CN116135852A - 用于egfr蛋白降解的化合物及其用途 - Google Patents

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CN116135852A CN202211462097.9A CN202211462097A CN116135852A CN 116135852 A CN116135852 A CN 116135852A CN 202211462097 A CN202211462097 A CN 202211462097A CN 116135852 A CN116135852 A CN 116135852A
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吴豫生
陈少清
李钧
韩舜勋
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Abstract

本发明涉及用于EGFR蛋白降解的化合物及其用途。具体地，本发明涉及式I所示化合物，其中各基团和取代基的定义如说明书中所述。本发明还涉及所述化合物在制备用于调节EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病，尤其是非小细胞肺癌的药物方面的应用。

Description

用于EGFR蛋白降解的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及用作EGFR降解的化合物，及其在调节EGFR激酶活性或治疗EGFR相关疾病，尤其癌症方面的应用。
背景技术
HER家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的中介因子。该受体家族包括四个不同成员，即表皮生长因子受体(EGFR、ErbB1或HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。配体结合后，该受体形成同二聚体或异二聚体，随后内源性酪氨酸激酶活性的激活导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的激活。已经证明，过表达或突变所致的EGFR活化调节作用牵涉到多种类型的人类癌症包括结直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、头颈癌和肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)中，并且多年来已经研发了多种EGFR靶向剂，已经有三代药物在临床中应用。
在实际的临床应用中，患者在使用一代或二代EGFR抑制剂后，一般会在8-12个月产生EGFRT790M的耐药突变，而导致药物失去治疗效果。虽然，后来上市的三代EGFR抑制剂，如果奥希替尼、阿美替尼等，能够有效克服EGFRT790M突变耐药。但是在使用一段时间后，仍然会出现EGFRC797S等耐药突变，导致疾病的进展。
在使用EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗过程中频繁出现的突变耐药问题以及非经典的EGFR突变，成为临床上亟待解决的难题。虽然，目前报道了一些EGFR变构抑制剂化合物，如EAI045等，能够克服C797S耐药，但是临床效果有限。近些年来，在一些专利(WO2019149922、WO2021127561)报道了一系列PROTAC类型的化合物能够通过降解EGFR蛋白，克服C797S的耐药问题，成为一个新的研究方向。虽然在EGFR变构抑制剂和EGFR降解剂上取得了一些进展，但是，仍需要寻找更多更有临床价值的EGFR蛋白调节药物，用于目前EGFR失调导致的疾病的治疗，尤其是EGFR阳性的非小细胞肺癌领域。
发明内容
本发明的目的是提供具有EGFR激酶抑制活性和降解活性的式I化合物及其用于调节EGFR活性或预防和/或治疗EGFR相关疾病的用途。
本发明的第一方面，提供了一种化合物，所述化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
Figure BDA0003955659720000011
其中：
L选自下组：
Figure BDA0003955659720000012
Figure BDA0003955659720000021
A选自下组：
Figure BDA0003955659720000022
Figure BDA0003955659720000023
Figure BDA0003955659720000031
Figure BDA0003955659720000041
B选自下组：
Figure BDA0003955659720000042
Figure BDA0003955659720000043
Figure BDA0003955659720000051
各式中，
各X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
各X3各自独立地选自下组：NH、O、无；
各Ar独立地选自下组：苯基或取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基、
Figure BDA0003955659720000052
X4选自下组：CR11R12、O、NR；所述取代的苯基、取代的杂芳基具有一个或多个(如2、3或4个)选自下组的取代基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6卤代环烷基、氰基、氧代、-NR9C(O)R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9R10、甲磺酰基、-NR9-甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000053
-CO-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-CO-C3-6环烷基、-CO-C1-6卤代烷基、-CO-C3-6卤代环烷基；
各R1独立地选自下组：氢、卤素、C1-6卤代烷基、氰基；
各R2、R3各自独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6卤代环烷基、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000054
未取代或者C1-6烷基取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；
各R4独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；
各R5独立地为不存在、C1-6烷基、NR、
Figure BDA0003955659720000061
各R6、R7、R8各自独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6卤代环烷基-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000062
羟基，或R6与所连接的环形成3-6元的环；
各R9独立地选自下组：H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；
各R10独立地选自下组：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6卤代环烷基、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000063
各m﹑n、q独立地选自下组：0、1、2、3、4、5；
各R11、R12各自独立地选自下组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；或R11与R12与其连接的部分形成5-7元的环；
各R13独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；且
各R独立地选自下组：H、C1-6烷基、羟基、卤素和C1-6卤代烷基。
在另一优选例中，
L选自下组：
Figure BDA0003955659720000064
Figure BDA0003955659720000065
A选自下组：
Figure BDA0003955659720000066
Figure BDA0003955659720000067
Figure BDA0003955659720000071
Figure BDA0003955659720000081
B选自下组：
Figure BDA0003955659720000082
Figure BDA0003955659720000083
各式中，
各X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
各X3各自独立地选自下组：NH、O、无；
各Ar独立地选自下组：苯基或取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基、
Figure BDA0003955659720000084
X4选自下组：CR11R12、O、NR；所述取代的苯基、取代的杂芳基具有一个或多个(如2、3或4个)选自下组的取代基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6卤代环烷基、氰基、-NR9C(O)R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9R10、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000091
-CO-C1-6烷基、-CO-C3-6环烷基、-CO-C1-6卤代烷基、-CO-C3-6卤代环烷基；
各R1独立地选自下组：氢、卤素、C1-6卤代烷基、氰基；
各R2、R3各自独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6卤代环烷基、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000092
各R4独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；
各R5独立地为不存在、C1-6烷基、NR或
Figure BDA0003955659720000093
各R6、R7、R8各自独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6卤代环烷基-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000094
羟基，或R6与所连接的环形成3-6元的环(即R6与
Figure BDA0003955659720000095
形成桥环)；
各R9独立地选自下组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；
各R10独立地选自下组：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6卤代环烷基、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000096
各m﹑n、q独立地选自下组：0、1、2、3、4、5；
各R11、R12各自独立地选自下组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；或R11与R12与其连接的部分形成5-7元的环；
各R13独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；且
各R独立地选自下组：H、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在另一优选例中，所述杂芳基各自独立地为含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，L选自下组：
Figure BDA0003955659720000097
在另一优选例中，X1和X2都为N；或X1中的一个为N，另一个都为CR。
在另一优选例中，R1选自下组：氢、卤素、三氟甲基或氰基。
在另一优选例中，R6与所连接的环形成3-6元的环，从而形成螺环、并环或桥环，优选地，R6为C1-4亚烷基，并与连接的环形成
Figure BDA0003955659720000098
Figure BDA0003955659720000099
更佳地，R6为亚甲基。
在另一优选例中，各Ar独立地选自下组：苯基或取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基；其中，所述杂芳基选自下组：吡啶基
Figure BDA0003955659720000101
噻唑基
Figure BDA0003955659720000102
吲哚基
Figure BDA0003955659720000103
喹啉基
Figure BDA0003955659720000104
Figure BDA0003955659720000105
在另一优选例中，Ar选自下组:
Figure BDA0003955659720000106
Figure BDA0003955659720000107
其中，X4选自下组:CR11R12、O、NR；
各R11独立地选自下组:H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；
各R12独立地选自下组:H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；或R11与R12与其连接的部分形成5-7元的环；
各R13独立地为卤素；且
q选自下组:0、1、2、3、4、5。
在另一优选例中，A选自下组:
Figure BDA0003955659720000108
Figure BDA0003955659720000109
Figure BDA0003955659720000111
其中，R1选自下组：氯、三氟甲基和溴；
Ar选自下组:
Figure BDA0003955659720000112
Figure BDA0003955659720000113
各R3独立地选自下组:H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、-NR9C(O)R10；各R12独立地选自下组:H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基，
各R13独立地为卤素；
q选自下组:0、1、2、3、4、5，
X4、R2、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R5、X1、X2、m如上所述。
在另一优选例中，B选自下组:
Figure BDA0003955659720000114
Figure BDA0003955659720000115
其中，R7、R11、m如上所述。
在另一优选例中，L选自
Figure BDA0003955659720000116
Figure BDA0003955659720000117
各X1、X2各自独立地选自CR或N；各R独立地选自下组：H、C1-6烷基；
A选自
Figure BDA0003955659720000121
Figure BDA0003955659720000122
Figure BDA0003955659720000131
其中，
Ar选自苯基或取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基，所述取代的苯基、取代的杂芳基的取代基为卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6卤代环烷基、氰基、-NR9C(O)R10、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000132
-CO-C1-6烷基；
R1选自氢、卤素、三氟甲基或氰基；
R2、R3各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6卤代环烷基、氰基、-NR9C(O)R10、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000133
R4选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；
R5为不存在、C1-6烷基、或
Figure BDA0003955659720000134
各R6、R7、R8各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6卤代环烷基、氰基、-NR9C(O)R10、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000135
Figure BDA0003955659720000136
羟基，或R6与所连接的环形成3-6元的环；
R9选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；
