KR20240046090A - 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240046090A KR20240046090A KR1020230131101A KR20230131101A KR20240046090A KR 20240046090 A KR20240046090 A KR 20240046090A KR 1020230131101 A KR1020230131101 A KR 1020230131101A KR 20230131101 A KR20230131101 A KR 20230131101A KR 20240046090 A KR20240046090 A KR 20240046090A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- ethyl
- chloro
- piperidin
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 81
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 title description 6
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims abstract description 45
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 claims abstract description 45
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 38
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- -1 1-oxoisoindolinyl Chemical group 0.000 claims description 450
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 327
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 238
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 135
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 127
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 52
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 50
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 37
- 125000004553 quinoxalin-5-yl group Chemical group N1=CC=NC2=C(C=CC=C12)* 0.000 claims description 37
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 24
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical group O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 16
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 12
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 2
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 claims description 2
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 2
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 claims description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 2
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 claims description 2
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 claims description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical group [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 claims description 2
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940125399 kras g12c inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 3
- 229940118364 Bcr-Abl inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 102000015367 CRBN Human genes 0.000 claims 1
- 229940125830 FGFR1 inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940125831 FGFR2 inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940125832 FGFR3 inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940125763 bromodomain inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-OMNVKBNWSA-N n,n,2,2,2-pentadeuterioacetamide Chemical compound [2H]N([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] DLFVBJFMPXGRIB-OMNVKBNWSA-N 0.000 claims 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 14
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102000008300 Mutant Proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108010021466 Mutant Proteins Proteins 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 632
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 247
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 218
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 217
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 215
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 210
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 210
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- 239000000047 product Substances 0.000 description 183
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 171
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 153
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 134
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 117
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 112
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 106
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 100
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 100
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 97
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 83
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 78
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 54
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 50
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 49
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 47
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 47
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 15
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 14
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 10
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 10
- GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Cl)C(Cl)=N1 GIKMWFAAEIACRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102100032783 Protein cereblon Human genes 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 8
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N pyroglutamine Chemical compound NC1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 6
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(CBr)OC FUSFWUFSEJXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- ZMASBEFBIXMNCP-UHFFFAOYSA-N borane;2-methylpyridine Chemical compound B.CC1=CC=CC=N1 ZMASBEFBIXMNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001064 degrader Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- DHSGXAGGBXJPEL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O DHSGXAGGBXJPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTUFHOKUFOQRDF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(3-oxo-1H-isoindol-2-yl)-N-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=1)C(C(=O)NC=1SC=CN=1)N1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)O YTUFHOKUFOQRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSPACDHXYLZNHB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O MSPACDHXYLZNHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCZFMUWTABGOGF-UHFFFAOYSA-N BrC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O Chemical compound BrC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O SCZFMUWTABGOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- KOSFCXFSFRJOOL-UHFFFAOYSA-N N1(C2CCC(=O)NC2=O)CC2=C(C=CC=C2OCCCO)C1=O Chemical compound N1(C2CCC(=O)NC2=O)CC2=C(C=CC=C2OCCCO)C1=O KOSFCXFSFRJOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHTWFBKKCCIVPN-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=C(C=C1)OC)N(S(=O)(=O)C)C Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)OC)N(S(=O)(=O)C)C SHTWFBKKCCIVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- PJSKJGYGIBLIAS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C PJSKJGYGIBLIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229940124823 proteolysis targeting chimeric molecule Drugs 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- GKHFPYGCYLWPTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethenyl-5-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N(CC2)CCC2=O)=C(C=C)C=C1[N+]([O-])=O GKHFPYGCYLWPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYVVIFACJYMLEP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylmethoxyethoxy)piperidine Chemical compound C(COC1CCNCC1)OCc1ccccc1 CYVVIFACJYMLEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBAQYWBWCXBNPM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1CN(CCN1C(=O)O)C2CCNCC2 Chemical compound CC(C)(C)C1CN(CCN1C(=O)O)C2CCNCC2 VBAQYWBWCXBNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000941994 Homo sapiens Protein cereblon Proteins 0.000 description 3
- 101000944909 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N N-[5-[[4-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-phenylpyrazol-1-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-4-methoxy-2-morpholin-4-ylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound CN(C)CC=1C(=NN(C=1)C1=NC(=NC=C1)NC=1C(=CC(=C(C=1)NC(C=C)=O)N1CCOCC1)OC)C1=CC=CC=C1 RRMJMHOQSALEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102100033536 Ribosomal protein S6 kinase alpha-1 Human genes 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229950009640 lazertinib Drugs 0.000 description 3
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- CVAWKJKISIPBOD-RXMQYKEDSA-N tert-butyl (2r)-2-bromopropanoate Chemical compound C[C@@H](Br)C(=O)OC(C)(C)C CVAWKJKISIPBOD-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- MXGZZCOXTWCXGG-UHFFFAOYSA-N (3-phenylmethoxycyclobutyl) methanesulfonate Chemical compound C1C(OS(=O)(=O)C)CC1OCC1=CC=CC=C1 MXGZZCOXTWCXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WMAKYDWXNKYDFV-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethoxyethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound COC(OC)COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WMAKYDWXNKYDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQMRZCQVUYYEBB-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2-fluoro-4-methoxy-5-nitrobenzene Chemical compound FC1=C(C=C(C(=C1)OC)[N+](=O)[O-])C=C UQMRZCQVUYYEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPHHXAQXUQVEHH-UHFFFAOYSA-N 2,6-bis(phenylmethoxy)-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NC(=CC=C1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)OCC1=CC=CC=C1 WPHHXAQXUQVEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCODDYOTNLIWLH-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]oxy]acetaldehyde Chemical compound O=CCOC1=C2CN(C3CCC(=O)NC3=O)C(=O)C2=CC=C1 ZCODDYOTNLIWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOHPCRULOPVJFL-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C1CC(O)CCN1C(O)=O DOHPCRULOPVJFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCQXBYFJWCICKT-UHFFFAOYSA-N 3-(5-fluoro-7-nitro-3-oxo-1H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1(=CC(=C2C(=C1)C(=O)N(C2)C1C(=O)NC(=O)CC1)N(=O)=O)F KCQXBYFJWCICKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLSXUIDRXBLOLG-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-5-fluoro-3-oxo-1H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1=C(C=2CN(C(=O)C=2C=C1F)C1C(=O)NC(=O)CC1)N ZLSXUIDRXBLOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZNZYGDEMJTGKW-UHFFFAOYSA-N 3-(7-bromo-5-fluoro-3-oxo-1H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound BrC1=C2CN(C(C2=CC(=C1)F)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O DZNZYGDEMJTGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGPRKOYQOBYISD-UHFFFAOYSA-N 3-(7-hydroxy-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(O)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O HGPRKOYQOBYISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSOXQTNZXAEESW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]propanal Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1)CCC=O)=O)=O VSOXQTNZXAEESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCRHUBHUCKNBOP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]propanoic acid Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1)CCC(=O)O)=O)=O HCRHUBHUCKNBOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBUBIIPMRSXXEN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]amino]ethoxy]propanoic acid Chemical compound C(=O)(CCOCCNC1=CC=CC=2C(=O)N(CC1=2)C1C(=O)NC(=O)CC1)O YBUBIIPMRSXXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUHMQUHKHVXENG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethoxy]aniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCOC1=CC=CC(N)=C1 IUHMQUHKHVXENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPUMEYPSNQXPID-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(3-hydroxypropyl)-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound OCCCC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O DPUMEYPSNQXPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUHKYRVCMMNIGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-hydroxybutyl)-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound OCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O VUHKYRVCMMNIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRTGVWOJNUZIMV-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1)NCCC(=O)O)=O)=O IRTGVWOJNUZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxymethylbenzene Chemical compound BrCCCOCC1=CC=CC=C1 PSUXTZLDBVEZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFLWXPJTAKXXKT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1N BFLWXPJTAKXXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DISNKBXUZOYVSC-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-dimethoxyethoxy)aniline Chemical compound COC(OC)COC1=CC=C(N)C=C1 DISNKBXUZOYVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHWSCYOGFSICB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]butanal Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1)CCCC=O)=O)=O YGHWSCYOGFSICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AABVOGZBSJYPSH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]aniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCC1=CC=C(N)C=C1 AABVOGZBSJYPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMSFGDZCAYKXOE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(F)=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZMSFGDZCAYKXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 2
- POBCFPUBYJSOIU-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC(=NC=1)Cl)NC1=C(C=C(C=C1)OC)N(S(=O)(=O)C)C Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)Cl)NC1=C(C=C(C=C1)OC)N(S(=O)(=O)C)C POBCFPUBYJSOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJJSKZNIEZIEIT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(CC1)CCN1C(C(C=C)=C1)=CC(OC)=C1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(CC1)CCN1C(C(C=C)=C1)=CC(OC)=C1[N+]([O-])=O)=O RJJSKZNIEZIEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZURUDDFFWFFKI-UHFFFAOYSA-N CCC(C=C(C(OC)=C1)N)=C1N(CC1)CCC1N(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CCC(C=C(C(OC)=C1)N)=C1N(CC1)CCC1N(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O CZURUDDFFWFFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPRBGALVGIEGBA-UHFFFAOYSA-N CN(C(C1=C(C=C2)N=CC=N1)=C2NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl)S(C)(=O)=O Chemical compound CN(C(C1=C(C=C2)N=CC=N1)=C2NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl)S(C)(=O)=O YPRBGALVGIEGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKKUEHHCPOZFGF-UHFFFAOYSA-N CN(C1=C(C=CC2=NC=CN=C21)N)S(=O)(=O)C Chemical compound CN(C1=C(C=CC2=NC=CN=C21)N)S(=O)(=O)C FKKUEHHCPOZFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNZPVDYYPPQDHM-UHFFFAOYSA-N CN(C1=C2N=CC=NC2=CC=C1[N+]([O-])=O)S(C)(=O)=O Chemical compound CN(C1=C2N=CC=NC2=CC=C1[N+]([O-])=O)S(C)(=O)=O CNZPVDYYPPQDHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIFPTASUXHGTSW-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC(=C(C=1)N(S(=O)(=O)C)C)[N+](=O)[O-] Chemical compound COC=1C=CC(=C(C=1)N(S(=O)(=O)C)C)[N+](=O)[O-] IIFPTASUXHGTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONQHHRZDJAPPHJ-UHFFFAOYSA-N COc1cc(ccc1N)N1CCC(CC1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound COc1cc(ccc1N)N1CCC(CC1)N1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C ONQHHRZDJAPPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXLRFLBFMBPEMG-UHFFFAOYSA-N CS(NC1=C2N=CC=NC2=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl)(=O)=O Chemical compound CS(NC1=C2N=CC=NC2=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl)(=O)=O AXLRFLBFMBPEMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- AFEAXVDNQXCXDC-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(C(=N1)NC1=C(C=C(C=C1)OC)N(S(=O)(=O)C)C)Cl Chemical compound ClC1=NC=C(C(=N1)NC1=C(C=C(C=C1)OC)N(S(=O)(=O)C)C)Cl AFEAXVDNQXCXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000055031 Inhibitor of Apoptosis Proteins Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100236865 Mus musculus Mdm2 gene Proteins 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTTMXHQLEFJPFM-UHFFFAOYSA-N O=CCC(C=C1CN2C(CCC(N3)=O)C3=O)=CC=C1C2=O Chemical compound O=CCC(C=C1CN2C(CCC(N3)=O)C3=O)=CC=C1C2=O GTTMXHQLEFJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLNTVTXJXBYTOV-UHFFFAOYSA-N OCC#CC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O Chemical compound OCC#CC1=C2CN(C(C2=CC=C1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O OLNTVTXJXBYTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 2
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JELJXSLNWVPPPC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-4-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(C(C=C1)=C(CBr)C([N+]([O-])=O)=C1F)=O JELJXSLNWVPPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJPXRSOUXFUZHS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(N)=C1C JJPXRSOUXFUZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUXJZRQJPLPWJJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-(bromomethyl)-5-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC(Br)=C1CBr AUXJZRQJPLPWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWECTNRZJYIRLT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1C WWECTNRZJYIRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FINKSGWSBJRISB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C FINKSGWSBJRISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000778 olmutinib Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- SYNCGGADWKJFTH-JXMROGBWSA-N tert-butyl (E)-3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]prop-2-enoate Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1)/C=C/C(=O)OC(C)(C)C)=O)=O SYNCGGADWKJFTH-JXMROGBWSA-N 0.000 description 2
- BUHOTDZCWVMTLT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O BUHOTDZCWVMTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACWLDITVZGWIKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-hydroxyethoxy)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCOCCO ACWLDITVZGWIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDZZEUCTJPSMOE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]propanoate Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1)CCC(=O)OC(C)(C)C)=O)=O JDZZEUCTJPSMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVLSSENVXOKYAD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyethoxy]propanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCOCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 OVLSSENVXOKYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYFMJFYYYWJASP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-(3-methoxy-4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 NYFMJFYYYWJASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIIDKKKSWTZUGB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=NC=CC=C1N CIIDKKKSWTZUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCPGHKYVWVVVGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-nitropyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O YCPGHKYVWVVVGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWTVSDFEYSRMQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-(2-oxoethyl)carbamate Chemical compound O=CCN(C)C(=O)OC(C)(C)C MSWTVSDFEYSRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOSSXTCWLFYKBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[2-(3-nitrophenoxy)ethoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCOC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YOSSXTCWLFYKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UWTATZPHSA-N (2r)-2-bromopropanoic acid Chemical compound C[C@@H](Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- VXAGQCJOIGKVLU-SNVBAGLBSA-N (3r)-1-(4-bromophenyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=CC=C(Br)C=C1 VXAGQCJOIGKVLU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VXAGQCJOIGKVLU-JTQLQIEISA-N (3s)-1-(4-bromophenyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C1=CC=C(Br)C=C1 VXAGQCJOIGKVLU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHPFAFEJNBIDC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1CCNCC1 PJHPFAFEJNBIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACDQKDUKSOJFLN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CC=C(Br)C=C1 ACDQKDUKSOJFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBZGTFCMSGXCRE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)piperidin-4-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1N1CCC(=O)CC1 FBZGTFCMSGXCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[bromo(difluoro)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)(F)Br)OCC QRADKVYIJIAENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical group CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- STIBWNKERSGMMP-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-piperidin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C1CCNCC1 STIBWNKERSGMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- DLHGCVGIFTXCSO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]acetaldehyde Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1)CC=O)=O)=O DLHGCVGIFTXCSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXBGFJKKWENNW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-4-yl]amino]acetic acid Chemical compound O=C1NC(CCC1N1C(C2=CC=CC(=C2C1)NCC(=O)O)=O)=O APXBGFJKKWENNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBSBWJEFLPMSO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-3H-isoindol-5-yl]oxy]acetaldehyde Chemical compound C(OC1=CC=C2C(=O)N(CC2=C1)C1C(=O)NC(=O)CC1)C=O PHBSBWJEFLPMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXFUMZONWWODJ-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethanamine Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCN XDXFUMZONWWODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNILWKRAKKEQM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1C=O PJNILWKRAKKEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQHQUDZNPCCAF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methoxy-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1F WDQHQUDZNPCCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLEJCMKVJYUUBA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 PLEJCMKVJYUUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJUSBSLJXOSDU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O STJUSBSLJXOSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ULRDXMHMSLAYDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ULRDXMHMSLAYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOANOABZUNJOJT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-nitrophenyl)propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZOANOABZUNJOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMDFESAXKSEGI-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CN=C1 XEMDFESAXKSEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSMANSLTTPNSMB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VSMANSLTTPNSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMRQAKJTXKOGSF-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromo-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C2=CC(Br)=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O CMRQAKJTXKOGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBJVPCYJMWQCT-UHFFFAOYSA-N 3-(7-amino-6-fluoro-3-oxo-1H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound NC1=C(CN(C(CCC(N2)=O)C2=O)C2=O)C2=CC=C1F BKBJVPCYJMWQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXYDJLZSIZXGEC-UHFFFAOYSA-N 3-[7-(4-hydroxybut-1-ynyl)-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound OCCC#Cc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O CXYDJLZSIZXGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=C1 DHYHYLGCQVVLOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYSICGXZRVMXDP-UHFFFAOYSA-N 3-bromopiperidine-2,6-dione Chemical compound BrC1CCC(=O)NC1=O RYSICGXZRVMXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMGXXPFNLJLMP-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybenzene-1,2-diamine Chemical compound CCOC1=CC=CC(N)=C1N GBMGXXPFNLJLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(F)=C1 CSSGKHVRDGATJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYHGTCRXDWOIQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BPYHGTCRXDWOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPPEELMBOPLDJ-UHFFFAOYSA-N 3-nitropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1[N+]([O-])=O IUPPEELMBOPLDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSDRBWWICYJBU-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycyclobutan-1-ol Chemical compound C1C(O)CC1OCC1=CC=CC=C1 ZGSDRBWWICYJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIMLJDSPUCGGY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1CCNCC1 DBIMLJDSPUCGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYJUHWBFADNIE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-chloro-2-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC(Br)=CC=C1Cl RIYJUHWBFADNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPKPGBEEFOTEK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-iodo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1I ZQPKPGBEEFOTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRMZKCQCINEBEI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1I XRMZKCQCINEBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCPINGKKONVKT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC(F)=C1[N+]([O-])=O MLCPINGKKONVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRMXWLEBXJLHE-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1CCNCC1 ANRMXWLEBXJLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFRVNJRCCVCPPR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-nitroquinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC=C21 BFRVNJRCCVCPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYRLVBSEEMWFMS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-methyl-2-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C=C1F SYRLVBSEEMWFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 6-ethyl-3-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-[(3r)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(O[C@H]2CN(CC2)C(=O)C=C)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 108010022579 ATP dependent 26S protease Proteins 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKASZVQTOTWODY-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(CC1)CCN1C(C=C(C([N+]([O-])=O)=C1)OC)=C1Br)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(CC1)CCN1C(C=C(C([N+]([O-])=O)=C1)OC)=C1Br)=O DKASZVQTOTWODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N CCCCC[S](=O)=O Chemical group CCCCC[S](=O)=O SSUFDOMYCBCHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000038566 DCAFs Human genes 0.000 description 1
- 108091007824 DCAFs Proteins 0.000 description 1
- 102100039768 DDB1- and CUL4-associated factor 15 Human genes 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100015729 Drosophila melanogaster drk gene Proteins 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100181195 Gallus gallus RPS6KA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000885463 Homo sapiens DDB1- and CUL4-associated factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 101150116862 KEAP1 gene Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- NBDBQWQCAHCHKG-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[5-chloro-2-[2-methoxy-4-(4-piperazin-1-ylpiperidin-1-yl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound N(C1=C(OC)C=C(C=C1)N1CCC(CC1)N1CCNCC1)C1=NC(=C(Cl)C=N1)NC1=C(NS(=O)(=O)C)C=CC=C1 NBDBQWQCAHCHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141955 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N S-propylene oxide Chemical compound C[C@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- CIYCKVXGRWSAQQ-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Zr+] Chemical compound [Cl-].[Zr+] CIYCKVXGRWSAQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 1
- UOFYSRZSLXWIQB-UHFFFAOYSA-N abivertinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(C=CN2)C2=N1 UOFYSRZSLXWIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASIDMJNTHJYVQJ-UHFFFAOYSA-N bromo-dodecanol Chemical compound OCCCCCCCCCCCCBr ASIDMJNTHJYVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- GGNALUCSASGNCK-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-ol Chemical compound O=C=O.CC(C)O GGNALUCSASGNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N dacomitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN3CCCCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950002205 dacomitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950000521 entrectinib Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 1
- PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N ethylboronic acid Chemical compound CCB(O)O PAVZHTXVORCEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 101150098203 grb2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QHOSCSXREWAFFC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-5-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr QHOSCSXREWAFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWDAQBVRFIEVGN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-4-fluoro-3-hydroxybenzoate Chemical compound BrC1=C(C(=O)OC)C=CC(=C1O)F GWDAQBVRFIEVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCSAWGFOPOVEU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC=C1F CTCSAWGFOPOVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHONDVRWLQICAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-fluoro-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC(Br)=C1C SHONDVRWLQICAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCNMPYMCKHBTK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1[N+]([O-])=O FHCNMPYMCKHBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGWNEOTLGLGDG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(O)=C1 CUGWNEOTLGLGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDSIQSMQPTJQF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-3-hydroxy-2-methylbenzoate Chemical compound FC=1C=C(C(=C(C(=O)OC)C=1)C)O GGDSIQSMQPTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PLEYTOXFWSCJAJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-5-methoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(N)C(NS(C)(=O)=O)=C1 PLEYTOXFWSCJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGPNDOBOLHJJEE-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1N BGPNDOBOLHJJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFBWWGLKRMKNGN-UHFFFAOYSA-N n-(5-amino-2-methoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1NS(C)(=O)=O ZFBWWGLKRMKNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N n-[(1s)-1-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-[5-chloro-2-(propan-2-ylamino)pyridin-4-yl]-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(NC(C)C)=CC(C=2C=C(NC=2)C(=O)N[C@H](CO)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1Cl KSERXGMCDHOLSS-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- RXMBINDDYVBEAW-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino]-5-methoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(OC)=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl RXMBINDDYVBEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLNRCLFODARCHN-UHFFFAOYSA-N n-[2-[(2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1NC1=NC(Cl)=NC=C1Cl YLNRCLFODARCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950009708 naquotinib Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical group CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000011865 proteolysis targeting chimera technique Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007111 proteostasis Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WSXWWSVHGUNCAF-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-5,6-diamine Chemical compound N1=CC=NC2=C(N)C(N)=CC=C21 WSXWWSVHGUNCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102220014441 rs397517109 Human genes 0.000 description 1
- 102220055972 rs397517115 Human genes 0.000 description 1
- 102220055958 rs727504263 Human genes 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 108010026668 snake venom protein C activator Proteins 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N sotorasib Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(N=C2N2[C@H](CN(CC2)C(C=C)=O)C)=O)C=2C(=NC=CC=2C)C(C)C)N=C1C1=C(C=CC=C1O)F NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229940073531 sotorasib Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDACWKHNECHEBB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(Cl)=O UDACWKHNECHEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDUFBAROEHLIMD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-oxoethoxy)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCOCC=O VDUFBAROEHLIMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESDUDPSRMWIDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n,n'-di(propan-2-yl)carbamimidate Chemical compound CC(C)NC(OC(C)(C)C)=NC(C)C FESDUDPSRMWIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQJBEAXSOOCPG-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(3r)-pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCNC1 DQQJBEAXSOOCPG-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 1
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 229950008878 ulixertinib Drugs 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 본 발명의 화합물은 표피 성장인자 수용체(EGFR) 돌연변이 단백질을 분해하여, EGFR 돌연변이와 관련된 질환, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다, 구체적으로, 본 발명은 EGFR 돌연변이, FAK, RSK 등의 표적 단백질을 억제 및 분해하는 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이를 이용한 EGFR 돌연변이 관련 질환 등의 치료 용도에 관한 것이다.
표적 단백질 분해(TPD: targeted protein degradation) 기술은 질병에 관여하는 표적 단백질에 결합하여 이의 활성을 저해하는 기존의 신약 개발 매커니즘과 달리, 표적 단백질 자체를 분해 및 제거하는 방식의 접근법이다.
표적 단백질 분해 기술에는 체내 단백질 항상성 유지를 위한 유비퀴틴 프로테아좀 시스템(ubiquitin proteasome system)이 주로 이용된다. 이를 통하여 E1, E2, E3 리가아제라 불리는 단백질이 76개의 아미노산으로 이루어진 유비퀴틴을 분해하고자 하는 표적 단백질에 전달하여 다중 유비퀴틴화(polyubiquitination)시키면, 26S 프로테아좀(proteasome)이 이를 인지하여 표적 단백질을 분해한다.
E3 리가아제 복합체는 다중 서브유닛으로 모듈화된 단백질 복합체이다. 이러한 복합체의 필수적인 부분은 표적 단백질을 인식하고 유비퀴틴화 기질과의 접촉을 매개하는 기질 수용체 단백질이다. 소분자 단백질 분해자는 기질 수용체 단백질과 표적 단백질의 결합을 촉진하여 표적 단백질을 유비퀴틴 기질에 근접시킴으로써 표적 유비퀴틴화 및 후속 분해를 유도한다. 표적 단백질 분해와 관련하여 주요한 두 가지 E3 리가아제 컴포넌트는 Cereblon(CRBN)과 von Hippel Lindau(VHL)이다. 또한, 세포 사멸 단백질 억제제(IAP: inhibitor of apoptosis protein), 마우스 더블 미닛 2(MDM2: mouse double minute 2), Kelch-유사 ECH 관련 단백질 1(Keap1) 및 DDB1-CUL4 관련 인자 15 및 16(DCAF15 및 DCAF 16)이 소분자 단백질 분해자에 의한 표적 단백질 분해 기술에 성공적으로 사용되었다.
소분자 단백질 분해자는 1가 분해자인 분자 접착제(molecular glue) 및 2가 분해자인 단백질 분해 표적화 키메라(PROTAC: proteolysis targeting chimera)로 나뉠 수 있다. 분자 접착제는 주로 새로운 비극성 접촉을 통해 신생 기질의 인식을 유도하도록 단백질의 표면을 변형한다. 반면에, 2가 PROTAC은 표적 단백질 및 E3 리가아제 모두에 대한 소분자 결합제로 구성된다. 두 개의 개별 바인딩 모이어티는 링커를 통해 연결되며 E3 리가아제와 표적 단백질에 동시에 결합될 수 있다. 이에 따라, PROTAC은 합리적인 설계 방식에 따라 고도로 모듈화될 수 있다.
한편, 단백질 티로신 키나아제는 다양한 악성 종양에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 특히, erbB 패밀리의 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinase)인 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 비소세포폐암종(NSCLC), 유방암, 신경교종, 두경부의 편평 세포 암종, 대장암, 위암, 전립선암 등의 많은 상피세포 종양에서 비정상적으로 활성화되고, EGFR 티로신 키나아제의 활성화가 지속적인 세포 증식, 주변 조직 침범, 원격 전이, 혈관 형성을 일으키며 세포 생존을 증가시키는 것으로 알려졌다.
이러한 EGFR 및 이의 돌연변이에 대한 1세대 억제제로서 티로신 키나아제의 촉매 영역에서 Mg-ATP 결합 부위와 가역적으로 경쟁하여 신호 전달을 차단하는 피리미딘 구조를 포함하는 게피티닙/엘로티닙이 개발되었다. 그러나, 이러한 1세대 억제제에 대해서 2차 돌연변이(예: T790M)로 인해 불가피한 내성 문제가 대두되어, 이를 극복하기 위해 퀴나졸린 골격을 가진 비가역적 저해제가 제안되었다. 2세대 억제제, 예를 들어, 아파티닙/다코미티닙은 EGFR T790M에 대한 선택성과 효능이 우수하지만, 야생형 EGFR에 대한 억제로 인해 심각한 부작용도 있다. 이에 대한 대안으로서, 오시머티닙, 올무티닙 등의 3세대 EGFR 저해제가 추가로 개발되었으며, 오시머티닙은 야생형 EGFR에 대한 저해가 낮은 비가역적 EGFR 억제제이지만 공유 결합을 형성하는 핵심 위치인 새로운 돌연변이 C797S로 인해 비소세포성 폐암 환자에서 낮은 효과를 보였다. 알로스테릭 EGFR 억제제인 EAI045가 4세대 억제제로서 개발되었으며, EAI045는 야생형에 비해 T790M, L858R/T790M 및 L858R/T790M/C797S에 대한 비-ATP 경쟁적인 선택적 돌연변이 억제제이다. EAI045는 단일 요법에서 효과적이지 않지만, EAI045와 세툭시맙의 조합은 3세대 억제제에 대하여 내성을 갖는 돌연변이(L858R/T790M/C797S)의 종양 크기를 효과적으로 감소시킨다고 보고되었다.
이러한 상황에서, EGFR 저해제의 내성 극복 및 선택성 향상을 위하여 EGFR 저해제 기반의 PROTAC 개발이 다수 수행되고 있다(예컨대, European Journal of Medicinal Chemistry, 192 (2020), 112199; European Journal of Medicinal Chemistry 218 (2021) 113328 등).
이에, 본 발명자들은 4세대 EGFR 저해제에 표적 단백질 분해 기술을 적용하여, 기존 EGFR 저해제에 비하여 돌연변이 EGFR에 대한 선택성이 높고 내성 발현을 현저히 억제할 수 있는, 표적 단백질 분해 활성을 갖는 2기능성 화합물을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 EGFR, FAK, RSK1 등의 표적 단백질에 결합하는 모이어티와 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 모이어티를 포함하여, 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제에 근접하도록 함으로써 표적 단백질의 분해를 야기하는 2기능성(bifunctional) 화합물을 제공한다.
본 발명의 일 목적은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에게 투여하여 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 일 양상은, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
은 세레브론 E3 리가아제 결합 모이어티이고;
는 단일 결합 또는 연결기이고;
은 표피 성장인자 수용체에 결합 활성을 갖는 표적 단백질 결합 모이어티로서, 하기 화학식 A의 구조를 갖고:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서,
W1는 CR1' 또는 N이고, W2는 CR2' 또는 N이고, W3은 CR3 또는 N이고, W1, W2 및 W3 중 0 또는 1개가 N이고;
R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 어느 하나는 -NRaSO2Rb이고, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 나머지 기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있거나, 또는
R1은 -NRaSO2Rb이고, R2 및 R3는 서로 연결되어 1 또는 2개의 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이되, 상기 C1-6 알킬에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있고;
R4는 할로겐이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있고;
Z1은 N 또는 CH이고;
Y1은 직접 결합, O, NR10, 또는 이되, Z1이 N이면 Y1은 직접 결합이고, 가 에 연결되고;
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
n은 1 내지 3의 정수이다.
표적 단백질 결합 모이어티
(
)
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서, 은 표적 단백질 결합 모이어티로서, 표피 성장인자 수용체(EGFR)에 결합 활성을 갖는다.
구체적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물에서, 은 EGFR Del19 돌연변이, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, 엑손 20 삽입 및 EGFR C797S 돌연변이 중 하나 이상의 돌연변이를 갖는 EGFR에 결합 활성을 갖고, 야생형 EGFR 대비 돌연변이 EGFR에 높은 선택성을 나타낼 수 있다.
또한, 본원 화합물의 은 EGFR 이외에도 FAK, RSK1 등의 표적 단백질에 대해서도 분해 활성을 나타내는 것으로 확인되었다.
국소 부착 키나아제 (Focal adhesion kinase; FAK)는 세포 내 티로신 키나아제(cytoplasmic protein-tyrosine kinase; RTK)로서 인테그린(integrin) 및 여러 성장 인자 수용체에 의해 매개되는 세포이동과 생존을 매개하는 중요한 단백질이다. 이와 같은 국소부착 키나아제는 397번 티로신 잔기가 인산화되어 이를 매개하는 Src-패밀리 키나아제의 SH2 도메인이 결합함으로써 FAK-Src 신호전달을 매개한다.
