블랏으로 평가한 결과를 도 1B에 나타내었다. 상기 표 1 및 도 1로부터, 본 발명의 화합물이 우수한 EGFR 분해 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실험예 2: 웨스턴 블랏
실시예 B6 화합물을 표기된 농도 (3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM)로 각각 6시간/24시간 처리한 HCC827 또는 실시예 G1 화합물을 24시간 처리한 NCI-H1975 세포주를 RIPA buffer로 용해시키고, 약 20 μg/웰의 용해물를 제조사의 프로토콜에 따라 4-12% Bis-Tis Plus 겔 (ThermoFisher, NW04125BOX)을 이용하여 전기영동하였다. 전기 영동이 완료된 단백질 분리 겔은 iBlot™ 2 Transfer Stacks, 니트로셀룰로오스 (ThermoFisher, IB23001) 멤브레인으로 옮긴 후 5% BSA TBS-트윈 용액으로 블로킹하였다. 이 후, EGFR(CST 4267), FAK (CST 3285), RSK1 (CST 9333), β-actin (CST 4970) 항체를 1:1000 농도로 TBS-트윈에 희석한 용액에 담가 4 ℃에서 4시간 이상 rocking 하면서 반응하였다. TBS-트윈용액으로 멤브레인을 세척하고 1:20000으로 희석된 2차 항체 (Anti-rabbit IgG, HRP-linked Antibody (CST 7074))에 1시간동안 반응시킨 후, SuperSignal West Dura Extended Duration substrate (ThermoFisher 34076) 이용하여 단백질 발현을 확인하였다. 웨스턴 블롯 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 도 1 및 도 2에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 EGFR, FAK 및 RSK1에 대해 우수한 분해 활성을 나타내었다.
실험예 3: 세레브론 결합 활성 분석
본 발명 화합물의 세레브론 결합 활성을 E3scanTM(Eurofins Discovery 사)을 이용하여 시스템 제공사의 프로토콜에 따라서 측정하였다. E3scan은 DNA 태깅된 E3 리가아제와 고체 지지체에 고정된 공지의 E3 리가아제 리간드의 결합 정도를 측정하며, 평가 화합물이 경쟁적으로 이들의 결합을 저해하는 경우, 고체 지지체에 의해 측정되는 DNA 양이 감소된다(Fabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23, 329-336 (2005)).
E3 리가아제는 HEK-293 세포에서 생산되었으며, qPCR 검출을 위해 DNA 태킹되었다. 스트렙타비딘 코팅된 자기 비드를 실온에서 30분 동안 비오틴화된 소분자 리간드로 처리하여 E3 스캔 에세이를 위한 친화성 레진을 생성하였다. 리간드화된 비드를 과량의 비오틴으로 차단하고, 차단 완충액 (SeaBlock(Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1mM DTT)으로 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거하였다. E3 리가아제, 리간드화된 친화성 비드 및 평가 화합물을 1x 결합 완충액(20% SeaBlock, 0.17x PBS,0.05% 트윈 20, 6mM DTT)에서 모아서 결합 반응을 수행하였다. 평가 화합물은 100% DMSO 중 111X 스톡으로 제조하였다. 해리 상수(Kd)는 3개의 DMSO 대조 포인트와 함께 11-포인트의 3배 화합물 연속 희석(11-point 3-fold compound dilution series)을 사용하여 측정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물은 어쿠스틱 트랜스퍼(비접촉 분주)로 100% DMSO 중에 분배하였다. 화합물들은 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 직접 희석되었다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행되었고, 각각의 최종 부피는 0.02 mL이었다. 분석 플레이트를 1시간 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이션 하였고, 친화성 비드는 세척 완충액 (1xPBS, 0.05% Tween 20)으로 세척하였다. 비드를 용출 완충액 (1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5μM 비오틴화되지 않은 친화성 리간드)에 재현탁시키고 30분 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이션하였다. 용출물에서 E3 리가아제 농도를 qPCR로 측정하였다. 해리 상수 (Kd)는 힐 방정식(Hill equation)을 사용하여 표준 용량-반응 곡선으로 계산하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000717
표 2의 결과로부터, 본 발명의 화합물들이 대조 화합물인 레날리도마이드와 비교시 동등 이상의 세레브론 결합능을 갖는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 세포 성장 억제능 분석
다양한 세포주에서 야생형 EGFR 및 EGFR 돌연변이형에 대한 실시예 화합물의 세포 성장 억제능을 CellTiter-Glo® 2.0 Cell Viability Assay 시스템(Promega사)을 활용하여 확인하였다. CellTiter-Glo assay은 세포 배양 상태에서 세포에 존재하는 ATP를 측정하여 세포 생존도를 확인하는 방법이다. 야생형 또는 EGFR 돌연변이를 갖는, Ba/F3, HFL-1, NCI-H1975, 및 HCC827 세포주를 사용하였다.
