KR20220035014A - Egfr 돌연변이 암의 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도 - Google Patents

Egfr 돌연변이 암의 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시는 돌연변이 EGFR 단백질을 저해 및/또는 분해하는 활성을 갖는 특정 화학구조의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 개시는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시는 본 발명에 따른 화합물, 이의 염 및 이들을 포함하는 조성물의 EGFR 돌연변이를 나타내는 암, 특히 폐암의 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공한다. 본 개시는 또한 본 발명에 따른 화합물, 이의 염 또는 이들을 포함하는 조성물의 유효한 양을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 EGFR 돌연변이 암, 특히 폐암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

Description

EGFR 돌연변이 암의 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도{Compound for inhibiting cancer showing EGFR mutation and medical uses thereof}
본 개시는 EGFR 돌연변이를 나타내는 암을 억제, 즉, 치료 또는 예방하기 위한 일 군의 화합물에 관한 것이다. 본 개시는 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 개시는 또 이러한 화합물을 이용하여, EGFR 돌연변이를 나타내는 암, 특히, del19, T790M, C797S, 및 L858R 중 어느 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 나타내는 암을 치료 또는 예방하는 유용한 방법에 관한 것이다. 즉, 본 개시는 본 발명에 따른 화합물들의 상기 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 용도에 관한 것이다.
상피세포 성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor; EGFR)란 수용체 부분과 티로신 키나아제 부분으로 이루어진 단백질이며, 세포막을 통과하여 세포 외부의 신호를 세포 내부로 전달하는 역할을 한다. EGFR은 세포 내의 신호 전달을 통한 정상적인 세포 조절에 필수적인 역할을 한다. 그러나, EGFR의 과발현, 또는 리간드-비의존적인 티로신 키나제 활성이 특징인 활성화 EGFR 돌연변이는 비정상적으로 세포 신호체계를 활성화시킴으로써 암세포의 성장, 분화, 신생혈관 형성, 전이, 내성발현 등을 유발하는 것으로 알려져 있다. 대부분의 고형암 세포에서 EGFR이 비정상적으로 과발현되어 있거나 돌연변이가 빈번한 것으로 보고되고 있고, 이는 좋지 않은 예후와 관련되어 있다. 예를 들어, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선, 섬유선종 등이 EGFR 돌연변이와 관련이 있다고 알려져 있다 (Cancer Communications. 2020;40:43-59).
이 중 EGFR 티로신 키나아제 도메인의 엑손 21의 L858R 점돌연변이 또는 엑손 19의 인프레임(in-frame) 결실과 같은 EGFR 활성화 돌연변이는 비소세포성 폐암의 중요한 발병 원인으로 알려져 있다. 따라서, 상피세포 성장인자 수용체를 통한 암세포의 신호전달을 차단하면 항암 효과가 우수할 것이라는 예측에 따라 상피세포 성장인자 수용체를 표적으로 한 항암제들을 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행중에 있다.
저분자 물질 중 EGFR 티로신 키나아제 억제제로 개발된 최초의 약물은 게피티닙(Gefitinib)으로서 EGFR 아류형 중 EGFR(Erb-B1)을 선택적으로 저해하는 가역적 저해제이다. 이와 같은 특징을 지닌 또 다른 약물로서 엘로티닙(Erlotinib)이 있으며, 이러한 EGFR 표적치료제는 비소세포성폐암(NSCLC)을 주 적응증으로 하여 EGFR 활성화 돌연변이를 지닌 환자에 주로 사용되고 있다.
그러나 게피티닙 또는 엘로티닙을 투여한 EGFR 활성화 돌연변이를 가진 NSCLC 환자는 약 8~16개월 후 약물에 대해 내성을 나타내게 되고 이중 약 60% 정도가 EGFR T790M 돌연변이에 의해 내성을 나타내고 있다는 것이 보고되고 있다(Helena A. Yu et al., Clin Cancer Res. 19(8), 2240, 2013).
이러한 게피티닙 또는 엘로티닙과 같은 기존 EGFR 저해제에 대한 내성을 극복하기 위하여 비가역적 저해제가 제안되었다. 그러나 EGFR 비가역적 저해제 또한 정상세포에도 존재하는 EGFR WT (wild-type)에 대하여 역시 높은 활성을 지니므로, EGFR T790M 돌연변이로 인한 내성을 극복하기 위한 용량이 투여될 경우 심각한 부작용을 야기하며, 그 결과 임상 적용의 한계를 나타내고 있다.
이에 대한 대안으로 EGFR 돌연변이 선택적 저해제인, 오시머티닙 (osimertinib), 올무티닙 (olmutinib), 나쿠오티닙 (naquotinib) 및 아비티닙 (Avitinib) 외 다수의 약물이 임상단계에서 개발이 진행 중이다. 그러나 EGFR 내성 돌연변이를 가지는 비소세포성폐암 환자에 대한 오시머티닙의 임상 결과에 따르면, 약 10 개월 후에 다른 내성 메커니즘의 활성화로 인해 약물에 내성을 보이게 되고, 그 중 C797S 돌연변이가 20% 이상의 높은 비율로 나타나는 것으로 알려져있다. C797S 돌연변이는 EGFR에 대한 비가역적 저해제들이 공유결합을 형성하는 시스테인 773(Cys773)이 세린으로 바뀌는 점돌연변이로 EGFR에 대한 비가역적 저해제들과 공유결합을 형성하지 못하게 되면서 약물에 대한 반응성 저하를 유발한다.
이와 같이 EGFR 표적 치료제의 개발은 1차 및 2차 내성 발현으로 인해 일정 기간 이상 약효를 유지할 수 없는 한계를 보여주고 있다. 특히 EGFR C797S 돌연변이에 대한 연구는 초기 단계의 전임상 연구들에 대한 보고 외에는 임상 연구 중인 물질 조차 없어 이에 대한 효과적인 치료요법이 절실하게 요구되고 있다.
국제특허공보 제WO2019/190259호
따라서 본 개시가 해결하고자 하는 과제는 EGFR 돌연변이를 나타내는 암의 억제, 저해 및/또는 분해 활성을 가지는 화합물, 이들을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물, 및 이들의 EGFR 돌연변이를 나타내는 암의 치료 또는 예방용 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 개시가 해결하고자 하는 다른 과제는 EGFR 돌연변이를 나타내는 암 세포를 저해하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화합물을 EGFR 돌연변이를 나타내는 암의 치료, 개선 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 EGFR 돌연변이를 나타내는 암의 치료 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.
요약
상기 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여, 일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, CD3, 또는 C1~C6 할로알킬기이고,
R3 내지 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐기, 시아노기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, C1~C6 할로알콕시기, C3~C6 사이클로알킬옥시, C3~C6 헤테로사이클로알킬옥시, 또는 -C(=O)OR7이며, 여기에서 R7은 C1~C5 알킬기이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며,
A는 2가의 4-7각형 헤테로 고리, 4-7각형 스파이로 헤테로 고리, 또는 8-10각형 이중고리형 헤테로 고리이고,
L은 A와 B를 공유결합으로 연결하는 기이며,
B는
Figure pat00002
또는
Figure pat00003
이고,
X는 직접 결합, (CH2)1-6, O-(CH2)0-6, C(O)-(CH2)0-6, N(R13)-(CH2)0-6, C(O)-N(R13)-(CH2)0-6, N(R13)-C(O)-(CH2)0-6, N(R13), N(R13)-(CHR14), 또는 O-(CHR14)이고,
W는 C(R14)2 또는 C(O)이고,
R8은 수소, OH, 할로겐기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 할로알콕시기이고,
R9와 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기
R13와 R14은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기이고,
o 및 p는 서로 독립적으로 1, 2, 또는 3이고,
Y는 C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, C3~C10 아릴기, C3~C10 헤테로아릴기이거나, 또는
Figure pat00004
이고(단, Y가
Figure pat00005
일 경우 X는
Figure pat00006
와 같이 연결됨),
Z는 O 또는 S이고,
R11은 수소, C1~C6 알킬기, 또는 (CH2)1-6-C(O)이고 (R11이 (CH2)1-6-C(O)일 경우 X는 (CH2)1-6-C(O)-X와 같이 연결될 수 있음),
R12는 수소, C1~C6 알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
R15는 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
R16는 수소, C1~C4 알킬기, N-(R17)R18, C3~C10 아릴기, 또는 C3~C10 헤테로아릴기이며, 상기 R17과 R18은 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 -C(O)임.
본 개시의 화합물은 EGFR 돌연변이를 갖는 암에서 EGFR 돌연변이 단백질의 분해능이 탁월하다. 따라서, EGFR 돌연변이를 나타내는 암의 예방 또는 치료 효과를 기대할 수 있다.
특히, 본 개시의 화합물들은 정상 EGFR를 갖는 세포의 EGFR 단백질 보다 C797S 등을 포함하는 돌연변이 EGFR 단백질을 차별성있게 분해하는 장점을 가진다.
본 개시에 따른 화합물들은 특히, Del19, T790M, C797S, 및 L858R 중 어느 하나 이상의 돌연변이를 나타내는 EGFR 돌연변이 단백질의 분해에 유용하며, 특히 Del19/T790M/C797S와 L858R/T790M/C797S 돌연변이 단백질의 분해에 유용하다. C797S를 포함한 돌연변이 EGFR는 3세대 치료제인 타그리소(오시머티닙) 치료 이후 나타나는 저항성 변이인데, 본 개시의 화합물들은 EGFR의 C797S 변이를 가진 폐암, 특히, 비소세포폐암 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 세포에 억제, 분해 등에 유용하다는 장점이 있다.
본 개시의 화합물들은 화학 구조 내의 우측 모이어티가 돌연변이 EGFR 단백질 등에 결합 및/또는 억제하는 역할을 하며, 좌측 모이어티가 E3 ligase bidner의 역할을 하여 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 (Ubiquitin-proteasome system, UPS)을 이용함으로써 해당 단백질의 분해 및/또는 억제를 더욱 촉진하는 것으로 예상되나, 본 발명은 이러한 이론적 예상 기전에 한정되는 것은 아니다.
다른 양태에서, 본 개시는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 EGFR 돌연변이를 나타내는 암을 치료하는 방법이 제공한다. 상기 EGFR 돌연변이를 나타내는 암은 예를 들어, 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선, 섬유선종 등일 수 있다. 바람직하게, EGFR 돌연변이를 나타내는 암은 폐암이다. 더욱 바람직하게, EGFR 돌연변이를 나타내는 암은 비소세포폐암이다.
즉, 본 개시는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 이용하는 것을 특징으로 하는 의약 용도를 제공한다. 일 양태에서, 본 발명의 의약 용도는 본 명세서에서 설명된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 용도이다.
상기 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 이들의 의약 용도에 대해서는 다음의 상세한 설명에 더욱 충분하게 기재되어 있다.
상세한 설명
하기의 설명은 단지 예시적인 것에 불과하며, 본 발명, 출원, 또는 용도를 한정하려는 것이 아니다.
정의
본 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같이 정의된다.
본 명세서에서 용어 "치환기(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"은 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 (탄소수가 특별히 한정되지 않은 경우) 탄소수 1 내지 10을 가진 포화된 직쇄상 또는 분지상의 비-고리(cyclic) 탄화수소를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 직쇄상 또는 분지상 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄상 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 과 -n-데실을 포함하고, 반면에 포화 분지상 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, 이소펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5- 메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-데틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 3,3-디에틸헥실을 포함한다.
본 명세서에서 “C1-6”, "C1-6", 또는 "C1-C6"과 같이 기재될 경우 이는 탄소수가 1 내지 6개임을 의미한다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐" 및 "할로"는 플루오린, 클로린, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로알킬", “할로알콕시”, “할로알케닐” 또는 “할로알키닐”은 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 의미한다. 예를 들어, 할로알킬은 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CBr3, -CHBr2, -CH2Br, -CC13, -CHC12, -CH2CI, -CI3, -CHI2, -CH2I, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CH2-CBr3, -CH2-CHBr2, -CH2-CH2Br, -CH2-CC13, -CH2-CHC12, -CH2-CH2CI, -CH2-CI3, -CH2-CHI2, -CH2-CH2I, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 할로알킬은 CF3이다. 여기에서 알킬 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시"는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, -O(CH2)5CH3, 및 이와 유사한 것을 포함하는 -O-(알킬)을 의미하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의된 것과 같다. 본 명세서에서 사용된 용어 "저급알콕시"는 -O-(저급알킬)을 의미하며, 여기에서 저급 알킬은 위에서 정의된 것과 같다.
용어 "아릴옥시", "사이클로알킬옥시" 또는 "헤테로사이클로알킬옥시"는 RO-이며, R은 각각 본 명에서에서 정의된, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. "아릴씨오"는 RS-이며, R은 상기 정의된 아릴이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아릴"은 3 내지 10의 고리 원자를 함유하는 탄소고리 방향족 그룹을 의미한다. 대표적인 예는 페닐, 톨일(tolyl), 자이릴(xylyl), 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 안트라세닐(anthracenyl), 플루오레닐(fluorenyl), 인데닐(indenyl), 아주레닐(azulenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 탄소고리 방향족 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 탄소 및 수소 원자를 가지며 탄소-탄소 다중 결합을 가지지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 고리(ring)를 의미한다. 모노사이클릭 고리의 예는 (C3-C7)사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 폴리사이클릭 고리의 예는 octahydropentalene, decahydronaphthalene 등과 같은 융합된(fused) 바이사이클릭(bicyclic) 고리(이중고리형 탄화수소 고리); spiro[3.3]heptane, spiro[3.4]octane, spiro[3.5]nonane, spiro[4.4]nonane, spiro[4.5]decane, spiro[5.5]undecane 등과 같은 스파이로 고리; 및 bicyclo[2.1.1]hexane, bicyclo[2.2.1]heptane, bicyclo[2.2.2]octane 등과 같은 가교된(bridged) 바이사이클릭 고리를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있다. 일 양태에서, 사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 링(고리)이다. 일 양태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 본 발명의 일 양태에 있어, "스파이로 탄화수소 고리" 또는 "스파이로 고리"는 spiro[3.3]heptane, spiro[3.4]octane, spiro[4.3]octane, spiro[4.5]decane, spiro[4.4]decane, 또는 spiro[5.5]undecane이다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 가지고, 모노- 및 바이사이클릭 링 시스템을 포함하는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함하는 3 내지 10 멤버의 방향족 헤테로고리(heterocycle) 링이다. 대표적인 헤테로아릴은 furan, 4H-pyran, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, thiophene, ozaxole, isoxazole, thiazole, isothiazole, oxadiazole, benzofuran, benzothiophene, quinoline, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzothiazole, cinnoline, phthalazine, quinazoline, 1H-azepine 등이다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로사이클(헤테로고리)" 또는 “헤테로사이클로알킬”은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4의 헤테로원자를 함유하는 포화된 3- 내지 7-멤버의 모노사이클릭, 또는 6- 내지 12-멤버의 바이사이클릭 링(고리)를 의미하며, 여기에서 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 사가화(quaternized)될 수 있다. 대표적인 헤테로고리는 옥시란(oxiran), 옥세탄(oxetan), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 테트라하이드로피란(tetrahydropyran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 아지리딘(aziridine), 아제티딘(azetidine), 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine), 피롤리디논(pyrrolidinone), 히단토인(hydantoine), 발레롤락탐(valerolactam), 티이란(thiirane), 티에탄(thietane), 테트라하이드로티오펜(tetrahydrothiophene), 테트라하이드로티오피란(tetrahydrothiopyra), 모포린(morpholine), 테트라하이드로피리딘(tetrahydropyridine), 테트라하이드로피리미딘(tetrahydropyrimidine) 등을 포함한다. 헤테로사이클에는 헤테로고리 중 일부가 벤젠 또는 cyclopenta-1,3-diene 고리에 융합한 바이사이클릭 링이 포함된다. 헤테로고리는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 의하여 부착될 수 있다. 또한, 헤테로사이클에는 앞서 언급된 폴리사이클릭 고리의 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 원자로 치한된 융합된(fused) 바이사이클릭(bicyclic) 고리, 스파이로 고리 및 가교된(bridged) 바이사이클릭 고리가 포함된다. 이러한 예로는, 예를 들어, 헤테로원자가 질소일 경우 octahydrocyclopenta[c]pyrrole, octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole, decahydroisoquinoline, decahydro-2,6-naphthyridine 등과 같은 융합된(fused) 헤테로바이사이클릭(bicyclic) 고리(이중고리형 헤테로 고리); 2-azaspiro[3.3]heptane, 2,6-diazaspiro[3.3]heptane, 2-azaspiro[3.4]octane, 2,6-diazaspiro[3.4]octane, 2-azaspiro[3.5]nonane, 2,7-diazaspiro[3.5]nonane, 2-azaspiro[4.4]nonane, 2,7-diazaspiro[4.4]nonane, 8-azaspiro[4.5]decane, 2,8-diazaspiro[4.5]decane, 3-azaspiro[5.5]undecane, 3,9-diazaspiro[5.5]undecane 등과 같은 스파이로 (헤테로)고리; 및 2-azabicyclo[2.1.1]hexane, 2-azabicyclo[2.2.1]heptane, 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, 2-azabicyclo[2.2.2]octane, 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane 등과 같은 가교된(bridged) 헤테로바이사이클릭 고리를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 양태에 있어, 스파이로 헤테로고리는 2-azaspiro[3.3]heptane, 2,6-diazaspiro[3.3]heptane, 3-azaspiro[5.5]undecane, 3,9-diazaspiro[5.5]undecane, 또는 1,4-dioxaspiro[4.5]decane이다.
