CN101365695A

CN101365695A - 作为抗癌剂的喹唑啉衍生物

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Publication number: CN101365695A
Application number: CNA2006800344845A
Authority: CN
Inventors: R·H·布拉德伯里
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2005-09-20
Filing date: 2006-09-14
Publication date: 2009-02-11

Abstract

本发明涉及作为抗癌剂的式I的喹唑啉衍生物：其中所述取代基如在说明书中所定义，该衍生物用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用，所述抗增殖作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。

Description

作为抗癌剂的喹唑啉衍生物

本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，这些化合物具有抗肿瘤活性，因此可以用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物以及它们在治疗方法中的用途，如在制备用于预防或治疗温血动物(如人)的实体肿瘤疾病的药物中的用途。

目前多种治疗因细胞增殖的异常调节所引起的疾病(如牛皮癣和癌症)的方案均采用了抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物一般对各种细胞都有毒性，但是它们对于快速分化细胞如肿瘤细胞的增强作用可能是有益的。目前正采用其它方法来开发这些细胞毒性的抗肿瘤药物，例如细胞信号传导途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可能具有对抑制肿瘤细胞呈现出增强选择性作用的效能，因而可能降低具有不需要的副作用的疗法的可能性。

真核细胞对许多不同的细胞外信号不断地作出反应，这些信号能够使机体内的各细胞之间沟通(communication)。这些信号调节细胞中的广泛的物理应答，包括增殖、分化、细胞凋亡和运动性(motility)。细胞外信号采取各种不同的可溶性因子的形式，包括生长因子以及其它自分泌因子、旁分泌因子和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体使细胞外信号与细胞内信号传导途径相联系，因而使信号传导跨过质膜，并使各细胞对其细胞外信号产生应答。许多这些信号的传导过程利用蛋白的磷酸化的可逆过程，而蛋白的磷酸化参与促进这些不同的细胞应答。靶蛋白的磷酸化状态受特异性激酶和磷酸酶的调节，所述激酶和磷酸酶负责由哺乳动物基因组编码的所有蛋白中的约三分之一的蛋白的调节。由于磷酸化是信号传导过程中的重要调节机制，因此，在这些细胞内途径中的畸变引起异常的细胞生长和分化，由此促使细胞转化也就不足为奇了(评述于Cohen et al，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465)。

普遍知道，许多此类酪氨酸激酶因产生突变而为组成型活性形式和/或在过度表达时引起多种人细胞转化。激酶的这些突变的和过度表达的形式存在于大部分的人类肿瘤中(评述于Kolibaba et al，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F217-F248)。由于酪氨酸激酶在多种组织的增生和分化中起重要作用，因此在研究新的抗癌疗法中，更多的注意力是集中在这些酶上。这一家族的酶被分为两组-——受体和非-受体酪氨酸激酶，例如分别为EGF受体和SRC家族。从大量的研究结果(包括人类基因组计划)中，在人类基因组中已鉴定出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，而32种为非-受体型。这些酪氨酸激酶可以被划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非-受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson etal，Oncogene，2000，19，5548-5557)。

在激发细胞复制的致有丝分裂的信号传导中，这些受体酪氨酸激酶具有特别的重要作用。这些跨越细胞质膜的大分子糖蛋白具有对其特异性配体(如EGF受体的表皮生长因子EGF)的胞外结合域。配体的结合导致由该受体的细胞内部分编码的受体的激酶酶活性的激活。这种活性使靶蛋白中的关键酪氨酸氨基酸磷酸化，引起增殖信号传导通过细胞质膜。

已知erbB家族的受体酪氨酸激酶(其包括：EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)一般与推进肿瘤细胞的增殖和存活相关(评述于Olayioye et al.，EMBO J.，2000，19，3159)。可以实现的一个机理是在蛋白水平上的受体的过度表达，通常认为是基因扩增的结果。这一点可在许多常见的人类癌症中观察到(评述于Klapper et al.，Adv.Cancer Res.，2000，77，25)，例如乳腺癌(Sainsbury et al.，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin et al.，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon et al.，Science，1989，244，707；Klijn et al.，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73以及评述于Salomon et al.，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183)，非-小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny et al.，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi et al.，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch et al.，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender et al，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendler et al.，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki et al.，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal et al.，Lancet，1985，366；Chow et al.，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau et al.，Mol Carcinog.，3，254)，食道癌(Mukaida et al.，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌，例如结肠、直肠或胃癌(Bolen et al.，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic et al.，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross et al.，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi et al.，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar et al.，2000，32，73；Scher et al.，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka et al.，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero et al.，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom et al.，Cancer Res.，2001，61，2420)，头和颈癌(Shiga et al.，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotnyet al.，Neoplasma，2001，48，188)。随着对更多的人肿瘤组织进行erbB家族的受体酪氨酸激酶表达的检测，人们预期该家族的广泛性和重要性未来将被进一步确立。

由于这些受体中的一种或多种(特别是erbB2)的失调，现普遍认为许多肿瘤在临床上更具有侵袭性，并因此与患者的预后不良相关(Brabender et al，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross et al，Cancer Investigation，2001，19，554，Yu et al.，Bioessays，2000，22.7，673)。

除了这些临床结果外，临床前信息资源提示erbB家族的受体酪氨酸激酶与细胞转化有关。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并观察到EGFR或erbB2在转染到非-肿瘤细胞中时具有使这些细胞变型的能力。由于过度表达erbB2的转基因小鼠自发地在乳腺中发生肿瘤，这种致瘤的潜在性已得到进一步的证实。除此之外，一些临床前研究已证实抗-增殖作用可用小分子抑制剂、显性负调控剂(dominant negatives)或抑制性抗体除去一种或多种erbB活性来诱导(评述于Mendelsohn et al.，Oncogene，2000，19，6550)。因此，已认识到这些受体酪氨酸激酶的抑制剂应具有作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂的价值(Yaish et al.Science，1988，242，933，Kolibabaet al，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidiet al，2000，Oncogene，19，5690-570l；Mendelsohn et al，2000，Oncogene，19，6550-6565)。

除了所述临床前数据外，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂Iressa(也称为gefitinib和ZD1839)以及Tarceva(也称为erlotinib和CP-358，774)已被批准用于治疗晚期非-小细胞肺癌。此外，还使用抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为erbitux(c-225/cetuximab)和赫赛汀(曲妥单抗))的结果证明在临床上用于治疗选择的实体肿瘤是有益的(评述于Mendelsohn et al，2000，Oncogene，19，6550-6565)。

最近，EGF受体的细胞内催化区的ATP结合囊中的突变已发现于非小细胞肺癌(NSCLC)的某些亚组。受体中突变的存在显示出对EGFR酪氨酸激酶抑制剂例如gefitinib应答的相关性(Lynch et al，N Engl J Med2004；350：2129-2139；Paez et al，Science 2004；304：1497-1500)，尽管变得明显的是，化合物如gefitinib和erlotinib的临床益处不可能是由EGFR突变单独诱导的。已经证明，配体刺激导致突变的受体中的磷酸化模式不同于野生型受体所观察到的，并且这被认为是突变体EGF受体选择性地转导残存信号，对于该信号NSCLC变成依赖性的。由化合物例如gefitinib抑制这些信号可有助于这些药物的效能(Sordella et al.Science2004；305：1163-1167)。类似地，erbB2激酶区内的突变已在最近发现于某些原发性肿瘤例如NSCLC、成胶质细胞瘤以及胃和卵巢肿瘤中(Stephens et al.，Nature 2004；431；525-526)。因此EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶对野生型和突变型受体中的抑制作用是重要的靶标，这将有望产生抗癌作用。

已对erbB型受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性进行了检测，因而暗示其在一些非-恶性增生性疾病，例如牛皮癣(Ben-Bassat，Curr. Pharm.Des.，2000，6，933；Elder et al，Science，1989，243，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar et al.，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer et al.，Kidney Int.，2000，58，549)中发挥作用。因此，期望erbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将用于治疗这些和其它非-恶性细胞过度增殖性疾病。

WO 96/09294、WO 96/15118、WO 96/16960、WO 96/30347、WO96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/03069、WO 97/13771、WO 97/30034、WO 97/30035、WO 97/38983、WO 98/02437、WO 98/02434、WO 98/02438、WO 98/13354、WO 99/35132、WO 99/35146、WO 01/21596、WO 00/55141和WO 02/18372公开某些在4-位上带有苯胺基取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。WO 97/03069也公开了多种4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物，但是这些衍生物中没有一个包括在喹唑啉环5-位上的取代基。

Cockerill et al.，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，11(2001)，1401-1405公开了喹唑啉衍生物4-([1-苄基)吲哚-5-基]氨基)喹唑啉和5，6-二甲氧基-4-([1-苄基)吲哚-5-基]氨基)喹唑啉以及它们作为EGF和erbB2受体酪氨酸激酶抑制剂的用途。该文件未公开在喹唑啉环5-位包括取代基的喹唑啉衍生物。

WO 01/94341公开某些带有5-取代基的喹唑啉衍生物为非-受体酪氨酸激酶的Src家族例如c-Src、c-Yes和c-Fyn的抑制剂。在WO 01/94341中公开未公开4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物，该衍生物中吲哚基的氮原子被含有芳基或杂芳基的取代基取代。

WO 02/34744也公开了某些喹唑啉衍生物以及它们作为非-受体酪氨酸激酶Src家族的抑制剂的用途。该喹唑啉衍生物在喹唑啉环的4-位含有7-吲哚基氨基基团，并在在喹唑啉环的5-位含有氢原子。在该PCT申请中未公开4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物，更不必说在喹唑啉环的5-位含有连接酰胺基的甲氧基的4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物。

WO 03/040108和WO 03/040109公开某些带有5-取代基的喹唑啉衍生物为酪氨酸激酶的erbB家族的抑制剂，特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶抑制剂。WO 03/040108和WO 03/040109分别公开了某些4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物。没有一种被公开的喹唑啉衍生物在喹唑啉环的5-位上含有连接酰胺基的甲氧基。

WO 2004/093880也公开了某些具有5-位取代基的喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶抑制剂的erbB家族抑制剂，特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶。该PCT申请公开了某些4-苯胺基-喹唑啉衍生物，它们在喹唑啉环的5-位具有连接胺取代基的乙氧基。在该申请中未公开4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物。

同共待决PCT专利申请号PCT/GB2005/002215(公开为WO2005/118572)也公开了某些具有5-取代基的喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶抑制剂erbB家族的抑制剂，特别是EGF和erbB2受体酪氨酸激酶。该PCT专利申请公开了某些4-苯胺基-喹唑啉衍生物，它们在喹唑啉环的5-位具有连接酰胺取代基的甲氧基。在该申请中未公开4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物。

WO 2005/097137公开了含有羟基的喹唑啉衍生物以及它们作为蛋白激酶抑制剂的用途。在该PCT申请中公开的喹唑啉衍生物可在喹唑啉环的4-位含有吲哚-5-基氨基基团，但是未公开在喹唑啉环的5-位也含有连接酰胺取代基的甲氧基的喹唑啉衍生物。

现有技术没有公开4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物，该4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物在5-位被连接酰胺基的甲氧基取代，并且该4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物在吲哚环的1-位具有含有取代基的芳基或杂芳基。

仍然需要找到具有良好体内活性、并且与已知erbB酪氨酸激酶抑制剂相比改善的药理学性质的其它化合物，特别是选择性erbB2酪氨酸激酶抑制剂的化合物。例如，需要在例如，但不限于，以下方面的优点和/或改善的性质的新颖化合物：(i)物理性质；(ii)良好的DMPK性质，如高生物利用度和/或有利的半衰期和/或良好的分布容积和/或高的吸收；(iii)降低临床药物-药物相互作用易发因素(例如细胞色素P450酶抑制作用或诱导作用)；和(iv)具有降低患者QT间期延长易发性的化合物，例如在HERG分析中无活性可弱活性的化合物。

令人惊讶的是，我们现已发现，选择在5-位被含有某些连接酰胺基团的甲氧基的取代基取代的4-(吲哚-5-基氨基)喹唑啉衍生物具有有效的抗肿瘤活性。尽管不希望将本发明公开的化合物限定为仅通过影响一种单一生物过程作用而具有药理活性，但是，申请人认为所述喹唑啉衍生物以抑制erbB家族的一种或多种受体酪氨酸激酶的方式而产生抗肿瘤作用，所述激酶与导致肿瘤细胞的增殖的信号传导步骤有关。特别地，申请人认为，本发明的喹唑啉衍生物是通过抑制EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶而产生抗肿瘤作用的。更特别地，申请人认为，本发明的喹唑啉衍生物是通过与EGF受体酪氨酸激酶相比选择性地抑制erbB2受体酪氨酸激酶的方式而产生抗肿瘤作用的。申请人还认为，本发明的喹唑啉衍生物具有组合的良好性质，例如上文所述的那些。

对于本文使用的erbB受体，特别是erbB2，将包括野生型和突变型受体，除非另有特别说明。术语“突变”包括包括，但不限于，在一种或多种编码受体例如erbB2的外显子的基因扩增、核苷酸框内缺失或取代。

通常来讲，本发明的喹唑啉衍生物对erbB受体酪氨酸激酶家族具有有效的抑制活性，例如它们可以抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，同时对其它激酶具有较小的抑制活性。而且，一般来说，本发明的喹唑啉衍生物抑制erbB2的效力显著优于EGFR酪氨酸激酶，因而潜在地产生对erbB2引起的肿瘤的有效治疗。因此，有可能以足以抑制erbB2酪氨酸激酶而对EGFR或其它酪氨酸激酶没有明显作用的剂量给予本发明的喹唑啉衍生物。由本发明的喹唑啉衍生物提供的选择性抑制作用可以提供对由erbB2酪氨酸激酶介导的病况的治疗，同时减轻可能与抑制其它酪氨酸激酶有关的不需要的副作用。

根据本发明的第一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物：

其中：

R¹选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自独立地选自氢和卤素；

X¹选自SO₂、CO、SO₂N(R⁶)和C(R⁶)₂，其中各R⁶独立地选自氢和(1-4C)烷基；

Q¹是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立地选自卤代基、氰基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基的取代基；

R²和R³，其可以相同或不同，选自氢、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；

R⁴和R⁵，其可以相同或不同，选自氢、(3-4C)烯基、(3-4C)炔基和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、羟基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、SO₂和N(R⁷)的另外的杂原子，其中R⁷选自氢和(1-4C)烷基，

并且其中由R⁴、R⁵和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，

并且其中由R⁴、R⁵和它们所连接的氮原子形成的杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；

或其药学上可接受的盐。

根据本发明的第二方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自独立地选自氢和卤素；

R²和R³，其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；

R⁴和R⁵，其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基：羟基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(1-4C)烷氧基，或者

或其药学上可接受的盐。

根据本发明的第三方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自独立地选自氢和卤素；

X¹是CH₂；

R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；

或其药学上可接受的盐。

根据本发明的第四方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自独立地选自氢和卤素；

X¹是CH₂；

R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；

或其药学上可接受的盐。

根据本发明的第五方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自独立地选自氢和卤素；

R²是氢；

R³是甲基；

或其药学上可接受的盐。

根据本发明的第六方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自独立地选自氢和卤素；

R²是氢；

R³是甲基；

或其药学上可接受的盐。

在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，如丙基、异丙基和叔丁基。然而，涉及诸如“丙基”之类的单独的烷基时，仅仅是特指直链形式；涉及诸如“异丙基”之类的单独的支链烷基时，仅仅是特指支链形式。类似的惯例适用于其它通用术语上，例如(1-4C)烷氧基包括甲氧基和乙氧基，(1-4C)烷基氨基包括甲氨基、乙氨基和异丙氨基，以及二-[(1-4C)烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基、N-异丙基-N-甲氨基。