야생형 및 돌연변이 세포주는 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin이 들어있는 RPMI1640 배지에 puromycin 1 μg/mL을 넣어 37℃ 5% CO2 인큐베이터에 배양하였다. 화합물의 EGFR 야생형 및 돌연변이 세포주에 대한 세포 성장 억제능 분석은 하기의 분석 반응 시험법에 따라 진행되었다.
2000 cells/90 μL를 96 well 세포배양 플레이트에 분주하여 배양하고 2시간 후에 화합물을 0, 0.0003, 0.001, 0.003, 0.008, 0.025, 0.074, 0.222, 0.667, 2(μM)로 처리하였다. 화합물 처리된 플레이트를 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 72시간 동안 반응 후 플레이트를 30분 동안 상온에 방치하고, CellTiter-Glo 시약을 50 μL 더 처리해준 뒤 2분 동안 쉐이킹 및 10분간 상온에서 반응하였다. 반응이 완료된 플레이트는 SpectraMax iD3 장비(Molecular Devices)를 이용하여 측정하였다. 10가지 화합물 농도에서 측정된 측정값을 Prism 프로그램 (버전 10.0.2, GraphPad Software, Inc.)을 사용하여 분석하고 화합물의 세포 성장 억제능 지표인 IC50값을 산출하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000718
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000719
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000720
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000721
* 표 3 및 하기 표 4에서 사용된 약어는 하기와 같다.
WT: 야생형, LC: L858R/C797S, LT: L858R/T790M, DC: Del19/C797S, DT: Del19/T790M, LTC: L858R/T790M/C797S, DTC: Del19/T790M/C797S, exon20 ins.: 엑손 20 삽입, EGFR_H773_V774insNPH: EGFR 단백질의 773번 히스티딘과 774번 발린 사이에 아스파라긴-프롤린-히스티딘 서열이 삽입됨, EGFR_V769_D770insASV: EGFR 단백질의 769번 발린과 770번 아스파르트산 사이에 알라닌-세린-발린 서열이 삽입됨, EGFR_D770_N771insSVD: EGFR 단백질의 770번 아스파르트산과 771번 아스파라긴 사이에 세린-발린-아스파르트산 서열이 삽입됨, ND: 측정 안됨, NA: 해당사항 없음.
상기 표 3의 결과로부터 본 발명의 화합물들은 야생형 EGFR 대비 L858R, C797S, T790M, Del19 및 엑손 20 삽입 중 하나 이상의 돌연변이를 갖는 EGFR에 대해 선택적으로 높은 억제능을 나타냄을 확인하였다.
한편, 상기와 동일한 방법으로 게피티닙(gefitinib), 오시머티닙(osimertinib), 및 본 발명의 2기능성 화합물의 세포 성장 억제능을 야생형 및 돌연변이 EGFR을 갖는 Ba/F3 세포주에서 확인하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000722
표 4의 결과로부터 확인할 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 게피티닙(1세대 EGFR 억제제) 및 오시머티닙(3세대 EGFR 억제제) 뿐만 아니라 본 발명의 2기능성 화합물에 포함된 TPM 모이어티 화합물과 대비하여도, 야생형 대비 돌연변이를 갖는 EGFR에 대해 선택적으로 높은 억제능을 나타냄을 확인하였다.
