TW201934546A - 嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的嘧啶類化合物、其藥學上可接受的鹽，及其製備方法，以及其作為細胞週期蛋白依賴性激酶9(CDK9)抑制劑的用途，特別是治療癌症的用途。其中，通式(I)中各基團的定義與說明書中的定義相同。

Description

嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途
本發明屬於醫藥領域，涉及一種新型的嘧啶類化合物、其製備方法及含有其的醫藥組成物，以及其作為細胞週期蛋白依賴性激酶9(CDK9)抑制劑在治療人類疾病包括癌症中的用途。
哺乳動物細胞週期是一個高度有組織有次序和精確調控的細胞有絲分裂過程，在這個過程中，細胞的遺傳物質複製並均等地分配給兩個增殖的子細胞中。細胞生長因子和細胞週期調控因子在細胞週期中發揮重要作用。細胞週期調控因子是一類細胞內自身合成的蛋白質，各種細胞週期調控因子(蛋白)的異常活性往往引起正常細胞週期的異常導致不同類型的疾病，例如當細胞增殖不受控時，引起細胞轉化即形成癌細胞。
細胞週期蛋白依賴性激酶(Cyclin Dependent Kinase,CDK)是一組絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，和週期蛋白Cyclin協同作用，是細胞週期進程和轉錄的關鍵調控因子。CDK可以和Cyclin結合形成異二聚體，其中CDK為催化亞基，Cyclin為調節亞基，不同的Cyclin-CDK複合物，藉由CDK活性，磷酸化細胞中的不同受質，而實現對細胞週期不同時相的推進和轉化作用。至今為止已發現和鑒定出21個CDK基因 (CDK1至CDK20，其中CDK11具有CDK11A和CDK11B兩個基因)和五個CDK類基因CDKL(CDKL1至CDKL5)(https：//www.genecards.org/)，其中在這些CDK蛋白激酶功能結構域中，胺基酸序列具有高度的進化保守性。根據CDK作用機理和功能可分為直接細胞週期調控CDKs(如CDK1、CDK2、CDK3、CDK 4和CDK 6)和轉錄功能CDKs(如CDK7、CDK 8、CDK 9、CDK 11、CDK 12和CDK 13)。直接細胞週期調控CDKs直接調節進展細胞週期階段，其磷酸化作用受質為細胞週期相關蛋白。轉錄功能CDKs藉由磷酸化RNA聚合酶II複合物來調節基因轉錄。臨床數據發現在不同類型惡性腫瘤和白血病病人樣本如皮膚癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌或結腸癌和急性髓細胞白血病中，不同的CDKs頻繁的發生基因突變、擴增和過表達，這些變異與癌症的發生、發展和/或維持惡性細胞表型以及病人存活期和耐藥性具有密切的關聯。同樣基礎研究發現CDK的異常能夠驅動腫瘤的發生，抑制CDK能夠有效的抑制/消除腫瘤細胞的體內外生長，CDK已廣泛的被作為測試和應用癌症治療的良好靶標特別是CDK4/6選擇性抑制劑帕博西尼(Palbociclib)、Ribociclib和Abemaciclib臨床上的成功應用(Otto T等人(2017)Nat Rev Cancer 17(2)：93-115；Kwapisz D(2017)Breast Cancer Res Treat.166(1)：41-54；Vijayaraghavan S等人(2017)Target Oncol.2017 Dec 7；Ingham M等人(2017)J Clin Oncol.35(25)：2949-2959；Abou Zahr A等人(2017)Expert Opin Emerg Drugs.22(2)：137-148；O'Leary B等人(2016))Nat Rev Clin Oncol.13(7)：417-30)；Coin F等人(2015)Mol Cell.59(4)：513-4；Pozo K等人(2016)Trends Cancer.2(10)：606-618)。近來研究發現CDK4/6和CDK5具有腫瘤免疫調節功能，選擇性抑制CDK4/6或CDK5可增強腫瘤免疫治 療的效果，進一步的證明CDKs是腫瘤治療的重要靶蛋白(Dorand RD等人(2016)Science.353(6297)：399-403)；Goel S等人(2017)Nature.548(7668)：471-475；Deng J等人(2017)Cancer Discov.8(2)；216-33)；Zhang J等人(2018)Nature.553(7686)：91-95)。
多年來，許多不同類型的CDK抑制劑已進行了廣泛的臨床前和臨床研究，但至今為止只有CDK4/6高選擇性抑制劑帕博西尼、Ribociclib和Abemaciclib僅成功地應用於雌激素受體陽性，HER2陰性的晚期或復發乳腺癌的臨床治療，帕博西尼和Ribociclib需要與來曲唑(Letrozole)聯合用藥，Abemaciclib可單獨或與氟維司瓊(Fulvestrant)聯合用藥。泛CDK抑制劑(第一代CDK抑制劑)如Alvocidib和Seliciclib為黃酮類化合物。Alvocidib與ATP競爭性地抑制CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，IC50值約為40nM；Seliciclib可抑制CDK5、Cdc2和CDK2，IC50分別為0.2μM、0.65μM和0.7μM，但沒有顯示出有希望的臨床前和臨床研究中的抗腫瘤活性。第二代泛CDK抑制劑如Dinaciclib、AT7519、Milciclib、TG02、CYC065和RGB-286638能夠高活性的同時抑制多種CDKs，儘管分別進入臨床試驗的不同期，但這些抑制劑單獨應用並沒有表現出良好的治療效果而呈現出高的臨床副作用。近來CDK9選擇性抑制劑AZD4573和BAY-1251152分別進入臨床試驗I期，儘管這些化合物臨床前試驗呈現出一定的抗腫瘤活性，(Lücking U等人(2017)ChemMedChem.12(21)：1776-1793；Kwiatkowski N等人(2014)Nature.511(7511)：616-20)，然而臨床急需高效、高特異性、低毒副作用CDK9選擇性抑制劑用於癌症的治療。本發明人在長期CDK9新型選擇性抑制劑研發過程中，發現一種新型的嘧啶類化合物，其能夠有效的抑制CDK9表達陽性腫瘤細胞的體外生長，其IC50值可達次奈米莫耳濃度。
本發明的目的是提供一種特異性好、活性高、毒性低的新型小分子化合物，其可以作為細胞週期蛋白依賴性激酶9(CDK9)抑制劑，用於預防和/或治療人類疾病包括癌症。
本發明涉及一種新型的嘧啶類化合物，其能夠有效的抑制CDK9表達陽性白血病細胞MOLM-13和多種不同類型腫瘤細胞的體外生長，其IC50值可達次奈米莫耳濃度。
首先，本發明提供一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中：A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且各自獨立地選自N和CQ；A6選自CR3和N；R2選自烷氧基、羥基和胺基，該胺基視需要被一個或兩個烷基取代；R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自Q基團；X和Y相同或不同且各自獨立地選自-NR8-、-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)n-和Q基團； 當X和Y各自獨立地選自-NR8-時，R1和R0相同或不同且各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(O)ORx、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)nN(Ry)(Rz)和-RuS(O)nRx，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、氰基、胺基、羥基、烷基、烷氧基、醯胺基、環烷基、雜環基、芳基、鹵芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，R8選自氫、烷基、烯基、炔基和雜環基，或者R1和R8或R0和R8與相連接的氮一起形成雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羥烷基、-伸烷基-O-烷基、雜環基、-伸烷基-雜環基、-C(O)-雜環基、-C(O)-環烷基、-C(O)-N(Ry)(Rz)和-RuN(Ry)(Rz)中的一個或多個取代基所取代；當X和Y各自獨立地選自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-和-S(O)n-時，R1和R0相同或不同且各自獨立地選自-RuN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)和-RuS(O)nN(Ry)(Rz)；當X選自Q基團時，R1不存在；當Y選自Q基團時，R0不存在；Ru各自獨立地選自一個鍵、伸烷基、伸烯基和伸炔基；Rx各自獨立地選自氫、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基和炔基；或者，-RuORx-中氧與相連接的Ru和Rx一起形成含氧的3至7員雜環基，該雜環視需要被一個或多個Q基團所取代；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基和鹵烷氧基；或者， Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)-烷基、烷基、烯基和炔基中的一個或多個取代基所取代；Q基團各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、胺基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、醯胺基、芳基、雜環基、雜芳基、-O-(伸烷基)-O-烷基和-O-(伸烷基)-雜環基，該烷基、胺基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、醯胺基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地視需要被選自羥基、鹵素和烷基中的一個或多個取代基所取代；並且n為0、1或2。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且各自獨立地選自N和CQ；Q基團各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基、醯胺基、-O-(C1至C6伸烷基)-O-C1至C6烷基和-O-(C1至C6伸烷基)-3至7員雜環基。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A1、A2、A3和A4均為CH。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A1為N且A2、A3和A4均為CH。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A5選自N和CH。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A6選自N和CH。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自-NR8-，R8選自氫和烷基；並且，R1選自氫、C1至C6烷基、C3至C6環烷基、3至7員雜環基、-RuORx和-RuN(Ry)(Rz)，所述C1至C6烷基、C3至C6環烷基和3至7員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、氰基、羥基、C1至C6烷氧基、3至7員雜環基較佳含氧或氮的3至7員雜環基、C5至C7芳基較佳苯基、C5至C7鹵芳基較佳鹵苯基、5至7員雜芳基和C3至C6環烷基中的一個或多個取代基所取代；Y選自Q基團；並且R0不存在；其中Ru、Ry、Rz和Q如如上面通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自-NR8-；並且，R1和R8與相連接的氮一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羥烷基、-伸烷基-O-烷基、雜環基、-伸烷基-雜環基、-C(O)-雜環基、-C(O)-環烷基、-C(O)-N(Ry)(Rz)和-RuN(Ry)(Rz)中的一個或多個取代基所取代；Y選自Q基團；並且R0不存在；其中Ru、Ry、Rz和Q如如上面通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-和-S(O)n-；並且，R1選自-RuN(Ry)(Rz)；Y選自Q基團；並且R0不存在；其中Ru、Ry、Rz、n和Q如上面通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y選自-NR8-，R8選自氫和烷基；並且，R0選自氫、C1至C6烷基、C3至C6環烷基、3至7員雜環基、-RuORx和-RuN(Ry)(Rz)，所述C1至C6烷基、C3至C6環烷基和3至7員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、氰基、羥基、C1至C6烷氧基、3至7員雜環基較佳含氧或氮的3至7員雜環基、C5至C7芳基較佳苯基、C5至C7鹵芳基較佳鹵苯基、5至7員雜芳基和C3至C6環烷基中的一個或多個取代基所取代；X選自Q基團；並且R1不存在；其中Ru、Ry、Rz和Q如上面通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y選自-NR8-；並且，R0和R8與相連接的氮一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羥烷基、-伸烷基-O-烷基、雜環基、-伸烷基-雜環基、-C(O)-雜環基、-C(O)-環烷基、-C(O)-N(Ry)(Rz)和-RuN(Ry)(Rz)中的一個或多個取代基所取代；X選自Q基團；並且R1不存在；其中Ru、Ry、Rz和Q如上面通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y選自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-和-S(O)n-；並且，R0選自-RuN(Ry)(Rz)；X選自Q基團；並且R1不存在；其中Ru、Ry、Rz、n和Q如上面通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、氰基、硝基；並且，R1不存在；Y選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、胺基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、氰基、硝基；並且，R0不存在。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X選自-NR8-；並且，R1選自氫、C1至C6烷基和-RuN(Ry)(Rz)；Y選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R0不存在；其中R8選自氫和C1至C6烷基；Ru選自C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，較佳嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基，所述5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X選自-NR8-；並且，R1和R8與相連接的氮一起形成5至7員雜環基，較佳嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡咯基或氮雜環庚烷基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧 基、鹵C1至C6烷氧基、-C(O)-C2至C6烯基、-C(O)-C1至C6烷基、羥C1至C6烷基、-C1至C6伸烷基-O-C1至C6烷基、3至7員雜環基、-C1至C6伸烷基-3至7員雜環基、-C(O)-3至7員雜環基、-C(O)-C3至C6環烷基、-C(O)-N(Ry)(Rz)和-RuN(Ry)(Rz)中的一個或多個取代基所取代；Y選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R0不存在；其中Ru選自C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，較佳嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，X選自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-和-S(O)2-；並且，R1選自-RuN(Ry)(Rz)；Y選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R0不存在；其中Ru選自一個鍵和C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，較佳嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基，該5至7員雜環基視 需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y選自-NR8-；並且，R0選自氫、C1至C6烷基和-RuN(Ry)(Rz)；X選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R1不存在；其中R8選自氫和C1至C6烷基；Ru選自C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，較佳嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y選自-NR8-；並且，R0和R8與相連接的氮一起形成5至7員雜環基，較佳嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡咯基或氮雜環庚烷基，所述5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基、-C(O)-C2至C6烯基、-C(O)-C1至C6烷基、羥C1至C6烷基、-C1至C6伸烷基-O-C1至C6烷基、3至7員雜環基、-C1至C6伸烷基-3至7員雜環基、-C(O)-3至7員雜環基、-C(O)-C3至C6環烷基、-C(O)-N(Ry)(Rz)和-RuN(Ry)(Rz)中的一個或多個取代基所取代； X選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R1不存在；其中Ru選自C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，較佳嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基，所述5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Y選自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-和-S(O)2-；並且，R0選自-RuN(Ry)(Rz)；X選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R1不存在；其中Ru選自一個鍵和C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，較佳嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R2選自羥基、胺基和甲胺基。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基、硝基、氰基和胺基。
根據本發明的通式(I)所示的化合物包括但不限於：1-[2-(3-溴-4-氟-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(2-氯-3-氟-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(3,4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4-氟-3-硝基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(2-二甲胺基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基胺基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(哌啶-4-胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺； 1-[2-(4-嗎啉-4-甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-甲基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基1}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(2-二甲胺基-乙硫基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4-[1,4']雙哌啶基-1'-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺； 1-[2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；4-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；6-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；7-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-溴-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；5-甲氧基-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[5-氟-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-[5-甲氧基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[6-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[5-氟-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[5-氟-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[5-氟-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[5-氯-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[5-氯-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[5-氯-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺； 1-{2-[4-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3,5-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-氰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氟-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氟-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氟-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氯-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺； 1-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氯-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氟-2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氯-2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氯-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{3-氟-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{-4-[4-(2-二甲胺基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(4-丙烯醯基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-甲基-4-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[4-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺； 1-{2-[4-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[甲基-(2-嗎啉-4-乙基)-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4-{甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺基}-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-乙基]-甲基-胺基}-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-[2-(4-二甲胺基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{2-溴-4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-異丙氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺； 1-(2-{3-氯-4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{3-氯-4-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯基胺基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲氧基-苯基胺基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲氧基-苯基胺基}-5-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲基-苯基胺基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲基-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[甲基-(2-吡咯烷基-1-乙基)-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-((3-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)胺基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(5-氟-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺； 1-(5-氯-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(5-氟-2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(5-氟-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(5-氯-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(5-氟-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氯-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺；1-[2-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺；1-[2-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺；1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酸甲基醯胺；1-[2-(4-哌啶-4-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺；1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺； 1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺；1-[2-(4-胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺；1-[2-(3-二甲胺基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{3-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氟-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氟-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氯-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氯-2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺； 1-{5-氯-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-甲氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-(2-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-(4-丙烯醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-{2-[3-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(4,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[5-氯-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺； 1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺；1-[5-氟-2-(3-嗎啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺；1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺；1-{5-氟-2-[3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{5-氟-2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{2-[3-(4-第二丁基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲除-3-羧酸；1-{2-[3-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺； 1-(5-氟-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸醯胺；1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-[5-氟-2-(3-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{5-氟-2-[3-(4-環氧乙烷基甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{5-氟-2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺； 1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；5-胺基-1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{2-[3-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(吡咯烷-2-羰基)-1-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺；1-{2-[3-(4-環戊烷羰基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺； 1-{5-氟-2-[3-(4-甲基胺基甲醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
本發明另一方面提供一種製備通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其包括以下步驟：
在溶劑中，在鹼和催化劑的作用下，中間體M1和中間體M2反應，得到中間體M3，該溶劑較佳N,N二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，所述鹼較佳碳酸鉀或碳酸銫，該催化劑較佳1-羥基苯并三唑(HOBT)；中間體M3和中間體M4在溶劑中，在酸催化下反應得通式(I)的化合物，所述溶劑較佳異丙醇、異戊醇、第二戊醇或二噁烷，該酸較佳鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或苯磺酸；其中X、Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、R0、R1、R2、R4、R5、R6和R7如上面通式(I)中所定義。
本發明進一步涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效量的根據本發明的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學上可接受的載體。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或者含有其的醫藥組成物，在製備CDK9抑制劑中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或者含有其的醫藥組成物，在製備用於治療哺乳動物包括人中癌症的藥物中的用途。所述癌症包括但不限於，非實體瘤如白血病，實體瘤如皮膚癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、結腸癌。
本發明進一步涉及一種抑制CDK9的方法，其包括向需要其的患者施用抑制有效量的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或者含有其的醫藥組成物。
本發明進一步涉及一種治療治療哺乳動物包括人中癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效量的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或者含有其的醫藥組成物。該癌症包括但不限於，非實體瘤如白血病，實體瘤如皮膚癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、結腸癌。
本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、代謝物或前藥，或者含有其的醫藥組成物，其用作藥物。