"페닐에 융합된 헤테로고리"는 페닐 고리의 두 개의 인접한 탄소 원자에 부착된 헤테로고리를 의미하며, 여기에서 헤테로고리는 위에서 정의된 것과 같다.
본 명세서에 있어, "*", 또는 "
Figure pat00007
"은 다른 moiety와 연결되어 있는 것을 의미한다.
본 발명에 있어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 여기서 언급한 화합물들에서 발견되는 특정 치환체에 의존하는 비교적 비독성 산 및 염기로 제조된 활성 화합물의 염들을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 산성 기능성을 포함할 때, 염기(base) 부가 염들은 충분한 양의 원하는 염기, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염의 예들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 상대적으로 염기성 기능성을 포함할 때, 산성 부가 염들은 충분한 양의 원하는 산, 순수한 또는 적당한 비활성(inert) 용매로 그러한 화합물들의 중성 형태를 접촉하여 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산성 부가 염의 예들은 초산, 프로피온산, 이소부틸산, 옥살릭산(oxalic), 마레익(maleic), 말로닉(malonic), 안식향성, 숙신산, 수버릭(suberic), 푸마릭(fumaric), 만데릭(mandelic), 프탈릭(phthalic), 벤젠설포닉(benzenesulfonic), p-토릴설포닉(tolylsulfonic), 구연산, 주석산, 메탄솔포닉(methanesulfonic), 및 그 유사체를 포함하는 상대적으로 비독성 유기산에서 유래한 염들뿐만 아니라, 염화수소, 브롬화 수소, 질산, 탄산, 일수소탄산(monohydrogencarbonic), 인산(phosphoric), 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소 또는 아인산(phosphorous acid) 및 그 유사체를 포함한다. 또한 알긴네이트(arginate)와 그 유사체와 같은 아미노산의 염 및 글루쿠로닉(glucuronic) 또는 갈락투노릭(galactunoric) 산들과 그 유사체와 같은 유기산의 유사체를 포함한다. 본 발명의 일부 특정한 화합물들은 화합물들을 염기성 또는 산성 부가(addition) 염들로 전환하게 하는 염기성 및 산성 기능성 모두를 갖는다. 염들의 다른 예들은 본 발명이 속한 분야에서 공지된 문헌들에 잘 알여져 있다
본 명세서에서 사용된 "유효량"은 EGFR 돌연변이를 나타내는 암의 진행을 늦추거나 또는 최소화하거나, EGFR 돌연변이를 나타내는 암의 치료 또는 관리에서 치료상 이점을 제공하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 말한다. "유효량"은 또한 생체외(in vitro) 또는 생체내(in vivo) 어떤 쪽이든 EGFR 돌연변이 단백질의 활성을 억제 또는 줄이기에 충분한 양을 말한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “치료”는 예방 치료(preventative treatment), 완화 치료(palliative treatment), 및/또는 회복 치료(restorative treatment) 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어인 "본 발명의 화합물"은 화학식 1의 화합물들뿐만 아니라, 이들의 클라드레이트(clathrates), 수화물, 용매화물, 또는 다형체를 포함하는 의미이다. 또한 용어 “본 발명의 화합물”은 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 언급되지 않을 경우 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함하는 의미이다. 일 실시예에 본 발명의 화합물은 입체이성질체적으로 순수한 화합물들(예를 들어, 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는(예를 들어, 85% ee 이상, 90% ee 이상, 95% ee 이상, 97% ee 이상, 또는 99% ee 이상))로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 염이 호변이성적(tautomeric) 이성질체 및/또는 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체(geometrical는omer) 및 배좌 이성질체(conformational는omers))일 경우 그들의 분리된 이성질체 및 혼합물 각각 또한 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 구조 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)를 가지고 있는 경우에, 그들의 광학 활성 화합물 및 라세믹 혼합물들 또한 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 사용될 경우, 용어 "결정다형(polymorph)"은 본 발명의 화합물의 고체 결정 형태 또는 그것의 복합체를 의미한다. 같은 화합물의 다른 결정다형은 다른 물리적, 화학적 그리고/또는 스펙트럼적 특성을 보인다. 물리적 특성 측면의 차이점으로는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛 안정성), 압축성과 밀도(제제화 및 생산물 제조에 중요함), 그리고 용해율(생물학적 이용률에 영향을 줄 수 있음)을 포함하나, 이에 한정되지 아니한다. 안정성에서 차이는 화학반응성 변화들(예를 들어, 또 다른 다형으로 구성되었을 때보다 하나의 다형으로 구성되었을 때 더 빠르게 변색이 되는 것 같은 차별적 산화) 또는 기계적인 특징들(예를 들어 동역학적으로 선호된 다형체로서 저장된 정제 파편들이 열역학 적으로 더 안정된 다형으로 변환) 또는 둘 다(하나의 다형의 정제는 높은 습도에서 더 분해에 예민)를 야기한다. 결정다형의 다른 물리적 성질들은 그들의 가공에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 한 결정다형은 또 다른 결정다형에 비하여, 예를 들어, 그것의 형태 또는 입자의 크기 분포에 기인하여 용매화합물을 형성할 가능성이 많을 수 있거나, 여과 또는 세척이 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매 화합물"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "클라드레이트(clathrate)"은 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 가두어 놓은 공간(예를 들어, 채널(channel))을 포함한 결정 격자의 형태의 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "정제된(purified)"은 분리될 때, 분리체는 90% 이상 순수한 것을 의미하며, 일 실시예에서는 95% 이상 순수하고, 다른 실시 예에서는 99% 이상 순수하고, 또 다른 실시예에서는 99.9% 이상 순수한 것을 의미한다.
용어 "하이드리도(hydrido)"는 단일 -H 원자(H)를 의미하고, 기호 "H" 또는 용어 "수소"와 서로 바꾸어 사용할 수 있다.
만약 치환기가 "임의로 치환된" 또는 “선택적으로 치환된”으로 설명된다면, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나 (2) 또는 정의된 치환기들 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 만약 치환 가능한 위치가 치환되지 않은 경우 기본(default) 치환기는 하이드리도 라디칼이다.
본 명세서에 사용된, 단수 "하나의(a)" 및 "하나의(an)"는 맥락에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형 형태를 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00008
상기 화학식 1에서,
R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, CD3, 또는 C1~C6 할로알킬기이고,
R3 내지 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐기, 시아노기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, C1~C6 할로알콕시기, C3~C6 사이클로알킬옥시, C3~C6 헤테로사이클로알킬옥시, 또는 -C(=O)OR7이며, 여기에서 R7은 C1~C5 알킬기이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며,
A는 2가의 4-7각형 헤테로 고리, 4-7각형 스파이로 헤테로 고리, 또는 8-10각형 이중고리형 헤테로 고리이고,
L은 A와 B를 공유결합으로 연결하는 기이며,
B는
Figure pat00009
또는
Figure pat00010
이고,
X는 직접 결합, (CH2)1-6, O-(CH2)0-6, C(O)-(CH2)0-6, N(R13)-(CH2)0-6, C(O)-N(R13)-(CH2)0-6, N(R13)-C(O)-(CH2)0-6, N(R13), N(R13)-(CHR14), 또는 O-(CHR14)이고,
W는 C(R14)2 또는 C(O)이고,
R8은 수소, OH, 할로겐기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 할로알콕시기이고,
R9와 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기
R13와 R14은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기이고,
o 및 p는 서로 독립적으로 1, 2, 또는 3이고,
Y는 C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, C3~C10 아릴기, C3~C10 헤테로아릴기이거나, 또는
Figure pat00011
이고(단, Y가
Figure pat00012
일 경우 X는
Figure pat00013
와 같이 연결됨),
Z는 O 또는 S이고,
R11은 수소, C1~C6 알킬기, 또는 (CH2)1-6-C(O)이고 (R11이 (CH2)1-6-C(O)일 경우 X는 (CH2)1-6-C(O)-X와 같이 연결될 수 있음),
R12는 수소, C1~C6 알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
R15는 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
R16는 수소, C1~C4 알킬기, N-(R17)R18, C3~C10 아릴기, 또는 C3~C10 헤테로아릴기이며, 상기 R17과 R18은 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 -C(O)임.
바람직한 일 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 1에서,
R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, 또는 C1~C6 할로알킬기이고,
R3는 수소, 또는 C1~C6 알킬기이고,
R4는 수소, 할로겐 (바람직하게는 Cl), 또는 C1~C6 알킬기이고,
R5는 수소, 또는 C1~C6 알킬기이고,
R6는 수소, 할로겐, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, 또는 C1~C6 할로알콕시기이고,
m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1, 또는 2이며,
A는
Figure pat00014
또는
Figure pat00015
이고,
L은 A와 B를 공유결합으로 연결하는 기이며,
B는
Figure pat00016
또는
Figure pat00017
이고,
X는 직접 결합, (CH2)1-6, O-(CH2)0-6, C(O)-(CH2)0-6, N(R13)-(CH2)0-6, C(O)-N(R13)-(CH2)0-6, N(R13)-C(O)-(CH2)0-6, N(R13), N(R13)-(CHR14), 또는 O-(CHR14)이고,
W는 C(R14)2 또는 C(O)이고,
R8은 수소, OH, 할로겐기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 할로알콕시기이고,
R9와 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기이고,
R13와 R14은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기이고,
o 및 p는 서로 독립적으로 1, 2, 또는 3이고,
Y는 C1~C6 알킬기, 또는 C1~C6 할로알킬기이거나, 또는
Figure pat00018
이고(단, Y가
Figure pat00019
일 경우 X는
Figure pat00020
와 같이 연결됨),
Z는 O 또는 S이고,
R11은 수소, C1~C6 알킬기, 또는 (CH2)1-6-C(O)이고,
R12는 수소, C1~C6 알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
R15는 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
R16는 수소, C1~C4 알킬기, N-(R17)R18, C3~C10 아릴기, 또는 C3~C10 헤테로아릴기이며, 상기 R17과 R18은 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 -C(O)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 1에서 L이 직접 결합 또는 2가의, 포화 또는 불포화 C1~C50 탄화수소 사슬이고; 여기서 L의 메틸렌 단위 중 하나 이상은 -Cy-, -O-, -N(R20)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R20)S(O)2-, -S(O)2N(R20)-, -N(R20)C(O)-, -C(O)N(R20)-, -OC(O)N(R20)-, -N(R20)C(O)-, -(CH2OCH2)-, -(OCH2CH2)-, -(CH2CH2O)-, -(C(O)CH2CH2)-, 및 -(CH2CH2C(O))-로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상으로 대체될 수 있으며; 여기에서, -Cy-는 서로 독립적으로 2가의 고리 치환기로, 페닐렌, 4-7각형 스파이로 탄화수소 고리, 8-10각형 이중고리형 탄화수소 고리, 4-7각형 헤테로 고리, 4-7각형 스파이로 헤테로 고리, 8-10각형 이중고리형 헤테로 고리, 5-6각형 헤테로아릴렌, 또는 8-10각형 이중고리형 헤테로아릴렌이고, R20은 수소 또는 C1~C4 알킬기인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
바람직하게, 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 X-L이 -K1-K2-K3-K4-K5-이며, 여기에서
K1은 C1~C6알킬, NH, O, CC, N-C1~C6알킬, NH-C1~C6알킬, O-C1~C6알킬,
Figure pat00021
또는
Figure pat00022
이고,
K2는 직접 결합, C(O), 또는 O이고,
K3는 직접 결합, (CH2)n1, 또는 (CH2)n1-O이고, 여기에서 n1은 0 내지 10의 정수이며,
K4는 직접 결합, (CH2CH2O)n2,
Figure pat00023
또는
Figure pat00024
이고, 여기에서 n2는 0 내지 5의 정수이며,
K5는 직접 결합, (CH2)n3, NH 또는 N-C1~C3알킬이고, 여기에서 n3는 0 내지 3의 정수이고,
A1 및 A2 중 어느 하나는 N이고 다른 하나는 CH이거나, A1 및 A2 모두 N인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
보다 바람직하게, 본 발명의 다른 양태는 상기 화학식 1의 X-L이 후술하는 실시예들에 사용된 X-L 모이어티인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 실시예에서 사용된 X-L은 왼편에 본 명세서에서 개시된 다양한 (X를 제외한) B가 연결될 수 있으며, 오른편에는 본 명세서에서 개시된 다양한 '-A-EGFR-결합 모이어티'가 결합될 수 있다.
보다 바람직하게, 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 화학식 1에서 상기 A가
Figure pat00025
또는
Figure pat00026
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
바람직하게, 본 발명의 일 양태는 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1a]
Figure pat00027
상기 화학식 1a에서,
R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, 또는 C1~C6 할로알킬기이고,
R3 내지 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐기, 시아노기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, C1~C6 할로알콕시기, C3~C6 사이클로알킬옥시, C3~C6 헤테로사이클로알킬옥시, 또는 -C(=O)OR7이며, 여기에서 R7은 C1~C5 알킬기이고,
R6'는 할로겐기 또는 C1~C6 알킬기이며,
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며,
A는 2가의 4-7각형 헤테로 고리, 4-7각형 스파이로 헤테로 고리, 또는 8-10각형 이중고리형 헤테로 고리이고,
L은 A와 B를 공유결합으로 연결하는 기이며,
B는
Figure pat00028
또는
Figure pat00029
이고,
X는 직접 결합, (CH2)1-6, O-(CH2)0-6, C(O)-(CH2)0-6, N(R13)-(CH2)0-6, C(O)-N(R13)-(CH2)0-6, N(R13)-C(O)-(CH2)0-6, N(R13), N(R13)-(CHR14), 또는 O-(CHR14)이고,
W는 C(R14)2 또는 C(O)이고,
R8은 수소, OH, 할로겐기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 할로알콕시기이고,
R9와 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기
R13와 R14은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기이고,
o 및 p는 서로 독립적으로 1, 2, 또는 3이고,
Y는 C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, C3~C10 아릴기, C3~C10 헤테로아릴기이거나, 또는
Figure pat00030
이고(단, Y가
Figure pat00031
일 경우 X는
Figure pat00032
와 같이 연결됨),
Z는 O 또는 S이고,
R11은 수소, C1~C6 알킬기, 또는 (CH2)1-6-C(O)이고,
R12는 수소, C1~C6 알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
R15는 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
R16는 수소, C1~C4 알킬기, N-(R17)R18, C3~C10 아릴기, 또는 C3~C10 헤테로아릴기이며, 상기 R17과 R18은 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 -C(O)임.