R10选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6卤代环烷基、甲磺酰基、
Figure BDA0003955659720000137
各m﹑n独立地选自0、1、2、3、4、5；
B选自
Figure BDA0003955659720000138
Figure BDA0003955659720000139
Figure BDA0003955659720000141
其中，R11选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基。
在另一优选例中，
L选自
Figure BDA0003955659720000142
各X1、X2如上文所定义。
在另一优选例中，
A选自
Figure BDA0003955659720000143
Figure BDA0003955659720000144
其中，R1选自：氯、三氟甲基；
Ar选自苯基或取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基；
R3、R4、R7、R8、X1、X2、m如上文所述。
在另一优选例中，
B选自
Figure BDA0003955659720000145
Figure BDA0003955659720000146
其中，R7、R11、m如上文所述。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0003955659720000151
Figure BDA0003955659720000161
Figure BDA0003955659720000171
Figure BDA0003955659720000181
Figure BDA0003955659720000191
Figure BDA0003955659720000201
Figure BDA0003955659720000211
Figure BDA0003955659720000221
Figure BDA0003955659720000231
Figure BDA0003955659720000241
Figure BDA0003955659720000251
Figure BDA0003955659720000261
Figure BDA0003955659720000271
Figure BDA0003955659720000281
Figure BDA0003955659720000291
Figure BDA0003955659720000301
Figure BDA0003955659720000311
Figure BDA0003955659720000321
Figure BDA0003955659720000331
Figure BDA0003955659720000341
Figure BDA0003955659720000351
Figure BDA0003955659720000361
Figure BDA0003955659720000371
Figure BDA0003955659720000381
Figure BDA0003955659720000391
Figure BDA0003955659720000401
Figure BDA0003955659720000411
Figure BDA0003955659720000421
Figure BDA0003955659720000431
Figure BDA0003955659720000441
Figure BDA0003955659720000451
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；
所述无机酸盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；
所述有机酸盐选自下组：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
本发明第二方面，提供了一种药物组合物，其含有如本发明第一方面所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供了一种如本发明第一方面的化合物及包含其的要物组合物的用途，用于选自下组的用途：
1)用于制备用于调节EGFR激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物；
2)制备用于降解EGFR蛋白的药物；
3)制备用于降解选自下组的EGFR突变的蛋白的药物：DEL19、L858R、L858R/T790M、L858R/C797S、DEL19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、exon20插入突变、L861Q、DEL19-G724S、L858R-L792H。
在另一优选例中，所述EGFR相关疾病选自下组：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
在另一优选例中，所述癌症选自下组：肺癌(包括肺腺癌、非小细胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、白血病、神经母细胞瘤、胃癌、肾癌、食管癌、子宫癌、胶质瘤、头颈癌。本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其作为药品用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有EGFR突变T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R和/或L858R/C797S的患者的治疗性和/预防性治疗中，包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐施予至所述患者。
本发明的某一实施方案涉及如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其作为药品用于苦于癌症特别是非小细胞肺癌的具有使用cobas EGFR突变试验v2确定的EGFR激活突变的患者的治疗性和/预防性治疗中，包括确定所述患者的EGFR激活突变状态，然后将如本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐施予至所述患者。
具体实施方式
本发明提供式I化合物及其药学上可接受的盐、上述化合物的制备、含有其的药品和其制造以及上述化合物在癌症特别是非小细胞肺癌中的治疗性和/或预防性治疗中的用途。
术语
除非特别说明，否则在本申请中(包括说明书和权利要求书)所用的以下术语具有下面所给出的定义。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
“烷基(单独或作为其他基团的一部分)”指的是仅由碳和氢原子组成的含有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。烷基优先选地为C1-C6烷基(即包含1、2、3、4、5或6个碳原子)。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。本申请中，烷基还意在包含取代烷基，即烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“亚烷基”是指烷基的二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
“烷氧基(单独或作为其他基团的一部分)”是指其上连接有氧基的烷基，其具有烷基O-结构，其中，烷基具有如上所述的定义优选地，烷氧基为C1～C6烷氧基。烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“卤代烷氧基”指的是式-OR基团，其中R是本文所定义的卤代烷基基团。卤代烷氧基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
“硫代烷基”是指烷基中的碳被S、S(O)或S(O)2所取代。
“烯基(单独或作为其他基团的一部分)”是指含有至少一个双键的脂族基团，通常具有为2至20个碳原子。本发明中，“C2-C6烯基”是指含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。本发明中，烯基包括取代的烯基。
“亚烯基”是指具有两个连接点的烯基。例如，“亚乙烯基”表示基团-CH＝CH-。亚烯基也可是未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
“炔基(单独或作为其他基团的一部分)”是指含有2个以上碳原子且特征为具有一个或多个三键的直链或支链烃链，通常具有为2至20个碳原子。本发明中，“C2-6炔基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子的炔基。炔基包括但不限于是乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地为炔基取代基的连接点。本发明中，炔基还包括取代炔基。
“亚炔基”是指具有两个连接点的炔基。例如“亚乙炔基”表示基团：-C≡C-。亚炔基也可是未取代的形式或具有一个或多个取代基的取代形式。
“脂族基团”是指直链、支链或环状烃基，包括饱和及不饱和基团，如烷基、烯基和炔基。
“芳环系统”是指单环、双环或多环烃环系统，其中至少一个环是芳族的。
“芳基(单独或作为其他基团的一部分)”是指芳环系统的一价基团。代表性芳基包括全芳环系统，如苯基、萘基和蒽基；及其中芳族碳环与一个或多个非芳族碳环稠合的环系统，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘基亚胺基或四氢萘基等等。本发明中，芳基优选地为C6-C12芳基。本发明中，芳基还意在包含取代芳基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基取代的烷基部分。芳烷基包括其中一个或以上氢原子被芳基取代的基团，芳基和烷基具有如上所述的定义。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基和三苯甲基等。
“芳氧基”是指-O-(芳基)，其中芳基部分如本文所定义。
“杂烷基”是指被取代的烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。可以给出数值范围，例如，C1-C6杂烷基是指链中的碳数目，其包括1至6个碳原子。例如-CH2OCH2CH3基团被称为“C3”杂烷基。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳。“杂亚烷基”是指任选被取代的二价烷基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如，氧、氮、硫、磷或其组合。
“碳环系统”是指单环、二环或多环烃环系统，其中每个环是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，但其中环都不是芳族的。
“碳环基”是指碳环系统的一价基团。例如包括环烷基(环戊基、环丁基、环丙基、环己基等)和环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等)。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环基团，其具有3-12个、优选3-10个、更优选3-8个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“环烷氧基”指的是式-OR基团，其中R为如本文所定义的环烷基。示例性的环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基如本文所公开的-(环烷基)-烷基。“环烷基烷基”通过环烷基与母体分子结构键合。
“杂芳环系统”是指单环(如5或6元)、双环(6-12元)或多环系统，其中至少一个环既为芳族的又包含至少一个杂原子(例如，N、O或S)；且其中其它环都不是杂环基(如下所定义)。在某些情况下，作为芳族的且包含杂原子的环在所述环中含有1、2、3或4个环杂原子。其至少有一个环是杂芳族的，其余环可以是饱和、部分不饱和或完全不饱和环。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环(如5或6元)、二环(如8-10元)或三环基团，其含有至少1个包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，杂芳基的连接点应当位于芳环上。杂芳基基团的实例包括但不限于：咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure BDA0003955659720000481
基、二氮杂
Figure BDA0003955659720000482
基、吖啶基等。亚杂芳基是指具有两个连接位点的杂芳基。
“杂环系统”是指单环、双环和多环系统，其中至少一个环是饱和的或部分不饱和的(但非芳族的)且该环包含至少一个杂原子。杂环系统可连接至任何杂原子或碳原子处的侧基，这产生了稳定的结构并且任一环原子可任选地被取代。
“杂环基”是指杂环系统的一价基团，通常指稳定的单环(如3-8元，即3元、4元、5元、6元、7元或8元)或二环(如5-12元，即5元、6元、7元、8元、9元、10元、11元或12元)或元多环(如7-14元，即7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14)，包括稠环、螺环和/或桥环结构，其为饱和的、部分不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子。代表性杂环基包括以下环系统，其中(1)每个环为非芳族的且至少一个环包含杂原子，例如，四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二吖庚因基、噁吖庚因基、噻吖庚因基、吗啉基和奎宁环基；(2)至少一个环是非芳族的且包含杂原子并且至少一个其它环是芳族碳环，例如，1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；及(3)至少一个环是非芳族的且包含杂原子并且至少一个其它环是芳族的且包含杂原子，例如，3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]吡啶和1,2,3,4-四氢-2,6-二氮杂萘。亚杂环基是指具有两个连接位点的杂环基。本发明中，优选地亚杂环基为双环，其中一个环为杂芳基，且通过杂芳基与通式中的其他部分相连。本发明中，优选地亚杂环基为5-6元单环亚杂环基或8-10元双环亚杂环基。
“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中，杂环基和烷基的定义如上所述。
“烷胺基”是指具有烷基-NR-结构的基团，其中，R为H、或如上所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基等。
“环烷胺基”指的是式-NRaRb基团，其中，Ra为H、如本文所定义的烷基或如本文所定义的环烷基，Rb为如本文所定义的环烷基，或者Ra和Rb与其连接的N原子一起形成3-10元含N单环或双环杂环基，如四氢吡咯基。如本发明所用，C3～C8环烷胺基是指含有3-8个碳原子的胺基。
在本发明中，“酯基”是指具有-C(O)-O-R或R-C(O)-O-结构，其中，R独立地代表氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基，如上文所定义。
在本发明中，术语“酰胺基”是指带有结构-CONRR’的基团，其中，R和R’可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R’在二烷基胺片段中可以相同或不同。
在本发明中，术语“磺酰胺基”是指带有结构-SO2NRR’的基团，其中R和R’可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。R和R’在二烷基胺片段中可以相同或不同。
“酮羰基”是指R-C(＝O)-，其中R为如上所述的烷基、环烷基等。
当取代基为非末端取代基时，其为相应基团的亚基，例如烷基对应于亚烷基、环烷基对应亚环烷基、杂环基对亚杂环基、烷氧基对应亚烷氧基等。
在本发明中，上述的烷基、烷氧基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环杂烷基、烯基、炔烃、杂环、杂环基等中各基团可以是取代的或未取代的。
