CN1882570B - 喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的喹唑啉衍生物：其中各R1、X1、R2、R3、R5、n和m如说明书定义；它们的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在制备用作抗增殖剂预防或治疗对于抑制EGF和erbB受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤的药物中的用途。

Description

喹唑啉衍生物
本发明涉及某些新颖喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其具有抗肿瘤活性并因此适用于人或动物体的治疗方法。本发明还涉及所述喹唑啉衍生物的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗方法中的应用，例如在制备用于预防或治疗温血动物如人体内实体瘤疾病的药物中的应用。
目前许多治疗由细胞增殖调控异常引起的疾病如牛皮癣和癌症的方案利用了抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今，用于该治疗的化合物通常具有细胞毒性，但是它们对于快速分化细胞如癌细胞具有较强作用，该作用是有利的。目前已开发了可替换这些细胞毒抗肿瘤药的方法，例如细胞信号途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可显示增强选择性作用于抗肿瘤细胞的潜力，并因此可降低治疗所具有的不良副作用的几率。
真核细胞不断地对许多不同的细胞外信号反应，这样使得生物体内的细胞之间可以进行通讯。这些信号调节细胞内的许多物理应答，包括增殖、分化、凋亡以及运动。细胞外信号表现为各种不同的水溶性因子形式，包括生长因子以及旁分泌和内分泌因子。通过结合特异性跨膜受体，这些配体将细胞外信号结合到细胞内信号转导途径，因此，将信号转导穿过质膜并且允许细胞个体对其细胞外信号应答。许多信号转导过程利用蛋白磷酸化作用的逆向过程，所述蛋白参与促进以上的各种细胞应答。靶蛋白的磷酸化状态通过特异性激酶和磷酸酯酶调节，这些酶对哺乳动物基因组编码的所有蛋白的约1/3进行调节。由于磷酸化作用是信号转导过程中的非常重要的调节机制，因此不难理解这些细胞内途径失常将导致细胞生长和分化异常，并且因此促进细胞的转化(综述参见Cohen et al.，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465)。
众所周知许多酪氨酸激酶突变为组成型活性形式和/或在被过度表达后导致各种人类细胞转化。激酶的这些突变或过度表达形式在占很大比例的人类肿瘤中都存在(综述参见Kolibaba et al.，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F217-F248)。由于酪氨酸激酶在各种组织的增殖和分化中具有的重要作用，有很多开发新型抗癌疗法的研究都集中在这些酶上。该家族酶分为两组：受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，分别为例如EGF受体和SRC家族。从大量研究(包括人类基因组计划)的结果来看，在人类基因组中已经识别出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，而32种为非受体型。它们可以划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson etal.，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受体酪氨酸激酶对引起细胞复制的致有丝分裂信号转导特别重要。这些跨越细胞质膜的大糖蛋白具有针对其特异性配体(例如EGF受体的表皮生长因子(EGF))的细胞外结合结构域。结合配体导致激活受体的激酶的酶活性，激酶活性由受体的细胞内部分编码。这种活性磷酸化靶蛋白中的关键酪氨酸氨基酸，使得增殖信号转导穿过细胞质膜。
已知受体酪氨酸激酶的erbB家族(包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)常常参与促进肿瘤细胞的增殖和存活(综述参见Olayioye et al.，EMBO J.，2000，19，3159)。可以完成此作用的一种机制是过度表达受体蛋白，过度表达通常是基因扩增的结果。这已经在很多常见人类癌症中观测到(综述参见Klapper et al.，Adv.Cancer Res.，2000，77，25)，例如乳腺癌(Sainsbury et al.，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin et al.，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon et al.，Science，1989，244，707；Kliin et al.，Breast Cancer Res，Treat.，1994，29，73；综述参见Salomon et al.，Crit.Rev.Oncol.Hemato.，1995，19，183)；非小细胞肺癌(NSCLC)，包括腺癌Cerny et al.，Brit.J. Cancer，1986，54，265；Reubi et al.，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch et al.，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender et al.，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendler et al.，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki et al.，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal et al.，Lancet，1985，366；Chow et al.，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau et al.，Mol Carcinog.，3，254)，食道癌(Mukaidaet al.，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌例如结肠癌、直肠癌或胃癌(Bolen et al.，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic et al.，Gastroenterology.2000，112，1103；Ross et al.，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi et al.，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar et al.，2000，32，73；Scher et al.，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka et al.，Cell，1984，37，1035，Martin-Suberoet al.，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstromet al.，Cancer Res.，2001，61，2420)，头颈癌(Shiga et al.，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny et al.，Neoplasm，2001，48，188)。随着对更多的人类肿瘤组织测试其受体酪氨酸激酶的erbB家族的表达，预期未来它们的普遍性和重要性将进一步增强。