本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或者含有其的醫藥組成物，其用作CDK9抑制劑。
本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、代謝物或者含有其的醫藥組成物，其用作治療癌症，該癌症包括但不限於，非實體瘤如白血病，實體瘤如皮膚癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、結腸癌。
本發明進一步涉及一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、代謝物，或者所述的醫藥組成物，與其它藥物或者癌症治療方法聯合應用於癌症治療。
除非另有規定，本文使用的所有技術和科學術語具有與本領域技術人員的通常理解相同含義。所有專利、申請、公開的申請和其他出版物均以全部內容併入作為參考。倘若對於本文使用的術語有多個定義，除非另有說明，以本節中的為准。如果任何給定取代基的數量沒有規定，則可以存在一個或多個取代基。例如“鹵烷基”可以含有一個或多個相同或不同的鹵素。在本文的描述中，如果化學結構和化學名稱彼此矛盾時，則是以其化學結構為准。當在本文使用時，對於任何保護基團、胺基酸和其他化合物的縮寫，除非另有說明，以其常用的公認縮寫表示，或根據IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature表示(參見，Biochem.1972,77：942-944)。
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。其包括碳數1至18、較佳碳數1至10、更佳碳數1至6、甚至更較佳碳數1至4的直鏈或支鏈烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。本說明書中，“烷基”還包括碳數3至10、較佳碳數3至8、更佳碳數4至6的環狀烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、十氫萘基、降冰片烷、金剛烷基。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔 基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於伸甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)和1,5-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
術語“烯基”指由碳和氫原子組成的含有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈基團，並藉由單鍵或雙鍵與分子的其餘部分連接。較佳具有2至10個碳原子，更佳具有2至6個碳原子，甚至更佳具有2至4個碳原子。非限制性實施例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“炔基”指由碳原子和氫原子組成的含有至少一個三鍵的直鏈或支鏈的烴鏈基團，並藉由單鍵或三鍵與分子的其餘部分連接。較佳具有2至10個碳原子，更佳具有2至6個碳原子，甚至更佳具有2至4個碳原子。非限制性實施例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔 基。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個碳原子，較佳包括3至12個碳原子，更佳環烷基環包含3至10個碳原子，最佳環烷基環包含3至7個碳原子。單環環烷基的非限制性實施例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳環丙基、環己烯基。多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更佳雜環基環包含3至10個環原子，更佳3至7個環原子，甚至更佳4至6個環原子，最佳5至6個環原子。單環雜環基的非限制性實施例包含環氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基、四氫呋喃基、氮雜環庚烷基等。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環 的雜環基。雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、酮基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為5至10員，更佳5至7員，甚至更較佳苯基和萘基，最較佳苯基。芳基可以是完全芳香族的基團，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基也可以含有芳香環與非芳香環的組合，例如，茚、芴和苊等。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，更較佳5至7員，甚至更較佳為5員或6員，例如噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠 合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。非限定性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵烷基”指其中一個或多個氫原子被鹵素取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。非限定性實例包括氯甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟丙基、2-氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基、1,3-二氟-2-甲基丙基、2,2-二氟環丙基、(三氟甲基)環丙基、4,4-二氟環己基和2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基。
術語“鹵烷氧基”指其中一個或多個氫原子被鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基的定義如上所述。
術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“硝基”指-NO2。
術語“氰基”指-CN。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基的定義如上所述。
術語“羥烷氧基”指被羥基取代的烷氧基，其中烷氧基的定義如上所述。
術語“醯基”指-C(O)R，其中R指烷基、環烷基、烯基、炔基，其中烷基、環烷基、烯基、炔基的定義如上所述。非限定性實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、乙烯醯基、丙烯醯基。
術語“醯胺基”指-NHC(O)R或-C(O)NH2，其中R指烷基、烯基、炔基，其中烷基、烯基、炔基的定義如上所述。非限定性實例包括甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、戊醯胺基、己醯胺基、乙烯醯胺基、丙烯醯胺基。
術語“酯基”指-C(O)OR，其中R指烷基或環烷基，其中烷基、環烷基的定義如上所述。非限定性實例包括乙酯基、丙酯基、丁酯基、戊酯基、環丙酯基、環丁酯基、環戊酯基、環己酯基。
本說明書中的“視需要取代”是指未取代或被一個或多個(例如2、3、4個)取代基取代。其中取代基選自下組：鹵素原子、烷基、烯 基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、鹵芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、雜環基烷氧基、鹵芳基烷基氧基、烷基胺基、烷基醯基、氰基、或雜環基等。這些取代基還可以進一步被取代。例如，作為取代基的烷基還視需要被選自鹵素原子、羥基、烷氧基、烷基胺基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、或鹵苯基中的一個或多個基團取代。作為取代基的雜環基還視需要被選自鹵素原子、烷基、烷氧基中的一個或多個基團取代。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
本發明通式(I)所示的化合物的製備方法。
為了完成本發明化合物的目的，本發明主要採用如下合成路線與技術方案。
本發明化合物的合成主要分為兩部分：第一部分：中間體M1和嘧啶類中間體M2合成中間體M3。
中間體M1和嘧啶類中間體M2，在適當的溫度和鹼的條件下，在催化劑催化下，在適當的溶劑中藉由取代反應得到中間產物M3；該鹼可以為例如碳酸鉀、碳酸銫等，該溶劑可以為例如DMF、NMP等，該催化劑可以為例如1-羥基苯並三唑(HOBT)。
吲哚類中間體M1的合成：
方案1：A6選自CR3時
首先，吲哚類中間體M5在適合的溶劑和溫度下，在三氟乙酸酐或者三氯乙醯氯的作用下，在吲哚3位上引入三氟乙醯基或者三氯乙醯基，該溶劑可以為例如四氫呋喃、二氯甲烷等。
然後，在鹼溶液的作用下，三氟乙醯基或三氯乙醯基水解成羧酸，該鹼溶液可以為例如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等。
再次，羧酸在適當的溶劑中，在適合的氯化試劑和催化劑的作用下，反應生成醯氯，該溶劑可以為例如四氫呋喃、二氯甲烷等，該氯化試劑可以為例如草醯氯、氯化亞碸、三氯氧磷等，該催化劑可以為例如DMF等。
最後，醯氯在適當的溶劑和鹼的作用下，和甲胺鹽酸鹽或者氨水反應生成吲哚醯胺類中間體，該溶劑可以為例如四氫呋喃、二氯甲烷、DMF等，該鹼可以為例如碳酸鉀、三乙胺、吡啶、氨水等。
方案2：A6選自N時
首先，吲唑類羧酸在適當的溶劑中，在適合的氯化試劑和催化劑的作用下，反應生成醯氯，該溶劑可以為例如四氫呋喃、二氯甲烷等，所述氯化試劑可以為例如草醯氯、氯化亞碸、三氯氧磷等，所述催化劑可以為例如DMF等。
然後，醯氯在適當的溶劑和鹼的作用下，和甲胺鹽酸鹽或者氨水反應生成吲唑醯胺類中間體，所述溶劑可以為例如四氫呋喃、二氯甲烷、DMF等，所述鹼可以為例如碳酸鉀、三乙胺、吡啶、氨水等。
嘧啶類中間體M2的合成：
取代的嘧啶類中間體一般藉由外購獲得。
第一部分：嘧啶類中間體M3和苯胺類中間體M4合成通式(I)的化合物。
中間體M3和苯胺類中間體M4在適宜的溫度和適當的溶劑中，在酸催化下反應得通式(I)的化合物。
所述溶劑可以為例如異丙醇、異戊醇、第二戊醇、二噁烷等，該酸可以為例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等；苯胺類中間體M4的合成：以下兩種方案
首先，以硝基苯類原料為起始，如果鹵素在硝基對位，則在適當的溫度和pH條件下，在鹼催化下，在適當的溶劑中藉由親核取代反應得到中間產物M6；所述鹼可以為例如碳酸鉀、碳酸銫等，該溶劑可以為例如DMF、乙腈等。如果鹵素在硝基間位，則在適當溶劑中在鹼、催化劑和配體作用下進行布赫瓦爾德(Buchwald)反應得到中間體M6，該溶劑較佳二噁烷、甲苯，所述鹼較佳第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、碳酸銫，該催化劑較佳(pd)2(dba)3、醋酸鈀、pd(dba)2；該配體較佳Xphos、BINAP。
然後，將中間產物M6的硝基還原為胺基，得到中間體M4；硝基的還原可以在例如鐵粉氯化銨體系或H2/鈀碳體系下實現。
其中，X、Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如上面通式(I)中所定義，R與Q基團的定義相同。
本發明通式(I)所示的化合物在藥學上可接受的鹽，可以為酸加成鹽或鹼加成鹽。酸可以為無機酸，包括但不限於：鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸；或可以為有機酸，包括但不限於：檸檬酸、馬來酸、草酸，甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、乙醇酸、苯甲酸、富馬酸、三氟乙酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、谷胺酸、天門冬胺酸、水楊酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸、對苯磺酸。鹼可以為無機鹼，包括但不限於：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣；或可以為有機鹼，包括但不限於：氫氧化銨、三乙胺、N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、膽鹼、胺、二乙醇胺和其他羥基烷基胺、乙 二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、N-苄基苯乙胺、精胺酸或賴胺酸；或可以為鹼金屬鹽，包括但不限於：鋰、鉀和鈉鹽；或可以為鹼土金屬鹽，包括但不限於：鋇、鈣和鎂鹽；或可以為過渡金屬鹽，包括但不限於鋅鹽；或其他金屬鹽，包括但不限於：磷酸氫鈉和磷酸氫二鈉。
本發明另一方面將通式(I)所示的化合物或藥學上可接受的鹽或前藥製備成臨床上可使用的藥用組合物。根據臨床適應症，給藥途徑與方式，其藥用製劑包括但不限於口服製劑如片劑、凝膠劑、軟/硬膠囊、乳劑、分散性粉劑、顆粒劑、水/油懸乳劑；注射劑包括靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹腔注射劑、直腸給藥栓劑、顱內注射劑，這些劑型可為水溶液也可為油類溶液；局部製劑包括霜劑、軟膏劑、凝膠劑、水/油溶液以及包合物製劑；吸入劑型包括細粉、液體氣溶膠以及適合於體內植入的各種劑型。
本發明的醫藥組成物可以根據需要加入藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。這些載體、稀釋劑或賦形劑應符合藥物製劑製備工藝規則，與活性成分相兼容。固體口服製劑的載體包括但不限於甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、纖維素、葡萄糖、蔗糖、環糊精以及促進腸吸收分子載體維生素E-PEG1000。口服製劑可加入適當的著色劑、甜味劑、矯味劑及防腐劑。
本發明通式(I)所示的化合物或藥學上可接受的鹽或前藥，按0.01-100mg/kg單位劑量給予溫血動物。
本發明通式(I)所示的化合物或藥學上可接受的鹽或前藥，在上述癌症治療中，可單獨使用，或與臨床上常規使用的放射療法、化學療法、免疫療法、腫瘤疫苗、融瘤病毒、RNAi、癌症輔助治療以及骨髓移植和幹細胞移植的一個或多個方法聯合治療，其中包括但不限於以下抗腫 瘤類藥物和治療方法：
1)烷化劑如順鉑、順鉑、奧沙利鉑、苯丁酸氮芥、卡環磷醯胺，氮芥、美法侖、替莫唑胺、白消安、亞硝基脲類。
2)抗腫瘤抗生素類如阿黴素、博來黴素、多柔比星、道諾黴素、表柔比星、伊達比星、絲裂黴素C、放線菌素、光神黴素；抗有絲分裂藥如長春新鹼、長春鹼、長春地辛、長春瑞濱、紫杉醇、泰索帝、Polo激酶抑制劑。
3)抗代謝和抗葉酸劑如氟嘧啶、雷甲胺蝶呤、阿糖胞苷、阿紮胞苷、地西他濱、替曲塞、羥基脲、IDH1/IDH2突變株抑制劑。
4)拓撲異構酶抑制劑如表鬼臼毒素、喜樹鹼、伊立替康。
5)細胞生長抑制劑如抗雌激素/抗雄激素類藥物。如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷諾昔芬、屈諾昔芬、碘昔芬、比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、醋酸環丙孕酮；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑如戈舍瑞林、亮丙瑞林、和布舍瑞林、孕激素類如醋酸甲地孕酮；芳香酶抑制劑如阿那曲唑、來曲唑、伏羅唑、伊西美坦、5a-還原酶抑制劑如非那雄胺。
6)抗侵襲劑如c-Src激酶家族抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑或者類肝素酶的抗體。
7)生長功能的抑制劑如生長因子抗體和生長因子受體抗體如抗HER2抗體曲妥珠單抗、抗EGFR抗體帕尼單抗、抗EGFR抗體西妥昔單抗等；這種抑制劑還包括其它酪胺酸激酶抑制劑以及絲胺酸/蘇胺酸激酶的抑制 劑如Ras/Raf信號傳導抑制劑，MEK和/或AKT激酶的細胞信號傳導抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAKs和STAT3抑制劑、FLT3激酶抑制劑、CSF-1R激酶抑制劑、IGF受體激酶抑制劑，極光激酶抑制劑，NTRKA/B/C激酶抑制劑。
8)抗血管生成劑如抑制血管內皮生長因子作用的藥劑貝伐珠單抗以及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑。
9)表觀遺傳學(epigenetics)抑制劑如組蛋白去乙醯化酶抑制劑(HDACi)、DNA甲基轉移酶抑制劑(DNMTi)、組蛋白乙醯轉移酶抑制劑、組蛋白去甲基化酶抑制劑、組蛋白甲基轉移酶抑制劑等。
10)聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑(PARPi)如奧拉帕利(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)和尼拉帕尼(Niraparib)。
11)腫瘤免疫治療法包括任何提高患者腫瘤細胞的免疫原性的體外和體內方法。如細胞因子IL-2、IL-4或者GM-CSF進行轉染；降低T細胞無效能的方法如抗PD-1/PD-L單抗；使用轉染的免疫細胞如細胞因子轉染的樹突狀細胞的方法；使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法；降低免疫抑制性細胞如調節性T細胞、髓源性抑制細胞、或表達吲哚胺2,3-脫氧酶的樹突狀細胞的功能方法；提高免疫細胞活性的激動劑如STING以及腫瘤相關抗原蛋白類或肽類組成的癌症疫苗的方法。
12)嵌合抗原受體T細胞免疫療(CAR T)。
13)腫瘤基因治療如CRISPR-Cas 9，RNAi，基因轉導。
實施例
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制 本發明的範圍。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker AVANCE-400)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用液相色譜質譜聯用儀(Thermo，Ultimate3000/MSQ)。
HPLC的測定使用高壓液相色譜儀(安捷倫1260 Infinity，Gemini C18 250×4.6mm,5u色譜管柱)。
薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板HSGF245採用的規格是0.15mm至0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.9mm至1.0mm(煙臺黃海)。
管柱層析色譜法一般使用200至300目矽膠為載體(煙臺黃海矽膠)。
本發明的已知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或購買自上海達瑞精細化學品有限公司、上海泰坦科技股份有限公司、上海潤捷化學試劑有限公司、TCI、Aldrich Chemical Company。實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃至30℃。
實施例1
1-[2-(3-溴-4-氟-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物1)的製備
步驟1：1H-吲哚-3-碳醯氯的製備
3-吲哚甲酸(30g，0.186mol)於500ml二氯甲烷中室溫攪拌，未能完全溶解。加入0.5mlDMF，後室溫下慢慢將草醯氯(71.0g，0.56mol)滴加其中。30分鐘後滴加完畢，繼續室溫反應2小時。TLC檢測反應完全，減壓濃縮，得粗品黃色固體狀的1H-吲哚-3-碳醯氯。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
將步驟1中得到的1H-吲哚-3-碳醯氯(0.186mol，理論收率)加入500mlDCM，室溫攪拌30分鐘，不能完全溶解，為渾濁分散體系。在一2L三口瓶中加入350ml氨水和200mlDCM並強烈攪拌。室溫下將1H-吲哚-3-碳醯氯的二氯甲烷渾濁分散體系慢慢滴加到2L三口瓶中，20分鐘後滴畢，繼續室溫反應1小時。TLC檢測反應完全，過濾，固體少量乙醇洗滌，鼓 風乾燥(60℃)8小時，得粗品20g黃色固體狀的1H-吲哚-3-羧酸醯胺。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺的製備
於100ml三口瓶加入30mlDMF，室溫攪拌下依次加入2,4-二氯嘧啶(9.8g，0.06mol)、HOBT(1.2g，0.008mol)、碳酸鉀(18.1g，0.12mol)和1H-吲哚-3-羧酸醯胺(7g，0.04mol)，室溫反應1小時，後加熱到80℃反應2小時，TLC檢測反應完成，降溫到室溫，滴加60ml水，析出固體，過濾，得粗品。將所得粗品加入25ml乙醇室溫攪拌30分鐘，過濾，少量乙醇洗滌，60℃鼓風乾燥8小時，得10g固體狀的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺。
步驟4：1-(4-苯並咪唑-1-基-苯基)-3-異噁唑-3-基-脲的製備
步驟3得到的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺(100mg，0.367mmol)、3-溴-4-氟苯胺(69.5mg，0.367mmol)和甲磺酸(52.8mg，0.55mmol)分散於10ml異丙醇中，回流反應4小時，TLC檢測反應基本完成，降溫，加入10ml甲基第三丁基醚室溫攪拌10分鐘，過濾，少量甲基第三丁基醚洗滌固體。所得固體溶解於50ml二氯甲烷/甲醇中(二氯甲烷：甲醇=5：1)，加入氫氧化鈉水溶液(0.5mol/L)10ml，二氯甲烷萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得到20mg固體狀的1-[2-(3-溴-4-氟-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.00(1H,s),8.78(1H,s),8.72(1H,d),8.64(1H,d),8.27(2H,d),7.71(2H,br),7.40-7.29(3H,m),7.18(2H,d)。
LC-MS(ESI)：428.0(M+H)+。
實施例2
1-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物2)的製備
與實施例1中的製備方法相同，除了用3-氯-4-三氟甲基苯胺(TCI)代替步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(3-氯-4-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.42(1H,s),8.81(1H,s),8.77(1H,d),8.73(1H,d),8.34(1H,s),8.28(1H,d),7.90(1H,d),7.82(1H,d),7.69(1H,s),7.40-7.31(2H,m),7.29(1H,d),7.21(1H,s)。
LC-MS(ESI)：432.0(M+H)+。
實施例3
1-[2-(2-氯-3-氟-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物3)的製備
與實施例1中的製備方法相同，除了用2-氯-3-氟苯胺(TCI)代替步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(2-氯-3-氟-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.55(1H,s),8.78(1H,m),8.55(1H,d),8.36(1H,d),8.22(1H,d),7.65(1H,s),7.57(1H,d),7.46(1H,q),7.34(1H,t),7.25(1H,t),7.18-7.12(3H,br)。
LC-MS(ESI)：382.0(M+H)+。
實施例4
1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物4)的製備
與實施例1中的製備方法相同，除了用3-氟-5-三氟甲基苯胺(TCI)代替步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.38(1H,s),8.81(1H,s),8.76(1H,d),8.72(1H,d),8.26(1H,d),8.13(1H,d),8.04(1H,s),7.67(1H,s),7.34(2H,m),7.27-7.22(3H,m)。
LC-MS(ESI)：416.0(M+H)+。
實施例5
1-[2-(3,4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物5)的製備
與實施例1中的製備方法相同，除了用3,4-二甲氧基苯胺(TCI)代替步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(3,4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.64(1H,s),8.85(1H,s),8.78(1H,s),8.67(1H,br),8.56(1H,d),8.26(1H,d),7.66(1H,br),7.43(1H,d),7.29(2H,br),7.17(1H,s),7.07(1H,d),6.95(1H,d),3.75(3H,s),3.73(3H,s)。
LC-MS(ESI)：390.1(M+H)+。
實施例6
1-[2-(4-氟-3-硝基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物6)的製備
與實施例1中的製備方法相同，除了用3-硝基-4-氟苯胺(TCI)代替步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-氟-3-硝基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.83(1H,s),8.77-8.72(2H,m),8.68(1H,d),8.28(1H,dd),8.13-8.10(1H,br),7.71(1H,s),7.61-7.56(1H,m),7.37-7.30(2H,m),7.25(2H,d)。
LC-MS(ESI)：393.1(M+H)+。
實施例7
1-[2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物7)的製備
與實施例1中的製備方法相同，除了用2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(TCI)代替步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.79(1H,s),8.72(1H,d),8.59(1H,d),8.52(1H,d),8.25(1H,d),7.67(1H,s),7.42(1H,d),7.30-7.15(4H,m),3.99(3H,s)。
LC-MS(ESI)：423.0(M+H)+。
實施例8
1-{2-[4-(2-二甲胺基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物8)的製備
步驟1：N,N-二甲基-N'-(4-硝基-苯基)-乙烷-1,2-二胺的製備
將4-氟硝基苯(423mg，3mmol)和N,N-二甲基乙二胺(400mg，4.5mmol)溶解於DMF(5ml)中，室溫下加入碳酸鉀(1.24g，9mmol)並將得到的混合物加熱至80℃，反應2h。TLC檢測反應完全，將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得粗品600mg黃色油狀的N,N-二甲基-N'-(4-硝基-苯基)-乙烷-1,2-二胺。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：N-(2-二甲基胺基-乙基)-苯-1,4-二胺的製備
將步驟1中所得產物N,N-二甲基-N'-(4-硝基-苯基)-乙烷-1,2-二胺(600mg，2.87mmol)、還原鐵粉(480mg，9mmol)、氯化銨(670mg，12mmol)加入乙醇(20ml)/水(5ml)中，並將得到的混合物加熱至90℃，反應1h。將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得粗品400mg黃色油狀的N-(2-二甲基胺基-乙基)-苯-1,4-二胺。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-{2-[4-(2-二甲胺基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
與實施例1步驟4中的製備方法相同，除了用N-(2-二甲基胺基-乙基)-苯-1,4-二胺(步驟2中製備)代替實施例1步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-{2-[4-(2-二甲胺基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.43(1H,s),8.81(1H,s),8.69(1H,s),8.53(1H,d),8.30(1H,d),7.73(1H,s),7.44(2H,d),7.32(2H,m),7.22(1H,s)7.03(1H,d),6.68(1H,d),5.27(1H,s),3.16(2H,t),2.55(2H,t),2.27(6H,s)。
LC-MS(ESI)：416.1(M+H)+。
實施例9
1-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物9)的製備
與實施例8中的製備方法相同，除了用N-(2-胺基乙基)嗎啉(達瑞)代替步驟1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.37(1H,s),8.76(1H,s),8.65(1H,s),8.48(1H,d),8.24(1H,dd),7.67(1H,s),7.39(2H,d),7.29(2H,m),7.16(1H,s),6.98(1H,d),6.63(2H,d),5.25(1H,s),3.61(4H,t),3.15(2H,t),2.53(2H,t),2.44(4H,t)。
LC-MS(ESI)：458.2(M+H)+。
實施例10
1-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基胺基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物10)的製備
與實施例8中的製備方法相同，除了用1-(2-胺乙基)哌啶(達瑞)代替步驟1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基胺基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.39(1H,s),8.76(1H,s),8.65(1H,s),8.49(1H,d),8.26(1H,d),7.69(1H,s),7.39(2H,d),7.28(2H,d),7.19(1H,s),6.98(1H,d),6.62(2H,d),5.22(1H,s),3.17(2H,t),2.47(2H,t),2.40(4H,t),1.52(4H,m),1.40(2H,m)。
LC-MS(ESI)：456.1(M+H)+。
實施例11
1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物11)的製備
與實施例8中的製備方法相同，除了用4-甲基-1-哌嗪乙胺(達瑞)代替步驟1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.38(1H,s),8.76(1H,s),8.65(1H,s),8.49(1H,d),8.25(1H,d),7.68(1H,s),7.39(2H,d),7.29(2H,m),7.18(1H,s),6.98(1H,d),6.63(2H,d),5.23(1H,s),3.13(2H,t),2.54-2.36(10H,m),2.18(3H,s)。
LC-MS(ESI)：471.1(M+H)+。
實施例12
1-{2-[4-(哌啶-4-胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物12)的製備
與實施例8中的製備方法相同，除了用1-Boc-4-胺基哌啶(達瑞)代替步驟1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-{2-[4-(哌啶-4-胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.15-1.27(2H,m),1.88(2H,d),2.54(2H,t),2.95(2H,d),3.23(1H,m),5.25(1H,d),6.60(2H,d),6.97(1H,d),7.14-7.35(5H,m),7.72(1H,br),8.24(1H,d),8.46(1H,d),8.64(1H,br),8.78(1H,s),9.34(1H,s)。
LC-MS(ESI)：428.1(M+H)+。
實施例13
1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物13)的製備
與實施例8中的製備方法相同，除了用1-(2-胺乙基)吡咯烷(達瑞)代替步驟1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙胺基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.36(1H,s),8.76(1H,s),8.65(1H,s),8.49(1H,d),8.25(1H,d),7.67(1H,s),7.39(2H,d),7.28(2H,m),7.16(1H,s)6.98(1H,d),6.63(2H,d),6.42(1H,d),3.16(2H,t),3.02(2H,t),2.67(4H,m),1.72(4H,m)。
LC-MS(ESI)：442.2(M+H)+。
實施例14
1-[2-(4-嗎啉-4-甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物14)的製備
步驟1：4-(4-硝基-苄基)-嗎啉的製備
將對硝基溴化苄(430mg，2mmol)和嗎啉(261mg，3mmol)溶解於DMF(5ml)中，室溫下加入碳酸鉀(828mg，6mmol)並將得到的混合物加熱至80℃，反應2h。TLC檢測反應完全，將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得粗品4-(4-硝基-苄基)-嗎啉350mg。無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：4-嗎啉-4-基甲基-苯基胺的製備
將步驟1中所得產物4-(4-硝基-苄基)-嗎啉(350mg，1.58mmol)、還原鐵粉(441mg，7.89mmol)、氯化銨(676mg，12.6mmol)加入乙醇(20ml)/水(5ml)中，並將得到的混合物加熱至90℃，反應1h。將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得粗品4-嗎啉-4-基甲基-苯基胺200mg。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-[2-(4-嗎啉-4-甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
與實施例1步驟4中的製備方法相同，除了用4-嗎啉-4-基甲基-苯基胺(步驟2中製備)代替實施例1步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-嗎啉-4-甲基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.36(4H,br),2.44(2H,s),3.58(4H,br),7.10(1H,d),7.18(1H,br),7.25-7.33(4H,m),7.62-7.72(3H,m),8.24-8.27(1H,m),8.58(1H,d),8.71(1H,br),8.78(1H,s),9.80(1H,s)。
LC-MS(ESI)：429.1(M+H)+。
實施例15
1-{2-[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-甲基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物15)的製備