应该理解，以上定义的某些式I的喹唑啉衍生物由于具有一个或者多个不对称碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何具有以上提及的活性的这样的旋光活性或者外消旋形式。特别地，如果基团R²和R³不相同，则式I的喹唑啉衍生物在连接所述基团R²和R³的碳原子上可具有手性中心。本发明包括具有本文定义的活性的所有这些立体异构体，例如(2R)和(2S)异构体(特别是(2R)异构体)。还应该理解，在手性化合物的名称中，(R，S)表示任何的比例(scalemic)或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映异构体。在名称中没有(R，S)、(R)或(S)时，应该理解，该命名指任何的比例或外消旋混合物，其中比例混合物包含任何相对比例的R和S对映异构体，而外消旋混合物包含比例50:50的R和S对映异构体。通过本领域熟知的标准有机化学技术，例如通过从旋光活性起始物质合成或者通过外消旋形式的拆分，可进行旋光活性形式的合成。类似地，使用在下文提及的标准实验室技术，可评价以上提及的活性。上述通用基团中的适当的基团包括下面列出的那些。

当为芳基时，适合的Q¹是，例如，苯基或萘基，特别是苯基。

当为杂芳基时，适合的Q¹是，例如，具有多至4个独立地选自氧、氮和硫的环杂原子的芳族5-或6-元单环，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。当为杂芳基时，特别的Q¹是，例如，含有氮和任选1或2个(例如1个)独立地选自氧、氮和硫的其它环杂原子的芳族5-或6-元单环，例如吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(尤其是噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基或吡啶基，更尤其是噻唑基或吡啶基)。

当本文提及R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成饱和的(即具有最大饱和度的环系统)4、5、6或7元杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、SO₂和N(R⁷)的另外的杂原子(其中R⁷定义如上文)时，由此形成的所述环适合地含有一个或两个另外的杂原子，并且更适合地含有一个另外的杂原子。例如，由此形成的所述环可选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基(特别是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基)。由R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成的任何杂环任选具有一个或多个如本文定义的可以相同或不同的取代基，和/或任选具有1或2个氧代或硫代取代基。

应该理解，式I中所述的喹唑啉基团在该喹唑啉环上的2-、6-和8-位各自未被取代。

对于任何‘R’基团(R¹至R⁷)、对于任何‘G’基团(R¹至R⁵)或者对于Q¹或X¹基团中的各种基团，适合的取值包括：-

对于卤代基：氟、氯、溴和碘；

对于(1-4C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；

对于(2-4C)烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；

对于(2-4C)炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

对于(1-4C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；

对于(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基：乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、甲氧基异丙氧基和甲氧基丁氧基；

对于(1-4C)烷基氨基：甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；和

对于二-[(1-4C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基和二异丙氨基。

当在本说明书中提及(1-4C)烷基时，应该理解，该基团是指含有多至4个碳原子的烷基。类似地，提及(1-2C)烷基是指含有多至2个碳原子的烷基，例如甲基和乙基。类似约定适用于以上所列的其它基团。

当在如上文定义的式-X¹-Q¹的基团中，X¹是例如SO₂N(R⁶)连接基团，则SO₂N(R⁶)连接基团的SO₂基团与式I的吲哚基连接，并且SO₂N(R⁶)连接基团的氮原子与Q1基团连接。

应该理解，某些式I的喹唑啉衍生物可以以溶剂化和非溶剂化形式存在，例如水化的形式。应该理解，本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用例如抗增殖活性的所有这样的溶剂合物形式。

还应该理解，某些式I的喹唑啉衍生物可以表现为多晶形，因而本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用例如抗增殖活性的所有这样的形式。

还应该理解，本发明涉及式I的喹唑啉衍生物的所有互变异构形式，它们对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用例如抗增殖活性。

式I的喹唑啉衍生物的适合的药学上可接受的盐是，例如，式I的喹唑啉衍生物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸所成的酸加成盐。适合的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸或硫酸。适合的有机酸包括，例如，三氟乙酸、枸橼酸或马来酸。式I的喹唑啉衍生物的另一适合的药学上可接受的盐是，例如，足够酸性的式I的喹唑啉衍生物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，如钙盐或镁盐，或者铵盐，或者与例如以下的有机碱形成的盐：甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺。

本发明具体的新喹唑啉衍生物包括，例如，式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中除特别指明外，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、Q¹和X¹中的每一个具有前面或者下面第(a)至(dddd)中所定义的任何意义：-

(a)R¹选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基；

(b)R¹选自氢和甲氧基；

(c)R¹是氢；

(d)G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自相互独立地选自氢、氯和氟(特别是氢和氟)；

(e)G¹、G²、G³、G⁴和G⁵均是氢；

(f)G¹或G²是卤代基(特别是氟或氯，更特别是氟)，并且G¹和G²中的另一个以及G³、G⁴和G⁵均是氢；

(g)G¹是卤代基(特别是氟或氯，更特别是氟)，并且G²、G³、G⁴和G⁵均是氢；

(h)G²是卤代基(特别是氟或氯，更特别是氟)，并且G¹、G³、G⁴和G⁵均是氢；

(i)X¹是C(R⁶)₂，其中各R⁶独立地是氢或(1-4C)烷基(例如(1-2C)烷基)；

(j)X¹是CH₂；

(k)Q¹选自苯基和5或6元单环杂芳基环，该环含有1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，该苯基或杂芳基任选具有1、2或3个(例如1或2个，尤其是1个)独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(l)Q¹选自苯基和5或6元单环杂芳基环，该环含有1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，该苯基或杂芳基任选具有1、2或3个(例如1或2个，尤其是1个)独立地选自以下的取代基：氯、氟、氰基、(1-2C)烷基和(1-2C)烷氧基(尤其是氟和甲基)；

(m)Q¹选自苯基和5或6元单环杂芳基环，该环含有1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，该苯基或杂芳基任选具有1、2或3个(例如1或2个，尤其是1个)独立地选自以下的取代基：氟、氰基、甲基和甲氧基；

(n)Q¹是苯基，该苯基任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(o)Q¹是苯基，该苯基任选具有1或2个独立地选自氯和氟的取代基；

(p)Q¹是苯基，该苯基任选具有1或2个独立地选自甲氧基、氰基和氟的取代基；

(q)Q¹是苯基，该苯基具有1或2个独立地选自氯和氟的取代基；

(r)Q¹是苯基，该苯基具有1或2个(特别是1个)氟取代基；

(s)Q¹是3-氟苯基；

(t)Q¹是3-甲氧基苯基；

(u)Q¹是2-氰基苯基；

(v)Q¹是5或6元单环的杂芳基环，该环含有1个氮杂原子以及任选1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，该杂芳基任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(w)Q¹选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-噁唑基和异噁唑基，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(x)Q¹选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异噁唑基(特别是苯基、吡啶基和1，3-噻唑基)，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(y)Q¹选自苯基、吡啶基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1，3-噁唑基和异噁唑基(特别是苯基、吡啶基和1，3-噻唑基)，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(z)Q¹选自2-、3-或4-吡啶基，2-吡嗪基，1，3-噻唑-2-基，1，3-噻唑-4-基，1，3-噻唑-5-基，3-异噁唑基，4-异噁唑基和5-异噁唑基，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(aa)Q¹选自2-、3-或4-吡啶基，1，3-噻唑-2-基，1，3-噻唑-4-基，1，3-噻唑-5-基，1H-咪唑-2-基，1，3-噁唑-2-基，3-异噁唑基，4-异噁唑基和5-异噁唑基，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(bb)Q¹选自苯基、2-或3-吡啶基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-5-基，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(cc)Q¹选自苯基、2-吡啶基和1，3-噻唑-4-基，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(dd)Q¹是吡啶基(特别是2-吡啶基或3-吡啶基)，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(ee)Q¹是2-吡啶基，其任选具有1或2个独立地选自氟、氯和(1-2C)烷氧基的取代基；

(ff)Q¹是3-吡啶基，其任选具有1或2个独立地选自氟、氯和(1-2C)烷氧基的取代基；

(gg)Q¹是2-吡啶基；

(hh)Q¹是6-氟-吡啶-3-基；

(ii)Q¹是1，3-噻唑基(特别是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑基-5-基)，其任选具有1或2个(例如1个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(jj)Q¹是1，3-噻唑-4-基，其任选具有1或2个独立地选自氟、氯、(1-2C)烷基和(1-2C)烷氧基的取代基；

(kk)Q¹是1，3-噻唑-2-基，其任选具有1或2个独立地选自氟、氯、(1-2C)烷基和(1-2C)烷氧基的取代基；

(ll)Q¹是1，3-噻唑-5-基，其任选具有1或2个独立地选自氟、氯、(1-2C)烷基和(1-2C)烷氧基的取代基；

(mm)Q¹是1，3-噻唑-4-基；

(nn)Q¹是1，3-噻唑-2-基；

(oo)Q¹是1，3-噻唑-5-基；

(pp)Q¹是2-甲基-1，3-噻唑-5-基；

(qq)Q¹是1，3-噁唑基(特别是1，3-噁唑-2-基)，其任选具有1或2个(例如1个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(rr)Q¹是1，3-噁唑-2-基；

(ss)Q¹是异噁唑基(特别是异噁唑-3-基)，其任选具有1或2个(例如1个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(tt)Q¹是5-甲基-异噁唑-3-基；

(uu)Q¹是3，5-二甲基-异噁唑-4-基；

(vv)Q¹是1H-咪唑基(特别是1H-咪唑-2-基)，其任选具有1或2个(例如1个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

(ww)Q¹是1-甲基-咪唑-2-基；

(xx)Q¹选自3-氟苯基、2-吡啶基、6-氟-吡啶-3-基、1，3-噻唑-5-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-2-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、5-甲基-异噁唑-3-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基和1-甲基-咪唑-2-基；

(yy)Q¹选自3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2-吡啶基、6-氟-吡啶-3-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-2-基；

(zz)Q¹选自苯基、吡啶基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1，3-噁唑基和异噁唑基(特别是苯基、吡啶基和1，3-噻唑基)，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；以及

X¹是C(R⁶)₂，其中各R⁶独立地是氢或(1-2C)烷基(特别是各R⁶是氢)；

(aaa)Q¹选自苯基、吡啶基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1，3-噁唑基和异噁唑基(特别是苯基、吡啶基和1，3-噻唑基)，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

X¹是C(R⁶)₂，其中各R⁶独立地是氢或(1-2C)烷基(特别是各R⁶是氢)；以及

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵均是氢；

(bbb)Q¹选自苯基、吡啶基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1，3-噁唑基和异噁唑基(特别是苯基、吡啶基和1，3-噻唑基)，其任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(k)、(l)或(m)定义的取代基；

G¹或G²是卤代基(特别是氟或氯，更特别是氟)，并且G¹和G²中的另一个以及G³、G⁴和G⁵均是氢；

(ccc)所述基团-X¹-Q¹选自吡啶-2-基甲基、1，3-噻唑-4-基甲基和3-氟苄基；

(ddd)所述基团-X¹-Q¹选自3-氟苄基、3-甲氧基苄基、2-氰基苄基、吡啶-2-基甲基、(6-氟-吡啶-3-基)甲基、(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基、1，3-噻唑-4-基甲基和1，3-噻唑-2-基甲基；

(eee)所述基团-X¹-Q¹是吡啶-2-基甲基；

(fff)所述基团-X¹-Q¹是1，3-噻唑-4-基甲基；

(ggg)所述基团-X¹-Q¹是3-氟苄基；

(hhh)所述基团-X¹-Q¹是3-甲氧基苄基；

(iii)所述基团-X¹-Q¹是2-氰基苄基；

(jjj)所述基团-X¹-Q¹是(6-氟-吡啶-3-基)甲基；

(kkk)所述基团-X¹-Q¹是(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基；

(111)所述基团-X¹-Q¹是1，3-噻唑-2-基甲基；

(mmm)R²和R³各自相互独立地选自氢和(1-2C)烷基(例如甲基)；

(nnn)R²和R³各自相互独立地选自氢和(1-2C)烷基，其中R²和R³中至少一个是(1-2C)烷基(例如甲基)；

(ooo)R²是氢并且R³是(1-2C)烷基(例如甲基)；

(ppp)R⁴和R⁵，其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成饱和的4、5、6或7元(尤其是5或6元，更尤其是6元)杂环，其任选含有一个或多个独立地选自氧、S、SO、SO₂和N(R⁷)的另外的杂原子，其中R⁷选自氢和(1-2C)烷基，

(qqq)R⁴和R⁵，其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，其中任一杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中任一杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；

(rrr)R⁴和R⁵，其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-1-基和吗啉-4-基(尤其是吗啉-4-基)的杂环，其中任一杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中任一杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；

(sss)R⁴是氢并且R⁵是(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基；

(ttt)R⁴和R⁵独立地选自氢、甲基、乙基和2-羟乙基；

(uuu)R⁴是氢并且R⁵选自甲基、乙基和2-羟乙基；

(vvv)R⁴和R⁵均是(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基；

(www)R⁴是甲基并且R⁵是(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基；

(xxx)R⁴是甲基并且R⁵选自甲基、乙基和2-羟乙基；

(yyy)R⁴和R⁵均是甲基；

(zzz)R⁴是甲基并且R⁵是2-羟乙基；

(aaaa)R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-1-基和吗啉-4-基的杂环，该杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且该杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；

(bbbb)R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-1-基和吗啉-4-基的杂环；

(cccc)R⁴和R⁵均是(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-1-基和吗啉-4-基(尤其是吗啉-4-基)的杂环，其中任一杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中任一杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；以及

(dddd)R⁴和R⁵均是(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环。

本发明一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢和(1-2C)烷氧基(例如R¹是氢或甲氧基，特别是氢)；

X¹是CH₂；

Q¹是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选具有一个或多个(例如1或2个)独立地选自以下的取代基：氯、氟、氰基、(1-2C)烷基和(1-2C)烷氧基(尤其是氟、氰基、甲基和甲氧基)；

并且其中G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、R²、R³、R⁴和R⁵具有上文定义的任何取值；

或其药学上可接受的盐。

在该实施方案中，Q¹的特别的取值是苯基，或者含有1个氮杂原子和任选1个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5或6元杂芳环，该苯基或杂芳基任选具有1、2或3个如上文定义的取代基。

本发明另一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢和(1-2C)烷氧基(例如R¹是氢或甲氧基，特别是氢)；

X¹是CH₂；

Q¹是杂芳基，该杂芳基任选具有一个或多个(例如1或2个)独立地选自以下的取代基：氯、氟、氰基、(1-2C)烷基和(1-2C)烷氧基(尤其是氟、氰基、甲基和甲氧基)；

或其药学上可接受的盐。

在该实施方案中，Q¹的特别的取值是含有1个氮杂原子和任选1个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5或6元杂芳环，该杂芳基任选具有1、2或3个如上文定义的取代基。

本发明另一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢和(1-2C)烷氧基(例如R¹是氢或甲氧基，特别是氢)；

X¹是CH₂；

Q¹是苯基，或者含有1个氮杂原子和任选1个独立地选自氧、氮和硫的另外的杂原子的5或6元杂芳环；

R⁴和R⁵，其可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基，该(1-2C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

并且其中G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、R²和R³具有上文定义的任何取值；

或其药学上可接受的盐。

在该实施方案中，Q¹的特别的取值是苯基、吡啶基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1，3-噁唑基或异噁唑基，其中Q¹任选具有1、2或3个如上文定义的取代基。更特别是，Q¹是苯基、吡啶基或1，3-噻唑基，其中Q¹任选具有1、2或3个如上文定义的取代基。