화학식 1의 화합물들 중에서, 화학식 1a와 같은 구조를 가질 경우 후술하는 바와 같이 생체이용률이 월등이 향상된다. 후술하는 예시적인 실험결과에 나타나는 바와 같이, 화합물 74, 76, 77, 80 및 81의 경우 이에 대응하는 화합물 45, 71, 51, 65 및 53 대비 AUC가 월등히 향상되었다.
바람직하게, 본 발명의 일 양태는 또한 상기 화학식 1 또는 화학식 1a에서, X가 O-(CH2)0-6, N(R13)-(CHR14), 또는 O-(CHR14)이고, R14가 C1~C6 알킬기(바람직하게는, 메틸)인 화합물(나머지 치환기들은 상기 화학식 1 또는 1a에서의 정의와 동일함)을 제공한다. 후술하는 예시적인 실험결과에 나타나는 바와 같이, 화합물 69, 70, 75, 78, 및 82의 경우 이에 대응하는 화합물 53 및 65 대비 AUC가 월등히 향상되었다. 이러한 화합물들은 상기 -K1-K2-K3-K4-K5-의 K1이 *-O-C1~C6알킬-*, 또는 *-NH-C1~C6알킬-*인 화합물들이며(K2, K3, K4, 및 K5는 앞선 정의와 동일함), 여기에서 O 또는 NH는 C1~C6알킬의 말단이 아닌 2번째 또는 3번째 탄소와 연결된다.
본 발명자들은 앞서 언급한 목적을 달성하기 위하여, 특히 돌연변이 EGFR 단백질에 대한 저해, 분해 및/또는 결합 활성은 높고, 또 이들에 대한 선택성 또한 높으며, 바람직하게는 돌연변이 EGFR 단백질을 효과적으로 분해하여, 결과적으로 EGFR 돌연변이를 나타내는 암의 치료 또는 예방 효과는 좋고 다른 부작용이 감소한 화합물들 및 이들의 용도를 확보하기 위하여 다양한 화합물들을 합성 후 다양한 평가실험을 수행하였다. 본 발명자들은 약효 측면이외에 생체이용률 등의 약물동력학적 측면도 평가하였다. 최종적으로 본 발명의 화합물들이 본 발명의 목적에 적합함을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 양태는 비-한정적인, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 예로 후술하는 실시예들의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
바람직하게, 본 발명의 다른 양태는 화학식 1의 화합물이 하기 표 1의 화합물인, 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 하기 표 1의 화합물이 약효, 생체이용률 등 다양한 측면에서 보다 바람직하다.
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적으로 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명 화합물의 의약 용도 및 치료 방법
본 발명은 하나 이상의 상기와 같은 화합물의 치료적으로 유효한 양을 개체에게 투여함으로써 하기 질병 또는 상태(condition)를 갖거나 갖기 쉬운 개체에서 하기 질병 또는 상태(condition)를 치료하는 방법을 더 제공한다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방 치료(preventative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 완화 치료(palliative treatment)이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 회복 치료(restorative treatment)이다.
1. 질병 또는 상태(Condition)
본 발명의 EGFR 돌연변이 단백질 저해 및/또는 분해용 화합물들은 다양한 치료학적 또는 예방학적 용도에 유용하다. 이러한 화합물들은 EGFR 돌연변이 단백질 활성을 억제 또는 저해하기 위하여 사용될 수 있으며, 또 EGFR 돌연변이를 나타내는 암의 치료를 위해서 또는 이러한 질병의 악화를 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 세포 내 EGFR 돌연변이 단백질 활성을 저해, 억제, 및/또는 분해하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에서 상기 세포는 본 발명의 화합물의 유효한 양과 접촉하게 된다. 일 실시예에서, 상기 세포는 개체 (예를 들어, 폐암 환자) 내에 존재한다. 본 발명의 방법은 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 치료적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의 본 발명 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 EGFR 돌연변이를 나타내는 암의 세포 내에서 EGFR 돌연변이 단백질 활성을 저해, 분해 또는 억제하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 EGFR 돌연변이를 가진 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선, 섬유선종 등의 치료 또는 예방을 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 설명되는 약학 조성물의 형태로 상기 개체에 투여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 개체 내에서 EGFR 돌연변이를 나타내는 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 이러한 EGFR 돌연변이를 나타내는 암 으로는 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선, 섬유선종 등 등을 예시할 수 있다. 이러한 방법은 EGFR 돌연변이 단백질 활성을 저해하기 위해 충분한 양, 즉, 치료학적으로 유효한 양의 본 발명 화합물을 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물들은 Del19, T790M, C797S, 및 L858R 중 어느 하나 이상의 돌연변이를 나타내는 EGFR 돌연변이 단백질의 분해에 유용하며, 특히 Del19/T790M/C797S와 L858R/T790M/C797S EGFR 돌연변이 단백질의 분해에 유용하다. 이러한 특성의 돌연변이 EGFR를 가진 암은 폐암, 특히, 비소세포폐암 (non-small cell lung cancer, NSCLC)이다.
2. 개체 (Subjects)
본 발명에 따라 치료될 적합한 개체는 포유동물 개체를 포함한다. 본 발명에 따른 포유동물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간, 개(canine), 고양잇과동물(feline), 소(bovine), 염소(caprine), 말(equine), 양(ovine), 돼지(porcine), 설치류(rodents), 토끼목(lagomorphs), 영장류(primates) 등을 포함하고, 자궁 내의(in utero) 포유동물을 포함한다. 개체는 양쪽 성(性) 모두 일 수 있고 발생(development)의 임의의 단계일 수 있다.
일 양태에서, 본 발명에 따른 치료될 적합한 개체는 인간이다.
3. 투여 및 투여량 (Administration 및 Dosing)
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양이 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의하여 이러한 경로에 적당한 약학 조성물의 형태, 그리고 의도된 치료를 위하여 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 단일 또는 분할 투여로 일반적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/체중kg/일이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일이다. 나이, 종, 및 치료될 질병 또는 상태(condition)에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는, 여전히 더 큰 투여량이 해로운 부작용없이 사용될 수 있다. 더 큰 투여량은 하루 동안 투여를 위하여, 여러 작은 투여량으로 분할될 수 있다.
약학 조성물, 제형 및 투여 경로
상기 설명된 질병 또는 상태(condition)의 치료를 위하여, 본 명세서에서 설명된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다.
구강 투여(Oral administration)
본 발명의 화합물은 구강으로 투여될 수 있으며, 구강은 연하(swallowing)를 포함하는 개념이다. 구강 투여에 의하여 본 발명의 화합물이 위장관(gastrointestinal tract)에 들어가거나, 예를 들어, 구강(buccal) 또는 설하(sublingual) 투여와 같이, 입으로부터 혈류로 직접적으로 흡수될 수 있다.
구강 투여를 위한 적합한 조성물은 고형상, 액상, 겔(gel), 또는 파우더 형상일 수 있으며, 정제(tablet), 로젠지(lozenge), 캡슐(capsule), 과립제, 산제 등의 제형을 가질 수 있다.
구강 투여를 위한 조성물은 선택적으로 장용 코팅(enteric coating)될 수 있으며, 장용 코팅을 통하여 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출을 나타낼 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 구강 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된(modified) 방출 패턴을 가진 제형일 수 있다.
액체 제형은 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있으며, 이러한 액상 조성물은 연질 또는 경질 캡슐 내에 함유된 형태일 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일(oil)을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제(tablet) 제형에서, 활성 성분인 약물의 양은 정제 총 중량 대비 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 50 중량%로 존재할 수 있다. 또한, 정제는 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 더욱 일반적으로 제형의 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 예로는 유당, 전분, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움(croscarmellose sodium), 말토덱스트린 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위해 포함되는 적합한 활택제는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 양으로 존재할 수 있고, 탈크(talc), 이산화규소, 스테아린산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등이 활택제로 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
정제로 제조하기 위한 결합제(binder)로는 젤라틴, 폴리에틸렌글리콜, 당(sugar), 검(gum), 녹말(starch), 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 정제로 제조하기 위한 적합한 희석제로는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 녹말(starch), 미결정셀룰로오스 등이 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 첨가제들의 종류에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로 정제에 포함될 수 있는 가용화제는 정제 총 중량 대비 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 양이 사용될 수 있고, 예를 들어, 폴리소르베이트, 소디움 라우릴설페이트, 소디움 도데실설페이트, 프로필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, 폴리옥시에틸렌글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일에스테르, 젤루시어(GelucireTM), 카프릴릭/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄지방산에스테르, 솔루톨HSTM 등이 본 발명에 따른 약학 조성물에 사용될 수 있으나, 본 발명은 이러한 가용화제의 구체적 종류에 한정되는 것은 아니다.
비경구 투여(Parenteral Administration)
본 발명의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내장 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 정맥내(intravenous), 근육내(intra-muscular), 피하 동맥내(subcutaneous intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 척추강내(intrathecal), 두개내(intracranial) 주사 등을 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 (바늘 및 바늘 없는 주사기를 포함하는) 주사기(injector) 및 주입 방법(infusion method)을 포함한다.
비경구 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 액상 조성물이며, 이러한 액상 조성물은 본 발명에 따른 약효 성분, 염, 완충제, 등장화제 등을 포함하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 건조된 형태(예를 들어, 동결 건조) 또는 멸균 비-수용액으로서 제조될 수 있다. 이들 제형은 멸균수(sterile water)와 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 수 있다. 용해도 증강제(solubility-enhancing agents) 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 투여(Topical Administration)
본 발명의 화합물은 피부 또는 경피로 국소적으로 투여될 수 있다. 이 국소 투여를 위한 제형은 로션, 용액, 크림, 젤, 하이드로젤, 연고, 폼(foam), 임플란트(implant), 패치 등을 포함한다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 미네랄 오일, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 등을 포함할 수 있다. 국소 투여는 또한 전기천공법(electroporation), 이온도입법(iontophoresis), 음파영동(phonophoresis) 등에 의하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 즉시 또는 변형된 방출 패턴을 가진 제형일 수 있으며, 변형된 방출 패턴은 지연된(delayed) 또는 지속된(sustained) 방출 패턴일 수 있다.
본 발명은 EGFR 돌연변이 단백질 활성을 저해, 또는 분해하여 다양한 약리 활성을 나타낼 수 있는 화합물, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물, 이들의 의약 용도(특히 EGFR 돌연변이를 나타내는 암, 특히 폐암의 치료 또는 예방 용도) 및 이들을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 돌연변이 EGFR에 대한 선택성이 높아 안전성 등이 다양한 측면에서 우수하고, EGFR 돌연변이 활성 저해, 또는 분해 측면에서의 우수한 의약 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 실시예 10 화합물의 정상 EGFR, Del19/T790M/C797S 변이 EGFR (EGFRdel19+T790M+C797S)(DTC), 및 L858R/T790M/C797S 변이 EGFR (EGFRL858R+T790M+C797S)(LTC)의 농도별 단백질 분해능을 보여주는 웨스턴 블랏 실험결과이다.
도 2는 화합물 10의 Del19/T790M/C797S 변이 EGFR (EGFRdel19+T790M+C797S) 및 L858R/T790M/C797S 변이 EGFR (EGFRL858R+T790M+C797S)의 농도별 및 시간별 단백질 분해능을 보여주는 웨스턴 블랏 실험결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
본 발명 화합물들의 제조
이하, 본 발명 일부 화합물들의 합성 과정을 기재하며, 하기 언급되지 않은 화합물들의 경우 출발 물질, 중간체 및/또는 반응 물질을 대체하여 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 1: 5-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드(화합물 1)의 제조
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
단계 1: 5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드의 제조 (1-1)
5-브로모펜타노익 에시드 (398 mg, 2.20 mmol)의 디클로로메탄 (5 mL) 용액에 옥살릴 클로라이드 (964 mL, 11.00 mmol)을 넣고, N,N-디메틸포름 아미드 1 방울을 넣었다. 1시간 후 농축하고, 테트라히드로퓨란 (10 mL)와 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.73 mmol)를 넣고 75도(℃)에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트와 소금물로 희석하여 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (244.1 mg, 77%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (1-2)
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (5.0 g, 29.22 mmol), Boc-피페라진 (6.5 g, 35.06 mmol)과 탄산 칼륨 (6.0 g, 43.24 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (43 mL) 혼합물을 상온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후 탄산 칼륨 (3.0 g)을 추가하여 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣어 교반, 여과, 물로 씻고, 진공 건조하여 표지 화합물 (9.5 g, 96%)를 얻었다.
단계 3: 삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (1-3)
삼차 부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (500mg, 1.48 mmol)의 테트라히드로퓨란/에탄올 (5/5 mL) 혼합물을 아르곤 가스로 치환하고, 10% Pd/C (50 mg)을 첨가하였다. 수소 가스로 치환하여 4 시간 동안 교반하고, 여과, 농축하여 표지 화합물 (450 mg, 99%)를 얻었다.
단계 4: 삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (1-4)
삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 (450 mg, 1.46 mmol), N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (508 mg, 1.46 mmol), BINAP (255 mg, 0.41 mmol)과 탄산 칼륨 (464 mg, 3.37 mmol)의 1,4-디옥산 (5 mL)을 아르곤 가스로 치환하고 Pd(OAc)2 (50 mg, 0.20 mmol)을 넣었다. 밤새 환류 교반하고 상온으로 식힌 후 셀라이트로 여과하였다. 에틸아세테이트와 소금물로 희석하여 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (700 mg, 77%)를 얻었다.
단계 5: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (1-5)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 (2.9 g, 4.68 mmol)이 든 반응기에 20% 트리플루오로아세틱 에시드/디클로로메탄 (46 mL)를 넣어 3시간 동안 교반하고 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 표제 화합물 (2.4 g, 98%)를 얻었다.
단계 6: 화합물 1의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드 (67 mg, 0.15 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (80 mg, 0.15 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 용액에 디아소프로필에틸아민 (67 mL, 0.39 mmol)을 넣고 90도에서 교반하였다. 16시간 후 농축하고 칼럼으로 정제하여 표지 화합물 (95 mg, 66%)를 얻었다.