與實施例14的製備方法相同，除了用4-乙醯基哌嗪代替實施例14步驟1中的嗎啉，得到1-{2-[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-甲基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.99(3H,s),2.34(2H,br),2.40(2H,br),3.49(4H,br),7.12(1H,d),7.19-7.34(5H,m),7.71-7.75(3H,m),8.26(1H,m),8.59(1H,d),8.73(1H,br),8.79(1H,s),9.84(1H,s)。
LC-MS(ESI)：470.2(M+H)+。
實施例16
1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物16)的製備
步驟1：(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮的製備
將4-硝基苯甲醯氯(555mg，3mmol)溶解於DCM(20ml)中，冰水浴降溫，慢慢滴加N-甲基哌嗪(900mg，9mol)，滴畢室溫攪拌30分鐘。TLC檢測反應完全，將反應液緩慢倒入100ml水中，二氯甲烷萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 減壓濃縮，得粗品(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮695mg。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：(4-胺基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮的製備
將步驟1中所得產物(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-苯基)-甲酮(695mg，2.80mmol)、還原鐵粉(784mg，14.0mmol)、氯化銨(1.2g，22.4mmol)加入乙醇(40ml)/水(1ml)中，並將得到的混合物加熱至90℃，反應1h。將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(150ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得粗品4-胺基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮510mg。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
與實施例1步驟4中的製備方法相同，除了用4-胺基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(步驟2中製備)代替實施例1步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.06(1H,s),8.80(1H,s),8.76(1H,d),8.65(1H,d),8.26(1H,d),7.88(2H,d),7.70(1H,s),7.42(2H,d),7.33(2H,m),7.19(2H,d),3.54(4H,s),2.39(4H,s),2.25(3H,s)。
LC-MS(ESI)：456.1(M+H)+。
實施例17
1-[2-(4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物17)的製備
與實施例1步驟4中的製備方法相同，除了用4-甲氧基苯胺代替實施例1步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-甲氧基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.77(3H,s),6.95(2H,d),7.06(1H,d),7.19(1H,s),7.28-7.31(2H,m),7.64(2H,d),7.71(1H,s),8.24-8.26(1H,m),8.54(1H,d),8.68(1H,br),8.79(1H,s),9.65(1H,s)。
LC-MS(ESI)：360.2(M+H)+。
實施例18
1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物18)的製備
步驟1：1-甲基-4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪的製備
將4-氟硝基苯(500mg，3.5mmol)和1-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪(760mg，5.3mmol)溶解於DMF(10ml)中，室溫下加入氫氧化鈉(400mg，10.5mmol)，加畢繼續室溫反應3小時。TLC檢測反應完全，將反應液緩慢倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得油狀粗品1-甲基-4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪1.1g。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基胺的製備
將步驟1中所得產物1-甲基-4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪(1.1g，4mmol)、還原鐵粉(900mg，16mmol)、氯化銨(1.5g，28mmol)加入乙醇(80ml)/水(20ml)中，並將得到的混合物加熱至90℃，反應1h。將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(150ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得油狀粗品4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基胺720mg。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
與實施例1步驟4中的製備方法相同，除了用4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基胺(步驟2中製備)代替實施例1步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.65(1H,s),8.78(1H,s),8.68(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,dd),7.69(1H,s),7.63(2H,d),7.30(2H,m), 7.19(1H,s)7.06(1H,d),6.96(2H,d),4.07(2H,t),2.69(2H,t),3.36(4H,t),2.17(3H,s)。
LC-MS(ESI)：472.3(M+H)+。
實施例19
1-{2-[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物19)的製備
與實施例18的製備方法相同，除了用N,N-二甲基乙醇胺代替實施例18步驟1中的1-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪，得到1-{2-[4-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.23(6H,s),2.63(2H,t),4.05(2H,t),6.94(2H,d),7.05(1H,d),7.16(1H,br),7.27-7.30(2H,m),7.60-7.69(3H,m),8.23-8.26(1H,m),8.53(1H,d),8.67(1H,br),8.76(1H,s),9.63(1H,s)。
LC-MS(ESI)：417.1(M+H)+。
實施例20
1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基1}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物20)的製備
與實施例18的製備方法相同，除了用N-(2-羥乙基)吡咯烷代替實施例18步驟1中的1-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪，得到1-{2-[4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基1}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.65(1H,s),8.77(1H,s),8.68(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,dd),7.69(1H,s),7.64(2H,d),7.29(2H,m),7.20(1H,s),7.06(1H,d),6.96(2H,d),4.06(2H,t),2.80(2H,t),2.53(4H,t),1.70(4H,m)。
LC-MS(ESI)：443.2(M+H)+。
實施例21
1-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物21)的製備
與實施例18的製備方法相同，除了用N-(2-羥乙基)嗎啉代替實施例18步驟1中的1-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪，得到1-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.65(1H,s),8.77(1H,s),8.68(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,dd),7.69(1H,s),7.64(2H,d),7.29(2H,m),7.19(1H,s),7.06(1H,d),6.97(2H,d),4.09(2H,t),3.60(4H,t),2.70(2H,t)。
LC-MS(ESI)：459.2(M+H)+。
實施例22
1-(2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物22)的製備
與實施例18的製備方法相同，除了用N-(2-羥乙基)哌嗪代替實施例18步驟1中的1-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪，得到1-(2-{4-[2-(4-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.64(1H,s),8.78(1H,s),8.68(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,dd),7.68(1H,s),7.64(2H,d),7.30(2H,m),7.19(1H,s),7.06(1H,d),6.96(2H,d),4.07(2H,t),3.18(1H,s),2.72(4H,t),2.69(2H,t),2.42(4H,t)。
LC-MS(ESI)：458.2(M+H)+。
實施例23
1-{2-[4-(2-二甲胺基-乙硫基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物23)的製備
與實施例18的製備方法相同，除了用2-二甲胺基乙硫醇代替實施例18步驟1中的1-(2-羥乙基)-4-甲基哌嗪，得到1-{2-[4-(2-二甲胺基-乙硫基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.90(1H,s),8.79(1H,s),8.73(1H,s),8.61(1H,d),8.25(1H,dd),7.78(2H,d),7.70(1H,s),7.31-7.37(4H,m),7.20(1H,s)7.14(1H,d),3.02(2H,t),2.46(2H,t),2.18(6H,s)。
LC-MS(ESI)：433.2(M+H)+。
實施例24
1-[2-(4-[1,4']雙哌啶基-1'-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物24)的製備
與實施例8的製備方法相同，除了用4-哌啶基哌啶代替實施例8步驟1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-[2-(4-[1,4']雙哌啶基-1'-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.36-1.42(2H,m),1.45-1.62(6H,m),1.76-1.83(2H,m),2.27-2.35(1H,m),2.47(4H,t),2.56-2.63(2H,m),3.68(2H,d),6.94(2H,d),7.03(1H,d),7.19(1H,br),7.27-7.29(2H,m),7.54(2H,d),7.70(1H,br),8.23-8.26(1H,m),8.52(1H,d),8.70(1H,br),8.78(1H,s),9.57(1H,s)。
LC-MS(ESI)：496.2(M+H)+。
實施例25
1-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物25)的製備
與實施例8的製備方法相同，除了用1-(2-羥乙基)哌嗪代替實施例8步驟1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.57(1H,s),8.76(1H,s),8.67(1H,s),8.53(1H,d),8.24(1H,t),7.69(1H,s),7.55(2H,d),7.30(2H,m),7.18(1H,s),7.02(1H,d),6.94(2H,d),4.53(1H,s),3.56(2H,m),3.12(4H,s),2.62(4H,s)。
LC-MS(ESI)：458.2(M+H)+。
實施例26
1-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物26)的製備
與實施例8的製備方法相同，除了用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替實施例8步驟1中的N,N-二甲基乙二胺，得到1-(2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.58(1H,s),8.77(1H,s),8.70(1H,s),8.53(1H,d),8.25(1H,dd),7.69(1H,s),7.58(2H,d),7.30(2H,m), 7.19(1H,s)7.04(1H,d),6.95(2H,d),3.48(2H,t),3.26(3H,s),3.10(4H,t),2.58(4H,t),2.53(2H,t)。
LC-MS(ESI)：472.2(M+H)+。
實施例27
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物27)的製備
步驟1：4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯的製備
將4-氟硝基苯(5g，35.5mmol)和N-Boc-哌嗪(7.9g，42.6mmol)溶解於DMF(80ml)中，室溫下加入碳酸鉀(7.4g，53.3mmol)並將得到的混合物加熱至90℃，反應4h。TLC檢測反應完全，將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入水(200ml)中，室溫攪拌30分鐘，過濾，固體水洗，鼓風乾燥(60℃)8小時，得黃色固體狀的4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯9.5g。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯的製備
將步驟1中所得產物4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(9.5g，31mmol)、還原鐵粉(6.9g，124mmol)、氯化銨(11.6g，217mmol)加入乙醇(100ml)/水(25ml)中，並將得到的混合物加熱至90℃，反應2h。將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(200ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得黃色固體狀的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯5.1g。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
與實施例1步驟4中的製備方法相同，除了用4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(步驟2中製備)代替實施例1步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.58(1H,s),8.78(1H,s),8.69(1H,br),8.52(1H,d),8.25(1H,m),7.70(1H,s),7.56(2H,d),7.30(2H,m),7.19(1H,br),7.04(1H,d),6.93-6.94(2H,d),3.02(4H,m),2.86(4H,m)。
LC-MS(ESI)：414.2(M+H)+。
實施例28
1-[2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物28)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用2-氟-5-硝基甲苯(達瑞)代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯，得到1-[2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.63(s,1H),8.78(s,1H),8.70(br,1H),8.54-8.55(d,1H),8.23-8.26(m,1H),7.68(br,1H),7.57-7.58(d,1H),7.46-7.48(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.17(br,1H),7.05-7.06(d,1H),6.99-7.01(d,1H),2.89-2.92(m,4H),2.76-2.80(m,4H),2.26(s,3H)。
LC-MS(ESI)：428.2(M+H)+。
實施例29
4-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物29)的製備
步驟1：2,2,2-三氟-1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮的製備
將4-氟吲哚(2.7g，0.02mol)溶解於30mlDMF中，並冰水浴降溫到0-5℃，在此溫度下慢慢滴加三氟乙酸酐(6.3g，0.03mol)，滴畢升溫室溫反應2小時。TLC檢測反應完全，將反應液倒入水(150ml)中，室溫下攪拌20分鐘，過濾，固體水洗，鼓風乾燥(60℃)4小時，得4g固體狀的2,2,2-三氟-1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮。
步驟2：4-氟-1H-吲哚-3-羧酸的製備
步驟1中得到的2,2,2-三氟-1-(4-氟-1H-吲哚-3-基)-乙酮(4g，0.017mmol)和氫氧化鈉(6.9g，0.17mmol)於80ml水中，加熱到100℃反應3小時。將反應液冷卻至室溫，並加入50ml水，乙酸乙酯萃取兩次，水相用1mol/L的稀鹽酸調pH至5-6之間，過程中析出固體，過濾，固體水洗，鼓風乾燥(60℃)8小時，840mg固體狀的4-氟-1H-吲哚-3-羧酸。
步驟3：4-氟-1H-吲哚-3-碳醯氯的製備
與實施例1步驟1的製備方法相同，除了用4-氟-1H-吲哚-3-羧酸(步驟2中製備)代替實施例1步驟1中的3-吲哚甲酸，得到4-氟-1H-吲哚-3-碳醯氯。
步驟4：4-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
與實施例1步驟2的製備方法相同，除了用4-氟-1H-吲哚-3-碳醯氯(步驟3中製備)代替實施例1步驟2中的1H-吲哚-3-碳醯氯，得到4-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
步驟5：1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸醯胺的製備
與實施例1步驟3的製備方法相同，除了用4-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(步驟4中製備)代替實施例1步驟3中的1H-吲哚-3-羧酸醯胺，得到1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸醯胺。
步驟6：4-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
步驟5得到的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-氟-1H-吲哚-3-甲酸醯胺(120mg，0.4mmol)、4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120mg，0.4mmol)(實施例27步驟2中製備)和甲磺酸(60mg，0.6mmol)分散於10ml異丙醇中，80℃反應4小時，TLC檢測反應基本完成，降溫到室溫，有固體析出，室溫靜置1小時，傾去上清液，所得固體溶解於50ml二氯甲烷/甲醇中(二氯甲烷：甲醇=5：1)，加入氫氧化鈉水溶液(0.5mol/L)10ml，二氯甲烷萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得到26mg固體狀的4-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.58(1H,s),8.51(3H,m),7.55(3H,m),7.28(2H,br),7.17(1H,d),7.09(1H,t),6.94(1H,s),6.91(1H,s),3.01(4H,t),2.86(4H,t)。
LC-MS(ESI)：432.1(M+H)+。
實施例30
6-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物30)的製備
與實施例29的製備方法相同，除了用6-氟吲哚代替實施例29步驟1中的4-氟吲哚，得到6-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.64(1H,s),8.80(1H,s),8.54(1H,d),8.22(1H,m),7.70(1H,s),7.54(2H,br),7.24(1H,s),7.17(1H,m),7.01(1H,d),6.96(1H,s),6.94(1H,s),3.04(4H,t),2.88(4H,t)。
LC-MS(ESI)：432.1(M+H)+。
實施例31
7-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物31)的製備
與實施例29的製備方法相同，除了用7-氟吲哚代替實施例29步驟1中的4-氟吲哚，得到7-氟-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.68(1H,s),8.58(2H,m),8.16(1H,d),7.83(1H,s),7.62(2H,d),7.30(1H,m),7.19(2H,m),6.96(1H,t),6.89(1H,br),6.87(1H,br),2.99(4H,br),2.85(4H,br)。
LC-MS(ESI)：432.1(M+H)+。
實施例32
5-溴-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物32)的製備
與實施例29步驟3到步驟6的製備方法相同，除了用5-溴-1H-吲哚-3-甲酸代替實施例29步驟3中的4-氟-1H-吲哚-3-羧酸，得到5-溴-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.00(4H,t),3.13(4H,t),6.97(2H,d),7.02(1H,d),7.29(1H,br),7.40(1H,d),7.57(2H,d),7.76(1H,br),8.41(1H,d),8.55(1H,d),8.65(1H,br),8.86(1H,s),9.64(1H,s)。
LC-MS(ESI)：492.0(M+H)+。
實施例33
5-甲氧基-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物33)的製備
與實施例29步驟3到步驟6的製備方法相同，除了用5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸代替實施例29步驟3中的4-氟-1H-吲哚-3-羧酸，得到5-甲氧基-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.23(4H,br),3.35(4H,br),3.82(3H,s),6.87(1H,d),7.01(2H,d),7.06(1H,d),7.17(1H,br),7.62(2H,d),7.70-7.78(2H,m),8.51(1H,d),8.62(1H,br),8.85(1H,s),9.63(1H,s)。
LC-MS(ESI)：444.2(M+H)+。
實施例34
1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物34)的製備
步驟1：1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺的製備
將2,4,5-三氯嘧啶(1.5g，8.43mmol)、HOBT(152mg，1.12mmol)溶解於15mlDMF中，室溫下加入碳酸鉀(2.3g，16.8mmol)，並室溫攪拌10分鐘。加入1H-吲哚-3-羧酸醯胺(900mg，5.62mmol)(實施例1步驟2中製備)，生物80℃攪拌反應4小時。TLC檢測反應完全，將反應液冷卻至室溫，慢慢到處水(60ml)，室溫攪拌30分鐘，過濾，固體水洗，鼓風乾燥(60℃)8小時，得到黃色固體狀的1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺1.4g，無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
步驟1得到的1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺(100mg，0.36mmol)、4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(110mg，0.36mmol)(實施例27步驟2中製備)和對甲苯磺酸(68mg，0.39mmol)於10ml異戊醇中，120℃反應過夜，TLC檢測反應基本完成，降溫到室溫，依次加入5ml氫氧化鈉水溶液(1mol/L)和15ml石油醚，室溫攪拌30分鐘，有固體析出，過濾，所得固體溶解於少量二氯甲烷/甲醇中(二氯甲烷：甲醇=2：1)，製備板分離純化(展開劑：二氯甲烷/甲醇)，得到18mg固體狀的1-[5-氯-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.98(s,1H),9.22(br,1H),8.75(s,1H),8.51(s,1H),8.26-8.28(m,1H),7.68-7.74(m,2H),7.57-7.59(d,2H),7.28(m,2H),6.92-6.94(d,2H),3.29(m,4H),3.18(m,4H)。
LC-MS(ESI)：448.1(M+H)+。
實施例35
1-[5-氟-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物35)的製備
與實施例34的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-氟嘧啶代替實施例34步驟1中的2,4,5-三氯嘧啶，得到1-[5-氟-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.71(s,1H),8.71-8.72(d,1H),8.55(s,1H),8.28-8.30(m,1H),8.23(br,1H),7.87(br,1H),7.56-7.58(d,2H), 7.30-7.32(m,2H),7.17(br,1H),6.92-6.94(d,2H),3.14(m,4H),3.03(m,4H)。
LC-MS(ESI)：432.2(M+H)+。
實施例36
1-[5-甲氧基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物36)的製備
與實施例34的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲氧基嘧啶代替實施例34步驟1中的2,4,5-三氯嘧啶，得到1-[5-甲氧基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.40(s,1H),8.58(s,1H),8.56(s,1H),8.25-8.27(m,1H),8.02-8.04(m,1H),7.77(br,1H),7.57-7.59(d,2H),7.24-7.29(m,2H),7.10(br,1H),6.86-6.88(d,2H),3.02-3.04(m,4H),2.90-2.93(m,4H)。
LC-MS(ESI)：444.2(M+H)+。
實施例37
1-[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物37)的製備
與實施例34的製備方法相同，除了用2,4-二氯-5-甲基嘧啶代替實施例34步驟1中的2,4,5-三氯嘧啶，得到1-[5-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.57(s,1H),8.55(d,1H),8.40(s,1H),8.28-8.30(m,1H),7.65-7.70(m,2H),7.56-7.58(d,2H),7.23-7.30(m,2H),7.09(br,1H),6.83-685(d,2H),2.98-3.00(m,4H),2.87-2.90(m,4H),2.16(s,3H)。
LC-MS(ESI)：428.2(M+H)+。
實施例38
1-[6-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物38)的製備
與實施例34的製備方法相同，除了用2,4-二氯-6-甲基嘧啶代替實施例34步驟1中的2,4,5-三氯嘧啶，得到1-[6-甲基-2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.54(s,1H),8.62(br,1H),8.23-8.25(m,1H),7.69(br,1H),7.59-7.61(d,2H),7.26-7.30(m,2H),7.15(br,1H),6.94-6.97(m,2H),3.11(m,4H),2.98(m,4H),2.43(s,3H)。
LC-MS(ESI)：428.2(M+H)+。
實施例39
1-[5-氟-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物39)的製備
步驟1：4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯的製備
將2-氟-5-硝基甲苯(1.55g，0.01mmol)、N-Boc-哌嗪(2.23g，0.012mmol)溶解於DMF(20ml)中，室溫下加入碳酸鉀(2.0g，0.015mmol)並將得到的混合物加熱至90℃，反應2h。TLC檢測反應完全，將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得產物中加入還原鐵粉(1.84g，0.04mol)、氯化銨(3.75g，0.07mol)、60ml乙醇和20ml水，並將得到的混合物加熱至90℃，反應1小時，TLC檢測反應完全，將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯1.6g。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：1-[5-氟-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
步驟1得到的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100mg，0.345mmol)、1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(100mg，0.345mmol)(實施例35中製備)和對甲苯磺酸(71mg，0.414mmol)於10ml異戊醇中，120℃反應過夜，TLC檢測反應基本完成，降溫到室溫，加入15ml甲基第三丁基醚，室溫攪拌30分鐘，有固體析出，過濾，所得固體溶解於50ml二氯甲烷/甲醇中(二氯甲烷：甲醇=2：1)，加入10ml氫氧化鈉水溶液(0.5mol/L)，室溫繼續攪拌20分鐘，二氯甲烷萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物製備板分離純化(展開劑：二氯甲烷/甲醇)，得到9mg固體狀的1-[5-氟-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.79(s,1H),8.74-8.75(d,1H),8.56(d,1H),8.25-8.30(m,2H),7.86(br,1H),7.60-7.61(d,1H),7.47-7.50(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.15(br,1H),6.99-7.01(d,1H),3.19(m,4H),3.00(m,4H),2.23(s,3H)。
LC-MS(ESI)：446.3(M+H)+。
實施例40
1-[5-氟-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物40)的製備
與實施例39的製備方法相同，除了用1-氟-5-硝基苯甲醚代替實施例39步驟1中的1-氟-5-硝基甲苯，得到1-[5-氟-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.81(s,1H),8.75-8.76(d,1H),8.57(d,1H),8.28-8.31(m,1H),8.23(br,1H),7.87(br,1H),7.43-7.44(d,1H),7.30-7.32(m,2H),7.25-7.27(m,1H),7.17(br,1H),6.85-6.87(d,1H),3.70(s,3H),3.05(m,4H),3.01(m,4H)。
LC-MS(ESI)：462.2(M+H)+。
實施例41
1-[5-氟-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物41)的製備
與實施例39的製備方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替實施例39步驟1中的1-氟-5-硝基甲苯，得到1-[5-氟-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.00(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.55-8.56(d,1H),8.25-8.31(m,2H),7.86(br,1H),7.71-7.76(dd,1H),7.39-7.72(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.16(br,1H),7.03-7.07(t,1H),3.13(m,8H)。
LC-MS(ESI)：450.2(M+H)+。
實施例42
1-[5-氯-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物42)的製備
與實施例39的製備方法相同，除了用1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺(實施例34步驟1中製備)代替實施例39步驟2中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺，得到1-[5-氯-2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.00(s,1H),8.78(s,1H),8.54(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.77-7.80(m,2H),7.60(s,1H),7.46(m,1H),7.29-7.33(m,2H),7.13(br,1H),6.95-6.97(d,1H),3.20(m,4H),2.98(m,4H),2.19(s,3H)。
LC-MS(ESI)：462.1(M+H)+。
實施例43