在该实施方案中，R⁴和R⁵的特别的取值是当它们与它们所连接的氮原子一起形成杂环时是吡咯烷-1-基或吗啉-4-基(尤其是吗啉-4-基)，其中任一杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基：氟、氰基、甲基和甲氧基，并且其中任一杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基。

本发明再另一个实施方案是式I的喹唑啉衍生物，其中：

R¹是氢；

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自相互独立地选自氢和氟；

X¹是CH₂；

Q¹是苯基或吡啶基，该苯基或吡啶基任选具有一个或多个(特别是一个)独立地选自氟和氰基的取代基；

R²和R³，其可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基；

R⁴和R⁵，其可以相同或不同，选自氢和(1-2C)烷基，或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成饱和5或6元杂环，其任选含有另外的氧杂原子，并且其中任一杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基；

或其药学上可接受的盐。

在该实施方案中特别的取值

在该实施方案中，R⁴和R⁵的特别的取值是当它们与它们所连接的氮原子一起形成杂环时是吗啉-4-基。

本发明具体的喹唑啉衍生物是，例如，一种或多种选自以下的式I的喹唑啉衍生物：

(2R)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺；

(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

(2R)-N，N-二甲基-2-{[4-({1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺；

(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺；

(2R)-2-{[4-({1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N，N-二甲基丙酰胺；

(2R)-2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；

(2R)-2-[(4-{[1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；

(2R)-2-[(4-{[1-(2-氰基苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；

(2R)-2-[(4-{[6-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；和

(2R)-2-[(4-{[4-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺；

或其药学上可接受的盐。

可以根据已知的用于制备化学相关的化合物的任何适用的方法制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。适合的方法包括，例如，WO 96/15118、WO 01/94341、WO 03/040108和WO 03/040109中说明的那些方法。在用于制备式I的喹唑啉衍生物时，这些方法构成了本发明的另一方面，可以用下面所述的代表性方法的变通方法来说明这些方法，除特别指明外，在这些方法中采用的符号R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X¹、Q¹、G¹、G²、G³、G⁴和G⁵具有上文所定义的任何意义。必要的起始物质可以采用有机化学标准方法获得。结合下面的代表性方法的变通方法以及提供的实施例，对此类起始物质的制备进行了描述。或者，也可以采用与所述方法类似的方法获得所需的起始物质，这些方法是有机化学领域的普通技术人员知识范围内的。

方法(a)式II的喹唑啉：

其中R¹、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，与式III的酰胺反应：

其中R²、R³、R⁴和R⁵除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，并且L¹是适合的可取代基团，例如卤代基(例如氯或溴)、磺酰氧基基团(例如甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基基团)或者L¹是羟基；

或者

方法(b)在适合的碱存在下，将式IV的喹唑啉(或其适合的盐，例如其碱土金属盐或碱金属盐，如钠盐或钾盐)：

其中R¹、R²、R³、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，并且L²是适合的可取代基团，例如(1-3C)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或者L²是羟基，该羟基方便地与适合的偶合试剂结合产生可取代基团，方便地与式V的胺偶合：

其中R⁴和R⁵除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义；

或者

方法(c)对于其中R²是2-羟基乙基的式I的喹唑啉衍生物，式VI的喹唑啉：

其中R¹、R³、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，与以上定义的式V的胺反应；

或者

方法(d)式VII的喹唑啉：

其中R¹、R²、R³、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，与以上定义的式V的胺的反应；

或者

方法(e)式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，与适合的活化基团和式IX的胺的反应：

其中G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义；

或者

方法(f)式X的喹唑啉：

其中R¹、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，并且L³是适合的可取代基团例如卤代基(例如氟)，与式XI的化合物反应：

其中R²、R³、R⁴和R⁵除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义；

或者

方法(g)在适合的碱存在下，将式XII的喹唑啉：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、G¹、G²、G³、G⁴和G⁵除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，方便地与式XIII的化合物偶合：

Q¹-X¹-L⁴

XIII

其中Q¹和X¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，并且L⁴是适合的可取代基团，例如卤代基(例如氟、氯、溴或碘)或者磺酰氧基基团(例如甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基基团)；

或者

方法(h)对于R¹是氢的式I的喹唑啉衍生物，氢化式XIV的喹唑啉：

其中X是卤代基(例如碘、溴或氯)并且R²、R³、R⁴、R⁵、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义；

并且此后，如果必要：

(i)将式I的喹唑啉衍生物转化成另一种式I的喹唑啉衍生物；

(ii)(通过常规方法)除去存在的任何保护基团；

(iii)形成药学上可接受的盐。

以上反应的具体条件如下：

方法(a)

当L¹是，例如，卤代基或磺酰氧基基团时，方法(a)的反应方便地在适合的碱存在下进行。适合的碱是，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。该反应任选地在碘源例如碘化钠或碘化钾存在下、或者在适合的碱金属氢化物例如氢化钠或氢化钾存在下进行。

所述反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如酯(例如乙酸乙酯)，卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃或1，4-二噁烷)，芳族溶剂(例如甲苯)，醇(例如甲醇或乙醇)，或偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。所述反应方便地在例如0至120℃的温度范围内进行，方便地在环境温度或接近环境温度下和/或在约50℃下进行。

当L¹是羟基时，方法(a)的反应方便地在适合的Mitsunobu条件下进行。适合的Mitsunobu条件包括，例如，在适合的叔膦和二-烷基偶氮二碳酸酯存在下、在有机溶剂例如THF或适合的二氯甲烷中、并在0℃至60℃的温度范围内反应，但是方便地在环境温度下反应。适合的叔膦包括例如三-正丁基膦或适合的三-苯基膦。适合的二-烷基偶氮二碳酸酯包括例如偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或适合的偶氮二碳酸二叔丁酯(DTAD)。Mitsunobu反应的细节包含于Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656；以及Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，OrganicPreparations and Procedures International，1996，Vol.28，127-164。

方法(b)

当L²是羟基时，方法(b)的反应方便地在适合的偶合试剂存在下并且任选地在适合的催化剂和/或适合的碱存在下进行。适合的偶合试剂，例如，适合的肽偶合试剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐(HATU)或碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。适合的催化剂是，例如，二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、2-羟基吡啶N-氧化物(HOPO)或1-羟基苯并三唑(HOBT)。适合的碱是，例如，有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。

当L²是(1-3C)烷氧基时，不需要偶合试剂、碱或催化剂。

方法(b)的反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如酯(例如乙酸乙酯)，卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃或1，4-二噁烷)，芳族溶剂(例如甲苯)，醇(例如甲醇或乙醇)，或偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。所述反应方便地在例如0至120℃的温度范围内进行。当L²是羟基时，该反应可以方便地在环境温度或接近环境温度下进行。当L²是(C1-3C)烷氧基时，该反应可以方便地在约60℃或接近约60℃下进行。

方便地，该反应也可以通过在密封容器中使用适合的加热装置例如微波加热器将反应物加热而完成。

方法(c)

方法(c)的反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如酯(例如乙酸乙酯)，卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃或1，4-二噁烷)，芳族溶剂(例如甲苯)，醇(例如乙醇)，或偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。所述反应方便地在例如0至120℃的温度范围内进行，方便地在环境温度或接近环境温度下进行。

方法(d)

方法(d)的反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如酯(例如乙酸乙酯)，卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃或1，4-二噁烷)，芳族溶剂(例如甲苯)，醇(例如甲醇或乙醇)，或偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。所述反应方便地在例如0至120℃的温度范围内进行，方便地在环境温度或接近环境温度下进行。

方法(e)

在方法(e)中，将式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮方便地与适合的活化试剂反应，以便通过适合的可取代基团例如卤代基(如氯)将喹唑啉-4(3H)-酮环4位的氧代基团取代，并形成用于与式IX的胺反应的喹唑啉(下文称为“被活化的喹唑啉”)。由此形成的该被活化的喹唑啉可以方便地原位使用而不进一步纯化。

式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮与适合的活化试剂的反应方便地使用常规方法进行。例如，式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮可以与适合的卤化试剂反应，该卤化试剂例如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物。

被活化的喹唑啉与式IX的胺的反应方便地在酸存在下例如在催化量的酸存在下进行。适合的酸包括，例如氯化氢气体(方便地溶解在适合的惰性溶剂例如乙醚或二噁烷中)或盐酸。

或者，当被活化的喹唑啉在喹唑啉环的4-位含有卤代基基团(例如氯)时，与式IX的胺的反应可以在不存在酸或碱时进行。在该反应中，卤代基离去基团的取代导致酸(H-卤代基)原位形成以及反应的自动催化。

或者，被活化的喹唑啉与式IX的胺的反应可以在适合的碱存在下进行。适合的碱是，例如，六甲基二硅化锂(LiHMDS)或六甲基二硅化钠(NaHMDS)。

以上反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)，卤化溶剂(例如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃、乙醚或1，4-二噁烷)，芳族溶剂(例如甲苯)，或偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。

当在存在或不存在酸的情况下处理时，以上反应方便地在例如0至250℃的温度范围内进行，方便地在40至80℃的温度范围内进行或者优选地，在所用溶剂的回流温度或接近该回流温度下进行。当在存在碱的情况下处理时，以上反应方便地在例如-78至30℃的温度范围内进行

方法(f)

方法(f)可以方便地在适合的碱存在下进行。适合的碱是，例如，碱金属氢化物，例如氢化钠。

该反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如醚(例如四氢呋喃或1，4二噁烷)，偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。所述反应方便地在例如0至120℃的温度范围内进行。

方法(g)

特定的可取代基团L⁴是溴、氯或甲基磺酰氧基。

式XII的喹唑啉与式XIII的化合物的反应方便地在适合的碱存在下进行。适合的碱是，例如，有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；或者例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙；或者例如碱金属氢化物，例如氢化钠。

式XII的喹唑啉与式XIII的化合物的反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃或1，4二噁烷)，偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。或者，该反应可以在惰性溶剂或稀释剂存在下进行。所述反应方便地在例如25至100℃的温度范围内进行，方便地在环境温度或接近环境温度下进行。

方法(h)

本领域技术人员将理解，方法(h)中的氢化可以使用常规方法进行。例如，适合的方法包括用适合的催化剂(例如铂或钯催化剂)催化氢化。

起始物质

方法(a)的起始物质

式II的喹唑啉可以通过常规操作获得，例如反应流程1中所述的：

反应流程1

其中L⁴、L⁵和L⁶是适合的可取代基团，条件是L⁶比L⁵更不稳定，并且R¹、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义。

适合的可取代基团L⁴定义如上文。适合的可取代基团L⁵是，例如，卤代基或磺酰氧基基团，如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，特别是氟。适合的可取代基团L⁶是，例如，卤代基或者烷氧基、芳氧基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基基团，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲基硫代、甲烷磺酰基、甲烷磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基基团。优选L⁵和L⁶均为卤代基，例如L⁵是氟并且L⁶是氯。

反应流程1的注解：

步骤(i)

本领域技术人员理解，式IIa的喹唑酮转化成式IIb的喹唑啉可以使用常规方法进行，例如通过将式IIa的化合物与适合的活化试剂反应。例如，当L⁵是氟并且L⁶是卤代基(例如氯)时，5-氟-喹唑啉-4(3H)-酮可以与适合的卤化试剂反应，该卤化试剂例如亚硫酰氯、磷酰氯或四氯化碳和三苯膦的混合物。

步骤(ii)和(iia)

式IIb的喹唑啉与式IX或IXa的胺的反应方便地在酸存在下例如在催化量的酸存在下进行。适合的酸包括，例如氯化氢气体(方便地溶解在适合的惰性溶剂例如乙醚或二噁烷中)或盐酸。

或者，该反应可以在不存在酸或碱时进行。在该反应中，卤代基离去基团的取代导致酸(H-卤代基)原位形成以及反应的自动催化。

或者，该反应可以在适合的碱存在下进行。适合的碱是，例如，六甲基二硅化锂(LiHMDS)或六甲基二硅化钠(NaHMDS)。

以上反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)，卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃、乙醚或1，4-二噁烷)，芳族溶剂(例如甲苯)，或偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。

当在存在或不存在酸的情况下处理时，以上反应方便地在例如0至250℃的温度范围内进行，方便地在40至80℃的温度范围内进行或者优选地，在所用溶剂的回流温度或接近该回流温度下进行。当在存在碱的情况下处理时，以上反应方便地在例如-78至30℃的温度范围内进行。

步骤(iii)

步骤(iii)的反应可以方便地使用类似于上述方法(g)中所用的条件进行。

步骤(iv)

式IId的喹唑啉到式II的喹唑啉的转化可以通过与适合的受保护的氧亲核体反应，接着通过常规方法除去所述保护基团而进行。例如，该转化可以方便地通过与N-乙酰基乙醇胺或烯丙醇在适合的碱存在下反应而进行。适合的碱是，例如，强非-亲核碱如碱金属氢化物(例如氢化钠)或者碱金属酰胺(例如二异丙基酰胺锂(LDA))。该反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如醚(例如四氢呋喃或1，4二噁烷)，偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。所述反应方便地在例如10至250℃的温度范围内进行，优选在100至150℃的范围内。

该转化可以另选地通过与适合的碱金属醇盐(例如甲醇钠)反应，接着常规地脱甲基化反应而进行。可以使用任何适合的脱甲基化反应条件。例如，可以通过在50至180℃温度范围内与盐酸吡啶反应，通过在-78至30℃温度范围内与三溴化硼反应，或者在50至200℃温度范围内与适合的硫醇盐例如硫代苯酚钠反应而进行该脱甲基化步骤。

反应流程1的起始物质

式IIa的化合物是商业可得的，或者可以使用常规方法制备。例如5-氟-喹唑啉-4(3H)-酮起始物质是商业可得的，或者可使用常规方法制备，例如在J.Org.Chem.1952，17，164-176中所述的。

式IX和IXa的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者它们可通过本领域已知的标准方法制备。例如，式IX和IXa的化合物可以根据反应流程2制备：

反应流程2

其中L⁴是上文定义的适合的可取代基团，并且G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义。

反应流程2的注解：

步骤(i)

步骤(i)的反应可以方便地使用类似于上述方法(g)中所用的条件进行。

步骤(ii)

本领域技术人员理解，在反应流程2的步骤(ii)中的还原可以使用常规方法进行。例如，在步骤(ii)中的硝基的还原可以在标准条件下进行，例如通过用铂/碳、钯/碳或镍催化剂的催化氢化，用金属例如铁、氯化钛(III)、氯化锡(III)或铟处理，或者用另一种适合的还原剂例如连二亚硫酸钠或氧化铂(IV)处理。

步骤(iii)

步骤(iii)的反应可以方便地使用类似于上述方法(g)中所用的条件进行，但是在此反应期间，氨基(-NH²)基团通常必需受到保护。

其中的G⁴和G⁵均为氢的式IX化合物可以另选地根据反应流程3制备：

反应流程3

其中L⁴是上文定义的适合的可取代基团，R是(1-4C)烷基并且G¹、G²、G³、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义。

反应流程3的注解：

本领域技术人员理解，在反应流程3中保护基团(Pg)被用于保护氨基(-NH₂)基团。可以使用任何适合的保护基团，例如可以使用邻苯二甲酰亚胺基团。通过文献所述或者熟练化学家已知的任何常规方法，在适当的时间适当地除去所讨论的保护基团，可以将该保护基团除去。通常，该保护基团在反应流程3中的步骤(v)之后被除去。

步骤(i)