本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢、氘、卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl3的烷基)、氰基、硝基、氧代(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、炔基、杂环、芳环、ORa、SRa、S(＝O)Re、S(＝O)2Re、P(＝O)2Re、S(＝O)2ORe，P(＝O)2ORe、NRbRc、NRbS(＝O)2Re、NRbP(＝O)2Re、S(＝O)2NRbRc、P(＝O)2NRbRc、C(＝O)ORd、C(＝O)Ra、C(＝O)NRbRc、OC(＝O)Ra、OC(＝O)NRbRc、NRbC(＝O)ORe、NRdC(＝O)NRbRc、NRdS(＝O)2NRbRc、NRdP(＝O)2NRbRc、NRbC(＝O)Ra、或NRbP(＝O)2Re，其中，Ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环，Rb、Rc和Rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者Rb和Rc与N原子一起可以形成杂环；Re可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基、及C1-C6脲基等。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2。
“羟基”是指-OH。
“氨基”是指-NH2或RNH-，其中R为酮羰基、磺酰基、磺酰胺基、Ra-C(＝O)-、RaRbN-C(＝O)-等，其中Ra和Rb为烷基、环烷基、芳基或杂芳基等。
“卤素(卤代)”是指任何卤素的基团，例如，-F、-Cl、-Br或-I。
“氘代物”指的是化合物中一个氢原子(H)或多个氢原子(H)被氘原子(D)取代后所得到的化合物。
在本发明中，术语“多个”独立指2、3、4、5个。
活性成分
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式I化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物(如氘代化合物)或前药。该术语还包括外消旋体、光学异构体。
所述的式I化合物具有如下结构：
Figure BDA0003955659720000491
环A、环B和L的定义如上所述。
本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。
本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等。
本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。
本发明中化合物的前药及溶剂合物(或溶剂化物)也在涵盖的范围之内。
此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。
本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。
所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。
本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。
本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式I两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。
在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。
特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito:1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。
本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D)型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。
按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯同位素，分别如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳-14，即14C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。
如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。
如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。
本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。
在另一优选例中，所述的化合物中，各基团中任一个分别为所述具体化合物中所对应的基团。
制备方法
以下方案和实例中描述了制备式I的化合物的方法。原料和中间体从商业来源购买，由已知步骤制备，或以其他方式说明。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。
下面更具体地描述本发明式I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
通常，在制备流程中，各反应通常惰性气体保护下，适当溶剂中，在0到150℃下进行，反应时间通常为2-24小时。
优选地制备方法如下：
方法一：
Figure BDA0003955659720000521
第一步：将化合物SM2与二异丙基乙胺、正丁醇混合得混合物，将混合物冷却至-20℃，加入化合物SM1进行反应，后升温至室温，搅拌过夜后，去除反应体系的溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯和水，分层，取有机相去除溶剂，分离纯化，即得M1；
第二步：将化合物M1与化合物SM3、对甲苯磺酸一水合物、正丁醇混合得混合物，将混合物升温至120℃，反应过夜，去除反应中的溶剂，残留物加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，分层，取有机相去除溶剂，分离纯化，即得M2；
第三步：将化合物M2与SM4与偶联剂诸如HATU进行酰胺偶联，室温搅拌过夜，用水和乙酸乙酯萃取，取有机相脱溶剂，分离纯化即得化合物T(即式I化合物)。
方法二：
Figure BDA0003955659720000522
第一步：将化合物SM2与二异丙基乙胺、正丁醇混合得混合物，将混合物冷却至-20℃，加入化合物SM1进行反应，后升温至室温，搅拌过夜后，去除反应体系的溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯和水，分层，取有机相去除溶剂，分离纯化，即得M1；
第二步：将化合物M1与化合物SM3、对甲苯磺酸一水合物、正丁醇混合得混合物，将混合物升温至120℃，反应过夜，去除反应中的溶剂，残留物加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，分层，取有机相去除溶剂，分离纯化，即得M2；
第三步：将化合物M2的羟基氧化做成醛，与SN4在醋酸硼氢化钠的条件下进行还原氨化，室温反应结束后，经分离纯化得到化合物T。
如无特别说明，上述起始原料均可通过商业途径购买或按照已报道的文献合成。
药物组合物和施用方法
本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗以下疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
通式I所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用式I的化合物。当式I化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和式I化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用式I化合物与其它一种或几种已知药物。当式I化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，式I化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。
可以与通式I所述化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、凡德他尼、PF00299804、西妥昔单抗、帕尼突单抗、帕妥珠单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗、MDX-214、CDX-110、IMC-11F8、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、NVP-AUY922。
本发明药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
Figure BDA0003955659720000531
润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；I缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人或鼠)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述通式I化合物或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述式I化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明所述的药物组合物，用于抑制EGFR。
与现有技术相比，本发明具有以下主要优点：
(1)本发明化合物对一种或多种EGFR的激活或抗性突变具有优良的抑制能力；如对H1975(T790M/L858R)；HCC827(19DEL)；PC-9(19DEL)三种特定的EGFR突变类型有很好的抑制作用。
(2)本发明化合物可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗；
(3)本发明化合物可适用于目前EGFR治疗中产生的继发性耐药的病例；
(4)本发明化合物对于EGFR蛋白具有优异的降解性能。对于H1975和HCC827在本发明中特定的优势例中都可以做到80％以上的降解。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000551
实验过程如下：
T、中间体M1的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000552
中间体M1的合成
M1:将7.8mmol的化合物SM2加入到1Ooml的单口瓶中，加入3ml的二异丙基乙胺和30ml的正丁醇得混合物；采用冷浴将混合物冷却至-20℃，慢慢的滴加化合物SM1(13.8mmol)，加完后低温反应l小时，去冷浴升温至室温，搅拌过夜，将溶剂减压蒸干，将残留物加入1Ooml的乙酸乙酯(EA)，再加入50ml的水洗涤2次，将有机相蒸干，残余物进行柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:30(体积比))，即得中间体M1。
二、中间体M2的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000553
在100Ml三口烧瓶中将700mgM1、663mgSM3、663mg对甲苯磺酸一水合物，溶解在3Ml的正丁醇中，升温至110℃，反应过夜，TLC监测反应至完全，旋蒸移除溶剂，残留物加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得800mg中间体M2。LC-MS[M+1]：441。
三、中间体SM4的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000561
T、化合物2的合成
在250Ml三口烧瓶中将5g化合物1和10.8Gn-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯、四氢呋喃60ml、甲醇24ml、水12ml、碳酸钠6.8g、0.43gPdCl2dppf混合均匀，氮气置换后，升温至80℃，反应过夜。TLC监测反应至完全。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得5.8g化合物2。LC-MS[M+1]：275。
2、化合物3的合成
在100ml三口烧瓶中将5.1g化合物2和7.1g3-溴哌啶-2,6-二酮、7.2g N,N-二异丙基乙胺溶于51ml1,4-二氧六环中，升温至100℃，反应过夜，TLC监测反应至完全。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，得3.6g化合物3。LC-MS[M+1]：386。
3、化合物4的合成
在高压反应釜中加入3.6g化合物2，钯碳0.72g，无水乙醇36ml，氢气压力至0.7Mpa，反应两天，抽滤，旋蒸移除溶剂得到1.2g化合物4。LC-MS[M+1]：388。
4、化合物5的合成
在100ml单口烧瓶中加入1.2g化合物4，加入甲醇30ml溶解，降温冰水浴滴加4M的盐酸二氧六环溶液，滴加完毕40℃反应2小时。旋蒸移除溶剂，即得1.4g化合物5。LC-MS[M+1]：288。
5、化合物6的合成
在100ml单口瓶中加入0.8g化合物5，8mlNN-二甲基甲酰胺、NN-二异丙基乙胺、溴乙酸叔丁酯，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得300mg化合物6，LC-MS[M+1]：402。
6、化合物SM4的合成
在100ml单口瓶中加入100mg的化合物6,1ml二氯甲烷，滴加1.6ml的三氟乙酸，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，旋蒸移除溶剂，即得150mgSM4,LC-MS[M-1]：344。
四、化合物T-01的合成
Figure BDA0003955659720000571
合成路线如下：
在50Ml圆底烧瓶中将化合物M2、SM3溶于2Ml NN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺、HATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得100mg化合物T-01，LC-MS[M+1]：739。
参照实施例1的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000572
Figure BDA0003955659720000581
Figure BDA0003955659720000591
Figure BDA0003955659720000601
Figure BDA0003955659720000611
Figure BDA0003955659720000621
实施例2
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000622
实验过程如下：
T、中间体M1的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000623
参照实施例1的方法合成了中间体M1
二、中间体M2的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000631
T、化合物2的合成
在100Ml单口瓶中将500mgM1、465mg4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、475mg对甲苯磺酸一水合物，溶解在3Ml的正丁醇中，升温至110℃，反应过夜，TLC监测反应至完全，旋蒸移除溶剂，残留物加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得750mg化合物2。LC-MS[M+1]：391。
2、化合物3的合成
在100ml单口瓶中将700mg化合物2、667mgN-boc哌嗪、694mgDIPEA，溶解在10.5ml的DMAC中，升温至110℃，反应18h，旋蒸移除溶剂，残留物加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得1.1g化合物3。LC-MS[M+1]：557。
3、化合物4的合成
在100ml单口瓶中将1.0g化合物3、950mg氯化铵、700mg锌粉，分散在乙醇：水5:1的6ml溶剂中，升温至回流，反应18h，旋蒸移除溶剂，残留物加水，少量饱和碳酸氢钠水溶液调节PH:7-8,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得900mg棕色固体化合物4。LC-MS[M+1]：527。
4、化合物5的合成
在50ml单口瓶中将200mg化合物4、0.15ml三乙胺在1.6ml四氢呋喃中溶解，冰水浴冷却至0℃，缓慢滴加46.5mg的醋酸酐0.4ml四氢呋喃的稀释液，滴加完毕室温反应2h，TLC检测原料消失，结束反应旋干反应液得到化合物5。LC-MS[M+1]：568。
5、中间体M2的合成