1-[5-氯-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物43)的製備
與實施例40的製備方法相同，除了用1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺(實施例34步驟1中製備)代替實施例40中的1-(2-氯-5- 氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺，得到1-[5-氯-2-(3-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.09(s,1H),8.80(s,1H),8.55(s,1H),8.26-8.29(m,1H),7.74-7.76(m,2H),7.51(br,1H),7.26-7.31(m,2H),7.21-7.22(m,1H),7.13(br,1H),6.85-6.87(d,1H),3.62(s,3H),3.18(m,4H),3.12(m,4H)。
LC-MS(ESI)：478.1(M+H)+。
實施例44
1-[5-氯-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物44)的製備
與實施例41的製備方法相同，除了用1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺(實施例34步驟1中製備)代替實施例41中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺，得到1-[5-氯-2-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.26(s,1H),8.83(s,1H),8.55(s,1H),8.28-8.30(m,1H),7.77-7.80(m,2H),7.71-7.75(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.13(br,1H),7.01-7.05(t,1H),3.23(m,4H),3.16(m,4H)。
LC-MS(ESI)：466.1(M+H)+。
實施例45
1-{2-[4-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物45)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.58(1H,s),8.77(1H,s),8.69(1H,s),8.53(1H,d),8.26(1H,t),7.69(1H,s),7.58(2H,d),7.29(2H,t),7.18(1H,br),7.04(1H,d),6.96(2H,d),3.11(4H,t),2.47(4H,d),2.24(3H,s)。
LC-MS(ESI)：428.1(M+H)+。
實施例46
1-{2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物46)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪；用3,4-二氟硝基苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.85(1H,s),8.78(1H,s),8.73(1H,s),8.60(1H,d),8.26(1H,dd),7.77(2H,m),7.42(1H,dd),7.33(2H,m),7.19(1H,s),7.12(1H,d),7.03(1H,t),2.99(4H,s),2.25(3H,s)。
LC-MS(ESI)：446.2(M+H)+。
實施例47
1-2-[3,5-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物47)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪；用3,4,5-三氟硝基苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3,5-二氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.04(1H,s),8.78(1H,s),8.71-8.73(1H,d),8.63-8.64(1H,d),8.25-8.27(1H,d),7.68(1H,br),7.51-7.54(2H,m),7.30-7.37(2H,m),7.17-7.20(2H,m),3.06(4H,m),2.42(4H,m),2.22(3H,s)。
LC-MS(ESI)：464.2(M+H)+。
實施例48
1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物48)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪；用1-氟-5-硝基苯甲醚代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.75(1H,s),8.62(1H,s),8.45(1H,d),8.38(1H,s),8.22(1H,d),7.67(1H,s),7.65(1H,s),7.40(1H,d),7.24(1H,d),7.14(2H,s),6.96(1H,d),6.70(1H,s),6.56(1H,d),3.77(3H,s),3.21(4H,t),2.52(4H,t),2.28(3H,s)。
LC-MS(ESI)：458.3(M+H)+。
實施例49
1-{2-[3-氰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物49)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪；用3-氰基-4-氟硝基苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3-氰基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.98(1H,s),8.80(1H,s),8.71(1H,s),8.61(1H,d),8.26(1H,d),8.21(1H,s),7.88(1H,s),7.70(1H,d),7.33(2H,m),7.23(2H,d),7.16(1H,d),3.12(4H,t),2.54(4H,t),2.27(3H,s)。
LC-MS(ESI)：453.2(M+H)+。
實施例50
1-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物50)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪；用2-氟-5-硝基甲苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.66(1H,s),8.79(1H,s),8.72(1H,s),8.56(1H,d),8.26(1H,dd),7.70(1H,s),7.59(1H,d),7.48(1H,d),7.30(2H,dd),7.21(1H,s),7.06(2H,dd),2.84(4H,t),2.51(4H,t),2.25(6H,d)。
LC-MS(ESI)：442.2(M+H)+。
實施例51
1-{2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物51)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N-異丙基哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪；用2-氟-5-硝基甲苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.67(1H,s),8.83(1H,s),8.75(1H,s),8.60(1H,d),8.31(1H,dd),7.73(1H,s),7.62(1H,d),7.53(1H,d),7.34(2H,dd),7.22(1H,s),7.11(1H,d),7.08(1H,d),2.88(4H,br),2.76(1H,br),2.67(4H,br),2.31(3H,s),1.08(6H,d)。
LC-MS(ESI)：470.3(M+H)+。
實施例52
1-{5-氟-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物52)的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實施例45中製備)代替實施例39步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-{5-氟-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.77(s,1H),8.72-8.73(d,1H),8.56(d,1H),8.28-8.31(m,1H),8.23(br,1H),7.90(br,1H),7.60-7.62(d,2H),7.30-7.33(m,2H),7.18(br,1H),6.97-6.99(d,2H),3.12(m,8H),2.79(s,3H)。
LC-MS(ESI)：446.2(M+H)+。
實施例53
1-{5-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物53)的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實施例45中製備)代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-{5-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.01(s,1H),8.77(s,1H),8.51(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.78(br,1H),7.73-7.75(m,1H),7.58-7.60(d,2H),7.28-7.32(m,2H),7.15(br,1H),6.93-6.95(d,2H),3.22(m,8H),2.77(s,3H)。
LC-MS(ESI)：462.2(M+H)+。
實施例54
1-{5-氟-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物54)的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實施例46中製備)代替實施例39步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-{5-氟-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.94(s,1H),8.76-8.77(d,1H),8.55(d,1H),8.26-8.31(m,2H),7.85(br,1H),7.67-7.70(m,1H),7.31-7.38(m,3H),7.16(br,1H),6.97-7.01(t,1H),2.98(m,4H),2.52(m,4H),2.26(s,3H)。
LC-MS(ESI)：464.2(M+H)+。
實施例55
1-{5-氟-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物55)的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實施例50中製備)代替實施例39步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-{5-氟-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.82(s,1H),8.77(d,1H),8.58(s,1H),8.29-8.31(m,2H),7.91(br,1H),7.63(s,1H),7.48-7.49(d,1H),7.31-7.33(m,2H),7.18(m,1H),7.00-7.02(d,1H),3.11-3.17(m,8H),2.80(s,3H),2.24(s,3H)。
LC-MS(ESI)：460.2(M+H)+。
實施例56
1-{5-氯-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物56)的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實施例50中製備)代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-{5-氯-2-[3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.01(s,1H),8.77(s,1H),8.54(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.77-7.79(m,2H),7.59(s,1H),7.44-7.46(d,1H),7.27-7.32(m,2H),7.13(m,1H),6.95-6.97(d,1H),3.00-3.06(m,8H),2.64(s,3H),2.18(s,3H)。
LC-MS(ESI)：476.1(M+H)+。
實施例57
1-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物57)的製備
與實施例39的製備方法相同，除了用N-乙基哌嗪代替實施例39步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.77(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.60(s,1H),8.33-8.35(m,2H),7.90(br,1H),7.61(s,1H),7.49-7.51(d,1H),7.35-7.37(m,2H),7.20(br,1H),7.03-7.05(d,1H),2.89(m,4H),2.45-2.80(m,6H),2.27(s,3H),1.11-1.12(m,3H)。
LC-MS(ESI)：474.2(M+H)+。
實施例58
1-{5-氯-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物58)的製備
與實施例34的製備方法相同，除了用N-乙基哌嗪代替實施例34步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{5-氯-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.00(s,1H),8.77(d,1H),8.53(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.78-7.80(m,2H),7.57(s,1H),7.43-7.45(m, 1H),7.27-7.33(m,2H),7.10(br,1H),6.95-6.97(d,1H),2.57-3.01(m,10H),1.12(m,3H)。
LC-MS(ESI)：490.1(M+H)+。
實施例59
1-{5-氟-2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物59)的製備
與實施例39的製備方法相同，除了用N-異丙基哌嗪代替實施例39步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{5-氟-2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.72(s,1H),8.72-8.73(d,1H),8.55(s,1H),8.28-8.30(m,2H),7.85(br,1H),7.56(s,1H),7.43-7.45(d,1H),7.30-7.32(m,2H),7.15(br,1H),6.97-6.99(d,1H),2.60-2.90(m,9H),1.05-1.06(d,6H)。
LC-MS(ESI)：488.2(M+H)+。
實施例60
1-{5-氯-2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物60)的製備
與實施例34的製備方法相同，除了用N-異丙基哌嗪代替實施例34步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{5-氯-2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.00(s,1H),8.77(s,1H),8.53(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.78-7.80(m,2H),7.57(s,1H),7.44-7.46(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.13(br,1H),6.95-6.97(d,1H),2.65-3.11(m,9H),1.12-1.13(d,6H)。
LC-MS(ESI)：504.1(M+H)+。
實施例61
1-{5-氯-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物61)的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實施例54中製備)代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-{5-氯-2-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.25(s,1H),8.83(d,1H),8.54(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.77-7.79(m,2H),7.70-7.74(m,1H),7.38-7.41 (m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.15(br,1H),7.00-7.05(m,1H),3.07-3.17(m,8H),2.64(s,3H)。
LC-MS(ESI)：480.1(M+H)+。
實施例62
1-(2-{3-氟-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物62)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯；用1-(1-甲基-4-哌啶基)哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{3-氟-4-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.85(1H,s),8.79(1H,s),8.73(1H,s),8.60(1H,d),8.28(1H,d),7.72(2H,m),7.42(1H,d),7.32(2H,d),7.20(1H,s),7.12(1H,d),7.02(1H,t),2.98(4H,s),2.82(2H,d),2.63(4H,s),2.19-2.15(4H,m),1.86(2H,t),1.76(2H,d),1.45(2H,t)。
LC-MS(ESI)：529.2(M+H)+。
實施例63
1-(2-{-4-[4-(2-二甲胺基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物63)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯；用1-(2-二甲基胺基乙基)哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{-4-[4-(2-二甲胺基-乙基)-哌嗪-1-基]-3-氟-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.52-2.58(6H,m),3.12(4H,br),3.25(3H,s),3.47(2H,t),6.63(1H,d),7.10(1H,d),7.14-7.23(2H,m),7.24-7.27(1H,m),7.29-7.35(2H,m),7.39(1H,s),7.69(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.59(1H,d),8.72(1H,br),8.79(1H,s),9.69(1H,s)。
LC-MS(ESI)：472.2(M+H)+。
實施例64
1-{2-[4-(4-丙烯醯基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物64)的製備
將1-[2-(3-甲基-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物28)(100mg，0.234mmol)、N,N-二異丙基乙胺(90.5mg， 0.702mol)溶解於DMF(10ml)中，室溫下加入碳酸鉀(32.3mg，0.234mmol)，冰浴下緩慢滴加丙烯醯氯(25.4mg，0.281mmol)；滴畢，移走冰浴緩慢升至室溫反應1小時。TLC檢測反應完全，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得到白色固體狀的1-{2-[4-(4-丙烯醯基-哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺33mg。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.69(s,1H),8.78(s,1H),8.70(br,1H),8.55-8.57(d,1H),8.24-8.26(m,1H),7.70(br,1H),7.61-7.62(d,1H),7.48-7.50(d,1H),7.29-7.31(m,2H),7.21(br,1H),7.06-7.07(d,1H),7.02-7.04(d,1H),6.83-6.90(m,1H),6.13-6.18(m,1H),5.70-5.74(m,1H),3.71(m,4H),2.82(m,4H),2.30(s,3H)。
LC-MS(ESI)：482.2(M+H)+。
實施例65
1-{2-[3-甲基-4-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物65)的製備
與實施例64的製備方法相同，除了用丙醯氯代替實施例64中的丙烯醯氯，得到1-{2-[3-甲基-4-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.69(s,1H),8.79(s,1H),8.71(br,1H),8.55-8.57(d,1H),8.24-8.26(m,1H),7.70(br,1H),7.61-7.62(d,1H),7.48-7.50(d,1H),7.29-7.31(m,2H),7.21(br,1H),7.06-7.07(d,1H),7.01-7.03(d,1H),3.58-3.61(m,4H),2.77-2.83(m,4H),2.34-2.40(q,2H),(m,1H),2.29(s,3H),1.00-1.04(t,3H)。
LC-MS(ESI)：484.2(M+H)+。
實施例66
1-{2-[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物66)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯；用N-乙醯基哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.90(1H,s),8.80(1H,s),8.74(1H,s),8.62(1H,d),8.28(1H,d),7.81(1H,d),7.71(1H,s),7.45(1H,d),7.33(2H,d),7.22(1H,s),7.14(1H,d),7.05(1H,t),3.61(4H,t),2.99(4H,d),2.06(3H,s)。
LC-MS(ESI)：474.1(M+H)+。
實施例67
1-{2-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物67)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用4-甲氧基哌啶代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.57(1H,s),8.77(1H,s),8.69(1H,s),8.53(1H,d),8.25(1H,t),7.68(1H,s),7.56(2H,d),7.28(2H,br),7.19+(1H,br),7.03(1H,d),6.97(2H,d),3.46(2H,br),3.28(3H,s),2.85(2H,br),1.96(3H,m),1.56(2H,br)。
LC-MS(ESI)：443.2(M+H)+。
實施例68
1-{2-[4-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物68)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用2-氟-5硝基甲苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯；用4-二甲胺基哌啶代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4-二甲基胺基-哌啶-1-基)-3-甲基-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.61(1H,s),8.77(1H,s),8.70(1H,s),8.55(1H,d),8.25(1H,dd),7.66(1H,s),7.57(1H,d),7.47(1H,d),7.29(2H,dd),7.16(1H,s),7.06(1H,d),7.02(1H,d),3.18(1H,d),3.10(2H,br),2.60(2H,t),2.29(6H,s),2.25(3H,s),1.89(2H,br),1.56(2H,br)。
LC-MS(ESI)：470.2(M+H)+。
實施例69
1-{2-[4-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物69)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N-甲基高哌嗪代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-{2-[4-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.96-2.04(2H,m),2.46(3H,s),2.73(2H,br),2.86(2H,br),3.59(2H,br),3.46(2H,br),6.74(2H,d),6.99(1H,d),7.13-7.31(3H,m),7.48(2H,d),7.69(1H,br),8.23-8.26(1H,m),8.50(1H,d),8.68(1H,br),8.78(1H,s),9.44(1H,s)。
LC-MS(ESI)：442.2(M+H)+。
實施例70
1-[2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物70)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用嗎啉代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-[2-(4-嗎啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.08(4H,t),3.76(4H,t),6.96(2H,d),7.05(1H,d),7.18(1H,br),7.28-7.30(2H,m),7.59(2H,d),7.72(1H,br),8.24-8.26(1H,m),8.53(1H,d),8.71(1H,br),8.80(1H,s),9.61(1H,s)。
LC-MS(ESI)：415.1(M+H)+。
實施例71
1-[2-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物71)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯；用嗎啉代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-[2-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.87(1H,s),8.79(1H,s),8.72(1H,s),8.61(1H,d),8.26(1H,dd),7.79(1H,d),7.69(1H,s),7.44(1H,dd), 7.33(2H,m),7.19(1H,s),7.13(1H,d),7.04(1H,t),3.76(4H,t),2.98(4H,t)。
LC-MS(ESI)：433.1(M+H)+。
實施例72
1-(2-{4-[甲基-(2-嗎啉-4-乙基)-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物72)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N-甲基-2-嗎啉乙胺代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{4-[甲基-(2-嗎啉-4-乙基)-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.45(1H,s),8.76(1H,s),8.69(1H,s),8.50(1H,d),8.25(1H,dd),7.68(1H,s),7.48(2H,d),7.30(2H,m),7.18(1H,s),6.99(1H,d),6.74(2H,d),3.57(4H,t),3.46(2H,t),2.91(3H,s),2.45(6H,m)。
LC-MS(ESI)：472.2(M+H)+。
實施例73
1-[2-(4-{甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺基}-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物73)的製備
步驟1：2-[甲基-(4-硝基-苯基)-胺基]-乙醇的製備
將4-氟硝基苯(22.1g，0.157mol)和N-甲基-2-羥基乙胺(15.3g，0.204mol)溶解於NMP(150ml)中，室溫下加入碳酸鉀(43.3g，0.314mol)，加熱到100℃反應8小時。TLC檢測反應完全，將反應液冷卻至室溫，緩慢倒入500ml水中，用乙酸乙酯萃取(150ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得25.2g黄色固體狀的2-[甲基-(4-硝基-苯基)-胺基]-乙醇。
步驟2：甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-胺基]-乙酯的製備
將步驟1中所得產物2-[甲基-(4-硝基-苯基)-胺基]-乙醇(25.2g，0.128mol)溶解於160ml吡啶中，冰水浴降溫，慢慢滴加對甲苯磺醯氯(36.6g，0.192mol)，滴畢升溫室溫反應12小時。TLC檢測反應完全，將反應液慢慢倒入1500ml水中，有固體析出，室溫攪拌30分鐘，過濾，固體水洗，鼓風乾燥(60℃)12小時，得35.5g黄色固體狀的甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-胺基]-乙酯。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(4-硝基-苯基)-胺的製備
將步驟2中所得產物甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-胺基]-乙酯(518mg，1.48mmol)和N-甲基哌嗪(1.5g，14.8mmol)溶解於DMF(8ml) 中，室溫下加入碳酸鉀(210mg，1.52mmol)，將混合物加熱至100℃反應12小時。TLC檢測反應完全，將反應液冷卻至室溫，慢慢倒入30ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得370mg固體狀的甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(4-硝基-苯基)-胺。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟4：N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺的製備
將步驟3中所得產物甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(4-硝基-苯基)-胺(370mg，1.33mmol)、還原鐵粉(300mg，5.36mmol)、氯化銨(500mg，9.35mmol)加入乙醇(50ml)/水(12.5ml)中，并將得到的混合物加熱至90℃，反應1小時。將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(150ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得280mg固體狀的N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟5：1-[2-(4-{甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺基}-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
與實施例1步驟4中的製備方法相同，除了用N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺(步驟3中製備)代替實施例1步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(4-{甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺基}-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.21(3H,s),2.33-2.54(10H,m),2.95(3H,s),3.48(2H,t),6.76(2H,d),7.03(1H,d),7.21-7.34(3H,m),7.52(2H,d),7.73(1H,s),8.28-8.30(1H,m),8.54(1H,d),8.71(1H,br),881(1H,s)949(1H,s)。
LC-MS(ESI)：485.2(M+H)+。
實施例74
1-[2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-乙基]-甲基-胺基}-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物74)的製備
與實施例73的製備方法相同，除了用N-乙醯基哌嗪代替實施例73步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-[2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-乙基]-甲基-胺基}-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.99(3H,s),2.38-2.51(6H,m),2.91(3H,s),3.39-3.48(6H,m),6.71-6.74(2H,d),6.77-6.98(1H,d),7.15(1H,br),7.25-7.29(2H,m),7.46-748(2H,d),7.66(1H,br),8.22-8.25(1H,m),8.48-8.49(1H,d),8.67(1H,br),8.75(1H,s),9.43(1H,s)。
LC-MS(ESI)：513.3(M+H)+。
實施例75
1-[2-(4-二甲胺基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物75)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用二甲胺鹽酸鹽代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-[2-(4-二甲胺基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.89(6H,s),6.77(2H,d),7.01(1H,d),7.18(1H,br),7.26-7.31(2H,m),7.51(2H,d),7.71(1H,br),8.23-8.26(1H,m),8.50(1H,d),8.68(1H,br),8.79(1H,s),9.48(1H,s)。