作为一种或多种上述受体(特别是erbB2)错误调节的结果，普遍认为许多肿瘤在临床上更富攻击性，并且因此患者的预后更差(Brabender et al.，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross et al.，Cancer Investigation，2001，19，554，Yu et al.，Bioessays，2000，22.7，673)。除了以上临床发现外，大量的临床前信息说明受体酪氨酸激酶erbB家族参与细胞转化。包括以下观测结果：许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体；EGFR或erbB2在转染到非肿瘤细胞后，它们能够转化这些细胞。这种致癌能力已经被进一步证实：过度表达erbB2的转基因小鼠在乳腺自然发展成为肿瘤。除此以外，大量的临床前研究已经证明通过小分子抑制剂、显性阴性或抑制性抗体敲除一个或多个erbB活性，能够产生抗增殖作用(综述参见Mendelsohn et al.，Oncogene，2000，19，6550)。因此，已经公认这些受体酪氨酸酶的抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂将具有重要价值(Yaish et al.Science，1988，242，933，Kolibaba et al.，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi et al，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn et al.，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除了这些临床前数据外，还已经证实使用EGFR和erbB2的抑制抗体(分别为c-225和曲妥单抗)有益于所选实体瘤的临床治疗(综述参见Mendelsohn et al.，2000，Onogene，19，6550-6565)。
已经检测了erbB型受体酪氨酸激酶的扩增和/或活性，并且因此推断这种扩增和/或活性在大量非恶性增殖性疾病中具有一定作用，例如以下疾病：牛皮癣(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder et al.，Science，1989，243，811)、良性前列腺增殖(BPH)(Kumaret al.，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer et al.，Kidney Int.，2000，58，549)。因此，预期erbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将可用于治疗以上疾病以及过度细胞增殖的其它非恶性疾病。
欧洲专利申请EP566226公开了某些4-苯氨基喹唑啉，其是受体酪氨酸激酶抑制剂。
国际专利申请WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034和WO97/38994公开了某些在4-位含苯氨基取代基且在6-和/或7-位有取代基的喹唑啉衍生物，它们具有受体酪氨酸激酶抑制活性。
欧洲专利申请EP837 063公开了芳基取代的4-氨基喹唑啉衍生物，其在喹唑啉环的6-或7-位具有包含芳基或杂芳基的部分。据称这些化合物适用于治疗过度增殖性紊乱。
国际专利申请WO97/30035和WO98/13354公开了某些7-取代的4-苯氨基喹唑啉，其是血管内皮生长因子受体受体酪氨酸激酶抑制剂。
WO00/55141公开了6，7-取代的4-苯氨基喹唑啉化合物，其特征在于6-和/或7-位的取代基具有酯连接部分(RO-CO)。
WO00/56720公开用于治疗癌症或变应性反应的6，7-二烷氧基-4-苯氨基喹唑啉化合物。
WO02/41882公开了6-和/或7-位被吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基取代的4-苯氨基喹唑啉化合物。
WO03/082290公开了某些6，7-取代的4-苯氨基喹唑啉化合物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。该化合物的具体例子是4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔-丁氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉。
现有技术没有公开4-(2，3-二卤素苯氨基)喹唑啉或4-(2，3，4-三卤素苯氨基)喹唑啉化合物。
共同未决国际专利申请PCT/GB03/01306描述了某些4-(2，3-二卤素苯氨基)喹唑啉衍生物具有强效抗肿瘤活性，特别是选择性抗EGFR。该化合物的具体例子是6-{[1-(氨基甲酰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-喹唑啉。
申请人现已令人惊奇地发现，修饰侧链以及任选地向苯氨基增加其它取代基产生了具有增强活性的所选化合物组，其中化合物具有良好的erbB2激酶抑制作用以及EGF抑制作用，使得它们特别适于临床施用于治疗涉及这两种激酶的肿瘤。
无意暗示本发明公开的化合物仅因为对一种生物学过程作用而具有药学活性，但是相信本发明化合物通过抑制一种或多种受体酪氨酸激酶erbB家族提供抗肿瘤作用，所述受体酪氨酸激酶erbB家族参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。特别地，认为本发明化合物通过抑制EGFR和/或erbB2受体酪氨酸激酶提供抗肿瘤作用。
本发明第一方面提供下式I喹唑啉衍生物：
Figure S04833910420060524D000051
其中n是0、1、2或3，
各R5独立选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、C(O)NR6R7，其中R6和R7独立选自氢、任选取代的(1-6C)烷基、任选取代的(3-8C)环烷基或任选取代的芳基，或R6和R7与它们所连接的氮一起形成可包含其它杂原子的任选取代杂环；