[표 I]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000723
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000724
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000725
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000726
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[표 II]
Figure PCTKR2023015157-appb-img-000757
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Figure PCTKR2023015157-appb-img-000791

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000792
    상기 화학식 I에서,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000793
    은 세레브론 E3 리가아제 결합 모이어티이고;
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000794
    는 직접 결합 또는 연결기이고;
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000795
    은 표피 성장인자 수용체에 결합 활성을 갖는 표적 단백질 결합 모이어티로서, 하기 화학식 A의 구조를 갖고:
    [화학식 A]
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000796
    상기 화학식 A에서,
    W1는 CR1' 또는 N이고, W2는 CR2' 또는 N이고, W3은 CR3 또는 N이고, W1, W2 및 W3 중 0 또는 1개가 N이고;
    R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 어느 하나는 -NRaSO2Rb이고, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 나머지 기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있거나, 또는
    R1은 -NRaSO2Rb이고, R2 및 R3는 서로 연결되어 1 또는 2개의 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이되, 상기 C1-6 알킬에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있고;
    R4는 할로겐이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있고;
    Z1은 N 또는 CH이고;
    Y1은 직접 결합, O, NR10,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000797
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000798
    또는
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000799
    이되, Z1이 N이면 Y1은 직접 결합이고,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000800
    가
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000801
    에 연결되고;
    R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W1, W2 및 W3이 각각 CR1', CR2' 및 CR3이고,
    R1, R1', R2 및 R2' 중 어느 하나가 -NRaSO2Rb이고, R1, R1', R2 및 R2' 중 나머지 기와 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되되, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 1개 이하가 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이거나;
    R1이 NRaSO2Rb이고, W1, W2 및 W3 중 어느 하나가 N이거나; 또는
    화학식 A에서
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000802
    이
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000803
    이고,
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이고,
    상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    화학식 A에서
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000804
    이 하기 구조로부터 선택되고:
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000805
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000806
    및
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000807
    ;
    R1', R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고,
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이고,
    상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A에서
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000808
    가
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000809
    이고, R4가 Cl 또는 Br인 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화학식 A에서
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000810
    가
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000811
    이고, R5가 H 또는 C1-6 알킬이고, R6가 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고, 상기 C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000812
    은 하기 화학식 B로 표시되는 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 B]
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000813
    상기 화학식 B에서,
    Cy는 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 1-옥소이소인돌린일 및 1,3-디옥소이소인돌린일로부터 선택되고,
    R7은 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 또는 C1-6 알콕시이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    화학식 B의 Cy는 하기 구조로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000814
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000815
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000816
    및
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000817
    상기 식에서, Z2는 CH2 또는 C(O)이고,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000818
    은 Y2에 연결되고, *은 2,6-피페리딘디온 고리에 연결된다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화학식 B의 Cy는 하기 구조로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000819
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000820
    상기 식에서, Z2는 CH2 또는 C(O)이고,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000821
    은 Y2에 연결되고, *은 2,6-피페리딘디온 고리에 결합된다.