LC-MS(ESI)：373.1(M+H)+。
實施例76
1-(2-{4-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物76)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{4-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.44(1H,s),8.76(1H,s),8.66(1H,s),8.49(1H,d),8.24(1H,dd),7.67(1H,s),7.48(2H,d),7.27(2H,m),7.17(1H,s),6.99(1H,d),6.74(2H,d),3.33(2H,t),2.88(3H,s),2.29(2H,t),2.18(6H,s),1.66(2H,m)。
LC-MS(ESI)：444.2(M+H)+。
實施例77
1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物77)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用N,N,N’-三甲基乙二胺代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.44(1H,s),8.76(1H,s),8.66(1H,s),8.50(1H,d),8.25(1H,d),7.67(1H,s),7.49(2H,d),7.30(3H,m),6.99(1H,d),6.73(2H,d),3.44(2H,t),2.91(3H,s),2.44(2H,t),2.22(6H,s)。
LC-MS(ESI)：430.2(M+H)+。
實施例78
1-(2-{2-溴-4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物78)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用2-溴-4-氟硝基苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯；用N,N,N’-三甲基乙二胺代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{2-溴-4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.11(1H,s),8.75(1H,s),8.45(1H,d),8.20(1H,d),7.64(1H,s),7.29(1H,d),7.21(2H,m),7.03(1H,s),6.97(2H,m),6.80(1H,dd),3.48(2H,t),2.97(3H,s),2.43(2H,t),2.21(6H,s)。
LC-MS(ESI)：508.0(M+H)+。
實施例79
1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物79)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用2-氟-5-硝基甲苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯；用N,N,N’-三甲基乙二胺代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.64(1H,s),8.80(1H,s),8.71(1H,s),8.56(1H,d),8.26(1H,dd),7.70(1H,s),7.57(1H,d),7.48(1H,d),7.30(2H,m)7.20(1H,s),7.07(2H,t),2.95(2H,t),2.64(3H,s),2.40(2H,t),2.26(3H,s),2.16(6H,s)。
LC-MS(ESI)：444.2(M+H)+。
實施例80
1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物80)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用2-氟-5-硝基苯甲醚代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯；用N,N,N’-三甲基乙二胺代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.65(1H,s),8.81(1H,s),8.70(1H,s),8.55(1H,d),8.26(1H,dd),7.71(1H,s),7.39(1H,d),7.30-7.20(4H,m),7.08(1H,d),6.88(1H,d),3.75(3H,s),3.08(2H,t),2.71(3H,s),2.39(2H,t),2.15(6H,s)。
LC-MS(ESI)：460.2(M+H)+。
實施例81
1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-異丙氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物81)的製備
步驟1：2-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-5-硝基-苯酚的製備
將2-氟-5-硝基苯酚(3.2g，0.02mol)和N,N,N’-三甲基乙二胺(6.2g，0.06mol)溶解於DMF(25ml)中，室溫下加入碳酸鉀(8.3g，0.06mol)，加熱到90℃反應8小時。TLC檢測反應基本完全，將反應液冷卻至室溫，緩慢倒入100ml水中，用乙酸乙酯萃取(60ml×3)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得2-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-5-硝基-苯酚粗品2.2g。
步驟2：N-(2-異丙基-4-硝基-苯基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺的製備
將步驟2中所得產物2-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-5-硝基-苯酚(1g，4mmol)和溴代異丙烷(740mg，6mmol)溶解於DMF(10ml)中，室溫下加入碳酸鉀(1.6g，12mmol)和催化量碘化鉀，將混合物加熱至100℃反應62小時。TLC檢測反應基本完全，將反應液冷卻至室溫，慢慢倒入50ml水中，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得1.2g油狀的N-(2-異丙基-4-硝基-苯基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺的製備
將步驟2中所得產物N-(2-異丙基-4-硝基-苯基)-N,N',N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(1.2g，4.1mmol)、還原鐵粉(918mg，16.4mmol)、氯化銨(1.5g，28.7mmol)加入乙醇(50ml)/水(12.5ml)中，並將得到的混合物加熱至90℃，反應1小時。將反應液冷卻至室溫後，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(150ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得600mg油狀 的N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟4：1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-異丙氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
與實施例1步驟4的製備方法相同，除了用N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1,4-二胺(步驟3中製備)代替實施例1步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-(2-{4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-異丙氧基-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.60(1H,s),8.78(1H,s),8.69(1H,s),8.56(1H,d),8.26(1H,dd),7.69(1H,s),7.36(1H,d),7.30(2H,br),7.22(2H,m),7.06(1H,d),6.88(1H,d),3.18(1H,d),3.09(2H,t),2.72(3H,s),2.40(2H,t),2.14(6H,s)。
LC-MS(ESI)：488.2(M+H)+。
實施例82
1-(2-{3-氯-4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物82)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用3-氯-4-氟硝基苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯；用N,N,N’-三甲基乙二胺代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{3-氯-4-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.85(1H,s),8.80(1H,s),8.73(1H,s),8.61(1H,d),8.26(1H,dd),7.96(1H,s),7.70(1H,s),7.60(1H,dd),7.32(2H,m),7.22(2H,d),7.13(1H,d),3.07(2H,t),2.73(3H,s),2.45(2H,t),2.17(6H,s)。
LC-MS(ESI)：464.2(M+H)+。
實施例83
1-(2-{3-氯-4-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物83)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用3-氯-4-氟硝基苯代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯；用N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺代替實施例27步驟1中的N-Boc-哌嗪，得到1-(2-{3-氯-4-[(3-二甲胺基-丙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.84(1H,s),8.79(1H,s),8.72(1H,s),8.60(1H,d),8.26(1H,dd),7.95(1H,s),7.68(1H,d),7.59(1H,dd),7.32(2H,m),7.21(2H,d),7.13(1H,d),2.97(2H,t),2.68(3H,s),2.27(2H,t),2.12(6H,s),1.62(2H,m)。
LC-MS(ESI)：478.2(M+H)+。
實施例84
1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯基胺基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物84)的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-甲基-苯-1,4-二胺(實施例77中合成)代替實施例39步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯基胺基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.56(s,1H),8.67-8.68(d,1H),8.54(d,1H),8.27-8.30(m,1H),8.23(br,1H),7.87(br,1H),7.46-7.48(d,2H),7.26-7.32(m,2H),7.17(br,1H),6.70-6.73(d,2H),3.44-3.47(t,2H),2.88(s,3H),2.60(t,2H),2.36(s,6H)。
LC-MS(ESI)：448.2(M+H)+。
實施例85
1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物85)的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用N-(2-二甲基胺基-乙基)-N-甲基-苯-1,4-二胺(實施例77中合成)代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.81(s,1H),8.71(s,1H),8.51(s,1H),8.26-8.28(m,1H),7.72-7.76(m,2H),7.45-7.47(d,2H),7.25-7.29(m,2H),7.13(br,1H),6.64-6.66(d,2H),3.38-3.42(t,2H),2.85(s,3H),2.43-2.46(t,2H),2.24(s,6H)
LC-MS(ESI)：464.2(M+H)+。
實施例86
1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲氧基-苯基胺基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物86)的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用N1-(2-二甲基胺基-乙基)-2-甲氧基-N1-甲基-苯-1,4-二胺(實施例80中合成)代替實施例39步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲氧基-苯基胺基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.76(s,1H),8.74-8.75(d,1H),8.56(s,1H),8.28-8.30(m,1H),8.22(br,1H),7.82(br,1H),7.41(s,1H),7.29-7.31(m,2H),7.14-7.23(m,2H),6.88-6.90(d,1H),3.70(s,3H),3.08-3.11(t,2H),2.68(m,5H),2.41(s,6H)。
LC-MS(ESI)：478.2(M+H)+。
實施例87
1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲氧基-苯基胺基}-5-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物87)的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用N1-(2-二甲基胺基-乙基)-2-甲氧基-N1-甲基-苯-1,4-二胺(實施例80中合成)代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲氧基-苯基胺基}-5-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.07(s,1H),8.80(s,1H),8.54(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.74-7.76(m,2H),7.50(br,1H),7.26-7.30(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.13(br,1H),6.91-6.94(d,1H),3.63(s,3H),3.12-3.14(m,2H),3.06-3.08(m,2H),2.71(s,6H),2.66(s,3H)。
LC-MS(ESI)：494.2(M+H)+。
實施例88
1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲基-苯基胺基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物88)的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用N1-(2-二甲基胺基-乙基)-2-甲基-N1-甲基-苯-1,4-二胺(實施例79中合成)代替實施例39步驟2中的 4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲基-苯基胺基}-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.75(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.56(d,1H),8.26-8.31(m,2H),7.88(br,1H),7.56(d,1H),7.44-7.46(dd,1H),7.30-7.34(m,2H),7.17(br,1H),7.05-7.07(d,1H),2.98-3.01(t,2H),2.60(m,5H),2.32(s,6H),2.22(s,3H)。
LC-MS(ESI)：462.2(M+H)+。
實施例89
1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲基-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物89)的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用N1-(2-二甲基胺基-乙基)-2-甲基-N1-甲基-苯-1,4-二胺(實施例79中合成)代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(5-氯-2-{4-[(2-二甲基胺基-乙基)-甲基-胺基]-3-甲基-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.02(s,1H),8.78(s,1H),8.55(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.78-7.80(m,2H),7.57(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.27-7.33(m,2H),7.14(br,1H),7.04-7.06(d,1H),3.07-3.12(t,2H),2.86-2.89(t,2H),2.57(s,3H),2.52(s,6H),2.19(s,3H)。
LC-MS(ESI)：478.1(M+H)+。
實施例90
1-(2-{4-[甲基-(2-吡咯烷基-1-乙基)-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物90)的製備
與實施例73的製備方法相同，除了用四氫吡咯代替實施例73步驟3中的N-甲基哌嗪，得到1-(2-{4-[甲基-(2-吡咯烷基-1-乙基)-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.95(4H,br),2.93(3H,s),3.03-3.11(4H,m),3.54(2H,br),3.72(2H,t),6.88(2H,d),7.06(1H,d),7.17(1H,br),7.25-7.31(2H,m),7.56(2H,d),7.76(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.51(1H,d),8.70(1H,br),8.87(1H,s),9.53(1H,s),10.26(1H,br),11.10(1H,s)。
LC-MS(ESI)：456.2(M+H)+。
實施例91
1-(2-((3-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)胺基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物91)的製備
與實施例73的製備方法相同，除了用2-氟-5-硝基苯甲醚代替實施例73步驟1中的4-氟硝基苯；用四氫吡咯代替實施例73步驟3中的N-甲基哌嗪，得到1-(2-((3-甲氧基-4-(甲基(2-(吡咯烷基-1-基)乙基)胺基)苯基胺基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.64(1H,s),8.80(1H,s),8.70(1H,s),8.57(1H,d),8.26(1H,dd),7.69(1H,s),7.38(1H,s),7.30-7.19(4H,br),7.08(1H,d),6.89(1H,d),3.75(3H,s),3.12(2H,t),2.72(3H,s),2.56(2H,t),2.43(4H,br),1.66(4H,br)。
LC-MS(ESI)：486.2(M+H)+。
實施例92
1-(2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物92)的製備
與實施例73的製備方法相同，除了用3,4-二氟硝基苯代替實施例73步驟1中的4-氟硝基苯；用四氫吡咯代替實施例73步驟3中的N-甲基哌嗪，得到1-(2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.77(s,1H),8.77(d,1H),8.71(br,1H),8.57-8.58(d,1H),8.25-8.26(m,1H),7.66-7.69(m,2H),7.36-7.38(d,1H),7.30(m,2H),7.17(br,1H),7.08-7.10(m,1H),6.96-7.01(t,1H),3.19(m,2H),2.79(s,3H),2.59(m,2H),2.45(m,4H),1.66(m,4H)。
LC-MS(ESI)：474.2(M+H)+。
實施例93
1-(5-氟-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物93)的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(實施例90中製備)代替實施例39步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(5-氟-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.62(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.59(d,1H),8.33-8.35(m,1H),8.28(br,1H),7.91(br,1H),7.54-7.56(d,2H),7.34-7.38(m,2H),7.20(br,1H),6.81-6.83(d,2H),3.60-3.63(t,2H),3.03(m,4H),2.95(s,3H),2.50(m,2H),1.88(m,4H)。
LC-MS(ESI)：474.2(M+H)+。
實施例94
1-(5-氯-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物94)的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(實施例90中製備)代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(5-氯-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.84(s,1H),8.72(s,1H),8.50(s,1H),8.26-8.28(m,1H),7.72-.74(m,2H),7.48-7.50(d,2H),7.26-7.32(m,2H),7.13(br,1H),6.71-6.74(m,2H),3.54(m,2H),2.95(m,4H),2.87(s,3H),2.51(m,2H),1.81(m,4H)。
LC-MS(ESI)：490.1(M+H)+。
實施例95
1-(5-氟-2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物95)的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用2-氟-N1-甲基-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(實施例92中製備)代替實施例39步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(5-氟-2-{3-氟-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.93(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.56(d,1H),8.28-8.31(m,2H),7.89(br,1H),7.64-7.68(m,1H),7.31-7.37(m, 3H),7.19(br,1H),6.98-7.02(t,1H),3.19-3.32(t,2H),2.76(s,3H),2.67(m,6H),1.72(m,4H)。
LC-MS(ESI)：492.2(M+H)+。
實施例96
1-(5-氟-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物96)的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用2-甲基-N1-甲基-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(参照實施例73製備)代替實施例39步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(5-氟-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.81(s,1H),8.75-8.76(d,1H),8.56(d,1H),8.29-8.31(m,2H),7.89(br,1H),7.60(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.31-7.34(m,2H),7.19(br,1H),7.08-7.11(d,1H),3.15-3.42(m,8H),2.60(s,3H),2.25(s,3H),1.90(m,4H)。
LC-MS(ESI)：488.2(M+H)+。
實施例97
1-(5-氯-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物97)的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用2-甲基-N1-甲基-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(参照實施例73製備))代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(5-氯-2-{3-甲基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.04(s,1H),8.79(s,1H),8.53(s,1H),8.27-8.29(d,1H),7.78-7.81(m,2H),7.58(s,1H),7.45-7.47(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.15(br,1H),7.05-7.07(d,1H),3.32(m,2H),3.18-3.26(m,6H),2.57(s,3H),2.20(s,3H),1.90(m,4H)。
LC-MS(ESI)：504.2(M+H)+。
實施例98
1-(5-氟-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物98)的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用2-甲氧基-N1-甲基-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(實施例91中製備)代替實施例39步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(5-氟-2-{3- 甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.82(s,1H),8.75-8.76(d,1H),8.57(d,1H),8.28-8.30(m,1H),8.22(br,1H),7.88(br,1H),7.74-7.75(m,1H),7.30-7.33(m,2H),7.23-7.25(m,1H),7.18(br,1H),6.93-6.95(d,1H),3.71(s,3H),3.17-3.19(m,2H),3.01(m,6H),2.69(s,3H),1.87(m,4H)。
LC-MS(ESI)：504.2(M+H)+。
實施例99
1-(5-氯-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物99)的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用2-甲氧基-N1-甲基-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(實施例91中製備))代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(5-氯-2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.08(s,1H),8.80(s,1H),8.54(s,1H),8.27-8.29(m,1H),7.73-7.76(m,2H),7.51(s,1H),7.26-7.32(m,2H),7.15-7.20(m,2H),6.93-6.95(d,1H),3.64(s,3H),3.31(m,2H),3.18-3.26(m,6H),2.66(s,3H),1.92(m,4H)。
LC-MS(ESI)：520.2(M+H)+。
實施例100
1-(2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物100)的製備
與實施例37的製備方法相同，除了用2-甲氧基-N1-甲基-N1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1,4-二胺(實施例91中製備)代替實施例37中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-(2-{3-甲氧基-4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.70(s,1H),8.60(s,1H),8.47(s,1H),8.29-8.30(m,1H),7.74(br,1H),7.67-7.68(m,1H),7.54(s,1H),7.25-7.27(m,2H),7.18-7.20(m,1H),7.10(br,1H),6.88-6.86(d,1H),3.61(s,3H),3.13(m,2H),3.01(m,6H),2.65(s,3H),2.20(s,3H),1.83(m,4H)。
LC-MS(ESI)：500.2(M+H)+。
實施例101
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺(化合物101)的製備
步驟1：1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺的製備
將甲胺鹽酸鹽(1.34g，0.02mol)和三乙胺(3g，0.03mol)溶解於30ml二氯甲烷中，冰水浴降溫，慢慢滴加1H-吲哚-3-碳醯氯(1.79g，0.01mol，溶解於20ml二氯甲烷中)(實施例1步驟1中製備)，滴畢升溫室溫反應2小時。TLC檢測反應完全，將反應液倒入水中，用二氯甲烷萃取(80ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得2.1g黄色固體狀的1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺。
步驟2：1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲基醯胺的製備
與實施例1步驟3的製備方法相同，除了用1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺(步驟1中製備))代替實施例1步驟3中的1H-吲哚-3-羧酸醯胺，得到1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲基醯胺。
步驟3：1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺的製備
步驟2得到的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲基醯胺(100mg，0.35mmol)、4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(96mg，0.35mmol)和甲磺酸(100mg，1.05mmol)分散於10ml異丙醇中，回流反應12小時，TLC檢測反應基本完成，降溫，加入10ml甲基第三丁基醚室溫攪拌10分 鐘，過濾，少量甲基第三丁基醚洗滌固體。所得固體溶解於50ml二氯甲烷/甲醇中(二氯甲烷：甲醇=5：1)，加入氫氧化鈉水溶液(0.5mol/L)10ml，二氯甲烷萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得到35mg固體狀的1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.57(s,1H),8.72(s,1H),8.68(br,1H),8.51-8.52(d,1H),8.21-8.23(m,2H),7.56-7.58(d,2H),7.28-7.31(m,2H),7.03-7.05(d,1H),6.93-6.96(d,2H),3.06-3.08(m,4H),2.89-2.94(m,4H),2.82-2.83(d,3H)。
LC-MS(ESI)：428.2(M+H)+。
實施例102
1-[2-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺(化合物102)的製備
與實施例101的製備方法相同，除了用4-(4-胺基-3-氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(参照實施例27製備)代替實施例101步驟3中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-[2-(2-氯-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.18(s,1H),9.67(s,1H),8.45-8.46(d,1H),8.15-8.18(m,2H),7.35-7.37(d,1H),7.21-7.25(m,1H),6.93-7.09(m,4H),3.31-3.37(m,4H),2.88-2.91(m,4H),2.81-2.82(d,3H)。
LC-MS(ESI)：462.1(M+H)+。
實施例103
1-[2-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺(化合物103)的製備
與實施例101的製備方法相同，除了用4-(4-胺基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(参照實施例27製備)代替實施例101步驟3中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-[2-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.86(s,1H),8.71-8.73(m,2H),8.59-8.60(d,1H),8.19-8.24(m,2H),7.98(m,1H),7.59-7.62(m,1H),7.31-7.33(m,2H),7.12-7.16(m,2H),2.89(m,8H),2.82-2.84(d,3H)。
LC-MS(ESI)：462.2(M+H)+。
實施例104
1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酸甲基醯胺(化合物104)的製備
與實施例101的製備方法相同，除了用4-(1-甲基-4-哌啶基)苯胺(达瑞)代替實施例101步驟3中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲酸甲基醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.79(s,1H),8.79(s,1H),8.72(br,1H),8.56-8.57(d,1H),8.23-8.29(m,2H),7.68-7.70(d,2H),7.29-7.32(m,2H),7.22-7.24(d,2H),7.13-7.14(d,1H),2.62-2.85(m,11H),1.93(m,4H)。