FAK은 인간 종양 샘플과 종양에서 유래된 세포주의 발현이 전립선(prostate), 유방(breast), 대장(colon), 난소(ovarian), 폐(lung) 그리고 갑상선(thyroid)과 같은 여러 조직의 암화 과정 그리고 암세포 전이 동안 발현과 인산화가 증가되어 있다고 알려져 있다(Avizienyte, E., and M. C. Frame. 2005. Src and FAK signaling controls adhesion fate and the epithelial-to-mesenchymal transition. Curr. Opin. Cell Biol. 17, 542-547; Guarino, M. 2010. Src signaling in cancer invasion. J. Cell Physiol. 223, 14-2 등). 뿐만 아니라, FAK은 PI3K/PKD1/Akt/PKB 및 Grb2/SOS/Ras/Raf-1/MEK/ERK을 통하여 세포의 성장 및 생존/사멸을 조절한다고 알려져 있다. 특히, FAK는 폐암의 뇌 전이에 관여하는 것으로 알려져 있는바, FAK 분해 활성을 갖는 화합물은 암 전이를 억제하는 효능을 나타낼 것으로 예상된다.
RSK는 RAS/RAF/MEK/ERK의 하위 신호전달 과정의 주된 인자로 유방암, 대장암, 두경부 편평세포암, 혈액암, 폐암, 흑색종, 다발성골수종, 난소암, 전립선암 등을 포함한 다양한 암종에서 과발현되어 있으며, 암종의 성장과 생존력을 증가시키고 항암약물의 내성 유발에 관여하는 것으로 알려져 있어 유망한 항암 표적물질로 생각되고 있다 (Kimberly A. Casalvieri et al., 2017. Selective Targeting of RSK Isoforms in Cancer, Trends in Cancer). 또한 Brent M Kuenzi et al.의 보고에 따르면 사람의 폐암 세포주에서 FAK과 RSK의 동시 억제효과가 단독 억제보다 더 좋은 항암 효과를 보인다 (Brent M Kuenzi et al., 2017. Polypharmacology-based ceritinib repurposing using integrated functional proteomics, Nat Chem Biol. 13(12): 1222-1231).
본 발명의 화학식 I에서, 은 하기 화학식 A의 구조를 갖는다:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서, W1는 CR1' 또는 N이고, W2는 CR2' 또는 N이고, W3은 CR3 또는 N이고, W1, W2 및 W3 중 0 또는 1개가 N이다.
화학식 A에서, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 어느 하나는 -NRaSO2Rb이다. 또한, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 나머지 기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
"중수소"는 질량수가 2인 수소의 동위원소로서, 안전하고 안정적인 수소의 비 방사성 동위원소이며, 수소보다 강력하게 탄소와 결합을 형성한다. 화학식 I의 화합물에 포함된 임의의 수소가 대체가능한 경우 중수소로 치환될 수 있다. 예컨대, -NRaSO2Rb기에서 Ra 및 Rb의 알킬기, R5 또는 R6 중 알콕시기 또는 할로알콕시기에 포함된 하나 이상의 수소가 중수소로 치환될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 수소 원자를 중수소 원자로 치환함으로써 화합물의 체내 대사를 지연시켜서 약물 특성, 예컨대 약효, 안정성 및 체내 지속력 등을 개선할 수 있다.
일 구체예에서, W1, W2 및 W3이 각각 CR1', CR2' 및 CR3일 수 있다. 이 경우, R1, R1', R2 및 R2' 중 어느 하나가 -NRaSO2Rb이고, R1, R1', R2 및 R2' 중 나머지 기와 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택될 수 있다. 이 경우, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 1개 이하가 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다. 상기 C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
일 구체예에서, R1이 NRaSO2Rb이고, W1, W2 및 W3 중 어느 하나가 N일 수 있다. 이 경우, W1, W2 및 W3 중에서 고리 원소가 N이 아닌 경우(즉, CR1' , CR2' 및 CR3 중 임의의 2 개), R1', R2' 및 R3 중 존재하는 치환기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 예컨대, R1', R2' 및 R3 중 존재하는 치환기는 각각 독립적으로 H, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택될 수 있다. 상기 C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있다. 예컨대, 모든 치환기는 H일 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 A의 이 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
및 .
이 경우, R1', R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택될 수 있다. Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이다. 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
대안적으로, R1은 -NRaSO2Rb이고, R2 및 R3는 서로 연결되어 1 또는 2개의 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다. 일 구체예에서, R1은 -NRaSO2Rb이고, R2 및 R3는 서로 연결되어 피라진 고리를 형성할 수 있다. 이 경우, 화학식 A에서 이 일 수 있다.
상기 구체예들에서, 각각의 경우에 -NRaSO2Rb에 포함된 Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이다. 예컨대, Ra는 H 또는 C1-4 알킬일 수 있다. 예컨대, Ra는 H 또는 메틸일 수 있다. 예컨대, Rb는 C1-4 알킬일 수 있다. 예컨대, Rb는 메틸일 수 있다. 즉, -NRaSO2Rb는 -NHSO2CH3 또는 -N(CH3)SO2CH3일 수 있다. Ra 및 Rb의 C1-6 알킬에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
상기 구체예들에서, 각각의 경우에 C1-6 알콕시는 C1-4 알콕시일 수 있다. 예컨대, 상기 C1-6 알콕시는 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. 예컨대, 상기 C1-6 알콕시는 메톡시일 수 있다.
상기 구체예들에서, 각각의 경우에 C1-6 할로알콕시는 C1-4 할로알콕시일 수 있다. 예컨대, 상기 C1-6 할로알콕시는 할로메톡시 또는 할로에톡시일 수 있다. 예컨대, 상기 C1-6 할로알콕시는 -OCF3, OCHF2,OCH2CF3, OCH2CHF2 등일 수 있다.
본원에서, 화학식 A 중 R1, R1', R2, R2' 및 R3이 치환된 벤젠 고리는 제1 벤젠 고리로 정의되고, R5 및 R6이 치환된 벤젠 고리는 제2 벤젠 고리로 지칭될 수 있다. 제1 벤젠 고리와 상기 제2 벤젠 고리 사이에 피리미딘 고리가 위치할 수 있으며, 상기 피리미딘 고리는 상기 제1 벤젠 고리 및 상기 제2 벤젠 고리 각각과 -NH-를 통해 연결된다. 상기 피리미딘 고리의 결합 위치는 로 표시될 수 있다. 상기 피리미딘 고리의 4번 위치는 -NH-를 통해 상기 제1 벤젠 고리와 연결되고, 2번 위치는 -NH-를 통해 상기 제2 벤젠 고리와 연결된다.
상기 화학식 A에서, R4는 할로겐이다. 일 구체예에서, R4는 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 일부 실시태양에서, R4는 피리미딘 고리의 5번 위치에 결합될 수 있다. 즉, 화학식 A에서 가 일 수 있다. 예컨대, R4는 Cl 또는 Br일 수 있다.
상기 화학식 A에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
일부 실시태양에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 일부 실시태양에서, R5 및 R6 중 적어도 하나는 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 예컨대, R5 및 R6 중 하나는 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다.
상기 제2 벤젠 고리의 결합 위치는 로 표시될 수 있다. 이 경우, a 위치는 와 결합되고 d 위치는 -NH-를 통해 상기 피리미딘 고리와 연결된다.
일부 실시태양에서, R5 및 R6 중 어느 하나는 H 또는 C1-6 알킬이고, 나머지 하나는 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 예컨대, R5 및 R6 중 하나는 H, 메틸 또는 에틸이고, R5 및 R6 중 나머지 하나는 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. 일 구체예에서, R5 및 R6는 서로 파라(para) 위치에 치환될 수 있다. 예를 들면, R5 및 R6는 각각 b 및 e 위치 또는 c 및 f 위치에 치환될 수 있다. 예컨대, R5 및 R6 중 어느 하나는 H 또는 C1-6 알킬로서 b 위치에 치환되고, 나머지 하나는 C1-6 알콕시로서 e 위치에 치환될 수 있다. 예컨대, 화학식 A에서 가 이고, R5가 H 또는 C1-6 알킬이고, R6가 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 이 경우, 상기 C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
일부 실시태양에서, R5는 e 위치에 치환되고, C1-6 알콕시일 수 있다. 이 경우, R5는 C1-3 알콕시일 수 있다. 예를 들면, R5는 메톡시일 수 있다. 일부 실시태양에서, R6는 b 위치에 치환되고, H 또는 C1-6 알킬일 수 있다. 이 경우, R6는 H 또는 C1-4 알킬일 수 있다. 예를 들면, R6는 H, 메틸 또는 에틸일 수 있다.
상기 화학식 A에서, Z1은 N 또는 CH이다.
상기 화학식 A에서, Y1은 직접 결합, O, NR10, 또는 이다. 단, Z1이 N이면 Y1은 직접 결합이다. 이 경우, *는 Z1에 연결되고, 은 L에 연결된다. 상기 R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 상기 n은 1 내지 3의 정수이다. 일부 실시태양에서, n은 1 또는 2의 정수일 수 있다. Y1은 Z1과 의 알킬렌(L)을 연결하는 직접 결합, 헤테로원자 또는 헤테로원자를 포함하는 기이다.
일부 실시태양에서, Z1이 CH인 경우, Y1은 또는 일 수 있다.
세레브론 E3 리가아제 결합 모이어티
(
)
본 발명의 화학식 I에서, 은 세레브론 E3 리가아제 결합 모이어티이다. 은 E3 리가아제 컴포넌트 중 특히 세레브론에 결합한다. 세레브론 E3 리가아제에 결합되는 다양한 모이어티의 구조가 당업계에 공지되어 있다(예컨대, Frontiers in Chemistry, Vol. 9, Article 707317 참조).
일 실시태양에서, 본원 화학식 I에서 은 하기 화학식 B의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 B]
상기 화학식 B에서, Cy는 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 1-옥소이소인돌린일 및 1,3-디옥소이소인돌린일로부터 선택된다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 B는 하기 구조의 입체이성질체 구조를 가질 수 있다:
및
본원에서 입체 구조가 특별히 표시되지 않는 경우, 상기 어느 하나의 입체이성질체 및 이들의 라세미체를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
일부 실시태양에서, Cy는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
, 및
일 구체예에서, Cy는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
상기 구체예들에서, 각각의 경우 Z2는 CH2 또는 C(O)이다. 또한, 은 Y2에 연결되고, *은 2,6-피페리딘디온 고리에 연결된다. 상기 Cy 구조는 질소 원자를 통하여 피페리딘-2,6-디온 모이어티에 결합되는데, 이 결합에 의하여 상기 Cy 구조 각각은 입체이성질체 구조를 가질 수 있다.
일 구체예에서, 은 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
상기 화학식 B에서, R7은 H, 할로겐, OH, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 또는 C1-6 알콕시이다. 일 구체예에서, R7은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 예컨대, R7은 H일 수 있다. 예컨대, R7은 할로겐일 수 있다. 예컨대, R7은 F, Cl, Br 또는 I, 예컨대, R7은 F일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-6 알킬, 예컨대, C1-3 알킬, 예컨대, 메틸일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-6 알콕시일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-3 알콕시, 예컨대 메톡시일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-6 할로알킬일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-3 할로알킬, 예컨대, CF3, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, CH2Cl 등일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-6 할로알콕시일 수 있다. 예컨대, R7은 C1-3 할로알콕시, 예컨대, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCCl3, OCHCl2, OCH2Cl 등일 수 있다.
예컨대, 화학식 B는 또는 일 수 있다. 또한, 화학식 B는 하기 입체이성질체 구조를 포함할 수 있다:
상기 예시된 구조 이외에도, 본 발명의 화합물이 특정 모이어티에 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 발명의 화합물은 (R), (S)의 입체이성질체 구조를 가질 수 있으며, 이들 라세미체, 각각의 입체이성질체는 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
연결기
(
)
상기 화학식 I에서, 는 직접 결합, 또는 세레브론 E3 리가아제 결합 모이어티와 표적 단백질 결합 모이어티를 연결하는 연결기이다.
구체적으로, 는 하기 화학식 C의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 C]
-L-Y2-
상기 화학식 C에서, L은 직접 결합, 또는 O 및 NR13으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 중단된 직쇄 또는 분지쇄 C1-20 알킬렌이다. 즉, C1-20 알킬렌의 임의의 두 탄소 원자 사이에 O 및/또는 NR13이 임의로 위치할 수 있다. 상기 R13 은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이다.
상기 알킬렌의 탄소 원자는 옥소기로 임의로 치환될 수 있다. 즉, 상기 옥소기로 치환된 탄소 원자는 카보닐기(C=O)로 제공될 수 있다. 따라서, 알킬렌 사슬의 중간에 O, NR13 및 카보닐기가 임의의 순서로 조합되어 위치할 수 있다. 상기 알킬렌 중의 어느 하나의 탄소 원자는 임의로 추가 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 예컨대, 상기 C3-5 사이클로알킬은 또는 일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 C1-20 알킬렌은 기본적으로 직쇄 알킬렌이며, 알킬렌을 구성하는 임의의 -CH2-기에 하나 이상의 메틸 또는 에틸(-CH3 또는 -CH2CH3)이 치환됨으로써 분지쇄를 형성할 수 있다.
일 구체예에서, L은 하기 구조로부터 선택될 수 있다: 직접 결합, -CO-, -CO-CO-, -(CH2)a1, , 및. 상기 구조에서, R13은 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기일 수 있다. 예컨대, R13은 H, 메틸 또는 Boc일 수 있다. 또한, a1 내지 a3는 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이다. a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 예컨대, a1 내지 a3는 각각 독립적으로 2 내지 12의 정수일 수 있다. 예컨대, a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 4의 정수일 수 있다.
상기 구조에서 -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자 중 어느 하나는 임의의 추가의 탄소 원자와 함께 C3-4 사이클로알킬을 형성할 수 있다. 상기 -(CH2)x-의 임의의 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있다.
상기 화학식 I에서, Y2는 직접 결합, O, NR14, CH=CH, C≡C, , 또는 이다. 상기 Z3는 CH 또는 N이다. 또한, R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이다. 상기 구조에서, *은 L에 연결되고, 은 에 연결된다.
상기 Y2에서, m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니다. Z3이 N인 경우 m1 및 m2는 모두 2이다. 일 구체예에서, m1 및 m2는 각각 1이거나, m1 및 m2 중 하나는 2이고, 나머지 하나는 1일 수 있다. 예컨대, 는 또는 일 수 있고, 는 또는 일 수 있다. 일 구체예에서 m1 및 m2는 모두 2일 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 B의 Cy가 1-옥소이소인돌린일 또는 1,3-디옥소이소인돌린일인 경우, Y2는 직접 결합, O, NR14, CH=CH, 또는 C≡C일 수 있다.
일 구체예에서, Y2가 또는 인 경우, 화학식 B의 Cy는 페닐, 피리딘일, 피라진일 또는 피리미딘일 수 있다.
상기 화학식 I에서, 화학식 A의 Y1와 화학식 C의 L 및 Y2 중 적어도 하나는 직접 결합이 아니다. 일 구체예에서, L이 직접 결합인 경우, Y1 및 Y2 중 하나 이상은 직접 결합이 아니다. 이 경우, -Y1-L-Y2-는 -Y1- 또는 -Y2-로 표시될 수 있다. 본원에서, Y1과 Y2는 동일 범주의 원자 또는 기를 포함하므로, Y1 또는 Y2만이 존재하는 경우, 이러한 원자 또는 기는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 예컨대, -Y1-L-Y2-로서 -NR13- 와 -NR14-는 상호 교환적으로서 사용될 수 있고, -Y1-L-Y2-이 인 경우, 이는 Y1를 지칭하거나, Y2(에서 Z3이 CH이고, m1 및 m2가 모두 2임)를 지칭할 수 있다.
일부 실시태양에서, 는 직접 결합 또는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
및
상기 구조에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이다. m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니다. a1 내지 a3은 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이다. a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 일 구체예에서, -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있다. 이 외에, n, m1, m2, a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4에 대하여 본원의 다른 부분에서 언급된 한정사항이 또한 적용가능하다.
일 구체예에서, 는 직접 결합 또는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
일부 실시태양에서, 화학식 I 중 는 하기 구조로부터 선택될 수 있다:
상기 R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이다. n은 1 내지 3의 정수이고, m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니다. a1 내지 a3은 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이다. a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 상기 구조에서 -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있다. 이 외에, R10 내지 R14 , n, m1, m2, a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4에 대하여 앞서 언급된 다른 한정사항이 또한 적용가능하다.
일부 실시태양에서, 화학식 I으로 표시되는 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다.
(A1) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
(A2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(A3) 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-옥소아세트아미드
(A4) N-[2-({1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}(메틸)아미노)에틸]-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸아세트아미드
(A5) N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}-N-메틸프로판아미드
(A6) N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸프로판아미드
(A7) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(A8) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A9) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A10) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A11) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(A12) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(A13) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A14) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A15) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A16) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A17) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
(A18) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페틸]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
(A19) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸아미노]아세틸]피페라진-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A20) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A21) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(A22) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A23) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(A24) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A25) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A26) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A27) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A28) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A29) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A30) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-N-메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(A31) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)-N-메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(A32) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
(A33) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)프로파노일)피페라진-1-일)피페리딘1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B1) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B3) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B4) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B5) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(12-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}도데실)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B6) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B7) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B8) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B9) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B10) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B11) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B12) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H)-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B13) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(B14) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]-N-메틸메탄설폰아미드
(B15) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({2-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B16) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B17) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B18) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B19) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B20) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B21) N-(5-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B22) N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B23) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B24) N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}페닐)메탄설폰아미드
(B25) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R))-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B26) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B28) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)부트-3-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B29) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B30) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B31) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로필]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B32) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B33) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B34) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B35) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메톡시페닐]메틸설폰아미드
(B36) N-[4-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페틸]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
(B37) N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-4-일]메탄설폰아미드
(B38) N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
(B39) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시-프로필-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B40) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸-아미노]에틸-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B41) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸아미노]에틸-메틸-아미노]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐-N-메틸-메탄설폰아미드
(B42) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B43) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B44) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(B45) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B46) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B47) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((2S)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B48) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(2R)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일]피페라진-1-일] 피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(B49) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-[[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B50) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(4-(((3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B51) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B52) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B53) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B54) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(1R,3R)-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시사이클로부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B55) N-[2-[[5-브로모-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸 -2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B56) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B57) tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트
(B58) -[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B59) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B60) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B61) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B62) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B63) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B64) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B65) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-1-옥소이소인돌린-4-일)부-3-틴-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B66) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리디민-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B67) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노-5-메톡시페닐-N-메틸메탄설폰아미드
(B68) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B69) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)미리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B70) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B71) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-ethyl-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B72) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B73) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B74) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B75) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B76) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피페리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B77) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B78) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B79) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-yl)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B80) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B81) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-에톡시페닐)메탄설폰아미드
(B82) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)부틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B83) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B84) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B85) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B86) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-5-메틸-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
(B87) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-메틸-2-(트리듀테리오메톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
(B88) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메메탄설폰아미드
(B89) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B90) N-(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B91) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B92) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B93) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B94) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B95) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B96) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B97) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피레리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B98) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B99) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(E)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-테닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B100) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]ㅣ피페라진-1-일]-1-피페리딜-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B101) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B102) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B103) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[1-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-4-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B104) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)-N-메틸메탄설폰아미드
(B105) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B106) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(C1) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C3) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C4) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C5) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
(C6) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아제티딘-3-일}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C7) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C8) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C9) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]피페라진-1-일}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
(C10) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{1'-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-[4,4'-비피페리딘]-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C11) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C12) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C13) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C14) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C15) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(C16) N-[2-[[5-클로로-2-[[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(C17) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시메틸]-1-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(D1) N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트아미드
(D2) N-(2-{2-[2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]에톡시}에틸)-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세트아미드
(D3) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D4) N-(2-(2-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-옥소부톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D5) N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D6) N-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D7) N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D8) N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-8-옥소옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D9) N-[9-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-9-옥소-노닐]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(D10) N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-10-옥소-데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(E1) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(E2) N-(2-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F1) N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F2) N-[6-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]헥실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(F3) N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F4) N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F5) N-(9-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)노닐)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F6) N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(G1) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(G2) 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]-N-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로판아미드
(G3) 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아세트아미드
(G4) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
(G5) 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((4-메톡시-2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)프로판아미드
(G6) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(G7) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(Z)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부트-3-에닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(K1) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
(K2) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
(K3) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d3)-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
(K4) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d3)-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
(K5) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드
(K6) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
(K7) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
(K8) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d3
(K9) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)페닐)메탄설폰아미드-d3
(K10) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(디플루오로메톡시)페닐)메탄설폰아미드
(K11) N-(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(디플루오로메톡시)페닐)메탄설폰아미드
(K12) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
(K13) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
(K14) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
(K15) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시- d3)-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)-페닐)-N-(메틸-d3)메탄설폰아미드
(K16) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K17) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-3-메톡시-페닐)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K18) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)-페닐)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K19) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-페닐)프로-2-핀-1-일)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K20) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K21) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K22) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K23) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-3-플루오로-페닐)피페라진-1-일)-프로필)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드
(K24) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시- d3)-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d3)-페닐)메탄설폰아미드
정의
본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 가지며, 달리 언급되지 않으면, 약리학, 약품 제조학, 질량 분광법, NMR, HPLC, 생화학 등의 종래 기술을 기초로 종래의 측정 방법, 제조 방법, 종래의 성분 또는 물질이 사용된다.
본원 명세서에 기술되고 예시된 각각의 구현예의 개별적 특징 및 구성 요소는 본 개시의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서, 임의의 다른 구현예의 특징 및 구성 요소와 함께 조합될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, "또는"과 "및"은 "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하다" 및 "포함된"은 개방형의 의미로서, 화합물, 조성물 또는 방법이 열거된 특정 또는 성분 이외에 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "내지"를 이용하여 표시된 수치 범위는 용어 "내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있는 것과, 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다. 일례로, 용어 "임의로 치환된"은 명시된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 경우를 모두 포함하는 것을 의미한다.
화합물
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 1가 탄화수소를 말한다. 상기 알킬은 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있다. 상기 알킬은 하나 이상의 산소 원자 및/또는 질소 원자로 임의로 중단될 수 있으며, 상기 산소 원자 및/또는 질소 원자로 중단된 알킬기는 알킬 쇄의 탄소 원자 간에 산소 원자 또는 질소 원자가 삽입된 알킬기를 의미한다. 이와 같이, 1가의 알킬 기가 산소 또는 질소 원자와 같은 하나 이상의 헤테로원자로 중단되는 경우, 알킬 쇄는 "헤테로알킬"로도 불리운다. 예컨대, 산소 원자 또는 질소 원자로 중단된 알킬은 알콕시알킬, 알킬아미노알킬 등을 포함하고, 하이드록시알킬 또는 아미노알킬과 같이 산소 원자 또는 질소 원자가 치환기의 말단에 위치한 경우도 화학적으로 안정한 구조를 형성하는 한 배제되지 않는다. C1-6 알킬은 C1 내지 C6, C1 내지 C5, C1 내지 C4, C1 내지 C3, 또는 C1 내지 C2인 알킬기일 수 있다. 상기 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, 또는 n-헥실일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "알킬렌"은 2가의 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는 직쇄 또는 선형) 탄화수소로서 화학식 -CnH2n-으로 표현되는 관능기를 말한다. 예를 들면, C1-20 알킬렌은 화학식 -CH2-로 표현되는 메틸렌으로부터 화학식 -C20H40-으로 표현되는 이코실렌까지 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데킬렌, 운데킬렌, 도데킬렌, 트리데킬렌, 테트라데킬렌, 펜타데킬렌, 헥사데킬렌, 헵타데킬렌, 옥타데킬렌 및 노나데킬렌을 포함할 수 있다. 본원에서, 알킬렌 기는 하나 이상의 산소 원자 및/또는 질소 원자로 임의로 중단될 수 있다. 상기 산소 원자 및/또는 질소 원자로 중단된 알킬렌 기에서, 알킬렌 기의 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 산소 원자 또는 질소 원자가 삽입된다. 따라서, 원칙적으로 알킬렌 기의 어느 하나 또는 양 말단에 위치한 산소 원자 및/또는 질소 원자는 알킬렌 기를 구성하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 "알콕시"는 다른 언급이 없으면, 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기가 산소에 의해 다른 화학 구조에 연결되는 치환기를 나타낸다. 상기 알콕시는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시, 또는 이소프로폭시, 이소부톡시, 및 t-부톡시와 같이 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 본 명세서에서 용어 "사이클로알킬"은 명시된 수의 탄소원자를 고리 원소로서 갖는 포화 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3-C6 사이클로알킬은 고리 원소로서 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 본원에서 용어 "사이클로알킬"은 예컨대, C3-C6 사이클로알킬, C3-C5 사이클로알킬, 또는 C3-C4 사이클로알킬을 지칭할 수 있다. 상기 사이클로알킬은 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "아릴"은 단환 또는 다환의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 상기 아릴은 인접하는 탄소 원자 또는 적합한 이형 원자들 사이에서 이중 결합이 교대(공명)하는 것으로서, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있다. 상기 아릴은 예를 들면, C6-C10 아릴, 또는 C6-C9 아릴일 수 있고, 예를 들어, 페닐, 나프탈렌일(나프틸), 톨루일, 또는 이들의 가능한 모든 이성질체들을 제한없이 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "헤테로아릴"은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 고리-형성 원자로서 포함하는 헤테로사이클릭 방향족기를 의미한다. 상기 헤테로아릴은 2 이상의 고리가 서로 단순 부착(pendant)되거나 축합된 형태도 포함될 수 있다. 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자, 1개 내지 3개의 헤테로원자, 1개 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 상기 헤테로아릴은 5개 내지 10개, 또는 5개 내지 6개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티오펜일, 퓨란일, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 바이사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌일, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 벤조티오펜일, 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퓨린일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨로피리딘일, 옥소크로멘, 디옥소이소인돌린, 이미다조피리딘일, 피롤로피리딘일, 피롤로피리미딘일, 피라졸로피리딘일 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "중수소"는 질량수가 2인 수소의 동위원소로서, 중수소 또는 듀테륨(deuterium), 또는 약어 "D"로 지칭된다. 용어 "중수소화된" 및 "중수소로 치환된"은 해당 치환기에 포함된 수소의 전체 또는 일부가 중수소(deuterium)로 대체된 모이어티 또는 화합물을 지칭하는 것으로 상호교환적으로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 주기율표의 17족에 속하는 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 등을 포함하며, 할로겐으로 구성된 1가 작용기를 의미하는 용어 "할로"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형의 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 할로알킬 기에는 퍼할로알킬 기가 포함되는데, 여기서 알킬 기의 모든 수소는 할로겐으로 치환되어 있다(예를 들어, -CF3, -CF2CF3). 상기 할로겐은 동일하거나(예를 들어, CHF2, -CF3) 또는 상이할 수 있다(예를 들어, CF2Cl). 명시된 경우, 할로알킬 기는 할로겐 이외에 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 할로알킬 기의 예에는, 플루오로메틸, 디클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 및 펜타클로로에틸기가 포함되지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알콕시"는 다른 언급이 없으면, 할로알킬기 즉, 할로겐으로 치환된 알킬 잔기가 산소에 의해 다른 화학 구조에 연결되는 치환기를 나타낸다. 할로알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시아노"는 -CN으로서, 탄소 원자와 질소 원자 사이에 삼중결합으로 이루어진 작용기를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 기능기(수산기)를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 -OH기로 치환되는 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "옥시"는 -O-의 2가 작용기를 말한다.
본 명세서에서, 용어 "옥소"는 구조 =O를 갖는 치환체를 지칭하며, 치환체가 결합되는 원자와 산소 원자 사이에 이중 결합이 존재한다. 옥소기로 치환된 탄소 원자는 카보닐기로 제공될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카보닐"은 -C(=O)-의 2가 작용기를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카복시"는 -COOH를 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설폰일"은 -S(O)2-의 2가 작용기를 말한다. 예를 들면, C1-6 알킬설폰일은, 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 부틸설폰일, 펜틸설폰일, 헥실설폰일 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬아미노" 아미노의 1개 수소가 알킬로 치환된 작용기를 말한다. 예를 들면, C1-6 알킬아미노는 -NH(C1-C6 알킬)로서 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노 등을 비제한적으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "디알킬아미노"는 아미노의 2개 수소가 각각 알킬로 치환된 작용기를 말한다. 이 경우, 치환된 알킬은 서로 같거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 디(C1-6 알킬)아미노는 -N(C1-C6 알킬)2로서 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸프로필아미노 등을 비제한적으로 포함할 수 있다.
용어 "아민 보호기"는 화합물에 포함된 아미노기를 반응으로부터 보호하는 관능기를 의미한다. 아민 보호기의 예는 문헌 [Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, John Wiley & Sosn, NY, 1991 및 McOmie, Protecting Gruops in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973]에 기재되어 있다. 아민 보호기의 예로는 C1-6 알카노일기와 같은 아실기; t-부톡시카보닐과 같은 C1-6 알콕시카보닐기; 및 벤질옥시카보닐과 같은 아릴메톡시카보닐; 및 벤질과 같은 아릴메틸기 등이 있다. 아실 아민 보호기는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리하여 간단히 제거할 수 있다.
본 명세서에서 용어, "치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서에서, 치환기의 조합이 하나의 기, 예를 들어, 할로알킬, 하이드록시알킬 등과 같이 지칭될 경우, 일반적으로 마지막으로 언급된 기가 분자의 마지막에 부착된 원자를 함유한다.
본 명세서에서 "", "*" 또는 "-"는 치환기가 화합물의 나머지 잔기에 결합하는 위치를 나타내기 위해 사용된다. 예컨대, 치환기의 말단에 -가 표시된 경우, 그 말단이 화합물의 나머지 잔기에 결합됨을 의미한다. 또한, 2개 이상의 치환기가 "-"로 연결된 경우, "-" 직전의 치환기가 "-" 직후의 치환기의 치환 가능한 원자에 결합됨을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들일 수 있다. 당업자라면 당업계에 공지된 적절한 기술을 이용하여 본원에 개시된 화합물의 용매화물, 예컨대 수화물을 용이하게 제조할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어, "입체이성질체(stereoisomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있고, 구체적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 또는 기하이성질체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하여, 라세미체, 단일 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 단일 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물 등의 형태일 수 있다. 일 실시예에서, 비대칭 중심의 성질 또는 제한된 회전으로 인하여 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
2 이상의 비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 본원에 개시된 화학 구조의 여러 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체가 존재할 수 있으며, 순수한 이성질체, 분리된 이성질체, 부분적으로 순수한 이성질체, 또는 라세미 혼합체 등이 모두 본 발명의 범위에 속하는 것으로 의도된다.
상기 이성질체의 정제 및 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다. 예컨대, 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 공정 또는 결정화에 의해 각각의 부분입체이성질체로 분리될 수 있고, 라세미체는 키랄 상의 크로마토그래피 공정 또는 분할에 의해 각각 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 사용될 수 있으며, 예를 들면 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산 등으로부터 유도된 염일 수 있다.
상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화학식 I의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
의약적 용도, 약학적 조성물 및 투여방법
다른 양상은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일 구체예에서, 상기 약학 조성물은 EGFR 돌연변이 억제 및 분해용 약학 조성물이다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 입체이성질체, 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, EGFR 돌연변이 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물이 제공된다. 본 발명에서, EGFR 돌연변이 관련 질환은 EGFR 돌연변이의 분해 또는 활성 억제에 의해 치료, 경감, 지연, 저해 또는 예방될 수 있는 임의의 질환 또는 장애를 의미한다.
일 실시태양에서, 상기 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공한다. 상기 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어, "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 예방하는 것, 예를 들어 질환, 병태 또는 장애의 성향이 있을 수 있지만 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것을 말한다.
본 명세서에서 용어, "치료하는" 또는 "치료"는 질환을 저해하는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 저해하는 것 즉, 병리 및/또는 징후의 추가적인 발생을 막는 것, 또는 질환을 개선시키는 것, 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선시키는 것 즉, 병리 및/또는 징후를 반전시키는 것, 예컨대 질환 중증도를 감소시키는 것을 말한다.