실시예 2: 5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드(화합물 2)의 제조
Figure pat00039
Figure pat00040
단계 1: 1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온의 제조 (2-1)
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (500 mg, 2.92 mmol), 피페리돈 염화수소 염 (470 mg, 3.47 mmol)과 탄산 칼륨 (799 mg, 5.78 mmol)의 디메틸술폭사이드 (6 mL) 혼합물을 80도(℃)에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 소금물로 차례로 씻고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 칼럼으로 정제하여 표지 화합물 (370 mg, 50%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 4-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (2-2)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온 (460 mg, 1.84 mmol)과 N-Boc-피페라진 (1.0 g, 5.51 mmol)의 디클로로메탄 (18 mL) 혼합물에 아세틱 에시드 (0.3 mL, 5.51 mmol)를 넣고 1시간 30분간 교반하였다. NaBH(OAc)3 (580 mg, 2.76 mmol)를 넣고 5시간 동안 교반한 후 탄산 수소 나트륨 수용액으로 pH ~8로 맞춘 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하고, 잔류물을 칼럼으로 정제하여 표지 화합물 (650 mg, 84%)를 얻었다.
단계 3: 삼차 부틸 4-(1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (2-3)
삼차 부틸 4-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (650 mg, 1.55 mmol)의 테트라히드로퓨란/에탄올 (7/7 mL) 혼합물을 아르곤 가스로 치환하고 10% Pd/C (65 mg)를 첨가하였다. 수소 가스로 치환하고 4시간 동안 교반한 후 셀라이트로 여과, 농축하여 표제 화합물 (650 mg, 100%)를 얻었다.
단계 4: 삼차 부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (2-4)
삼차 부틸 4-(1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (640 mg, 1.64 mmol), N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (570 mg, 1.64 mmol), BINAP (285 mg, 0.46 mmol)과 탄산 칼륨 (521 mg, 3.77 mmol)의 1,4-디옥산 (6.5 mL)을 아르곤 가스로 치환하고 Pd(OAc)2 (52 mg, 0.23 mmol)을 넣었다. 밤새 환류 교반하고 상온으로 식힌 후 에틸아세테이트와 소금물로 희석하여 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (610 mg, 53%)를 얻었다.
단계 5: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (2-5)
삼차 부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (610 g, 0.87 mmol)이 든 반응기에 20% 트리플루오로아세틱 에시드/디클로로메탄 (9 mL)를 넣어 3시간 동안 교반하고 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화하였다. 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화하였다. 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 표제 화합물 (430 mg, 82%)를 얻었다.
단계 6: 화합물 2의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드 (51 mg, 0.12 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.12 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 용액에 디아소프로필에틸아민 (51 mL, 0.29 mmol)을 넣고 90도에서 교반하였다. 16시간 후 농축하고 칼럼으로 정제하여 표지 화합물 (95 mg, 66%)를 얻었다.
실시예 3: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)부틸)(메틸)아미노)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 3)의 제조
Figure pat00041
Figure pat00042
Figure pat00043
단계 1: 4-(4-브로모부톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (3-1)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-4-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (500 mg, 1.82 mmol)을 테트라히드로퓨란 (9 mL)에 녹이고 4-브로모부탄-1-올 (0.289 mL, 2.74 mmol)과 트리페닐포스핀 (717 mg, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.538 m, 2.74 mmol)를 천천히 넣고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 이소프로판올로 희석하여 2시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과, 이소프로판올로 씻고 건조하여 표제 화합물 (510 mg, 69 %)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트의 제조 (3-2)
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠와 Boc-피페라진 대신에 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (2.0 g, 11.69 mmol), 삼차 부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트 (2.76 g, 12.86 mmol)을 사용하고, 상기 실시예1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (3.90 g, 91 %)을 얻었다.
단계 3 삼차 부틸(1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일l)(메틸)카바메이트의 제조 (3-3)
삼차 부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (2.0 g, 7.99 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (1.65 g, 수율 94%)을 얻었다.
단계 4: 삼차 부틸(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트의 제조 (3-4)
삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트와 N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 삼차 부틸(1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일l)(메틸)카바메이트 (1.5 g, 4.47 mmol)와 N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드 (1.63 g, 4.47 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (1.52 g, 수율 53%)을 얻었다.
단계 5: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드의 제조 (3-5)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸설폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (0.5 g, 0.774 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (410 mg, 수율 97%)을 얻었다.
단계 6: 화합물 3의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 4-(4-브로모부톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (60 mg, 0.15 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드 (80 mg, 0.15 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (21 mg, 수율 16%)를 얻었다.
실시예 4: 11-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)운데칸아미드(화합물 4)의 제조
Figure pat00044
단계 1: 11-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)운데칸아미드의 제조 (4-1)
5-브로모펜타노익 에시드 대신에 11-브로모운데카노익 에시드 (583 mg, 2.20 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (236 mg, 수율 62%)를 얻었다.
단계 2: 화합물 4의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 11-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)운데칸아미드 (80 mg, 0.15 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (80 mg, 0.15 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (94 mg, 수율 64%)를 얻었다.
실시예 5: 11-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)운데칸아미드(화합물 5)의 제조
Figure pat00045
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 11-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)운데칸아미드 (60 mg, 0.12 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.12 mmol)를 사용하였다. 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (65 mg, 수율 54%)를 얻었다.
실시예 6: (2R,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜탄아미도)3,3-디메틸부탄노일)4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 6)의 제조
Figure pat00046
Figure pat00047
단계 1: (2R, 4R)-1-((S)-2-(5-브로모펜탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아이드의 제조 (6-1)
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (200 mg, 0.43 mmol), 5-브로모펜타노익 에시드 (155 mg, 0.86 mmol)과 디메틸아미노피리딘 (11 mg, 0.086 mmol)의 디클로로메탄 (4 mL) 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (149 mL, 0.86 mmol)을 넣고 5분간 교반한 후 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (107 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (203 mg, 80%)를 얻었다.
단계 2: 화합물 6의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 (2R, 4R)-1-((S)-2-(5-브로모펜탄아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아이드 (80 mg, 0.14 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.14 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (46 mg, 수율 34%)를 얻었다.
실시예 7: (2R,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜탄아미도)-3,3-디메틸부탄노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 7)의 제조
Figure pat00048
Figure pat00049
단계 1: 삼차 부틸-5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜타노에이트의 제조 (7-1)
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 삼차 부틸 5-브로모펜타노에이트 (43 mg, 0.18 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.17 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (71 mg, 수율 56%)를 얻었다.
단계 2: 5-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노익 에시드의 제조 (7-2)
단계 1에서 얻어진 물질을 20% 트리플로로아세틱 에시드/디클로로메탄 (1 mL)에 녹이고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 4N 1,4-디옥산 (1.5 mL)로 희석하여 1시간 동안 교반 한 후 농축하여 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 7의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 (2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 단계 2에서 얻어진 5-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)펜타노익 에시드를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (60 mg, 수율 57%)를 얻었다.
실시예 8: 2-(2-(2-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드(화합물 8)의 제조
Figure pat00050
Figure pat00051
단계 1: 2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드의 제조 (8-1)
5-브로모펜타노익 에시드와 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.73 mmol) 대신에 2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)아세틱 에시드 (535 mg, 2.93 mmol)와 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (268 mg, 0.98 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (404 mg, 수율 94%)를 얻었다.
단계 2: N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)아세트아미드의 제조 (8-2)
2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (400 mg, 0.91 mmol)과 아이오딘화 나트륨 (1.3 g, 9.14 mmol)의 아세톤 (6 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 디클로로메탄으로 희석하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 실리카겔로 여과하였다. 농축 후 디클로로메탄/메틸 삼차 부틸 에테르/헵탄으로 재결정하여 표지 화합물 (456 mg, 95%)를 얻었다.
단계 3: 화합물 8의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)아세트아미드 (71 mg, 0.14 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.14 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (96 mg, 수율 77%)를 얻었다.
실시예 9: 2-(2-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드(화합물 9)의 제조
Figure pat00052
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)아세트아미드 (61 mg, 0.12 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.12 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (59 mg, 수율 51%)를 얻었다.
실시예 10: (2R,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-디메틸부탄노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 10)의 제조
Figure pat00053
Figure pat00054
단계 1: 삼차 부틸 2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)아세테이트의 제조 (10-1)
삼차 부틸 2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)아세테이트 (300 mg, 1.26 mmol)과 아이오딘화 나트륨 (754 mg, 5.02 mmol)의 아세톤 (8 mL) 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 디클로로메탄으로 희석하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과, 농축 후 칼럼으로 정제하여 표지 화합물 (387 mg, 93%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 2-(2-(2-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세테이트의 제조 (10-2)
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 삼차 부틸 2-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)아세테이트 (100 mg, 0.30 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (160 mg, 0.30 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (198 mg, 수율 91%)를 얻었다.
단계 3: 2-(2-(2-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세틱 에시드 히드로클로라이드의 제조 (10-3)
삼차 부틸-5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜타노에이트 대신에 삼차 부틸 2-(2-(2-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세테이트 (195 mg, 0.27 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 7의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 4: 화합물 10의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 (2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (105 mg, 0.23 mmol)와 2-(2-(2-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)에톡시)에톡시)아세틱 에시드 히드로클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (99 mg, 수율 41%)를 얻었다.
실시예 11: (2R,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부탄노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 11)의 제조
Figure pat00055
단계 1: 삼차 부틸 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트의 제조 (11-1)
삼차 부틸 2-브로모아세테이트 (34 mg, 0.17 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.17 mmol)의 디클로로메탄 (1.5 mL) 용액에 디이소프로필에틸아민 (72 L, 0.43 mmol)을 넣고 4시간 동안 교반하였다. 물과 디클로로메탄으로 희석하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드의 제조 (11-2)
삼차 부틸-5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜타노에이트 대신에 삼차 부틸 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트 (122 mg, 0.17 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 7의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 11의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 (2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (62 mg, 0.13 mmol)와 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (40 mg, 수율 28%)를 얻었다.
실시예 12: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)N-메틸메탄술폰아미드(화합물 12)의 제조
Figure pat00056
단계 1: 4-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (12-1)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-4-히드록시이소인돌린-1,3-디온과 4-브로모부탄-1-올 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-yl)-4-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.73 mmol)과 2-(2-클로로에톡시)에탄-1-올 (136 mg, 1.10 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 3의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (257 mg, 수율 80%)를 얻었다.
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (12-2)
2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 대신에 4-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.57 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 8의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (215 mg, 수율 71%)를 얻었다.
단계 3: 화합물 12의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)이소인돌린-1,3-디온 (80 mg, 0.15 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (80 mg, 0.15 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (65 mg, 수율 50%)를 얻었다.
실시예 13: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)N-메틸메탄술폰아미드(화합물 13)의 제조
Figure pat00057
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(2-(2-아이오도에톡시)에톡시)이소인돌린-1,3-디온 (61 mg, 0.12 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.12 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (79 mg, 수율 72%)를 얻었다.
실시예 14: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)부틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 14)의 제조
Figure pat00058
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 4-(4-브로모부톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (60 mg, 0.15 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (76 mg, 0.15 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (25 mg, 수율 20%)를 얻었다.
실시예 15: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)부틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 15)의 제조
Figure pat00059
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 4-(4-브로모부톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (60 mg, 0.15 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (88 mg, 0.15 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (23 mg, 수율 17%)를 얻었다.
실시예 16: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피페리딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄설폰아미드(화합물 16)의 제조
Figure pat00060
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (16-1)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (500 mg, 1.81 mmol)의 디메틸포름아미드 (1.5 mL) 용액에 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올 (209 mg, 1.99 mmol)와 N,N-디이소프로필에틸아민 (64 l, 0.368 mmol)을 넣고 90도에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트와 물로 희석하여 추출하고 유기층을 포화 소금물로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축한 후, 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (251 mg, 39%)를 얻었다.
단계 2: 2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설폰에이트의 제조 (16-2)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-(2-히드록시에톡시)에틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (150 mg, 0.42 mmol)과 4-톨루엔설포닐클로라이드 (95 mg, 0.50 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL)에 녹이고 0도에서 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.25 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 24시간 교반한 후 물로 세척하고 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (155 mg, 수율 73%)을 얻었다.
단계 3 : 화합물 16의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설폰에이트 (70 mg, 0.14 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.14 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (29 mg, 수율 25%)를 얻었다.
실시예 17: (2R,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)펜탄아미도)3,3-디메틸부탄노일)4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 17)의 제조
Figure pat00061
Figure pat00062
단계 1: 삼차 부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (17-1)
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (1.0 g, 6.29 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (2.0 g, 수율 98%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (17-2)
삼차 부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (500 mg, 1.54 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (430 mg, 수율 95%)를 얻었다.
단계 3: 삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-틀루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (17-3)
삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (450 mg, 1.52 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (540 mg, 수율 56%)를 얻었다.
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (17-4)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-틀루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트 (100 mg, 0.17 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (70 mg, 수율 84%)를 얻었다.
단계 5: 화합물 17의 제조
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (59 mg, 0.12 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 6의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (41 mg, 수율 34%)를 얻었다.
실시예 18: (2R,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜탄아미도)-3,3-디메틸부탄노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드(화합물 18)의 제조
Figure pat00063
Figure pat00064
단계 1: 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-온의 제조 (18-1)
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (500 mg, 3.14 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (600 mg, 수율 80%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 4-(1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (18-2)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온 대신에 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-온 (300 mg, 1.26 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (320 mg, 수율 62%)를 얻었다.
단계 3: 삼차 부틸 4-(1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (18-3)
삼차 부틸 4-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-(1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (320 mg, 0.78 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (300 mg, 수율 100%)를 얻었다.
단계 4: 삼차 부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (18-4)
삼차 부틸 4-(1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-(1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (290 mg, 0.77 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (280 mg, 수율 53%)를 얻었다.
단계 5: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (18-5)
삼차 부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (3.1 g, 4.43 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (2.5 g, 수율 96%)를 얻었다.
단계 6: 화합물 18의 제조
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.12mmol)을 사용하고, 상기 실시예 6의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (42 mg, 수율 32%)를 얻었다.
실시예 19: (2R,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부탄노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 19)의 제조
Figure pat00065
단계 1: 삼차 부틸 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트의 제조 (19-1)
삼차 부틸 2-브로모아세테이트 (34 mg, 0.17 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.17 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 11의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드의 제조 (19-2)
삼차 부틸-5-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)펜타노에이트 대신에 삼차 부틸 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세테이트 (119 mg, 0.17 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 7의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 19의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 (2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (62 mg, 0.13 mmol)와 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (80 mg, 수율 36%)를 얻었다.
실시예 20: (2R,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판아미도)-3,3-디메틸부탄노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 20)의 제조
Figure pat00066
단계 1: 삼차 부틸 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노에이트의 제조 (20-1)
삼차 부틸 3-브로모프로판노에이트 (35 mg, 0.17 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.17 mmol)의 디클로로메탄 (1.5 mL) 용액에 디이소프로필에틸아민 (74 mL, 0.43 mmol)을 넣고 4시간 동안 교반하였다. 물과 디클로로메탄으로 희석하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하여 다음 반응에 사용하였다.
단계 2: 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노익 에시드 히드로클로라이드의 제조 (20-2)
상기 실시예 20-1 단계에서 얻어진 삼차 부틸 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노에이트에 4N HCl 1,4-디옥산 용액 (2 mL)와 디클로로메탄 (2mL)를 넣고 40도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축, 진공 건조하여 얻은 표제화합물을 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 20의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 (2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (75 mg, 0.16 mmol)와 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노익 에시드 히드로클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (57 mg, 수율 37%)를 얻었다.
실시예 21: 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (화합물 21)의 제조
Figure pat00067
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (46 mg, 0.12 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.12 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (66 mg, 수율 63%)를 얻었다.
실시예 22: 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (화합물 22)의 제조
Figure pat00068
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (44 mg, 0.12 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.12 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (72 mg, 수율 69%)를 얻었다.