LC-MS(ESI)：441.3(M+H)+。
實施例105
1-[2-(4-哌啶-4-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺(化合物105)的製備
與實施例101的製備方法相同，除了用1-Boc-4-(4-胺基苯基)哌啶(达瑞)代替實施例101步驟3中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-[2-(4-哌啶-4-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.76(s,1H),8.72(br,1H),8.56-8.57(d,1H),8.22-8.26(m,2H),7.68-7.70(d,2H),7.29-7.33(m, 2H),7.19-7.22(d,2H),7.11-7.12(d,1H),2.65-2.83(m,8H),1.63-1.84(m,5H)。
LC-MS(ESI)：427.2(M+H)+。
實施例106
1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺(化合物106)的製備
步驟1：1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪的製備
氮氣氛下，將間溴硝基苯(3g，15mmol)、N-甲基哌嗪(1.8g，18mmol)、Xphos(1.25g)、Pd2(dba)3(1.37g)、第三丁醇鈉(2.88g,30mmol)溶解於30ml甲苯中，並於90℃反應3小時。將反應液冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷，室溫攪拌5分鐘，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：甲醇/二氯甲烷)純化，得1.45g產物1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪。
步驟2：3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺的製備
將步驟1中所得產物1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪(1.45g，6.56mmol)、還原鐵粉(1.47g，26.2mmol)、氯化銨(2.452g，46mmol)加入乙醇(100ml)/水(30ml)中，並將得到的混合物加熱至90℃，反應2h。將反應液冷卻至室溫后，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(200ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺1.0g。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺的製備
與實施例101的製備方法相同，除了用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺代替實施例101步驟3中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.69(s,1H),8.68-8.71(m,2H),8.57-8.59(d,1H),8.19-8.24(m,2H),7.42(m,1H),7.30-7.32(m,2H),7.23-7.27(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.10-7.12(d,1H),6.64-6.66(m,1H),3.16(m,4H),2.82-2.83(d,3H),2.59(m,4H),2.33(s,3H)。
LC-MS(ESI)：442.2(M+H)+。
實施例107
1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺(化合物107)的製備
與實施例106的製備方法相同，除了用N-Boc-哌嗪代替實施例106步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.69(s,1H),8.68-8.71(m,2H),8.58-8.60(d,1H),8.19-8.24(m,2H),7.41(m,1H),7.31-7.33(m,2H),7.23-7.25(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.10-7.12(d,1H),6.62-6.64(m,1H),3.06-3.08(m,4H),2.82-2.87(m,7H)。
LC-MS(ESI)：428.2(M+H)+。
實施例108
1-[2-(4-胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺(化合物108)的製備
與實施例101的製備方法相同，除了用4-胺基苯磺醯胺(达瑞)代替實施例101步驟3中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-[2-(4-胺磺醯基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸甲基醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.30(s,1H),8.80(s,1H),8.73-8.75(d,1H),8.65-8.67(d,1H),8.24-8.28(m,2H),797-7.99(d,2H),7.79-7.81(d,2H),7.31-7.38(m,2H),7.27-7.28(d,1H),2.83(s,3H)。
LC-MS(ESI)：423.1(M+H)+。
實施例109
1-[2-(3-二甲胺基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物109)的製備
步驟1：二甲基-(3-硝基-苯基)-胺的製備
氮氣氛下，將間溴硝基苯(2g，10mmol)、二甲胺鹽酸鹽(1.0g，12mmol)、Xphos(476mg)、Pd2(dba)3(457g)、第三丁醇鈉(2.88g,30mmol)溶解於25ml甲苯中，并於90℃反應3小時。將反應液冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷，室溫攪拌5分鐘，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：甲醇/二氯甲烷)純化，得1.5g產物二甲基-(3-硝基-苯基)-胺。
步驟2：二甲基-(3-硝基-苯基)-胺的製備
將步驟1中所得產物二甲基-(3-硝基-苯基)-胺(1.5g，9mmol)、還原鐵粉(2.02g，36mmol)、氯化銨(3.37g，63mmol)加入乙醇(60ml)/水(20ml)中，并將得到的混合物加熱至90℃，反應2h。將反應液冷卻 至室溫后，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(100ml)，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得二甲基-(3-硝基-苯基)-胺1.1g。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-[2-(3-二甲胺基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
與實施例1步驟4的製備方法相同，除了用二甲基-(3-硝基-苯基)-胺(步驟2中製備)代替實施例1步驟4中的3-溴-4-氟苯胺，得到1-[2-(3-二甲胺基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.89(6H,s),6.43-6.46(1H,m),7.09(1H,d),7.11-7.22(4H,m),7.29-7.32(2H,m),7.68(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.58(1H,d),8.72-8.78(1H,br),8.79(1H,s),9.65(1H,s)。
LC-MS(ESI)：373.1(M+H)+。
實施例110
1-(2-{3-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物110)的製備
與實施例109的製備方法相同，除了用N,N,N’-三甲基乙二胺代替實施例109步驟1中的二甲胺鹽酸鹽，得到1-(2-{3-[(2-二甲胺基-乙基)-甲基-胺基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.17(6H,s),2.40(2H,t),2.89(3H,s),3.42(2H,t),6.38-6.41(1H,m),7.07-7.24(5H,m),7.29-7.32(2H,m),7.68(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.56(1H,d),8.72-8.78(2H,m),9.64(1H,s)。
LC-MS(ESI)：430.2(M+H)+。
實施例111
1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物111)的製備
與實施例109的製備方法相同，除了用N-Boc-哌嗪代替實施例109步驟1中的二甲胺鹽酸鹽，得到1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.81(4H,br),3.03(4H,br),6.61-6.63(1H,m),7.10-7.34(6H,m),7.39(1H,s),7.53(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.59(1H,d),8.72(1H,br),8.82(1H,s),9.69(1H,s)。
LC-MS(ESI)：414.1(M+H)+。
實施例112
1-{2-[3-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物112)的製備
與實施例109的製備方法相同，除了用N-甲基高哌嗪代替實施例109步驟1中的二甲胺鹽酸鹽，得到1-{2-[3-(4-甲基-[1,4]高哌嗪-1-基)-苯胺]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.62(1H,s),8.80(1H,s),8.73(1H,s),8.58(1H,d),8.26(1H,dd),7.70(1H,s),7.31(2H,d),7.09-7.18(5H,m),6.42(1H,d),3.54(2H,s),3.42(4H,t),2.75(2H,s),2.62(2H,s),2.37(3H,s)。
LC-MS(ESI)：442.2(M+H)+。
實施例113
1-{2-[3-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物113)的製備
與實施例109的製備方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替實施例109步驟1中的二甲胺鹽酸鹽，得到1-{2-[3-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.69(1H,s),8.81(1H,s),8.72(1H,s),8.60(1H,d),8.26(1H,t),7.70(1H,s),7.41(1H,s),7.31(2H,t),7.27 (1H,br),7.18(2H,br),7.12(1H,d),6.66(1H,d),3.16(4H,br),2.54(4H,br),2.29(3H,s)。
LC-MS(ESI)：428.3(M+H)+。
實施例114
1-{2-[3-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物114)的製備
與實施例109的製備方法相同，除了用N-甲基哌嗪代替實施例109步驟1中的二甲胺鹽酸鹽；用3-氟-5-溴硝基苯代替實施例109步驟1中的間溴硝基苯，得到1-{2-[3-氟-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.84(s,1H),8.81(s,1H),8.73-8.84(d,1H),8.62-8.63(d,1H),8.26-8.28(m,1H),7.70(br,1H),7.15-7.35(m,6H),7.41-7.44(d,1H),3.14(m,4H),2.42(m,4H),2.21(s,3H)。
LC-MS(ESI)：446.2(M+H)+。
實施例115
1-(5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物115)的製備
步驟1：1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪的製備
氮氣氛下，將間溴硝基苯(3g，15mmol)、N-甲基哌嗪(1.8g，18mmol)、Xphos(625mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(686mg，0.75mmol)、第三丁醇鈉(2.88g,30mmol)溶解於50ml甲苯中，并於90℃反應8小時。將反應液冷卻至室溫，加入100ml二氯甲烷，室溫攪拌5分鐘，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：甲醇/二氯甲烷)純化，得產物1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪2.8g。
步驟2：3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺的製備
將步驟1中所得產物1-甲基-4-(3-硝基-苯基)-哌嗪(2.8g，12.6mmol)、還原鐵粉(2.8g，50.46mmol)、氯化銨(4.7g，88.2mmol)加入乙醇(60ml)/水(20ml)中，并將得到的混合物加熱至90℃，反應2h。將反應液冷卻至室溫后，緩慢倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(100ml)，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺2.0g。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-(5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺的製備
與實施例39步驟2的製備方法相同，除了用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(步驟2中製備)代替實施例39步驟2中的4-(4-胺基-2-甲基-苯基)- 哌嗪-1-甲酸第三丁酯，1-(5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.87(s,1H),8.83-8.784(d,1H),8.62(d,1H),8.34-8.37(m,1H),8.27(br,1H),7.92(br,1H),7.48(s,1H),7.35-7.40(m,2H),7.17-7.25(m,3H),6.66-6.68(d,1H),3.20(m,4H),2.68(m,4H),2.41(s,3H)。
LC-MS(ESI)：446.2(M+H)+。
實施例116
1-{5-氟-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物116)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用3-溴-4-氟硝基苯代替實施例115步驟1中的間溴硝基苯，得到1-{5-氟-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.89(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.28-8.31(m,2H),8.19(br,1H),7.86(br,1H),7.46-7.48(m,1H),7.31-7.35(m,3H),7.19(br,1H),7.05-7.10(m,1H),3.01(m,4H),2.61(m,4H),2.33(s,3H)。
LC-MS(ESI)：464.1(M+H)+。
實施例117
1-{5-氟-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物117)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用2-溴-4-硝基甲苯代替實施例115步驟1中的間溴硝基苯，得到1-{5-氟-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.83(s,1H),8.76-8.77(d,1H),8.56(d,1H),8.29-8.31(m,2H),8.21(br,1H),7.87(br,1H),7.44(s,1H),7.40-7.42(d,1H),7.31-7.33(m,2H),7.18(br,1H),7.07-7.09(d,1H),2.87(m,4H),2.68(m,4H),2.39(s,3H),2.19(s,3H)。
LC-MS(ESI)：460.2(M+H)+。
實施例118
1-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物118)的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(實施例115步驟2中製備)代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-{5-氯-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.05(s,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),8.28-8.29(m,1H),7.73-7.74(m,2H),7.48(s,1H),7.29-7.30(m,2H),7.11-7.15(m,3H),6.60(m,1H),3.09(m,4H),2.63(m,4H),2.38(s,3H)。
LC-MS(ESI)：462.1(M+H)+。
實施例119
1-{5-氯-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物119)的製備
與實施例118的製備方法相同，除了用3-溴-4-氟硝基苯代替實施例118中的間溴硝基苯，得到1-{5-氯-2-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.12(s,1H),8.81(s,1H),8.52(s,1H),8.27(m,1H),7.72(m,2H),7.51(m,1H),7.28(m,3H),7.14(br,1H),7.06(m,1H),2.97(m,4H),2.65(m,4H),2.37(s,3H)。
LC-MS(ESI)：480.1(M+H)+。
實施例120
1-{5-氯-2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物120)的製備
與實施例118的製備方法相同，除了用3-溴-4-氯硝基苯代替實施例118中的間溴硝基苯，得到1-{5-氯-2-[4-氯-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.27(s,1H),8.85(s,1H),8.53(s,1H),8.27(m,1H),7.67-7.84(m,3H),7.41(m,1H),7.30(m,3H),7.15(br,1H),2.94(m,4H),2.68(m,4H),2.42(s,3H)。
LC-MS(ESI)：496.1(M+H)+。
實施例121
1-{5-氯-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物121)的製備
與實施例118的製備方法相同，除了用2-溴-4-硝基甲苯代替實施例118中的間溴硝基苯，得到1-{5-氯-2-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.06(s,1H),8.80(s,1H),8.53(s,1H),8.28(m,1H),7.73(m,2H),7.48(s,1H),7.30(m,3H),7.15(br,1H),7.04-7.06(d,1H),2.79(m,4H),2.62(m,4H),2.36(s,3H),2.16(s,3H)。
LC-MS(ESI)：476.1(M+H)+。
實施例122
1-{5-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物122)的製備
與實施例118的製備方法相同，除了用2-溴-4-硝基苯甲醚代替實施例118中的間溴硝基苯，得到1-{5-氯-2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.93(s,1H),8.76(s,1H),8.50(s,1H),8.27(m,1H),7.71(m,2H),7.28(m,4H),7.14(br,1H),6.86(m,1H),3.73(s,3H),2.95(m,4H),2.70(m,4H),2.41(s,3H)。
LC-MS(ESI)：492.1(M+H)+。
實施例123
1-{5-甲氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物123)的製備
與實施例115步驟3的製備方法相同，除了用1-(2-氯-5-甲氧基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(實施例36中製備)代替實施例115步驟3中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺，得到1-{5-甲氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.52(s,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.26(m,1H),8.00(m,1H),7.76(br,1H),7.50(s,1H),7.27(m,2H),7.06-7.16(m,3H),6.52-6.54(d,1H),3.92(s,3H),3.09(m,4H),2.57(m,4H),2.33(s,3H)。
LC-MS(ESI)：458.3(M+H)+。
實施例124
1-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物124)的製備
與實施例115步驟3的製備方法相同，除了用1-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(實施例37中製備)代替實施例115步驟3中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺，得到1-{5-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.69(s,1H),8.62(s,1H),8.43(s,1H),8.28-8.30(m,1H),7.65-7.70(m,2H),7.55(br,1H),7.25-7.28(m,2H),7.05-7.11(m,3H),6.52-6.53(d,1H),3.03(m,4H),2.51(m,4H),2.32(s,3H),2.20(s,3H)。
LC-MS(ESI)：442.2(M+H)+。
實施例125
1-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物125)的製備
與實施例109的製備方法相同，除了用1-(2-羥乙基)哌嗪(达瑞)代替實施例109步驟1中的二甲胺鹽酸鹽，得到1-(2-{4-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.74(4H,br),3.23(4H,br),3.63(4H,m),6.66(1H,d),7.14-7.34(6H,m),7.40(1H,s),7.78(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.59(1H,d),8.73(1H,br),8.88(1H,s),9.70(1H,s)。
LC-MS(ESI)：458.2(M+H)+。
實施例126
1-(2-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物126)的製備
與實施例109的製備方法相同，除了用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(达瑞)代替實施例109步驟1中的二甲胺鹽酸鹽，得到1-(2-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.52-2.58(6H,m),3.12(4H,br),3.25(3H,s),3.47(2H,t),6.63(1H,d),7.10(1H,d),7.14-7.23(2H,m),7.24-7.27(1H,m),7.29-7.35(2H,m),7.39(1H,s),7.69(1H,br),8.24-8.27(1H,m),8.59(1H,d),8.72(1H,br),8.79(1H,s),9.69(1H,s)。
LC-MS(ESI)：472.2(M+H)+。
實施例127
1-{2-[3-(4-丙烯醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物127)的製備
將1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物111)(120mg，0.29mmol)、N,N-二異丙基乙胺(112mg，0.87mol)溶解於DMF(10ml)中，室溫下加入碳酸鉀(40mg，0.29mmol)，冰浴下 緩慢滴加丙烯醯氯(31.7mg，0.35mmol)，滴畢，移走冰浴緩慢升至室溫反應1小時。TLC檢測反應完全，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(30ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得到40mg白色固體狀的1-{2-[3-(4-丙烯醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.76(s,1H),8.84(d,1H),8.75(br,1H),8.63-8.64(d,1H),8.30-8.31(d,1H),7.74(br,1H),7.49(s,1H),7.15-7.35(m,6H),6.84-6.91(m,1H),6.70-6.72(d,1H),6.16-6.21(d,1H),5.74-5.76(d,1H),3.72(m,4H),3.18(m,4H)。
LC-MS(ESI)：468.2(M+H)+。
實施例128
1-{2-[3-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物128)的製備
與實施例127的製備方法相同，除了用丙醯氯(达瑞)代替實施例127中的丙烯醯氯，得到1-{2-[3-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.72(s,1H),8.90(d,1H),8.72(br,1H),8.57-8.59(d,1H),8.25-8.28(m,1H),7.79(br,1H),7.44(s,1H), 7.15-7.31(m,6H),6.63-6.65(d,1H),3.53-3.56(m,4H),3.04-3.11(m,4H),2.30-2.35(q,2H),0.97-1.01(t,3H)。
LC-MS(ESI)：470.2(M+H)+。
實施例129
1-{2-[3-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物129)的製備
與實施例19的製備方法相同，除了用間氟硝基苯(达瑞)代替實施例19中的4-氟硝基苯，得到1-{2-[3-(2-二甲胺基-乙氧基)-苯胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.84(1H,s),8.81(1H,s),8.77(1H,d),8.63(1H,d),7.71(1H,s),7.53(1H,s),7.35-7.29(3H,m),7.25-7.21(2H,m)7.15(1H,d),6.63(1H,dd),4.03(2H,t),2.63(2H,t),2.21(6H,s)。
LC-MS(ESI)：417.1(M+H)+。
實施例130
1-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物130)的製備
氮氣氛下，將1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺(136mg，0.5mmol)、2-胺基吡啶(56.0mg，0.6mmol)、Xphos(23mg)、Pd2(dba)3(22mg)、第三丁醇鈉(96mg,1mmol)溶解於20ml甲苯中，於90℃攪拌反應过夜。將反應液冷卻至室溫，並加入30ml二氯甲烷，於室溫攪拌5分鐘，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得12mg白色固體狀的1-[2-(吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.41(1H,s),9.08(1H,d),8.90(1H,s),8.67(1H,d),8.37(1H,dd),8.24(2H,m),7.80(2H,m),7.34(2H,m),7.26(2H,m),7.06(1H,m)。
LC-MS(ESI)：331.1(M+H)+。
實施例131
1-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物131)的製備
與實施例130的製備方法相同，除了用2-胺基-4-甲氧基吡啶(达瑞)代替實施例130中的2-胺基吡啶，得到1-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.28(1H,s),8.99(1H,d),8.82(1H,s),8.68(1H,d),8.24(1H,dd),8.19(1H,d),7.89(1H,d),7.66(1H,s),7.31(2H,m),,7.22(2H,m),6.68(1H,dd),3.82(3H,s)。
LC-MS(ESI)：361.2(M+H)+。
實施例132
1-[2-(4,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物132)的製備
與實施例130的製備方法相同，除了用2-胺基-4,6-二甲基吡啶(达瑞)代替實施例130中的2-胺基吡啶，得到1-[2-(4,6-二甲基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.18(1H,s),9.03(1H,d),8.84(1H,s),8.66(1H,d),8.25(1H,s),7.92(1H,s),7.69(1H,s),7.32(2H,br),7.22(2H,br),6.79(1H,s),2.42(3H,m),2.30(3H,m)。
LC-MS(ESI)：359.1(M+H)+。
實施例133
1-[2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物133)的製備
與實施例27的製備方法相同，除了用5-溴-硝基吡啶(达瑞)代替實施例27步驟1中的4-氟硝基苯，得到1-[2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.87(s,1H),8.52-8.54(d,1H),8.42-8.44(d,1H),8.27-8.29(d,1H),7.80-7.82(m,2H),7.51(m,1H),7.34-7.42(m,2H),7.28-7.31(m,2H),7.12(br,1H),7.02-7.03(d,1H),6.84-6.86(d,1H),3.99(m,4H),3.13(m,4H)。
LC-MS(ESI)：415.2(M+H)+。
實施例134
1-[5-氯-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物134)的製備
與實施例34的製備方法相同，除了用4-(6-胺基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實施例133中製備)代替實施例34步驟2中的4-(4-胺基- 苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-[5-氯-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.72(s,1H),8.55(d,1H),8.26-8.28(m,1H),7.85(br,1H),7.70-7.75(m,2H),7.50(m,1H),7.42(m,1H),7.28-7.34(m,2H),7.13(br,1H),6.82-6.85(d,1H),3.90(m,4H),3.07(m,4H)。
LC-MS(ESI)：449.1(M+H)+。
實施例135
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(化合物135)的製備
步驟1：1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺的製備
與實施例1步驟1到步驟3的製備方法相同，除了用7-氮杂吲哚-3-羧酸(达瑞)代替實施例1步驟1中的3-吲哚甲酸，得到1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺。
步驟2：1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺的製備
與實施例34步驟2的製備方法相同，除了用1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(步驟1中製備)代替實施例34步驟2中的1-(2,5-二氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺，得到1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.60(s,1H),8.98(s,1H),8.58-8.60(m,2H),8.48-8.50(dd,1H),8.28-8.29(d,1H),8.06(br,1H),7.66-7.68(d,2H),7.40-7.43(m,1H),7.30(br,1H),6.97-6.99(d,2H),3.16-3.18(m,4H),3.06-3.08(m,4H)。
LC-MS(ESI)：415.2(M+H)+。
實施例136
1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺(化合物136)的製備
與實施例135的製備方法相同，除了用3-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(步驟50中製備)代替實施例136中的4-(4-胺基-苯基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯，得到1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.60(s,1H),8.99(s,1H),8.57-8.61(m,2H),8.48-8.49(d,1H),8.28-8.30(d,1H),8.02(br,1H),7.61(s,1H),7.55-7.57(d,1H),7.39-7.42(m,1H),7.28(br,1H),7.01-7.03(d,1H),3.37(m,4H),2.82(m,4H),2.26(s,3H),2.25(s,3H)。
LC-MS(ESI)：443.2(M+H)+。
實施例137
1-[5-氟-2-(3-嗎啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺(化合物137)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用嗎啉代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-[5-氟-2-(3-嗎啉-4-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.87(s,1H),8.80(m,1H),8.58(m,1H),8.21-8.31(m,2H),7.89(br,1H),7.16-7.47(m,6H),6.61(m,1H),3.67(m,4H),3.03(m,4H)。