상기 약제학적 조성물에 의한 예방 또는 치료 대상 질병인, "암"은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침투적(invasive) 특성 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다. 본원 화합물이 치료 활성을 갖는 암은 예컨대, 표피 성장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor) 돌연 변이의 분해를 유도하거나 활성을 억제함으로써 치료, 경감, 지연, 저해 또는 예방될 수 있는 임의의 암을 포함할 수 있다.
상기 암은 예를 들어, 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 대장암, 방광암, 두부 및 경부암, 난소암, 또는 전립선암일 수 있고, 구체적으로, 폐암, 예를 들어, 비소세포성 폐암일 수 있다. 또한, 상기 암은 예를 들어, EGFR Del19 돌연변이, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, 엑손 20 삽입 및 EGFR C797S 돌연변이 중 적어도 어느 하나의 돌연변이를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, EGFR Del19 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, 및 EGFR C797S 돌연변이를 포함하거나, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, 및 EGFR C797S 돌연변이를 포함하는 것일 수 있다. 상기 엑손 20 삽입은 EGFR_H773_V774insNPH(EGFR 단백질의 773번 히스티딘과 774번 발린 사이에 아스파라긴-프롤린-히스티딘 서열이 삽입됨), EGFR_V769_D770insASV(EGFR 단백질의 769번 발린과 770번 아스파르트산 사이에 알라닌-세린-발린 서열이 삽입됨), EGFR_D770_N771insSVD(EGFR 단백질의 770번 아스파르트산과 771번 아스파라긴 사이에 세린-발린-아스파르트산 서열이 삽입됨)을 포함할 수 있다.
또한, 상기 약제학적 조성물은 오시머티닙(Osimertinib), 레이저티닙(lazertinib) 내성 환자에 투여되는 것일 수 있고, 이뿐만 아니라, 올무티닙(olmutinib), 나쿠오티닙 (naquotinib) 또는 아비티닙(Avitinib) 등 3세대 EGFR 저해제 내성 환자에 투여되는 것일 수 있다.
암 치료에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 종래의 수술 또는 방사선 요법, 화학 요법 또는 면역요법과 조합으로 사용될 수 있다.
예컨대, 본 발명의 화합물은 다른 항암 요법, 예컨대, 방사선 치료, 탁산 유도체(예컨대, 파클리탁셀, 도세탁셀), 백금 화합물(예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴), 항대사물질(예컨대, 5-FU, 젬시타빈, 시타라빈), CDK4/6 억제제(예컨대, 아베마시클립, 팔보시클립), 면역요법제(예컨대, 항 CTLA4 항체, 항 PD1 항체), 신생혈관 형성 억제제(예컨대, 베바시주맙), 토포이소머라제 억제제(예, 이리노테칸), ERK 억제제(예컨대, 울릭세르티닙), MDM2 억제제, PARP 억제제, MCL-1 억제제, mTOR 억제제(예컨대, 라파마이신, 템시롤리무스), BET 억제제, CDK9 억제제, IGF1/2 또는 IGF1-R 억제제, PIK 억제제, EGFR 억제제(예컨대, 아파티닙, 오시머티닙, 세툭시맙), ErbB2 (HER2) 억제제(예컨대, 트라스투주맙), ALK 억제제(예컨대, 크리조티닙, 알렉티닙), MEK 억제제(예컨대, 트라메티닙), BCR-ABL 억제제(예컨대, 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙), FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 억제제(닌테다닙), ROS1 억제제(예컨대, 크리조티닙, 엔트렉티닙), c-MET 억제제, AXL 억제제, NTRK1 억제제, RET 억제제, KRAS G12C 억제제(예컨대, 소토라십), SHP2 억제제, mutBRAF 억제제 또는 pan-RAF 억제제 등과 병용하여 투여할 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 게피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 레이저티닙 등의 기존 EGFR 억제제에 치료 초기부터 함께 투여하거나, 또는 기존 EGFR에 대해 내성을 나타내는 환자에서 이를 대체하거나 이와 병용하여 투여할 수 있으며, 특히 오시머티닙, 레이저티닙 등의 3세대 EGFR에 내성을 나타내는 환자에서 효과적으로 병용 투여할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 통상적인 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제화할 수 있으며, 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 시럽, 에멀젼, 마이크로에멀젼 등의 다양한 경구 투여 형태 또는 근육내, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 단일 조성물 또는 별도의 조성물일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 일 양상에 따른 화합물, 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 상기 약학적 조성물의 유효 성분으로 포함한다.
상기 약학적 조성물이 경구 제형의 형태로 제조되는 경우, 사용되는 첨가제 또는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물이 주사제의 형태로 제조되는 경우 상기 첨가제 또는 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예: 폴리에틸렌글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 들 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여량은 개체 또는 환자의 치료 또는 예방에 유효한 양으로서, 목적하는 바에 따라 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하게 가감될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다. 관련 기술 분야의 통상의 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 제약 조성물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 제약 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료효과를 달성하는데 요구되는 것보다 낮은 수준에서 출발하여, 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 유효 성분으로서 치료적 유효량의 일 구체예에 따른 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합으로 포함하는 약학적 조성물을 그의 범주내에 포함한다. 용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 유익하거나 원하는 임상 결과를 가져오기에 충분한 양, 예컨대, 질환의 진행을 경감, 개선, 안정화, 역전, 둔화 또는 지연시키기에 충분한 양을 의미한다.
임의로, 일 실시예에 따른 화합물은 단독으로, 다른 구체예에 따른 화합물과 조합으로, 또는 하나 이상의 다른 치료제들, 예를 들어 항암제 또는 다른 제약 활성 물질과 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 병용 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 병용 투여되는 화합물, 치료제 및/또는 물질들은 동일 약학 조성물에 포함될 수 있다.
다른 양상은 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 돌연변이를 분해하는 방법을 제공한다.
일 실시태양에서, 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 앞서 언급된 것과 동일한 것은 전술한 바와 같다.
상기 투여는 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 1000 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 300 mg의 양으로 투여되도록, 비경구 투여시는 활성성분을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 0.01 내지 100 mg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 50 mg의 양으로 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 개체 또는 환자에 대한 투여 용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것이고 전문가에 의해 적절하 가감될 수 있다.
본 명세서에서 용어, "개체"는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
다른 양상은 EGFR 돌연변이 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 의약적 용도; 또는 EGFR 돌연변이 관련 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 상기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
상기 방법 또는 용도에 대한 설명에서 언급된 용어 또는 요소 중 이미 언급된 것과 동일한 것은 전술한 바와 같다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 세레브론 E3 유비퀴틴 리가아제를 이용한 EGFR, FAK, RSK 등의 표적 단백질 분해 화합물로서, EGFR 돌연변이, FAK, RSK 등의 관련 질환, 예컨대 비소세포폐암 등의 암 치료 및 예방에 유용하다.
도 1은 본 발명 화합물(실시예 G1의 화합물)의 EGFR 표적 단백질(POI) 분해 효능을 HiBiT 분석 (A) 및 웨스턴 블랏 (B)을 사용하여 평가한 결과이다.
도 2는 본 발명 화합물(실시예 B6의 화합물)의 EGFR, FAK, RSK1 분해 활성을 웨스턴 블랏을 사용하여 평가한 결과이다.
도 2는 본 발명 화합물(실시예 B6의 화합물)의 EGFR, FAK, RSK1 분해 활성을 웨스턴 블랏을 사용하여 평가한 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제조예]
본 발명의 실시예 화합물 제조에 사용된 중간체를 하기와 같이 합성하였다. 중간체의 1H NMR 및 LCMS 확인 데이터는 표 I에 기재한다.
제조예 A1: N-(6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
단계 1: N
6
-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)퀴녹살린-5,6-디아민
n-BuOH (110 mL) 중 퀴녹살린-5,6-디아민 (11 g, 68.67 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13 g, 70.87 mmol)의 교반된 용액에 DIEA (143.53 mmol, 25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다.
혼합물을 NH4Cl 수용액 (0.1M, 500 mL)에 붓고 30 분 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 물 (200 mL*3) 및 에틸 아세테이트 (100 mL*2)로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 다른 배치(batch)와 합하여 모은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:2 내지 0:1)로 정제하여 원하는 생성물 (10 g)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
피리딘 (50 mL) 중 N6-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)퀴녹살린-5,6-디아민 (5 g, 16.28 mmol)의 용액에 MsCl (26.97 mmol, 2.09 mL)을 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃ 로 승온하고 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각된 H2O (200 mL)에 천천히 붓고 에틸 아세테이트 (100 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 HCl (2M, 200 mL*2) 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 MeCN/DMSO (5: 1, 6 mL)로 20 ℃에서 30 분 동안 연화하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeCN (1 mL*2)로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 4.8 g의 조생성물 N-(6-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드 (4.8 g, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다. 여액을 감압 하에서 농축시키고 분취용 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 30%-60%,10min)로 정제하여 중간체 A1 (300 mg, 5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A2: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: N-(5-메톡시-2-니트로-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
CH3CN (10 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시-1-니트로-벤젠 (0.5 g, 2.92 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (2.86 g, 8.77 mmol) 및 N-메틸메탄설폰아미드 (638 mg, 5.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 3:1)로 정제하여 원하는 생성물 (0.65 g, 85% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
MeOH (10 mL) 중 N-(5-메톡시-2-니트로-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (650 mg, 2.50 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg, 2.50 mmol, 10% 순도)을 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에서 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (570 mg, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
t-BuOH (10 mL) 중 N-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (570 mg, 2.48 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (681 mg, 3.71 mmol)의 용액에 DIEA (960 mg, 7.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1 (12 mL)로 연화(triturate)하고 여과를 통해 침전물을 수집하였다. 중간체 A2 (0.6 g, 64% 수율)를 흰색 고체로서 수득하였다.
제조예 A3: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
t-BuOH (40 mL) 중 N-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-메탄설폰아미드 (4 g, 18.50 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (4.07 g, 22.20 mmol)의 용액에 DIEA (7.17 g, 9.7 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 2:1)로 정제하여 중간체 A3 (3.5 g, 52% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A4: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
단계 1: N1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민
t-BuOH (30 mL) 중 3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (3 g, 21.71 mmol) 및 N-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (4.38 g, 23.88 mmol)의 용액에 DIEA (65.14 mmol, 11.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 (250*70mm,10 um); 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 15%-45%,20min)로 정제하여 원하는 생성물 (2 g, 32% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
THF (10 mL) 중 N1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민 (0.5 g, 1.75 mmol)의 용액에 TEA (400 mg, 3.95 mmol) 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (500 mg, 2.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 2:1)로 정제하여 중간체 A4 (0.4 g, 63% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 A5: N-[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: N-메틸-N-(6-니트로퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
MeCN (5 mL) 중 5-클로로-6-니트로-퀴녹살린 (300 mg, 1.43 mmol) 및 Cs2CO3 (1.40 g, 4.28 mmol)의 용액에 N-메틸메탄설폰아미드 (315 mg, 2.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 HCl (1 M, 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1: 1, 10 mL)로 20 ℃에서 20 분 동안 연화하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 감압 하에서 건조시켜 원하는 생성물 (290 mg, 72% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(6-아미노퀴녹살린-5-일)-N-메틸-메탄설폰아미드
EtOH (5 mL) 중 N-메틸-N-(6-니트로퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드 (100 mg, 354.26 μmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10% 순도)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 NH2NH2·H2O (410 mg, 8.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가열된 상태로 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 디클로로메탄 (3 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1: 1, 5 mL)로 20 ℃에서 20 분 동안 연화하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 감압 하에서 건조시켜 원하는 생성물 (90 mg, 미정제)을 붉은색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
n-BuOH (3 mL) 중 N-(6-아미노퀴녹살린-5-일)-N-메틸-메탄설폰아미드 (90 mg, 356.73 μmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (70 mg, 381.63 μmol)의 교반된 용액에 DIEA (861.19 μmol, 150 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 TLC (실리카 겔 플레이트, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1: 1)로 정제하여 중간체 A5 (40 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A6: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]페닐]메탄설폰아미드
N-(2-아미노페닐)메탄설폰아미드를 사용하여 제조예 A3과 동일한 방법으로 중간체 A6을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 A7: N-[5-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-2-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
N-(5-아미노-2-메톡시-페닐)메탄설폰아미드를 사용하여 제조예 A3과 동일한 방법으로 중간체 A7을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 A8: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: N-(2-메톡시-6-니트로-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
ACN (10 mL) 중 2-플루오로-1-메톡시-3-니트로-벤젠 (1 g, 5.84 mmol)의 용액에Cs2CO3 (5.71 g, 17.5 mmol) 및 N-메틸메탄설폰아미드 (957 mg, 8.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (1.6 g, 미정제)을 적색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(2-아미노-6-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
THF (25 mL) 중 N-(2-메톡시-6-니트로-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (1.6 g, 6.15 mmol)의 용액에 Pd/C (0.3 g, 1.23 mmol, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 psi)로 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에서 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하여 원하는 생성물 (1.4 g, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
t-BuOH (15 mL) 중 N-(2-아미노-6-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (1.4 g, 6.08 mmol)의 용액에 DIEA (2.36 g, 18.2 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.12 g, 6.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 40%-70%, 15 분)로 정제하여 중간체 A8(1.7 g, 74% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 A9: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
단계 1: N-(2,5-디클로로피리딘-4-일)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민
t-BuOH (20 mL) 중 3-메톡시벤젠-1,2-디아민 (2 g, 14.48 mmol)의 용액에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (2.92 g, 15.92 mmol)과 DIEA (5.61 g, 43.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 회색 잔사를 DMF (20 mL)에 용해시키고 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 생성된 용액을 prep- HPLC(컬럼: column: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 30%-60%, 15 분)로 정제하여 원하는 생성물 (1.0 g, 24% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
THF (5 mL) 중 N2-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민 (150 mg, 526.08 μmol)의 용액에 Et3N (120 mg, 1.19 mmol)과 메틸설포닐 메탄설포네이트 (183 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep- HPLC(컬럼: column: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 26%-56%, 10 분)로 정제하여 중간체 A9 (1.0 g, 24% 수율)를 보라색 고체로서 얻었다.
제조예 A10: N-[4-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-피리딜]메탄설폰아미드
단계 1: 2,5-디클로로-N-(3-니트로-4-피리딜)피리미딘-4-아민
DMF (15 mL) 중 3-니트로피리딘-4-아민(1 g, 7.19 mmol)의 용액에 NaH (345 mg, 8.63 mmol, 60% 순도)를 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. Then 2,4,5-트리클로로피리미딘 (1.32 g, 7.19 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 포화 NH4Cl 수용액 (60 mL)에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 원하는 생성물 (600 mg, 29% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피리딘-3,4-디아민
EtOH (15 mL)와 H2O (1.5 mL) 중 2,5-디클로로-N-(3-니트로-4-피리딜)피리미딘-4-아민의 용액에 Fe (600 mg, 10.74 mmol)과 NH4Cl (570 mg, 10.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (540 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-[4-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-3-피리딜]메탄설폰아미드
Py (10 mL) 중 N4-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)피리딘-3,4-디아민의 용액에 메틸설포닐 메탄설포네이트 (410 mg, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을25 ℃에서 12 시간 동안 교반하고 50 ℃에서5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (25 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 28%-58%, 10 분)로 정제하여 중간체 A10 (40 mg, 10% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A11: N-[3-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-4-피리딜]메탄설폰아미드
제조예 A10과 동일한 방법으로 중간체 A11 (15 mg, 6% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A12: N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 (3-니트로피리딘-2-일)카바메이트
DCM (20 mL) 중 3-니트로피리딘-2-아민 (2 g, 14.4 mmol)의 용액에 TEA (4.36 g, 43.2 mmol), Boc2O (4.75 g, 21.8 mmol) 및 DMAP (176 mg, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, H2O (30 mL)로 희석하고DCM (20 mL*3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (20 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 20:1 내지 9:1)로 정제하여 원하는 생성물 (2.6 g, 76% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (3-아미노피리딘-2-일)카바메이트
THF (150 mL) 중 Pd/C (5 g, 4.70 mmol, 10% 순도)의 용액에tert-부틸 (3-니트로피리딘-2-일)카바메이트 (4.5 g, 18.8 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (50 psi)로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (3.5 g, 89% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 (3-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)피리딘-2-일)카바메이트
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노피리딘-2-일)카바메이트 (2 g, 9.56 mmol)의 용액에 TEA (2.9 g, 28.7 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (2.8 g, 24.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고, NaHCO3 (100 mL), 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 99:1 내지 2:1)로 정제하여 원하는 생성물 (2.5 g, 72% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 (3-(메틸설폰아미도)피리딘-2-일)카바메이트
디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 (3-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)피리딘-2-일)카바메이트 (1.8 g, 4.93 mmol)의 용액에 N, N-디메틸에틸렌디아민 (4.36 g, 49.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1.5 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 시트르산 수용액 (10%, 50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM (50 mL)로 희석하고, HCl (1 M, 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (1 g, 71% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: N-(2-아미노피리딘-3-일)메탄설폰아미드
DCM (9 mL) 중 tert-부틸 (3-(메틸설폰아미도)피리딘-2-일)카바메이트 (900 mg, 3.13 mmol)의 용액에 TFA (4.61 g, 40.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL) 및 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하여 pH를 8-9로 조정하고 DCM (50 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 물층을 동결건조하고 메탄올: DCM (1: 10, 20 mL)로 추출하고, 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (800 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 6: N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)메탄설폰아미드
tert-부탄올 (4 mL) 중 N-(2-아미노피리딘-3-일)메탄설폰아미드 (100 mg, 534 μmol)의 용액에 DIEA (200 mg, 1.55 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (100 mg, 545 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 17%-47%, 10 분)로 정제하여 중간체 A12 (10 mg, 3% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 A13:
N
-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-에톡시페닐]메탄설폰아미드
단계 1: N-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시벤젠-1,2-디아민
t-BuOH (10 mL) 중 3-에톡시벤젠-1,2-디아민(600 mg, 3.94 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘(800 mg, 4.36 mmol) 용액에 DIEA (1.53 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 회색 잔사를 DMF (8 mL)에 녹이고, 여과하여 깨끗한 용액을 얻었다. 그 용액을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [물(FA)-ACN]; 42%-62%, 10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (0.6 g, 51% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다.
단계 2:
N
-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-에톡시페닐]메탄설폰아미드
THF (12 mL) 중 N 1-(2,5-디클로로피리미딘-4-일)-3-에톡시벤젠-1,2-디아민 (600 mg, 2.01 mmol) 및 메탄설포닐 메탄설포네이트(700 mg, 4.02 mmol) 용액에 TEA (610 mg, 6.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 용매를 제거하였다. 회색 잔사를 DMF (8 mL)에 녹이고, 여과하여 깨끗한 용액을 얻었다. 그 용액을 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [물(FA)-ACN]; 38%-71%, 11 min)로 정제하여 중간체 A13 (350 mg, 46% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다.
제조예 A14:
N
-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d
3
)페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
단계 1: 2-플루오로-4-(메톡시-d3)-1-니트로벤젠
DMF (125 mL) 중 3-플루오로-4-니트로-페놀 (12.5 g, 79.57 mmol) 용액에 K2CO3 (21.99 g, 159.14 mmol) 및 CD3I (7 mL, 114.86 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 희석, 여과하고 필터 케이크를 감압 하에서 건조하여 원하는 생성물 (1.2 g, 72% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 2:
N
-(5-(메톡시-d
3
)-2-니트로페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
ACN (120 mL) 중 2-플루오로-4-(메톡시-d3)-1-니트로벤젠 (4 g, 22.97 mmol) 및 N-메틸메탄설폰아미드(5.01 g, 45.94 mmol) 용액에 Cs2CO3 (22.45 g, 68.91 mmol) 첨가하였다. 혼합물을 80 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (450 mL)로 희석, 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에서 건조하여 원하는 생성물 (5.1 g, 84% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3:
N
-(2-아미노-5-(메톡시-d3)페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
MeOH (100 mL) 중 Pd/C (0.5 g, 469.84 μmol, 10% 순도) 용액에 N-(5-(메톡시-d3)-2-니트로페닐)-N-메틸메탄설폰아미드 (5.1 g, 19.37 mmol 를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2 로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (4.1 g, 91% 수율, 미정제)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 4:
N
-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d
3
)페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
t-BuOH (20 mL) 중 N-(2-아미노-5-(메톡시-d3)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드 (1 g, 4.29 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (864 mg, 4.71 mmol) 용액에 DIEA (1.5 mL, 8.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 물 (30 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트 (40 mL*2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10: 1, 10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 감압하에서 건조하여 중간체 A14 (1.2 g, 74% 수율)를 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 A15: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
단계 1: 메틸 2-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)벤조에이트
DCM (20 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2-니트로-벤조에이트 (2 g, 10.14 mmol) 용액에 K2CO3 (2.8 g, 20.29 mmol)와 트리듀테리오(요오도)메탄 (2.16 g, 15.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조하여 원하는 생성물 (2 g, 미정제)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)벤조산
THF (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 2-니트로-3-(t트리듀테리오메톡시)벤조에이트 (2 g, 9.34 mmol)에 LiOH·H2O (784 mg, 18.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (45 mL)로 희석하였다. 2 M HCl 수용액을 이용하여 물층을 pH = 3으로 조절하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 진공에서 건조하여 원하는 생성물 (1.6 g, 86% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 N-[2-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트
BuOH (20 mL) 중 2-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)벤조산 (1.6 g, 7.99 mmol)의 용액에 Et3N (1.22 mL, 8.79 mmol)과 DPPA (2.42 g, 8.79 mmol)를 0 ℃ 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응물을 90 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.5 g, 69% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 N-[2-아미노-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트
EtOH (15 mL) 중 tert-부틸 N-[2-니트로-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트 (1.5 g, 5.53 mmol)의 용액에 Pd/C (0.2 g, 187.93 μmol, 10% 순도)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (1.1 g, 82% 수율, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 N-[2-(메탄설폰아미도)-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 N-[2-아미노-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트 (1 g, 4.14 mmol) 및 메탄술폰산 무수물 (938 mg, 5.39 mmol) 용액에 TEA (1.7 mL, 12.43 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (0.9 g, 68% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 6: (N-[2-아미노-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(메탄설폰아미도)-3-(트리듀테리오메톡시)페닐]카바메이트 (0.9 g, 2.82 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액을 이용하여 반응 혼합물의 pH = 8로 조절한 뒤, DCM (20 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (0.58 g, 미정제)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 7: N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
t-BuOH (10 mL) 중 N-[2-아미노-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드 (0.58 g, 2.65 mmol) 및 2,4,5-트리클로로피리미딘 (582 mg, 3.17 mmol)의 용액에 DIEA (684 mg, 5.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40 mm* 15 um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 35%-65%,10min)로 정제하여 중간체 A15 (0.2 g, 21% 수율)를 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 B1: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 B1)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
DMSO (100 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (8 g, 32.00 mmol)의 용액에 K2CO3 (6.63 g, 47.99 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (8.81 g, 32.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (400 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:5 내지 0:1)로 정제하여 원하는 생성물 (13.9 g, 87% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산 (200 mL) 및 H2O (20 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (13.9 g, 27.83 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (41.86 mmol, 7.1 mL)의 용액에 Cs2CO3 (27 g, 82.87 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (2.04 g, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:5 내지 0:1)로 정제하여 원하는 생성물 (10 g, 80% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
THF (100 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (10 g, 22.39 mmo)의 용액에 Pd/C (1 g, 2.69 mmol, 10% 순도)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (50 psi)로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 30 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 이를 HPLC로 분석하고 분취 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Kromasil Eternity XT 250*80mm*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 13%-33%,13min)로 정제하여 중간체 B1 (5.3 g, 51% 수율, FA 염)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 B2: tert-부틸 N-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트 (중간체 B2)의 합성
제조예 B1과 동일한 방법으로 중간체 B2(2.32 g, 미정제)를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
제조예 B3: tert-부틸 N-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]카바메이트 (중간체 B3)의 합성
제조예 B1과 동일한 방법으로 중간체 B3 (300 mg, 41% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 B4: tert-부틸 N-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-N-에틸-카바메이트 (중간체 B4)의 합성
단계 1: tert-부틸 N-에틸-N-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]카바메이트
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]카바메이트 (200 mg, 529.89 μmol)의 용액에 t-BuOK (1 M, 1.7 mmol, 1.87 mL) 및 트리에틸옥소늄-테트라플루오로보레이트 (220 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. NaHCO3 (1 mL) 포화 용액을 혼합물에 첨가한 후 염수 (10 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (15 mL*3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (140 mg, 65% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-N-에틸-카바메이트
THF (5 mL) 중 Pd/C (30 mg, 345.26 μmol, 10% 순도)의 용액에 tert-부틸 N-에틸-N-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]카바메이트 (140 mg, 345.26 μmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 30 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 중간체 B4(120 mg, 92% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 B5: tert-부틸 4-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 B5)의 합성
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여, 제조예 B4와 동일한 방법으로 중간체 B5를 60% 수율로서 수득하였다.
제조예 B6: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
단계 1: tert-부틸 4-(1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-일]피페라진-1-카복실산
디옥산 (15 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.5 g, 3.00 mmol), 메틸보론산(270 mg, 4.51 mmol), Pd(dppf)Cl2 (220 mg, 300 μmol) 및 Cs2CO3 (1.96 g, 6.01 mmol) 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고 잔사를 컬럼 그로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 10: 1 내지 0: 1) 로 정제하여 원하는 생성물 (1 g, 77% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
THF (15 mL) 중 Pd/C (200 mg, 188 μmol, 10% 순도) 용액에 tert-부틸 4-(1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)-4-일]피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 2.30 mmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 중간체 B6(900 mg, 97% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 B7: tert-부틸 4-[1-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-카복실산
단계 1: 1-플루오로-5-(메톡시-d
3
)-2-메틸-4-니트로벤젠
DMF (50 mL) 중 5-플루오로-4-메틸-2-니트로페놀 (5 g, 29.22 mmol) 용액에 K2CO3 (8.08 g, 58.44 mmol) 및 CD3I (6.22 g, 43.83 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (150 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (5.13 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(5-(메톡시-d
3
)-2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
DMSO (50 mL) 중 1-플루오로-5-(메톡시-d3)-2-메틸-4-니트로벤젠 (2 g, 10.63 mmol) 용액에 K2CO3 (2.94 g, 21.26 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산(2.86 g, 10.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (150 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5:1, 60 mL)를 25oC에서 30 분 동안 처리하여 연화시켜 원하는 생성물 (1.9 g, 41% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-5-(메톡시-d
3
)-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
THF (20 mL) 중 Pd/C (600 mg, 10% 순도) 용액에 tert-부틸 4-(1-(5-(메톡시-d3)-2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (1.9 g, 4.34 mmol)을 25℃, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 30oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 THF (30 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 중간체 B7 (1.7 g, 미정제)을 짙은 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 B8: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-2-에틸-5-(메톡시-d
3
)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
단계 1: 1-브로모-2-플루오로-4-(메톡시-d
3
)-5-니트로벤젠
DMF (50 mL) 중 4-브로모-5-플루오로-2-니트로페놀 (5 g, 21.19 mmol) 용액에 K2CO3 (5.86 g, 42.37 mmol) 및 CD3I (4.51 g, 31.78 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (100 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0: 1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (5.13 g, 96% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-(메톡시-d
3
)-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
DMSO (50 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-(메톡시-d3)-5-니트로벤젠 (2 g, 7.90 mmol) 용액에 K2CO3 (2.18 g, 15.81 mmol) 및 tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (2.13 g, 7.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (150 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (5:1, 60 mL)를 25oC에서 30 분 동안 처리하여 연화시켜 원하는 생성물 (3.51 g, 88% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(1-(5-(메톡시-d
3
)-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
디옥산 (50 mL) 및 물 (5 mL)중 tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-(메톡시-d3)-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (3.51 g, 6.99 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란(1.61 g, 10.48 mmol), Pd(dppf)Cl2 (511 mg, 699 μmol) 및 Cs2CO3 (4.55 g, 13.97 mmol) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후 90 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (25 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (100 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1 내지 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.3 g, 41% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-2-에틸-5-(메톡시-d
3
)페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
THF (20 mL) 중 Pd/C (400 mg, 10% 순도) 용액에 tert-부틸 4-(1-(5-(메톡시-d3)-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (1.3 g, 2.89 mmol)을 25℃, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 THF (30 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 중간체 B8 (1 g, 82% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
제조예 B9: tert-부틸 N-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페틸)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
단계 1: tert-부틸 N-[1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트
DMSO (20 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠 (2 g, 8.00 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(4-피페리딜)카바메이트 (1.80 g, 8.40 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.66 g, 12.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(80 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (60 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (20 mL*4)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 이동상 0~50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 @ 40 mL/min)로 정제하여 원하는 생성물 (3.46 g, 96% 수율, 98.848% 순도)을 노란색 거품 같은 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트
2-메틸-2-부탄올 (12 mL) 및 물 (6 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트 (1.15 g, 2.60 mmol), 에틸보론산 (287 mg, 3.88 mmol), Cs2CO3 (2.53 g, 7.76 mmol) 및 cataCXium Pd G4 (38 mg, 51.76 umol)의 용액을 N2 로 3회에 걸쳐 탈기시키고 혼합물을 90 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (20 mL*3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 20 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일의 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 이동상 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에테르 @ 40 mL/min)로 정제하여 원하는 생성물 (2.44 g, 76%수율, 95.446% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: 1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-
N
-메틸-피페리딘-4-아민
EtOAc (11.6 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트(2.44 g, 6.20 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4 M, 23.24 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (2.26 g, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 N-[2-[[1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
DCE (11 mL) 중 1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-N-메틸-피페리딘-4-아민(1.1 g, 3.75 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 (974 mg, 5.62 mmol)의 용액을 25 ℃에서 5 분 동안 교반하고 NaBH(OAc)3 (1.59 g, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 20 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® Silica Flash 컬럼, 이동상 0~10% MeOH/DCM @ 30 mL/min)로 정제하여 원하는 생성물 (1.64 g, 95% 수율, 97.781% 순도)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 N-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페틸)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트(200 mg, 444 umol)의 용액에 Pd/C (30 mg, 444 umol, 10% 순도)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 psi)로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 중간체 B9 (150 mg, 미정제)을 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 B10: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-5-(디플루오로메톡시)-2-에틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
단계 1: 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-5-니트로벤젠
MeCN (50 mL) 및 H2O (50 mL) 중 KOH (23.77 g, 423.74 mmol) 용액에 4-브로모-5-플루오로-2-니트로페놀(5 g, 21.19 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 그 후, 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트 (11.31 g, 42.37 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 0.3 시간 동안 교반하고 25 ℃에서 1.7 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트 (150 mL) 및 물 (30 mL)을 넣고 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 50: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (5.5 g, 91% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-(디플루오로메톡시)-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
DMSO (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-피페리딜)피페라진-1-카복실산 (1.41 g, 5.24 mmol) 및 1-브로모-4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-5-니트로벤젠 ((1.5 g, 5.24 mmol) 용액에 K2CO3 (1.45 g, 10.49 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물(15 mL)로 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트(30 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (20 mL: 2 mL)로 25 oC에서 30분 동안 처리하여 원하는 생성물 (1.8 g, 64% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(1-(5-(디플루오로메톡시)-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
디옥산 (50 mL) 및 물(5 mL)중 tert-부틸 4-(1-(2-브로모-5-(디플루오로메톡시)-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (1.8 g, 3.36 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란(622 mg, 4.03 mmol), Pd(dppf)Cl2 (247 mg, 336.21 μmol) 및 Cs2CO3 (2.19 g, 6.72 mmol) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징한 후 90 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트 (30 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.3 g, 80% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 4-(1-(4-아미노-5-(디플루오로메톡시)-2-에틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산
THF (10 mL) 중 Pd/C (162 mg, 10% 순도), tert-부틸 4-(1-(5-(디플루오로메톡시)-4-니트로-2-비닐페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실산 (1.3 g, 2.69 mmol) 혼합물을 H2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 30oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 침전물을 여과하고 여액을 농축하여 중간체 B10 (1 g, 82% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 B11: tert-부틸 4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트
제조예 B1과 동일한 방법으로 중간체 B11(450 mg, 60% 수율)을 회색의 고체로서 얻었다.