실시예 23: 2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (화합물 23)의 제조
Figure pat00069
Figure pat00070
단계 1: 삼차 부틸 4-((1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (23-1)
Boc-피페라진 대신에 3차 부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.54 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (647 mg, 수율 42%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 4-((1-(4-아미노-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (23-2)
삼차 부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-((1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (640 mg, 1.47 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (572 mg, 수율 96%)를 얻었다.
단계 3: 삼차 부틸 4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (23-3)
삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-((1-(4-아미노-2-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (570 mg, 1.41 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (625 mg, 수율 63%)를 얻었다.
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (23-4)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (620 mg, 0.17 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (535 mg, 수율 100%)를 얻었다.
단계 5: 화합물 23의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (45 mg, 0.11 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.11 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (70 mg, 수율 67%)를 얻었다.
실시예 24: 2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (화합물 24)의 제조
Figure pat00071
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (43 mg, 0.11 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.11 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (78 mg, 수율 75%)를 얻었다.
실시예 25: 2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (화합물 25)의 제조
Figure pat00072
Figure pat00073
단계 1: 벤질 4-((4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (25-1)
Boc-피페라진 대신에 벤질 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 3.16 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (903 mg, 수율 61%)를 얻었다.
단계 2: 벤질 4-((4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (25-2)
벤질 4-((4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (900 mg, 1.92 mmol)의 1,4-디옥산 (15 mL) 용액에 NH4Cl (513 mg, 9.60 mmol)의 H2O (5 mL) 용액을 넣고 아르곤으로 치환하였다. Zn (628 mg, 9.60 mmol)을 넣고 70도에서 교반하였다. 19시간 후 Celite로 여과하고 농축하였다. 잔류물을 염화나트륨 수용액으로 묽히고 포화 탄화수소 나트륨 수용액으로 염기성으로 만든 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 여과, 농축한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (831 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 3: 벤질 4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (25-3)
삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 벤질 4-((4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (830 mg, 1.89 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (1.0 g, 수율 71%)를 얻었다.
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (25-4)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 벤질 4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (800 mg, 1.06 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (617 mg, 수율 94%)를 얻었다.
단계 5: 화합물 25의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (45 mg, 0.11 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.11 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (33 mg, 수율 31%)를 얻었다.
실시예 26: 2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (화합물 26)의 제조
Figure pat00074
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (43 mg, 0.11 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.11 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (78 mg, 수율 75%)를 얻었다.
실시예 27: (2R,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부탄노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 27)의 제조
Figure pat00075
단계 1: 삼차 부틸-2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세테이트의 제조 (27-1)
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 삼차 부틸 2-브로모아세테이트 (32 mg, 0.16 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.16 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (119 mg, 수율 100%)를 얻었다.
단계 2: 2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드의 제조 (27-2)
3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노익 에시드 히드로클로라이드 대신에 삼차 부틸-2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세테이트 (119 mg, 0.16 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 27의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 (2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 단계 2에서 얻어진 2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (104 mg, 수율 59%)를 얻었다.
실시예 28: (2R,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부탄노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 28)의 제조
Figure pat00076
단계 1: 삼차 부틸-2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트의 제조 (28-1)
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 삼차 부틸 2-브로모아세테이트 (26 mg, 0.13 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (82 mg, 0.13 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (91 mg, 수율 94%)를 얻었다.
단계 2: 2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드의 제조 (28-2)
3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노익 에시드 히드로클로라이드 대신에 삼차 부틸-2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (91 mg, 0.13 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 28의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 (2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 단계 2에서 얻어진 2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (73 mg, 수율 51%)를 얻었다.
실시예 29: 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (화합물 29)의 제조
Figure pat00077
Figure pat00078
단계 1: 삼차 부틸 1-((1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트의 제조 (29-1)
Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-카복실레이트 (470 mg, 1.66 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (462 mg, 수율 64%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 1-((1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트의 제조 (29-2)
삼차 부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 1-((1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트 (240 mg, 0.55 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (223 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 3: 삼차 부틸 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트의 제조 (29-3)
삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 1-((1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트 (223 mg, 0.55 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (95 mg, 수율 24%)를 얻었다.
단계 4: 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드의 제조 (29-4)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트 (90 mg, 0.13 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 5: 화합물 29의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 (2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 단계 2에서 얻어진 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (27 mg, 수율 20%)를 얻었다.
실시예 30: 3-(9-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로판아미드 (화합물 30)의 제조
Figure pat00079
Figure pat00080
단계 1: 삼차 부틸 9-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카복실레이트의 제조 (30-1)
Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카복실레이트 (6.0 g, 35.06 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (13.2 g, 수율 93%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 9-(4-아미노-3-메톡시페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카복실레이트의 제조 (30-2)
삼차 부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 9-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카복실레이트 (1.5 g, 3.70 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (1.4 g, 수율 99%)를 얻었다.
단계 3: 삼차 부틸 9-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카복실레이트의 제조 (30-3)
삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 9-(4-아미노-3-메톡시페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카복실레이트 (1.4 g, 3.60 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (1.4 g, 수율 54%)를 얻었다.
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메틸술폰아미드의 제조 (30-4)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 9-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-카복실레이트 (1.4 g, 1.98 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (1.2 g, 수율 99%)를 얻었다.
단계 5: 화합물 30의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 3-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로판아미드 (49 mg, 0.12 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메틸술폰아미드 (70 mg, 0.12 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (61 mg, 수율 56%)를 얻었다.
실시예 31: (2R,4R)-1-((S)-2-(2-(9-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 31)의 제조
Figure pat00081
단계 1: 삼차 부틸 2-(9-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-일)아세테이트의 제조 (31-1)
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 삼차 부틸 2-브로모아세테이트 (26 mg, 0.13 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메틸술폰아미드 (100 mg, 0.17 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (119 mg, 수율 100%)를 얻었다.
단계 2: 2-(9-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드의 제조 (31-2)
3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노익 에시드 히드로클로라이드 대신에 삼차 부틸-2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세테이트 (119 mg, 0.17 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 31의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 (2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 단계 2에서 얻어진 2-(9-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-3,9-디아자스피로[5,5]운데칸-3-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (85 mg, 수율 34%)를 얻었다.
실시예 32: 3-(6-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-2,6-디아자스피로[3,3]헵탄-2-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로판아미드 (화합물 32)의 제조
Figure pat00082
Figure pat00083
단계 1: 삼차 부틸 6-(3-메톡시-4-니트로페닐)-2,6-디아자스피로[3,3]헵탄-2-카복실레이트의 제조 (32-1)
Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 2,6-디아자스피로[3,3]운데칸-2-카복실레이트 (7.4 g, 21.0 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (4.8 g, 수율 79%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 6-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2,6-디아자스피로[3,3]헵탄-2-카복실레이트의 제조 (32-2)
삼차 부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 6-(3-메톡시-4-니트로페닐)-2,6-디아자스피로[3,3]헵탄-2-카복실레이트 (1.5 g, 4.29 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (950 mg, 수율 70%)를 얻었다.
단계 3: 삼차 부틸 6-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-2,6-디아자스피로[3,3]운데칸-2-카복실레이트의 제조 (32-3)
삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 6-(4-아미노-3-메톡시페닐)-2,6-디아자스피로[3,3]헵탄-2-카복실레이트 (0.9 g, 2.81 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (0.7 g, 수율 34%)를 얻었다.
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(2,6-디아자스피로[3,3]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메틸술폰아미드의 제조 (32-4)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 6-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-2,6-디아자스피로[3,3]운데칸-2-카복실레이트 (0.7 g, 1.98 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (580 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 5: 화합물 32의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 3-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로판아미드 (54 mg, 0.13 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(2,6-디아자스피로[3,3]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메틸술폰아미드 (70 mg, 0.13 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (48 mg, 수율 41%)를 얻었다.
실시예 33: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 33)의 제조
Figure pat00084
Figure pat00085
단계 1: 삼차 부틸 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조 (33-1)
삼차 부틸 3-히드록시아제티딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 5.77 mmol)의 DMF (11 mL) 용액에 수산화 나트륨 (346 mg, 8.66 mmol)을 넣고 30분간 교반하였다. 0도에서 ((2-브로모에톡시)메틸)벤젠 (1.1 mL, 6.93 mmol)을 천천히 첨가하였다. 밤새 80도에서 교반한 후 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 소금물로 차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과, 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (0.95 g, 수율 54%)를 얻었다.
단계 2: 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘의 제조 (33-2)
삼차 부틸 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-카복실레이트 (0.9 g, 2.93 mmol)의 20% 트리플로로아세틱 에시드의 디클로로메탄 용액 (20 mL)을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 1N 수산화 나트륨 수용액과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 표제화합물 (550 mg, 수율 92%)를 얻었다.
단계 3: 5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (33-3)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (0.6 g, 2.17 mmol)과 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 (0.5 g, 2.39 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 용액에 디아소프로필에틸아민 (757 mL, 4.34 mmol)을 넣고 80도에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트와 물로 추출하고 유기층을 포화 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축한 후 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (650 mg, 수율 65%)를 얻었다.
단계 4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (33-4)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (500 mg, 1.08 mmol)의 테트라히드로퓨란/메탄올 (1/1, 20 mL) 용액을 아르곤으로 치환하고 10% Pd/C (0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 치환하고 밤새 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트로 여과, 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (130 mg, 수율 32%)를 얻었다.
단계 5: 2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)옥시)에틸메탄술폰네이트의 제조 (33-5)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (130 mg, 0.35 mmol)의 디클로로메탄 (7 mL) 용액에 트리에틸아민 (146 mL, 1.05 mmol)을 넣고 0도에서 메탄술폰일 클로라이드 (54 mL, 0.70 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (90 mg, 수율 57%)를 얻었다.
단계 6: 화합물 33의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5일)아제티딘-3-일)옥시)에틸메탄술폰네이트 (70 mg, 0.16 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(2,6-디아자스피로[3,3]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메틸술폰아미드 (81 mg, 0.16 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (40 mg, 수율 31%)를 얻었다.
실시예 34: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 34)의 제조
Figure pat00086
Figure pat00087
단계 1: 삼차 부틸 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (34-1)
삼차 부틸 3-히드록시아제티딘-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-히드록시피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 4.97 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (0.7 g, 수율 42%)를 얻었다.
단계 2: 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘의 제조 (34-2)
삼차 부틸 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트 (0.7 g, 2.09 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (480 mg, 수율 98%)를 얻었다.
단계 3: 5-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (34-3)
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘 (468 mg, 1.99 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (400 mg, 수율 45%)를 얻었다.
단계 4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (34-4)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 5-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.4 g, 0.81 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (130 mg, 수율 40%)를 얻었다.
단계 5: 2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸메탄술폰네이트의 제조 (34-5)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (125 mg, 0.31 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (135 mg, 수율 90%)를 얻었다.
단계 5: 화합물 34의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)옥시)에틸메탄술폰네이트 (70 mg, 0.15 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(2,6-디아자스피로[3,3]헵탄-2-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메틸술폰아미드 (76 mg, 0.15 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (70 mg, 수율 53%)를 얻었다.
실시예 35: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(3-클로로-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 35)의 제조
Figure pat00088
Figure pat00089
단계 1: 벤질 4-((4-(3-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조 (35-1)
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 대신에 2-클로로-4-플루오로-1-니트로벤젠 (221 mg, 1.26 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (428 mg, 수율 72%)를 얻었다.
단계 2: 벤질 4-((4-(4-아미노-3-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조 (35-2)
벤질 4-((4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 4-((4-(3-클로로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (408 mg, 0.91 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 25의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (420 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 3: 벤질 4-((4-(3-클로로-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (35-3)
벤질 4-((4-(4-아미노-3-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (420 mg, 0.95 mmol)과 N-(2-((2,5-디클로로피리미딘-4일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (396 mg, 1.14 mmol)의 이소프로판올 (9.5 mL) 용액에 메탄술폰산 (0.12 mL, 1.90 mmol)을 넣고 밤새 환류 교반하였다. 디클로로메탄과 수산화 나트륨 수용액으로 희석하여 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 여과하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (316 mg, 44%)를 얻었다.
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (35-4)
벤질 4-((4-(3-클로로-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (50 mg, 0.066 mmol)의 포화 염산 수용액 (1 mL)을 상온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄과 수산화 나트륨 수용액으로 희석하여 추출하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 여과하고 농축하여 표제 화합물 (21 mg, 52%)를 얻었다.
단계 5: 삼차 부틸 2-(4-((1-(3-클로로-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세테이트의 제조 (35-5)
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-클로로-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (71 mg, 0.114 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 11의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (50 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 6: 2-(4-((1-(3-클로로-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드의 제조 (35-6)
삼차 부틸 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노에이트 대신에 삼차 부틸 2-(4-((1-(3-클로로-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세테이트 (50 mg, 0.068 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 7: 화합물 35의 제조
5-브로모펜타노익 에시드 대신에 2-(4-((1-(3-클로로-4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드 (46 mg, 0.068 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (51 mg, 수율 69%)를 얻었다.
실시예 36: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 36)의 제조
Figure pat00090
Figure pat00091
단계 1: 벤질 4-((4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조 (36-1)
4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠과 Boc-피페라진 대신에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 (400 mg, 2.51 mmol)과 벤질 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (798 mg, 2.51 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (765 mg, 수율 67%)를 얻었다.
단계 2: 벤질 4-((4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조 (36-2)
벤질 4-((4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 벤질 4-((4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 1.64 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 25의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (700 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 3: 벤질 4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (36-3)
벤질 4-((4-(4-아미노-3-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 벤질 4-((4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.64 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 35의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (1.1 g, 91%)를 얻었다.
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (36-4)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 벤질 4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.1 g, 1.49 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (900 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 5: 삼차 부틸 2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세테이트의 제조 (36-5)
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.166 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 11의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (75 mg, 수율 63%)를 얻었다.
단계 6: 2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드의 제조 (36-6)
삼차 부틸 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노에이트 대신에 삼차 부틸 2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세테이트 (70 mg, 0.098 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (65 mg, 98%)을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 7: 화합물 36의 제조
5-브로모펜타노익 에시드 대신에 2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드 (45 mg, 0.096 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (32 mg, 수율 31%)를 얻었다.
실시예 37: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-일)아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 37)의 제조
Figure pat00092
Figure pat00093
단계 1: 삼차 부틸 3-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조 (37-1)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온 과 N-Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 3-포밀아제티딘-1-카르복실레이트 (107 mg, 0.58 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메텔메탄술폰아미드 (200 mg, 0.39 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (230 mg, 수율 87%)를 얻었다.
단계 2: N-(2-((2-((4-(4-(아제티딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (37-2)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 3-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (225 mg, 0.33 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 정량적으로 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 삼차 부틸 2-(3-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-일)아세테이트의 제조 (37-3)
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-((2-((4-(4-(아제티딘-3-일메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.166 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 11의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (40 mg, 수율 42%)를 얻었다.
단계 4: 2-(3-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드의 제조 (37-4)
삼차 부틸 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노에이트 대신에 삼차 부틸 2-(3-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-일)아세테이트 (80 mg, 0.117 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 정량적으로 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 5: 화합물 37의 제조
5-브로모펜타노익 에시드 대신에 2-(3-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드 (85 mg, 0.118 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (45 mg, 수율 48%)를 얻었다.