在50ml单口瓶中将300mg化合物5、溶解在2ml的四氢呋喃中，反应液用冰水浴冷却至0℃，缓慢滴加4M的HCl/二氧六环1ml，滴加完毕室温反应2h，TLC检测原料消失，结束反应旋干反应液得M2。LC-MS[M+1]：468。
三、化合物T-05的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000632
在50Ml圆底烧瓶中将化合物M2、SM3溶于2Ml NN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺、HATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得100mg化合物T-05，LC-MS[M+1]：796。
参照实施例2的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000641
Figure BDA0003955659720000651
实施例3
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000652
实验过程如下：
T、中间体M1的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000653
参照实施例1的方法合成了中间体M1
二、中间体M2的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000654
T、化合物2的合成
在250Ml三口烧瓶中将5g 5-氟-2-硝基苯甲醚，11.8g 1-Boc-4-(哌啶-4-基)-哌嗪，11.3Gdipea，溶解在50Ml的DMAC中，升温至110℃，反应过夜，TLC监测反应至完全，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得11g化合物2。LC-MS[M+1]：421。
2、化合物3的合成
在100ml单口瓶中将1.0g化合物3、1.26g氯化铵、800mg锌粉，分散在乙醇：水5:1的6ml溶剂中，升温至回流，反应18h，TLC显示原料消失，旋蒸移除溶剂，残留物加水，少量饱和碳酸氢钠水溶液调节PH:7-8,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得900mg棕色固体化合物3。LC-MS[M+1]：391。
3、中间体M2的合成
在10ml微波管中将500mgM1、300mg化合物3、292mg对甲苯磺酸一水合物，溶解在5Ml的正丁醇中，微波120℃，20min，TLC监测反应至完全，旋蒸移除溶剂，残留物加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得350mg中间体M2。LC-MS[M+1]：496。
三、化合物T-07的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000661
在50Ml圆底烧瓶中将化合物M2、SM3溶于2Ml NN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺、HATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得50mg化合物T-07，LC-MS[M+1]：822。
参照实施例3的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000662
Figure BDA0003955659720000671
Figure BDA0003955659720000681
Figure BDA0003955659720000691
Figure BDA0003955659720000701
Figure BDA0003955659720000711
Figure BDA0003955659720000721
实施例4
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000722
实验过程如下：
T、中间体M1的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000723
参照实施例1的方法合成了中间体M1
二、中间体M2的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000724
T、化合物2的合成
在100Ml三口烧瓶中将1.0g5-氟-2-硝基苯甲醚，4.26g 2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯草酸盐，5mlDIPEA，溶解在10Ml的DMAC中，升温至110℃，反应过夜，TLC监测反应至完全，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得4.0g化合物2。
2、化合物3的合成
在100ml单口瓶中将4.0g化合物3、6.1g氯化铵、4.5g锌粉，分散在乙醇：水5:1的24ml溶剂中，升温至回流，反应18h，TLC显示原料消失，旋蒸移除溶剂，残留物加水，少量饱和碳酸氢钠水溶液调节PH:7-8,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得3.0g棕色固体化合物3。LC-MS[M+1]：320。
3、化合物4的合成
在50ml单口瓶中将100mgM1、150mg化合物3、溶解在5ml四氢呋喃中，氮气保护下，加入Ruhos-Pd-G3催化剂3.5mg，叔丁醇钠60mg，回流反应15h，TLC监测反应至完全，旋蒸移除溶剂，残留物加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得50mg化合物4。LC-MS[M+1]：523。
4、中间体M2的合成
在50ml单口瓶中加入50mg化合物4,50mg四氟硼酸50wt％水溶液，四氢呋喃2ml，加热30℃2h，LC-MS显示原料反应完全，旋蒸移除溶剂后用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH:7-8，用乙酸乙酯萃取水相，有机相干燥过滤旋干后柱层析分离得到中间体M2，45mg。LC-MS[M+1]：423。
三、化合物T-126的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000731
在50Ml圆底烧瓶中将化合物M2、SM3溶于2Ml NN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺、HATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得50mg化合物T-126，LC-MS[M+1]：752。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.64(s,1H),8.02(s,1H),7.85(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),6.62(d,J＝8.2Hz,2H),6.12(d,J＝2.4Hz,1H),5.94(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.71(d,J＝7.8Hz,1H),4.42(s,2H),4.31–4.23(m,1H),4.11(s,2H),3.96(s,3H),3.74(s,3H),2.89(s,1H),2.74(ddd,J＝17.3,11.9,5.3Hz,2H),2.60(s,1H),2.56(s,1H),2.15–2.04(m,2H),2.00(q,J＝7.3Hz,1H),1.87(tt,J＝12.2,6.1Hz,2H),1.72(s,4H),1.34–1.27(m,2H),1.16(dd,J＝11.0,6.5Hz,2H),1.06(q,J＝7.5,7.0Hz,1H),0.85(t,J＝6.5Hz,1H).
参照实施例4的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000732
实施例5
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000741
实验过程如下：
一合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000742
T、化合物2的合成
在50Ml单口烧瓶中将300mg(1.0eq.)化合物1，164.55mg(1.2eq.)N-Boc-4-哌啶甲醛，158.37mg(3.0eq.)乙酸钠，加入到乙醇4ml+DCM2ml的混合液中，室温搅拌2h，TLC监测反应至完全，反应中间态生成。加入氰基硼氢化钠121.35mg(3.0eq.)，室温搅拌过夜。LCMS检测原料消耗完全有目标产物LC-MS[M+1]：650生成。反应液直接用硅胶(100目—200目)1g拌样，过柱机纯化(EA in PE from 0％to 80％)得目标产物2(200mg，黄色固体)。LC-MS[M+1]：650。
2、化合物3的合成
在50ml单口瓶中将510mg(1.0eq.)化合物2溶解于THF(5ml)+MeOH(2ml)的混合液中，加入HCl/dioxane(2ml),室温搅拌4h。LCMS监测反应进行完全，反应液直接蒸干用于下一步。LC-MS[M+1]：550。
3、化合物4的合成
在50ml单颈烧瓶中将510mg(1.0eq)化合物3、157.39mg(1.2eq)对氟硝基苯，溶解在5Ml的DMAC中，120℃回流2h。LCMS监测反应至完全。反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释反应液，加水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，用硅胶(100目—200目)1g拌样，过柱机纯化(EAin PE from 0％to 50％)得目标产物4(220mg，黄色固体)。LC-MS[M+1]：671。
4、化合物5的合成
在50Ml圆底烧瓶中将化合物4(220mg,1.0eq)溶于4Ml乙醇中，加入锌粉128.06mg(6.0eq.)氯化铵(174mg 10.0eq.)水(1ml)。反应液90℃回流过夜。LCMS检测反应完全。反应液直接用硅胶(100目—200目)500mg拌样，过柱机纯化(MeOH in DCM0％to 20％)得目标产物5(220mg，黄色固体)。LC-MS[M+1]：641。
5、化合物T-85的合成
在50ml单颈烧瓶中将220mg(1.0eq)化合物5、198mg(3.0eq)3-溴哌啶-2.6.二酮，溶解在4Ml的DMF中，80℃回流12h。LCMS监测反应至完全。反应液冷却至室温，加乙酸乙酯稀释反应液，加水萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，用硅胶(100目—200目)500mg拌样，过柱机纯化(MeOH in DCM 0％to 20％)得目标产物TM(120mg，褐色固体)HPLC＝89％。用HPLC纯化得最终产物TM(即T-85)(10mg,绿色固体HPLC＝95.53％)LC-MS[M+1]：752.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),10.78(s,1H),8.79(s,1H),8.34(s,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,2H),6.77(d,J＝8.5Hz,2H),6.68–6.57(m,3H),6.51(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.38(d,J＝7.3Hz,1H),4.60(t,J＝5.4Hz,1H),4.19(dt,J＝11.8,6.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.53–3.37(m,17H),3.18(s,4H),2.68(s,4H),2.38–2.20(m,4H),2.15–2.06(m,2H),1.81(d,J＝12.6Hz,3H),1.64(s,2H).
参照实施例5的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000751
实施例6
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000761
实验过程如下：
一合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000762
T、化合物2的合成
在50Ml单口烧瓶中将500mg(1.0eq.)化合物1，412mg(1.1eq.)N-Boc-4-哌嗪，520mg(2.0eq.)DIPEA，溶解于DMAC中，90℃搅拌4h。LCMS监测反应完全。反应液冷却至室温，加EA稀释，加H2O静置分液，水相用EA(10ml*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用硅胶(100目—200目)2g拌样，过柱机纯化(EA in PE from 0％to45％)得目标产物2(630mg，黄色固体)。LC-MS[M+1]：416.27。
2、化合物3的合成
在50Ml单口瓶中将化合物2(200mg1.0eq)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(120mg 1.2eq)溶解于dioxane中，加入碳酸钾(133mg2.0eq),Pd(dppf)Cl2(7mg 0.02eq),H2O(0.5ml)。N2置换三次，并且在氮气保护下100℃搅拌12h。LCMS监测反应进行完全，反应液冷却至室温，加EA稀释，加H2O静置分液，水相用EA(5ml*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用硅胶(100目—200目)600mg拌样，过柱机纯化(EA in PE from 0％to 70％)得目标产物3(202mg，黄色固体)。LC-MS[M+1]：418.2。
3、化合物4的合成
在50Ml圆底烧瓶中将化合物3(202mg,1.0eq)溶于2Ml乙醇中，加入锌粉(154mg6.0eq.)氯化铵(315mg 10.0eq.)水(0.4ml)。反应液90℃回流过夜。LCMS检测反应完全。反应液直接用硅胶(100目—200目)500mg拌样，过柱机纯化(EA in PE from 0％to75％)得目标产物4(127mg，黄色油状物)。LC-MS[M+1]：388.2。
6、化合物5的合成
在50Ml微波管中将化合物4(127mg,1.0eq),1-(2-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)ethan-1-one(92.2mg1.0eq)溶于2Ml正丁醇中，加入对甲苯磺酸的一水合物(75mg 1.2eq)。微波120℃ 20min。LCMS检测反应完全。反应液加饱和碳酸氢钠水溶液调PH>7。用DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。用硅胶(100目—200目)500mg拌样，过柱机纯化(MeOH in DCM 0％to 20％)得目标产物5(100mg，棕色固体)。LC-MS[M+1]：533.03。
T、化合物TM的合成
在50Ml圆底烧瓶中将化合物1(50mg 1.0eq)、2-(4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)acetic acid(57mg,1.2eq purifity68％)溶于2MlNN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺(24mg,2.0eq)、HATU(43mg 1.2eq)，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得50mg化合物TM(即T-233)，LC-MS[M+1]：860。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.97(s,1H),8.85(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.13–8.03(m,1H),7.98(s,1H),7.95–7.86(m,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(s,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(s,2H),6.76–6.54(m,3H),4.66(s,1H),4.05(d,J＝12.6Hz,1H),3.88(d,J＝20.4Hz,6H),3.73(s,4H),3.28(s,2H),3.03(d,J＝10.8Hz,2H),2.98–2.87(m,4H),2.85(d,J＝3.8Hz,1H),2.81–2.74(m,1H),2.72(s,3H),2.55(d,J＝13.0Hz,1H),2.44(s,1H),2.28(s,2H),1.80(s,2H).