X1是直接的键或O；
R1选自氢和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被一个或多个取代基取代，其可以相同或不同，选自羟基和卤素，和/或选自氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的取代基；
R2是(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)链炔基，任何上述基团可任选被下列取代：氟、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、或亚式(i)：
Figure S04833910420060524D000061
其中m是0、1、2或3；
R3和R4独立选自氢或(1-6C)烷基，
或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5和6元杂环，其任选包含其它选自氧、S、SO或S(O)2或NR8的杂原子，其中R8是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基羰基；
条件是，该喹唑啉衍生物不是：
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔-丁基氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(异丙基氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔-丁基氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；或
6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供下式I喹唑啉衍生物：
Figure S04833910420060524D000071
其中n是0、1、2或3，
各R5独立选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、C(O)NR6R7，其中R6和R7独立选自氢、任选取代的(1-6C)烷基、任选取代的(3-8C)环烷基或任选取代的芳基，或R6和R7与它们所连接的氮一起形成可包含其它杂原子的任选取代杂环；
X1是直接的键或O；
R1选自氢和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被一个或多个取代基取代，其可以相同或不同，选自羟基和卤素，和/或选自氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的取代基；
R2是(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)链炔基，任何上述基团可任选被下列取代：氟、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、或亚式(i)：
Figure S04833910420060524D000081
其中m是1、2或3；
R3和R4独立选自氢或(1-6C)烷基，
或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5和6元杂环，其任选包含其它选自氧、S、SO或S(O)2或NR8的杂原子，其中R8是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基羰基；
条件是，该喹唑啉衍生物不是：
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔-丁基氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(异丙基氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔-丁基氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；或
6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
在本说明书中，一般性术语“烷基”包括直链和支链烷基例如丙基、异丙基和叔丁基以及(3-7C)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基)。但是提到诸如“丙基”的具体烷基时仅指直链型基团，提到诸如“异丙基”的具体支链烷基时仅指支链型基团，提到的具体环烷基时，例如“环戊基”仅指5-元环，类似的约定应用于其它一般性术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、环丁基氨基和环己基氨基，二[(1-6C)烷基)]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基和N-环己基-N-乙基氨基。
术语“芳基”是指芳香烃比如苯基和萘基。术语“杂环的”和“杂环”包括可以是单-和双环且包含3-15个原子的环结构，其中至少一个原子且适当地1-4个原子是氧、硫和氮杂原子。环可以是芳香的、非芳香的和部分芳香的，即稠合环系的一个环可以是芳香的而另一个是非芳香的。这样环系的具体例子包括呋喃基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡嗪基、哌嗪、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、
Figure 048339104_0
唑基、苯并恶唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、吗啉基、4H-1，4-氧氮杂萘基、4H-1，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、
Figure 048339104_2
二唑基、furazanyl、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、氧杂庚环基、oxazepanyl、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢1，4-噻嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢硫代吡喃基和硫代吗啉基。
杂环基的具体例子包括四氢吡喃基、四氢呋喃基或N-(1-6C)烷基吡咯烷或N-烷基(1-6C)哌啶。
当环包括氮原子时，其可具有氢原子或取代基比如如果需要时为(1-6C)烷基以满足氮的价键需要或它们可通过氮原子与其它结构相连。杂环基团内的氮原子可被氧化为N氧化物。
通常，该化合物显示合意的物理性质比如高溶解性同时保持高抗增殖活性。此外，本发明的许多化合物在hERG测定中没有活性或仅有弱活性。