제조예 C1: N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트
i-PrOH (30 mL) 중간체 A1 (2.2 g, 5.71 mmol) 및 중간체 B1 (2.3 g, 4.95 mmol, FA 염)의 용액에 TFA (17.72 mmol, 1.31 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트: 메탄올= 20:1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (5.2 g, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
MeOH (100 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (4.9 g, 6.39 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.74 g, 19.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고 디클로로메탄 (50 mL*3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 MeCN/DMSO (9/1, 30 mL)로 25 ℃에서 30 분 동안 연화하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeCN (3 mL*2)로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 tert-부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (4 g, 82% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (4 g, 5.21 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 중간체 C1 (3.67 g, 미정제, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C2: N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
i-PrOH (20 mL) 중 중간체 A2 (1 g, 2.65 mmol) 및 중간체 B1 (1 g, 2.39 mmol)의 용액에 TFA (817 mg, 7.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 12%-42%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (500 mg, 28% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
디클로로메탄 (9 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (500 mg, 658.45 μmol)의 용액에 TFA (40.52 mmol, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 혼합물을 pH = 7로 Na2CO3 용액으로 조절하고, H2O (40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하여 중간체 C2 (410 mg, 94% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C4: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트
i-PrOH (20 mL) 중 중간체 B2 (1.00 g, 2.75 mmol) 및 중간체 A1 (1.00 g, 2.60 mmol)의 용액에 TFA (924 mg, 8.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*10um; mobile phase: [물(FA)-ACN]; B%: 60%-90%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (600 mg, 31% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-N-메틸-카바메이트 (500 mg, 702 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 C4 (455 mg, 미정제, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C3: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
MeOH (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 중간체 C4 (60 mg, 92.5 μmol, HCl 염)의 교반된 용액에 TEA (9 mg, 92.5 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. Tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 (32 mg, 185. μmol), AcOH (8 mg, 139 μmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (20 mg, 187 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 DCM을 제거하고 MeOH (2 mL)로 희석하였다. 조생성물을 분취 HPLC (TFA 첨가제, 컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um; mobile phase: [물(TFA)-ACN]; B%: 25%-55%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (60 mg, 84% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (45 mg, 58.5 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 C3 (41 mg, 미정제, HCl 염)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 C5: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[2-(메탄설폰아미도)-4-메톡시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
i-PrOH (2 mL) 중 중간체 A3 (100 mg, 275.32 μmol)의 용액에 중간체 B1 (116 mg, 277.13 μmol) 및 TFA (62 mg, 543.75 μmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 21%-41%,2min)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 49% 수율)을 적색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[2-(메탄설폰아미도)-4-메톡시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 134.17 μmol)의 용액에 TFA (1.54 g, 13.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 중간체 C5 (80 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C6: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C6 (10 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 C7: N-[6-[[2-[4-(4-아미노-1-피페리딜)-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C7 (20 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C8: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-4-[4-(에틸아미노)-1-피페리딜]-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
i-PrOH (2 mL) 중 중간체 A1 (50 mg, 129.79 μmol)의 용액에 중간체 B4 (50 mg, 132.44 μmol) 및 TFA (29 mg, 257.65 μmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: YMC Triart C18 150*25mm*5um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 10%-40%,10min)로 정제하여 중간체 C8 (30 mg, 37% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C9: N-[6-[[5-클로로-2-(5-에틸-2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
제조예 C8과 동일한 방법으로 중간체 C9 (45 mg, 77.04 μmol, 46.99% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C10: N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
제조예 C5과 동일한 방법으로 중간체 C10 (15.27 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 C11: N-[2-[[5-클로로-2-[2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]페닐]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C11 (25 mg, 82% 수율, TFA)을 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 C12: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C12 (60 mg, 58% 수율, TFA)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C13: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
제조예 C8과 동일한 방법으로 중간체 C13 (40 mg, 25% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 C14: N-[2-[[2-[4-(4-아미노-1-피페리딜)-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C14 (30 mg, 84% 수율, TFA)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C15: N-[5-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-2-메톡시페닐]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C15 (60 mg, 98% 수율, TFA)를 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 C16: 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로판산
단계 1: tert-부틸 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로파노에이트
EtOH (2 mL) 중 tert-부틸 프로프-2-에노에이트 (7.0 mg, 55.08 μmol) 및 중간체 C4 (20.0 mg, 27.54 μmol, TFA 염)의 용액에 Et3N (16.7 mg, 165.24 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (15.0 mg, 20.26 μmol, 73% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로판산
TFA (924.00 mg, 0.6 mL) 및 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로파노에이트 (15.0 mg, 20.26 μmol)의 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 C16 (15.0 mg, 92% 수율, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 C18: 3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[2-(메탄설폰아미도)-4-메톡시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]프로판산
제조예 16과 동일한 방법으로 중간체 C18 (140 mg, 미정제, TFA 염)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C19: N-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노])아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸 카바메이트
이소프로필 알콜 (6 mL) 중 중간체 B9 (150 mg, 357 μmol)의 용액에 TFA (770 mg, 6.75 mmol) 및 중간체 A2 (148 mg, 392 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 분)로 정제하여 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노])아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸 카르바메이트 (100 mg, 37% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(메틸(2-(메틸아미노)에틸)아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미나)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
메틸렌 클로라이드 (3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노])아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸 카르바메이트 (100 mg, 131 μmol)의 용액에 TFA (1.54 g, 10.9 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축시켜 용매를 제거한 후 잔사를 saturated NaHCO3 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조한 뒤, 여과 및 감압 하에서 농축하여 중간체 C19 (80 mg, 미정제)을 밝은 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 C20: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
i-PrOH (9 mL) 중 중간체 A8 (200 mg, 530 μmol)의 용액에 TFA (181 mg, 1.59 mmol) 및 중간체 B1 (222 mg, 530 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 22%-52%, 10 분)로 정제하여 중간체 C20 (50 mg, 14% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 C21: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸카바메이트
THF (8 mL) 중 Pd/C (94 mg, 88.8 μmol, 10% 순도)의 용액에 tert-부틸 N-[2-[[1-(2-에틸-5-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (0.2 g, 444 μmol)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 Psi)로 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에서 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하여 원하는 생성물 (0.2 g, 미정제)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
i-PrOH (8 mL) 중 N-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸카바메이트 (0.2 g, 476 μmol)의 용액에 TFA (163 mg, 1.43 mmol) 및 N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (197 mg, 523 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을100 °C에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 원하는 질량이 검출되는 것을 확인하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 24%-54%, 10 분)로 정제하여 화합물 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (220 mg, 61% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (220 mg, 289 μmol)의 용액에 TFA (3.07 g, 26.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O (30 mL) 및 NaHCO3 (1 M, 10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 중간체 C21 (180 mg, 94% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 C22: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[2-(메탄설폰아미도)-3-메톡시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
MeOH (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 (15 mg, 86.60 μmol) 및 중간체 C13 (20 mg, 33.89 μmol)의 용액에 Et3N (7 mg, 73.26 μmol), AcOH (204 ug, 3.39 μmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (7 mg, 69.31 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 8%-38%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (17 mg, 67% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[2-(메탄설폰아미도)-3-메톡시-아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (17 mg, 22.75 μmol)의 용액에 TFA (13.51 mmol, 1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 H2O (10 mL)로 희석하고 포화NaHCO3 수용액을 처리하여 pH를 8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (8 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 중간체 C22 (15 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C23: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-피페리딘-1-일]페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C23 (0.16 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 C24: N-[2-[[5-클로로-2-(5-에틸-2-메톡시-4-피페라진-1-일-아닐리노)피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C24 (61 mg, 미정제, TFA 염)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C25: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C25 (20 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C26: N-[4-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-3-피리딜]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C26 (51 mg, 미정제, TFA 염)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C27: N-[3-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아미노]피리미딘-4-일]아미노]-4-피리딜]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C27 (10.19 mg, 미정제, TFA 염)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C28: N-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-3-일)메탄설폰아미드
제조예 C8과 동일한 방법으로 중간체 C28 (5 mg, 27% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C29: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(메틸아미노)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C29 (100 mg, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 C30: N-[2-[[5-브로모-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
t-BuOH (8 mL) 중 N-(2-아미노-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드 (500 mg, 2.17 mmol) 및 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘 (544 mg, 2.39 mmol)의 용액에 DIEA (842 mg, 6.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 뒤 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 35%-65%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (251 mg, 27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-[1-[4-[[5-브로모-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
i-PrOH (3 mL) 중 N-[2-[(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (146 mg, 346 μmol) 및 중간체 B1 (217 mg, 519 μmol)의 용액에 TFA (118 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 뒤 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 21%-51%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 36% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-[2-[[5-브로모-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[4-[[5-브로모-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 124 μmol)의 용액에 TFA (1.54 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액으로 ??칭하여 pH를 7-8로 조절한 뒤 에틸 아세테이트 (10 mL)와 물 (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 필터한 뒤 감압 하에서 농축시켜 중간체 C30 (80 mg, 미정제)을 얻었다.
제조예 C31: N-[2-[[5-클로로-2-[2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 4-[1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
DMSO (10 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠 (0.5 g, 2.92 mmol) (16 mg, 79.7 μmol)과 tert-부틸 4-(4-피페리딜)피페라진-1-카복실레이트 (866 mg, 3.21 mmol) 용액에 K2CO3 (808 mg, 5.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 뒤 필터하여 고체를 얻었다. 석유 에테르 (20 mL)로 고체를 세척한 뒤 농축하여 원하는 생성물 (1 g, 81% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-[1-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 2.38 mmol)의 용액에 Pd/C (0.2 g, 10% 순도)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (50 Psi) 로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 30 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (1 g, 미정제)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-3-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트
i-PrOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-[1-(4-아미노-3-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 2.56 mmol) 용액에 TFA (876 mg, 7.68 mmol)와 중간체 A2 (966 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 16% - 46%,15 min)로 정제하여 원하는 생성물 (730 mg, 39% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: N-[2-[[5-클로로-2-[2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-3-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-카복실레이트 (0.1 g, 137 μmol)의 용액에 TFA (1.54 g, 13.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물에 물 (30 mL), NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 희석하였고, 에틸 아세테이트 (10 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 중간체 C31 (86 mg, 99% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 C32:
N
-[2-[[5-클로로-2-[2-메톡시-5-메틸-4-(4-피페라진-1-일)페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노-5-메톡시페닐]-
N
-메틸메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C32 (130 mg, 85% 수율, TFA 염)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 C33:
N
-(2-((5-클로로-2-((2-(메톡시-d
3
)-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C33 (30 mg, 69% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
제조예 C34:
N
-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-(메톡시-d
3
)-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
제조예 C8과 동일한 방법으로 중간체 C34 (52 mg, 34% 수율) 를 회색 고체로서 얻었다.
제조예 C35:
N
-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-에톡시페닐)메탄설폰아미드
제조예 C8과 동일한 방법으로 중간체 C35 (50 mg, 14% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 C36:
N
-(2-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d
3
)페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C36 (0.33 g, 조생성물)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 C37: N-[2-[[5-클로로-2-[2-메톡시-5-메틸-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C37 (80 mg, 미정제)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 C38: N-[2-[[5-클로로-2-[5-메틸-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)-2-(트리듀테리오메톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C38 (60 mg, 미정제)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 C39:
N
-(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-5-에틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C39 (40 mg, 92% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 C40: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-(4-피페리딜)-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C40 (60 mg, 미정제, TFA 염)을 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 C41:
N
-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
제조예 C5와 동일한 방법으로 중간체 C41 (70 mg, 76 % 수율, TFA 염)을 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 D1: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
단계 1: 메틸 3-(2,2-디메톡시에톡시)-2-메틸-벤조에이트
DMF (30 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트 (3.00 g, 18.1 mmol) 및 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (27.1 mmol, 3.18 mL)의 용액에 K2CO3 (5.00 g, 36.2 mmol) 및 KI (3.00 g, 18.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 10: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (3.90 g, 85% 수율)을 무색 오일로서 얻었다
단계 2: 메틸 2-(브로모메틸)-3-(2,2-디메톡시에톡시)벤조에이트
CHCl3(50 mL) 중 메틸 3-(2,2-디메톡시에톡시)-2-메틸-벤조에이트 (3.90 g, 15.3 mmol)의 용액에 NBS (2.73 g, 15.3 mmol) 및 BPO (371 mg, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 10: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (2.00 g, 39% 수율)을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[4-(2,2-디메톡시에톡시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMF (2 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(2,2-디메톡시에톡시)벤조에이트 (50 mg, 150 μmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (75 mg, 456 μmol, HCl 염)의 용액에 DIEA (97 mg, 750 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 에틸 아세테이트: 석유 에테르 (1: 1, 16 mL)로 20 ℃에서 재-결정으로 정제하여 원하는 생성물 (45 mg, 86% 수율)을 보라색 고체로서 얻었다.
단계 4: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
H2O (1 mL) 중 3-[4-(2,2-디메톡시에톡시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (35 mg, 100 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D1 (30.0 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D2: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-2-옥소-아세트산
단계 1: tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-2-옥소-아세테이트
DCM (10 mL) 중 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 771 μmol) 및 Et3N (156 mg, 1.54 mmol)의 용액에 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-2-옥소-아세테이트 (190 mg, 1.15 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1: 2)로 정제하여 원하는 생성물 (280 mg, 94% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-2-옥소-아세트산
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-2-옥소-아세테이트 (100 mg, 258 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D2 (85 mg, 미정제)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D3: 3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로판산
단계 1: tert-부틸 3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노에이트
NMP (2 mL) 중 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.1 g, 385.71 μmol)의 용액에 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (88.71 mg, 424.28 μmol) 및 DIEA (149.55 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 생성된 용액을 prep- HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 40%-60%,7min)로 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 77.43 μmol, 20.08% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로판산
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노에이트 (30 mg, 77.43 μmol)의 용액에 TFA (3.08 g, 27.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 수득하였다. 중간체 D3 (30 mg, 87% 수율, TFA)을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 D4: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸-아미노]아세트산
단계 1: tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸-아미노]아세테이트
MeOH (8 mL) 중 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세테이트 (770 mg, 2.06 mmol) 및 HCHO (530.72 mg, 6.19 mmol, 35% 순도)의 용액에 HOAc (123.83 mg, 2.06 mmol) 및 NaBH3CN (259.18 mg, 4.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 인젝터(injector)로 여과하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 32%-52%,10min)로 정제하였다. 원하는 생성물 (240 mg, 30% 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸-아미노]아세트산
DCM (9 mL) 중 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸-아미노]아세테이트 (240 mg, 619.47 μmol)의 용액에 TFA (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 수득하였다. 중간체 D4 (205 mg, 미정제, TFA)를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 D5: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]옥시아세트알데하이드
메틸 4-하이드록시-2-메틸-벤조에이트와 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄을 갖고 제조예 D1을 이용하여 정제 없이 중간체 D5 (97% 수율, HCl)를 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 D7: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시프로판알
단계 1: 3-[4-(3-하이드록시프로폭시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMF (3 mL) 중 3-(4-하이드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 1.15 mmol, 1 eq)의 용액에 3-브로모프로판-1-올 (240 mg, 1.73 mmol, 156.06 uL, 1.5 eq) 및 KHCO3 (231 mg, 2.31 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 생성된 용액을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 21%-41%,7 min)로 정제하여 원하는 생성물 (0.1 g, 314.15 μmol, 27% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시프로판알
DCM (5 mL) 중 3-[4-(3-하이드록시프로폭시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (30 mg, 94.24 μmol, 1 eq)의 냉각된 용액(0 ℃)에 DMP (80 mg, 188.49 μmol, 58.35 uL, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 15 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. DMP (79.95 mg, 188.49 μmol, 58.35 uL, 2 eq)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(50 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 포화된 NaHCO3(1*20 mL), 염수(1*50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 DCM 중 중간체 D7 용액(무색)을 얻었다. DCM 중 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 D8: 12-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시도데칸알
단계 1: 메틸 3-(12-하이드록시도데콕시)-2-메틸-벤조에이트
DMF (1 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트 (60 mg, 361.07 μmol, 1.0 eq)의 용액에 12-브로모도데칸-1-올 (105.34 mg, 397.18 μmol, 1.1 eq), K2CO3(99.80 mg, 722.14 μmol, 2 eq) 및 KI (59.94 mg, 361.07 μmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, 물 (2*30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물 (0.12 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물은 다음 단계용으로 충분히 순도가 높았다.
단계 2: 메틸 3-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]-2-메틸-벤조에이트
DCM (5 mL) 중 메틸 3-(12-하이드록시도데콕시)-2-메틸-벤조에이트 (0.11 g, 341.15 μmol, 1 eq)의 용액에 TBSCl (61.70 mg, 409.38 μmol, 50.16 uL, 1.2 eq) 및 이미다졸 (34.84 mg, 511.73 μmol, 1.5 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (20 mL)로 희석하고, 염수 (3*30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물 (0.1 g, 228.99 μmol, 67% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물은 다음 단계에 사용할 만큼 충분히 순도가 높았다.
단계 3: 메틸 2-(브로모메틸)-3-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]벤조에이트
CH3CN (2 mL) 중 메틸 3-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]-2-메틸-벤조에이트 (2.6 g, 5.59 mmol, 1 eq)의 용액에 NBS (1.18 g, 6.63 mmol, 1.19 eq) 및 AIBN (98.9 mg, 602.28 μmol, 1.08e-1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 원하는 생성물 (1.6 g, 2.94 mmol, 53% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 생성된 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1 내지 20:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.6 g, 2.94 mmol, 53% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3-[4-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMF (2 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]벤조에이트 (0.1 g, 110.37 μmol, 60% 순도, 1 eq)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (36 mg, 220.73 μmol, 2 eq, HCl) 및 DIEA (43 mg, 331.10 μmol, 57.67 uL, 3 eq)을 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수(3*20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 보라색 잔사를 얻었다. 생성된 잔사를 prep-TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 53.68 μmol, 49% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-[4-(12-하이드록시도데콕시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
THF (2 mL) 중 3-[4-[12-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시도데콕시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (30 mg, 53.68 μmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (14.04 mg, 53.68 μmol, 1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 EtOAc(50 mL)로 희석하고, 염수(3*30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물 (24 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다. 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 6: 12-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시도데칸알
DCM (5 mL) 중 3-[4-(12-하이드록시도데콕시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (20 mg, 44.99 μmol, 1 eq)의 냉각된 용액(0 ℃)에 DMP (38.16 mg, 89.98 μmol, 27.86 uL, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 승온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(20 mL)로 희석하고, 염수(3*20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 D8 (20 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다. 조생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
제조예 D9: 2-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]아제티딘-3-일]옥시아세트알데하이드
단계 1: 메틸 2-브로모-4-플루오로-3-하이드록시-벤조에이트
DCM (8 mL) 중 tert-부틸아민(2.33 g, 31.86 mmol, 3.35 mL, 2.01 eq)의 용액을 DCM (16 mL) 중 Br2 (2.56 g, 16.03 mmol, 826.27 uL, 1.01 eq)의 냉각된 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. DCM (16 mL) 중 메틸 4-플루오로-3-하이드록시-벤조에이트 (2.7 g, 15.87 mmol, 1.0 eq)의 용액을 -78 ℃에서 적가하고, 알루미늄 호일로 덮고, 천천히 25 ℃로 16 시간 동안 승온하였다. 혼합물을 1 M HC1 (150 mL)에 부었다. 수성상을 DCM (2 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 황색 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 20%-50%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (1.7 g, 6.83 mmol, 43% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 2-브로모-3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-벤조에이트
DMF (10 mL) 중 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (814 mg, 4.82 mmol, 565.58 uL, 1.2 eq)의 용액에 메틸 2-브로모-4-플루오로-3-하이드록시-벤조에이트 (1.0 g, 4.02 mmol, 1 eq) 및 K2CO3 (1.11 g, 8.03 mmol, 2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 황색 잔사를 얻었다. 생성된 잔사를 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수(2*50 mL)로 세척하고, 농축시켜 황색 잔사를 얻었다. 생성된 잔사를 컬럼（석유 에테르 : 에틸 아세테이트=50:1~10:1)으로 정제하여 원하는 생성물 (0.9 g, 2.67 mmol, 67% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-2-메틸-벤조에이트
디옥산 (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 메틸 2-브로모-3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-벤조에이트 (0.5 g, 1.04 mmol, 70% 순도, 1 eq)의 용액에 메틸보론산 (130.00 mg, 2.17 mmol, 2.09 eq), XPhos Pd G3 (90 mg, 106.33 μmol, 1.02e-1 eq) 및 Cs2CO3 (680 mg, 2.09 mmol, 2.01 eq)을 첨가하였다. 반응물을 5 분 동안 탈기하였다. 반응물을 100 ℃에서 5 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (3*50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 50:1 내지 20:1)로 정제하여 원하는 생성물 (0.2 g, 734.57 μmol, 71% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: 메틸 2-(브로모메틸)-3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-벤조에이트
CH3CN (20 mL) 중 메틸 3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-2-메틸-벤조에이트 (0.2 g, 734.57 μmol, 1 eq)의 용액에 NBS (155.00 mg, 870.86 μmol, 1.19 eq) 및 AIBN (15.00 mg, 91.35 μmol, 1.24 eq)을 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 염수 (2*30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 잔사를 얻었다. 생성된 잔사를 prep- TLC (석유 에테르 : 에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 100 mg의 무색 오일 (Rf=0.49)을 얻었다. 생성물을 추가로 정제하여 원하는 생성물 (50 mg, 142.38 μmol, 20% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 5: 3-[4-(2,2-디메톡시에톡시)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMF (1 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(2,2-디메톡시에톡시)-4-플루오로-벤조에이트 (40 mg, 113.91 μmol, 1 eq)의 용액에 3-아미노피페리딘-2,6-디온;하이드로클로라이드 (38 mg, 227.81 μmol, 2 eq) 및 DIEA (44 mg, 341.72 μmol, 59.52 uL, 3 eq)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (3*30 mL)로 세척하고, 농축시켜 보라색 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트=1:2)로 정제하여 원하는 생성물 (36 mg, 98.27 μmol, 86% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 6: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
HCl/디옥산 (4 M, 1 mL, 41.87 eq) 및 H2O (1 mL) 중 3-[4-(2,2-디메톡시에톡시)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (35 mg, 95.54 μmol, 1 eq)을 25 ℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 30 ℃ 이하에서 농축시켜 중간체 D9 (30 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다. 생성된 고체를 추가 정제 없이 바로 사용하였다.
제조예 D10: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부탄알
단계 1: 3-[4-(4-하이드록시부틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
EtOH (10 mL) 중 3-[4-(4-하이드록시부트-1-인일)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 640.4 μmol)의 혼합물에 Pd/C (20 mg, 640.4 μmol, 10% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 H2 (15 psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (100 mg, 49% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부탄알
DCM (10 mL) 중 3-[4-(4-하이드록시부틸)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 316.1 μmol)의 혼합물에 Dess-Martin (161 mg, 379.3 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (10 mL*2)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 중간체 D10 (90 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D11: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로판알
단계 1: 3-[4-(3-하이드록시프로프-1-인일)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMF (10 mL) 중 3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1.1 g, 3.40 mmol) 및 프로프-2-인-1-올 (1.0 g, 18.55 mmol)의 용액에 CuI (130 mg, 680.82 μmol), Et3N (1.0 g, 10.21 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (239 mg, 340.41 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 조생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1 (10 mL)로 25 ℃에서 30 분 동안 연화하여 원하는 생성물 (600 mg, 47% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
EtOH (10 mL) 중 3-[4-(3-하이드록시프로프-1-인일)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 670.48 μmol)의 혼합물에 Pd/C (20 mg, 670.48 μmol, 10% 순도)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 H2 (15 psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 49% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로판알
DCM (10 mL) 중 3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 165.4 μmol)의 혼합물에 Dess-Martin (84 mg, 198.5 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 DCM (10 mL*2)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 중간체 D11 (30 mg, 60% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D12: 2-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시아세트알데하이드
단계 1: (3R)-1-(4-브로모페닐)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘
THF (10 mL) 중 (3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-올 (250 mg, 1.03 mmol)의 용액에 NaH (83 mg, 2.07 mmol, 60% 순도)을 0 ℃에서 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 2-브로모-1,1-디메톡시-에탄 (262 mg, 1.55 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 50 ℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (290 mg, 85% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2: 2,6-디벤질옥시-3-[4-[(3R)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘-1-일]페닐]피리딘
디옥산 (8 mL) 및 H2O (0.8 mL) 중 (3R)-1-(4-브로모페닐)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘 (280 mg, 847.93 μmol) 및 2,6-디벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (460 mg, 1.10 mmol)의 용액에 K3PO4 (450 mg, 2.12 mmol) 및 XPhos Pd G3 (72 mg, 84.79 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 5: 1)로 정제하고 prep-HPLC (FA, 컬럼: Phenomenex C18 75*30mm*3um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 80%-100%,7min)로 추가 정제하여 원하는 생성물 (350 mg, 76% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-[4-[(3R)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘-1-일]페닐]피페리딘-2,6-디온
THF (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중 2,6-디벤질옥시-3-[4-[(3R)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘-1-일]페닐]피리딘 (150 mg, 277.44 μmol)의 혼합물에 Pd/C (50 mg, 10%)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 H2 (15 psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 원하는 생성물 (60 mg, 60% 수율)을 회색 오일로서 얻었다.
단계 4: 2-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시아세트알데하이드
H2O (4 mL) 중 3-[4-[(3R)-3-(2,2-디메톡시에톡시)피롤리딘-1-일]페닐]피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 137.96 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D12 (40 mg, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D13: 2-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]아제티딘-3-일]옥시아세트알데하이드
제조예 D12와 동일한 방법으로 중간체 D13 (40 mg, 미정제, HCl 염)을 적색 오일로서 얻었다.
제조예 D14: 2-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시아세트알데하이드
단계 1: (3S)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-올
MeCN (25 mL) 중 1-브로모-4-요오도-벤젠 (1.5 g, 5.30 mmol), (3S)-피롤리딘-3-올 (462 mg, 5.30 mmol), K3PO4 (2.81 g, 13.26 mmol), CuI (202 mg, 1.06 mmol) 및 2-(N,N-디메틸아미노)에탄올 (189 mg, 2.12 mmol)의 용액을 70 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (40 mL*2)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 2: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 31% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2 내지 5: 2-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시아세트알데하이드
제조예 D12의 단계 1 내지 4와 동일한 방법으로 중간체 D14 (30 mg, 77% 수율, HCl 염)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 D15: 2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세트산
단계 1: tert-부틸 2-(3-브로모아닐리노)아세테이트
CH3CN (10 mL) 중 3-브로모아닐린 (4 g, 23.25 mmol)의 용액에 DIEA (6.01 g, 46.51 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (5.44 g, 27.90 mmol, 4.12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50: 1 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (3 g, 45% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 2-(3-브로모-N-메틸-아닐리노)아세테이트
DCM (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 2-(3-브로모아닐리노)아세테이트 (1.5 g, 5.24 mmol) 및 HCHO (315 mg, 10.48 mmol)의 용액에 CH3COOH (315 mg, 5.24 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (2.22 g, 10.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 50: 1 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.2 g, 76% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 2-[3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 tert-부틸 2-(3-브로모-N-메틸-아닐리노)아세테이트 (0.5 g, 1.67 mmol) 및 2,6-디벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (765 mg, 1.83 mmol)의 용액에 K3PO4 (884 mg, 4.16 mmol) 및 XPhos Pd G3 (141 mg, 166.56 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:1 내지 10:1)로 정제하고 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%:70%-100%,10min)로 추가 정제하여 원하는 생성물 (0.4 g, 47% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트
THF (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중 Pd/C (50 mg, 391.68 μmol, 10% 순도)의 용액에 tert-부틸 2-[3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트 (200 mg, 391.68 μmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 42%-62%,7min)로 정제하여 원하는 생성물 (85 mg, 65% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세트산
디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트 (85 mg, 255.72 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 중간체 D15 (36 mg, HCl 염)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D16: 2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세트산
단계 1 내지 4: tert-부틸 2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트
출발 물질로 4-브로모아닐린을 사용하여 제조예 D15의 단계 1 내지 4와 동일한 방법으로 tert-부틸 2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트 (60 mg, 92% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세트산
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세테이트 (60 mg, 180.51 μmol)의 용액에 TFA (4.62 g, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D16 (25 mg, 35% 수율, TFA)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D17: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세트산
단계 1: 3-(6-플루오로-4-니트로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
ACN (10 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로-3-니트로-벤조에이트 (0.9 g, 3.08 mmol)의 용액에 KHCO3 (771 mg, 7.70 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (558 mg, 3.39 mmol, HCl 염). 혼합물을 95 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 ice H2O (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (10: 1)로 연화하여 원하는 생성물 (0.7 g, 74% 수율)을 보라색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-(4-아미노-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
THF (10 mL) 중 3-(6-플루오로-4-니트로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.7 g, 2.28 mmol)의 용액에 Pd/C (0.2 g, 455.68 μmol, 10% 순도)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 psi) 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (0.6 g, 95% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 3:
tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세테이트
NMP (5 mL) 중 3-(4-아미노-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (600 mg, 2.16 mmol)의 용액에 DIEA (839 mg, 6.49 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (844 mg, 4.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 35%-65%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (150 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세트산
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세테이트 (150 mg, 383.25 μmol)의 용액에 TFA (2.20 g, 19.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 4%-34%, 10 분)로 정제하여 중간체 D17 (70 mg, 54% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D18: (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)글리신
단계 1: 메틸 4-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤조에이트
MeOH (30 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤조산 (2 g, 10.04 mmol)의 용액에 SOCl2 (5.97 g, 50.22 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 20:1 내지 5:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.75 g, 82% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(브로모메틸)-4-플루오로-3-니트로-벤조에이트
CCl4 (30 mL) 중 메틸 4-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤조에이트 (1.75 g, 8.21 mmol)의 용액에 NBS (1.75 g, 9.83 mmol) 및 BPO (263 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 20:1 내지 19)로 정제하여 원하는 생성물 (2.1 g, 88% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-(5-플루오로-4-니트로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
ACN (10 mL) 중 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (285 mg, 1.73 mmol, HCl 염) 및 메틸 2-(브로모메틸)-4-플루오로-3-니트로-벤조에이트 (0.5 g, 1.71 mmol)의 용액에 KHCO3 (430 mg, 4.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 14%-44%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (140 mg, 27% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-(4-아미노-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
THF (2 mL) 및 DMF (1 mL) 중 Pd/C (7 mg, 6.58 μmol, 10% 순도)의 용액에 3-(5-플루오로-4-니트로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (20 mg, 65.10 μmol)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H2로 3회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에서 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12%-32%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (35 mg, 49% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)글리신에이트
NMP (1 mL) 중 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (37 mg, 189.69 μmol) 및 3-(4-아미노-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (35 mg, 126.24 μmol)의 용액에 DIEA (49 mg, 379.14 μmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 27%-57%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 61% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 6: (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)글리신
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)글리신에이트 (25 mg, 63.87 μmol)의 용액에 TFA (9.21 g, 80.77 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하여 중간체 D18 (25 mg, 미정제, TFA염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D19: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
메틸 5-플루오로-3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트 및 2-브로모-1,1-디메톡시에탄을 사용하여 제조예 D1 (단계 2: BPO 대신 AIBN 사용)과 동일한 방법으로 중간체 D19 (180 mg, 82% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D20: 2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에틸 메탄설포네이트
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피페리딘
DMF (10 mL) 중 1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-올 (600 mg, 2.34 mmol)의 용액에 NaH (280 mg, 7.00 mmol, 60% 순도)을 0 ℃, 질소 분위기 하에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 그 후 t-BuOK (263 mg, 2.34 mmol)과 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실레인 (1.68 g, 7.03 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 70 ℃에서 12 시간 50분 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)로 천천히 희석하고 에틸 아세테이트 (60 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (500 mg, 26% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸-[2-[[1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에톡시]-디메틸-실레인
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)피페리딘 (700 mg, 1.69 mmol) 및 2,6-디벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (910 mg, 2.18 mmol)의 용액에 K3PO4 (1.08 g, 5.07 mmol) 및 XPhos Pd G3 (145 mg, 171.30 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (730 mg, 69% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-1-피페리딜]페닐]피페리딘-2,6-디온
THF (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중 tert-부틸-[2-[[1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에톡시]-디메틸-실레인 (730 mg, 1.17 mmol)의 혼합물에 Pd/C (80 mg, 75.17 μmol, 10% 순도)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 Psi)로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 H2 (15 psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1.5: 1 내지 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (300 mg, 57% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-[4-[4-(2-하이드록시에톡시)-1-피페리딜]페닐]피페리딘-2,6-디온
DCM (6 mL) 중 3-[4-[4-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]-1-피페리딜]패닐]피페리딘-2,6-디온 (270 mg, 604.50 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (223 mg, 미정제)을 황백색 고체로서 얻었다.