步骤(i)的反应可以方便地通过将式IXb化合物与二(1-6C)烷基甲酰胺二(1-6C)烷基乙缩醛化合物(当R是甲基时例如二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛)反应而进行。步骤(i)的反应方便地在适合的适合的惰性稀释剂或溶剂存在下进行，该稀释剂或溶剂例如醚(例如四氢呋喃或1，4二噁烷)，或偶极非质子溶剂(例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜)。步骤(i)的反应方便地在例如室温至150℃的温度范围内进行，方便地在100℃下或接近100℃下进行。

步骤(ii)

在步骤(ii)中，硝基的还原可以在标准条件下进行，例如通过用铂/碳、钯/碳或镍催化剂的催化氢化，用金属例如铁、氯化钛(III)、氯化锡(III)或铟处理，或者用另一种适合的还原剂例如连二亚硫酸钠或氧化铂(IV)处理。还原反应之后，发生环合反应。

步骤(iii)

在步骤(iii)中，硝基的还原可以在标准条件下进行，例如通过用铂/碳、钯/碳或镍催化剂的催化氢化，用金属例如铁、氯化钛(III)、氯化锡(III)或铟处理，或者用另一种适合的还原剂例如连二亚硫酸钠或氧化铂(IV)处理。

步骤(iv)

步骤(iv)的反应可以方便地在适合的碱和适合的催化剂存在下进行。适合的碱和催化剂讨论于Fujita et al.，Organic Letters，2002，4，2691。适合的碱包括，例如，碳酸钾；适合的催化剂包括，例如，氯化五甲基环戊二烯基铱(III)二聚体。

步骤(iv)的反应可以方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，该惰性溶剂或稀释剂例如例如卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)，醚(例如四氢呋喃或1，4二噁烷)，芳族溶剂(例如甲苯)。所述反应方便地在例如0至120℃的温度范围内进行，方便地在溶剂回流温度或接近溶剂回流温度下进行。

步骤(v)

步骤(v)的反应可以方便地使用类似于上述方法(g)中所用的条件进行。

式III的酰胺是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以使用本领域公知的方法制备。

方法(b)的起始物质

式IV的喹唑啉可以通过常规操作获得。例如其中的L²是(1-3C)烷氧基(例如甲氧基)的式IV的喹唑啉化合物可以通过上文定义的式II化合物或上文定义的式IId化合物与式IVa化合物反应而制备：

其中R⁸是(1-3C)烷基基团并且R²和R³除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义。

式II化合物与式IVa化合物的反应可以方便地在上文所述的适合的Mitsunobu条件下进行。

式IId化合物与式IVa化合物的反应方便地在适合的碱存在下进行。适合的碱是，例如，碱金属醇盐例如甲醇钠或乙醇钠。

其中的L²是羟基的式IV的喹唑啉化合物(或其适合的盐)可以通过其中的L²是(1-3C)烷氧基的式IV的化合物与适合的碱金属氢氧化物在室温下反应而制备，该碱金属氢氧化物例如氢氧化钠。该反应在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下方便地进行，该惰性溶剂或稀释剂例如醚(例如四氢呋喃或1，4二噁烷)，或醇(例如甲醇)。

其中的L²是羟基的式IV的喹唑啉化合物(或其适合的盐)可以另选地通过式II化合物与适合的卤化(例如氯化)醇在适合的chlorotone反应条件下反应而制备，这是本领域技术人员可理解的，并且例如在或者WO 03/077847中的参考实施例27中所述的。

式IVa和V的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以使用本领域公知的方法制备。

方法(c)的起始物质

式VI化合物可以使用本领域公知的方法制备。例如式VI化合物可以通过上文定义的式II化合物与式VIa化合物反应而制备：

其中R³除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义，例如在上文讨论的适合的Mitsunobu条件下。

式V和VIa的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以使用本领域公知的方法制备。

方法(d)的起始物质

式V化合物在上文讨论。

在上文方法(b)讨论的反应条件下，使用适合的偶合试剂和上文所述的适合的碱(例如HATU和二异丙基乙胺)，式VII化合物可以从其中的L²是羟基的式IV化合物通过内部偶合反应制备。

方法(e)的起始物质

式VIII化合物可使用本领域公知的方法制备。式VIII化合物可以，例如，通过适合的式VIIIa的喹唑啉-4(3H)-酮化合物：

其中L⁷是适合的可取代基团例如卤代基或磺酰氧基基团(例如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基基团，特别是氟)或者L⁷是羟基，并且R¹除了在必要时保护任何官能团外具有上文定义的任何含义；与上文定义的式VIII化合物反应而制备。通常喹唑啉环3-位的氮是受保护的，例如通过pyvaloyloxymethyl基团保护。

当L⁷是适合的可取代基团时，式VIIIa化合物与式VIII化合物的反应方便地使用与上文所述反应流程1步骤(iv)所用的类似条件以及上文方法(a)的类似条件进行。

当L⁷是羟基时，式VIIIa化合物与式VIII化合物的反应方便地在上文方法(a)所述条件下进行。

式VIIIa化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者它们可以使用本领域公知的方法制备(例如，当R¹是氢并且L⁷是氟时，化合物5-氟-3，4-二氢喹唑啉起始物质是商业可得的，或者可使用常规方法制备，例如在J.Org.Chem.1952，17，164-176中所述的)。

式IX的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以使用本领域公知的方法制备(例如以上反应流程2中所述)。

方法(f)的起始物质

式X的喹唑啉可以使用上文讨论的方法制备，例如在反应流程1中讨论的。

式XI的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者可以使用本领域公知的方法制备。

方法(g)的起始物质

式XII的喹唑啉可以使用上文讨论的方法制备，例如在反应流程1中讨论的。

式XIII的化合物是商业可得的，或者它们是文献中已知的，或者它们可以通过本领域已知的标准方法制备。

方法(h)的起始物质

式XIV的喹唑啉可以使用上文讨论的方法制备。

式I的喹唑啉衍生物可以采用上述方法，以游离碱的形式获得，或者，作为选择，它也可以以盐(例如酸加成盐)的形式获得。当希望由式I的喹唑啉衍生物的盐获得游离碱时，所述盐可以用合适的碱处理，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)，或者用氨处理，例如使用甲醇制氨溶液(例如7N氨的甲醇溶液)。

式I的喹唑啉衍生物到另一种式I的喹唑啉衍生物的转化可以使用任何适合的方法进行，这是熟练技术人员理解的。例如，通过上文详细讨论的Mitsunobu反应的方法，其中R¹的是羟基的式I的喹唑啉衍生物可以转化成其中的R¹是(1-4C)烷氧基的另一种式I的喹唑啉衍生物。

一般而言，用于上述方法的保护基团可以选自文献中描述的或者熟练化学家已知的适合于保护待保护的官能团的任何基团，并可以采用常规方法引入保护基团。根据文献中描述的或者熟练化学家已知的适合于脱除待脱除的保护基团的任何方便的方法来脱除保护基团，对此类方法进行选择，原则是该方法可以脱除所述保护基团而同时对所涉及的分子中的其它基团的影响最小。

为方便起见，在下面给出具体的保护基团的实例，其中“低级”(如在低级烷基中)代表优选具有1至4个碳原子的基团。可以理解这些实例并不是穷尽的。同样，在下面给出的脱除保护基团的方法的具体实例也不是穷尽的。当然，没有具体提及的保护基团的使用方法及其脱除方法也包括在本发明范围内。

羧基保护基团可以是形成酯的脂族醇或芳基脂族醇的残基，或者是形成酯的硅烷醇的残基(所述醇和硅烷醇优选含有1至20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰基氧基甲基、丁酰基氧基甲基和特戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷慕)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；以及(2-6C)烯基(如烯丙基)。特别适合用于脱除羧基保护基团的方法包括，如酸-、碱-、金属-或酶-催化的裂解反应。

羟基保护基团的实例包括低级烷基(如叔丁基)、低级烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)以及芳基-低级烷基(如苄基)。

氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰基氧基烷基(例如特戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)以及亚苄基和取代的亚苄基。

脱除羟基和氨基保护基团的适当的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的基团(如2-硝基苄氧基羰基)的水解反应、基团(如苄基)的氢化反应以及基团(如2-硝基苄氧基羰基)的光解反应。例如，叔丁氧基羰基保护基团可以用三氟乙酸经酸催化的水解从氨基上除去。

关于反应条件以及试剂的通用指南，读者可参见Advanced OrganicChemistry，第4版，J.March编辑，由John Wiley & Sons于1992出版；而关于保护基团的指南，则可参见Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，由T.Green等编辑，其也由John Wiley & Son出版。

应该理解，本发明喹唑啉衍生物的各种环取代基中的某些可以在上述方法之前或之后即刻通过标准芳族取代反应引入或经常规官能团修饰生成，这些过程也包括在本发明的方法中。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这样的操作的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在Friedel Crafts条件下，用例如酰卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，用烷基卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基。

当需要式I的喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐，例如酸加成盐时，其可通过例如，采用常规方法，使所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应而获得。

如上所述，本发明的某些化合物可以含有一个或多个手性中心，因而可以作为立体异构体存在。立体异构体可采用常规技术，如色谱法或分级结晶分离。对映异构体可通过分离外消旋体，例如通过分级结晶、拆分或HPLC进行分离。非对映异构体可以通过非对映异构体的不同的物理特性分离，例如通过分级结晶、HPLC或快速色谱法分离。或者，具体的立体异构体可通过在不会引起外消旋作用或差向异构化作用的条件下，由手性起始物质经手性合成制备，或通过用手性试剂衍生化制备。当分离一种具体的立体异构体时，适宜分离成基本无其它立体异构体的该立体异构体，例如含少于20％，特别是少于10％且更特别是少于5％重量的其它立体异构体。

在上文涉及式I的喹唑啉衍生物的制备的章节中，术语“惰性溶剂”指不与起始物质、试剂、中间体或产物以不利地影响所需产物的收率的方式反应的溶剂。

本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的和某些场合的、更方便的方式获得本发明的喹唑啉衍生物，上文所述各个方法步骤可以以不同的次序进行，和/或各个反应可以在整个路线的不同阶段进行(即化学转换可以针对上文相关的和具体反应相关的不同中间体进行)。

上述方法使用的某些中间体是新颖的，并且构成本发明的另一特征。因此本发明提供选自如上定义的式II、IV、VI、VII、VIII、X、XII和XIV化合物或其盐。具体的式IV化合物是(2R)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯。具体的式VIII化合物是(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺。所述中间体可以是该中间体的盐的形式。这样的盐不必是药学上可接受的盐。例如它可用于制备药学上不可接受的盐形式的中间体，如果例如，这样的盐可用于制备式I的喹唑啉衍生物。

生物学测定

在通过异种移植研究评价它们的体内活性以前，在非基于细胞的蛋白酪氨酸激酶测定以及基于细胞的增殖测定试验中，对化合物的抑制活性进行评价。

a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定

该试验测定一种试验化合物通过EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶抑制包含多肽底物的酪氨酸的磷酸化的能力。

将EGFR、erbB2和erbB4(登记号分别是X00588、X03363和L07868)的重组细胞内碎片克隆并表达于杆状病毒(baculovirus)/Sf21系统中。通过用冰冷的溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)pH 7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mM MgCl₂、1mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)N’，N’，N’，N’-四乙酸(EGTA))，加上蛋白酶抑制剂处理这些细胞，然后通过离心法清除，由这些细胞制备溶胞产物。

通过其磷酸化一种合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6:3:1的比率的随机的共聚体(co-polynler)组成)的能力来测定这些重组蛋白的构成的激酶的活性。特别地，以合成肽(在100μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中的0.2μg肽，并在4℃下孵化过夜)涂覆Maxisorb^TM 96孔酶标板。在50mM HEPES，pH 7.4中，在室温下洗涤各板以除去任何多余的非结合的合成肽。通过在室温下，在肽涂层的板中，在室温下将50mM HEPES，pH7.4、各相应的酶的Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl₂、0.05mM Na₃ VO₄、0.1mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.05％Triton X-100中，与在DMSO中的试验化合物(终浓度2.5％)一起孵育20分钟，以评估EGFR或erbB2的活性。通过除去该试验的液体成分而终止反应，并继之以PBS-T(磷酸盐缓冲盐水加0.05％ Tween 20)洗涤该板。

通过免疫方法检测该反应的固定化的(immobilised)磷酸化肽产物。首先，在室温下，将各板与来源于小鼠的抗磷酸酪氨酸初级抗体(4G10，来自Upstate Biotechnology)一起孵育90分钟。彻底地洗涤后，在室温下，将各板以辣根过氧化酶(HRP)结合的羊抗小鼠二级抗体(NXA 931，来自Amersham)处理60分钟。进一步地洗涤后，应用22’-联氮-双[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐晶体(ABTS^TM，来自Roche)作为一种底物，通过比色法测量在该板每个孔中的HRP活性。

通过在Molecular Devices ThermoMax微板读板器上测量于405nm处的吸光率，而将显色定量，并得到相应的酶的活性。用IC₅₀值来表示一种给定的化合物的激酶抑制作用。这可通过计算在此试验中得到50％磷酰化的抑制所需的化合物的浓度而测定出来。由阳性对照值(载体加上ATP)和阴性对照值(载体减去ATP)计算出磷酰化的范围。

b)EGFR促使的KB细胞增殖的测定

此测定测量试验化合物抑制人肿瘤细胞系KB(得自美国种质保藏中心(ATCC))增殖的能力。

在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基(DMEM)中，在37℃、7.5％ CO₂的空气孵育箱内培养KB细胞。应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)从贮备(stock)烧瓶中收获细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，并应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后在37℃、7.5％ CO₂下，以每孔1.25x10³细胞的密度，将细胞接种于96孔板内的含2.5％经炭吸附的血清、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，然后使其沉淀(settle)4小时。

在吸附于板上后，将所述细胞用或不用上皮生长因子(EGF)(终浓度1ng/ml)和用或不用在二甲基亚砜(DMSO)中的一种浓度范围的化合物(终浓度0.1％)处理，然后孵育4天。孵育期后，通过加入50μl的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)(储备液5mg/ml)2小时来测定细胞数量。然后倒干净MTT溶液，轻轻敲打该板，使细胞溶解在添加的100μl的DMSO中。

应用Molecular Devices ThermoMax微板读板器，在540nm读取溶解的细胞的吸光率。用IC₅₀值来表示增殖的抑制。这可通过计算在此试验中得到50％增殖的抑制所需的化合物的浓度而计算出来。由阳性(载体加上EGF)和阴性(载体减去EGF)对照值计算出增殖的范围。

c)克隆24磷酸-erbB2细胞测定

此免疫荧光终点检验法测定试验化合物在MCF7(乳腺癌)衍生的细胞系中抑制erbB2的磷酰化的能力，该细胞系是通过应用标准方法以全长erbB2基因转染MCF7细胞，得到一种过表达全长野生型erbB2蛋白的细胞系而获得的(在下文中称为‘克隆24’细胞)。

在37℃下，在7.5％CO₂空气孵育箱中，在生长培养基(GrowthMedium)(含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418的无酚红的Dulbecco’s修饰的Eagle’s培养基(DMEM))中，培养克隆24细胞。通过在PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH7.4，Gibco No.10010-015)中洗涤一次，从T 75储备烧瓶中收获细胞，然后应用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获细胞。在生长培养基中再悬浮所述细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，然后应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后将细胞再稀释于生长培养基中，并以每孔1x10⁴细胞的密度(100ul中)，将其接种于透明底96孔板(Packard，No.6005182)中。

3天后，从各孔中除去生长培养基，代之以带有或不带有erbB抑制剂化合物的100μl测试培养基(Assay Medium)(含2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418的无酚红的DMEM)。将板放回孵育箱4小时，然后在每孔中加入20μl的20％的PBS中的甲醛溶液，将板置于室温下30分钟。用多道移液管除去此固定液，在每孔中加入100μl的PBS，然后用多道移液管除去，再在每孔中加入50μl PBS。然后封闭板并在4℃下储存至多2周。