实施例7
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000771
实验过程如下：
一合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000772
T、化合物2的合成
在50Ml三颈烧瓶中将230mg(1.0eq.)化合物1，氰化亚铜(64.37mg 1.3eq)，碘化亚铜(137mg 1.3eq.)，加入到2.3mlDMF中，150℃搅拌4h。LCMS监测反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤液加EA稀释，加H2O静置分液，水相用EA(10ml*3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用硅胶(100目—200目)600mg拌样，过柱机纯化(EAin PE from 0％to 40％)得目标产物2(140mg，黄色固体)。LC-MS[M+1]：362。
2、化合物3的合成
在50Ml圆底烧瓶中将化合物2(140mg,1.0eq)溶于2Ml乙醇中，加入锌粉(123mg6.0eq.)氯化铵(251mg 10.0eq.)水(0.4ml)。反应液90℃回流4h。LCMS检测反应完全。反应液直接用硅胶(100目—200目)500mg拌样，过柱机纯化(EA in PE from 0％to30％)得目标产物3(30mg，白色固体)。LC-MS[M+1]：332。
3、化合物4的合成
在10Ml微波管中将化合物4(30mg,1.0eq),1-(2-((2,5-dichloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)ethan-1-one(26mg 1.0eq)溶于1Ml正丁醇中，加入对甲苯磺酸的一水合物(21mg1.2eq)。微波120℃ 20min。LCMS检测反应完全。反应液加饱和碳酸氢钠水溶液调PH>7。用DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。用硅胶(100目—200目)200mg拌样，过柱机纯化(MeOH in DCM 0％to 10％)得目标产物4(17mg，黄色固体)。LC-MS[M+1]：477。
4、化合物TM的合成
在50Ml圆底烧瓶中将化合物1(20mg 1.0eq)、2-(4-(4-((2,6-dioxopiperidin-3-yl)amino)phenyl)piperidin-1-yl)acetic acid(30mg,1.2eq purifity68％)溶于2MlNN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺(15mg,2.0eq)、HATU(18mg 1.2eq)，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得15mg化合物TM(即T-282)，LC-MS[M+1]：805。
实施例8
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000781
实验过程如下：
T、中间体M1的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000782
1、化合物SM2的合成
在250ml三口烧瓶中将5g邻硝基苯甲酸，19gdipea，溶解在25Ml的DMF中，换N2 3次，冰浴至0℃，在依次加入19gdipea，3g 30％甲胺的甲醇溶液，13.6g HATU，反应过夜，TLC监测反应至完全，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得6g粗品化合物2。LC-MS[M+1]：181。
2、化合物SM3的合成
在250ml三口瓶中将6.0g化合物SM2、14.7g氯化铵、10.8g锌粉，分散在乙醇：水5:1的55ml溶剂中，升温至回流，反应18h，TLC显示原料消失，旋蒸移除溶剂，残留物加水，少量饱和碳酸氢钠水溶液调节PH:7-8,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得3.3g固体化合物SM3。LC-MS[M+1]：151。
3、中间体M1的合成
在100ml三口瓶中将950mgSM3、1.16g 2,4,5-三氯嘧啶、4gdipea，溶解在10Ml的异丙醇中，80℃反应过夜，TLC监测反应至完全，旋蒸部分溶剂，水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得570mg中间体M1。LC-MS[M+1]：342。
二、化合物T-184的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000791
T、化合物M2的合成
在10ml微波管中将200mgM1、190mg4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、135mg对甲苯磺酸一水合物，溶解在3Ml的异丙醇中，微波120℃，20min，TLC监测反应至完全，转移反应液至125ml分液漏斗，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得130mg中间体M2。LC-MS[M+1]：512。
2.化合物T-184的合成
在50Ml圆底烧瓶中将130mg化合物M2、147mg 60％SM3溶于4Ml N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加,164mgN，N-二异丙基乙胺、116mgHATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得50mg化合物T-184，LC-MS[M+1]：796。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.79(s,1H),8.73(d,J＝4.9Hz,1H),8.60(s,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),7.69(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.71(d,J＝2.4Hz,1H),6.62–6.50(m,4H),5.67(d,J＝7.5Hz,1H),4.26(dq,J＝12.1,5.9,5.3Hz,1H),3.78(s,4H),3.63(s,2H),3.22(s,3H),3.12(s,2H),2.94(s,3H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.75–2.66(m,2H),2.58(d,J＝4.4Hz,1H),2.33(s,2H),2.13–2.05(m,3H),1.84(dd,J＝12.1,4.4Hz,2H),1.70(s,3H),1.60(s,3H).
参照实施例8的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000792
Figure BDA0003955659720000801
实施例9
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000802
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000811
T、SM2的合成：
在50ml单口瓶中加入1.36g 2,4-二氯嘧啶，691mg AlCl3，10ml DCE,置换氮气，加热至80℃，维持30min，加入400mg N-甲基吲哚，反应过夜，TLC监测反应完全，加水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，拌样，柱层析得700mg SM2。LC-MS[M+1]:244。
2、SM3的合成：
10ml微波管中将400mgSM2、306.2mg 4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、376.2mg对甲苯磺酸一水合物，溶解在4Ml的正丁醇中，微波120℃，20min，TLC监测反应完全，加饱和碳酸氢钠调碱，二氯甲烷，过滤，滤饼干燥，得439mg中间体SM3。LC-MS[M+1]：394。
3.SM4的合成：
在50ml单口瓶中将339mg SM3，195mg甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基，溶于5mlDMAC，加入332mg DIEA,置换氮气，加热至120℃，反应过夜，TLC监测反应完全，加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，拌样，柱层析得417mg SM4。LC-MS[M+1]:562。
4.SM5的合成：
在50ml单口瓶中将417mg SM4，溶于5ml甲醇、2ml THF，加入41.7mg Pd/C，置换氢气，常温反应4h，TLC监测反应完全，过滤，拌样，柱层析得360mg SM5。LC-MS[M+1]:532。
5.SM6的合成：
在50ml单口瓶中将360mg SM5，溶于5ml二氯甲烷，置换氮气，冷却至0℃，加102.7mg三乙胺，67.5mg丙烯酰氯，恢复室温，反应过夜，TLC监测原料大部分已反应。加水，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，拌样，柱层析得263mg SM6。LC-MS[M+1]:586。
6.SM7的合成：
在50ml单口瓶中将263mg SM6，溶于3ml二氯甲烷，置换氮气，冷却至0℃，加3ml三氟乙酸，恢复室温，反应30min，LC-MS监测反应完全，直接旋干，理论产量得218mg SM7。LC-MS[M+1]:486。
7.SM8的合成：
在50ml单口瓶中将150mg SM7，溶于2ml DMF，置换氮气，冷却至0℃，加200mgDIEA，66.3mg溴乙酸叔丁酯，恢复室温，反应过夜，TLC监测反应完全，加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，拌样，柱层析得151mg SM8。LC-MS[M+1]:600。
8.SM9的合成：
在50ml单口瓶中将150mg SM8，溶于2ml二氯甲烷，置换氮气，冷却至0℃，加2ml三氟乙酸，恢复室温，反应4h，LC-MS监测反应完全，直接旋干，理论产量得136mg SM9。LC-MS[M+1]:544。
8.TM的合成：
在50ml单口瓶中将60mg SM9，36mg 2，6-哌啶二酮，3-[[4-(4-哌啶基)苯基]氨基]，溶于3mlDMF，99.8mg DIEA，置换氮气，冷却至0℃，加54.6mg HATu，恢复室温，反应3h，TLC监测反应完全，加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，拌样，柱层析，爬大板得63mg TM(即T-237)。LC-MS[M+1]:813。
1H NMR(400MHz,Chloroformd)δ9.78(s,1H),9.37(s,1H),8.97(s,1H),8.31(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝19.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.36–7.28(m,1H),7.22(s,1H),7.14(d,J＝5.3Hz,2H),6.87(d,J＝7.8Hz,2H),6.71(s,1H),6.44(dd,J＝33.4,11.0Hz,4H),5.73–5.61(m,1H),4.62(d,J＝13.1Hz,1H),4.52(s,1H),3.89(s,5H),3.82(s,3H),2.98(d,J＝15.8Hz,4H),2.75(d,J＝18.4Hz,2H),2.62(s,5H),2.60–2.09(m,8H),1.78(d,J＝28.7Hz,4H).