LC-MS(ESI)：433.1(M+H)+。
實施例138
1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺(化合物138)的製備
步驟1：1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸醯胺的製備
與實施例1步驟1到步驟3的製備方法相同，除了用3-甲酸吲唑(达瑞)代替實施例1步驟1中的3-吲哚甲酸，得到1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸醯胺。
步驟2：1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺的製備
與實施例111的製備方法相同，除了用1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸醯胺(步驟1中製備)代替實施例111中的1-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酸醯胺，得到1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.86(4H,t),3.03(4H,t),6.96(2H,d),7.43(1H,t),7.50-7.59(4H,m),7.72(1H,s),8.20(1H,s),8.29(1H,d),8.53(1H,d),8.90(1H,br),9.58(1H,s)。
LC-MS(ESI)：415.1(M+H)+。
實施例139
1-{5-氟-2-[3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物139)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用4-(4-哌啶基)嗎啉代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-{5-氟-2-[3-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.56(d,1H),8.28-8.31(m,1H),8.21(br,1H),7.85(br,1H),7.44(s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.09-7.16(m,3H),6.59-6.61(d,1H),3.58-3.65(m,6H),2.58-2.64(t,2H),2.45-2.5(m,4H),2.21(br,1H),1.77(s,2H),1.44(s,2H)。
LC-MS(ESI)：516.0(M+H)+。
實施例140
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物140)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用1-(四氫吡喃-4-基)哌嗪代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.82(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.56-8.57(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.20-8.21(m,1H),7.85(br,1H),7.45(s,1H),7.31-7.34(m,2H),7.14-7.16(m,3H),6.60-6.62(d,1H),3.91-3.93(m,2H),3.27-3.29(m,2H),3.07(s,4H),2.55-2.58(br,2H),1.98-2.01(m,1H),1.76-1.77(br,2H),1.44-1.48(br,2H),1.24-1.30(m,2H)。
LC-MS(ESI)：516.2(M+H)+。
實施例141
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物141)的製備
步驟1：1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
室溫下，將5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(230mg，1.21mmol)(實施例33中製備)溶解於10mlDMF中，於室溫下加入氫化鈉(50mg，1.21mmol)，并於室溫下反應30min，得混合體系A。將2,4-二氯-5-氟嘧啶(303mg，1.82mmol)溶解於8mlDMF中，室溫下將混合體系A慢慢加入其中，加畢室溫反應1小時，點板檢測反應完成。將反應體系倒入水中(80ml)，用乙酸乙酯萃取(60ml×2)，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺400mg。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟2：1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
步驟1中所得產物1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(320mg，1mmol)、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺(191mg，1mmol)(實施例115中製備)和對甲苯磺酸一水合物(230mg，1.2mmol)於40ml氯苯中，加熱至130℃，反應2h。將反應液冷卻至室溫後，倒掉上層清液，瓶底黏性油狀物溶解於二氯甲烷/甲醇(10：1)混合溶劑中，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(100ml)，用二氯甲烷(60ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(含5%的胺水))純化，得到44mg固體狀的1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.74(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.54(d,1H),8.19-8.21(d,1H),7.84(s,1H),7.79-7.80(d,1H),7.40(s,1H),7.11-7.20(m,3H),6.90-6.93(dd,1H),6.59-6.61(d,1H),3.83(s,3H),3.06-3.08(m,4H),2.41(m,4H),2.22(s,3H)。
LC-MS(ESI)：476.2(M+H)+。
實施例142
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物142)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用N-乙基哌嗪代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55-8.56(d,1H),8.28-8.31(m,1H),8.21-8.22(br,1H),7.84(br,1H),7.42(s,1H),7.31-7.33(m,2H),7.10-7.18(m,3H),6.59-6.61(d,1H),3.06-3.08(m,4H),2.43-2.44(m,4H),2.32-2.37(q,2H),1.00-1.04(t,3H)。
LC-MS(ESI)：460.2(M+H)+。
實施例143
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物143)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用3-硝基溴苄代替實施例115步驟1中的3-溴硝基苯，得到1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.90(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.28-8.31(m,2H),7.85-7.86(br,1H),7.64-7.67(m,2H),7.30-7.35(m,2H),7.23-7.27(t,1H),7.16(br,1H),6.93-6.95(d,1H),3.41(m,2H),2.29-2.33(m,6H),2.13(s,2H),1.24(s,3H)。
LC-MS(ESI)：460.2(M+H)+。
實施例144
1-{5-氟-2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物144)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用N-異丙基哌嗪代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-{5-氟-2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.79(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.21-8.22(br,1H),7.84(br,1H),7.43(s,1H),7.30-7.35(m,2H),7.11-7.19(m,3H),6.58-6.60(d,1H),3.06(s,4H),2.55-2.68(m,4H),1.02(s,3H),1.00(s,3H),0.84-0.88(m,1H)。
LC-MS(ESI)：474.2(M+H)+。
實施例145
1-{2-[3-(4-第二丁基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物145)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用N-第二丁基哌嗪代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-{2-[3-(4-第二丁基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.21-8.22(br,1H),7.84(br,1H),7.43(s,1H),7.30-7.33(m,2H),7.11-7.17(m,3H),6.58-6.60(d,1H),3.05(s,4H),2.50-2.54(m,4H),1.49-1.51(m,1H),1.24(s,3H),0.93-0.95(m,2H),0.85-0.89(t,3H)。
LC-MS(ESI)：488.2(M+H)+。
實施例146
1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸(化合物146)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用N-Boc-哌嗪代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.86(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.59(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.21(br,1H),7.84(br,1H),7.46(s,1H),7.32-7.34(m,2H),7.16-7.24(m,3H),6.64-6.67(d,1H),3.30-3.32(m,4H),3.11-3.14(m,4H)。
LC-MS(ESI)：432.0(M+H)+。
實施例147
1-{2-[3-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物147)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用N-Boc-哌嗪代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-{2-[3-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.21(br,1H),7.84(br,1H),7.43(s,1H),7.31-7.34(m,2H),7.05-7.14(m,3H),6.57-6.58(d,1H),3.03-3.05(m,4H),2.57(m,4H),1.03(s,9H)。
LC-MS(ESI)：488.2(M+H)+。
實施例148
1-(5-氟-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物148)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用1-(1-甲基-4-哌啶)哌嗪代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55-8.56(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.20-8.21(m,1H),7.83(br,1H),7.42(s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.11-7.16(m,3H),6.57-6.59(d,1H), 3.03-3.08(m,4H),2.79-2.81(m,2H),2.53-2.55(m,4H),2.15(s,3H),1.83-1.89(t,2H),1.71-1.75(m,2H),1.36-1.48(m,2H),1.24-1.26(m,1H)。
LC-MS(ESI)：529.2(M+H)+。
實施例149
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸醯胺(化合物149)的製備
與實施例141的製備方法相同，除了用3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯胺(實施例140中製備)代替實施例141步驟2中的3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.76(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.53(d,1H),8.17-8.19(d,1H),7.84(br,1H),7.79-7.80(d,1H),7.45(s,1H),7.12-7.15(m,3H),6.90-6.93(dd,1H),6.57-6.59(m,1H),3.88-3.92(m,2H),3.83(s,3H),3.26-3.3(m,2H),2.99-3.04(s,4H),2.55(s,4H),2.38(br,1H),1.71-1.74(m,2H),1.36-1.45(m,2H)。
LC-MS(ESI)：546.2(M+H)+。
實施例150
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物150)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用1-(氧杂環戊烷-3-基)哌嗪鹽酸鹽代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.81(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.56-8.57(d,1H),8.28-8.30(m,1H),8.19-8.23(m,1H),7.79(s,1H),7.43(s,1H),7.31-7.37(m,2H),7.12-7.27(m,3H),6.60-6.62(d,1H),3.76-3.79(m,2H),3.63-3.69(m,2H),3.06-3.08(m,4H),2.65(br,1H),2.49-2.50(m,4H),1.97-2.05(br,2H)。
LC-MS(ESI)：502.2(M+H)+。
實施例151
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸醯胺(化合物151)的製備
與實施例141的製備方法相同，除了用3-[4-(四氫-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯胺(實施例150中製備)代替實施例141步驟2中的3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯胺，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-3-基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.77(s,1H),8.74-8.75(d,1H),8.53(d,1H),8.17-8.19(d,1H),7.87(br,1H),7.79-7.80(d,1H),7.44(s,1H),7.12-7.15(m,3H),6.91-6.94(dd,1H),6.59-6.60(m,1H),3.74-3.832(s,3H),3.76-3.80(m,2H),3.63-3.69(m,2H),3.06(s,4H),2.60(br,1H),2.49-2.47(m,4H),2.00-2.02(br,2H)。
LC-MS(ESI)：532.2(M+H)+。
實施例152
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物152)的製備
步驟1、步驟2：3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺的製備
與實施例115步驟1-步驟2的製備方法相同，除了用N-乙基哌嗪代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺。
步驟3：1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(192mg，0.6mmol)(實施例141步驟1中製備)、3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺(102.5mg，0.5mmol)(步驟1、步驟2中製備)和對甲苯磺酸一水合物(114mg，0.6mmol)於12ml氯苯中130℃反應15小時，TLC檢測反應完成，將反應液冷卻至室溫后，倒掉上層清液，瓶底黏性油狀物溶解於二氯甲烷/甲醇(10：1)混合溶劑中，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(100ml)，用二氯甲烷(60ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(含5%的胺水))純化，得到39mg固體狀的1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.76(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.53(d,1H),8.17-8.19(d,1H),7.84(br,1H),7.79-7.80(d,1H),7.45(s,1H),7.12-7.15(m,3H),6.90-6.93(dd,1H),6.57-6.59(m,1H),3.83(s,3H),3.07(m,4H),2.46(br,4H),2.36(m,2H),1.01-1.05(t,3H)。
LC-MS(ESI)：490.2(M+H)+。
實施例153
1-[5-氟-2-(3-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物153)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用吡唑代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-[5-氟-2-(3-吡唑-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.14(s,1H),8.83-8.84(d,1H),8.58(d,1H),8.38(d,1H),8.29-8.33(m,2H),7.78(br,1H),7.73-7.74(m,1H),7.66-7.68(d,1H),7.18-7.46(m,4H),6.66(br,1H),6.52-6.53(m,1H),5.32-5.34(m,1H)。
LC-MS(ESI)：414.1(M+H)+。
實施例154
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物154)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用4-甲基吡唑代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-{5-氟-2-[3-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：10.13(s,1H),8.83-8.84(d,1H),8.58(d,1H),8.27-8.31(m,3H),8.05(s,1H),7.78(br,1H),7.59-7.62(m,1H),7.54(s,1H),7.36-7.42(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.19(br,1H),2.07(s,3H)。
LC-MS(ESI)：428.1(M+H)+。
實施例155
1-(5-氟-2-{3-[4-(2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物155)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用1-哌嗪-1-基-丙-2-醇代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.21(m,1H),7.85(br,1H),7.437(s,1H),7.31-7.33(m,2H),7.11-7.18(m,3H),6.59-6.61(d,1H),3.37-3.80(m,1H),3.07-3.18(m,4H),2.5(m,4H),2.17-2.28(m,2H),1.06-1.07(d,3H)。
LC-MS(ESI)：490.0(M+H)+。
實施例156
1-{5-氟-2-[3-(4-環氧乙烷基甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物156)的製備
步驟1：1-{5-氟-2-[3-(4-環氧乙烷基甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
將1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸(100mg，0.23mmol)(實施例146中製備)溶解於10m丙酮中，於室溫下先後加入氫氧化鈉(43mg，0.46mmol)、環氧氯丙烷(230mg，0.58mmol)和催化量的碘化鉀。將反應體系加熱至50℃反應6小時。點板檢測反應完成，將反應體系倒入水中(80ml)，用二氯甲烷(50ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得到11mg固體狀的1-{5-氟-2-[3-(4-環氧乙烷基甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.79(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.31(m,1H),8.24(m,1H),7.82-7.89(br,1H),7.42(m,1H),7.32-7.33(m,2H),7.11-7.18(m,3H),6.60-6.62(d,1H),3.40-3.41(m,3H),3.06-3.10(m,4H),2.48-2.50(m,4H),2.22-2.27(m,2H)。
LC-MS(ESI)：488.0(M+H)+。
實施例157
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物157)的製備
與實施例156的製備方法相同，除了用4-溴甲基四氫吡喃代替實施例156步驟1中的環氧氯丙烷，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.30-8.31(m,1H),8.20-8.22(m,1H),7.84(br,1H),7.43(s,1H),7.29-7.34(m,2H),7.10-7.18(m,3H),6.59-6.60(d,1H),3.82-3.85(dd,2H),3.28-3.30(m,2H),3.05(br,4H),2.37-2.47(br,4H),2.15-2.18(d,2H),1.76(br,1H),1.60-1.62(d,2H),1.08-1.17(m,2H)。
LC-MS(ESI)：530.2(M+H)+。
實施例158
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物158)的製備
步驟1：1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
將1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.46mmol)(實施例146中製備)溶解於5mlDMF，於室溫下先后加入2-四氫糠酸(65mg，0.56mmol)、HATU(270mg，0.70mmol)和N-甲基嗎啉(140mg，1.38mmol)。反應體系室溫反應1小時。點板檢 測反應完成，將反應體系倒入水中(80ml)，用二氯甲烷(50ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得到15mg固體狀的1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.83(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.56(d,1H),8.29-8.32(m,1H),8.21-8.23(m,1H),7.86(br,1H),7.46(s,1H),7.32-7.35(m,2H),7.15-7.19(m,3H),6.62-6.64(d,1H),4.66-4.69(m 1H),3.72-3.81(m,2H),3.50-3.63(m,4H),3.04-3.07(m,4H),1.97-2.05(m,2H),1.81-1.87(m,2H)。
LC-MS(ESI)：530.0(M+H)+。
實施例159
1-{5-氟-2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物159)的製備
與實施例152的製備方法相同，除了用N-異丙基哌嗪代替實施例152步驟1、步驟2中的N-乙基哌嗪，得到1-{5-氟-2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.74-8.75(d,1H),8.54(d,1H),8.19-8.21(d,1H),7.85(br,1H),7.80-7.81(d,1H),7.44(s,1H), 7.12-7.15(m,3H),6.91-6.94(dd,1H),6.59-6.61(m,1H),3.83(s,3H),3.10-3.18(m,4H),2.64(br,4H),1.23(br,1H),1.05(m,6H)。
LC-MS(ESI)：504.0(M+H)+。
實施例160
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物160)的製備
與實施例156的製備方法相同，除了用2-氯甲基四氫呋喃代替實施例156步驟1中的環氧氯丙烷，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.30-8.31(m,1H),8.21-8.22(m,1H),7.84(br,1H),7.41(s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.11-7.19(m,3H),6.59-6.61(d,1H),3.98-4.04(m 1H),3.61-3.79(m,2H),3.02-3.08(m,4H),2.52-2.67(m,6H),1.44-1.99(m,4H)。
LC-MS(ESI)：516.0(M+H)+。
實施例161
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物161)的製備
步驟1：5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
與實施例29步驟1-步驟4的製備方法相同，除了用5-氟吲哚代替實施例29步驟1中的3-氟吲哚，得到5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
步驟2：1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
室溫下，將5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(1.9g，10.7mmol)溶解於20mlDMF中。冰水浴降溫到0-5℃，慢慢加入氫化鈉(427mg，10.7mmol)，加畢升溫室反應30min，得混合體系A。將2,4-二氯-5-氟嘧啶(2.67g，16.0mmol)溶解於20mlDMF中，室溫下將混合體系A慢慢加入其中，加畢室溫反應2小時，TLC檢測反應完成。將反應體系倒入水中(300ml)，有固體洗出，過濾，濾餅水洗，所得固體鼓風乾燥(60℃)12小時，得2.2g固體狀的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。產品無需純化，直接用於下一步反應。
步驟3：1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(185mg，0.6mmol)(步驟2中製備)、3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯胺(102.5mg，0.5mmol)(實施例152步驟1、步驟2中製備)和對甲苯磺酸一水合物(114mg，0.6mmol)於12ml氯苯中130℃反應15小時，TLC檢測反應完成，將反應液冷卻至室溫后，倒掉上層清液，瓶底黏性油狀物溶解於二氯甲烷/甲醇(10：1)混合溶劑中，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(100ml)，用二氯甲烷(60ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(含5%的胺水))純化，得到70mg固體狀的1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.80(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.65(d,1H),8.28-8.31(m,1H),7.98-8.02(dd,1H),7.93-7.91(br,1H),7.40(s,1H),7.19-7.20(m,1H),7.12-7.18(m,3H),6.59-6.62(m,1H),3.09(br,4H),2.43-2.51(m,6H),1.03-1.06(t,3H)。
LC-MS(ESI)：478.0(M+H)+。
實施例162
5-胺基-1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物162)的製備
步驟1：1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
與實施例161的製備方法相同，除了用5-硝基吲哚代替實施例161步驟1中的5-氟吲哚，得到1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
步驟2：5-胺基-1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-硝基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(252mg，0.5mmol)(步驟1中製備)、還原鐵粉(112mg，2mmol)、氯化銨(188mg，3.5mmol)於12ml乙醇和4ml水的混合溶劑中，外浴加熱到90℃反應1小時。TLC檢測反應完成，將反應體系冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(100ml)，乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(含5%的胺水))純化，得到20mg固體狀的5-胺基-1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.67(s,1H),8.67-8.78(d,1H),8.39(d,1H),8.01-8.03(d,1H),7.69-7.73(br,1H),7.47(d,1H),7.39(br,1H),7.10-7.19(m,2H),6.98-7.04(m,1H),6.59-6.64(m,2H),4.92-5.06(br,2H),3.09(br,4H),2.34-2.51(m,6H),1.02-1.06(t,3H)。
LC-MS(ESI)：475.1(M+H)+。
實施例163
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物163)的製備
步驟1：1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(2.5g，7.8mmol)(實施例141步驟1中製備)於100ml二氯甲烷中室溫攪拌，不溶為混濁體系。氮氣保护(氮氣换氣3次)下，乾冰/乙醇體系冷卻至-20℃以下，慢慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M)40ml。滴加完畢後升溫0℃反應4小時。TLC檢測反應完成，慢慢倒入水中(800ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液调节Ph在7左右，過濾，濾餅水洗，所得固體鼓風乾燥(60℃)12小時，得2.3g黄白色固體狀的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
步驟2：1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
與實施例161步驟3的製備方法相同，除了用1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(步驟1中製備)代替實施例161步驟3中的1-(2-氯-5-氟-嘧啶-4-基)-5-氟-1H-吲哚-3-羧酸醯胺，得到1-{2-[3-(4- 乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.27(s,1H),8.71-8.72(d,1H),8.48(d,1H),8.12-8.14(d,1H),7.80(br,1H),7.69-7.70(d,1H),7.39(s,1H),7.08-7.18(m,3H),6.76-6.78(dd,1H),6.58-6.60(d,1H),3.06-3.08(m,4H),2.42-2.45(m,4H),2.32-2.37(q,2H),1.01-1.04(t,3H)。
LC-MS(ESI)：476.0(M+H)+。
實施例164
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物164)的製備
步驟1：1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
室溫下，將1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(111mg，0.234mmol)(實施例163中製備)溶解於10mlDMF中，依次加入2-溴乙基甲基醚(49mg，0.351mmol)、碳酸銫(229mg，0.701mmol)和催化量的碘化鉀。將此反應體系升溫至90℃反應3小時。TLC檢測反應完成，將反應體系冷卻至室溫，倒入水中(100ml)，乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩 次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(含5%的胺水))純化，得到22mg固體狀的1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.77(s,1H),8.73-8.74(d,1H),8.54(d,1H),8.19-8.22(d,1H),7.84(br,1H),7.79-7.80(d,1H),7.42(s,1H),7.13-7.19(m,3H),6.92-6.95(dd,1H),6.61-6.63(d,1H),4.13-4.16(t,2H),3.70-3.73(t,2H),3.36(s,3H),3.13-3.16(br,4H),2.55-2.61(m,6H),1.24(s,3H)。