  9. 제 6 항에 있어서,
    R7은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000822
    는 하기 화학식 C의 구조를 갖는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 C]
    -L-Y2-
    상기 화학식 C에서,
    L은 직접 결합, 또는 O 및 NR13으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 중단된 직쇄 또는 분지쇄 C1-20 알킬렌으로서, 상기 알킬렌의 탄소 원자는 옥소기로 임의로 치환되고, 상기 알킬렌 중의 어느 하나의 탄소 원자는 임의로 추가 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
    Y2는 직접 결합, O, NR14, CH=CH, C≡C,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000823
    ,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000824
    또는
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000825
    이되, Z3는 CH 또는 N이고, *은 L에 연결되고,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000826
    은
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000827
    에 연결되고, 단 화학식 A의 Y1과 화학식 C의 L 및 Y2 중 적어도 하나는 직접 결합이 아니고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이고;
    m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니고, Z3이 N인 경우 m1 및 m2는 모두 2이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    L은 직접 결합, -CO-, -CO-CO-, (CH-2)a1,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000828
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000829
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000830
    및
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000831
    로부터 선택되고;
    R13은 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이고;
    a1 내지 a3는 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이고,
    a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고,
    상기 구조에서 -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자 중 어느 하나는 임의의 추가의 탄소 원자와 함께 C3-4 사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 -(CH2)x-의 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 10 항에 있어서,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000832
    가 직접 결합 또는 하기 구조로부터 선택되고:
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000833
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000834
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000835
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000836
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000837
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000838
    및
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000839
    ;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이고;
    m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니고;
    a1 내지 a3은 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이고;
    a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, 상기 구조에서 -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 10 항에 있어서,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000840
    가 직접 결합 또는 하기 구조로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000841
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000842
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000843
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000844
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000845
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000846
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000847
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000848
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000849
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000850
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000851
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000852
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000853
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000854
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000855
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000856
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000857
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000858
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000859
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000860
    .
  14. 제 1 항에 있어서,
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000861
    가 하기 구조로부터 선택되고:
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000862
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000863
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000864
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000865
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000866
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000867
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000868
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000869
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000870
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000871
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000872
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000873
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000874
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000875
    Figure PCTKR2023015157-appb-img-000876
    R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고, m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니고;
    a1 내지 a3은 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이고, a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    상기 구조에서 -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (A1) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
    (A2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (A3) 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-옥소아세트아미드
    (A4) N-[2-({1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}(메틸)아미노)에틸]-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸아세트아미드
    (A5) N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}-N-메틸프로판아미드
    (A6) N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸프로판아미드
    (A7) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
    (A8) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (A9) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (A10) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (A11) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
    (A12) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (A13) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A14) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A15) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A16) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A17) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
    (A18) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페틸]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
    (A19) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸아미노]아세틸]피페라진-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A20) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (A21) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (A22) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A23) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (A24) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A25) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A26) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A27) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A28) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A29) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (A30) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-N-메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (A31) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)-N-메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (A32) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
    (A33) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)프로파노일)피페라진-1-일)피페리딘1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B1) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (B3) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (B4) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (B5) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(12-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}도데실)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (B6) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (B7) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (B8) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (B9) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (B10) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (B11) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (B12) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H)-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (B13) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
    (B14) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]-N-메틸메탄설폰아미드
    (B15) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({2-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (B16) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (B17) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (B18) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (B19) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (B20) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B21) N-(5-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B22) N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B23) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (B24) N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}페닐)메탄설폰아미드
    (B25) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R))-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B26) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B28) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)부트-3-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B29) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (B30) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (B31) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로필]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (B32) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B33) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (B34) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (B35) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메톡시페닐]메틸설폰아미드
    (B36) N-[4-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페틸]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
    (B37) N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-4-일]메탄설폰아미드
    (B38) N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
    (B39) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시-프로필-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B40) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸-아미노]에틸-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
    (B41) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸아미노]에틸-메틸-아미노]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B42) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B43) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B44) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B45) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B46) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B47) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((2S)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B48) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(2R)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일]피페라진-1-일] 피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