在室温下进行免疫染色。应用一种洗板器，以200μl PBS/Tween 20(通过将1袋PBS/Tween干粉料(Sigma，No.P3563)加入到1L重蒸馏的H₂O中制成)洗涤各孔一次，然后加入100μl的0.5％Triton X-100/PBS以浸透(permeabalise)细胞。10分钟后，以200μl PBS/Tween 20洗涤板，然后每孔加入100μl封闭溶液(在PBS中的5％Marvel脱脂奶粉(Nestle))并孵育15分钟。以洗板器除去该封闭溶液后，向各孔中加入30μl在封闭溶液中以1:250稀释的兔多克隆抗磷酸erbB2 IgG抗体(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)，然后孵育2小时。然后应用洗板器除去此初级抗体溶液，再应用洗板器以200μlPBS/Tween 20洗涤两次。每孔加入100μl封闭溶液，再将板孵育10分钟。然后在每孔中加入30μl以1:750稀释于封闭溶液中的Alexa-Fluor488山羊抗兔IgG二级抗体(Molecular Probes，No.A-11008)。从现在起，在此阶段以黑色底带封闭，将板尽可能避光保护。孵育各板45分钟，然后从孔中除去二级抗体溶液，再应用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗涤三次。然后在每个板中加入100μl PBS，孵育10分钟，再应用洗板器除去。然后在每孔中加入50μl of PBS，将板以黑色底带重新密封，在分析以前在4℃下储存。在完成任务免疫染色的6小时内对板测定。

应用Acumen Explorer仪(Acumen Bioscience Ltd.)，其为一种可通过激光扫描快速定量测定图像特征的读板器，测定在每孔中的荧光信号。设定该仪器以测量超过预设阈值的荧光目标的数量，从而提供了一种测量erbB2蛋白的磷酰化状态的方法。将由每种化合物得到的荧光剂量响应数据输入一个合适的软件包(如Origin)以进行曲线拟合分析。用IC₅₀值来表示erbB2磷酰化的抑制。这可通过计算在此试验中得到erbB2的50％磷酰化的抑制的信号所需的化合物的浓度而测定出来。

d)体内BT-474异种移植测定

此测定测量试验化合物在雌性Swiss胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)中抑制BT-474肿瘤细胞系生长为异种移植物的特定变种的生长的能力(Baselga，J.et al.(1998)Cancer Research，58，2825-2831)。

该BT-474肿瘤细胞系(人乳腺癌)是从Dr Baselga(在LaboratorioRecerca Oncologica，Paseo Vall D′Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)获得。将该细胞系亚克隆，并获得某些种群(在下文称为“BT474C”)。

将雌性Swiss无胸腺小鼠(nu/nu基因型)繁殖和喂养于Alderley Park负压隔离装置(PFI Systems Ltd.)中。将小鼠关养于一种以12小时照明/黑暗循环的栅栏装置中，并提供不限量采食的消毒膳食和水。全部的实验步骤均用至少8周龄的小鼠进行。

在受试小鼠后侧腹，通过给每一动物皮下注射在100μl无血清培养基和50％Matrigel中的1 x 10⁷新鲜培养细胞，完成BT474C肿瘤细胞的异种移植。给动物补充苯甲酸雌二醇(Mesalin，Intravet UK 0.2mg/ml)，细胞植入之前一天皮下注射100μg/只动物，接着每周追加50μg/只动物；或者在细胞植入之前一天植入0.5mg的21日释放雌二醇片(InnovativeResearch of America)。作为一个例子，选择在植入后第14日，将小鼠随机编成10组，然后每日一次以0.1ml/10g体重给予化合物或载体对照进行治疗。通过每周两次以游标卡尺测量肿瘤的双侧，应用公式(长度x宽度)x√(长度x宽度)x(π/6)而确定其体积，其中长度是该肿瘤纵向的直径，宽度是相应的垂直线。通过比较对照组和治疗组肿瘤体积的平均改变，从治疗开始时计算生长抑制的情况，并应用Students t检验评价两组间的统计显著性。

e)BT474C细胞增殖测定

BT474C细胞是上述体内感受态细胞的亚克隆种群。

BT474C测定是一种MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓，内盐-Promega G1111)基于终点的细胞增殖测定，其测定试验化合物在4天期间抑制细胞增殖的能力。在7.5％CO₂空气孵育箱中、在37℃下，将在生长介质中的细胞生长到对数期，该生长介质为无酚红的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM)，其中含有10％胎牛血清、10％M1添加物(AstraZeneca内部供应)、1％草酰乙酸。通过在PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH7.4，GibcoNo.10010-015)洗涤一次并用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液除去而从储备烧瓶中收集细胞。将细胞再次混悬于测定介质，该介质为酚红的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM)，其中含有10％碳/右旋糖酐分解(stripped)的胎牛血清、10％M1添加物、1％草酰乙酸。使用血球细胞计数器测定细胞密度，并使用锥虫蓝溶液计算存活力，接着进一步稀释于测定培养基中，再以1 x 10⁴细胞/孔的密度接种(100ul)于透明底的96孔板(Costar 3598)中。设置另外一个板作为0天对照板。4小时之后，以剂量响应加入到穿过一式三份板的方式，将含有试验化合物的测定培养基连续稀释于100％ DMSO(Sigma D5879)。0天板用MTS溶液(四唑鎓化合物-由MTS粉在在乙硫酸奋乃静(PES-Sigma P4544)/PBS中制备)处理，培养2小时，然后通过添加10％ SDS将反应中止。在分光光度计上于490nm处读板。

将测定板在37℃下放置4天，然后用MTS溶液(如上)处理，其通过活化细胞而被转变成可溶性甲月替(formazan)产物。将板培养2小时之后，通过添加10％SDS(十二烷基硫酸钠)将反应中止，在分光光度计上于490nm处读板，得到相对于转化染料浓度的吸收值。

用各化合物获得的吸收度剂量响应数据被输出到适合的软件包(例如Origin)中，进行曲线拟合分析。

BT474C细胞增殖的抑制作用是以IC₅₀值(通过使用log/lin曲线分析以上0天吸收值的数据，计算GI50)表示的。这是通过计算需要产生50％细胞增殖抑制作用的化合物浓度测定的。

f)hERG-编码的钾通道抑制测定

IonWorks^TM HT的细胞培养：

在37℃和增湿环境(5％ CO₂)下，将表达hERG的中国仓鼠卵巢K1(CHO)细胞(由Persson等人描述，Persson，F.，Carlsson，L.，Duker，G.，and Jacobson，I.，Blocking characteristics of hERG，hNav1.5，andhKvLQT1/hminK after administration of the novel anti-arrhythmiccompound AZD7009.，J Cardiovasc.Electrophysiol.，16，329-341.2005)在F-12Ham培养基中生长到半融合，该F-12Ham培养基中含有L-谷氨酰胺、10％胎小牛血清(FCS)和0.6mg/ml潮霉素(均为Sigma产品)。使用之前，将该单细胞层用预温的(37℃)3ml份的Versene 1:5000(Invitrogen)洗涤。吸出此溶液之后，在37℃下、孵育箱中，将烧瓶用另外的2ml的Versene 1:5000培养6分钟。然后通过轻轻敲打使细胞从烧瓶底部分离，再将10ml的Dulbecco′s-PBS(含钙0.9mM和镁0.5mM)(PBS；Invitrogen)加入到该烧瓶中，吸入到15ml离心管中，离心(50g，4分钟)。丢弃产生的上清液，将片状沉淀物轻轻地重新混悬于3ml的PBS中。移出0.5ml份的细胞混悬液，根据锥虫蓝排出测定存活细胞数(Cedex；Innovatis)，用PBS调节细胞再悬浮体积，得到需要的最终细胞浓度。维持并准备以相同方式使用的CHO-Kv1.5细胞，其用于调节IonWorks^TM HT的电压补偿。

IonWorks^TM HT电生理学：

此装置的原理和操作已由Schroeder等人描述(Schroeder，K.，Neagle，B.，Trezise，D.J.，and Worley，J.，Ionworks HT：a newhigh-throughput electrophysiology measurement platform，J BiomolScreen，8，50-64，2003)。简而言之，该技术是基于384-孔板(PatchPlate^TM)，在该板中，在各孔中使用吸取到位置并保持细胞在小孔中分隔成两个分离液体腔室而尝试记录的。一旦发生密封，将在PatchPlate^TM的下侧的溶液改变为一含有两性霉素B的溶液。这样透过了覆盖各孔中的洞穴的细胞膜片，并且实际上记录制成穿孔的、全细胞膜片箝。

在室温下(～21℃)按以下方式操作IonWorks^TM HT(一种来自EssenInstruments的β-试验仪)。将在“Buffer”位的水槽装入4ml的PBS，并在“Cells”位装入上述CHO-hERG细胞悬液。将含有试验化合物(其最终试验浓度的3X)的96孔板(V形底，Greiner Bio-one)置于“Plate1”位，并将PatchPlate^TM夹紧在该PatchPlate^TM装置上。将各化合物板放置在12列，使之构成10条8-点浓度-效应曲线；将板上的其余2列放置载体(终尝试0.33％的DMSO，其确定分析基线)和超大封闭浓度的西沙必利(终浓度10μM，其确定抑制水平)。然后用IonWorks^TM HT的射流头(F-Head)将3.5μl的PBS加至PatchPlate^TM的各孔中，其底部注入“内部”溶液，该溶液具有以下组成(mM)：K-Gluconate 100、KCl40、MgCl₂ 3.2、EGTA3和HEPES5(均为Sigma产品)(pH 7.25-7.30，用10M KOH调节)。启动并脱泡之后，将电子头(E-头)围绕PatchPlate^TM移动以进行钻洞试验(hole test)(即应用电压脉冲测定各孔中的洞穴是否开放)。然后用F-头将3.5μl的上述细胞悬液注入到PatchPlate^TM的各孔中，给予细胞200秒到达，再密封各孔的洞穴。接着，将E-头围绕PatchPlate^TM移动以各孔中获得的密封电阻。紧接着，将PatchPlate^TM下部的溶液改变成“access”溶液，，该溶液具有以下组成(mM)：KCl 140、EGTA 1、MgCl₂ 1和HEPES 20(pH 7.25-7.30，用10M KOH调节)加上100μg/ml的两性霉素B(均为Sigma产品)。在发生碎片穿孔9分钟之后，将E-头围绕PatchPlate^TM 48孔移动一定时间，获得预化合hERG电流测定结果。然后用F-头将来自化合物板的各孔的3.5μl溶液加入到PatchPlate^TM上的4孔中(在每一孔中，最终DMSO浓度为0.33％)。这是通过从最稀到最浓的化合板孔移动来完成的，以便最小限度影响任何化合物的延续(carry-over)。大约培养3分半钟之后，将E头在PatchPlate^TM的全部384孔的周围移动，以获得后化合物hERG电流测定结果。以这种方式，可形成非累积浓度-效应曲线，只要接受标准达到足够的细胞百分数(见下表)，试验化合物的各浓度的影响是由1至4个细胞记录的。

前-和后-化合物hERG电流是通过单电压脉冲诱发的，该电压脉冲组成为：-70mV处维持20s时间，160ms走到-60mV(获得估计漏电)，100ms走回到-70mV，1s走到+40mV，2s走到-30mV，最后500ms走到-70mV。在前-和后-化合物电压脉冲之间，没有膜电位的箝位(clamping)。根据电压脉冲方案开始的+10mV步间诱发的电流估计值将电流扣除漏电。以2.5k Hz对电流信号取样。

根据漏电扣除的示踪，通过IonWorks^TM HT软件，通过取得在初始维持期-70mV处40ms平均电流(基线电流)并由尾电流响应峰扣除它，自动测定前-和后-扫描hERG电流强度。在各孔中诱发的电流的接受标准是：前-扫描封闭电阻>60MΩ，前-扫描hERG尾电流振幅>150pA；后-扫描封闭电阻>60MΩ。hERG电流的抑制程度是通过将各孔前-扫描hERG电流除以后-扫描hERG电流来评价的。

尽管式I的喹唑啉衍生物的药理性质如所期望的随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或更多种以上的试验(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中，在以下浓度或剂量下，可证实式I的喹唑啉衍生物具有活性：-

试验(a)：- IC₅₀的范围，例如0.001-1μM；

试验(b)：- IC₅₀的范围，例如0.001-5μM；

试验(c)：- IC₅₀的范围，例如0.001-5μM；

试验(d)：- 活性的范围，例如1-200mg/kg/天；

试验(e)：- IC₅₀的范围，例如0.001-5μM；

在本发明受试喹唑啉衍生物的有效剂量下，在试验(d)中没有观察到生理上不能接受的毒性。试验(f)显示了在目标和hERG活性之间的安全界限，表明未必有hERG通道抑制造成的心律失常。因此，当以下文限定的剂量范围内给予上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐时，预期不会产生麻烦的毒性作用。

通过实施例，表A举例说明本发明的代表性化合物的活性。表A的第2栏显示得自用于抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的试验(a)的IC₅₀数据；第3栏显示得自用于抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的试验(a)的IC₅₀数据：

表A

实施例号	IC₅₀(μM)试验(a)：EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制	IC₅₀(μM)试验(a)：erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制
实施例号	IC₅₀(μM)试验(a)：EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制	IC₅₀(μM)试验(a)：erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化作用的抑制	1	0.37	0.011
2	0.17	0.015	1	0.37	0.011

根据本发明的另一方面，提供了药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明的组合物可以为适用于口服给药的形式(例如为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部给药的形式(如乳膏剂、软膏剂、胶凝剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细粉或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细粉剂)或者为适用于非肠道给药的形式(例如无菌水性或油性溶液，可以用于静脉、皮下、肌内或肌内给药，或者作为用于直肠给药的栓剂)。

可以采用本领域公知的各种常规药用赋形剂经常规方法来制备本发明的组合物。因此，用于口服给药的组合物可以含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋形剂相结合以得到单一剂型的活性组分的量必需根据所治疗的宿主以及具体的给药途径进行调整。例如，用于人口服给药的制剂通常含有如0.5mg至0.5g活性组分(更适合为0.5至100mg，如为1至30mg)，并且该制剂中还含有合适的常规量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重量的约5至约98％。

当然，根据医学领域公知的原则，当用于治疗或预防目的时，式I的喹唑啉衍生物的剂量大小应该根据动物或病人的病况的性质和严重程度、年龄和性别以及给药途径而进行变化。

在将式I的喹唑啉衍生物用于治疗或预防目的时，一般是以能接受一定范围的日剂量的方式给药，如日剂量范围为0.1mg/kg至75mg/kg体重，必要时可分数次给药。通常来讲，当采用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。因此，当静脉给药时，通常采用的剂量范围为如0.1mg/kg至30mg/kg体重。类似地，当吸入给药时，通常采用的剂量范围为如0.05mg/kg至25mg/kg体重。但是，优选口服给药，特别是以片剂的形式口服给药。一般而言，单位剂型中含有约0.5mg至0.5g本发明的喹唑啉衍生物。

我们已发现，本发明的喹唑啉衍生物具有抗增殖特性，例如抗癌特性，据认为这种特性来自其erbB，特别是EGF，且更特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性。此外，本发明的某些喹唑啉衍生物具有抑制erbB2受体酪氨酸激酶比抑制其它酪氨酸激酶(例如EGFR酪氨酸激酶)明显更好的效力。这样的喹唑啉衍生物具有足够的抑制erbB2受体酪氨酸激酶的效力，它们可以以足以抑制erbB2受体酪氨酸激酶的量使用，同时显示出极少的，或明显低的抑制其它酪氨酸激酶如EGFR的活性。这样的喹唑啉衍生物可用于选择性抑制erbB2受体酪氨酸激酶，并可用于有效治疗例如erbB2引起的肿瘤。