단계 5: 2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에틸 메탄설포네이트
DCM (5 mL) 중 3-[4-[4-(2-하이드록시에톡시)-1-피페리딜]페닐]피페리딘-2,6-디온 (113 mg, 306.35 μmol, HCl 염)의 용액에 TEA (862.15 μmol, 120 μL)과 메탄술폰산 무수물 (68 mg, 390.37 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, DCM (15 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (실리카 겔 플레이트, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1)로 정제하여 중간체 D20 (90 mg, 72% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D21: tert-부틸 N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-N-(2-옥소에틸)카바메이트
단계 1: 1-(4-브로모페닐)-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피페리딘-4-아민
MeOH (8 mL) 및 DCM (8 mL) 중 1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-온 (1 g, 3.94 mmol) 및 2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에탄아민 (1.40 g, 7.98 mmol)의 용액에 AcOH (3.49 mmol, 200 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후 보란;2-메틸피리딘 (840 mg, 7.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 
에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 28%-58%,15 min)로 정제하여 원하는 생성물 (700 mg, 43% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)-4-피페리딜]-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]카바메이트
THF (15 mL) 중 1-(4-브로모페닐)-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]피페리딘-4-아민 (700 mg, 1.69 mmol) 및 Boc2O (570 mg, 2.61 mmol)의 용액에 Et3N (3.16 mmol, 440 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 7: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (860 mg, 99% 수율)을 무색 액체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트
tert-부틸 N-[1-(4-브로모페닐)-4-피페리딜]-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]카바메이트를 갖고 제조예 D20의 단계 2 반응을 사용해 생성물 (66% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트
tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트반응 제조예 D20의 단계 3 반응을 사용해 조생성물을 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1 내지 2: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (70% 수율, 100% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트
THF (5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트 (320 mg, 586.31 μmol)의 용액에 TBAF (1 M, 1.18 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액 (30 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 수용액 (40 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1 내지 0:1)로 정제하여 원하는 생성물 (150 mg, 59% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 6: tert-부틸 N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-N-(2-옥소에틸)카바메이트
tert-부틸 N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트를 갖고 제조예 D71의 단계 2 반응을 사용해 중간체 D21 (139 mg, 미정제)을 적색 오일로서 얻었다.
제조예 D22: N-(2-(2,6-디옥소피피레딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)-N-메틸글라이신
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (1 mL) 중 메틸 트리플루오로메탄설포네이트 (13 mg, 79.22 μmol) 용액에 제조예 D17의 단계 3에서 수득한 tert-부틸 (2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소인돌린-4-일)글라이시네이트 (20 mg, 51.10 μmol)를 상온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 50 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 이 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [water(FA)-ACN]; 13%-43%, 10 min)로 정제하여 중간체 D22 (5 mg, 28% 수율)를 황색 고체로 얻었다.
제조예 D23: 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트알데하이드
단계 1: 3-(5-알릴-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF (5 mL) 중 3-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.55 mmol) 및 알릴(트리부틸)스타난 (1.19 g, 3.59 mmol) 용액에 Pd(PPh3)4 (179 mg, 155 μmol)을 첨가하고 100℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 EtOAc (50 mL)로 희석한 후, 염수 (30 mL*2)로 세척하였다. 무수 Na2SO4로 탈수, 여과 한 후 감압하에서 농축하였다. 조생성물을 25 oC에서 30 분 동안 DCM: EtOAc (2: 1, 10 mL)를 처리하여 연화시켜 원하는 생성물 (330 mg, 75% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트알데하이드
ACN (9 mL) 및 H2O (3 mL) 중 3-(5-알릴-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 1.06 mmol) 용액에 NaIO4 (451 mg, 2.11 mmol) 및 OsO4 (30 mg, 118 μmol)를 0oC에서 첨가하고, 0 oC에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (15 mL*5)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압하에서 농축하여 중간체 D23 (170 mg, 56% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
제조예 D24: 2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)아세트알데하이드
제조예 D23과 동일한 방법으로 중간체 D24 (170 mg, 56% 수율)를 회색 고체로서 얻었다.
제조예 D25: 3-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로필 메탄설포네이트
단계 1: 3-(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)프로판-1-올
DMSO (30 mL) 중 3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올(2 g, 13.9 mmol) 및 1-브로모-4-요오도-벤젠 (5.14 g, 18.15 mmol) 용액에 K2CO3 (5.79 g, 41.89 mmol) 및 L-프롤린 (804 mg, 6.98 mmol)을 첨가하였다. 그 후, CuI (798 mg, 4.19 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(40 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (40 mL*3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (2.3 g, 55% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-(1-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로판-1-올
3-(1-(4-브로모페닐)피페리딘-4-일)프로판-1-올 갖고 제조예 D20의 단계 2 반응을 사용해 조생성물을 얻어 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (2.9 g, 74% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-(4-(4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2, 6-디온
3-(1-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로판-1-올을 갖고 제조예 D20의 단계 3 반응을 사용해 생성물 (150 mg, 23% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로필 메탄설포네이트
3-(4-(4-(3-하이드록시프로필)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D20의 단계 5 반응을 사용해 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 0: 1)로 정제하여 중간체 D25 (134 mg, 72% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D26: 3-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로필 메탄설포네이트
단계 1: 1-(3-벤질옥시프로필)-4-(4-브로모페닐)피페라진
DMF (15 mL) 중 1-(4-브로모페닐)피페라진 (1 g, 4.15 mmol) 용액에 NaH (340 mg, 8.50 mmol, 60% 순도)를 0 oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 oC에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, ((3-브로모프로폭시)메틸)벤젠 (1.33 g, 5.81 mmol)을 0 oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 11.5 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 N2 분위기 하에서 천천히 넣고, EtOAc (50 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (50 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1 내지 3: 7)로 정제하여 원하는 생성물 (1.5 g, 93% 수율)을 연한 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 1-(3-벤질옥시)프로필)-4-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페라진
1-(3-벤질옥시프로필)-4-(4-브로모페닐)피페라진 (600 mg, 1.54 mmol)을 갖고 제조예 D20의 단계 2의 반응을 사용하여 원하는 생성물 (500 mg, 54% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로필)피페라진-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
1-(3-벤질옥시)프로필)-4-(4-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)페닐)피페라진을 갖고 제조예 D20의 단계 3 반응을 사용해 원하는 생성물 (800 mg, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3-(4-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
EtOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 Pd/C (30 mg, 28.19 μmol 10% 순도) 용액에 3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로필)피페라진-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
(300 mg, 712 μmol)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 여액을 감압 하에서 농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (60 mg, 25% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로필 메탄설포네이트
3-(4-(4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D20의 단계 5 반응을 사용해 얻은 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, DCM: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 중간체 D26 (65 mg, 88% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D27: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘
단계 1: tert-부틸 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-카복실산
DMF (150 mL) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 (1 g, 4.15 mmol) 용액에 NaH (3.97 g, 99.37 mmol, 60% 순도)를 0oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 oC에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (15 g, 69.74 mmol)을 0 oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 11.5 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (500 mL)에 N2 분위기 하에서 천천히 넣고, EtOAc (200 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (500 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (7 g, 42% 수율) 을 연한 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-카복실산 (1 g, 2.98 mmol) 용액에 TFA (40.39 mmol, 3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 중간체 D27 (1.04 g, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D28: 3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로필 메탄설포네이트
단계 1: 3-[4-(3-하이드록시프로폭시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMF (10 mL) 중 3-(4-하이드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.92 mmol) 및 3-브로모프로판-1-올 (401 mg, 2.88 mmol)의 용액에 KHCO3 (385 mg, 3.84 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 5%-35%, 10 분)로 정제하여 원하는 생성물 (170 mg, 28% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로필 메탄설포네이트
DCM (2 mL) 중 3-[4-(3-하이드록시프로폭시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 157.07 μmol)의 용액에 Et3N (40 mg, 395.30 μmol) 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (54 mg, 310.00 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 DCM (10 mL*3)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (10 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 TLC (SiO2, DCM: 메탄올 = 20: 1)로 정제하여 중간체 D28 (20 mg, 32% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D29: (2R)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일 메탄설포네이트
단계 1: 메틸 3-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-2-메틸-벤조에이트
DMF (50 mL) 중 메틸 3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트 (8 g, 48.14 mmol)의 용액에 Na2CO3 (15.31 g, 144.43 mmol)과 (2R)-2-메틸옥시레인 (5.59 g, 96.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (60 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 4: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (10 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 3-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-2-메틸-벤조에이트
DCM (80 mL) 중 메틸 3-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-2-메틸-벤조에이트 (10 g, 44.59 mmol)의 용액에 TBSCl (10.08 g, 66.89 mmol), DMAP (545 mg, 4.46 mmol), 및 이미다졸 (6.07 g, 89.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 물 (180 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (70 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (14.5 g, 96% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 2-(브로모메틸)-3-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]벤조에이트
사염화탄소 (100 mL) 중 메틸 3-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-2-메틸-벤조에이트 (14.50 g, 42.83 mmol)의 용액에 NBS (9.15 g, 51.40 mmol)과 BPO (1.04 g, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 8:1)로 정제하여 원하는 생성물 (7.5 g, 42% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3-[4-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMF (50 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]벤조에이트 (7.5 g, 17.97 mmol)의 용액에 DIEA (6.97 g, 53.90 mmol)과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (3.55 g, 21.56 mmol, HCl 염)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고 필터하여 고체를 수득하였다. 얻은 고체를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (2: 1, 80 mL)로 처리하여 원하는 생성물 (6.5 g, 84% 수율)을 보라색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-[4-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DCM (60 mL) 중 3-[4-[(2R)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로폭시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (6 g, 13.87 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 250*50mm*15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 0%-30%,20 min)로 정제하여 원하는 생성물 (3.5 g, 79% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 6: (2R)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일 메탄설포네이트
DCM (25 mL) 중 3-[4-[(2R)-2-하이드록시프로폭시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (1.62 g, 5.09 mmol)의 용액에 TEA (1.54 g, 15.27 mmol)과 메탄술폰산 무수물 (1.77 g, 10.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 필터한 뒤 감압 농축하여 조생성물을 수득하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 15%-45%, 10 min)로 정제하여 중간체 D29 (360 mg, 18% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D30: [(1S)-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-1-메틸-에틸]메탄설포네이트
제조예 D29와 동일한 방법으로 (2S)-2-메틸옥시레인을 사용하여 중간체 D30 (0.75 g, 30% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D31: (S)-2-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페녹시)아세트알데하이드
단계 1: 1-(2,2-디메톡시에톡시)-4-니트로-벤젠
DMF (10 mL) 중 4-니트로페놀 (1 g, 7.19 mmol)과 2-브로모-1,1-메톡시에탄 (2.43 g, 14.36 mmol) 용액에 K2CO3 (1.98 g, 14.36 mmol)와 KI (2.15 g, 12.96 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.5 g, 92% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4-(2,2-디메톡시에톡시)아닐린
메탄올 (15 mL) 중 1-(2,2-디메톡시에톡시)-4-니트로-벤젠 (1.5 g, 6.60 mmol)에 Pd/C (300 mg, 138.08 μmol, 10% 순도)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (1.25 g, 96% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
DMF (10 mL) 중 4-(2,2-디메톡시에톡시)아닐린 (1.2 g, 6.08 mmol)과 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (1.75 g, 9.12 mmol)의 용액에 NaHCO3 (1.54 g, 18.28 mmol)를 질소 분위기에서 첨가하였다. 반응물을 65 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.4 g, 75% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: (R)-3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
반응물을 카이랄 분리 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10um); 이동상: [CO2-i-PrOH/ACN];B%:55%, isocratic elution mode)하여 (S)-3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 25% 수율)을 회색 고체로서 얻었고, (R)-3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 50% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 5: (S)-2-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페녹시)아세트알데하이드
H2O (2 mL) 중 (S)-3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 324.33 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 2.03 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D31 (35 mg, 미정제)을 적색 고체로서 얻었다.
제조예 D32: (R)-2-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페녹시)아세트알데하이드
(R)-3-((4-(2,2-디메톡시에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D31 단계 5 반응을 사용해 중간체 D32 (40 mg, 미정제, HCl 염)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D33: 2-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페녹시]에틸 메탄설포네이트
단계 1: tert-부틸-디메틸-[2-(3-니트로페녹시)에톡시]실레인
3-니트로페놀과 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실레인을 갖고 제조예 D31 단계 1 반응을 사용해 조생성물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20:1 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (2 g, 94% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]아닐린
tert-부틸-디메틸-[2-(3-니트로페녹시)에톡시]실레인을 갖고 제조예 D31 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.78 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-((3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
3-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에톡시]아닐린을 갖고 제조예 D31 단계 3 반응을 사용해 조생성물을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1.5:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.5 g, 60% 수율)을 녹색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3-[3-(2-하이드록시에톡시)아닐리노]피페리딘-2,6-디온
3-((3-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D21 단계 5 반응을 사용해 원하는 생성물 (120 mg, 56% 수율, 98% 순도)을 갈색 검으로서 얻었다.
단계 5: 2-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페녹시]에틸 메탄설포네이트
3-[3-(2-하이드록시에톡시)아닐리노]피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D20 단계 5 반응을 사용해 중간체 D33 (30 mg, 24% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D34: 3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필 메탄설포네이트
단계 1: tert-부틸 디메틸(3-(4-니트로페닐)프로폭시)실레인
3-(4-니트로페닐)프로판-1-올 (1 g, 5.52 mmol)을 갖고 제조예 D29의 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.3 g, 80% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 4-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]아닐린
tert-부틸 디메틸(3-(4-니트로페닐)프로폭시)실레인을 갖고 제조예 D31의 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.3 g, 미정제)을 적색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-((4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
4-[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시프로필]아닐린을 갖고 제조예 D31의 단계 3 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.8 g, 98% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-((4-(3-하이드록시프로필)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온
3-((4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로필)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D21의 단계 5 반응을 사용해 원하는 생성물 (150 mg, 27% 수율)을 청색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필 메탄설포네이트
3-((4-(3-하이드록시프로필)페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D20의 단계 5 반응을 사용해 중간체 D34 (10 mg, 15% 수율)를 청색 오일로서 얻었다.
제조예 D35: 3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필 메탄설포네이트
단계 1: 3-(3-니트로페닐)프로판-1-올
플레임 드라이된 플라스크에 무수 THF (30 mL)와 3-(3-니트로페닐)프로피온산 (2.5 g, 12.8 mmol)을 0 ℃로 냉각하였다. BH3 .THF (1 M, 19.21 mL) 용액을 0 ℃에서 30분 동안 질소 분위기 하에서 천천히 첨가하였다. 이후 반응물을 25 ℃에서 2 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (100 mL)로 천천히 ??칭하고, 에틸 아세테이트 (100mL)를 첨가하였다. 유기층을 물 (100 mL)과 NaHCO3 수용액 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 원하는 생성물 (2.25 g, 97% 수율)을 연한 황색 오일로서 얻었다.
단계 2 내지 6: 3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필 메탄설포네이트
제조예 D34와 동일한 방법으로 중간체 D35 (90 mg, 69% 수율)를 청색 오일로서 얻었다.
제조예 D36: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로피온산
단계 1: tert-부틸 (2R)-2-브로모프로파노에이트
DCM (10 mL) 중 (2R)-2-브로모프로피온산 (1 g, 6.54 mmol)의 용액에 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필-이소우레아 (2.62 g, 13.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석한 뒤 DCM (10 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 내지 5:1)로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-브로모프로파노에이트 (0.8 g, 59% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노에이트
3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온와 tert-부틸 (2R)-2-브로모프로파노에이트을 갖고 제조예 D19의 단계 5 반응을 사용해 얻은 조생성물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 30%-60%,15 min)로 정제하여 원하는 생성물 (51% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로피온산
tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노에이트를 사용하여 제조예 D19의 단계 6 반응과 동일한 방법으로 얻은 조생성물을 prep-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 14%-34%,10 min)로 정제하여 중간체 D36 (63% 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다.
제조예 D37: 3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로피온산
단계 1: tert-부틸 3-(2-옥소에톡시)프로파노에이트
tert-부틸 3-(2-하이드록시에톡시)프로파노에이트을 갖고 제조예 C7 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (1 g, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노에이트
MeOH (4 mL) 및 DCM (4 mL) 중 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (207 mg, 797 μmol) 및 tert-부틸 3-(2-옥소에톡시)프로파노에이트 (300 mg, 1.59 mmol)의 용액에 AcOH (5 mg, 79.7 μmol)과 보란;2-메틸피리딘 (104 mg, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)와 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석한 뒤 에틸 아세테이트 (15 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (25 mL) 로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 30%-60%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (50 mg, 15% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로피온산
tert-부틸 3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노에이트 갖고 제조예 D19의 단계 6 반응을 사용해 중간체 D37 (56 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D38: 3-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]프로피온산
단계 1: tert-부틸 3-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]프로파노에이트
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 3-(2-하이드록시에톡시)프로파노에이트 (2 g, 7.88 mmol), 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (2 g, 7.88 mmol) 용액에 Et3N (2 g, 15.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL)와 DCM (25 mL)로 희석하고 DCM (20mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(2*20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 원하는 생성물 (2 g, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 3-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]프로파노에이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]프로파노에이트 (133 mg, 386 μmol), 3-(4-하이드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 386 μmol)의 용액에 Na2CO3 (61 mg, 579 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 뒤 여액을 감압 농축시켰다. 그 후 잔사를 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (60 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 30%-60%,15 min)로 정제하여 원하는 생성물 (30 mg, 18% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]프로피온산
tert-부틸 3-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]프로파노에이트을 갖고 제조예 D37 단계 3 반응을 사용해 중간체 D38 (26 mg, 미정제)을 무색 오일로서 얻었다.
제조예 D39: 3-[1-옥소-4-(3-옥시사이클로부톡시)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: (3-벤질옥시사이클로부틸) 메탄설포네이트
3-벤질옥시사이클로부탄올을 갖고 제조예 D29의 단계 5 반응을 사용해 원하는 생성물 (4.3 g, 16.78 mmol, 100% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 생성된 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 2: 메틸 3-(3-벤질옥시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트
DMF (30 mL) 중 (3-벤질옥시사이클로부틸) 메탄설포네이트 (4.24 g, 16.55 mmol, 1.1 eq) 용액에 메틸 3-하이드록시-2-메틸벤조에이트 (2.5 g, 15.04 mmol, 1 eq), K2CO3 (4.15 g, 30.03 mmol, 2 eq), KI (0.25 g, 1.51 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식힌 뒤 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 황색 조생성물을 얻었다. HPLC를 통해 두 개의 주요 피크, 첫 번째 피크 (Rt=2.513 min) 및 두 번째 피크 (Rt=2.550 min)가 관측되었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 51%-81%, 10 min)로 정제하여 메틸 3-((1S,3S)-3-벤질옥시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트 3a (0.2 g, 612.77 μmol, 4.07% 수율)와 메틸 3-((1R,3R)-3-벤질옥시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트 3b (1.0 g, 3.06 mmol, 20.37% 수율) 모두 황색 오일로서 얻었다. 생성물 3a 및 생성물 3b는 1H NMR을 통해 확인되었다.
단계 3: 메틸 3-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트
메탄올 (5 mL) 중 메틸 3-((1R, 3R)-3-벤질옥시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트 (0.4 g, 1.23 mmol, 1 eq)에 Pd/C (0.1 g, 93.97 μmol, 10% 순도)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (2.47 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq, 50 psi) 하에서 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 MeOH (3*15 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (0.25 g, 1.06 mmol, 86.34% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 4: 메틸 3-[[(1R,3R)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로부톡시]-2-메틸-벤조에이트
피리딘 (2 mL) 중 메틸 3-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부톡시)-2-메틸-벤조에이트 (120 mg, 573.62 μmol, 1 eq)의 용액에 TBSCl (196 mg, 691.19 μmol, 1.2 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 피리딘을 제거하였다. 그 후 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 1M HCl 수용액 (2*50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하였다. 이후 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 황색 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (0.13 g, 284.90 μmol, 50% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 메틸 2-(브로모메틸)-3-[[(1R,3R)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로부톡시]벤조에이트
ACN (5 mL) 중 메틸 3-[[(1R,3R)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로부톡시]-2-메틸-벤조에이트 (570 mg, 1.63 mmol)의 용액에 NBS (351 mg, 1.97 mmol)와 BPO (40 mg, 165.13 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔사를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고 염수 (20 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 원하는 생성물 (0.75 g, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
단계 6: 3-[4-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부톡시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMF (2 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-[[(1R,3R)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시사이클로부톡시]벤조에이트 (0.7 g, 1.63 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA (423 mg, 3.27 mmol, 570.08 μL, 2.01 eq)과 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (514 mg, 3.12 mmol, 1.92 eq, HCl 염)을 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 깨끗한 용액을 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm*15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 32%-62%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (0.27 g, 792.83 μmol, 49% 수율, 97% 순도)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 7: 3-[1-옥소-4-(3-옥시사이클로부톡시)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DCM (4 mL) 중 3-[4-((1R,3R)-3-하이드록시사이클로부톡시)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (40 mg, 121.09 μmol, 1 eq)의 용액에 DMP (104 mg, 245.20 μmol, 75.97 μL, 2.02 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃로 승온하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (30 mL)로 희석하고 NaHCO3 수용액(2*30 mL)과 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 중간체 D39 (40 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
제조예 D40: tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-N-(2-옥소에틸)카바메이트
단계 1: tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트
ACN (50 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-피롤리딘-3-일]카바메이트 (6 g, 32.21 mmol), 1-브로모-4-요오도-벤젠 (9.11 g, 32.21 mmol)의 용액에 CuI (1.23 g, 6.44 mmol), K3PO4 (17.10 g, 80.54 mmol) 및 2-(디메틸아미노)에탄올 (1.15 g, 12.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축하여 용매를 제거하였다. 물 (100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.7 g, 15% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일]-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]카바메이트
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트 (1.6 g, 4.69 mmol)의 용액에 NaH (281 mg, 7.03 mmol, 60% 순도)와 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실레인 (1.68 g, 7.03 mmol)을 첨가하고 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 천천히 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 다른 배치와 혼합하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.6 g)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트
디옥산 (15 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-3-일]-N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]카바메이트 (1.45 g, 2.90 mmol) 및 2,6-디벤질옥시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1.45 g, 3.48 mmol)의 용액에 K3PO4 (1.89 g, 21.72 mmol) 및 XPhos Pd G3 (491 mg, 580.52 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.2 g, 58% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트
THF (6 mL) 및 EtOH (6 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트 (1.2 g, 1.69 mmol)의 혼합물에 Pd/C (360 mg, 338.03 μmol, 10% 순도)을 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (15 Psi)로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 H2 (15 psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 2: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (0.65 g, 72% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트 (0.65 g, 1.22 mmol)의 용액에 TBAF (320 mg, 1.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:3)로 정제하여 원하는 생성물(0.2 g, 39% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 6: tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-N-(2-옥소에틸)카바메이트
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 (70 mg, 167.67 μmol)의 용액에 TPAP (12 mg, 33.53 μmol)와 NMO (39 mg, 335.33 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)으로 희석하고 DCM (10 mL*3)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 중간체 D40 (70 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 D41: tert-부틸 N-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-N-(2-옥소에틸)카바메이트
제조예 D40과 동일한 방법으로 중간체 D41 (70 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 D42: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로피온산
단계 1: tert-부틸 (E)-3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아크릴레이트
DMF (5 mL) 중 3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.55 mmol)과 tert-부틸 아크릴레이트 (397 mg, 3.10 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (70 mg, 309.75 μmol), DIEA (600 mg, 4.65 mmol), 및 PPh3 (81 mg, 309.75 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 12 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르 (20 mL)와 에틸 아세테이트 (4 mL)로 처리하여 tert-부틸 (E)-3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아크릴레이트 (500 mg, 87% 수율)를 회색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로파노에이트
EtOH (4 mL) 중 tert-부틸 (E)-3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아크릴레이트 (200 mg, 539.96 μmol)의 용액에 Pd/C (54 mg, 50.27 μmol, 10% 순도)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (50 Psi) 로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (200 mg, 미정제)을 연한 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로피온산
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로파노에이트 (200 mg, 537.04 μmol)의 용액에 TFA (26.93 mmol, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 14%-34%,9 min)로 정제하여 중간체 D42 (20 mg)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D43: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
제조예 D25와 동일한 방법으로 중간체 D43 (35 mg, 82% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
제조예 D44: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
단계 1: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페리딘
톨루엔 (15 mL) 중 중간체 D27 (700 mg, 2.97 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로-1-요오도-벤젠 (980 mg, 3.26 mmol) 용액에 BINAP (280 mg, 449.67 μmol) 및 Pd2(dba)3 (280 mg, 305.77 μmol)를 첨가하였다. 그 후, t-BuONa (854 mg, 8.89 mmol) 첨가하였다. 혼합물을 90oC에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 33% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)피리딘
디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-브로모-2-플루오로페닐)피페리딘 (400 mg, 979.66 μmol) 및 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (538 mg, 1.29 mmol) 용액에 K3PO4 (625 mg, 2.94 mmol) 및 Xphos-Pd-G3 (88 mg, 103.96 μmol)을 첨가하고 100oC에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 7: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (230 mg, 38% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-2,6-디온
EtOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 Pd/C (10.39 mg, 9.76 μmol, 10% 순도) 용액에 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)피리딘 (230 mg, 371.73 μmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2 (15psi)로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 EtOH (5 mL*3)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 원하는 생성물 (164 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-(3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
EtOH (3 mL) 및 THF (3 mL) 중 Pd/C (10.39 mg, 9.76 μmol, 10% 순도) 용액에 3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-2,6-디온 (164 mg, 372.30 μmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 H2 (15psi)로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (15 psi)하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOH (3 mL*3)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 5 내지 0: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (90 mg, 69% yield)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
DCM (5 mL) 중 3-(3-플루오로-4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온 (90 mg, 256.86 μmol) 용액에 TEA (790.30 μmol, 110 μL) 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (60 mg, 344.44 μmol)를 첨가하고 25oC에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:2 내지 0: 1) 로 정제하여 중간체 D44 (100 mg, 91% 수율)를 황백색 고체로서 얻었다.
제조예 D45: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
제조예 D44와 동일한 방법으로 중간체 D45 (110 mg, 90% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
제조예 D46: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
제조예 D44와 동일한 방법으로 중간체 D46 (110 mg, 90% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D47: 2-((1-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
제조예 D44와 동일한 방법으로 중간체 D47 (30 mg, 54% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 D48: 2-((1-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
제조예 D44와 동일한 방법으로 중간체 D48 (50 mg, 68% 수율)을 연한 황색 고체로서 얻었다.