参照实施例9的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000821
实施例10
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000822
合成路线如下：
中间体SM1的合成：
Figure BDA0003955659720000823
T、化合物2的合成
在100ml单口烧瓶中加入120mg化合物1，加入甲醇30ml溶解，降温冰水浴滴加4M的盐酸二氧六环溶液，滴加完毕40℃反应2小时。旋蒸移除溶剂，即得140mg化合物2。LC-MS[M+1]：329。
2、化合物3的合成
在100ml单口瓶中加入80mg化合物2，8mlNN-二甲基甲酰胺、NN-二异丙基乙胺、溴乙酸叔丁酯，室温搅拌过夜。TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得30mg化合物3，LC-MS[M+1]：443。
3、化合物SM1的合成
在100ml单口瓶中加入100mg的化合物6,1ml二氯甲烷，滴加1.6ml的三氟乙酸，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，旋蒸移除溶剂，即得150mg化合物4(即SM1),LC-MS[M-1]：385。
4、化合物T-15的合成
合成路线如下：
在50Ml圆底烧瓶中将化合物M2、SM1溶于2Ml NN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降
Figure BDA0003955659720000831
温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺、HATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得100mg化合物T-15，LC-MS[M+1]：780。
参照实施例10的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000832
Figure BDA0003955659720000841
Figure BDA0003955659720000851
Figure BDA0003955659720000861
实施例11
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000862
合成路线如下：
中间体SM1的合成：
Figure BDA0003955659720000863
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000864
T、化合物2的合成
在50ml3口瓶中加入200mg化合物1，加入4mlDMF，搅拌溶解，降温0-5℃，缓慢加入氢化钠30mg，保持0℃搅拌30分钟，再加入碘甲烷0.034ml，保温搅拌30分钟，TLC检测原料消失有新点生成。过柱纯化分离。得到化合物2:30mg，LC-MS:[M+H]:416.
2、化合物3的合成
在50ml单口瓶中加入30mg的化合物2,1ml二氯甲烷，滴加0.5ml的三氟乙酸，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，旋蒸移除溶剂，即得20mg化合物3(即SM1),LC-MS[M-1]：360。
化合物T-352的合成
Figure BDA0003955659720000871
在50Ml圆底烧瓶中将化合物M2、SM1溶于2Ml NN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺、HATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得16mg化合物T-352，LC-MS[M+1]：828。HNMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),7.50(s,2H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.72–6.58(m,3H),6.38(s,1H),5.80(d,J＝7.7Hz,1H),4.35(ddd,J＝11.9,7.7,4.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.66(s,4H),3.16(d,J＝30.3Hz,5H),2.99(s,3H),2.91–2.65(m,3H),2.09(dt,J＝12.9,4.6Hz,1H),1.99(s,1H),1.89(ddt,J＝24.1,12.2,6.5Hz,5H),1.32–1.20(m,3H).
实施例12
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000872
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000873
化合物2的合成
在50ml单口瓶中加入230mg化合物1，加入3ml 1,2-二氯乙烷溶解，加入三乙胺0.3ml，加入150mg对硝基苯基氯甲酸酯，室温下反应3h，TLC检测反应结束，直接过柱纯化后得到250mg化合物2
化合物T-344的合成
10ml反应管中加入110mg化合物2，加入0.2mlDMF溶解，加入三乙胺0.1ml，加入100mg中间体M2,升温80℃，反应过夜。经分离纯化得到化合物T-344,10mg。LC-MS[M+1]：766。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,0H),8.12(d,J＝15.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.73–7.54(m,1H),7.32(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.18–7.08(m,1H),6.72(d,J＝2.6Hz,1H),6.47(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),3.83(s,2H),3.69–3.54(m,2H),3.25–3.09(m,2H),2.56(p,J＝1.8Hz,2H),1.29(d,J＝5.7Hz,1H).
参照实施例12的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000874
Figure BDA0003955659720000881
实施例13
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000882
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000883
中间体SM1的合成
化合物2的合成
在50ml单口瓶中加入1.0g化合物1，加入10ml DMF溶解，加入N-Boc哌嗪1.13；DIEA3.28g；降温0℃，加入HATU2.31g，自然升至室温搅拌2小时，TLC检测反应结束，加入水淬灭反应反应，用乙酸乙酯萃取，有机相合并过柱得到2.63g化合物2.
化合物3的合成
在50ml单口瓶中加入2.63g化合物2，甲醇5ml，四氢呋喃5ml，加入钯碳催化剂263mg，氢气球置换三次后密闭反应过夜，TLC检测反应结束，抽滤除去钯碳，旋干反应液得到2.56g化合物3
中间体SM1的合成
10ml微波管中将500mg化合物3、471.6mg中间体M1、284mg对甲苯磺酸一水合物，溶解在5ml的正丁醇中，微波120℃，20min，TLC监测反应完全，加饱和碳酸氢钠调碱，二氯甲烷，过滤，滤饼干燥，得150mg中间体SM1。LC-MS[M+1]：516。
化合物T-329的合成
Figure BDA0003955659720000891
在50Ml圆底烧瓶中将150mg化合物SM1、378mgM2溶于3ml NN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺、HATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得24mg化合物T-329，LC-MS[M+1]：843。
参照实施例13的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000892
实施例14
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000893
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000894
化合物2的合成：
向反应瓶中称取200mg化合物1，加入2-溴乙醇70mg，DIEA0.6ml，乙腈10ml溶解，氮气保护下，升温70℃反应3h，LC-MS显示原料消失，M+H:498.
过柱纯化得到300mg化合物2
化合物3的合成
冰水浴下，向300mg化合物2的5mlDMF溶液中，加入三乙胺0.15ml，缓慢滴加甲基磺酰氯63mg，滴加完毕。室温搅拌4小时，TLC检测原料基本消失，过柱分离得到150mg化合物3
化合物T-182的合成
向130mg的化合物3的5ml乙腈溶液中，加入DIEA0.5ml，再加入80mgM2，氮气保护下，升温70℃反应过夜。经分离纯化得到15mg化合物T-182.LC-MS:[M+H]:766.HNMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),10.84(s,1H),8.82(s,1H),8.39(s,1H),8.27–7.87(m,2H),7.42(d,J＝28.1Hz,2H),7.18(s,1H),7.00(s,2H),6.64(t,J＝29.8Hz,4H),5.75(s,1H),4.32(s,1H),3.79(s,3H),3.23(s,5H),2.93(s,2H),2.74(q,J＝24.7,23.0Hz,10H),2.14(s,2H),1.98–1.65(m,5H),1.27(s,3H)
参照实施例14的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000901
实施例15
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000902
实验过程如下：
T、中间体M1的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000903
T、化合物2的合成
在100Ml单口烧瓶中将2g 5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯，3.62g Zn粉，5g NH4Cl，溶解在20Ml的EtOH和4Ml的EtOH中，升温至90℃，反应过夜，TLC监测反应至完全，反应液直接旋干拌样，柱层析得445mg化合物2。LC-MS[M+1]：186。
2、化合物3的合成
在100ml三口瓶中将8Ml的MeMgCl加入，冷却至-40℃，滴加溶于15mLEt2O的445mg化合物2，恢复至室温反应1h，TLC显示原料消失，少量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得378mg化合物3。LC-MS[M+1]：186。
3、中间体M1的合成
在100ml单口瓶中将278mg化合物3、276mgSM2、290mgDIPEA，溶解在4Ml的异丙醇中，40℃，反应过夜，TLC监测反应至完全，少量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得437mg中间体M1。LC-MS[M+1]：332。
二、中间体M2的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000911
在10ml微波管中将144mgM1、147mg 4-(N-Boc-piperazine-1-yl)-2-methoxyaniline、99mg对甲苯磺酸一水合物，溶解在2Ml的正丁醇中，微波120℃，20min，TLC监测反应至完全，少量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得150mg中间体M2。LC-MS[M+1]：503。
三、化合物T-243的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000912
在50Ml圆底烧瓶中将150mg化合物M2、114mgSM4溶于3Ml NN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺、HATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，反应4h，TLC检测反应完全，用二氯甲烷和水萃取，有机相干燥、经柱层析得33mg化合物T-243，LC-MS[M+1]：831。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.45(d,J＝6.3Hz,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),8.16–7.98(m,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(d,J＝2.5Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,2H),6.52(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.31(d,J＝8.1Hz,1H),5.65(d,J＝7.5Hz,1H),4.25(dt,J＝11.4,5.8Hz,1H),3.79–3.76(m,3H),3.63(s,1H),3.51(d,J＝0.9Hz,2H),3.32(s,6H),3.21(s,4H),3.12(s,2H),2.93(d,J＝10.8Hz,2H),2.08(d,J＝12.2Hz,2H),1.85(dq,J＝19.5,7.4,6.2Hz,1H),1.70(d,J＝12.0Hz,2H),1.51(s,7H).
参照实施例15的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000913
Figure BDA0003955659720000921
实施例16
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000922
实验过程如下：
T、中间体M1的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000923
1、化合物SM2的合成
在100Ml三口烧瓶中将1g邻硝基苯酚，7g碳酸铯，溶解在10Ml的丙酮中，换N2 3次，冰浴至0℃，在滴加928mg二甲基氨基甲酰氯，自然升温，反应48h，TLC监测反应至完全，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得6g粗品化合物SM2。LC-MS[M+1]：211。
2、化合物SM3的合成
在100ml三口瓶中将900mg化合物SM2、2.2g氯化铵、1.7g锌粉，分散在乙醇：水5:1的12ml溶剂中，升温至回流，反应18h，TLC显示原料消失，旋蒸移除溶剂，残留物加水，少量饱和碳酸氢钠水溶液调节PH:7-8,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得500mg酒红色油状化合物SM3。LC-MS[M+1]：181。
3、中间体M1的合成
在100ml三口瓶中将500mgSM3、286mg 2,4,5-三氯嘧啶、403.2mgDIPEA，溶解在5Ml的正丁醇中，常温反应过夜，TLC监测反应至完全，旋蒸部分溶剂，水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得260mg中间体M1。LC-MS[M+1]：327。
二、化合物T-370的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000924
T、化合物M2的合成
在10ml微波管中将150mgM1、125mg4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯、105mg对甲苯磺酸一水合物，溶解在2Ml的正丁醇中，微波120℃，20min，TLC监测反应至完全，转移反应液至125ml分液漏斗，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得130mg中间体M2。LC-MS[M+1]：498。
2、化合物T-152的合成
在50Ml圆底烧瓶中将130mg化合物M2、225mg 40％SM3溶于3Ml N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加,168mgN，N-二异丙基乙胺、119mgHATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，TLC检测反应完全，用乙酸乙酯和水萃取，有机相干燥、过滤后经柱层析得100mg最终化合物T-152，LC-MS[M+1]：825。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.41(s,1H),8.08(s,1H),7.65(dt,J＝10.4,3.4Hz,3H),7.28–7.15(m,3H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.69–6.55(m,3H),6.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.68(d,J＝7.4Hz,1H),4.26(dt,J＝12.1,6.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.72(s,2H),3.62(s,2H),3.33(s,2H),3.15(d,J＝6.0Hz,2H),3.06(s,2H),2.81(d,J＝3.1Hz,6H),2.65–2.52(m,4H),2.33(q,J＝1.9Hz,1H),2.16–2.03(m,2H),1.85(qd,J＝12.2,4.6Hz,2H),1.72(s,2H),1.61(s,2H).