실시예 38: (2S,4R)-1-((S)-2-(1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-카르복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 38)의 제조
Figure pat00094
Figure pat00095
단계 1: 벤질 4-((3-(삼차 부톡시카르보닐)아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (38-1)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온과 N-Boc-피페라진 대신에 벤질 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (732 mg, 2.96 mmol)과 삼차 부틸 아제티딘-3-카복실레이트 (857 mg, 4.44 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (640 mg, 수율 56%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 1-(피페리딘-4-일메틸)아제티딘-3-카복실레이트의 제조 (38-2)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 벤질 4-((3-(삼차 부톡시카르보닐)아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.3 g, 3.40 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (400 mg, 수율 95%)를 얻었다.
단계 3: 삼차 부틸 1-((1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트의 제조 (38-3)
Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 1-(피페리딘-4-일메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (400 mg, 1.57 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (510 mg, 수율 80%)를 얻었다.
단계 4: 삼차 부틸 1-((1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트의 제조 (38-4)
삼차 부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 벤질 삼차 부틸 1-((1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (510 mg, 1.26 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (470 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 5: 삼차 부틸 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트의 제조 (38-5)
삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 1-((1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (470 mg, 2.25 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (506 mg, 수율 59%)를 얻었다.
단계 6: 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-카복실릭 에시드 히드로클로라이드의 제조 (38-6)
삼차 부틸 3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노에이트 대신에 삼차 부틸 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-카복실레이트 (100 mg, 0.146 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 정량적으로 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 7: 화합물 38의 제조
5-브로모펜타노익 에시드 대신에 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-3-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 (87 mg, 0.14 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (87 mg, 수율 60%)를 얻었다.
실시예 39: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(2-(3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아제티딘-1-일)에틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 39)의 제조
Figure pat00096
Figure pat00097
단계 1: 삼차 부틸 3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조 (39-1)
3-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (297 mg, 1.14 mmol), 삼차 부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트 (646 mg, 2.28 mmol)과 탄산 칼륨 (315 mg, 2.28 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 혼합물을 70도에서 교반하였다. 밤새 교반한 후 삼차 부틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트 (200 mg)을 더 넣고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NH4Cl 수용액을 넣어 교반, 여과, 물과 에틸 아세테이트로 씻고, 진공 건조하여 표지 화합물 (150 mg, 36%)를 얻었다.
단계 2: 3-(4-(아제티딘-3-일옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드의 제조 (39-2)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 3-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트 (150 mg, 0.36 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 정량적으로 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 3-(4-((1-(2-클로로에틸)아제티딘-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제조 (39-3)
3-(4-(아제티딘-3-일옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (127 mg, 0.36 mmol)과 1-브로모-2-클로로에탄 (33 L, 0.40 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 mL) 용액에 디아소프로필에틸아민 (219 L, 0.29 mmol)을 넣고 90도에서 교반하였다. 4시간 30분 후 농축하고 칼럼으로 정제하여 표지 화합물 (70 mg, 51%)를 얻었다.
단계 4: 화합물 39의 제조
3-(4-((1-(2-클로로에틸)아제티딘-3-일)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (70 mg, 0.185 mmol), N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (93 mg, 0.185 mmol, 아이오도 나트륨 (14 mg, 0.093 mmol), 수산화 나트륨 (31 mg, 0.371 mmol)과 테트라부틸암묘늄 브로마이드 (TBAB, 30 mg, 0.093 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 혼합물을 80도에서 밤새 교반하였다. 상온으로 식히고 물을 첨가, 여과하여 고체를 얻고 칼럼으로 정제하여 표지 화합물 (35 mg, 23%)를 얻었다.
실시예 40: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 40)의 제조
Figure pat00098
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5일)아제티딘-3-일)옥시)에틸메탄술폰네이트 (70 mg, 0.16 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메틸술폰아미드 (78 mg, 0.16 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (57 mg, 수율 43%)를 얻었다.
실시예 41: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 41)의 제조
Figure pat00099
Figure pat00100
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-메틸이소인돌린-1,3-디온의 제조 (41-1)
5-메틸이소퓨란-1,3-디온 (5.0 g, 30.84 mmol), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 (6.1 g, 37.01 mmol)과 아세트산 나트륨 (2.5 g, 30.84 mmol)의 아세트 산 (50 mL) 혼합물을 80도에서 교반하였다. 6시간 후 상온으로 식히고 물을 넣고 교반하였다. 석출된 고체를 여과, 메틸 삼차부틸 에테르로 씻고 건조하여 표지 화합물 (6.1 g, 72%)를 얻었다.
단계 2: 5-(브로모메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (41-2)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-메틸이소인돌린-1,3-디온 (200 mg, 0.74 mmol)과 NBS (144 mg, 0.81 mmol)의 클로로포름 (10 mL) 용액에 AIBN (24 mg, 0.15 mmol)을 넣고 환류 교반하였다. 밤새 교반한 후 물을 넣어 추출, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하여 얻어진 물질 (140 mg, 혼합물)을 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 41의 제조
5-(브로모메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (44 mg, 0.125 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.114 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 용액에 DIPEA (50 L, 0.285 mmol)를 넣고 50도에서 밤새 교반하였다. 상온으로 식히고 물을 첨가, 여과하여 고체를 얻고 칼럼으로 정제하여 표지 화합물 (48 mg, 48%)를 얻었다.
실시예 42: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 42)의 제조
Figure pat00101
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.119 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 41의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (56 mg, 수율 55%)를 얻었다.
실시예 43: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 43)의 제조
Figure pat00102
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트 산 (50 mg, 0.151 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.116 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (30 mg, 수율 28%)를 얻었다.
실시예 44: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(((2S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피롤리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 44)의 제조
Figure pat00103
Figure pat00104
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (44-1)
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 (S)-피롤리딘-2-일메탄올 (44 mg, 0.43 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (120 mg, 수율 93%)를 얻었다.
단계 2: ((2S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소인돌린-5-일)피롤리딘-2-일)메틸 메탄술폰네이트의 제조 (44-2)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-((S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (1.0 g, 2.53 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (416 mg, 수율 38%)를 얻었다.
단계 3: 화합물 44의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 ((2S)-1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소인돌린-5-일)피롤리딘-2-일)메틸 메탄술폰네이트 (50 mg, 0.115 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (69 mg, 0.115 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (18 mg, 수율 17%)를 얻었다.
실시예 45: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 45)의 제조
Figure pat00105
Figure pat00106
단계 1: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (45-1)
2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (205 mg, 0.81 mmol), N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (500 mg, 0.81 mmol)와 탄산 칼륨 (280 mg, 2.03)의 아세토니트릴 (8 mL) 혼합물을 70도에서 밤세 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로건조, 여과, 농축하여 얻어진 잔류물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (350 mg, 수율 57%)를 얻었다.
단계 2: N-(2-((2-((4-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (45-2)
N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (350 mg, 0.45 mmol)의 에탄올 (4.5 mL) 혼탁액에 히드라진 수화물 (57 mg, 1.13 mmol)을 넣고 80도에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 물과 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축하여 정량적으로 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 45의 제조
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온과 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (30 mg, 0.109 mmol)와 N-(2-((2-((4-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (71 mg, 0.109 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (35 mg, 수율 36%)를 얻었다.
실시예 46: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-3-플루오로페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 46)의 제조
Figure pat00107
Figure pat00108
단계 1: 4-(2-클로로에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (46-1)
4-브로모부탄-1-올 대신에 2-클로로에탄-1-올 (110 L, 1.64 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 3의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (323 mg, 수율 94%)를 얻었다.
단계 2: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(2-아이오도에톡시)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (46-2)
2-(2-(2-클로로에톡시)에톡시)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 대신에 4-(2-클로로에톡시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (320 mg, 1.01 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 8의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (341 mg, 수율 78%)를 얻었다.
단계 3: 화합물 46의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(2-아이오도에톡시)이소인돌린-1,3-디온 (54 mg, 0.128 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.116 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (36 mg, 수율 35%)를 얻었다.
실시예 47: 2-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드 (화합물 47)의 제조
Figure pat00109
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)아세트아미드 (44 mg, 0.116 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.116 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (63 mg, 수율 61%)를 얻었다.
실시예 48: 2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (화합물 48)의 제조
Figure pat00110
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (44 mg, 0.116 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((3-플루오로-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.116 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (63 mg, 수율 60%)를 얻었다.
실시예 49: 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (화합물 49)의 제조
Figure pat00111
Figure pat00112
단계 1: 벤질 4-((4-(삼차 부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (49-1)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온과 N-Boc-피페라진 대신에 벤질 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 4.04 mmol)과 삼차 부틸 피페리딘-4-카복실레이트 (1.1 g, 6.07 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (700 mg, 수율 43%)를 얻었다.
단계 2: 삼차 부틸 1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-카복실레이트의 제조 (49-2)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 벤질 4-((4-(삼차 부톡시카르보닐)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (700 mg, 1.68 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (470 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 3: 삼차 부틸 1-((1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트의 제조 (49-3)
Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-카복실레이트 (1.3 g, 4.60 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (240 mg, 수율 12%)를 얻었다.
단계 4: 삼차 부틸 1-((1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트의 제조 (49-4)
삼차 부틸 4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 1-((1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트 (240 mg, 0.55 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (223 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 5: 삼차 부틸 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트의 제조 (49-5)
삼차 부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 1-((1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트 (223 mg, 0.55 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (95 mg, 수율 24%)를 얻었다.
단계 6: 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드의 제조 (49-6)
3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노익 에시드 히드로클로라이드 대신에 삼차 부틸 1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 7: 화합물 49의 제조
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 (97 mg, 0.14 mmol), 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (36 mg, 0.86 mmol)과 HATU (107 mg, 0.28 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (98 L, 0.56 mmol)을 넣고 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하고 농축한 후, 실리카겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 17%)를 얻었다.
실시예 50: 2-(9-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (화합물 50)의 제조
Figure pat00113
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아세트아미드 (60 mg, 0.158 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (93 mg, 0.158 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (90 mg, 수율 64%)를 얻었다.
실시예 51: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 51)의 제조
Figure pat00114
Figure pat00115
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (51-1)
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 2-(피페리딘-4-일)에탄-1-올 (412 mg, 3.19 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (0.99 g, 수율 89%)를 얻었다.
단계 2: 2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)에틸 메탄술폰네이트의 제조 (51-2)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-(2-히드록시에톡시)아제티딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.99 g, 2.57 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (510 mg, 수율 43%)를 얻었다.
단계 3: 화합물 51의 제조
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)에틸 메탄술폰네이트 (50 mg, 0.108 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메틸술폰아미드 (65 mg, 0.108 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (30 mg, 수율 29%)를 얻었다.
실시예 52: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 52)의 제조
Figure pat00116
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(2-아이오도에톡시)이소인돌린-1,3-디온 (50 mg, 0.116 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.116 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (54 mg, 수율 52%)를 얻었다.
실시예 53: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 53)의 제조
Figure pat00117
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트 산 (42 mg, 0.125 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (70 mg, 0.114 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (42 mg, 수율 41%)를 얻었다.
실시예 54: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 54)의 제조
Figure pat00118
단계 1: 벤질 (E)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아크릴레이트의 제조 (54-1)
트리 삼차 부틸포스포늄테트라플루오로보레이트 (TTBP.HBF4, 110 mg, 0.38 mmol), Pd2(dba)3 (163 mg, 0.18 mmol)과 N-사이클로헥실-N-사이클로헥산아민 (0.27 mL, 1.28 mmol)의 1,4-디옥산 (6 mL) 혼합물을 아르곤 가스로 치환하고 30분간 교반하였다. (4-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.3 g, 0.89 mmol)과 벤질 아크릴레이트 (0.3 mL, 1.98 mmol)을 넣고 55도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과, 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (368 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 2: 3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로파노익 애시드의 제조 (54-2)
벤질 (E)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아크릴레이트 (137 mg, 0.33 mmol)의 테트라히드로퓨란 (5 mL) 용액에 10% Pd/C (27 mg)을 넣고 수소 가스로 치환하였다. 밤새 교반한 후 셀라이트로 여과, 농축하여 표제화합물 (105 mg, 수율 96%)를 얻었다.
단계 3: 화합물 54의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로파노익 애시드 (50 mg, 0.15 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (92 mg, 0.15 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (105 mg, 수율 75%)를 얻었다.
실시예 55: (2R,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-2-사이클로프로필아세틸)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 55)의 제조
Figure pat00119
Figure pat00120
단계 1: 삼차 부틸 ((S)-1-사이클로프로필-2-((2R,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트의 제조 (55-1)
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 (S)-2-((삼차 부톡시카르보닐)아미노)-2-사이클로프로필아세트 산 (243 mg, 1.13 mmol)와 (2R,4R)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 (400 mg, 1.13 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (330 mg, 57%)을 얻었다.
단계 2: (2R,4R)-1-((S)-2-아미노-2-사이클로프로필아세틸)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스이미드 히드로클로라이드의 제조 (55-2)
3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노익 에시드 히드로클로라이드 대신에 삼차 부틸 ((S)-1-사이클로프로필-2-((2R,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트 (324 mg, 0.63 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 55의 제조
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 (2R,4R)-1-((S)-2-아미노-2-사이클로프로필아세틸)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스이미드 히드로클로라이드 (60 mg, 0.134 mmol)와 2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.134 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (73 mg, 51%)을 얻었다.
실시예 56: (2R,4R)-1-((2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세틸)-L-발릴)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 (화합물 56)의 제조
Figure pat00121
Figure pat00122
단계 1: 삼차 부틸 ((S)-1-((2R,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트의 제조 (56-1)
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 (삼차 부톡시카르보닐)-L-발린 (122 mg, 0.565 mmol)와 (2R,4R)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 (200 mg, 0.565 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (232 mg, 79%)을 얻었다.
단계 2: (2R,4R)-1-(L-발릴)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 히드로클로라이드의 제조 (56-2)
3-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로판노익 에시드 히드로클로라이드 대신에 삼차 부틸 ((S)-1-((2R,4R)-4-히드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트 (460 mg, 0.89 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 20의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물을 얻어 다음 반응에 사용하였다.
단계 3: 화합물 56의 제조
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 (2R,4R)-1-(L-발릴)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아미드 히드로클로라이드 (61 mg, 0.134 mmol)와 2-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세틱 에시드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.134 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (63 mg, 44%)을 얻었다.
실시예 57: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)에틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 57)의 제조
Figure pat00123
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(2-아이오도에톡시)이소인돌린-1,3-디온 (34 mg, 0.079 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (50 mg, 0.079 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (30 mg, 수율 40%)를 얻었다.
실시예 58: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 58)의 제조
Figure pat00124
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((2-((4-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (71 mg, 0.109 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (20 mg, 수율 20%)를 얻었다.
실시예 59: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 59)의 제조
Figure pat00125
단계 1: 벤질 4-((4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (59-1)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온과 N-Boc-피페라진 대신에 벤질 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (121 mg, 0.49 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (250 mg, 0.41 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (340 mg, 수율 97%)를 얻었다.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (59-2)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 벤질 4-((4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (340 mg, 0.40 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (247 mg, 수율 79%)를 얻었다.
단계 3: 화합물 59의 제조
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.14 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (73 mg, 수율 53%)를 얻었다.
실시예 60: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 60)의 제조
Figure pat00126
단계 1: 삼차 부틸 3-((4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조 (60-1)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온과 N-Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 3-포밀아제티딘-1-카복실레이트 (54 mg, 0.293 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (150 mg, 0.244 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (220 mg, 수율 >100%)를 얻었다.
단계 2: N-(2-((2-((4-(4-(4-(아제티딘-3-일메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (60-2)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 3-((4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (220 mg, 0.244 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (250 mg, 수율 >100%)을 얻었다.
단계 3: 화합물 60의 제조
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((2-((4-(4-(4-(아제티딘-3-일메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (150 mg, 0.189 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (28 mg, 수율 16%)를 얻었다.