제조예 D49: (1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
제조예 D25와 동일한 방법으로 중간체 D49 (35 mg, 25 % 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D50: 2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸 메탄설포네이트
제조예 D25와 동일한 방법으로 중간체 D50 (50 mg, 36 % 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D51: 4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)부틸 메탄설포네이트
제조예 D25와 동일한 방법으로 중간체 D51 (90 mg, 92% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D52: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
단계 1: 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-올
DMSO (20 mL) 중 피페리딘-4-올 (1 g, 9.89 mmol) 및 4-브로모-1-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤젠 (2.73 g, 9.91 mmol) 용액에 K2CO3 (2.73 g, 19.75 mmol) 및 (2S)-피롤리딘-2-카복사미드 (560 mg, 4.91 mmol) 및 CuI (200 mg, 1.05 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물(80 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(40 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (80 mL*3)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3: 1 내지 2: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (280 mg)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘
DMF (5 mL) 중 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-올 (310 mg, 1.05 mmol) 용액에 NaH (126 mg, 3.15 mmol, 60% 순도)를 0oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠(500 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 12.5 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 N2 분위기 하에서 천천히 넣고, EtOAc (10 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1 내지 1: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (190 mg, 42% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘
디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (220 mg, 527.19 μmol), 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘(190 mg, 442.00 μmol) 용액에 K3PO4 (285 mg, 1.34 mmol) 및 Xphos-Pd-G3 (40 mg, 47.26 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100oC에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 물(40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(25 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 20: 1 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (290 mg, 96% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: 3-(4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-2,6-디온
THF (3 mL) 및 EtOH (3 mL) 중 Pd/C (30 mg, 28.19 μmol, 10% 순도) 용액에 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘 (290 mg, 423.52 μmol)을 25 ℃, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2 (15psi)로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOH (3 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 농축하여 얻은 잔사를 prep-TLC (실리카겔 플레이트, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (105 mg, 60% 수율)을 적색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
DCM (5 mL) 중 3-(4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-2,6-디온 (105 mg, 252.17 μmol) 용액에 메틸설포닐 메탄설포네이트 (90 mg, 516.66 μmol) 및 TEA (862.14 μmol, 120 μL)를 첨가하고 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하고 잔사를 prep-TLC(실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 3)로 정제하여 중간체 D52 (120 mg, 96% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D53: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-티닐 메탄설포네이트
단계 1: 3-[4-(4-하이드록시부-1-티닐)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMF (10 mL) 중 3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.55 mmol,) 및 부-3-틴-1-올 (651 mg, 9.28 mmol) 용액에 CuI (59 mg, 309.46 umol), Et3N (470 mg, 4.64 mmol) 그리고 Pd(PPh3)2Cl2 (107 mg, 154.73 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1:1, 10 mL)를 이용하여 25 ℃에서 30 분 동안 처리하여 원하는 생성물 (220 mg, 46% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-티닐 메탄설포네이트
DCM (10 mL) 중 3-[4-(4-하이드록시부-1-티닐)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 640.37 umol)의 용액에 TEA (194 mg, 1.92 mmol)과 메탄술폰산 무수물 (223 mg, 1.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고 물 (20 mL)와 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2: 1)로 정제하여 중간체 D53 (180 mg, 72% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D54: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-티닐 메탄설포네이트
단계 1: 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로-벤조에이트
메틸 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-벤조에이트를 갖고 제조예 D8 단계 3 반응을 사용해 원하는 생성물 (80 mg, 61% 수율)을 연한 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3-(4-브로모-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-5-플루오로-벤조에이트와 3-아미노피페리딘-2,6-디온을 사용하여 제조예 D1의 단계 3 반응으로 원하는 생성물 (95 mg, 45% 수율)을 보라색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[6-플루오로-4-(4-하이드록시부-1-티닐)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMF (30 mL) 중 3-(4-브로모-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1 g, 2.93 mmol) 및 부-3-틴-1-올 (1.24 g, 17.7 mmol) 용액에 CuI (112 mg, 588 umol), TEA (890 mg, 8.80 mmol) 그리고 Pd(PPh3)2Cl2 (206 mg, 293 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL*3) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 (1: 1, 50 mL)를 이용하여 25 ℃에서 30 분 동안 처리하여 원하는 생성물 (850 mg, 88% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 4: 4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-티닐 메탄설포네이트
DCM (30 mL) 중 3-[6-플루오로-4-(4-하이드록시부-1-티닐)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 500 mg, 1.51 mmol)의 용액에 TEA (1.23 g, 12.1 mmol)과 메탄술폰산 무수물 (529 mg, 3.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL*2)으로 희석하고 물 (50 mL)와 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 99: 1 내지 1: 1)로 정제한 뒤 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 23%-53%,10 min)로 정제하여 중간체 D54 (30 mg, 5% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D55: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
단계 1: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-브로모-2-메톡시페닐)피페리딘
톨루엔 (520 mL) 중 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘 (2 g, 8.50 mmol) 및 4-브로모-1-요오도-2-메톡시벤젠 (3.19 g, 10.20 mmol), BINAP (800 mg, 1.28 mmol), t-BuONa (2.45 g, 25.50 mmol) 및 Pd2(dba)3 (800 mg, 873.63 μmol) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 97 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0: 1 내지 10: 1)로 정제하였다. 추가로 prep-HPLC (첨가제 포름산, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um;mobile phase: [물(FA)-ACN]; 57%-87%, 15 min)로 정제하여 원하는 생성물 (311 mg, 9% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2: 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피리딘
디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(4-브로모-2-메톡시페닐)피페리딘 (400 mg, 951.61 μmol), 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (477 mg, 1.14 mmol) 606 mg, 2.85 mmol) 및 Xphos-Pd-G3 (81 mg, 95.16 μmol) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 그 후, 100oC에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 아세테이트(10 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (15 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (411 mg, 68% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온
THF (2 mL) 중 Pd/C (100 mg, 10% 순도) 용액에 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피리딘 (400 mg, 632.13 μmol)을 25oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 H2로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 50 oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 THF (10 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (200 mg, 미정제)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-(4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온
THF (2 mL) 중 Pd/C (100 mg, 10% 순도) 용액에 3-(4-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온 (143 mg, 316.06 μmol)을 25oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 H2로 3 회 퍼징하였다. 혼합물을 50oC에서 12 시간 동안 H2 (50psi) 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 THF (10 mL*3)으로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고 prep-TLC (실리카겔, DCM: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 87% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸 메탄설포네이트
DCM (5 mL) 중 3-(4-(4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-일)-3-메톡시페닐)피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 275.92 μmol) 용액에 TEA (84 mg, 827.77 μmol) 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (96 mg, 551.85 μmol)를 첨가하고 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (30ml)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (15 mL*3)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1 내지 1: 5)로 정제하여 중간체 D55 (100 mg, 82% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D56: 3-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)프로필 메탄설포네이트
단계 1: tert-부틸 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-카복실산
THF (50 mL) 중 NaH (3.49 g, 87.29 mmol, 60% 순도) 용액에 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실산 ((13.18 g, 65.47 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, THF (50 ml) 중 ((3-브로모프로폭시)메틸)벤젠 (10 g, 43.65 mmol)을 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 11 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)에 N2 분위기 하에서 천천히 넣고 몇 분 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL)를 넣어 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트 (50 mL*3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100: 1 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (4.2 g, 28% 수율) 을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2: 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-카복실산 (4.2 g, 12.02 mmol) 용액에 TFA (1.54 g, 13.46 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 수용액을 이용하여 pH = 9로 맞추고 에틸 아세테이트 (50 mL)과 물 (10 mL)를 추가하여 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 탈수, 여과하고 감압 하에서 농축하여 원하는 생성물 (2.1 g, 70% 수율)이 노란색 오일로서 얻었다.
단계 3: 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)-1-(4-브로모페닐)피페리딘
톨루엔 (50 mL) 중 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘 (1.2 g, 4.81 mmol) 및 1-브로모-4-요오도-벤젠 (1.77 g, 6.26 mmol), BINAP (599 mg, 962.51 μmol), Pd2(dba)3 (440 mg, 481.26 μmol) 및 t-BuONa (1.39 g, 14.44 mmol)혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 97 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100 mL)와 물(30 mL)을 첨가하고 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트(50 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (900 mg, 46% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 4: 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피리딘
디옥산 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-(3-(벤질옥시)프로폭시)-1-(4-브로모페닐)피페리딘 (600 mg, 1.48 mmol), 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (743 mg, 1.78 mmol) K3PO4 (945 mg, 4.45 mmol) 및 Xphos-Pd-G3 (125 mg, 148.39 μmol) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 그 후, 100oC에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응물을 아세테이트(100 mL) 및 물(15 mL)을 첨가하고 추출하였다. 물층을 에틸 아세테이트(50 mL*3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 탈수, 여과한 후 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 5: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (570 mg, 62% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 5: 3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
EtOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피리딘 (570 mg, 927.17 μmol), Pd/C (100 mg, 10% 순도) 및 Pd(OH)2 (100 mg, 20% 순도) 혼합물을 탈기하고 N2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에서 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 THF (30 mL*3)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1 내지 1: 2)로 정제하여 원하는 생성물 (220 mg, 54% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 6: 3-(4-(4-(3-하이드록시프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온
THF (10 mL) 중 Pd(OH)2 (100 mg, 20% 순도) 용액에 3-(4-(4-(3-(벤질옥시)프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온 (220 mg, 503.96 μmol)을 25 oC, N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 (50 psi)하에서 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 THF (30 mL*3)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축하여 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 5: 1 내지 1: 2)로 정제하여 원하는 생성물 (26 mg, 15% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 7: 3-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)프로필 메탄설포네이트
DCM (10 mL) 중 3-(4-(4-(3-하이드록시프로폭시)피페리딘-1-일)페닐)피페리딘-2,6-디온 (70 mg, 202.07 μmol) 및 메틸설포닐 메탄설포네이트 (70 mg, 404.13 μmol) 용액에 TEA (61 mg, 606.20 μmol)를 첨가하고 25 oC에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-TLC (실리카겔 플레이트, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 2) 로 정제하여 중간체 D56 (71 mg, 82% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
제조예 D57: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아세트알데히드
제조예 D23과 동일한 방법으로 중간체 D57 (70 mg, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 D58: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데히드
단계 1: 메틸 3-브로로-6-플루오로-2-메틸-벤조에이트
H2SO4 (20 mL) 중 메틸 2-플루오로-6-메틸-벤조에이트 (2 g, 11.89 mmol)의 용액에 NBS (2.33 g, 13.08 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다, 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO3 (30 mL) 수용액 및 물 (100 mL)로 희석하고, then 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 화합물 메틸 3-브로로-6-플루오로-2-메틸-벤조에이트 (2.8 g, 95% 수율)을 무색의 오일로서 얻었다.
단계 2: 6-플루오로-3-하이드록시-2-메틸-벤조산
디옥산 (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중 메틸 3-브로로-6-플루오로-2-메틸-벤조에이트(2.8 g, 11.33 mmol)의 용액에 KOH (1.91 g, 34.00 mmol), Pd2(dba)3 (519 mg, 566.66 μmol) 및 디-tert-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (481 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*2)로 추출하였다. 1N HCl 수용액을 이용하여 수층의 pH를 4-5로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (1.1 g, 미정제)을 갈색의 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 6-플루오로-3-하이드록시-2-메틸벤조에이트
MeOH (8 mL) 중 6-플루오로-3-하이드록시-2-메틸-벤조산(1.1 g, 6.47 mmol)의 용액에 TMSCHN2 (2 M, 16 mL)를 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 1:0 내지 10:1)로 정제하여 원하는 생성물 (800 mg, 67% 수율)을 노란색의 오일로서 얻었다.
단계 4~7: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트알데히드
메틸 6-플루오로-3-하이드록시-2-메틸벤조에이트를 갖고 제조예 D1 과 D19를 사용해 중간체 D58 (80% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 D59: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
단계 1: 2-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산
황산 (20 mL) 중 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (3 g, 14.70 mmol)의 용액에 황산 (2 mL)중 질산 (2.44 g, 38.72 mmol) 혼합물을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (150 mL)에 부었다. 고체를 여과하고 물로 세척 후 진공에서 건조하여 원하는 생성물 (3 g, 82% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 2-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
DCM (15 mL) 중 2-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (1.5 g, 6.02 mmol)과 CH3I (1.71 g, 12.04 mmol) 용액에 K2CO3 (2.50 g, 18.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축하여 원하는 생성물 (1.4 g, 88% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 3: 메틸 3-아미노-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
2-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트을 제조예 31 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.05 g, 85%)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 4: 메틸 3-하이드록시-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트
황산 (8 mL) 중 메틸 3-아미노-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (900 mg, 3.86 mmol)의 용액을 25 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물 (0.2 mL)중 NaNO2 (320 mg, 4.63 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 첨가하였다. 이후 반응물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. Toluene (4 mL)를 척마한 후 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)으로 희석하였다. 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 0 내지 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 44% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 5: 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드
메틸 3-하이드록시-2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 갖고 제조예 D58 (또한 D1 및 D19)과 동일한 방법을 사용해 중간체 D59 (50 mg, 86% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 D60: [(
E
)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-부테닐] 메탄설포네이트
단계 1: (E)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)부-3-텐-1-올
부티-3-인-1-올 (500 mg, 7.13 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란 (2.28 g, 17.83 mmol, 2.6 mL), 클로로지르코늄;사이클로펜탄 (381 mg, 1.43 mmol) 및 Et3N (144 mg, 1.43 mmol)의 혼합물을30 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 30:0 내지 3:1)로 정제하여 원하는 생성물 (1.3 g, 미정제)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2
:
3-[4-[(E)-4-하이드록시부-1-테닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 중 3-(4-브로모-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.55 mmol) and (E)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)부-3-텐-1-올 (460 mg, 2.32 mmol)의 용액에 XPhos Pd G3 (131 mg, 154.73 μmol) 및 K3PO4 (821 mg, 3.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 10:0 내지 0:1)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 82% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3: [(E)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-부테닐] 메탄설포네이트
3-[4-[(E)-4-하이드록시부-1-테닐]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 D20 단계 5 반응을 사용해 중간체 D60 (15 mg, 8% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 D61: 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세트산
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세테이트 (1 g, 2.68 mmol)의 용액에 TFA (6.16 g, 54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um; mobile phase: [물(FA)-ACN]; B%: 7%-37%,10min)로 정제하여 중간체 D61 (0.4 g, 47% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
제조예 E1: 1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)피페리딘-4-온
단계 1: 1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)피페리딘-4-온
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠과 페리딘-4-온을 갖고 제조예 B9 단계 1 반응을 사용해 화합물 1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)피페리딘-4-온 (1.5 g, 38% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)피페리딘-4-온
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 중 1-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)피페리딘-4-온 (2 g, 6.08 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (1.03 g, 6.68 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (5.94 g, 18.23 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4451 mg, 607.63 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL * 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 2/1)로 정제하였다. 화합물 1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)피페리딘-4-온 (1.1 g, 66% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 E2: 1-플루오로-5-메톡시-4-니트로-2-비닐-벤젠
1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠과 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란을 가지고 제조예 E1 단계 2 반응을 사용해 화합물 1-플루오로-5-메톡시-4-니트로-2-비닐-벤젠 (2.2 g, 93% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 H1: 3-[1-옥소-4-(3-피페라진-1-일아제티딘-1-일)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[1-(3-브로모-2-포르밀-페닐)아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트
DMSO (10 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-벤즈알데하이드 (841 mg, 4.14 mmol)의 용액에 DIEA (1.34 g, 10.36 mmol) 및 tert-부틸 4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (1 g, 4.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 H2O (80 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:1)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 4-[1-(3-브로모-2-포르밀-페닐)아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (1.42 g, 81% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 4-[1-[3-브로모-2-[[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]메틸]페닐]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트
메틸 알코올 (6 mL) 및 디클로로메탄 (6 mL) 중 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (550.79 mg, 3.35 mmol, HCl)의 용액에 NaOAc (274.52 mg, 3.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 tert-부틸 4-[1-(3-브로모-2-포르밀페닐)아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (1.42 g, 3.35 mmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (715.88 mg, 6.69 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 5%-35%,10min)로 정제하였다. 화합물 tert-부틸 4-[1-[3-브로모-2-[[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]메틸]페닐]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (1.15 g, 64% 수율)를 흰색 고체로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트
DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[1-[3-브로모-2-[[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]메틸]페닐]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (300 mg, 559.22 μmol)의 용액에 DIEA (144.55 mg, 1.12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (81.84 mg, 111.84 μmol)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 CO (50 psi)로 퍼징시켰다. 혼합물을 CO (50 psi) 하에서 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 잔사를 H2O 40 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (10 mL * 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 20 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 조생성물을 에틸 아세테이트 (5 mL)로 연화하였다. 화합물 tert-부틸 4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트 (210 mg, 78% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-[1-옥소-4-(3-피페라진-1-일아제티딘-1-일)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
tert-부틸 4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-카복실레이트을 갖고 제조예 D18 단계 6 반응을 사용해 화합물 3-[1-옥소-4-(3-피페라진-1-일아제티딘-1-일)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (210 mg, 97% 수율, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 H2: 3-[1-옥소-4-[2-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]옥시]에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트
DCM (5 mL) 중 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜옥시)에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (411 mg, 821.23 μmol, TFA 염)의 용액에 Et3N (898.06 μmol, 125 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM (5 mL) 및 MeOH (5 mL)에 용해시켰다. 그 후 AcOH (70 mg, 1.17 mmol) 및 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (180 mg, 903.40 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 NaBH3CN (65 mg, 1.03 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 5%-35%,10min)로 정제하여 생성물 tert-부틸 4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트 (300 mg, 58% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[2-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]옥시]에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 175.53 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 조생성물 3-[1-옥소-4-[2-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜] 옥시]에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (89 mg, 미정제, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다.
제조예 H3: 3-(1-옥소-4-피페라진-1-일-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
3-아미노피페리딘-2,6-디온과 tert-부틸 4-(3-브로모-2-포르밀-페닐)피페라진-1-카복실레이트를 갖고 제조예 H1 단계 2~4 반응을 사용하여 중간체 H3 (97% 수율, TFA)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 H4: 3-[1-옥소-4-[4-(4-피페리딜)-1-피페리딜]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
2-브로모-6-플루오로-벤즈알데하이드와 tert-부틸 4-(4-피페리딜)피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 제조예 H1 방법을 사용하여 중간체 H4 (91% 수율, HCl)를 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 H5: 3-[1-옥소-4-(2-피페라진-1-일에틸아미노)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트
DCM (16 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.1 g, 8.67 mmol, 758.62 uL, 2.00 eq)의 교반 용액에 -78 ℃에서 DMSO (1.20 g, 15.36 mmol, 1.2 mL, 3.54 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 다음, DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트 (1.0 g, 4.34 mmol, 1 eq)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, Et3N (2.65 g, 26.15 mmol, 3.64 mL, 6.02 eq)을 첨가하고 반응 혼합물이 25 ℃에 도달하도록 하면서 1.5 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 DCM (100 mL)로 희석하고, 염수(3*100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 황색 잔사를 얻었다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM/에틸 아세테이트=100:1 내지 20:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트 (0.99 g, 4.34 mmol, 100% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]피페라진-1-카복실레이트
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-옥소에틸)피페라진-1-카복실레이트 (106 mg, 462.86 μmol, 1.2 eq)의 용액에 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.1 g, 385.71 μmol, 1.0 eq), NaBH3CN (29.09 mg, 462.86 μmol, 1.2 eq) 및 HOAc (3 mg, 38.57 μmol, 2.21 uL, 0.1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 맑은 용액을 얻었다. 생성된 용액을 prep- HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 23%-43%,7 min)로 정제하여 tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]피페라진-1-카복실레이트 (120 mg, 254.48 μmol, 66% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[1-옥소-4-(2-피페라진-1-일에틸아미노)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]피페라진-1-카복실레이트를 갖고 제조예 D18 단계 6 반응을 사용해 중간체 H5 (97% 수율, TFA)를 흰색 고체로 얻고, 다음 단계에 바로 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 H6: 3-[4-[3-[메틸(4-피페리딜)아미노]프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1 내지 2: 3-[4-[3-(메틸아미노)프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온와 tert-부틸 N-메틸-N-(3-옥소프로필)카바메이트를 갖고 제조예 H5 단계 2~3 반응을 사용해 3-[4-[3-(메틸아미노)프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (미정제, TFA)을 황색 고체로서 얻었다. 생성물은 바로 다음 단계에 사용하기에 충분히 순도가 높았다.
단계 3: 3-[4-[3-(메틸아미노)프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DCM 중 (30 mL) 3-[4-[3-(메틸아미노)프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (0.7 g, 1.58 mmol, 1 eq, TFA)의 용액에 TEA (159 mg, 1.58 mmol, 219.24 uL, 1 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 MeOH (30 mL) 및 DCM (30 mL)에 용해시켰다. 그 후 (2-메틸피리딘-1-윰-1-일)보라누이드(337 mg, 3.15 mmol, 2 eq), tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (627.68 mg, 3.15 mmol, 2 eq) 및 HOAc (122.97 mg, 2.05 mmol, 117.11 uL, 1.3 eq)을 반응에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 황색 잔사를 얻고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(2*100 mL)로 세척하고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 생성된 오일을 MeOH (8 mL)로 용해시킨 후, prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 27%-47%,7 min)로, 동결건조시켜 황색 오일 1.0 g을 얻었다. 이 중 0.8 g을 prep-TLC(디클로로메탄 : 메탄올=100:15, Rf=0.43)로 추가 정제하여 tert-부틸 4-[3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로필-메틸-아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (0.3 g, 584.08 μmol, 37% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 3-[4-[3-(메틸아미노)프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 675.06 μmol, TFA)을 황색 오일로 회수하였다.
단계 4: 3-[4-[3-[메틸(4-피페리딜)아미노]프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
EtOAc (10 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로필-메틸-아미노]피페리딘-1-카복실레이트 (250 mg, 486.73 μmol, 1 eq)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 2 mL, 16.44 eq)을 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜 중간체 H6 (0.2 g, 444.47 μmol, 91% 수율, HCl)을 흰색 고체로서 얻었다. 수득된 생성물은 다음 단계에 사용되기에 충분히 순도가 높았다.
제조예 H7: 3-[4-[2-(메틸아미노)에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 H6와 동일한 방법으로 중간체 H7 (300 mg, 미정제, TFA)을 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 H8: 3-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 N-[1-(3-브로모-2-포르밀-페닐)-아제티딘-3-일]-카바메이트
DMSO (20 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-벤즈알데하이드 (2 g, 9.85 mmol) 및 tert-부틸 N-(아제티딘-3-일)-카바메이트 (1.70 g, 9.85 mmol)의 용액에 DIEA (3.18 g, 4.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (120 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 조생성물을 (PE: EA = 5: 1, 30 mL)로 25 ℃에서 10 분 동안 연화하여 tert-부틸 N-[1-(3-브로모-2-포르밀-페닐)-아제티딘-3-일]-카바메이트 (2 g, 57% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2 내지 4: 3-[4-(3-아미노아제티딘-1-일)-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 H4와 동일한 방법으로 중간체 H8 (580 mg, 93% 수율, TFA)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 H9: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜옥시)에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트
DCM (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-옥소에톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (530 mg, 2.18 mmol) 및 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 1.54 mmol)의 용액을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 보란;2-메틸피리딘 (320 mg, 2.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 30%-60%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (600 mg, 80% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜옥시)에틸아미노]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
tert-부틸 4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 205.52 μmol)을 갖고 제조예 H2의 단계 2 반응을 사용해 중간체 H9 (87 mg, 미정제, HCl 염)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 H10: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페리딘-1-카복실레이트
THF (5 mL) 중 3-(4-하이드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.92 mmol), tert-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (661 mg, 2.88 mmol) 및 트리부틸포스판 (0.5 g, 2.47 mmol)의 용액에 (3E)-3-(디메틸카바모일이미노)-1,1-디메틸-우레아 (0.4 g, 2.32 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 5 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고 H2O (20 mL*2)로 세척한 후, 유기층을 염수 (15 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 40%-70%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (150 mg, 17% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜)에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
tert-부틸 4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 제조예 D18의 단계 6 반응을 사용해 중간체 H10 (0.1 g, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 H11: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[2-[2-(4-tert-부톡시-1-카바모일-4-옥소-부틸)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]피페리딘-1-카복실레이트
DMF (4 mL) 중 tert-부틸 4-(2-메틸설포닐옥시에톡시)-피페리딘-1-카복실레이트 (150 mg, 463.82 μmol) 및 tert-부틸-5-아미노-4-(4-하이드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트 (171 mg, 510.20 μmol)의 혼합물에 K2CO3 (192 mg, 1.39 mmol) 및 KI (8 mg, 46.38 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: %-%,7min)로 정제하여 원하는 생성물 (130 mg, 50% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
MeCN (3 mL) 중 tert-부틸 4-[2-[2-(4-tert-부톡시-1-카바모일-4-옥소-부틸)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에톡시]피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 178.0 μmol)의 혼합물에 MsOH (137 mg, 1.42 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 물 20 mL로 염기성화하고, 에틸 아세테이트 (20 mL*2)로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시켜 중간체 H11 (60 mg, 87% 수율)을 황색 검으로서 얻었다.
제조예 H12: 3-[4-[2-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1 내지 2: 3-[4-[2-(메틸아미노)에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온과 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트를 갖고 제조예 H6 단계 1 내지 2 를 사용해 원하는 생성물 (1.24 g, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 N-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트
DCM (10 mL) 중 3-[4-[2-(메틸아미노)에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (1.24 g, 2.88 mmol, TFA 염)의 용액에 Et3N (289 mg, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 MeOH (10 mL) 및 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 그 후 AcOH (345 mg, 5.75 mmol) 및 tert-부틸 N-메틸-N-(2-옥소에틸)카바메이트 (1 g, 5.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 보란;2-메틸피리딘 (626 mg, 5.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 50 분 동안 교반하고 50 ℃에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 5%-35%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (900 mg, 66% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-[4-[2-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
tert-부틸 N-[2-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트를 갖고 제조예 D18 단계 6 반응을 사용해 중간체 H12 (103 mg, 미정제, TFA 염)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 H13: 3-(1-옥소-4-((1-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)사이클로프로필)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1: 메틸 3-[[1-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]메톡시]-2-메틸-벤조에이트
tert-부틸 N-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]카바메이트 및 메틸 3-하이드록시-2-메틸-벤조에이트를 갖고 제조예 D10 단계 1 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.2 g, 30% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(브로모메틸)-3-[[1-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]메톡시]벤조에이트
메틸 3-[[1-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]메톡시]-2-메틸-벤조에이트를 갖고 제조예 D8 단계 3 반응을 사용해 원하는 생성물 (1.3 g, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트
메틸 2-(브로모메틸)-3-[[1-(tert-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]메톡시]벤조에이트를 갖고 제조예 D1 단계 3 반응을 사용해 원하는 생성물 (45% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-[4-[(1-아미노사이클로프로필)메톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 (1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)카바메이트 (600 mg, 1.40 mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(HCl)-ACN]; B%: 0%-30%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (400 mg, 78% 수율, HCl 염)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-(4-((1-(4-벤질피페라진-1-일)사이클로프로필)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
DMF (4 mL) 중 3-[4-[(1-아미노사이클로프로필)메톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (180 mg, 492 μmol, HCl 염)에 DIEA (636 mg, 4.92 mmol)와 N-벤질-2-브로모-N-(2-브로모에틸)에탄아민 (270 mg, 841 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 15%-45%,10 min)로 정제하여 원하는 생성물 (220 mg, 92% 수율)을 회색 고체로서 얻었다.
단계 6: 3-[1-옥소-4-[(1-피페라진-1-일-사이클로프로필)메톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
EtOH (10 mL) 중 3-(4-((1-(4-벤질피페라진-1-일)사이클로프로필)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (220 mg, 450 μmol)의 용액에 Pd/C (110 mg, 103 μmol, 10% 순도)을 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2로 3 회에 걸쳐 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (160 mg, 89%)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 7: tert-부틸 4-(4-(1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트
MeOH (2 mL) 및 DCM (2 mL) 중 3-[1-옥소-4-[(1-피페라진-1-일사이클로프로필)메톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (120 mg, 301 μmol) 용액에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (92 mg, 460 μmol), 아세트산 (180 μg, 3.01 μmol), Et3N (30 mg, 301 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이후 보란;2-메틸피리딘 (64 mg, 602 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (120 mg, 69% 수율)을 무색 고체로서 얻었다.
단계 8: 3-(1-옥소-4-((1-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-일)사이클로프로필)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
tert-부틸 4-(4-(1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 제조예 H13의 단계 4 반응을 사용해 중간체 H13 (60 mg, 60% 수율, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 H14: 3-[1-옥소-4-[2-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트
중간체 H10과 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실산을 갖고 조제예 H13 단계 7 반응을 사용해 생성물 tert-부틸 4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트 (88% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-[2-[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]에톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
tert-부틸 4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 조제예 H13 단계 8 반응을 사용해 중간체 H14 (200 mg, 78% 수율, HCl 염)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 H15: 3-[1-옥소-4-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]메톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: tert-부틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 6.97 mmol) 및 Et3N (1.41 g, 13.93 mmol)의 용액에 TosCl (1.33 g, 6.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (30 mL)로 희석하고 물 (20 mL*2) 및 염수 (20 mL)로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고 여과하고 감압 하에서 농축시켜 원하는 생성물 (2.2 g, 85% 수율)을 노란색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸-4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (852 mg, 2.31 mmol) 및 3-(4-하이드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (600 mg, 2.31 mmol)의 용액에 Na2CO3 (367 mg, 3.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을80 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취 HPLC (컬럼: Phenomenex Luna C18 200*40mm*15um; mobile phase: [물(FA)-ACN]; B%: 35%-65%,10min)로 정제하여 원하는 생성물 (200 mg, 19% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 3: 3-[1-옥소-4-(4-피페리딜메톡시)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
tert-부틸-4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 제조예 H2 단계 2 반응을 사용해 원하는 생성물 (160 mg, 93% 수율, HCl 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸-4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시메틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트
3-[1-옥소-4-(4-피페리딜메톡시)이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온을 갖고 제조예 H13 단계 7 반응을 사용해 원하는 생성물 (80 mg, 36% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
단계 5: 3-[1-옥소-4-[[1-(4-피페리딜)-4-피페리딜]메톡시]이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
tert-부틸-4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시메틸]-1-피페리딜]피페리딘-1-카복실레이트를 갖고 제조예 H2 단계 2 반응을 사용해 중간체 H15 (65 mg, 92% 수율, HCl 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 F1: 3-[4-[3-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: 3-[4-[3-[4-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
디클로로메탄 (3 mL) 및 메틸 알코올 (3 mL) 중 중간체 H1 (210 mg, 422.14 μmol) 및 중간체 E1 (128.29 mg, 464.35 μmol)의 용액에 Et3N (42.72 mg, 422.14 μmol), HOAc (25.35 mg, 422.14 μmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (90.30 mg, 844.28 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 16%-46%,10min)로 정제하였다. 원하는 생성물 (34 mg, 13% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[4-[3-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
THF (4 mL) 중 3-[4-[3-[4-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (29 mg, 45.05 μmol)의 용액에 Pd/C (8 mg, 9.01 μmol, 10% 순도)을 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고 H2 (50 psi)로 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (50 Psi) 하에서 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 4%-34%,10min)로 정제하였다. 중간체 F1 (8 mg)을 오프-화이트색 고체로서 수득하였다.
제조예 F2: 3-[4-[2-[[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]옥시]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: 3-[4-[3-[4-[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
DMSO (3 mL) 중 중간체 H2 (89 mg, 175.88 μmol, HCl 염) 및 중간체 E2 (40 mg, 202.88 μmol)의 용액에 K2CO3 (50 mg, 361.77 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (1M)로 처리하여 pH = 5로 조절하고 H2O (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (30 mL*3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 TLC (실리카 겔 플레이트, 디클로로메탄: 메탄올= 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (80 mg, 70% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-[4-[2-[[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]옥시]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 F2 (48 mg, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 F3: 3-[4-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H3으로부터 중간체 F3 (15 mg, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 F4: 3-[4-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-1-피페리딜]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F4 (40 mg, 42% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 F5: 3-[4-[2-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H5로부터 중간체 F5 (20 mg, 33.13 μmol, 52% 수율)를 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 F6: 3-[4-[3-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]프로필아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F6 (45 mg, 79.97 μmol, 94% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다. 수득된 생성물을 다음 단계에 바로 추가 정제 없이 사용하였다.
제조예 F7: 3-[4-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H7로부터 중간체 F7 (25 mg, 38% 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다.
제조예 F8: 3-[4-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 F8 (80 mg, 미정제)을 갈색 고체로서 수득하였다.
제조예 F9: 3-[4-[3-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸아미노]-아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
단계 1: 3-[4-[3-[[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]아미노]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F1의 단계 1과 동일한 방법으로 원하는 생성물 (300 mg, 89% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3-[4-[3-[[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
MeOH (5 mL) 및 DCM (5 mL) 중 3-[4-[3-[[1-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-4-피페리딜]아미노]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 522.1 μmol), HCHO (104.5 mg, 1.04 mmol, 30% 순도)의 용액에 AcOH (313.5 ug, 5.22 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 보란;2-메틸피리딘 (111.68 mg, 1.04 mmol)을 혼합물에 첨가하고 25 ℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 perp-TLC (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (250 mg, 81% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-[4-[3-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸아미노]-아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F1의 단계 2와 동일한 방법으로 중간체 F9 (40 mg, 35% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다.
제조예 F10: 3-[4-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]옥시]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F10 (47 mg, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
제조예 F11: 3-[4-[2-[4-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)피페라진-1-일]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F11 (50 mg, 53% 수율)을 흰색 고체로서 수득하였다.
제조예 F12: 3-[4-[2-[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]에톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H10으로부터 중간체 F12 (30 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다.
제조예 F13: 3-[4-[2-[[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]옥시]에톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H11로부터 중간체 F13 (20 mg, 52% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 F14: 3-[4-[2-[2-[[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸-메틸-아미노]에틸아미노]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F1과 동일한 방법으로 중간체 H12로부터 중간체 F14 (15 mg, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다.
제조예 F15: 3-[4-[[1-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]사이클로프로필]메톡시]-1-옥소이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F15 (8 mg, 84%)를 갈색 오일로서 얻었다.
제조예 F16: 3-[4-[2-[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]에톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F16 (35 mg, 92% 수율)을 회색 오일로서 얻었다.