因此，期望本发明的化合物用于治疗单独或部分由由erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病况，即所述喹唑啉衍生物可以用于在需要这样的治疗的温血动物中产生erbB(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明的喹唑啉衍生物提供治疗恶性细胞的方法，其特征是通过抑制erbB，特别是erbB2，受体酪氨酸激酶进行。特别是本发明的喹唑啉衍生物可用于产生抗-增殖和/或促-细胞凋亡(pro-apoptotic)和/或抗-侵袭作用，其是单独或部分通过抑制erbB(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶所介导的。特别是，期望本发明的喹唑啉衍生物用于预防或治疗那些对抑制erbB(特别是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤，所述激酶参与使这些肿瘤细胞增殖和存活的信号转导步骤。因此期望本发明的喹唑啉衍生物通过提供抗增殖作用用于治疗和/或预防一些过度增殖性疾病。这些疾病包括，例如牛皮癣、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄，且特别是，erbB更特别是erbB2，受体酪氨酸激酶引起的肿瘤。这样的良性或恶性肿瘤可影响任何组织，包括非实体肿瘤，例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体肿瘤，例如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的肿瘤。

根据本发明的这方面，提供了用作药物的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

因此，根据本发明的这个方面，提供了上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，提供了在需要此种治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用。

根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途，所述抗增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的。

根据本发明的该方面的另一个特征，提供了在需要此种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，所述抗增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的，该方法包括给予所述动物有效量的如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一方面，提供了用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述抗增殖作用是单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生的。

根据本发明的另一方面，提供了如上定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗单独或部分由erbB特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如本文所述的癌症)的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，提供了在需要此种治疗的温血动物例如人中治疗单独或部分由erbB特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如本文所述的癌症)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗单独或部分由erbB特别是erbB2受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症(例如本文所述的癌症)。

根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗这些肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤对抑制参与信号转导步骤，从而导致肿瘤细胞增殖的一种或多种erbB受体酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶是敏感的。

根据本发明的该方面的另一个特征，提供了用于在需要此种治疗的温血动物例如人中预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤的方法，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤。

根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，提供了用于在需要此种治疗的温血动物例如人中提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其是erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。

根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的药物中的用途。

根据本发明的该方面的另一个特征，提供了用于在需要此种治疗的温血动物例如人中提供选择性erbB2激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用于提供选择性erbB2激酶抑制作用。

“选择性erbB2激酶抑制作用”是指式I的喹唑啉衍生物抑制erbB2受体酪氨酸激酶比其抑制其它激酶更有效。特别是本发明的某些化合物抑制erbB2受体激酶比其抑制其它酪氨酸激酶，例如其它的erbB受体酪氨酸激酶(特别是EGFR酪氨酸激酶)更有效。例如，根据在合适的分析中对相对IC₅₀值的测定(例如将如上所述的给定的试验化合物的得自Clone24膦-erbB2细胞分析(一种细胞erbB2酪氨酸激酶抑制活性的测定法)的IC₅₀值与得自KB细胞分析(一种细胞EGFR酪氨酸激酶抑制活性的测定法)的IC₅₀值进行比较)，本发明的选择性erbB2激酶抑制剂抑制erbB2受体酪氨酸激酶的效力比其抑制EGFR酪氨酸激酶强至少5倍，优选至少10倍。

根据本发明的另一方面，提供了如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症例如选自白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌。

根据本发明的该方面的另一个特征，提供了在需要此种治疗的温血动物例如人中治疗癌症的方法，所述癌症例如选自白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌，该方法包括给予所述动物有效量的如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

根据本发明的另一方面，提供了式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，所述癌症例如选自白血病，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经原、食道、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌。

如上文所述，用于治疗或预防性治疗具体疾病所需的剂量大小必需根据其它情况、所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。

可以以前药的形式给予本发明的喹唑啉衍生物，按照本发明人的定义，所述前药表示在温血动物例如人体中分解，释放本发明喹唑啉衍生物的化合物。可用前药改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明喹唑啉衍生物含有可与特性改变的基团连接的适合的基团或取代基时，可形成前药。前药的实例包括在体内可解离的酯衍生物(其可在式I的喹唑啉衍生物的羟基上形成)，以及在体内可解离的酰胺衍生物(其可在式I的喹唑啉衍生物的氨基上形成)。

因此，本发明包括可通过有机合成得到的和可通过在人或动物体内解离其前药得到的如上文定义的那些式I的喹唑啉衍生物。因此，本发明包括通过有机合成方法制备的那些式I的喹唑啉衍生物，以及在人或动物体内通过前体化合物代谢产生的此类喹唑啉衍生物，即式I的喹唑啉衍生物可以是合成制备的喹唑啉衍生物或代谢产生的喹唑啉衍生物。

适合的药学上可接受的式I的喹唑啉衍生物的前药是根据合理医学判断，适合给予人或动物体的前药，但没有不需要的药理活性并且没有不知当的毒性。

各种形式的前药被描述于例如以下的文献中：-

a)Methods in Enzymology，Vol.42，D.309 to 396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；

b)Design of Pro-drugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development，edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5“Design and Applicationof Pro-drugs”，edited by H.Bundgaard，p.113 to 191(1991)；

d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1 to 38(1992)；和

e)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988).

上文定义的抗增殖治疗作为单一治疗方法可以单独使用，或者除本发明的喹唑啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肿瘤药：-

(i)在医用肿瘤学中采用的其它抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝脲)；抗代谢剂(例如吉西他滨和抗叶酸类如氟嘧啶类化合物(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西紫杉醇和polokinase抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

(ii)细胞抑制剂，例如抗雌激素类(如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；

(iii)抗侵袭剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(dasatinib；BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂，或者类肝素酶抗体)；

(iv)生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225])；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂如lapatinib，肝细胞生长因子家族抑制剂，血小板衍生的生长因子家族抑制剂如imatinib，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf通信抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如sorafenib(BAY 43-9006))，经MEK和/或AKT激酶的细胞通信抑制剂，肝细胞生长因子家族抑制剂，c-盒(c-kit)抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)，以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；

(v)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子作用的药物[例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(Avastin^TM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO98/35985)和SU11248(sunitinib；WO 01/60814)，在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物，以及那些通过其它机制起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素(angiostatin))]；

(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4，以及在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)反义治疗剂，例如涉及上面所列靶标的那些治疗剂，如ISIS2503、一种抗-ras反义治疗剂；

(viii)基因疗法，包括例如代替异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因-定向酶前药疗法)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，以及增加患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法(如多元抗药性基因疗法)；和

(ix)免疫疗法，包括例如体外和体内增加患者肿瘤细胞的免疫原性的方法，如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，减少T-细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞如细胞因子-转染的树状突细胞的方法，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗特应抗体的方法。

通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。此类联合产品使用上文所述的剂量范围内的本发明的喹唑啉衍生物以及批准的用量范围内的其它药用活性剂。

根据本发明的一个方面，提供了药用产品，该产品包括上文定义的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的上文定义的其它抗肿瘤药。

尽管式I的喹唑啉衍生物主要是用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，这些化合物可以用作新的生物学试验开发和新药理药物研究中的药物标准品。

现在通过下面的非限制性实施例对本发明进行进一步说明，除非另外说明，在这些实施例中：

(i)温度以摄氏度给出(℃)；操作是在室温或环境温度下进行，即在18-25℃的温度范围内进行；

(ii)有机溶液经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；溶剂的蒸发在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高达60℃的浴温下，使用旋转蒸发器进行；

(iii)色谱法指硅胶快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；

(iv)一般来说，反应过程由TLC和/或分析型LC-MS监测，而给出的反应时间仅用于说明；保留时间(t_R)是在配备Waters Symmetry柱(C18，3.5μM，4.6 x 50mm)的LC/MS Waters 2790/ZMD Micromass系统上进行的；检测UV 254nM和MS；洗脱：流速2.5ml/min，线性梯度历经3分钟从含5％甲酸的95％水-5％甲醇到含5％甲酸的40％水-55％乙腈-5％甲醇；然后线性梯度历经1分钟到含5％甲酸的95％乙腈-5％甲醇；

(v)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；

(vi)给出的产率仅用于说明，并不一定是通过努力的改进方法能够达到产率；如果需要更多的材料则重复制备；

(vii)当给出时，NMR数据为主要的特征质子的delta(δ)值的形式，以相对于四甲基硅烷(TMS)的每百万分之几(ppm)给出作为内标，除非另外指明，使用全氘代二甲亚砜(DMSO-d₆)作为溶剂，在400MHz处测定；使用下列缩写：s代表单峰；d代表双峰；t代表三重峰；q代表四重峰；m代表多峰；br代表宽峰；

(viii)化学符号具有其通常的含义；采用SI单位和符号；

(ix)溶剂比以体积:体积(v/v)关系给出；和

(x)质谱在化学电离(CI)模式中，用70电子伏特的电子能量，使用直接接触探针进行；其中指出的电离通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)进行；给出m/z值；一般来说，仅报告指示基本质量(parent mass)的离子；除非另外指明，引用的质量离子为(MH)⁺，其指质子化质量离子；至于M⁺为失去电子所生成的质量离子；而至于M-H⁺为失去质子产生的质量离子；

(xi)除非另外指明，含不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未被拆分；

(xii)其中合成如与在前述实例中所述的合成那样被类似地描述，所用的量为相对于前述实例中所用的量的毫摩尔比；

(xiii)所有的微波反应在Personal Chemistry EMRYS^TM OptimizerEXP微波合成仪中进行；

(xiv)制备型高效液相色谱(HPLC)在Waters仪器上，采用下列条件进行：

柱：30mm x 15cm Xterra Waters，C18，5mm

溶剂A：含有1％乙酸或2g/l碳酸铵的水

溶剂B：乙腈

流速： 40ml/min

运行时间： 15分钟，包括5-95％B的10分钟梯度

波长： 254nm

注入量： 2.0-4.0ml；

(xv)使用以下缩写：

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟-磷酸盐；

DEAD 偶氮二碳酸二乙酯；

DTAD 偶氮二甲酸二叔丁基酯；

EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；

THF 四氢呋喃；

DMF N，N-二甲基甲酰胺；

DMA N，N-二甲基乙酰胺；

DCM 二氯甲烷；

DMSO 二甲基亚砜；

IPA 异丙醇；

醚(Ether) 乙醚；和

TFA 三氟乙酸。

实施例1

(2R)-N-(2-羟乙基)-N-甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

将(2R)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(160mg，0.35mmol)在2-(甲氨基)-乙醇(2ml)中的搅拌的混悬液在微波反应器中在100℃下加热20分钟。将2-(甲氨基)-乙醇在高真空下蒸发，再将残余物在水和DCM之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发成胶状物。用醚研磨之后，将标题化合物通过色谱法分离(硅胶，5％2M NH₃-甲醇/DCM)为白色固体(134mg，77％)；NMR谱(393K)1.64(d，3H)，3.06(s，2H)，3.41-3.66(m，5H)，4.39(s，1H)，5.47(s，2H)，5.77(q，1H)，6.50(d，1H)，7.07(d，1H)，7.16(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.64(t，1H)，7.69(td，1H)，8.18(d，1H)，8.43(s，1H)，8.54(d，1H)，10.69(s，1H)；质谱MH⁺ 497。

用作起始物质的(2R)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯制备如下：

将DMF(0.2ml)加入到5-氟-3，4-二氢-3H-喹唑啉-4-酮(1.64g)在亚硫酰氯(10ml)中的混悬液中，将该混合物搅拌，并在80℃下加热6小时。通过蒸发除去挥发性物质，再将残余物用甲苯(20ml)共沸。将所得固体分批滴加到剧烈搅拌的饱和碳酸氢钠(50ml)、碎冰(50g)和DCM(50ml)的混合物中，这样使温度保持低于5℃。分离有机相，干燥，浓缩，得到4-氯-5-氟喹唑啉为固体，其未经纯化即被使用(1.82g，99％)；NMR谱(300MHz，CDCl₃)7.35-7.45(m，1H)，7.85-7.95(m，2H)，9.0(s，1H)。

将4-氯-5-氟喹唑啉(10.77g，59mmol)和5-氨基吲哚(7.80g，59mmol)在异丙醇(200ml)中的搅拌的部分溶液在回流下加热4小时。冷却至环境温度，滤出产物盐酸盐，用异丙醇和醚洗涤。将盐与水/乙醇加热，并将部分溶液用氨水酸化。将沉淀的5-氟-N-1H-吲哚-5-基喹唑啉-4-胺滤出，再用水洗涤(15.46g，94％)；NMR谱(300MHz)6.42(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.38(m，3H)，7.58(d，1H)，7.80(m，1H)，7.89(s，1H)，8.48(s，1H)，9.07(d，1H)，11.08(s，1H)；质谱MH⁺ 279。

向5-氟-N-1H-吲哚-5-基喹唑啉-4-胺(4.17g，15mmol)和2-吡啶甲基氯化物盐酸盐(2.58g，15.75mmol)在DMF(75ml)中的搅拌的部分溶液中分批加入氢化钠(60％，分散于矿物油中，1.26g，31.5mmol)。通过轻微冷却将反应维持在环境温度下，然后再搅拌18小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(5ml)将反应混合物猝灭，再在高真空下蒸发。将残余物在2.5M NaOH水溶液和DCM之间分配，有机相用无水Na₂SO₄干燥，蒸发。将该产物通过色谱法(2％甲醇/乙酸乙酯)纯化，再通过与醚研磨结晶，得到5-氟-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺(1.34g，24％)；NMR谱(300MHz)5.52(s，2H)，6.52(d，1H)，6.98(d，1H)，7.27(m，2H)，7.40(m，2H)，7.52(d，1H)，7.58(d，1H)，7.70(m，1H)，7.80(m，1H)，7.90(s，1H)，8.47(s，1H)，8.55(d，1H)，9.07(d，1H)；质谱MH⁺ 370。

冷却下向搅拌的烯丙醇(12ml)中以数批加入氢化钠(60％，在矿物油中，512mg，12.8mmol)，接着加入5-氟-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺(1.18g，3.2mmol)。将该混合物在80℃下搅拌2小时，再在90℃下搅拌4小时。将反应通过添加饱和的NH4Cl(1ml)猝灭，蒸发。将残余物在水和DCM之间分配，再将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发成胶状物。将该产物通过色谱法(硅胶，2至5％2MNH3-甲醇/DCM)纯化，再通过与醚/环己烷研磨结晶，得到5-(烯丙氧基)-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺(1.00g，77％)；NMR谱(300MHz)4.90(d，2H)，5.50(s，2H)，5.4-5.6(m，2H)，6.2-6.35(m，1H)，6.51(d，1H)，6.95(d，1H)，7.14(d，1H)，7.25-7.34(m，3H)，7.43(d，1H)，7.52(d，1H)，7.69(m，2H)，8.10(d，1H)，8.42(s，1H)，8.52(d，1H)，10.06(s，1H)；质谱MH⁺ 408。