실시예 61: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 61)의 제조
Figure pat00127
단계 1: 삼차 부틸 3-((4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트의 제조 (61-1)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온과 N-Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 3-포밀아제티딘-1-카복실레이트 (54 mg, 0.293 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (150 mg, 0.244 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (220 mg, 수율 >100%)를 얻었다.
단계 2: N-(2-((2-((4-(4-((1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (61-2)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 3-((4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)메틸)아제티딘-1-카복실레이트 (220 mg, 0.244 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (260 mg, 수율 >100%)을 얻었다.
단계 3: 화합물 61의 제조
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((2-((4-(4-((1-(아제티딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (150 mg, 0.189 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (30 mg, 수율 17%)를 얻었다.
실시예 62: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 62)의 제조
Figure pat00128
Figure pat00129
단계 1: 삼차 부틸 4-((4-((((벤질옥시)카르본닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (62-1)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온과 N-Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (945 mg, 4.43 mmol)과 벤질 (피페리딘-4-일메틸)카바메이트 (1.0 g, 4.03 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (1.5 g, 수율 80%)를 얻었다.
단계 2: 벤질 ((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트의 제조 (62-2)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-((4-((((벤질옥시)카르본닐)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.5 g, 3.37 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (900 mg, 수율 81%)을 얻었다.
단계 3: 벤질 ((1-((1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트의 제조 (62-3)
Boc-피페라진 대신에 벤질 ((1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (400 mg, 1.16 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (540 mg, 수율 94%)를 얻었다.
단계 4: 벤질 ((1-((1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트의 제조 (62-4)
벤질 4-((4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 벤질 ((1-((1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (540 mg, 1.09 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 25의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (480 mg, 수율 95%)를 얻었다.
단계 5: 벤질 ((1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트의 제조 (62-5)
벤질 4-((4-(4-아미노-3-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (420 mg, 0.95 mmol) 대신에 벤질 ((1-((1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (480 mg, 1.03 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 35의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (480 mg, 수율 60%)를 얻었다.
단계 6: N-(2-((2-((4-(4-((4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (62-6)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 벤질 ((1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-일)메틸)카바메이트 (480 mg, 0.62 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (395 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 7: 화합물 62의 제조
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온과 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (129 mg, 0.47 mmol)와 N-(2-((2-((4-(4-((4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (200 mg, 0.31 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (48 mg, 수율 17%)를 얻었다.
실시예 63: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아미노)메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 63)의 제조
Figure pat00130
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((2-((4-(4-((4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.16 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (65 mg, 수율 47%)를 얻었다.
실시예 64: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 64)의 제조
Figure pat00131
단계 1: 벤질 (E)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아크릴레이트의 제조 (64-1)
(4-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 (5-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (100 mg, 0.30 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 54의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (120 mg, 수율 96%)를 얻었다.
단계 2: 3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로파노익 애시드의 제조 (64-2)
벤질 (E)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아크릴레이트 대신에 벤질 (E)-3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)아크릴레이트 (120 mg, 0.29 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 54의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (60 mg, 수율 63%)를 얻었다.
단계 3: 화합물 64의 제조
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로파노익 애시드 (40 mg, 0.12 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (74 mg, 0.12 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (75 mg, 수율 67%)를 얻었다.
실시예 65: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)글라이실)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 65)의 제조
Figure pat00132
단계 1: 삼차 부틸 (2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트의 제조 (65-1)
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (351 mg, 0.57 mmol)와 (삼차 부톡시카르보닐)글라이신 (100 mg, 0.57 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (350 mg, 79%)을 얻었다.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-글라이실피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (65-2)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 (2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트 (150 mg, 0.19 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (120 mg, 수율 92%)을 얻었다.
단계 3: 화합물 65의 제조
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온과 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (45 mg, 0.16 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-글라이실피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (110 mg, 0.16 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (80 mg, 수율 53%)를 얻었다.
실시예 66: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)글라이실)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 66)의 제조
Figure pat00133
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-글라이실피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (110 mg, 0.16 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (28 mg, 수율 19%)를 얻었다.
실시예 67: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 67)의 제조
Figure pat00134
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (111 mg, 0.18 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (90 mg, 수율 57%)를 얻었다.
실시예 68: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 68)의 제조
Figure pat00135
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (111 mg, 0.18 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (110 mg, 수율 70%)를 얻었다.
실시예 69: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 69)의 제조
Figure pat00136
단계 1: (S)-N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (69-1)
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (137 mg, 0.22 mmol)와 (S)-히드록시프로판노익 애시드 (20 mg, 0.22 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (80 mg, 53%)을 얻었다.
단계 2: 화합물 69의 제조
4-브로모부탄-1-올 대신에 (S)-N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (80 mg, 0.12 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 3의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (60 mg, 수율 55%)를 얻었다.
실시예 70: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-L-알라닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 70)의 제조
Figure pat00137
단계 1: 삼차 부틸 (S)-(1-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일))카바메이트의 제조 (70-1)
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (130 mg, 0.21 mmol)와 (삼차 부톡시카르보닐)-L-알라닌 (40 mg, 0.21 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (130 mg, 79%)을 얻었다.
단계 2: N-(2-((2-((4-(4-((1-(L-알라닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (70-2)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 (S)-(1-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일))카바메이트 (128 mg, 0.16 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (105 mg, 수율 94%)을 얻었다.
단계 3: 화합물 70의 제조
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온과 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (30 mg, 0.11 mmol)와 N-(2-((2-((4-(4-((1-(L-알라닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (75 mg, 0.11 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (60 mg, 수율 60%)를 얻었다.
실시예 71: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 71)의 제조
Figure pat00138
단계 1: 삼차 부틸 4-((4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (71-1)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온과 N-Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 3-포밀아제티딘-1-카복실레이트 (65 mg, 0.31 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (130 mg, 0.22 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (103 mg, 수율 60%)를 얻었다.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (71-2)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-((4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.125 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (90 mg, 수율 >100%)을 얻었다.
단계 3: 화합물 71의 제조
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (88 mg, 0.126 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (64 mg, 수율 53%)를 얻었다.
실시예 72: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메타술폰아미드 (화합물 72)의 제조
Figure pat00139
Figure pat00140
단계 1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조 (72-1)
5-브로모-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (3.0 g, 8.90 mmol), 프로프-2-인-1-올 (0.78 mL, 12.82 mmol)과 CuI (576 mg, 3.03 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (45 mL) 혼합물에 N,N-디이소프로필디아민 (3.1 mL, 17.80 mmol)을 넣고 아르곤 가스로 치환하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (1.0 g, 1.42 mmol)를 넣고 75도에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄과 물로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 톨루엔으로 재결정하여 표제화합물 (1.0 g, 수율 36%)를 얻었다.
단계 2: 5-(3-클로로프로프-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 의 제조 (72-2)
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(3-히드록시프로프-1-인-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (170 mg, 0.54 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 용액에 N,N-디이소프로필디아민 (0.13 mL, 1.62 mmol)을 넣고 0도에서 메탄술포닐 클로라이드(0.05 mL, 0.65 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후 에틸 아세테이트와 물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 (150 mg, 수율 84%)를 얻었다.
단계 3: 화합물 72의 제조
5-(브로모메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 5-(3-클로로프로프-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (77 mg, 0.23 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (140 mg, 0.23 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 41의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (180 mg, 수율 87%)를 얻었다.
실시예 73: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 73)의 제조
Figure pat00141
5-(브로모메틸)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 5-(3-클로로프로프-1-인-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (50 mg, 0.15 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (78 mg, 0.15 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 41의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (68 mg, 수율 56%)를 얻었다.
실시예 74: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 74)의 제조
Figure pat00142
Figure pat00143
단계 1: 벤질 4-(1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (74-1)
Boc-피페라진 대신에 benzyl 4-(piperidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate 벤질 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (619 mg, 2.04 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (430 mg, 수율 45%)를 얻었다.
단계 2: 벤질 4-(1-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (74-2)
벤질 4-((4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 벤질 4-(1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (988 mg, 1.09 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 25의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (873 mg, 수율 94%)를 얻었다.
단계 3: 벤질 4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (74-3)
벤질 4-((4-(4-아미노-3-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 벤질 4-(1-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (873 mg, 1.99 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 35의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (1.1 g, 수율 74%)를 얻었다.
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (74-4)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 벤질 4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (1.1 g, 1.67 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (648 mg, 수율 72%)를 얻었다.
단계 5: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (74-5)
N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (300 mg, 0.49 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 45의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (80 mg, 수율 22%)를 얻었다.
단계 6: N-(2-((2-((4-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (74-6)
N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1,3-디옥소인돌린-2-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (80 mg, 0.10 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 45의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (49 mg, 수율 74%)를 얻었다.
단계 7: 화합물 74의 제조
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온과 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (22 mg, 0.079 mmol)와 N-(2-((2-((4-(4-(4-(2-아미노에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (47 mg, 0.072 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (21 mg, 수율 32%)를 얻었다.
실시예 75: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-L-알라닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 75)의 제조
Figure pat00144
Figure pat00145
단계 1: 벤질 4-((4-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (75-1)
1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-니트로벤젠 (6.5 g, 35.11 mmol), 벤질 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (14.4 g, 36.86 mmol)과 탄산 칼륨 (17.0 g, 122.87 mmol)의 디메틸 설폭사이드(87 mL) 혼합물을 110도에서 교반하였다. 밤새 교반한 후 반응 혼합물에 물을 넣어 교반, 여과, 물로 씻었다. 남은 물질을 에틸 아세테이트로 녹이고, 물과 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례로 씻었다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 남은 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표지 화합물 (14.0 g, 72%)를 얻었다.
단계 2: 벤질 4-((4-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (75-2)
벤질 4-((4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 벤질 4-((4-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (794 mg, 1.60 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 25의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (718 mg, 수율 99%)를 얻었다.
단계 3: 벤질 4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (75-3)
벤질 4-((4-(4-아미노-3-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 벤질 4-((4-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (718 mg, 1.58 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 35의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (1.0 g, 수율 83%)를 얻었다.
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (75-4)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 벤질 4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.0 g, 1.31 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (800 mg, 수율 >100%)를 얻었다.
단계 5: 삼차 부틸 (S)-(1-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일))카바메이트의 제조 (75-5)
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (150 mg, 0.24 mmol)와 (삼차 부톡시카르보닐)-L-알라닌 (54 mg, 0.29 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (175 mg, 92%)을 얻었다.
단계 6: N-(2-((2-((4-(4-((1-(L-알라닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (75-6)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 (S)-(1-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일))카바메이트 (172 mg, 0.22 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (148 mg, 수율 98%)을 얻었다.
단계 7: 화합물 75의 제조
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온과 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (57 mg, 0.21 mmol)와 N-(2-((2-((4-(4-((1-(L-알라닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (145 mg, 0.21 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (80 mg, 수율 40%)를 얻었다.
실시예 76: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-((1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 76)의 제조
Figure pat00146
단계 1: 삼차 부틸 4-((4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-5-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조 (76-1)
1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-온과 N-Boc-피페라진 대신에 삼차 부틸 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트 (78 mg, 0.37 mmol)과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (150 mg, 0.24 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 2의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (108 mg, 수율 54%)를 얻었다.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (76-2)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 4-((4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시-5-메틸페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (106 mg, 0.13 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (91 mg, 수율 99%)을 얻었다.
단계 3: 화합물 76의 제조
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (90 mg, 0.126 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (80 mg, 수율 65%)를 얻었다.
실시예 77: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-(4-(2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)에틸)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-2-메톡시5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 77)의 제조
Figure pat00147
5-브로모-N-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)펜탄아미드과 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 대신에 2-(1-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페리딘-4-일)에틸 메탄술폰네이트 (70 mg, 0.15 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메틸술폰아미드 (93 mg, 0.15 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 1의 6단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (65 mg, 수율 44%)를 얻었다.
실시예 78: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)-L-알라닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 78)의 제조
Figure pat00148
Figure pat00149
단계 1: 벤질 4-((1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (78-1)
벤질 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 벤질 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트 (2.3 g, 5.79 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (2.6 g, 수율 97%)를 얻었다.
단계 2: 벤질 4-((1-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (78-2)
벤질 4-((4-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 대신에 벤질 4-((1-(5-메톡시-2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (2.6 g, 5.39 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 25의 2단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (2.38 g, 수율 98%)를 얻었다.
단계 3: 벤질 4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조 (78-3)
벤질 4-((4-(4-아미노-3-클로로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에 벤질 4-((1-(4-아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (3.2 g, 7.00 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 35의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (4.4 g, 수율 83%)를 얻었다.
단계 4: N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (78-4)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 벤질 4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (3.7 g, 4.85 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (3.5 g, 수율 >100%)를 얻었다.
단계 5: 삼차 부틸 (S)-(1-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트의 제조 (78-5)
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (150 mg, 0.24 mmol)와 (삼차 부톡시카르보닐)-L-알라닌 (45 mg, 0.24 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (183 mg, 95%)을 얻었다.
단계 6: N-(2-((2-((4-(4-((4-(L-알라닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (78-6)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 (S)-(1-(4-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트 (173 mg, 0.22 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (110 mg, 수율 71%)을 얻었다.
단계 7: 화합물 78의 제조
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온과 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (66 mg, 0.24 mmol)와 N-(2-((2-((4-(4-((4-(L-알라닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)-5-클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (110 mg, 0.16 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (67 mg, 수율 44%)를 얻었다.
실시예 79: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((4-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 79)의 제조
Figure pat00150
3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (71 mg, 0.11 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (51 mg, 수율 52%)를 얻었다.
실시예 80: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)글라이실)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 80)의 제조
Figure pat00151
단계 1: 삼차 부틸 (2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트의 제조 (80-1)
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (151 mg, 0.24 mmol)와 (삼차 부톡시카르보닐)글라이신 (42 mg, 0.24 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (135 mg, 72%)을 얻었다.
단계 2: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-글라이실피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조 (80-2)
삼차 부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페라진-1-카복실레이트 대신에 삼차 부틸 (2-(4-((4-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메탄술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-메톡시-2-메틸페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트 (130 mg, 0.17 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 1의 5단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (105 mg, 수율 93%)을 얻었다.
단계 3: 화합물 80의 제조
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-플루오로이소인돌린-1,3-디온과 3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘 대신에 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (40 mg, 0.15 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-글라이실피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (99 mg, 0.15 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 33의 3단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (65 mg, 수율 48%)를 얻었다.
실시예 81: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 81)의 제조
Figure pat00152
(2R, 4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복스아미드 히드로클로라이드와 5-브로모펜타노익 에시드 대신에 2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)아세트 산 (53 mg, 0.16 mmol)와 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (100 mg, 0.16 mmol)를 사용하고, 상기 실시예 6의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (105 mg, 수율 70%)를 얻었다.
실시예 82: N-(2-((5-클로로-2-((4-(4-((1-((2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판노일)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-메톡시-5-메틸페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (화합물 82)의 제조
Figure pat00153
단계 1: 벤질 (2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판노에이트의 제조 (82-1)
4-브로모부탄-1-올 대신에 벤질 (S)-2-히드록시프로판노에이트 (520 mg, 2.89 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 3의 1단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물 (270 mg, 수율 32%)를 얻었다.
단계 2: (2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판노익 애시드의 제조 (82-2)
5-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)아제티딘-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 대신에 벤질 (2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판노에이트 (165 mg, 0.38 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 33의 4단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (133 mg, 수율 >100%)를 얻었다.