제조예 F17: 3-[4-[[1-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]-4-피페리딜]메톡시]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온
제조예 F2와 동일한 방법으로 중간체 F17 (60 mg, 90% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 I1: 8-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
단계 1: 8-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
DMSO (30 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠 (3.4 g, 13.60 mmol) 용액에 K2CO3 (2.07 g, 14.96 mmol)과 1,4-디옥소-8-아자스피로[4.5]데칸 (1.95 g, 13.60 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 100 mL를 가하고, 석출된 고체를 여과한 후 감압 하에서 농축시켜 잔사 (5.19 g, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 8-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
dioxane (20 mL)과 H2O (2 mL) 중 8-(2-브로모-5-메톡시-4-니트로-페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (4.19 g, 11.23 mmol)과 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (2.59 g, 16.84 mmol) 용액에 Cs2CO3 (10.97 g, 33.68 mmol), Pd(dppf)Cl2 (822 mg, 1.12 mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 70 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 40 mL를 가한 후 ethyl acetate (10 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 분획하여 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10: 1 내지 3: 1)로 정제하여 원하는 생성물 (3.11 g, 87% 수율)을 노란색 고체로서 얻었다.
단계 3:
4
-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-에틸-2-메톡시-아닐린
THF (30 mL) 중 8-(5-메톡시-4-니트로-2-비닐-페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (3.11 g, 9.71 mmol) 용액에 N2 분위기 하에서 Pd/C (750 mg, 1.94 mmol, 10% purity)를 가한 후, 반응 혼합물을 탈기하고, 수소 가스로 3회 퍼징하였다. 고압 수소 가스(50 psi) 하에서 반응 혼합물을40 °C에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 잔사를prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 250*80mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 10%-45%,20 min)로 정제하여4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-에틸-2-메톡시-아닐린(1.64 g, 58% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
제조예 G1: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-옥소-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
단계 1: N-[2-[[5-클로로-2-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
i-PrOH (8 mL) 중 N-[2-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (200 mg, 530.16 μmol) 및 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-에틸-2-메톡시-아닐린 (171 mg, 583.17 μmol)의 용액에 TFA (181 mg, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액 (15 mL)으로 ??칭시켰다. 그 후 EtOAc (20 mL*2)로 추출하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 원하는 화합물 (0.1 g, 30% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-옥소-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
아세톤 (2.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 N-[2-[[5-클로로-2-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (0.1 g, 157.94 μmol)의 용액에 PPTS (119 mg, 473.82 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (20 mL*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-TLC (SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 중간체 G1 (80 mg, 86% 수율)을 황색 검으로서 얻었다.
[실시예]
상기 제조예에서 얻은 중간체를 이용하여 하기 실시예 화합물들을 합성하였다. 실시예 화합물들의 1H NMR 및 LCMS 확인 데이터는 표 II에 기재한다.
실시예 A1: N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
DMF (1.5 mL) 중 N-[6-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-[4-[메틸-[2-(메틸아미노)에틸]아미노]-1-피페리딜]아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드 (20 mg, 29.88 μmol), 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트산 (10 mg, 24.20 μmol, TFA 염) 및 DIEA (6 mg, 44.83 μmol)의 용액에 HOBt (8 mg, 59.77 μmol) 및 EDCI (9 mg, 44.83 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 인젝터로 여과하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 14%-44%,2min)로 정제하여 실시예 A1의 화합물 (11.28 mg, 39% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 A2 내지 실시예 A14, 실시예 A21, A29, A30 및 A33
표 A에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 A1과 동일한 반응을 통하여 실시예 A2 내지 실시예 A14, 실시예 A21, A29, A30 및 A33의 화합물을 얻었다.
[표 A]
실시예 A2: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 A3: 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-옥소아세트아미드
실시예 A4: N-[2-({1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}(메틸)아미노)에틸]-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸아세트아미드
실시예 A5: N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}-N-메틸프로판아미드
실시예 A6: N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸프로판아미드
실시예 A7: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A8: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 A9: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 A10: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 A11: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A12: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 A13: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A14: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A21: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
실시예 A29: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A30:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(
N
-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-
N
-메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
실시예 A33: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)프로파노일)피페라진-1-일)피페리딘1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
실시예 A15: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
DMF (3 mL) 중 N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (150 mg, 194 μmol, TFA 염) 및 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소이소인돌린-4-일]아미노]아세트산 (62 mg, 194 μmol)의 용액에 DIEA (75 mg, 582 μmol), EDCI (56 mg, 291 μmol) 및 HOBt (52 mg, 388 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 18%-48%, 10 분)로 정제하여 실시예 A15의 화합물(108.16 mg, 58% 수율, 99.37% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 A16 내지 A20, A22 내지 A28, A31 및 A32
표 B에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 A15와 동일한 반응을 통하여 실시예 A16 내지 A20, A22 내지 A28, A31 및 A32의 화합물을 얻었다.
[표 B]
실시예 A16: N-[2-[[5-클로로-2-[[4-[4-[4-[[2-(2,6-디옥소피페리딘 -3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]글리신]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A17: N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[N-메틸-메탄설폰아미노]페닐]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
실시예 A18: N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[N-메틸-메탄설폰아미노]페닐]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시페틸]피페리딘-4-일]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
실시예 A19: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸아미노]아세틸]피페라진-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A20: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 A22: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A23: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
실시예 A24: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A25: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A26: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A27: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A28: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 A31:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(
N
-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)-
N
-메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
실시예 A32: N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[N-메틸-메탄설폰아미노]페닐]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
실시예 B1: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
디클로로메탄 (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 N-[2-[[5-클로로-2-[5-에틸-2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일-1-피페리딜)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (410 mg, 621.93 μmol) 및 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시아세트알데하이드 (376 mg, 1.24 mmol)의 용액에 HOAc (37 mg, 621.93 μmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (133 mg, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 다른 배치(batch)와 결합하고 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12%-42%,10min)로 정제하고 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 28%-48%,10min)로 추가 정제하여 실시예 B1의 화합물 (439.54 mg, 98.18% 순도, TFA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B2 내지 B32
표 C에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 B1과 동일한 반응을 통하여 실시예 B2 내지 B32의 화합물을 얻었다.
[표 C]
실시예 B2: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 B3: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 B4: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 B5: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(12-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}도데실)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 B6: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 B7: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 B8: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 B9: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 B10: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 B11: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 B12: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H)-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
실시예 B13: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
실시예 B14: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]-N-메틸메탄설폰아미드
실시예 B15: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({2-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
실시예 B16: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 B17: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 B18: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 B19: N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
실시예 B20: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
실시예 B21: N-(5-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
실시예 B22: N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
실시예 B23: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
실시예 B24: N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}페닐)메탄설폰아미드
실시예 B25: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R))-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
실시예 B26: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
실시예 B28: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)부트-3-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
실시예 B29: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
실시예 B30: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
실시예 B31: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로필]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
실시예 B32: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 B33: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
중간체 C5 및 중간체 D14를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B33의 화합물을 합성하여, 실시예 B33의 화합물 (15.45 mg, 97.95% 순도, 20% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B34: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
DCM (0.5 mL) 중 중간체 C5 (18 mg, 23.71 μmol, TFA 염)의 용액에 Et3N (3 mg, 29.65 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후 MeOH (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL)에 용해시켰다. 2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]아세트알데하이드 (12 mg, 48.53 μmol) 및 AcOH (3 mg, 49.96 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 보란;2-메틸피리딘 (8 mg, 74.79 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 11 시간 및 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 8%-38%,10min)로 정제하고 분취 TLC (실리카 겔 플레이트, 디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 추가 정제하여 실시예 B34의 화합물 (7.9 mg, 38% 수율, 100% 순도)를 오프-화이트색 고체로서 얻었다.
실시예 B35: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메톡시페닐]메틸설폰아미드
DCM (1 mL) 과 MeOH (1 mL) 중 중간체 C25 (20 mg, 31.00 μmol) 과 중간체 D1 (23 mg, 76.09 μmol)의 용액에 보란;2-메틸피리딘 (7 mg, 65.44 μmol) 과 AcOH (372 μg, 6.20 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep- HPLC(컬럼: column: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 10%-40%, 10 분)로 정제하여 화합물 N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메톡시-페닐]메탈설폰아미드 (10.52 mg, 33% 수율, 93.91% 순도, FA 염)를 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B36: N-[4-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페틸]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
중간체 C26 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B36의 화합물 (26.91 mg, 42% 수율, 98.83% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B37: N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-4-일]메탄설폰아미드
중간체 C27 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B34의 반응을 통해 실시예 B37의 화합물(2.8 mg, 22% 수율, 97.4% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B38: N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
중간체 C28 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B35의 반응을 통해 실시예 B38의 화합물 (2.93 mg, 38% 수율, 95.39% 순도)을 황색 검으로서 얻었다.
실시예 B39: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시-프로필-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
MeOH (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중 중간체 D7 (10 mg, 31.61 μmol) 및 중간체 C29 (8 mg, 13.24 μmol)의 용액에 NaBH3CN (2 mg, 26.48 μmol) 및 AcOH (80 ug, 1.32 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12%-42%, 10 분)로 정제하여 실시예 B39의 화합물 (3.2 mg, 26% 수율, 98.67% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B40: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸-아미노]에틸-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
중간체 C22 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B35의 반응을 통해 실시예 B40의 화합물 (12.9 mg, 55% 수율, 97.5% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B41: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸아미노]에틸-메틸-아미노]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐-N-메틸-메탄설폰아미드
중간체 C22 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B41의 화합물 (8.12 mg, 11% 수율, 93.26% 순도)을 고체로 얻었다.
실시예 B42: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
DMF (1 mL) 중 중간체 C23 (30 mg, 49.66 μmol) 및 중간체 D28 (20 mg, 50.45 μmol)의 용액에 DIEA (7 mg, 54.16 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 22%-42%, 10 분)로 정제하여 실시예 B42의 화합물 (2.25 mg, 5% 수율, 96.19% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B43: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
DCM (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 중간체 20 (50 mg, 64.66 μmol) 및 중간체 D1 (49 mg, 162.10 μmol)의 용액에 Et3N (654 μg, 6.47 μmol), 보란;2-메틸피리딘 (14 mg, 130.42 μmol) 및 AcOH (388 μg, 6.47 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 °C에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 17%-47%, 10 분)로 정제하여 화합물 N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰이미드 (52.7 mg, 84% 수율, 97.47% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B44: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
중간체 C23 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B35의 반응을 통해 실시예 B44의 화합물 (34.73 mg, 46% 수율, 98.62% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B45: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
DMF (1.5 mL) 중 중간체 C10 (50 mg, 73.39 μmol) 및 4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)부-3-틴-1-일 메탄설포네이트 (33 mg, 84.53 μmol)의 용액에 DIEA (18 mg, 139.27 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 12 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 분취 HPLC(FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 20%-50%, 10 분)로 정제하고 분취HPLC (HCl 첨가제, 컬럼: YMC Triart C18 150*25mm*5um; 이동상: [water(HCl)-ACN]; B%: 26%-56%, 10분)로 추가 정제하여 실시예 B45의 화합물 (4.26 mg, 6% 수율 98.63% 순도, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B46: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
중간체 C10 및 중간체 D54를 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B46의 화합물 (4.32 mg, 6% 수율, 92.96% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B47: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((2S)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D29을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B47의 화합물 (4.14 mg, 3% 수율, 87.68% 순도, FA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B48: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(2R)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일]피페라진-1-일] 피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D30을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B48의 화합물 (5.1 mg, 99.23% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B49: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-[[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D31을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B49의 화합물 (9.72 mg, 15% 수율, 91.29% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B50: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(4-(((3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D32을 사용하여 실시예 B43의 반응을 통해 실시예 B50의 화합물 (7.49 mg, 17% 수율, 92.76% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B51: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D33을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B51의 화합물 (15.79 mg, 23% 수율, 98.26% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B52: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D34을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B52의 화합물 (5.71 mg, 25% 수율, 91.28% 순도)을 황색 오일로서 얻었다.
실시예 B53: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D35을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B53의 화합물 (2.83 mg, 5% 수율, 97.9% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B54: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(1R,3R)-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시사이클로부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D39을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B54의 화합물 (1.37 mg, 1.37 μmol, 4.51% 수율, 97% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B55: N-[2-[[5-브로모-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
중간체 C30 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B43의 반응을 통해 실시예 B55의 화합물 (19.04 mg, 17% 수율, 98.47% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B56: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D20을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B56의 화합물 (37.27 mg, 24% 수율, 97.61% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B57: tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트
중간체 C2 및 중간체 D21을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B57 (40 mg, 20% 수율)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B58: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트 (40 mg, 37.29 μmol)의 용액에 TFA (13.46 mmol, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (TFA 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 18%-48%, 9 min)로 정제한 뒤 추가로 prep-HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 9%-39%, 10 min)로 정제하여 실시예 B58의 화합물 (20 mg, 50% 수율, 95.51% 순도, FA 염)을 얻었다.
실시예 B59: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
DCM (0.05 mL) 및 MeOH (0.05 mL) 중 N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (5 mg, 5.14 μmol), 포름알데하이드 (2 mg, 24.65 μmol)의 용액에 아세트산 (1 mg, 16.65 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이후 NaBH3CN (1 mg, 15.91 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바로 prep-HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 17%-37%,9 min)로 정제하여 실시예 B59의 화합물 (1.6 mg, 30% 수율, 95.27% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B60: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미도]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트
DCM (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 D40 (70 mg, 168.48 μmol) 및 중간체 C2 (111 mg, 168.48 μmol) 용액에 아세트산 (10 mg, 168.48 μmol), 보란;2-메틸피리딘 (36 mg, 336.96 μmol)을 첨가하여 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (포름산 첨가제, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 28%-48%, 10min)로 정제하여 원하는 생성물 (25 mg, 14% 수율)을 흰색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.545 min, m/z: 530.0 (M + H)+.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((4-메톡시-2-(N-메틸메탄설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-에톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에틸)((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)카르밤산염(25 mg, 23.61 μmol)의 용액에 TFA (3.07 g, 26.93 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 수용액 (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (20mL*3)로 추출한 뒤 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 9%-39%, 10 min)로 정제하여 실시예 B60의 화합물 (20.44 mg, 89% 수율, 95.99% 순도)을 얻었다.
실시예 B61: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
DCM (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드 (15 mg, 15.65 μmol), 포름알데하이드 (5 mg, 49.96 μmol, 30% 순도)의 용액에 아세트산 (94 μg, 1.56 μmol)과 NaBH3CN (2 mg, 31.83 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바로 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 9%-39%,10 min)로 정제하여 실시예 B61의 화합물 (9.66 mg, 58% 수율, 97.05% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B62: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미도]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트
DCM (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중 중간체 D41 (70 mg, 168 μmol) 및 중간체 C2 (111 mg, 168 μmol) 용액에 아세트산 (10 mg, 168 μmol), 보란;2-메틸피리딘 (36 mg, 337 μmol)을 첨가하여 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 28%-48%, 10min)로 정제하여 화합물 tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미도]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트 (15 mg, 8% 수율)를 흰색 고체로 얻었으며 원하는 생성물 (10 mg, 미정제)을 흰색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.545 min, m/z: 530.5 (M/2 + H)+.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미도]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]카바메이트 (25 mg, 23.6 μmol)의 용액에 TFA (1.54 g, 1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 12% - 42%, 10 min)로 정제하여 실시예 B62의 화합물 (15 mg, 61% 수율, 96.92% 순도, FA 염)을 얻었다.
실시예 B63: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드를 갖고 실시예 B59를 사용해 실시예 B63 (6.38 mg, 64% 수율, 97.22% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B64: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
중간체 C31 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B64의 화합물 (10.02 mg, 7% 수율, 96.25% 순도, FA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B65:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-1-옥소이소인돌린-4-일)부-3-틴-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
중간체 C6 (75 mg, 116.24 μmol) 및 중간체 D53 (46 mg, 117.82 μmol)을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B65의 화합물 (10.75 mg, 9% 수율, 95.1% 순도)를 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B66:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리디민-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D24 사용하여 실시예 A15의 반응을 통해 실시예 B66의 화합물 (18.16 mg, 30% 수율, 98.28% 순도, FA 염)을 회색 고체로서 얻었다.
실시예 B67:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노-5-메톡시페닐-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C32 및 중간체 D24 사용하여 실시예 A15의 반응을 통해 실시예 B67의 화합물 (40.57 mg, 51% 수율, 95.59% 순도, FA 염)을 회색 고체로서 얻었다.
실시예 B68:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
중간체 C6 및 중간체 D24 사용하여 실시예 A15의 반응을 통해 실시예 B68의 화합물 (16.02 mg, 52% 수율, 96.33% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B69:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)미리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D25 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B69의 화합물 (22.03 mg, 25% 수율，98.00% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B70:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D26 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B70의 화합물 (34.81 mg, 33% 수율, 98.74% 순도)를 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B71:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-ethyl-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D43 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B71의 화합물 (12.91 mg, 20% 수율, 96.13% 순도, FA 염)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B72:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D44 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B72의 화합물 (35.17 mg, 35% 수율, 95.04% 순도, FA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B73:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D45 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B73의 화합물 (20.09 mg, 21% 수율, 96.91% 순도, FA 염)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B74:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D46 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B74의 화합물 (28.17 mg, 29% 수율, 91.48% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B75:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D47 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B75의 화합물 (3.48 mg, 7% 수율, 97.89% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B76:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피페리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D48 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B76의 화합물 (44.17 mg, 35% 수율, 98.71% 순도, FA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B77:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D49 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B77의 화합물 (3.96 mg, 7% 수율, 95.79% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B78:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D50 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B78의 화합물 (4.37 mg, 7% 수율, 93.14% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B79:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d
3
)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-yl)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
중간체 C33 및 중간체 D23 사용하여 실시예 A15의 반응을 통해 실시예 B79 화합물 (57.58 mg, 77% 수율, 95.24% 순도)을 회색 고체로서 얻었다.
실시예 B80:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d
3
)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
중간체 C34 및 중간체 D23 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B80 화합물 (38.92 mg, 65% 수율, 95.06% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B81:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-에톡시페닐)메탄설폰아미드
중간체 C35 및 중간체 D23 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B81 화합물 (40.39 mg, 52% 수율, 91.39% 순도)을 회색 고체로서 얻었다.
실시예 B82:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)부틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D51 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B82 화합물 (28.89 mg, 20% 수율, 98.72% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B83:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D52를 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B83 화합물 (26.91 mg, 31% 수율, 92.29% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B84:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C32 및 중간체 D20를 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B84 화합물 (20.7 mg, 27% 수율, 96.61% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 B85:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d
3
)페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C36 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B85 화합물 (26.39 mg, 17% 수율, 95.94% 순도, FA 염)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B86: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-5-메틸-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
중간체 C37 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B86 화합물 (36.82 mg, 30% 수율, 96.23% 순도, FA 염)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B87: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-메틸-2-(트리듀테리오메톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
중간체 C38 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B86의 화합물 (52.72 mg, 61% 수율, 98.66% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B88:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D55를 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B88의 화합물 (26.16 mg, 27% 수율, 96.16% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B89:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D56를 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B89 화합물 (24.78 mg, 20% 수율, 95.85% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B90:
N
-(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
중간체 C39 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B90 화합물 (54.74 mg, 54% 수율, 96.18% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 B91:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C20 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B91 화합물 (7.22 mg, 8% 수율, 99.7% 순도 FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B92:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B92 화합물 (11.32 mg, 13% 수율, 98.18% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B93:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
중간체 C6 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B93 화합물 (18.10 mg, 39% 수율, 96.12% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B94: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
중간체 C5 및 중간체 D57을 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B94의 화합물(31.12 mg, 42% 수율, 95.17% 순도)를 보라색 고체로서 얻었다.
실시예 B95: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
중간체 C5 및 중간체 D58을 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B95의 화합물 (21.01 mg, 26% 수율, 96% 순도, FA 염)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B96: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
중간체 C2 및 중간체 D59를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B96의 화합물 (21.18 mg, 23% 수율, 98.8% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B97: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피레리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
중간체 C5 및 중간체 D23을 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B97 화합물 (15.18 mg, 51% 수율, 95.03% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B98:
N
-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
중간체 C1 및 중간체 D23을 사용하여 실시예 B33의 반응을 통해 실시예 B98 화합물 (43.80 mg, 50% 수율, 95.89% 순도)를 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B99: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(E)-4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-텐-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
중간체 C5 및 중간체 D60을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B99의 화합물 (3.77 mg, 10% 수율, 97.03% 순도, FA 염)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B100: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]ㅣ피페라진-1-일]-1-피페리딜-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
중간체 C5 및 중간체 D54을 사용하여 실시예 B45의 반응을 통해 실시예 B100 화합물 (4.71 mg, 8% 수율, 98% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B101: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
중간체 C1 및 중간체 D19를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B101 화합물 (5.09 mg, 5% 수율, 93.55% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B102: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
중간체 C5 및 중간체 D19를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B102 화합물 (32.14 mg, 43% 수율, 100% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B103: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[1-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]-피페리딘-4-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
중간체 C40 및 중간체 D1을 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B103 화합물 (7.36 mg, 24% 수율, 100% 순도)을 흰색 고체로서 얻었다.
실시예 B104:
N
-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C10 및 중간체 D19를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B104 화합물 (12.69 mg, 27% 수율, 91.27% 순도)을 노란색 고체로서 얻었다.
실시예 B105:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-
N
-메틸메탄설폰아미드
중간체 C32 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B105 화합물 (39.95 mg, 52% 수율, 98.4% 순도, FA 염)을 회색 고체로서 얻었다.
실시예 B106:
N
-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
중간체 C41 및 중간체 D23를 사용하여 실시예 B1의 반응을 통해 실시예 B106 화합물 (16.6 mg, 18% 수율, 93.91% 순도)을 황백색 고체로서 얻었다.
실시예 C1: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
i-PrOH (2 mL) 중 3-[4-[3-[4-[1-(4-아미노-2-에틸-5-메톡시-페닐)-4-피페리딜]피페라진-1-일]아제티딘-1-일]-1-옥소-이소인돌린-2-일]피페리딘-2,6-디온 (8 mg, 12.99 μmol)의 용액에 TFA (4.44 mg, 38.98 μmol) 및 N-[6-[(2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드 (5.51 mg, 14.29 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 원하는 질량이 검출된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 prep-HPLC (컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 20%-50%,10min)로 정제하였다. 원하는 생성물 (1.84 mg, 1.67 μmol, 13%, 수율, 91.7% 순도, FA)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 C2 내지 C17
표 D에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 C1과 동일한 반응을 통하여 실시예 C2 내지 실시예 C17의 화합물을 얻었다.
[표 D]
실시예 C2: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드의 합성
실시예 C3: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 C4: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 C5: N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
실시예 C6: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아제티딘-3-일}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
실시예 C7: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
실시예 C8: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
실시예 C9: N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]피페라진-1-일}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
실시예 C10: N-[6-({5-클로로-2-[(4-{1'-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-[4,4'-비피페리딘]-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
실시예 C11: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
실시예 C12: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
실시예 C13: N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
실시예 C14: N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
실시예 C15: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
실시예 C16: N-[2-[[5-클로로-2-[[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
실시예 C17:
N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페리딘-1일]피페리딘-4일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
)
실시예 D1: N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트아미드
단계 1: tert-부틸 N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]카바메이트
DMF (2 mL) 중 3-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]프로판산 (74.6 mg, 320 μmol), HATU (132 mg, 347 μmol) 및 DIEA (138 mg, 1.07 mmol, 186 uL)의 교반된 용액에 중간체 C1 (150 mg, 213 μmol, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA를 이용하여 pH= 5~6으로 ??칭시켰다. 혼합물을 분취 HPLC로 정제하였다. 조생성물을 분취 HPLC (TFA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%:33%-53%,7min)로 정제하여 원하는 생성물 (160 mg, 85% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.770 min, m/z: 881.9 (M + H)+.
단계 2: N-[6-[[2-[4-[4-[4-[3-(2-아미노에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]카바메이트 (160 mg, 181 μmol)의 교반된 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 10 mL)을 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (165 mg, 미정제, HCl)을 황색 고체로 얻고, 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: RT= 0.639 min, m/z: 782.4 (M + H)+.
단계 3: N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트아미드
DMF (2 mL) 중 N-[6-[[2-[4-[4-[4-[3-(2-아미노에톡시)프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드 (50 mg, 61.1 μmol, HCl), 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트산 (40.0 mg, 92.5 μmol, TFA), EDCI (30.0 mg, 156 μmol) 및 HOBt (20.0 mg, 148 μmol)의 용액에 TEA (30.9 mg, 305 μmol, 42.5 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃ 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH3CN (2 mL)으로 희석하고 분취 HPLC로 정제하였다. 조생성물을 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%:17%-35%,9min)로 정제하여 실시예 D1의 화합물 (16.42 mg, 25% 수율, 100% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 D2 내지 D10
표 E에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 D1과 동일한 반응을 통하여 실시예 D2 내지 실시예 D10의 화합물을 얻었다.
[표 E]
실시예 D2: N-(2-{2-[2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]에톡시}에틸)-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세트아미드
실시예 D3: N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
실시예 D4: N-(2-(2-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-옥소부톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
실시예 D5: N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
실시예 D6: N-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
실시예 D7: N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
실시예 D8: N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-8-옥소옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
실시예 D9: N-[9-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-9-옥소-노닐]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
실시예 D10: N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-10-옥소-데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
실시예 E1: N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
단계 1: 메틸 (E)-4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부트-2-에노에이트
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[(E)-2-하이드록시비닐옥시]에틸]카바메이트 (460 mg, 2.26 mmol)의 교반된 용액에 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (984 mg, 2.94 mmol)을 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 1/0 내지 3/1)로 정제하여 원하는 생성물 (260 mg, 44% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (9H, s), 3.30-3.39 (2H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.16 (2H, dd, J = 4.4, 2.0 Hz), 4.88 (1H, s), 6.08 (1H, dt, J = 16.0, 2.0 Hz), 6.95 (1H, dt, J = 16.0, 4.4 Hz).
단계 2: 메틸 4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부타노에이트
MeOH (10 mL) 중 메틸 (E)-4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부트-2-에노에이트 (260 mg, 1.00 mmol)의 용액에 Pd/C (26.0 mg, 100 μmol, 10% 순도)을 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에서 탈기시키고 H2로 수 회 퍼징시켰다. 혼합물을 H2 (15 psi) 하에서 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 원하는 생성물 (260 mg, 미정제)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (9H, s), 1.86-1.96 (2H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.25-3.34 (2H, m), 3.43-3.51 (4H, m), 3.69 (3H, s), 4.89 (1H, s).
단계 3: 4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부탄산
MeOH (3 mL) 및 THF (3 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부타노에이트 (260 mg, 995 μmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (84 mg, 2.00 mmol)을 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 4 N HCl를 이용하여 pH= 5~6으로 ??칭시켰다. 그 후 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL*3)로 추출하였다. 모은 유기층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (240 mg, 98% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (9H, s), 1.87-1.98 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.30 (2H, s), 3.45-3.53 (4H, m), 4.76-5.08 (1H, m).
단계 4: tert-부틸 N-[2-[4-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-4-옥소-부톡시]에틸]카바메이트
DMF (2 mL) 중 4-[2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]부탄산 (38.7 mg, 156 μmol), HATU (100 mg, 263 μmol) 및 DIEA (61.8 mg, 478 μmol, 83 uL)의 교반된 용액에 중간체 C1(100 mg, 142 μmol, HCl)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA를 이용하여 pH= 5~6으로 ??칭시켰다. 조생성물을 분취 HPLC (TFA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 36%-56%,7min)로 정제하여 원하는 생성물 (100 mg, 78% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.554 min, m/z: 896.6 (M + H)+.
단계 5: N-[6-[[2-[4-[4-[4-[4-(2-아미노에톡시)부타노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
CM (5 mL)의 tert-부틸 (2-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-옥소부톡시)에틸)카바메이트 (100 mg, 112 μmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4.0 M, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (92.9 mg, 미정제, HCl)을 황색 고체로 얻고, 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS: RT= 0.749 min, m/z: 796.4 (M + H)+.
단계 6: N-[2-[4-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-4-옥소-부톡시]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트아미드
MF (2 mL) 중 N-[6-[[2-[4-[4-[4-[4-(2-아미노에톡시)부타노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]-5-클로로-피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드 (92.9 mg, 112 μmol, HCl), 2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트산 (42.6 mg, 134 μmol), EDCI (42.8 mg, 223 μmol) 및 HOBt (30.1 mg, 223 μmol)의 용액에 DIEA (57.7 mg, 446 μmol, 77.7 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH3CN (2 mL)으로 희석하고 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 14%-44%,10min)로 정제하여 실시예 E1의 화합물 (16.64 mg, 13% 수율, 98.04% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 E2: N-(2-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
중간체 C1 및 시판되는 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)아세트산을 사용하여 실시예 E1의 단계 4, 단계 5 및 단계 6을 통해 실시예 E2의 화합물을 황색 고체 (100% 순도)로서 수득하였다.
실시예 F1: N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
단계 1: tert-부틸 (5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)카바메이트
DCM (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 N-(6-((5-클로로-2-((5-에틸-2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드 (160 mg, 227.37 μmol, HCl 염) 및 Et3N (23 mg, 227.37 μmol)의 용액에 AcOH (20 mg, 341.06 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 tert-부틸 (5-옥소펜틸)카바메이트 (64 mg, 318.00 μmol) 및 보란;2-메틸피리딘 (64 mg, 598.35 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 조생성물을 분취 HPLC로 정제하여 (TFA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi Polar-RP 100*25mm*4um; 이동상: [물(TFA)-ACN]; B%: 29%-49%,7min) 원하는 생성물 (130 mg, 67% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.711 min, m/z: 852.5 (M + H)+.
단계 2: N-(6-((2-((4-(4-(4-(5-아미노펜틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 (5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)카바메이트 (130 mg, 152.50 μmol)의 교반된 용액에 20 ℃에서 HCl/디옥산 (4.0 M, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (120 mg, 미정제, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다. LCMS: RT= 0.761 min, m/z: 752.7 (M + H)+.
단계 3: N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
MF (2 mL) 중 2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트산 (22 mg, 50.71 μmol, TFA 염), N-(6-((2-((4-(4-(4-(5-아미노펜틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드 (40 mg, 50.71 μmol, HCl 염), EDCI (19 mg, 99.11 μmol) 및 HOBt (14 mg, 103.61 μmol)의 용액에 DIEA (25 mg, 196.06 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 20 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH3CN (2 mL)으로 희석하고 분취 HPLC (FA 첨가제, 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-ACN]; B%: 9%-39%,10min)로 정제하여 실시예 F1의 화합물 (12.49 mg, 22% 수율, 97.47% 순도, FA 염)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 F2 내지 F6
표 F에 기재한 적절한 중간체를 사용하여 실시예 F1과 동일한 반응을 통하여 실시예 F2 내지 실시예 F6의 화합물을 얻었다.
[표 F]
실시예
F2: N-[6-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]헥실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
실시예 F3: N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
실시예 F4: N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
실시예 F5: N-(9-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)노닐)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
실시예 F6: N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
실시예 G1: N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
DMF (1 mL) 중 중간체 C1 (105 mg, 158 μmol), 2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세트산 (50 mg, 158 μmol) , EDCI (60 mg, 315 μmol), HOBt (43 mg, 315 μmol) 및 DIEA (102 mg, 788 μmol)의 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 CH3CN (2 mL)으로 희석하고 prep-HPLC (FA condition, 컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; mobile phase: [물(FA)-ACN]; B%: 16%-46%,9min)로 정제하여 실시예 G1의 화합물 (39.2 mg, 25% 수율, 97.71% 순도)을 황색 고체로서 얻었다.