LC-MS(ESI)：534.1(M+H)+。
實施例165
1-{2-[3-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物165)的製備
與實施例115的製備方法相同，除了用1-乙醯基哌嗪代替實施例115步驟1中的N-甲基哌嗪，得到1-{2-[3-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.82(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.56(d,1H),8.30-8.31(m,1H),8.21(m,1H),7.84(br,1H),7.46(s,1H),7.32-7.35(m,2H),7.14-7.20(m,3H),6.62-6.64(d,1H),3.50-3.55(m,4H),3.01-3.09(m,4H),2.02(s,3H)。
LC-MS(ESI)：474.1(M+H)+。
實施例166
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物166)的製備
與實施例158的製備方法相同，除了用四氫吡喃-4-甲酸代替實施例158步驟1中的2-四氫糠酸，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-吡喃-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.84(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.56(d,1H),8.30-8.31(m,1H),8.21(m,1H),7.84(br,1H),7.49(s,1H),7.31-7.33(m,2H),7.14-7.21(m,3H),6.63-6.64(d,1H),3.84-3.87(m,2H),3.54-3.65(m,6H),3.04-3.31(m,4H),2.85-2.88(m,1H),1.91-2.01(m,2H),1.50-1.61(m,2H)。
LC-MS(ESI)：544.2(M+H)+。
實施例167
1-(5-氟-2-{3-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物167)的製備
室溫下，將1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸(100mg，0.23mmol)(實施例146中製備)和N,N-二甲基乙胺(90mg，0.698mmol)溶解於10mlDMF中。冰水浴降溫到0-5℃，將4-嗎啉碳醯氯(52mg，0.349mmol)滴加其中，滴畢，升溫室溫反應1小時。TLC檢測反應完成，將反應體系倒入水中(100ml)，乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(含5%的胺水))純化，得到67mg固體狀的1-(5-氟-2-{3-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.82(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.56(d,1H),8.30-8.32(m,1H),8.21(m,1H),7.84(br,1H),7.49(s,1H),7.30-7.33(m,2H),7.12-7.16(m,3H),6.61-6.63(m,1H),3.57-3.59(m,4H),3.21-3.24(m,4H),3.14-3.16(m,4H),3.05-3.06(m,4H)。
LC-MS(ESI)：545.2(M+H)+。
實施例168
1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物168)的製備
與實施例164的製備方法相同，除了用4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽代替實施例164步驟1中的2-溴乙基甲基醚，得到1-{2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.81(s,1H),8.74-8.75(d,1H),8.54(d,1H),8.17-8.20(d,1H),7.85(br,1H),7.81-7.82(d,1H),7.74(s,1H),7.16-7.23(m,3H),6.93-6.95(dd,1H),6.65-6.67(d,1H),4.18(m,2H),3.63(m,4H),3.51(m,4H),2.58-3.08(m,10H),1.97-2.01(q,2H),1.19-1.26(m,3H)。
LC-MS(ESI)：589.0(M+H)+。
實施例169
1-(5-氟-2-{3-[4-(吡咯烷-2-羰基)-1-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物169)的製備
步驟1：2-(4-{3-[4-(3-胺基甲醯基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸第三丁酯的製備
與實施例158的製備方法相同，除了用N-Boc-DL-脯胺酸代替實施例158步驟1中的2-四氫糠酸，得到2-(4-{3-[4-(3-胺基甲醯基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。
步驟2：1-(5-氟-2-{3-[4-(吡咯烷-2-羰基)-1-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
室溫下，將2-(4-{3-[4-(3-胺基甲醯基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(80mg，0.127mmol)(步驟1中製備)溶解於10ml二氯甲烷中室溫攪拌，加入1ml三氟乙酸，繼續室溫攪拌1小時。TLC檢測反應完成，將反應體系倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中(100ml)，二氯甲烷(60ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(含5%的氨水))純化，得到21mg固體狀的1-(5-氟-2-{3-[4-(吡咯烷-2-羰基)-1-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.83(s,1H),8.76-8.79(d,1H),8.59(d,1H),8.30-8.33(m,1H),8.21(m,1H),7.90(br,1H),7.50(s,1H), 7.30-7.35(m,2H),7.14-7.21(m,3H),6.61-6.63(m,1H),4.17-4.21(t,1H),3.74(br,4H),3.09-3.15(m,4H),2.86-2.90(m,1H),2.14-2.19(m,1H),1.63-1.83(m,4H)。
LC-MS(ESI)：529.2(M+H)+。
實施例170
1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物170)的製備
與實施例158的製備方法相同，除了用3-四氫糠酸代替實施例158步驟1中的2-四氫糠酸，得到1-(5-氟-2-{3-[4-(四氫-呋喃-3-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基胺基}-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.83(s,1H),8.78-8.79(d,1H),8.57(d,1H),8.30-8.32(m,1H),8.21(m,1H),7.85(br,1H),7.47(s,1H),7.31-7.35(m,2H),7.14-7.23(m,3H),6.62-6.64(d,1H),3.66-3.89(m,4H),3.56(br,4H),3.35(m,1H),3.04-3.07(m,4H),1.96-2.05(m,2H)。
LC-MS(ESI)：530.0(M+H)+。
實施例171
1-{2-[3-(4-環戊烷羰基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物171)的製備
與實施例158的製備方法相同，除了用環戊甲酸代替實施例158步驟1中的2-四氫糠酸，得到1-{2-[3-(4-環戊烷羰基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-5-氟-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.83(s,1H),8.77-8.78(d,1H),8.55(d,1H),8.30-8.32(m,1H),8.21(m,1H),7.84(br,1H),7.47(s,1H),7.29-7.34(m,2H),7.12-7.16(m,3H),6.61-6.63(d,1H),3.54(br,4H),2.93-3.04(m,5H),1.51-1.76(m,8H)。
LC-MS(ESI)：528.3(M+H)+。
實施例172
1-{5-氟-2-[3-(4-甲基胺基甲醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺(化合物172)的製備
步驟1：4-{3-[4-(3-胺基甲醯基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-哌嗪-1-碳醯氯的製備
室溫下，將固體光氣(207mg，0.696mmol)溶於10ml二氯甲烷中，冰水浴降溫至0-5℃。將1-[5-氟-2-(3-哌嗪-1-基-苯基胺基)-嘧啶-4-基]-1H-吲哚-3-羧酸(200mg，0.464mmol)(實施例146中製備)溶解於20ml二氯甲烷和10ml四氫呋喃的混合溶劑中，慢慢滴加到上述固體光氣的二氯甲烷溶液中，保持溫度在0-5℃。滴加完成後於該溫度下，滴加三乙胺(85mg，0.837mmol)。滴畢，升溫室溫反應6小時。TLC檢測反應完成，將反應體系倒入水中(100ml)，二氯甲烷(60ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇)純化，得到4-{3-[4-(3-胺基甲醯基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-哌嗪-1-碳醯氯190mg。
步驟2：1-{5-氟-2-[3-(4-甲基胺基甲醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺的製備
甲胺鹽酸鹽(39mg，0.578mmol)於10mlDMF中室溫攪拌，不能溶清。室溫下，加入N,N-二甲基乙胺(248mg，1.925mmol)，體系溶清，冰水浴降溫至0-5℃。將4-{3-[4-(3-胺基甲醯基-吲哚-1-基)-5-氟-嘧啶-2-基胺基]-苯基}-哌嗪-1-碳醯氯(190mg，0.385mmol)(步驟1中製備)溶解於5ml四氫呋喃中滴加其中。滴畢，升溫室溫反應4小時。TLC檢測反應完成，將反應體系倒入水中(100ml)，乙酸乙酯(60ml×2)萃取，有機相用飽和NaCl溶液洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物藉由管柱層析色譜法(洗脫劑：二氯甲烷/甲醇(含5%胺水))純化，得到20mg固體狀的1-{5-氟-2-[3-(4-甲基胺基甲醯基-哌嗪-1-基)-苯基胺基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-3-羧酸醯胺。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.78(s,1H),8.76-8.77(d,1H),8.55(d,1H),8.29-8.30(m,1H),8.27(m,1H),7.84(br,1H),7.38(s,1H), 7.30-7.33(m,2H),7.12-7.25(m,3H),6.62-6.64(m,1H),6.47-6.48(d,1H),3.01-3.03(m,4H),3.57-2.58(m,4H),1.23(s,3H)。
LC-MS(ESI)：489.1(M+H)+。
生物學測試
試驗例1、本發明化合物對CDK9表達陽性細胞系MOLM13體外生長50%抑制濃度(IC 50 )的測定
實驗材料與方法
1．MOLM13細胞系及細胞培養
MOLM13為人急性髓細胞样白血病細胞系，CDK9表達陽性，細胞系來源於DMSZ。用RPMI1640(Gibco)加10%胎牛血清(Gibco)，1%雙抗，2mM谷胺醯胺培養基懸浮培養。
2．藥物處理
離心收集(1700rpm，3分鐘)對數生長期的MOLM-13懸浮細胞，棄上清，計數細胞。配製細胞濃度為每毫升2×105細胞，接種到96孔板(Corning)，每孔100微升，37℃，5% CO2培養過夜。第二天，加入待測化合物到培養細胞中，平行2孔。有機溶劑終濃度不超過千分之一，細胞繼續培養3至6天，MTT測定。
對照化合物選擇2個臨床試驗階段CDK9抑制劑Dinaciclib(SCH727965)和BAY1251125(表1)。本發明化合物與對照化合物分別用DMSO(Sigma)溶解，化合物純度在98%以上。化合物貯存濃度為10mM，-20℃保存，使用前對倍或者10倍系列稀釋。
3．MTT檢測及IC50計算
MTT檢測試劑為Dojindo CCK8試劑盒，酶標測定儀為THERMO MULTISKAN FC儀。
直接加入CCK8試劑到懸浮細胞MOLM-13中，終濃度為10%，繼續培養1至4小時，當溶劑對照孔呈現暗黃色時，測OD450nm光吸收值，按下列公式計算細胞生長率。細胞生長率%=100*(T-T0)/(C-T0)，T=藥物處理細胞孔光密度值-空白對照孔光密度值；T0=藥物處理前細胞孔光密度值-空白對照孔光密度值；C=溶劑對照组細胞孔光密度-空白對照孔光密度值。藉由GraphPad Prism7軟體計算細胞生長50%抑制的藥物濃度即IC50。試驗重複進行3次，並對數據進行生物學統計分析。表2總結本發明化合物抑制MOLM-13細胞體外生長(或誘導細胞凋亡)IC50濃度的測定結果。
試驗例2、CDK9蛋白激酶活性測定
利用ADP-GloTM CDK9/CyclinK激酶檢測試劑盒(V4105,Promega Corporation)和GloMaxTM 96微孔板發光檢測儀測定本發明化合物對CDK9激酶抑制活性(IC50)。
將本發明化合物用DMSO(Sigma Aldrich)溶解，化合物起始濃度為1000nM，分別進行對倍系列稀釋。CDK9激酶活性測定具體操作按ADP-GloTM CDK9/CyclinK激酶檢測實驗流程進行，DMSO為溶劑對照，Dinaciclib為陽性對照，每個測定樣本平行進行兩份，試驗重複進行1次。藉由化合物劑量抑制曲線計算化合物對CDK9蛋白激酶的抑制活性(IC50)。表2為本發明化合物對CDK9蛋白激酶抑制活性(IC50)的結果。
IC50值越小，化合物活性越强。表中“*****”代表IC50值<1nM；“****”代表IC50值在1nM至<10nM範圍；“***”代表IC50值在10nM至<100nM範圍；“**”代表IC50值在100nM至<1000nM範圍；“*”代表IC50值>1000nM；“-”代表無測定。
表2結果顯示本發明化合物對MOLM-13細胞體外生長具有高的生長抑制活性，IC50可達次奈米莫耳濃度而且測试化合物能够體外直接抑制CDK9/CyclinK蛋白激酶活性，其IC50值可小於1nM。
試驗例3、本發明化合物對不同類型CDK9表達陽性腫瘤細胞系體外生長抑制活性的測定
腫瘤細胞系是研究藥物對腫瘤體外生長抑制的有效細胞模型。本發明人選擇具有代表性CDK9蛋白表達陽性腫瘤細胞系進一步應用於化合物活性測定。所有使用的細胞系分別來源於ATCC、JCRB、DSMZ、中科院細胞庫(ZK)。細胞培養條件與方法按每種細胞系要求進行。每次體外培養不超過3次傳代。根據需要，對細胞系進行單純株純化與STR鑒定。
藥物處理，MTT檢測及IC50計算參照試驗例1。
表3總結本發明代表性化合物對多種不同類型的CDK9表達陽性腫瘤細胞系體外生長(或誘導細胞凋亡)IC50濃度的測定結果。IC50值越小，化合物活性越強。“*****”代表IC50值<1nM；“****”代表IC50值在1nM至<10nM範圍；“***”代表IC50值在10nM至<100nM範圍；“**”代表IC50值在100nM至<1000nM範圍；“*”代表IC50值>1000nM；“-”代表無測定。H
表3結果顯示本發明代表性化合物對多種不同類型腫瘤細胞體外生長具有高的生長抑制活性，IC50可達次奈米莫耳濃度。
試驗例4、腫瘤細胞體內生長抑制實驗
實驗動物：Bab/c免疫缺陷小鼠，雌性，6週齡(重20克左右)，购於上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，上海復旦大學動物中心飼養，上海復旦大學倫理委員會批准。飼養環境為SPF級。
試驗樣品：本發明化合物140(純度：99%)，固體粉末，4至8℃保存。
細胞和動物造模：將人MOLM13白血病細胞培養在含10%胎牛血清的RPMI 1640培養液中，收集指數生長期的細胞(1700rpm離心3min)，用1xPBS洗一次，重懸細胞至終濃度5×107/ml細胞，右側背部皮下單點接種0.1ml。
待腫瘤平均體積為~400mm3時，根據腫瘤大小隨機分組。試驗分為溶媒對照組和給藥組，每組3隻，按小鼠重量每克給藥0.01ml量灌胃給藥(p.o)，每天一次，每週測量腫瘤3次，腫瘤體積計算公式為：長徑×短徑 2/2。當對照組腫瘤體積達到2000mm3時，實驗結束，進行腫瘤組織分子病理學分析。根據相對腫瘤抑制率(TGI)進行療效評價，根據動物體重變化情況進行安全性評價。
試驗樣品的配製：稱取適量化合物140，先加入適量超純水混勻，再加入甲磺酸調清，滴加4M NaOH調pH至4.3，超純水定容，終濃度為5mg/ml。
溶媒對照組為pH 4.3甲磺酸水溶液。
結果判斷標準：相對腫瘤抑制率TGI(%)即TGI=1-T/C(%)。
T/C%為相對腫瘤增值率，即在某一時間點，給藥組和對照組相對腫瘤體積或瘤重的百分比值。T和C分別為給藥組和對照組在某一特定時間點的相對腫瘤體積(RTV)。計算公式如下：T/C%=TRTV/CRTV*100%
TRTV：給藥組平均RTV；CRTV：溶媒對照組平均RTV；RTV=Vt/V0，V0為分組時該動物的瘤體積，Vt為給藥後該動物的瘤體積。
統計分析：所有試驗結果以平均瘤體積±SEM(平均標準誤差)表示。選擇給藥開始後9天的腫瘤體積數據進行不同組間的統計分析，用獨立樣本T檢驗方法比較給藥組相對腫瘤體積與對照組相比有無顯著性差異。所有的數據均用SPSS 18.0進行分析。p<0.05為具有顯著性差異。
表4結果顯示，本發明化合物140在50mg/kg劑量時能夠有效的抑制人急性髓細胞樣白血病MOLM13細胞體內生長，在給藥期間小鼠體重均保持平穩，藥物耐受良好。

Claims (39)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中：A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且各自獨立地選自N和CQ；A6選自CR3和N；R2選自烷氧基、羥基和胺基，該胺基視需要被一個或兩個烷基取代；R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自Q基團；X和Y相同或不同且各自獨立地選自-NR8-、-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-、-S(O)n-和Q基團；當X和Y各自獨立地選自-NR8-時，R1和R0相同或不同且各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-RuORx、-RuN(Ry)(Rz)、-RuC(O)ORx、-C(O)N(Ry)(Rz)、-RuS(O)nN(Ry)(Rz)和-RuS(O)nRx，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、氰基、胺基、羥基、烷基、烷氧基、醯胺基、環烷基、雜環基、芳基、鹵芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，R8選自氫、烷基、烯基、炔基和雜環基，或者R1和R8或R0和R8與相連接的氮一起形成雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、 羥烷基、-伸烷基-O-烷基、雜環基、-伸烷基-雜環基、-C(O)-雜環基、-C(O)-環烷基、-C(O)-N(Ry)(Rz)和-RuN(Ry)(Rz)中的一個或多個取代基所取代；當X和Y各自獨立地選自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-和-S(O)n-時，R1和R0相同或不同且各自獨立地選自-RuN(Ry)(Rz)、-C(O)N(Ry)(Rz)和-RuS(O)nN(Ry)(Rz)；當X選自Q基團時，R1不存在；當Y選自Q基團時，R0不存在；Ru各自獨立地選自一個鍵、伸烷基、伸烯基和伸炔基；Rx各自獨立地選自氫、烷基、羥烷基、鹵烷基、烯基和炔基；或者，-RuORx-中氧與相連接的Ru和Rx一起形成含氧的3至7員雜環基，該雜環視需要被一個或多個Q基團所取代；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、鹵烷基和鹵烷氧基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成雜環基或雜芳基，該雜環基或雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-C(O)-烷基、烷基、烯基和炔基中的一個或多個取代基所取代；Q基團各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、胺基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、醯胺基、芳基、雜環基、雜芳基、-O-(伸烷基)-O-烷基和-O-(伸烷基)-雜環基，該烷基、胺基、烷氧基、環烷基、烯基、炔基、醯胺基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地視需要被選自羥基、鹵素和烷基中的一個或多個取代基所取代；並且n為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： A1、A2、A3、A4和A5相同或不同且各自獨立地選自N和CQ；Q基團各自獨立地選自氫、鹵素、硝基、羥基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基、醯胺基、-O-(C1至C6伸烷基)-O-C1至C6烷基和-O-(C1至C6伸烷基)-3至7員雜環基。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A1、A2、A3和A4均為CH。
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A1為N且A2、A3和A4均為CH。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A5選自N和CH。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A6選自N和CH。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自-NR8-，R8選自氫和烷基；並且，R1選自氫、C1至C6烷基、C3至C6環烷基、3至7員雜環基、-RuORx和-RuN(Ry)(Rz)，該C1至C6烷基、C3至C6環烷基和3至7員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、氰基、羥基、C1至C6烷氧基、3至7員雜環基、C5至C7芳基、C5至C7鹵芳基、5至7員雜芳基和C3至C6環烷基中的一個或多個取代基所取代；Y選自Q基團；並且R0不存在；其中Ru、Ry、Rz和Q如申請專利範圍第1項中所定義。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該3至7員雜環基為含氧或氮的3至7員雜環基，該C5至C7芳基為苯基以及該C5至C7鹵芳基為鹵苯基。
  9. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自-NR8-；並且，R1和R8與相連接的氮一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羥烷基、-伸烷基-O-烷基、雜環基、-伸烷基-雜環基、-C(O)-雜環基、-C(O)-環烷基、-C(O)-N(Ry)(Rz)和-RuN(Ry)(Rz)中的一個或多個取代基所取代；Y選自Q基團；並且R0不存在；其中Ru、Ry、Rz和Q如申請專利範圍第1項中所定義。
  10. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-和-S(O)n-；並且，R1選自-RuN(Ry)(Rz)；Y選自Q基團；並且R0不存在；其中Ru、Ry、Rz、n和Q如申請專利範圍第1項中所定義。
  11. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y選自-NR8-，R8選自氫和烷基；並且，R0選自氫、C1至C6烷基、C3至C6環烷基、3至7員雜環基、-RuORx和-RuN(Ry)(Rz)，該C1至C6烷基、C3至C6環烷基和3至7員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、氰基、羥基、C1至C6烷氧基、3至7員雜環基、C5至C7芳基、C5至C7鹵芳基、5至7員雜芳基和C3至C6環烷基中的一個或多個取代基所取代； X選自Q基團；並且R1不存在；其中Ru、Ry、Rz和Q如申請專利範圍第1項中所定義。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，該3至7員雜環基為含氧或氮的3至7員雜環基，該C5至C7芳基為苯基以及該C5至C7鹵芳基為鹵苯基。
  13. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y選自-NR8-；並且，R0和R8與相連接的氮一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基、-C(O)-烯基、-C(O)-烷基、羥烷基、-伸烷基-O-烷基、雜環基、-伸烷基-雜環基、-C(O)-雜環基、-C(O)-環烷基、-C(O)-N(Ry)(Rz)和-RuN(Ry)(Rz)中的一個或多個取代基所取代；X選自Q基團；並且R1不存在；其中Ru、Ry、Rz和Q如申請專利範圍第1項中所定義。
  14. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y選自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-和-S(O)n-；並且，R0選自-RuN(Ry)(Rz)；X選自Q基團；並且R1不存在；其中Ru、Ry、Rz、n和Q如申請專利範圍第1項中所定義。
  15. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、氨基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、氰基、硝基；並且，R1不存在； Y選自氫、鹵素、羥基、烷基、鹵烷基、氨基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基、氰基、硝基；並且，R0不存在。
  16. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自-NR8-；並且，R1選自氫、C1至C6烷基和-RuN(Ry)(Rz)；Y選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R0不存在；其中R8選自氫和C1至C6烷基；Ru選自C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基。
  18. 如申請專利範圍第1至6和9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自-NR8-；並且，R1和R8與相連接的氮一起形成5至7員雜環基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基、-C(O)-C2至C6烯基、-C(O)-C1至C6烷基、羥C1至C6烷基、-C1至C6伸烷基-O-C1至C6烷基、3至7員雜環 基、-C1至C6伸烷基-3至7員雜環基、-C(O)-3至7員雜環基、-C(O)-C3至C6環烷基、-C(O)-N(Ry)(Rz)和-RuN(Ry)(Rz)中的一個或多個取代基所取代；Y選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R0不存在；其中Ru選自C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1和R8與相連接的氮一起形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡咯基或氮雜環庚烷基。
  20. 如申請專利範圍第18項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基。
  21. 如申請專利範圍第1至6和10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：X選自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-和-S(O)2-；並且，R1選自-RuN(Ry)(Rz)；Y選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R0不存在；其中Ru選自一個鍵和C1至C6伸烷基； Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
  22. 如申請專利範圍第21項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基。
  23. 如申請專利範圍第1至6和12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y選自-NR8-；並且，R0選自氫、C1至C6烷基和-RuN(Ry)(Rz)；X選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R1不存在；其中R8選自氫和C1至C6烷基；Ru選自C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基。
  25. 如申請專利範圍第1至6和13項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y選自-NR8-；並且，R0和R8與相連接的氮一起形成5至7員雜環基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基、-C(O)-C2至C6烯基、-C(O)-C1至C6烷基、羥C1至C6烷基、-C1至C6伸烷基-O-C1至C6烷基、3至7員雜環基、-C1至C6伸烷基-3至7員雜環基、-C(O)-3至7員雜環基、-C(O)-C3至C6環烷基、-C(O)-N(Ry)(Rz)和-RuN(Ry)(Rz)中的一個或多個取代基所取代；X選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R1不存在；其中Ru選自C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
  26. 如申請專利範圍第25項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R0和R8與相連接的氮一起形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡咯基或氮雜環庚烷基。
  27. 如申請專利範圍第25項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基。
  28. 如申請專利範圍第1至6和14項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：Y選自-O-、-S-、-CH2-、-C(O)-和-S(O)2-；並且，R0選自-RuN(Ry)(Rz)；X選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基和鹵C1至C6烷氧基；並且R1不存在；其中Ru選自一個鍵和C1至C6伸烷基；Ry和Rz相同或不同且各自獨立地選自氫、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基和C3至C7環烷基；或者，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成5至7員雜環基，該5至7員雜環基視需要被選自鹵素、C1至C6烷基、鹵C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷氧基和-C(O)-C1至C6烷基中的一個或多個取代基所取代。
  29. 如申請專利範圍第28項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Ry和Rz與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基或四氫吡咯基。
  30. 如申請專利範圍第1至29項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2選自羥基、氨基和甲胺基。
  31. 如申請專利範圍第1至30項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、鹵C1至C6烷基、鹵C1至C6烷氧基、C3至C6環烷基、硝基、氰基和胺基。
  32. 如申請專利範圍第1至31項中任一項所述的的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自：
  33. 一種製備申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，其包括以下步驟： 在溶劑中，在鹼和催化劑的作用下，中間體M1和中間體M2反應，得到中間體M3；中間體M3和中間體M4在溶劑中，在酸催化下反應得通式(I)的化合物； 其中X、Y、A1、A2、A3、A4、A5、A6、R0、R1、R2、R4、R5、R6和R7如申請專利範圍第1項中所定義。
  34. 如申請專利範圍第33項所述的方法，其中，在鹼和催化劑的作用下，中間體M1和中間體M2反應，得到中間體M3，該溶劑為N,N二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，該鹼為碳酸鉀或碳酸銫，該催化劑為1-羥基苯并三唑(HOBT)。
  35. 如申請專利範圍第33項所述的方法，其中，該中間體M3和中間體M4在溶劑中，在酸催化下反應得通式(I)的化合物，該溶劑為異丙醇、異戊醇、第二戊醇或二噁烷，該酸優選鹽酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或苯磺酸。
  36. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至32項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
  37. 一種申請專利範圍第1至32項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或者申請專利範圍第36項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備CDK9抑制劑。
  38. 一種申請專利範圍第1至32項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或者申請專利範圍第36項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於治療癌症中的藥物，該癌症選自非實體瘤如白血病，和實體瘤如皮膚癌、黑色素瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌或腸癌。
  39. 一種申請專利範圍第1至32項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、代謝物，或者申請專利範圍第36項所述的藥醫藥組成物，與其它藥物或者癌症治療方法聯合應用於癌症治療。
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