단계 3: 화합물 82의 제조
1-((1-(4-((5-클로로-4-((2-(N-메틸메틸술폰아미도)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실릭 에시드 히드로클로라이드 와 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 대신에 N-(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-5-메틸-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)-N-메틸메탄술폰아미드 (109 mg, 0.17 mmol)와 (2S)-2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)옥시)프로판노익 애시드 (60 mg, 0.17 mmol)을 사용하고, 상기 실시예 49의 7단계 합성법과 유사한 방법을 사용하여 표제화합물 (70 mg, 42%)을 얻었다.
상기 실시예 화합물들의 합성 과정에서 얻은 NMR 및 MS 데이터들을 종합하여 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00154
Figure pat00155
Figure pat00156
Figure pat00157
Figure pat00158
Figure pat00159
Figure pat00160
Figure pat00161
Figure pat00162
Figure pat00163
Figure pat00164
Figure pat00165
Figure pat00166
Figure pat00167
Figure pat00168
Figure pat00169
Figure pat00170
Figure pat00171
Figure pat00172
Figure pat00173
Figure pat00174
본 발명 화합물들의 평가
실험예 1: 정상 EGFR 또는 C797S 돌연변이 EGFR를 발현하는 Ba/F3 세포에서의 EGFR 단백질 분해능 시험
정상 EGFR, 변이 EGFRdel19+T790M+C797S, 또는 변이 EGFRL858R+T790M+C797S 를 발현하는 Ba/F3 세포에서 본 발명의 화합물들이 돌연변이 EGFR 단백질을 분해하는 능력을 확인하였다. EGFR 항체를 이용한 웨스턴 블랏 시험을 시행하였다.
구체적으로, EGFR를 발현하는 Ba/F3 세포는 10% fetal bovine serum (FBS, Gibco, NY, USA)가 포함된 RPMI 1640 (Gibco, NY, USA)에서 배양되었다. 본 발명의 화합물을 정상 EGFR, 변이 EGFRdel19+T790M+C797S 또는 변이 EGFRL858R+T790M+C797S를 발현하는 세포에서 0.1μM과 1μM 농도로 각각 24시간 처리하였다. 그 후 phosphate buffered saline (PBS)로 2번 세척하여 세포 용해물(cell lysate) 30μg으로 SDS-PAGE를 진행하였다. 젤 상에서 분리된 단백질을 니트로셀룰로즈 멤브레인으로 이동시킨 후, EGFR 항체(Santa Cruz biotechnology, Santacruz, CA, USA)를 이용하여 EGFR 단백질의 발현량을 확인하였다. 웨스턴 블랏으로 분리된 EGFR 밴드는 Fluo-S MultiImager (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)로 정량적으로 분석하였다.
상기 실험 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure pat00175
Figure pat00176
DTC : EGFRdel19+T790M+C797S
LTC : EGFRL858R+T790M+C797S
++ : 단백질 분해 >80%
+ : 단백질 분해 20~80%
- : 단백질 분해 <20%
실험예 2: 약동학적 평가
본 발명의 화합물들에 대한 약물동태 시험을 다음과 같이 실시하였다. 본 발명의 화합물을 ICR 마우스에 단회 경구 투여한 후 화합물의 시간별 농도를 추적 분석하였다.
본 발명의 화합물을 10% DMSO / 90% (30% HPbCD 수용액)에 현탁시켜 마우스에 5 mg/kg 용량으로 경구 투여하였다. 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리하였다. 약물의 분석은 HPLC (XBridge column C18, Waters, mobile phase 0.1% formic acid:acetonitrile (30:70, %/%)) 및 MS/MS (ESI positive, MRM)를 이용하여 실시하였다. 마우스 공혈장과 각각의 상용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여 5, 50, 100, 500, 100 및 5,000 ng/mL의 농도로 조제, 검량을 하였다. 또한 QC 시료의 조제는 마우스 공혈장과 QC용 표준용액을 9:1 비율로 혼합하여, 100, 750 및 2,500 ng/mL 농도로 조제하였다. 혈장시료 100 μL를 원심분리용 튜브로 옮기고, 내부표준용액 10 μL와 메탄올 300 μL를 첨가한 후 약 30초간 혼합하여 전처리 하였다. 튜브를 3,000 x g (4℃에서 약 5분간 원심분리하고, 상층액을 취하여 LC 바이알로 옮긴 후 기기에 주입하였다. 그리고 미리 검증된 분석법을 적용하여 마우스 혈장 중 화합물의 농도를 정량하였다. 약물 동태 파라미터는 WinNonlin 5.2 (Pharsight, USA) 프로그램을 사용하였다. Noncompartment modeling (best fit)으로 AUC0-t, AUC0-Δ, Cmax, Tmax, 및 t1/2를 계산하였다. 약물동태 파라미터 결과는 평균 (Mean)과 표준편차 (SD)로 표기하였고, SPSS 프로그램 (Statistical Package for the Social Sciences, 10.0K, USA)을 사용하여 통계 처리하였다.
상기 시험 결과를 하기 표 4에 나타내었다
화합물 AUC0-24
(ng.h/mL)		 t1/2
(h)		 화합물 AUC0-24
(ng.h/mL)		 t1/2
(h)
11 553 6.54 65 607 4.01
20 42 8.99 69 280 3.22
22 47 12.40 70 598 3.07
24 17 12.40 71 1,228 7.77
26 32 9.29 74 5,522 4.44
27 68 8.89 75 2,043 2.82
28 1168 6.23 76 5,237 6.66
43 346 5.07 77 1,168 2.96
45 992 3.45 78 5,739 3.75
47 134 4.13 79 1,128 3.47
51 635 2.81 80 1,038 3.55
53 44 3.65 81 502 4.73
54 840 6.12 82 366 6.03
본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 그 내용이 본 명세서에 기재된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명 또는 이의 바람직한 양태(들)의 요소를 도입할 때, 관사 "하나의(a)", "하나의(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 비록 본 발명이 특정 양태 또는 양태에 관하여 설명되었지만, 이들 양태의 세부 사항을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00177

    상기 화학식 1에서,
    R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, CD3, 또는 C1~C6 할로알킬기이고,
    R3 내지 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐기, 시아노기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, C1~C6 할로알콕시기, C3~C6 사이클로알킬옥시, C3~C6 헤테로사이클로알킬옥시, 또는 -C(=O)OR7이며, 여기에서 R7은 C1~C5 알킬기이고,
    m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며,
    A는 2가의 4-7각형 헤테로 고리, 4-7각형 스파이로 헤테로 고리, 또는 8-10각형 이중고리형 헤테로 고리이고,
    L은 A와 B를 공유결합으로 연결하는 기이며,
    B는
    Figure pat00178
    또는
    Figure pat00179
    이고,
    X는 직접 결합, (CH2)1-6, O-(CH2)0-6, C(O)-(CH2)0-6, N(R13)-(CH2)0-6, C(O)-N(R13)-(CH2)0-6, N(R13)-C(O)-(CH2)0-6, N(R13), N(R13)-(CHR14), 또는 O-(CHR14)이고,
    W는 C(R14)2 또는 C(O)이고,
    R8은 수소, OH, 할로겐기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 할로알콕시기이고,
    R9와 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기이고,
    R13와 R14은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기이고,
    o 및 p는 서로 독립적으로 1, 2, 또는 3이고,
    Y는 C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, C3~C10 아릴기, C3~C10 헤테로아릴기이거나, 또는
    Figure pat00180
    이고(단, Y가
    Figure pat00181
    일 경우 X는
    Figure pat00182
    와 같이 연결됨),
    Z는 O 또는 S이고,
    R11은 수소, C1~C6 알킬기, 또는 (CH2)1-6-C(O)이고,
    R12는 수소, C1~C6 알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
    R15는 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
    R16는 수소, C1~C4 알킬기, N-(R17)R18, C3~C10 아릴기, 또는 C3~C10 헤테로아릴기이며, 상기 R17과 R18은 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 -C(O)임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 1a인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1a]
    Figure pat00183

    상기 화학식 1a에서,
    R1과 R2는 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, 또는 C1~C6 할로알킬기이고,
    R3 내지 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐기, 시아노기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, C1~C6 할로알콕시기, C3~C6 사이클로알킬옥시, C3~C6 헤테로사이클로알킬옥시, 또는 -C(=O)OR7이며, 여기에서 R7은 C1~C5 알킬기이고,
    R6'는 할로겐기 또는 C1~C6 알킬기이며,
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며,
    A는 2가의 4-7각형 헤테로 고리, 4-7각형 스파이로 헤테로 고리, 또는 8-10각형 이중고리형 헤테로 고리이고,
    L은 A와 B를 공유결합으로 연결하는 기이며,
    B는
    Figure pat00184
    또는
    Figure pat00185
    이고,
    X는 직접 결합, (CH2)1-6, O-(CH2)0-6, C(O)-(CH2)0-6, N(R13)-(CH2)0-6, C(O)-N(R13)-(CH2)0-6, N(R13)-C(O)-(CH2)0-6, N(R13), N(R13)-(CHR14), 또는 O-(CHR14)이고,
    W는 C(R14)2 또는 C(O)이고,
    R8은 수소, OH, 할로겐기, C1~C6 알킬기, C1~C6 알콕시기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 할로알콕시기이고,
    R9와 R10은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기
    R13와 R14은 서로 독립적으로 수소 또는 C1~C6 알킬기이고,
    o 및 p는 서로 독립적으로 1, 2, 또는 3이고,
    Y는 C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, C3~C10 아릴기, C3~C10 헤테로아릴기이거나, 또는
    Figure pat00186
    이고(단, Y가
    Figure pat00187
    일 경우 X는
    Figure pat00188

    와 같이 연결됨),
    Z는 O 또는 S이고,
    R11은 수소, C1~C6 알킬기, 또는 (CH2)1-6-C(O)이고,
    R12는 수소, C1~C6 알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
    R15는 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 C1~C6 사이클로알킬기이고,
    R16는 수소, C1~C4 알킬기, N-(R17)R18, C3~C10 아릴기, 또는 C3~C10 헤테로아릴기이며, 상기 R17과 R18은 서로 독립적으로 수소, C1~C6 알킬기, C1~C6 할로알킬기, 또는 -C(O)임.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X는 직접 결합, O-(CH2)0-6, N(R13)-(CH2)0-6, N(R13)-(CHR14), 또는 O-(CHR14)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 L은 직접 결합 또는 2가의, 포화 또는 불포화 C1~C50 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 메틸렌 단위 중 하나 이상은 -Cy-, -O-, -N(R20)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R20)S(O)2-, -S(O)2N(R20)-, -N(R20)C(O)-, -C(O)N(R20)-, -OC(O)N(R20)-, -N(R20)C(O)-, -(CH2OCH2)-, -(OCH2CH2)-, -(CH2CH2O)-, -(C(O)CH2CH2)-, 및 -(CH2CH2C(O))-로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상으로 대체될 수 있으며,
    여기에서, -Cy-는 서로 독립적으로 2가의 고리 치환기로, 페닐렌, 4-7각형 스파이로 탄화수소 고리, 8-10각형 이중고리형 탄화수소 고리, 4-7각형 헤테로 고리, 4-7각형 스파이로 헤테로 고리, 8-10각형 이중고리형 헤테로 고리, 5-6각형 헤테로아릴렌, 또는 8-10각형 이중고리형 헤테로아릴렌이고,
    R20은 수소 또는 C1~C4 알킬기인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X-L은 -K1-K2-K3-K4-K5-이며, 여기에서
    K1은 C1~C6알킬, NH, O, CC, N-C1~C6알킬, NH-C1~C6알킬, O-C1~C6알킬,
    Figure pat00189
    또는
    Figure pat00190
    이고,
    K2는 직접 결합, C(O), 또는 O이고,
    K3는 직접 결합, (CH2)n1, 또는 (CH2)n1-O이고, 여기에서 n1은 0 내지 10의 정수이며,
    K4는 직접 결합, (CH2CH2O)n2,
    Figure pat00191
    또는
    Figure pat00192
    이고, 여기에서 n2는 0 내지 5의 정수이며,
    K5는 직접 결합, (CH2)n3, NH 또는 N-C1~C3알킬이고, 여기에서 n3는 0 내지 3의 정수이고,
    A1 및 A2 중 어느 하나는 N이고 다른 하나는 CH이거나, A1 및 A2 모두 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 A는
    Figure pat00193
    또는
    Figure pat00194
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 표의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pat00195

    Figure pat00196

    Figure pat00197

    Figure pat00198

    Figure pat00199

    Figure pat00200
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물은 하기 표의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pat00201

    Figure pat00202

    Figure pat00203
  9. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  10. 유효 성분으로 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 EGFR 돌연변이를 갖는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 암은 폐암, 간암, 식도암, 위암, 대장암, 소장암, 췌장암, 흑색종, 유방암, 구강암, 뇌종양, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 자궁경부암, 육종, 전립선암, 요도암, 방광암, 고환암, 혈액암, 림프종, 피부암, 건선, 또는 섬유선종인, 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 암은 폐암인, 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 폐암은 비소세포성 폐암인, 약학 조성물.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116135852A (zh) * 2021-11-17 2023-05-19 浙江同源康医药股份有限公司 用于egfr蛋白降解的化合物及其用途
WO2024072178A1 (ko) * 2022-09-30 2024-04-04 (주)사이러스테라퓨틱스 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116217549A (zh) * 2021-12-01 2023-06-06 嘉兴优博生物技术有限公司 靶向蛋白酶降解(ted)平台
WO2023185920A1 (en) * 2022-03-30 2023-10-05 Berrybio (Shanghai) Limited Fak degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
TW202342038A (zh) * 2022-04-15 2023-11-01 中國商北京泰德製藥股份有限公司 Egfr降解劑
WO2024032600A1 (zh) * 2022-08-08 2024-02-15 西藏海思科制药有限公司 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170132934A (ko) * 2016-05-24 2017-12-05 한국화학연구원 Alk 단백질의 분해를 유도하는 약학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019114770A1 (zh) * 2017-12-13 2019-06-20 上海科技大学 Alk蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
WO2019190259A1 (ko) 2018-03-30 2019-10-03 한미약품 주식회사 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체
CN110684015A (zh) * 2018-07-06 2020-01-14 四川大学 靶向alk的protac及其应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102204899B1 (ko) 2019-04-03 2021-01-19 주식회사 그린폴리머 재활용 폴리카보네이트를 함유하는 수지 조성물로 이루어진 고강성 및 고내열성의 성형체.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170132934A (ko) * 2016-05-24 2017-12-05 한국화학연구원 Alk 단백질의 분해를 유도하는 약학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019114770A1 (zh) * 2017-12-13 2019-06-20 上海科技大学 Alk蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
WO2019190259A1 (ko) 2018-03-30 2019-10-03 한미약품 주식회사 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 설폰아마이드 유도체
CN110684015A (zh) * 2018-07-06 2020-01-14 四川大学 靶向alk的protac及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bull. Korean Chem. Soc. 2017 Vol. 38 1353-1357* *
European Journal of Medicinal Chemistry 193 (2020) 112190 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116135852A (zh) * 2021-11-17 2023-05-19 浙江同源康医药股份有限公司 用于egfr蛋白降解的化合物及其用途
WO2023088385A1 (zh) * 2021-11-17 2023-05-25 浙江同源康医药股份有限公司 用于egfr蛋白降解的化合物及其用途
WO2024072178A1 (ko) * 2022-09-30 2024-04-04 (주)사이러스테라퓨틱스 표적 단백질 분해를 위한 화합물 및 이의 용도

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