实施例17
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000931
实验过程如下：
中间体SM5的合成
Figure BDA0003955659720000932
T、SM2的合成：
在50ml单口瓶中将500mg N-甲基-2-硝基苯胺，1g TEA,溶于5ml二氯甲烷，置换氮气，冷却至0℃，加5.2g乙酰氯，恢复室温，反应2h，TLC监测反应完全。加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，拌样，柱层析得613mg SM2。LC-MS[M+1]:195。
2.SM3的合成：
在50ml单口瓶中将790mg SM2、2.16g氯化铵、1.59g锌粉，分散在乙醇：水5:1的6ml溶剂中，升温至回流，反应18h，TLC显示原料消失，旋蒸移除溶剂，残留物加水，少量饱和碳酸氢钠水溶液调节PH:7-8,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得412mg SM3。LC-MS[M+1]：165。
3.SM4的合成：
在50ml单口瓶中加入150mg SM3，168mg 2,4，5-三氯嘧啶，177mg DIEA，3ml异丙醇,置换氮气，加热至100℃，反应过夜，TLC监测反应完全，加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，拌样，柱层析得98mg SM4。LC-MS[M+1]:311。
4.SM5的合成：
10ml微波管中将98mg SM4，97mg中间体，72mg对甲苯磺酸一水合物，溶解在2Ml的正丁醇中，微波120℃，20min，TLC监测反应完全，加饱和碳酸氢钠调碱，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，拌样，柱层析得94mg SM5。LC-MS[M+1]:482。
5TM的合成：
Figure BDA0003955659720000941
在50ml单口瓶中将94mg SM5，135mg中间体2，溶于2mlDMF，126mg DIEA，置换氮气，冷却至0℃，加97mg HATu，恢复室温，反应3h，TLC监测反应完全，加水，EA萃取，无水硫酸钠干燥，拌样，柱层析，爬大板得82mg TM(即T-206)。LC-MS[M+1]:809。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.36(s,1H),8.06(d,J＝4.5Hz,1H),7.81–7.66(m,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.7Hz,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.68–6.55(m,3H),6.32(d,J＝8.9Hz,1H),5.66(d,J＝7.5Hz,1H),4.25(ddd,J＝11.7,7.5,4.8Hz,1H),3.75(d,J＝10.6Hz,5H),3.61(s,2H),3.22(s,2H),3.14(s,2H),3.05(s,2H),2.99(s,3H),2.94(s,2H),2.80–2.68(m,2H),2.33(s,1H),2.25–2.03(m,4H),1.92–1.79(m,2H),1.71(s,5H),1.58(d,J＝12.7Hz,2H).
参照实施例17的方法合成了如下化合物：
Figure BDA0003955659720000942
Figure BDA0003955659720000951
实施例18
本发明合成的化合物：
Figure BDA0003955659720000952
实验过程如下：
T、中间体M1的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000961
T、化合物2的合成
在100Ml三口烧瓶中加入4Ml超干THF，N2换气三次后注入2.25mLMeMgCl，冰浴至0℃后将200mg2-氨基-5-甲氧基苯甲腈溶于2Ml超干THF中缓慢注入烧瓶，后自然升温至室温，反应过夜，再次冰浴至0℃，滴加20Ml饱和NH4Cl水溶液，滴加完毕后回复至室温，保持高速搅拌30min，TLC监测反应有新点产生，反应液加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得26mg化合物2。LC-MS[M+1]：166。
2、中间体M1的合成
在50ml单口瓶中将26mg化合物2、32mgSM2、31mgDIPEA，溶解在2Ml的异丙醇中，80℃，反应过夜，TLC监测反应至完全，少量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得25mg中间体M1。LC-MS[M+1]：312。
二、中间体M2的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000962
在10ml微波管中将25mgM1、28mg 4-(N-Boc-piperazine-1-yl)-2-methoxyaniline、19mg对甲苯磺酸一水合物，溶解在2Ml的正丁醇中，微波120℃，20min，TLC监测反应至完全，少量饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得27mg中间体M2。LC-MS[M+1]：483。
三、化合物T-249的合成
合成路线如下：
Figure BDA0003955659720000963
在50Ml圆底烧瓶中将27mg化合物M2、32mgSM4溶于2Ml NN-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温至0℃，搅拌下加入NN-二异丙基乙胺、HATU，氮气保护下冰水浴反应1小时，自然升温至室温，反应4h，TLC检测反应完全，用二氯甲烷和水萃取，有机相干燥、经柱层析得13mg化合物T-249，LC-MS[M+1]：810。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),10.84(s,1H),8.68(s,1H),8.28(s,1H),8.18(s,1H),7.58(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(d,J＝9.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,2H),6.78(d,J＝2.5Hz,1H),6.70–6.57(m,3H),5.73(d,J＝7.6Hz,1H),4.32(dt,J＝12.1,6.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.70(s,2H),3.57(s,1H),3.30(s,2H),3.21(s,2H),3.04(s,2H),2.74(s,3H),2.65(d,J＝4.4Hz,1H),2.16(dt,J＝13.0,4.5Hz,2H),1.92(tt,J＝12.0,5.9Hz,2H),1.79(s,2H),1.68(s,2H),1.54(s,1H),1.40(d,J＝4.2Hz,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,1H).
实施例19
参考文献合成的化合物：
T、参考C4公司WO 2021/127561 A1(R1)
Figure BDA0003955659720000971
对照化合物1(R1，实施例5)
2、参考百济神州WO2022/012622A1(R2)
Figure BDA0003955659720000972
对照化合物2(R2，实施例113)
Figure BDA0003955659720000973
对照化合物3(R2，实施例128)
化合物对细胞生长抑制活性测试:
试验例1细胞抗增殖实验
2.1实验步骤：
实验材料和设备：
H1975:具有EGFR:L858R/T790M双突变,PC-9具有EGFR外显子19缺失,HCC827外显子19缺失突变。CellCounting-Lite2.0，Trypsin EDTA，37℃CO2培养箱，细胞计数仪，EnVision Serial No.1050454.二、实验准备：
1、96孔板铺板
A)Trypsin EDTA消化对数期细胞，加入培养基终止反应，用移液器吹打混匀制成细胞悬液。
B)使用Vi-cell测定细胞浓度，根据实验目的和细胞特性，制成每毫升15000-25000个细胞的悬液
C)将细胞悬液制备好后，轻轻混匀，每孔加入100微升，这样待测细胞密度为1500-2500每孔。
2、化合物处理
化合物稀释
A)称量约2mg的化合物，根据公式：化合物质量(mg)*化合物纯度(％)/化合物分子量*1000计算所需DMSO的体积
B)将接种好的细胞培养板放入培养箱中培养，约24小时后加入浓度梯度的化合物。
C)将10Mm的化合物储液用培养基稀释到50Μm，依次在深孔板的第二列加入50Μm的化合物溶液，第三到第十一列加入375Μl含0.5％DMSO的培养基。
D)梯度稀释：从第二列吸取125微升溶液加入第三列，混匀以后；再从第三列吸取125微升溶液加入第四列，重复该操作直至第十列。
E)使用多通道移液器，从深孔板中吸取25微升化合物加入96孔培养板，每个化合物在96孔板上重复三次。最终在96孔板上形成最高浓度为10000Nm，1:4的浓度梯度。
3、加入CTG，读数
A)96孔板在培养箱培养72小时，在倒置显微镜下观察化合物的作用效果。
B)每孔加入25微升CTG溶液，放摇床10分钟，读取每孔的OD值。
4、数据分析
使用如下公式计算存率(％Cell Viability):
％Cell Viability＝100％×(Lum_Sample-Lum_LC)/(Lum_HC-Lum_LC)
Lum_HC:0.1％DMSO对照组细胞读数
Lum_Sample:加入化合物的细胞读数
Lum_LC:空白培养基读数
通过GraphPad Prism 8软件进行曲线拟合得到IC50数值。
如表2所示，其中，AA≤10nM；10nM<A≤100nM；100nM<B<1000nM；C≥1000nM。
表2
Figure BDA0003955659720000981
Figure BDA0003955659720000991
Figure BDA0003955659720001001
Figure BDA0003955659720001011
由表2可以看出，本发明化合物对H1975(人肺腺癌细胞)、PC-9(人肺癌细胞)、HCC827(人非小细胞肺癌细胞)均有非常好的抑制作用。
表3
Figure BDA0003955659720001012
Figure BDA0003955659720001021
由表3可以看出，本发明化合物T-12和T-184对H1975(人肺腺癌细胞)、PC-9(人肺癌细胞)、HCC827(人非小细胞肺癌细胞)的抑制作用均比C4公司和百济神州的化合物要好。
同时测试了我们的化合物在EGFR非经典突变细胞系上的生物活性，突变如exon20插入突变，L861Q，DEL19-G724S，L858R-L792H等，本发明的化合物也有非常好的抑制剂效果。
试验例2EGFR PROTAC in cell western实验
1、实验材料
HCC827细胞培养基购自corning公司。细胞株HCC827购自北纳生物公司；EGFReceptor(D38B1)XP Rabbit mAb抗体和β-Actin(8H10D10)Mouse mAb抗体来自CST公司。IRDye 800CW、IRDye 680RD和Intercept封闭液(PBS)均购自Licor公司。Triton-100购自sigma公司，96孔黑色细胞培养成像微孔板购自Agilent公司。
2、实验方法
1)将HCC827细胞细胞计数，按照每孔40000个细胞的密度将细胞接种与96孔黑色细胞培养成像微孔板，每孔100μl。置于二氧化碳培养箱中孵育过夜。
2)Day1：向培养板细胞中加入梯度稀释的待测化合物(起始浓度为3Μm，9个浓度，1:3稀释，2复孔)，DMSO终浓度为0.5％，空白对照为不加化合物的DMSO。将培养板置于细胞培养箱终孵育16小时。
3)用移液器去除96孔中的培养液，每孔加200Μl PBS于摇床上洗残留培养基5分钟。去除PBS之后，迅速加入150Ul的新鲜固定缓冲液(3.7％的多聚甲醛)固定细胞，室温条件下静置孵育20min。
4)去除固定缓冲液，加入200Μl的Triton洗脱缓冲液(0.3％ Triton-100)于摇床上清洗4次，每次5分钟一次。
5)加入150Ul LI-COR Odyssey封阻液，在摇床上缓慢摇动室温下孵育1.5小时。
6)封闭样品时，用抗体稀释缓冲液配制一抗EGFR和Actin，比例1:300。倒出封闭液并加入已稀释的一抗(总体积50μl/每孔)。盖上细胞板并在4℃下过夜孵育。
7)用PBS+Triton X-100清洗细胞板4次，每次5分钟。
8)将荧光标记二抗
Figure BDA0003955659720001023
680RD和
Figure BDA0003955659720001024
800CW在抗体稀释缓冲液中稀释(比例1:600，总体积50μl/每孔)，然后在室温条件下避光孵育一小时。
9)用PBS+Triton X-100清洗细胞板4次，每次5分钟。
3、计算
将PBS吸彻底后，倒置于伯乐成像仪成像。选择多重曝光程序，第一通道选择IRDye680RD Blot，第二通道选择IRDye 800CW Blot。图片在软件Image Studio LiteVer5.2中打开分析每个孔的信号值，圈出每个孔即可显示出EGFR和Actin的signal值。空白组为DMSO组，EGFR/Actin计算出对应样品孔的EGFR值，降解率＝100-100*EGFR signal/DMSO signal。用Prism软件，3参数法拟合曲线计算出降解EGFR蛋白的DC50和Dmax。
如表4所示，对于DC50，AA≤10nM；10nM<A≤100nM；100nM<B<1000nM；C≥1000nM；对于Dmax，70％≤A≤100％；50％≤B＜70％；C＜50％；NA为未测试
表4
Figure BDA0003955659720001022
Figure BDA0003955659720001031
表5
Figure BDA0003955659720001032
从表5可以看出：本发明化合物在HCC827上表现出的降解效果均优于对照化合物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药，
Figure FDA0003955659710000011
其中：
L选自下组：
Figure FDA0003955659710000012
Figure FDA0003955659710000013
A选自下组：
Figure FDA0003955659710000014
Figure FDA0003955659710000015
Figure FDA0003955659710000021
Figure FDA0003955659710000031
B选自下组：
Figure FDA0003955659710000032
Figure FDA0003955659710000041
各式中，
各X1、X2各自独立地选自下组：CR、N；
各X3各自独立地选自下组：NH、O、无；
各Ar独立地选自下组：苯基或取代的苯基、杂芳基或取代的杂芳基、
Figure FDA0003955659710000042