    (B49) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-[[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B50) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(4-(((3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B51) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B52) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B53) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B54) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(1R,3R)-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시사이클로부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (B55) N-[2-[[5-브로모-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸 -2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B56) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B57) tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트
    (B58) -[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B59) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B60) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B61) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B62) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B63) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B64) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (B65) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-1-옥소이소인돌린-4-일)부-3-틴-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B66) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리디민-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B67) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노-5-메톡시페닐-N-메틸메탄설폰아미드
    (B68) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B69) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)미리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B70) N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
    (B71) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-ethyl-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B72) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B73) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B74) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B75) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B76) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피페리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B77) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B78) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B79) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-yl)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B80) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B81) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-에톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B82) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)부틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B83) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B84) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B85) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B86) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-5-메틸-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
    (B87) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-메틸-2-(트리듀테리오메톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
    (B88) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메메탄설폰아미드
    (B89) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B90) N-(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B91) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B92) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B93) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B94) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B95) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (B96) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B97) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피레리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (B98) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (B99) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(E)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-테닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (B100) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]ㅣ피페라진-1-일]-1-피페리딜-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (B101) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (B102) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (B103) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[1-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-4-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (B104) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B105) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (B106) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
    (C1) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (C2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (C3) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (C4) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (C5) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
    (C6) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아제티딘-3-일}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (C7) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (C8) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (C9) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]피페라진-1-일}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
    (C10) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{1'-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-[4,4'-비피페리딘]-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (C11) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (C12) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (C13) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (C14) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
    (C15) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
    (C16) N-[2-[[5-클로로-2-[[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
    (C17) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시메틸]-1-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (D1) N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트아미드
    (D2) N-(2-{2-[2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]에톡시}에틸)-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세트아미드
    (D3) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (D4) N-(2-(2-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-옥소부톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (D5) N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (D6) N-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (D7) N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (D8) N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-8-옥소옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (D9) N-[9-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-9-옥소-노닐]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
    (D10) N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-10-옥소-데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
    (E1) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (E2) N-(2-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (F1) N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (F2) N-[6-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]헥실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
    (F3) N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (F4) N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (F5) N-(9-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)노닐)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
    (F6) N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
    (G1) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
    (G2) 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]-N-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로판아미드
    (G3) 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아세트아미드
    (G4) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
    (G5) 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((4-메톡시-2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)프로판아미드
    (G6) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (G7) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(Z)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부트-3-에닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
    (K1) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
    (K2) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
    (K3) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d3)-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
    (K4) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d3)-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
    (K5) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드
    (K6) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
    (K7) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
    (K8) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
    (K9) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
    (K10) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(디플루오로메톡시)페닐)메탄설폰아미드
    (K11) N-(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(디플루오로메톡시)페닐)메탄설폰아미드
    (K12) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
    (K13) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
    (K14) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
    (K15) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시- d3)-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)-페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
    (K16) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
    (K17) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-3-메톡시-페닐)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
    (K18) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)-페닐)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
    (K19) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-페닐)프로-2-핀-1-일)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
    (K20) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
    (K21) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
    (K22) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
    (K23) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-3-플루오로-페닐)피페라진-1-일)-프로필)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드
    (K24) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시- d3)-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)-페닐)메탄설폰아미드.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 암은 표피 성장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor)의 돌연 변이를 포함하고, 상기 돌연변이는 Del19 돌연변이, L858R 돌연변이, T790M 돌연변이, 엑손 20 삽입 및 C797S 돌연변이 중 적어도 어느 하나의 돌연변이를 포함하는 것인, 약학 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 암은 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 대장암, 방광암, 두부 및 경부암, 난소암, 또는 전립선암인 것인, 약학 조성물.
  19. 제 16 항에 있어서,
    하나 이상의 항암제를 추가로 포함하거나, 또는 하나 이상의 항암제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 병용 투여되는 것인, 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 항암제는 방사선 치료, 탁산 유도체, 백금 화합물, 항대사물질, CDK4/6 억제제, 면역요법제, 신생혈관 형성 억제제, 토포이소머라제 억제제, ERK 억제제, MDM2 억제제, PARP 억제제, MCL-1 억제제, mTOR 억제제, BET 억제제, CDK9 억제제, IGF1/2 또는 IGF1-R 억제제, PIK 억제제, EGFR 억제제, ErbB2 (HER2) 억제제, ALK 억제제, MEK 억제제, BCR-ABL 억제제, FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 억제제, ROS1 억제제, c-MET 억제제, AXL 억제제, NTRK1 억제제, RET 억제제, KRAS G12C 억제제, SHP2 억제제, mutBRAF 억제제 및 pan-RAF 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법.
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