在氮气下向5-(烯丙氧基)-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺(0.99g，2.43mmol)在THF(20ml)中的搅拌的溶液中加入2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(也称为Meldrum’s酸/525mg，3.65mmol)，接着加入四-(三苯膦)-钯(0)(140mg，0.12mmol)。将该混合物搅拌3小时，在此期间分离出沉淀物，将其滤出并用THF洗涤。将该物质混悬于水中，再通过添加2N氯化氢水溶液溶解。通过添加氨水重新沉淀，滤出黄色结晶固体，再用水洗涤，得到4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇(711mg，80％)；NMR谱(300MHz)5.50(s，2H)，6.51(s，lH)，6.61(s，1H)，6.97(d，1H)，7.21-7.31(m，3H)，7.36-7.46(m，3H)，7.51(d，1H)，7.70(t，1H)，8.01(s，1H)，8.30(s，1H)，8.53(d，1H)，12.42(s，1H)；质谱MH⁺ 368。

向4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-醇(684mg，1.86mmol)、(2S)-2-羟基丙酸甲酯(290mg，2.79mmol)和三苯膦(731mg，2.79mmol)在DCM(20ml)中的搅拌的部分溶液中加入DTAD(642mg，2.79mmol)。将该混合物搅拌1小时，变为澄清溶液。将该溶液用2N氯化氢水溶液萃取，丢弃有机相。水相用氨水碱化，用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥，蒸发成油，其用醚研磨结晶，得到(2R)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(732mg，87％)；NMR谱(300MHz)1.70(d，3H)，3.76(s，3H)，5.47-5.53(m，1H)，5.51(s，2H)，6.53(d，1H)，6.97(d，1H)，7.12(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.52(d，1H)，7.65-7.74(m，2H)，8.16(d，1H)，8.45(s，1H)，8.52-8.55(m，1H)，10.36(s，1H)；质谱MH⁺ 454。

实施例2

(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

向搅拌的2.0M二甲胺/甲醇溶液(10ml)中加入4A分子筛粉(2g)，接着加入(2R)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(200mg，0.43mmol，如实施例1中起始物质的制备所述获得)，再将该混合物搅拌2小时。将反应混合物过滤，并蒸发溶剂。将残余物置于DCM，再用氨水和盐水洗涤，干燥，蒸发成胶状物。将该产物通过色谱法(硅胶，4％甲醇/DCM)纯化，经蒸发得到标题化合物为无定形泡沫(133mg，66％)；NMR谱(500MHz，373K)1.62(d，3H)，2.91(s，6H)，5.48(s，2H)，5.75(q，1H)，6.50(d，1H)，7.06(d，1H)，7.15(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.42(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.65(t，1H)，7.70(td，1H)，8.18(d，1H)，8.43(s，1H)，8.54(d，1H)，10.72(s，1H)；质谱MH⁺ 467。

实施例3

5-[(1R)-1-甲基-2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]喹唑啉-4-胺

向吗啉(2ml)在甲醇(10ml)中的搅拌的溶液中加入4A分子筛粉(2g)。搅拌10分钟之后，加入(2R)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酸甲酯(290mg，0.64mmol，如实施例1中起始物质的制备所述获得)，再将该混合物搅拌7天。将反应混合物过滤，再加入数滴2.5M NaOH水溶液(水解剩余的酯)。搅拌15分钟之后，蒸发溶剂。将残余物置于DCM，再用氨水和盐水洗涤，干燥，蒸发成胶状物。将该产物通过色谱法(硅胶，5％甲醇/DCM)纯化，经蒸发得到标题化合物为无定形泡沫(130mg，40％)；NMR谱(373K)1.62(d，3H)，3.56-3.67(m，8H)，5.48(s，2H)，5.78(q，1H)，6.50(d，1H)，7.05(d，1H)，7.17(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.39(d，1H)，7.43(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.67-7.73(m，H)，8.18(d，1H)，8.43(s，1H)，8.54(d，1H)，10.73(s，1H)；质谱MH⁺ 509。

实施例4

(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

将(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg，0.77mmol)、三苯膦(603mg，2.3mmol)和四氯化碳(2.2ml，23mmol)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物在45℃下搅拌2小时。加入1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺(183mg，0.8mmol)was added，再在真空下蒸发溶剂。加入乙腈(5ml)。将该混合物在75℃下搅拌2小时。冷却之后，在真空下蒸发溶剂。将残余物稀释于6N甲醇制氨溶液(methanolic ammonia)，再在真空下蒸发溶剂。将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液：3％至5％甲醇/DCM)纯化，得到标题化合物为浅白色固体(257mg，71％)；NMR谱(CDCl₃)1.74(d，3H)，3.04(s，3H)，3.14(s，3H)，5.39(q，1H)，5.62(s，2H)，6.61(d，1H)，6.77(d，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.37(d，1H)，7.45(d，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.75(d，1H)，8.21(s，1H)，8.60(s，1H)；质谱473。

用作起始物质的(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺制备如下：

将氢化钠(1.24g，60％，在油中，31mmol)分批加入到5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(5g，28.4mmol，如WO96/09294第28和29页所述制备)在无水DMF(50ml)中的溶液中，同时将温度维持在25℃。将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下经3小时加入特戊酸氯甲酯(4.45ml，31mmol)。加入另外的氢化钠(0.12g，3mmol)和特戊酸氯甲酯(0.67ml，4.5mmol)，再将该混合物搅拌另一小时。高真空下蒸发溶剂之后，将该混合物用水稀释，用DCM洗涤。用硫酸镁干燥并蒸发溶剂之后，将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液:乙酸乙酯-石油醚，6:4至8:2)纯化，得到(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基特戊酸酯为白色固体(7.4g，90％)；HPLC t _R2.69min；质谱MH⁺ 291。

将溴化镁(7g，38mmol)加入到(5-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基特戊酸酯(7.4g，25.5mmol)在吡啶(25ml)中的溶液中。将该混合物在120℃下搅拌1小时。冷却之后，在高真空下蒸发溶剂。加入稀乙酸(15ml在100ml水中)。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，再在真空下在P₂O₅存在下干燥，得到(5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基特戊酸酯为白色固体(6.33g，90％)；NMR谱(CDCl₃)1.23(s，9H)，5.93(s，2H)，6.99(d，1H)，7.22(d，1H)，7.68(t，1H)，8.21(s，1H)；质谱MH⁺ 277。

将DTAD(13.34g，58mmol)分批加入到(5-羟基-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)甲基特戊酸酯(8g，29mmol)、三苯膦(15.2g，58mmol)和(S)-N，N-二甲基乳酰胺(5.1g，43.5mmol；如Larcheveque M，Synthesis1986，1，60所述制备)在DCM(300ml)中的冰冷的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。真空下蒸发溶剂之后，将残余物用6N甲醇制氨溶液(100ml)稀释。将该混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂之后，将残余物在醚中研磨。将所得固体过滤，再进一步通过色谱法用硅胶(洗脱液：3至5％甲醇/DCM)纯化，得到(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺为白色固体(5.4g，71％)；NMR 谱(CDCl₃)1.77(d，3H)，2.94(s，3H)，3.19(s，3H)，5.10(q，1H)，6.92(d，1H)，7.35(d，1H)，7.63(t，1H)，8.00(s，1H)；质谱MH⁺ 262。

用作起始物质的1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺制备如下：

将氢化钠(160mg，4.1mmol)分批加入到5-硝基吲哚(600mg，3.68mmol)在DMF(10ml)中的冰冷的溶液中。将该混合物在0℃搅拌30分钟。加入2-(氯甲基)-1，3-噻唑(660mg，3.86mmol；如Dondoni A.et al，Tetrahedron，1988，44，2021所述制备)，再将该混合物在室温下搅拌2.5小时。冷却之后，在高真空下蒸发溶剂。将残余物用水和二氯甲烷分配。有机层用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。蒸发溶剂之后，将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液：40％至60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到5-硝基-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吲哚为亮黄色固体燃料(836mg，88％)；NMR谱(CDCl₃)5.67(s，2H)，6.78(s，1H)，7.29(s，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，1H)，7.78(s，1H)，8.13(d，1H)，8.61(d，1H)。

将5-硝基-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吲哚(600mg，2.31mmol)和氧化铂(IV)(50mg)在甲醇(60ml)中的混合物在1bar压力下氢化。当停止吸收氢时，用硅藻土过滤该混合物。减压蒸发滤液。将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液：1％至3％甲醇/DCM)纯化，得到1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺为灰白色固体(450mg，85％)；NMR谱(CDCl₃)3.50(m，2H)，5.53(m，2H)，6.39(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.93(d，1H)，7.12(m，2H)，7.20(d，1H)，7.72(d，1H)；质谱MH⁺ 230。

实施例5

(2R)-N，N-二甲基-2-{[4-({1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}丙酰胺

使用与实施例4相同的操作，将(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(261mg，1mmol)和1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-5-胺(267mg，1.1mmol)反应得到标题化合物为白色固体(280mg，57％)；NMR谱(CDCl₃)1.74(d，3H)，2.63(s，3H)，3.05(s，3H)，3.14(s，3H)，5.40(q，1H)，5.43(s，2H)，6.56(s，1H)，6.79(d，1H)，7.11(s，1H)，7.36(d，1H)，7.62-7.48(m，4H)，8.17(s，1H)，8.59(s，1H)；质谱487。

根据实施例4起始物质所述操作，用作起始物质的1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-5-胺是从5-硝基吲哚和5-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑(如Maharani S.H.et al，J.Am.Chem.Soc.，1982，104，4461中所述制备)制备的：

1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-5-硝基-1H-吲哚：产率：1.3g，77％；NMR谱(CDCl₃)2.65(s，3H)，5.48(s，2H)，6.73(s，1H)，7.27(s，1H)，7.39(d，1H)，7.54(s，1H)，8.14(d，1H)，8.59(s，1H)；质谱MH⁺ 274。

1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-5-胺：浅白色固体，产率：1.0g，90％；NMR谱(CDCl₃)2.61(s，3H)，3.48(m，2H)，5.34(s，2H)，6.34(d，1H)，6.67(m，1H)，6.92(s，1H)，7.02(s，1H)，7.14(d，1H)，7.48(s，1H)；质谱MH⁺ 244。

实施例6

(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺

使用与实施例4相同的操作，将(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(150mg，0.57mmol)和1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-胺(138mg，0.6mmol)反应得到标题化合物为浅白色固体(198mg，73％)；NMR谱(CDCl₃)1.74(d，3H)，3.04(s，3H)，3.13(s，3H)，5.38(q，1H)，5.52(s，2H)，6.59(d，1H)，6.79(m，2H)，7.22(s，1H)，7.33(d，1H)，7.45(d，1H)，7.57(m，2H)，8.17(s，1H)，8.59(s，1H)，8.79(s，1H)；质谱473。

根据实施例4起始物质所述操作，用作起始物质的1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-胺是从5-硝基吲哚和4-(氯甲基)-1，3-噻唑(从4-(氯甲基)-1，3-噻唑盐酸盐通过碳酸氢钠水溶液中和、二氯甲烷萃取、用硫酸镁干燥有机层再蒸发溶剂而分离的)制备的：

5-硝基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚：产率：1.75g，91％；NMR 谱(CDCl₃)5.54(s，2H)，6.74(s，1H)，6.95(s，1H)，7.38(m，2H)，8.11(d，1H)，8.60(s，1H)，8.82(s，1H)。

1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-氨基：产率：0.7g，72％；NMR 谱(CDCl₃)3.48(m，2H)，544(s，2H)，6.37(s，1H)，6.64(d，1H)，6.75(s，1H)，6.94(s，1H)，7.12(m，2H)，8.78(s，1H)；质谱MH⁺ 230。

实施例7

(2R)-2-{[4-({1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-5-基}氨基)喹唑啉-5-基]氧基}-N，N-二甲基丙酰胺

使用与实施例4相同的操作，将(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg，0.77mmol)和1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-5-胺(202mg，0.84mmol)反应得到标题化合物为白色固体(200mg，54％)；NMR谱(CDCl₃)1.74(d，3H)，3.04(s，3H)，3.14(s，3H)，5.33(s，2H)，5.40(q，1H)，6.60(m，1H)，6.78(d，1H)，6.84(dd，1H)，7.12(s，1H)，7.25(m，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.58(m，2H)，8.14(s，1H)，8.21(s，1H)，8.59(s，1H)；质谱485。

根据实施例4起始物质所述操作，用作起始物质的1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-5-胺是从5-硝基吲哚和5-(氯甲基)-2-氟吡啶(根据PestiJ.A.et al，J.Org.Chem.，2000，65，7718制备)制备的：

1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-硝基-1H-吲哚：产率：450mg，61％；NMR谱(CDCl₃)5.39(s，2H)，6.77(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.28(m，2H)，7.46(m，1H)，8.12(dd，1H)，8.62(s，1H)。

1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-5-氨基：产率：350mg，94％；质谱242。

实施例8

(2R)-2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺

使用与实施例4相同的操作，将(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(150mg，0.57mmol)和1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-胺(144mg，0.6mmol)反应得到标题化合物为浅白色固体(188mg，67％)；NMR谱(CDCl₃)1.73(d，3H)，3.03(s，3H)，3.13(s，3H)，5.31(s，2H)，5.38(q，1H)，6.59(m，1H)，6.78(m，2H)，6.98-6.88(m，2H)，7.13(s，1H)，7.24(m，2H)，7.44(d，1H)，7.57(m，2H)，8.19(s，1H)，8.60(s，1H)；质谱484。

根据实施例4起始物质所述操作，用作起始物质的1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-胺是从5-硝基吲哚和3-氟苄基溴化物制备的：

1-(3-氟苄基)-5-硝基-1H-吲哚：产率：1.65g，99％；NMR谱(CDCl₃)5.37(s，2H)，6.76(m，2H)，6.88(d，1H)，7.00(s，1H)，7.28(m，3H)，8.09(dd，1H)，8.62(s，1H)。

1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-氨基：产率：0.88g，99％；NMR谱(CDCl₃)3.48(m，2H)，5.24(s，2H)，6.37(s，1H)，6.63(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.86(d，1H)，6.94(m，2H)，7.03(m，2H)，7.23(m，1H)。

实施例9

(2R)-2-[(4-{[1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺

使用与实施例4相同的操作，将(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(220mg，0.84mmol)和1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-胺(1.1当量)反应得到标题化合物为米黄色泡沫(187mg，45％)；NMR谱(CDCl₃)1.74(d，3H)，3.04(s，3H)，3.13(s，3H)，3.73(s，3H)，5.29(s，2H)，5.38(q，1H)，6.57(d，1H)，6.67(s，1H)，6.71(d，1H)，6.76-6.80(m，2H)，7.14(d，1H)，7.21(t，1H)，7.28(d，1H)，7.45(d，1H)，7.52-7.58(m，2H)，8.16(s，1H)，8.59(s，1H)；质谱MH⁺ 496。

根据实施例4起始物质所述操作，用作起始物质的1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-胺是从5-硝基吲哚和3-甲氧基苄基氯化物制备的，除了在第二步骤中使用10％Pd/C作为催化剂之外：

1-(3-甲氧基苄基)-5-硝基-1H-吲哚：产率：1.36g，78％；NMR谱(CDCl₃)3.74(s，3H)，5.34(s，2H)，6.62(s，1H)，6.68(d，1H)，6.73(s，1H)，6.83(d，1H)，7.23-7.31(m，3H)，8.08(d，1H)，8.61(s，1H)。

1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-氨基：产率：359mg，94％；NMR 谱(CDCl₃)3.72(s，3H)，5.21(s，2H)，6.34(s，1H)，6.61-6.68(m，3H)，6.78(d，1H)，6.94(s，1H)，7.04-7.07(m，2H)，7.19(t，1H)。