应当理解的是在某些以上定义的式I化合物范围内可能存在一个或多个不对称碳原子的旋光性或外消旋形式，本发明包括在其定义内的具有上述活性的任何这样的旋光性或外消旋形式。可以通过有机化学领域众所周知标准技术合成旋光性形式，例如利用旋光性初始原料或通过拆分外消旋形式而制备。类似地，上述活性可以采用下文中的标准实验室技术评价。
还应当理解的是本发明包括在其定义内的具有抗增殖活性的所有式I化合物的互变异构体形式。
还应当理解的是某些式I化合物可能存在溶剂化物形式以及非溶剂化物形式，例如水合物形式，本发明包括所有这样的具有抗增殖活性的溶剂化物形式。
还应当理解的是某些式I化合物可能存在多晶型，本发明包括所有这样的具有抗增殖活性的形式。
以上涉及一般性基团的合适值包括下述的那些值。
本说明书中此前或此后所定义的任一R1、R2、R3或R5基团的适当值包括：
对于卤素：               氟、氯、溴和碘；
对于(1-6C)烷基：         甲基、乙基、丙基、异丙基、叔
                         丁基、戊基和己基；
对于(1-4C)烷基：         甲基、乙基、丙基、异丙基和叔
                         丁基；
对于(1-6C)烷氧基：       甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙
                         氧基和丁氧基；
对于(2-8C)链烯基：       乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁
                         烯基；
对于(2-8C)链炔基：       乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；
对于(2-6C)链烯基氧：     乙烯氧基和烯丙氧基；
对于(2-6C)链炔基氧：     乙炔氧基和2-丙炔氧基；
对于(1-6C)烷硫基：       甲硫基、乙硫基和丙硫基；
对于(1-6C)烷基亚磺酰基： 甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰
                         基；
对于(1-6C)烷基磺酰基：   甲基磺酰基和乙基磺酰基；
对于(1-6C)烷基氨基：     甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙
                         氨基和丁氨基；
对于二-[(1-6C)烷基]氨基：二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-
                         N-甲基氨基和二异丙氨基；
对于(1-6C)烷氧基羰基：   甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧
                         基羰基和叔-丁氧基羰基；
对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基：    N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨
                                基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基
                                和N-异丙基氨基甲酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基    N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基甲酰基：                            -N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙
                                基氨基甲酰基；
对于(2-6C)烷酰基：              乙酰基、丙酰基和异丁酰基；
对于(2-6C)烷酰基氧：            乙酰氧基和丙酰氧基；
对于(2-6C)烷酰基氨基：          乙酰氨基和丙酰氨基；
对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷       N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰酰基氨基：                          氨基；
对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基：      N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺
                                酰基和N-异丙基氨磺酰基；
对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺    N，N-二甲基氨磺酰基和N-甲基酰基：                              -N-乙基氨磺酰基；
对于(1-6C)烷磺酰基氨基：        甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨
                                基；
对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷       N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基磺酰基氨基：                        乙磺酰基氨基；
对于羟基-(1-6C)烷氧基：         羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、1-
                                羟基乙氧基和3-羟基丙氧基。
应理解为，当R1是被例如氨基取代的(1-6C)烷基例如是2-氨基乙基时，是(1-6C)烷基与基团X1相连(或者当X1是直接键时与喹唑啉环相连)。
在本说明书中使用(1-4C)烷基时，应该理解为这样的基团是指包含最多4个碳原子的烷基。熟练技术人员能够理解这样的基团的代表性例子是上述(1-6C)烷基中包含最多4个碳原子的例子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。类似地，(1-3C)烷基是指包含最多3个碳原子的烷基比如甲基、乙基、丙基和异丙基。类似的约定适用于上述其它基团，例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基和(2-4C)烷酰基。