X4选自下组：CR11R12、O、NR；所述取代的苯基、取代的杂芳基具有一个或多个(如2、3或4个)选自下组的取代基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6卤代环烷基、氰基、氧代、-NR9C(O)R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9R10、甲磺酰基、-NR9-甲磺酰基、
Figure FDA0003955659710000043
-CO-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-CO-C3-6环烷基、-CO-C1-6卤代烷基、-CO-C3-6卤代环烷基；
各R1独立地选自下组：氢、卤素、C1-6卤代烷基、氰基；
各R2、R3各自独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6卤代环烷基、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、甲磺酰基、
Figure FDA0003955659710000051
未取代或者C1-6烷基取代的含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-10元杂芳基；
各R4独立地选自下组：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；
各R5独立地为不存在、C1-6烷基、NR、
Figure FDA0003955659710000052
各R6、R7、R8各自独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、氰基、C3-6卤代环烷基-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、甲磺酰基、
Figure FDA0003955659710000053
羟基，或R6与所连接的环形成3-6元的环；
各R9独立地选自下组：H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；
各R10独立地选自下组：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-6卤代环烷基、甲磺酰基、
Figure FDA0003955659710000054
各m﹑n、q独立地选自下组：0、1、2、3、4、5；
各R11、R12各自独立地选自下组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；或R11与R12与其连接的部分形成5-7元的环；
各R13独立地选自下组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；且
各R独立地选自下组：H、C1-6烷基、羟基、卤素和C1-6卤代烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
L选自下组：
Figure FDA0003955659710000055
X1、X2如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar选自下组:
Figure FDA0003955659710000056
Figure FDA0003955659710000057
其中，X4选自下组：CR11R12、O、NR；
各R11独立地选自下组：H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；
各R12独立地选自下组:H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基；或R11与R12与其连接的部分形成5-7元的环；
各R13独立地为卤素；且
q选自下组:0、1、2、3、4、5；
R如权利要求1所定义。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
A选自下组：
Figure FDA0003955659710000061
Figure FDA0003955659710000062
其中，R1选自下组：氯、三氟甲基和溴；
Ar选自下组:
Figure FDA0003955659710000063
Figure FDA0003955659710000064
各R3独立地选自下组:H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、-NR9C(O)R10；
各R12独立地选自下组:H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基，
各R13独立地为卤素；
q选自下组:0、1、2、3、4、5，
X4、R2、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R5、X1、X2、m如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，B选自下组：
Figure FDA0003955659710000065
Figure FDA0003955659710000071
其中，R7、R11、m如权利要求1所述。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0003955659710000072
Figure FDA0003955659710000081
Figure FDA0003955659710000091
Figure FDA0003955659710000101
Figure FDA0003955659710000111
Figure FDA0003955659710000121
Figure FDA0003955659710000131
Figure FDA0003955659710000141
Figure FDA0003955659710000151
Figure FDA0003955659710000161
Figure FDA0003955659710000171
Figure FDA0003955659710000181
Figure FDA0003955659710000191
Figure FDA0003955659710000201
Figure FDA0003955659710000211
Figure FDA0003955659710000221
Figure FDA0003955659710000231
Figure FDA0003955659710000241
Figure FDA0003955659710000251
Figure FDA0003955659710000261
Figure FDA0003955659710000271
Figure FDA0003955659710000281
Figure FDA0003955659710000291
Figure FDA0003955659710000301
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7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐；
所述无机酸盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；
所述有机酸盐选自下组：甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1所述的化合物或包含其的药物组合物的用途，其特征在于，用于选自下组的用途：
1)制备用于调节EGFR激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物；
2)制备用于降解EGFR蛋白的药物；
3)制备用于降解选自下组的EGFR突变的蛋白的药物：DEL19、L858R、L858R/T790M、L858R/C797S、DEL19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、exon20插入突变、L861Q、DEL19-G724S、L858R-L792H。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述EGFR相关疾病选自下组：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202309030A (zh) 2021-05-07 2023-03-01 美商凱麥拉醫療公司 Cdk2降解劑及其用途

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112824420A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021127561A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 C4 Therapeutics, Inc. Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
WO2022012622A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
KR20220035014A (ko) * 2020-09-11 2022-03-21 제이투에이치바이오텍 (주) Egfr 돌연변이 암의 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2022068849A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Beigene, Ltd. Bifunctional compounds for degradation of egfr and related methods of use
WO2022171123A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Beigene, Ltd. Egfr degraders and methods of use
WO2022194269A1 (zh) * 2021-03-19 2022-09-22 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型egfr降解剂
WO2022228547A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 四川海思科制药有限公司 一种膦酰衍生物及其组合物和药学上的应用
WO2022228556A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Beigene, Ltd. Egfr degraders and associated methods of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201945357A (zh) 2018-02-05 2019-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 化合物
CN113825752A (zh) * 2018-11-02 2021-12-21 威斯特解剖及生物研究所 蛋白水解靶向嵌合体
US20220143183A1 (en) * 2019-02-23 2022-05-12 New York University Photoswitchable protacs and synthesis and uses thereof
CN110204532B (zh) * 2019-05-15 2022-03-08 浙江工业大学 一种靶向egfr蛋白降解的化合物及其制备方法和应用
WO2021023233A1 (zh) * 2019-08-05 2021-02-11 上海科技大学 Egfr蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
US20230248834A1 (en) * 2020-07-16 2023-08-10 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN115304606B (zh) * 2021-06-21 2024-04-19 清华大学 一种同时靶向btk和gspt1蛋白的降解剂
CN113735828B (zh) * 2021-09-07 2022-10-28 南方医科大学 一种靶向降解egfr的化合物及其制备方法和应用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112824420A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 浙江同源康医药股份有限公司 用作egfr激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021127561A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 C4 Therapeutics, Inc. Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
WO2022012622A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Beigene, Ltd. Degradation of (egfr) by conjugation of egfr inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
KR20220035014A (ko) * 2020-09-11 2022-03-21 제이투에이치바이오텍 (주) Egfr 돌연변이 암의 억제용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2022068849A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-07 Beigene, Ltd. Bifunctional compounds for degradation of egfr and related methods of use
WO2022171123A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Beigene, Ltd. Egfr degraders and methods of use
WO2022194269A1 (zh) * 2021-03-19 2022-09-22 上海齐鲁制药研究中心有限公司 新型egfr降解剂
WO2022228547A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 四川海思科制药有限公司 一种膦酰衍生物及其组合物和药学上的应用
WO2022228556A1 (en) * 2021-04-30 2022-11-03 Beigene, Ltd. Egfr degraders and associated methods of use

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