实施例10

(2R)-2-[(4-{[1-(2-氰基苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺

使用与实施例4相同的操作，将(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(200mg，0.77mmol)和2-[(5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]苄腈(1.1当量)反应得到标题化合物为米黄色泡沫(223mg，59％)；NMR谱(CDCl₃)1.73(d，3H)，3.04(s，3H)，3.14(s，3H)，5.40(q，1H)，5.56(s，2H)，6.63(d，1H)，6.78(d，1H)，6.83(d，1H)，7.19(d，1H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.58(t，2H)，7.70(d，1H)，8.23(s，1H)，8.59(s，1H)，10.68(br s，1H)；质谱MH⁺ 491。

根据实施例4起始物质所述操作，用作起始物质的2-[(5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]苄腈是从5-硝基吲哚和2-溴甲基苄腈制备的：

2-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苄腈：产率：1.76g(100％)；NMR 谱(CDCl₃)5.60(s，2H)，6.79(d，1H)，6.87(d，1H)，7.31(d，1H)，7.34(d，1H)，7.42(t，1H)，7.49(t，1H)，7.75(d，1H)，8.10(d，1H)，8.62(s，1H)。

2-[(5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]苄腈：产率：260mg(65％)；NMR 谱(CDCl₃)5.47(s，2H)，6.41(d，1H)，6.64(d，1H)，6.78(d，1H)，6.95(s，1H)，7.02(d，1H)，7.09(d，1H)，7.33(t，1H)，7.40(t，1H)，7.69(d，1H)；质谱MH⁺ 248。

实施例11

(2R)-2-[(4-{[6-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺

使用与实施例4相同的操作，将(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(65mg，0.25mmol)和6-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺(60mg，0.25mmol)反应得到标题化合物为白色固体(75mg，62％)；NMR谱(CDCl₃)1.80(d，3H)，2.99(s，3H)，3.14(s，3H)，5.30(q，1H)，5.41(s，2H)，6.63(d，1H)，6.71(d，1H)，6.80(d，1H)，7.05(d，1H)，7.21(m，2H)，7.62-7.55(m，3H)，8.60(d，1H)，8.67(s，1H)，8.72(d，1H)，10.4(m，1H)；质谱485。

用作起始物质的6-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺制备如下：

在室温下将氢化钠(612mg，15.3mmol，60％，在油中)分批加入到邻苯二甲酰亚胺(1.867g，12.7mmol)在DMF(40ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌15分钟。加入1，2-二氟-4-甲基-5-硝基苯(2.2g，12.7mmol)，再将该混合物在60℃下加热5小时。冷却之后，将该混合物倾入到2N盐酸中。将沉淀物用水洗涤，再溶解于DCM中。溶液用MgSO₄干燥，蒸发，得到2-(2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮为固体(2.64g，69％)；NMR谱(CDCl₃)2.58(s，3H)，7.33(d，1H)，7.78(m，2H)，7.88(d，1H)，7.93(m，2H)。

将N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(3.52ml；25mmol)加入到2-(2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2.65g，8.8mmol)在DMF(8ml)中的溶液中。将该混合物在100℃下加热18小时。冷却之后，在高真空下蒸发溶剂。将混合物溶于DCM，用水和盐水洗涤，再用MgSO₄干燥。蒸发溶剂得到粗制的暗红色固体。将溶于DMF(15ml)和乙酸乙酯(100ml)的该固体在60PSI和10％钯/碳(3g)存在下氢化48小时。过滤催化剂之后，真空下蒸发滤液。将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液：3％乙酸乙酯/DCM)纯化，得到2-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮为浅白色固体(200mg，9％)；NMR谱6.53(s，1H)，7.40(d，1H)，7.47(s，1H)，7.68(d，1H)，7.95(m，2H)，8.00(m，2H)，11.42(s，1H)；质谱MH⁺ 281。

将氢化钠(52mg，1.3mmol，60％，在油中)加入到2-(6-氟-1H-吲哚-5-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(300mg，1.07mmol)在DMF(5ml)中的冰冷的溶液中。加入2-吡啶甲基氯化物盐酸盐(212mg，1.3mmol)和碳酸钾(178mg，1.3mmol)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。分批加入另外的氢化钠(104mg，2.6mmol，60％，在油中)，再将该混合物搅拌直到起始物质消失。将该混合物倾入到水中，再酸化至pH4.5。将沉淀过滤，用水和石油醚洗涤，再在高真空下干燥。将所得产物溶于DCM(5ml)。加入2-羟基吡啶N-氧化物(119mg，1.07mmol)和EDCI(205mg，1.07mmol)。在室温下将该混合物搅拌2小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，再用MgSO₄干燥。蒸发溶剂之后，将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液:5％乙酸乙酯/DCM)纯化，得到2-[6-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮为固体(110mg，28％)；质谱MH⁺ 372。

将水合肼(19μl，0.39mmol)加入到2-[6-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(110mg，0.30mmol)在甲醇(5ml)中的混悬液中。该混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂之后，将该混合物用DCM稀释。滤出不溶物。将所得滤液通过色谱法用硅胶(洗脱液：20％乙酸乙酯/DCM)纯化，得到6-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺为固体(54mg，76％)；NMR谱4.53(s，2H)，5.36(s，2H)，6.24(m，1H)，6.89(m，2H)，7.12(d，1H)，7.27(m，2H)，7.70(m，1H)，8.53(m，1H)；质谱MH⁺ 242。

实施例12

(2R)-2-[(4-{[4-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]-N，N-二甲基丙酰胺

使用与实施例4相同的操作，将(2R)-N，N-二甲基-2-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-5-基)氧基]丙酰胺(130mg，0.50mmol)和4-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺(121mg，0.5mmol)反应得到标题化合物为白色固体(180mg，75％)；NMR谱(CDCl₃)1.82(d，3H)，3.00(s，3H)，3.16(s，3H)，5.32(q，1H)，5.46(s，2H)，6.68(d，1H)，6.78(m，2H)，7.11(d，1H)，7.20(m，2H)，7.50(m，1H)，7.59(m，2H)，7.98(m，1H)，8.60(m，2H)，10.3(m，1H)；质谱MH⁺ 485。

用作起始物质的4-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺制备如下：

在室温下将氢化钠(2.4g，60mmol，60％，在油中)分批加入到邻苯二甲酰亚胺(7.35g，50mmol)在DMF(200ml)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌15分钟。加入2，3-二氟-6-硝基苯乙醇(10.15g，50mmol，如WO 2002/028825第50页所述制备)，再将该混合物在70℃下加热18小时。分批加入另外的氢化钠(2.4g，60mmol，60％，在油中)，再将该混合物在70℃下搅拌2小时以上。冷却之后，加入乙酸(1ml)，再在真空下蒸发溶剂。将该残余物倾入到2N盐酸中，再用DCM萃取。将有机溶液用水和盐水洗涤，再用MgSO₄干燥。蒸发溶剂并在高真空下干燥该残余物之后，将所得油溶解于DCM(200ml)。加入2-羟基吡啶N-氧化物(3.25g，29mmol)和EDCI(5.6g，29mmol)。在室温下将该混合物搅拌2小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，再用MgSO₄干燥。蒸发溶剂之后，将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液:40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-[2-氟-3-(2-羟乙基)-4-硝基苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮为黄色固体(6.1g，39％)；NMR谱(CDCl₃)3.29(m，2H)，3.96(t，2H)，7.45(m，1H)，7.85(m，3H)，7.99(m，2H)。

将在甲醇(200ml)中的2-[2-氟-3-(2-羟乙基)-4-硝基苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.3g，10mmol)在60PSI下和10％钯/碳(400mg)存在下氢化18小时。过滤催化剂之后，在真空下蒸发滤液。将残余物在醚中研磨，再在真空下干燥，得到2-[4-氨基-2-氟-3-(2-羟乙基)苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮为固体(1.52g，51％)；质谱MH⁺ 301。

将2-[4-氨基-2-氟-3-(2-羟乙基)苯基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.35g，4.5mmol)、氯化五甲基环戊二烯基铱(III)二聚体(358mg，0.45mmol)和碳酸钾(124mg，0.9mmol)在甲苯(100ml)中的混合物在回流下加热18小时。冷却之后，将该混合物过滤。蒸发滤液后，将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液：3％乙酸乙酯/DCM)纯化，得到2-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(410mg，33％)；NMR谱6.59(s，1H)，7.15(m，1H)，7.37(d，1H)，7.51(s，1H)，7.95(m，2H)，8.01(m，2H)，11.66(br s，1H)。

将氢化钠(68mg，1.7mmol，60％，在油中)加入到2-(4-氟-1H-吲哚-5-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(400mg，1.43mmol)在DMF(5ml)中的冰冷的溶液中。加入2-吡啶甲基氯化物盐酸盐(280mg，1.7mmol)和碳酸钾(236mg，1.71mmol)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。分批加入另外的氢化钠(136mg，3.4mmol，60％，在油中)，再将该混合物搅拌直到起始物质消失。将该混合物倾入到水中，并酸化至pH4.5。将沉淀过滤，用水和石油醚洗涤，再在高真空下干燥。加入将所得产物溶于DCM(5ml)。2-羟基吡啶N-氧化物(119mg，1.07mmol)和EDCI(205mg，1.07mmol)。在室温下将该混合物搅拌2小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，再用MgSO₄干燥。蒸发溶剂之后，将残余物通过色谱法用硅胶(洗脱液：5％乙酸乙酯/DCM)纯化，得到2-[4-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮为固体(240mg，45％)；质谱MH⁺ 372。

将合肼(44μl，0.91mmol)加入到2-[4-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(240mg，0.65mmol)在甲醇ml)中的混悬液中。将该混合物在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂之后，将该混合物用DCM稀释。滤出不溶物。将所得滤液通过色谱法用硅胶(洗脱液：20％乙酸乙酯/DCM)纯化，得到4-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺为固体(130mg，83％)；NMR谱4.46(s，2H)，5.40(s，2H)，6.33(s，1H)，6.64(t，1H)，6.89(d，1H)，6.95(s，1H)，7.27(m，1H)，7.36(s，1H)，7.68(m，1H)，8.52(m，1H)；质谱MH⁺ 242。

Claims

1.式I的喹唑啉衍生物：

其中：

R¹选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自独立地选自氢和卤素；

R²和R³，其可以相同或不同，选自氢和(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；

或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的喹唑啉衍生物，其中：

R¹选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；

G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自独立地选自氢和卤素；

R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；

或其药学上可接受的盐。

3.权利要求1或2的喹唑啉衍生物，其中R¹选自氢和甲氧基。

4.权利要求3的喹唑啉衍生物，其中R¹是氢。

5.上述权利要求任意一项或多项的喹唑啉衍生物，其中G¹、G²、G³、G⁴和G⁵各自相互独立地选自氢、氯和氟。

6.权利要求5的喹唑啉衍生物，其中G¹、G²、G³、G⁴和G⁵均是氢。

7.权利要求5的喹唑啉衍生物，其中G¹或G²是卤代基，并且G¹和G²中的另一个以及G³、G⁴和G⁵均是氢。

8.上述权利要求任意一项或多项的喹唑啉衍生物，其中X¹是C(R⁶)₂，其中各R⁶独立地选自氢和(1-4C)烷基。

9.权利要求8的喹唑啉衍生物，其中X¹是CH₂。

10.上述权利要求任意一项或多项的喹唑啉衍生物，其中Q¹选自苯基和5或6元单环杂芳基环，该环含有1、2或3个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，该苯基或杂芳基任选具有1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。

11.权利要求10的喹唑啉衍生物，其中Q¹选自苯基、吡啶基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1，3-噁唑基和异噁唑基，其任选具有1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。

12.权利要求10或11的喹唑啉衍生物，其中Q¹选自苯基、2-或3-吡啶基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-5-基，其任选具有1、2或3个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。

13.权利要求12的喹唑啉衍生物，其中Q¹选自3-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-氰基苯基、2-吡啶基、6-氟-吡啶-3-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、1，3-噻唑-4-基和1，3-噻唑-2-基。

14.上述权利要求任意一项或多项的喹唑啉衍生物，其中R²和R³各自相互独立地选自氢和(1-2C)烷基。

15.权利要求14的喹唑啉衍生物，其中R²是氢并且R³是(1-2C)烷基。

16.上述权利要求任意一项或多项的喹唑啉衍生物，其中R⁴和R⁵，其可以相同或不同，选自氢和(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基和哌嗪-1-基，其中任一杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且其中任一杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基。

17.权利要求16的喹唑啉衍生物，其中R⁴和R⁵均是(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基。

18.权利要求16的喹唑啉衍生物，其中R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷-1-基和吗啉-4-基的杂环，该杂环任选具有一个或多个独立地选自以下的取代基：卤代基、氰基、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，并且该杂环任选具有1或2个氧代或硫代取代基。

19.权利要求16的喹唑啉衍生物，其中R⁴和R⁵均是(1-4C)烷基，该(1-4C)烷基任选具有一个或多个羟基取代基，或者

R⁴和R⁵与它们所连接的氮原子一起形成吗啉-4-基环。

20.选自以下一种或多种的式I的喹唑啉衍生物：

或其药学上可接受的盐。

21.一种药物组合物，其包括权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。

22.一种药物产品，其包括权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐和另外的用于联合治疗癌症的的抗肿瘤剂。

23.用作药物的权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

24.权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中产生抗增殖作用的药物中的用途。

25.在需要此种治疗的温血动物中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

26.权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗单独或部分由erbB受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症的药物中的用途。

27.在需要此种治疗的温血动物中治疗单独或部分由erbB受体酪氨酸激酶介导的疾病或医学病症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

28.权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中预防或治疗这些肿瘤的药物中的用途，所述肿瘤对抑制参与信号转导步骤，从而导致肿瘤细胞增殖和/或存活的一种或多种erbB受体酪氨酸激酶是敏感的。

29.在需要此种治疗的温血动物中预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤的方法，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

30.权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

31.在需要此种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-20任意一项或多项的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。

32.制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：

(a)式II的喹唑啉：

其中R¹、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义，与式III的酰胺反应：

其中R²、R³、R⁴和R⁵除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义，并且L¹是适合的可取代基团或者L¹是羟基；或者

(b)在适合的碱存在下，将式IV的喹唑啉(或其适合的盐)：

其中R¹、R²、R³、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义，并且L²是适合的可取代基团或者L²是羟基，该羟基方便地与适合的偶合试剂结合产生可取代基团，方便地与式V的胺偶合：

其中R⁴和R⁵除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义；或者

(c)对于其中R²是2-羟基乙基的式I的喹唑啉衍生物，式VI的喹唑啉：

其中R¹、R³、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义，与式V的胺的反应：

(d)式VII的喹唑啉：

其中R¹、R²、R³、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义，与式V的胺的反应：

(e)式VIII的喹唑啉-4(3H)-酮：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义，与适合的活化基团和式IX的胺的反应：

其中G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义；或者

(f)式X的喹唑啉：

其中R¹、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义，并且L³是适合的可取代基团，与式XI的化合物反应：

其中R²、R³、R⁴和R⁵除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义；或者

(g)在适合的碱存在下，将式XII的喹唑啉：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、G¹、G²、G³、G⁴和G⁵除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义，方便地与式XIII的化合物偶合：

Q¹-X¹-L⁴

XIII

其中Q¹和X¹除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义，并且L⁴是适合的可取代基团；或者

(h)对于R¹是氢的式I的喹唑啉衍生物，氢化式XIV的喹唑啉：

其中X是卤代基，并且R²、R³、R⁴、R⁵、G¹、G²、G³、G⁴、G⁵、X¹和Q¹除了在必要时保护任何官能团外具有权利要求1定义的任何含义；

并且此后，如果必要：

(i)将式I的喹唑啉衍生物转化成另一种式I的喹唑啉衍生物；

(ii)除去存在的任何保护基团；

(iii)形成药学上可接受的盐。

33.如权利要求32定义的式II、IV、VI、VII、VIII、X、XII或XIV化合物，或其盐。