실시예 G2: 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]-N-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로판아미드
피리딘 (0.5 mL) 중의 중간체 C16 (10.0 mg, 14.62 μmol), 3-(4-아미노-1-옥소-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (3.8 mg, 14.62 μmol)의 용액에 EDCI (14.0 mg, 73.08 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC (FA, 컬럼: Waters Xbridge 150*25mm* 5um; 이동상: [물(NH4HCO3)-ACN]; B%: 30%-60%,10min) 및 prep-TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10: 1)로 정제하여 실시예 G2의 화합물 (1.28 mg, 9% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 G3: 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아세트아미드
중간체 C1 및 시판되는 2-브로모-N-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아세트아미드를 사용하여 실시예 G1의 반응을 통해 실시예 G3의 화합물을 황색 고체 (99.721% 순도)로서 수득하였다.
실시예 G4: N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
실시예 C5의 화합물, 시아노수소화붕소 나트륨(NaBH3CN), 아세트산(HOAC) 및 포름알데히드(HCHO)를 사용하여 메틸화를 통해 실시예 G4의 화합물을 황색 고체 (100% 순도)로서 수득하였다.
실시예 G5: 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((4-메톡시-2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)프로판아미드
중간체 C18 및 시판되는 3-(3-아미노페닐)피페리딘-2,6-디온을 사용하여 실시예 G1의 반응을 통해 실시예 G5의 화합물을 황색 고체 (94% 순도)로서 수득하였다.
실시예 G6: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
중간체 C5 및 3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-이닐 메탄설포네이트를 사용하여 실시예 G1의 반응을 통해 실시예 G6의 화합물을 황색 고체 (98.49% 순도)로서 수득하였다.
실시예 G7: N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(Z)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부트-3-에닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
중간체 C5 및 [(Z)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부트-3-에닐]메탄설포네이트를 사용하여 실시예 G1의 반응을 통해 실시예 G7의 화합물을 황색 고체 (93.33% 순도)로서 수득하였다.
실험예 1: Nano-Glo HiBiT 용해 검출 시스템
실험에 앞서, 표적 단백질 분해의 높은 처리량 스크리닝을 위해 CRISPR/Cas9 녹-인 (knock-in; KI) 기술을 사용하여 HiBiT-태그된 표적 단백질(EGFR)을 안정적으로 발현하는 단일 클론 세포(H1975 세포)를 확립하였다. HiBiT KI 세포를 이들의 최적 성장 배지 100 μL에 4 Х 103 세포로 재현탁시키고, 백색96-웰 조직 배양 플레이트에 플레이팅하고, 처리 전에 24 시간 동안 배양하였다. 순차적으로 희석된 본 발명의 화합물 용액 50 μL (최종 농도 0.3-1000 nM, DMSO 대조군을 포함하는 9 개 농도)을 플레이트에 첨가하였다. Nano-Glo HiBiT 용해 완충액, Nano-Glo HiBiT 용해 기질 및 LgBiT 단백질으로 구성된, 50 μL의 NanoGlo HiBiT 용해 시약 (Promega, N3030)을 제조사의 프로토콜에 따라 첨가하고, 세포를 20분 동안 실온에서 진탕 배양하였다. 그 후 Varioskan™ LUX 다중 모드 마이크로플레이트 판독기 (Thermo Scientific)를 사용하여 발광을 측정하였다. GraphPad Prism 9.0 소프트웨어를 사용하여, Dmax를 분해의 최대량 (즉, 도 1A 중 y 축 상의 최소값)으로 산출하고; DC50을 최대 분해의 절반 지점의 가로 좌표로 산출하여 하기 표에 표시하였다. DC50 값은 아래 기준에 따른 등급으로 표시하였다.
A: DC50 < 100 nM
B: 1000 nM > DC50 ≥ 100 nM
C: DC50 ≥ 1000 nM
실시예 화합물의 DC50값 측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
또한, 실시예 G1 화합물에 대하여 농도에 따른 표적 단백질의 잔존 퍼센트를 측정한 결과를 도 1A에 나타내었으며, EGFR 분해 활성을 웨스턴 블랏으로 평가한 결과를 도 1B에 나타내었다. 상기 표 1 및 도 1로부터, 본 발명의 화합물이 우수한 EGFR 분해 활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
실험예 2: 웨스턴 블랏
실시예 B6 화합물을 표기된 농도 (3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM)로 각각 6시간/24시간 처리한 HCC827 또는 실시예 G1 화합물을 24시간 처리한 NCI-H1975 세포주를 RIPA buffer로 용해시키고, 약 20 μg/웰의 용해물를 제조사의 프로토콜에 따라 4-12% Bis-Tis Plus 겔 (ThermoFisher, NW04125BOX)을 이용하여 전기영동하였다. 전기 영동이 완료된 단백질 분리 겔은 iBlotTM 2 Transfer Stacks, 니트로셀룰로오스 (ThermoFisher, IB23001) 멤브레인으로 옮긴 후 5% BSA TBS-트윈 용액으로 블로킹하였다. 이 후, EGFR(CST 4267), FAK (CST 3285), RSK1 (CST 9333), β-actin (CST 4970) 항체를 1:1000 농도로 TBS-트윈에 희석한 용액에 담가 4 ℃에서 4시간 이상 rocking 하면서 반응하였다. TBS-트윈용액으로 멤브레인을 세척하고 1:20000으로 희석된 2차 항체 (Anti-rabbit IgG, HRP-linked Antibody (CST 7074))에 1시간동안 반응시킨 후, SuperSignal West Dura Extended Duration substrate (ThermoFisher 34076) 이용하여 단백질 발현을 확인하였다. 웨스턴 블롯 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다. 도 1 및 도 2에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 EGFR, FAK 및 RSK1에 대해 우수한 분해 활성을 나타내었다.
실험예 3: 세레브론 결합 활성 분석
본 발명 화합물의 세레브론 결합 활성을 E3scanTM(Eurofins Discovery 사)을 이용하여 시스템 제공사의 프로토콜에 따라서 측정하였다. E3scan은 DNA 태깅된 E3 리가아제와 고체 지지체에 고정된 공지의 E3 리가아제 리간드의 결합 정도를 측정하며, 평가 화합물이 경쟁적으로 이들의 결합을 저해하는 경우, 고체 지지체에 의해 측정되는 DNA 양이 감소된다(Fabian, M.A. et al. A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors. Nat. Biotechnol. 23, 329-336 (2005)).
E3 리가아제는 HEK-293 세포에서 생산되었으며, qPCR 검출을 위해 DNA 태킹되었다. 스트렙타비딘 코팅된 자기 비드를 실온에서 30분 동안 비오틴화된 소분자 리간드로 처리하여 E3 스캔 에세이를 위한 친화성 레진을 생성하였다. 리간드화된 비드를 과량의 비오틴으로 차단하고, 차단 완충액 (SeaBlock(Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1mM DTT)으로 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거하였다. E3 리가아제, 리간드화된 친화성 비드 및 평가 화합물을 1x 결합 완충액(20% SeaBlock, 0.17x PBS,0.05% 트윈 20, 6mM DTT)에서 모아서 결합 반응을 수행하였다. 평가 화합물은 100% DMSO 중 111X 스톡으로 제조하였다. 해리 상수(Kd)는 3개의 DMSO 대조 포인트와 함께 11-포인트의 3배 화합물 연속 희석(11-point 3-fold compound dilution series)을 사용하여 측정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물은 어쿠스틱 트랜스퍼(비접촉 분주)로 100% DMSO 중에 분배하였다. 화합물들은 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 직접 희석되었다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행되었고, 각각의 최종 부피는 0.02 mL이었다. 분석 플레이트를 1시간 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이션 하였고, 친화성 비드는 세척 완충액 (1xPBS, 0.05% Tween 20)으로 세척하였다. 비드를 용출 완충액 (1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5μM 비오틴화되지 않은 친화성 리간드)에 재현탁시키고 30분 동안 진탕하면서 실온에서 인큐베이션하였다. 용출물에서 E3 리가아제 농도를 qPCR로 측정하였다. 해리 상수 (Kd)는 힐 방정식(Hill equation)을 사용하여 표준 용량-반응 곡선으로 계산하였다.
[표 2]
표 2의 결과로부터, 본 발명의 화합물들이 대조 화합물인 레날리도마이드와 비교시 동등 이상의 세레브론 결합능을 갖는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 세포 성장 억제능 분석
다양한 세포주에서 야생형 EGFR 및 EGFR 돌연변이형에 대한 실시예 화합물의 세포 성장 억제능을 CellTiter-Glo® 2.0 Cell Viability Assay 시스템(Promega사)을 활용하여 확인하였다. CellTiter-Glo assay은 세포 배양 상태에서 세포에 존재하는 ATP를 측정하여 세포 생존도를 확인하는 방법이다. 야생형 또는 EGFR 돌연변이를 갖는, Ba/F3, HFL-1, NCI-H1975, 및 HCC827 세포주를 사용하였다.
야생형 및 돌연변이 세포주는 10% FBS, 1% penicillin-streptomycin이 들어있는 RPMI1640 배지에 puromycin 1 μg/mL을 넣어 37℃ 5% CO2 인큐베이터에 배양하였다. 화합물의 EGFR 야생형 및 돌연변이 세포주에 대한 세포 성장 억제능 분석은 하기의 분석 반응 시험법에 따라 진행되었다.
2000 cells/90 μL를 96 well 세포배양 플레이트에 분주하여 배양하고 2시간 후에 화합물을 0, 0.0003, 0.001, 0.003, 0.008, 0.025, 0.074, 0.222, 0.667, 2(μM)로 처리하였다. 화합물 처리된 플레이트를 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 72시간 동안 반응 후 플레이트를 30분 동안 상온에 방치하고, CellTiter-Glo 시약을 50 μL 더 처리해준 뒤 2분 동안 쉐이킹 및 10분간 상온에서 반응하였다. 반응이 완료된 플레이트는 SpectraMax iD3 장비(Molecular Devices)를 이용하여 측정하였다. 10가지 화합물 농도에서 측정된 측정값을 Prism 프로그램 (버전 10.0.2, GraphPad Software, Inc.)을 사용하여 분석하고 화합물의 세포 성장 억제능 지표인 IC50값을 산출하였다.
[표 3]
* 표 3 및 하기 표 4에서 사용된 약어는 하기와 같다.
WT: 야생형, LC: L858R/C797S, LT: L858R/T790M, DC: Del19/C797S, DT: Del19/T790M, LTC: L858R/T790M/C797S, DTC: Del19/T790M/C797S, exon20 ins.: 엑손 20 삽입, EGFR_H773_V774insNPH: EGFR 단백질의 773번 히스티딘과 774번 발린 사이에 아스파라긴-프롤린-히스티딘 서열이 삽입됨, EGFR_V769_D770insASV: EGFR 단백질의 769번 발린과 770번 아스파르트산 사이에 알라닌-세린-발린 서열이 삽입됨, EGFR_D770_N771insSVD: EGFR 단백질의 770번 아스파르트산과 771번 아스파라긴 사이에 세린-발린-아스파르트산 서열이 삽입됨, ND: 측정 안됨, NA: 해당사항 없음.
상기 표 3의 결과로부터 본 발명의 화합물들은 야생형 EGFR 대비 L858R, C797S, T790M, Del19 및 엑손 20 삽입 중 하나 이상의 돌연변이를 갖는 EGFR에 대해 선택적으로 높은 억제능을 나타냄을 확인하였다.
한편, 상기와 동일한 방법으로 게피티닙(gefitinib), 오시머티닙(osimertinib), 및 본 발명의 2기능성 화합물의 세포 성장 억제능을 야생형 및 돌연변이 EGFR을 갖는 Ba/F3 세포주에서 확인하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]
표 4의 결과로부터 확인할 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 게피티닙(1세대 EGFR 억제제) 및 오시머티닙(3세대 EGFR 억제제) 뿐만 아니라 본 발명의 2기능성 화합물에 포함된 TPM 모이어티 화합물과 대비하여도, 야생형 대비 돌연변이를 갖는 EGFR에 대해 선택적으로 높은 억제능을 나타냄을 확인하였다.
[표 I]
[표 II]
Claims (20)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
은 세레브론 E3 리가아제 결합 모이어티이고;
는 직접 결합 또는 연결기이고;
은 표피 성장인자 수용체에 결합 활성을 갖는 표적 단백질 결합 모이어티로서, 하기 화학식 A의 구조를 갖고:
[화학식 A]
상기 화학식 A에서,
W1는 CR1' 또는 N이고, W2는 CR2' 또는 N이고, W3은 CR3 또는 N이고, W1, W2 및 W3 중 0 또는 1개가 N이고;
R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 어느 하나는 -NRaSO2Rb이고, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 나머지 기는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있거나, 또는
R1은 -NRaSO2Rb이고, R2 및 R3는 서로 연결되어 1 또는 2개의 N을 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이되, 상기 C1-6 알킬에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있고;
R4는 할로겐이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시의 알킬 부분에 포함된 수소는 각각 독립적으로 임의로 중수소로 대체될 수 있고;
Z1은 N 또는 CH이고;
Y1은 직접 결합, O, NR10, , 또는 이되, Z1이 N이면 Y1은 직접 결합이고,가 에 연결되고;
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
n은 1 내지 3의 정수이다. - 제 1 항에 있어서,
W1, W2 및 W3이 각각 CR1', CR2' 및 CR3이고,
R1, R1', R2 및 R2' 중 어느 하나가 -NRaSO2Rb이고, R1, R1', R2 및 R2' 중 나머지 기와 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되되, R1, R1', R2, R2' 및 R3 중 1개 이하가 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이거나;
R1이 NRaSO2Rb이고, W1, W2 및 W3 중 어느 하나가 N이거나; 또는
화학식 A에서 이 이고,
Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이고,
상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 2 항에 있어서,
화학식 A에서 이 하기 구조로부터 선택되고:
, 및 ;
R1', R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시로부터 선택되고,
Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고, Rb는 C1-6 알킬이고,
상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
화학식 A에서 가 이고,R4가 Cl 또는 Br인 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
화학식 A에서 가 이고, R5가 H 또는 C1-6 알킬이고, R6가 C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이고, 상기 C1-6 알콕시 및 C1-6 할로알콕시에 포함된 수소는 임의로 중수소로 대체될 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
은 하기 화학식 B로 표시되는 구조를 갖는, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 B]
상기 화학식 B에서,
Cy는 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 1-옥소이소인돌린일 및 1,3-디옥소이소인돌린일로부터 선택되고,
R7은 H, 할로겐, OH, CN, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 하이드록시알킬 또는 C1-6 알콕시이다. - 제 6 항에 있어서,
화학식 B의 Cy는 하기 구조로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
및 ;
상기 식에서, Z2는 CH2 또는 C(O)이고, 은 Y2에 연결되고, *은 2,6-피페리딘디온 고리에 연결된다. - 제 7 항에 있어서,
화학식 B의 Cy는 하기 구조로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서, Z2는 CH2 또는 C(O)이고, 은 Y2에 연결되고, *은 2,6-피페리딘디온 고리에 결합된다. - 제 6 항에 있어서,
R7은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
상기 는 하기 화학식 C의 구조를 갖는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 C]
-L-Y2-
상기 화학식 C에서,
L은 직접 결합, 또는 O 및 NR13으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 중단된 직쇄 또는 분지쇄 C1-20 알킬렌으로서, 상기 알킬렌의 탄소 원자는 옥소기로 임의로 치환되고, 상기 알킬렌 중의 어느 하나의 탄소 원자는 임의로 추가 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬을 형성할 수 있고;
Y2는 직접 결합, O, NR14, CH=CH, C≡C, , 또는 이되, Z3는 CH 또는 N이고, *은 L에 연결되고, 은 에 연결되고, 단 화학식 A의 Y1과 화학식 C의 L 및 Y2 중 적어도 하나는 직접 결합이 아니고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이고;
m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니고, Z3이 N인 경우 m1 및 m2는 모두 2이다. - 제 10 항에 있어서,
L은 직접 결합, -CO-, -CO-CO-, (CH-2)a1, 및로부터 선택되고;
R13은 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이고;
a1 내지 a3는 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이고,
a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고,
상기 구조에서 -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자 중 어느 하나는 임의의 추가의 탄소 원자와 함께 C3-4 사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 -(CH2)x-의 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 10 항에 있어서,
가 직접 결합 또는 하기 구조로부터 선택되고:
및
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이고;
m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니고;
a1 내지 a3은 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이고;
a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, 상기 구조에서 -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 10 항에 있어서,
가 직접 결합 또는 하기 구조로부터 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
- 제 1 항에 있어서,
가 하기 구조로부터 선택되고:
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 아민 보호기이고;
n은 1 내지 3의 정수이고, m1 및 m2는 각각 0 내지 2의 정수이되, m1 및 m2가 모두 0은 아니고;
a1 내지 a3은 각각 독립적으로 1 내지 15의 정수이고, a4, a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
상기 구조에서 -(CH2)x-(x는 a1 내지 a5, b1 내지 b3 및 c1 내지 c4 중 어느 하나임)로 표시된 탄소 원자는 각각의 x 범위를 초과하지 않는 한 하나 이상의 메틸기로 임의로 치환되어 분지쇄 알킬렌을 형성할 수 있는 것인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항에 있어서,
하기로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(A1) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
(A2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(A3) 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-2-옥소아세트아미드
(A4) N-[2-({1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}(메틸)아미노)에틸]-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸아세트아미드
(A5) N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}-N-메틸프로판아미드
(A6) N-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}-3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}-N-메틸프로판아미드
(A7) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(A8) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A9) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A10) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A11) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(A12) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(A13) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A14) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-메틸-아닐리노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A15) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A16) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A17) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-N-메틸-아세트아미드
(A18) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[3-메톡시-2-[메틸(메탄설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페틸]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
(A19) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]-메틸아미노]아세틸]피페라진-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A20) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(A21) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(A22) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A23) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(A24) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A25) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A26) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A27) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A28) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]프로파노일]피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A29) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로파노일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(A30) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)-N-메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(A31) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)-N-메틸글라이실)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(A32) N-[2-[[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]-2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-N-메틸-아세트아미드
(A33) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)프로파노일)피페라진-1-일)피페리딘1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B1) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B3) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B4) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B5) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(12-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}도데실)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B6) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B7) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B8) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B9) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B10) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B11) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(에틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B12) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H)-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B13) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(B14) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]-N-메틸메탄설폰아미드
(B15) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({2-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)(메틸)아미노]에틸}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B16) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}아세틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B17) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B18) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B19) N-[2-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-5-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B20) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B21) N-(5-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B22) N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B23) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B24) N-(2-{[5-클로로-2-({4-[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]부트-3-인-1-일}피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}페닐)메탄설폰아미드
(B25) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R))-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B26) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B28) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)부트-3-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B29) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B30) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B31) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로필]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B32) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B33) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B34) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B35) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-3-메톡시페닐]메틸설폰아미드
(B36) N-[4-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페틸]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
(B37) N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-4-일]메탄설폰아미드
(B38) N-[3-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]피리딘-3-일]메탄설폰아미드
(B39) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시-프로필-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B40) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸-아미노]에틸-메틸-아미노]피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐]메탄설폰아미드
(B41) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일]옥시에틸-메틸아미노]에틸-메틸-아미노]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-6-메톡시페닐-N-메틸-메탄설폰아미드
(B42) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B43) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B44) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(B45) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B46) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B47) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((2S)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B48) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(2R)-1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판-2-일]피페라진-1-일] 피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시페닐]-N-메틸메탄설폰아미드
(B49) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[4-[[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B50) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(4-(((3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B51) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[3-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)아미노]페녹시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B52) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B53) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)아미노)페닐)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B54) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(1R,3R)-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시사이클로부틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드 (B55) N-[2-[[5-브로모-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸 -2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B56) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]옥시]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B57) tert-부틸 N-[2-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[4-메톡시-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]아닐리노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]에틸]-N-[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]카바메이트
(B58) -[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B59) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B60) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3R)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B61) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3R)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B62) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(((3S)-1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피롤리딘-3-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B63) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[(3S)-1-[4-(2,6-디옥소-3-피페리딜)페닐]피롤리딘-3-일]-메틸-아미노]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B64) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(B65) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-1-옥소이소인돌린-4-일)부-3-틴-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B66) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리디민-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B67) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노-5-메톡시페닐-N-메틸메탄설폰아미드
(B68) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B69) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)미리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B70) N -(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페라진-1-일)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)- N -메틸메탄설폰아미드
(B71) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-ethyl-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B72) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B73) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B74) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B75) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리딘-3-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B76) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피페리딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B77) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B78) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B79) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d3)-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-yl)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B80) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d3)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B81) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-에톡시페닐)메탄설폰아미드
(B82) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-(1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)부틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B83) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B84) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B85) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d3)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B86) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-2-메톡시-5-메틸-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
(B87) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-5-일]에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-메틸-2-(트리듀테리오메톡시)아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-6-(트리듀테리오메톡시)페닐]메탄설폰아미드
(B88) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메메탄설폰아미드
(B89) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-((1-(4-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)피페리딘-4-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B90) N-(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B91) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B92) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B93) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B94) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B95) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-7-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B96) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-6-(트리플루오로메틸)이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B97) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피레리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(B98) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(B99) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(E)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-테닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B100) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]부-3-틴-1-일]ㅣ피페라진-1-일]-1-피페리딜-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B101) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(B102) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-플루오로-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B103) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[1-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-4-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(B104) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-6-플루오로-1-옥소이소인돌린-4-일)옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)-N-메틸메탄설폰아미드
(B105) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(B106) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시페닐)메탄설폰아미드
(C1) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[1-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아제티딘-3-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C2) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C3) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(3-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}프로필)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C4) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{4-[(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)(메틸)아미노]피페리딘-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C5) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
(C6) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-({1-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아제티딘-3-일}(메틸)아미노)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C7) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)피페리딘-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C8) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에틸)피페라진-1-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C9) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{4-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]피페라진-1-일}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
(C10) N-[6-({5-클로로-2-[(4-{1'-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]-[4,4'-비피페리딘]-1-일}-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(C11) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에틸)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C12) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C13) N-(6-{[5-클로로-2-({4-[4-(2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아미노}에톡시)-[1,4'-비피페리딘]-1'-일]-5-에틸-2-메톡시페닐}아미노)피리미딘-4-일]아미노}퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C14) N-(6-((5-클로로-2-((4-(4-((2-((2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)(메틸)아미노)에틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)퀴녹살린-5-일)메탄설폰아미드
(C15) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(1-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)사이클로프로필)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시페닐)-N-메틸메탄설폰아미드
(C16) N-[2-[[5-클로로-2-[[4-[4-[2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시에틸]-1-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]-N-메틸-메탄설폰아미드
(C17) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시메틸]-1-피페리딜]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(D1) N-[2-[3-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-3-옥소-프로폭시]에틸]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시아세트아미드
(D2) N-(2-{2-[2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-2-옥소에톡시]에톡시}에틸)-2-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]옥시}아세트아미드
(D3) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D4) N-(2-(2-(4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-옥소부톡시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D5) N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D6) N-(6-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-6-옥소헥실)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D7) N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-옥소헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D8) N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-8-옥소옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(D9) N-[9-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-9-옥소-노닐]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(D10) N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]-10-옥소-데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(E1) N-(2-(2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(E2) N-(2-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)에틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F1) N-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F2) N-[6-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]헥실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(F3) N-(7-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)헵틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F4) N-(8-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)옥틸)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F5) N-(9-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((5-(메틸설폰아미도)퀴녹살린-6-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)노닐)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트아미드
(F6) N-[10-[4-[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]피페라진-1-일]데실]-2-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]옥시-아세트아미드
(G1) N-[6-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[2-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]아미노]아세틸]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]퀴녹살린-5-일]메탄설폰아미드
(G2) 3-[[1-[4-[[5-클로로-4-[[5-(메탄설폰아미도)퀴녹살린-6-일]아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-에틸-5-메톡시-페닐]-4-피페리딜]-메틸-아미노]-N-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로판아미드
(G3) 2-(4-{1-[4-({5-클로로-4-[(5-메탄설폰아미도퀴녹살린-6-일)아미노]피리미딘-2-일}아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐]피페리딘-4-일}피페라진-1-일)-N-[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일]아세트아미드
(G4) N-{6-[(5-클로로-2-{[4-(4-{[2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일](메틸)아미노}피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시페닐]아미노}피리미딘-4-일)아미노]퀴녹살린-5-일}메탄설폰아미드
(G5) 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((4-메톡시-2-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-에틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(3-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)페닐)프로판아미드
(G6) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]프로프-2-이닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(G7) N-[2-[[5-클로로-2-[4-[4-[4-[(Z)-4-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-옥소-이소인돌린-4-일]부트-3-에닐]피페라진-1-일]-1-피페리딜]-5-에틸-2-메톡시-아닐리노]피리미딘-4-일]아미노]-5-메톡시-페닐]메탄설폰아미드
(K1) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d 3
(K2) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d 3 )페닐)메탄설폰아미드-d 3
(K3) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d 3
(K4) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-(메톡시-d 3 )-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d 3 )페닐)메탄설폰아미드-d 3
(K5) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d 3 )페닐)메탄설폰아미드
(K6) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d 3 )페닐)메탄설폰아미드-d 3
(K7) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d 3
(K8) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d 3 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드-d 3
(K9) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시-d 3 )페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d 3 )페닐)메탄설폰아미드-d 3
(K10) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(디플루오로메톡시)페닐)메탄설폰아미드
(K11) N-(2-((5-클로로-2-((2-(디플루오로메톡시)-4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(디플루오로메톡시)페닐)메탄설폰아미드
(K12) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-(메틸-d 3 )메탄설폰아미드
(K13) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-(메틸-d 3 )메탄설폰아미드
(K14) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d 3 )페닐)-N-(메틸-d 3 )메탄설폰아미드
(K15) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시- d 3 )-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-(메톡시-d 3 )-페닐)-N-(메틸-d 3 )메탄설폰아미드
(K16) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K17) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-3-메톡시-페닐)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K18) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-2-(트리플루오로메톡시)-페닐)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K19) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-페닐)프로-2-핀-1-일)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K20) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K21) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피리미딘-5-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K22) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((1-(5-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-옥소)에틸)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-5-메톡시-페닐)-N-메틸-메탄설폰아미드
(K23) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(4-(4-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-3-플루오로-페닐)피페라진-1-일)-프로필)-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-메톡시-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-메톡시-페닐)메탄설폰아미드
(K24) N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-이소인돌린-5-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-5-에틸-2-(메톡시- d 3 )-페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-6-(메톡시-d 3 )-페닐)메탄설폰아미드. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 수화물, 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 16 항에 있어서,
상기 암은 표피 성장인자 수용체(Epidermal growth factor receptor)의 돌연 변이를 포함하고, 상기 돌연변이는 Del19 돌연변이, L858R 돌연변이, T790M 돌연변이, 엑손 20 삽입 및 C797S 돌연변이 중 적어도 어느 하나의 돌연변이를 포함하는 것인, 약학 조성물. - 제 16 항에 있어서,
상기 암은 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 대장암, 방광암, 두부 및 경부암, 난소암, 또는 전립선암인 것인, 약학 조성물. - 제 16 항에 있어서,
하나 이상의 항암제를 추가로 포함하거나, 또는 하나 이상의 항암제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 병용 투여되는 것인, 약학 조성물. - 제 19 항에 있어서,
상기 항암제는 방사선 치료, 탁산 유도체, 백금 화합물, 항대사물질, CDK4/6 억제제, 면역요법제, 신생혈관 형성 억제제, 토포이소머라제 억제제, ERK 억제제, MDM2 억제제, PARP 억제제, MCL-1 억제제, mTOR 억제제, BET 억제제, CDK9 억제제, IGF1/2 또는 IGF1-R 억제제, PIK 억제제, EGFR 억제제, ErbB2 (HER2) 억제제, ALK 억제제, MEK 억제제, BCR-ABL 억제제, FGFR1, FGFR2 또는 FGFR3 억제제, ROS1 억제제, c-MET 억제제, AXL 억제제, NTRK1 억제제, RET 억제제, KRAS G12C 억제제, SHP2 억제제, mutBRAF 억제제 및 pan-RAF 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20220125845 | 2022-09-30 | ||
| KR1020220125845 | 2022-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240046090A true KR20240046090A (ko) | 2024-04-08 |
Family
ID=90478812
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230131101A KR20240046090A (ko) | 2022-09-30 | 2023-09-27 | 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20240046090A (ko) |
| WO (1) | WO2024072178A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016105518A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| CA3085645C (en) * | 2017-12-13 | 2024-01-16 | Shanghaitech University | Alk protein degraders and their use in cancer therapy |
| EP3856192A4 (en) * | 2018-09-27 | 2023-01-04 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | ALK-TARGETING DEGRADING AGENTS AND THEIR THERAPEUTIC USES |
| KR102539755B1 (ko) * | 2020-09-11 | 2023-06-05 | 제이투에이치바이오텍 (주) | Egfr 돌연변이 암의 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도 |
-
2023
- 2023-09-27 WO PCT/KR2023/015157 patent/WO2024072178A1/ko unknown
- 2023-09-27 KR KR1020230131101A patent/KR20240046090A/ko unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024072178A1 (ko) | 2024-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102587544B1 (ko) | 축합 고리 화합물 | |
| AU2019320945C1 (en) | Fused ring compounds | |
| JP6945015B2 (ja) | Ｎ２，ｎ４−ジフェニルピリミジン−２，４−ジアミン誘導体、その製造方法、およびこれを有効成分として含む癌の予防または治療用の薬学的組成物 | |
| KR101645112B1 (ko) | 표피 성장 인자 수용체의 활성화 돌연변이체 형태의 퀴나졸린 억제제 | |
| AU2012280725B2 (en) | Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer | |
| US8785459B2 (en) | Quinazoline compounds as kinase inhibitors | |
| CA2853390A1 (en) | Anticancer pyridopyrazines via the inhibition of fgfr kinases | |
| EA019941B1 (ru) | Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
| AU2018282363A1 (en) | Compounds and methods of use | |
| RU2692479C2 (ru) | (5,6-дигидро)пиримидо[4,5-е]индолизины | |
| EP4011885A1 (en) | Oxo-pyridine fusion ring derivative and pharmaceutical composition comprising same | |
| US20150210702A1 (en) | Novel pyrrolopyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases | |
| US20220273659A1 (en) | Heterocyclic compounds as kinase inhibitors | |
| CN113387931A (zh) | 一种具有抑制或降解蛋白激酶的化合物及其制备方法和药学上的应用 | |
| WO2021074251A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer | |
| KR20240046090A (ko) | 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도 | |
| KR20240019071A (ko) | N2-페닐피리미딘-2,4-디아민 화합물, 및 그 제조 방법 및 사용 방법 | |
| EP3169670B1 (en) | N-(3-(quinoxalin-6-ylamino)phenyl)alkane-sulfonamide derivatives as b-raf kinase inhibitors for treating cancer | |
| JP2022533710A (ja) | Ｎを含むヘテロアリール誘導体およびこれを有効成分として含むがんの予防または治療用薬学的組成物 | |
| ES2904513T3 (es) | 1,4-Benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cáncer | |
| KR20230143959A (ko) | 헤테로아릴 유도체 및 이의 용도 | |
| CN116507627A (zh) | 作为egfr抑制剂的经取代1h-吡唑并[4,3-c]吡啶及衍生物 | |
| CN118084867A (zh) | 稠环化合物 | |
| CN118084866A (zh) | 稠环化合物 |