在式I化合物中，氢原子存在于喹唑啉环的2、5和8位。
式I化合物的合适的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐；或者例如有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐比如钙盐或镁盐、铵盐或与有机碱比如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
n的具体例子是1、2或3，合适地是2或3。
合适地，各R5独立选自卤素、三氟甲基、(1-6C)烷基，(2-8C)链烯基，(2-8C)链炔基或C(O)NR6R7基，其中R6和R7如上定义。
特别地，各R5独立选自卤素比如氯或氟。
当R6和R7不是氢时，其具体的取代基包括卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(3-8C)环烷基、芳基和杂环基。
R6和R7的芳基取代基的具体例子包括苯基或萘基，特别是苯基。
R6和R7的杂环取代基的具体例子包括5或6元杂环比如呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、
Figure 048339104_3
唑基、异
Figure 048339104_4
唑基、噻唑基、异噻唑基、吗啉基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、furazanyl、噻二唑基或四唑基。
当R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环时，其例如是5或6元环，其是饱和的或不饱和的。具体的例子包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或硫代吗啉基。可供选择的，R6和R7一起形成(3-6C)链烯基。
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成的杂环可被上述与R6和R7相关的任一基团取代。此外，这些环可被一个或多个(1-6C)烷基取代，其自身可任选被一个或多个选自下面的基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)链炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基。
当R6或R7不是氢时，其例示性取代基是氰基、羟基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、芳基比如苯基或杂环基比如呋喃基，此外，当R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成环时，(1-6C)烷基比如甲基。
当n是1、2或3时，一个R5基团适当地在苯环邻-(2-)位。
当n是1、2或3时，一个R5基团适当地在苯环间-(3-)位。
因此，当n是1时，R5基团适当地在苯环邻-(2-)位或间-(3-)位。
在本发明另一方面，当n是2时，第一个R5基团适当地在苯环间-位，第二个R5基团适当地在苯环邻-位或对-位，由此该环在苯环的2-和3-或者3-和4-位具有取代基。
在本发明另一方面，当n是2或3时，第一个R5基团适当地在苯环邻-位，第二个R5基团适当地在间-位，以及任选地(当n是3时)，第三个R5基团适当地在苯环对-位。由此，当n是2时，该环适当地在苯环的2-和3-位具有取代基，当n是3时，该环适当地在苯环的2-、3-和4-位具有取代基。
申请人已惊奇地发现在苯环的2-和3-位或2-、3-和4-位具有取代基(例如卤素取代基)的喹唑啉衍生物较苯环的3-和4-位具有取代基的喹唑啉衍生物赋予了化合物增强的活性，这些化合物在细胞测定中对抗erbB2和/或EGFR(特别是erbB2)的效力提高了。据信在苯环的2-和3-位或2-、3-和4-位具有取代基(例如卤素取代基)的喹唑啉衍生物在体内对抗erbB2和/或EGFR(特别是erbB2)的效力也将提高。
适当地，当n是2或3时，各R5基团是相同或不同的卤原子比如氯或氟。适当地，至少一个R5基团是氟，至少一个氟适当地位于苯环的邻-(2-)位。
适当地，当n是2时，各R5基团是相同或不同的卤原子。特别地，一个R5基团是氯，且优选位于其所相连苯环的间-(3-)位，另一个R5基团是氟，其优选位于苯环的邻-(2-)位或对-(4-)位(优选邻-(2-)位)。
适当地，当n是3时，各R5基团是相同或不同的卤原子。特别地，一个R5基团是氯，且优选位于其所相连苯环的间-(3-)位，其它两个R5基团各自是氟，其优选分别位于苯环的邻-(2-)位和对-(4-)位。
由此式I中亚式(ii)基团：
Figure S04833910420060524D000141
的具体例子为亚式(iii)基团：
其中，(a)一个R10或R12是氢且另一个是卤素比如氯或氟，特别是氟，以及R11是卤素比如氯或氟，特别是氯，或者(b)R10是卤素比如氯或氟，特别是氟，R13是卤素比如氯或氟，特别是氯，以及R12是氢或卤素如氯或氟，特别是氟，或者(c)R10是氟，R11是氯，以及R12是氢或氟。特别地，R10、R11和R12如(b)和/或(c)中定义。
在一种实施方案中，当n是2时，各R5基团是相同或不同的卤原子(比如氟和/或氯)且第一个R5基团位于苯环邻-位且第二个R5位于间-位，此时R2不是(任选取代的)(1-6C)烷基。特别地，R2不是任选被氟、(1-6C)烷氧基或亚式(i)取代的(1-6C)烷基：
其中，m是0且R3和R4独立选自氢或(1-4C)烷基。
适当地，X1是氧。
特别地，R1选自氢、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，其中R1中任一(1-6C)烷基任选含有一个或多个(适当为1或2)羟基或卤素取代基。更特别地，R1选自(1-6C)烷基，优选(1-4C)烷基且更优选(1-2C)烷基。例如，R1可以是甲基。
例如，R1-X1-选自甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-羟基-3-甲基丁氧基。
特别地，R1-X-选自氢、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基。例如，R1-X-选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基。
适当地，R2是(1-6C)烷基(特别是(1-3C)烷基、更特别地是(1-2C)烷基)，其任选被氟、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基或如上定义的亚式(i)取代。R2的取代基的具体例子是如上定义的亚式(i)。
特别地，R2是(1-3C)烷基比如甲基或乙基，其任选被如上定义的亚式(i)取代。当R2包含亚式(i)取代基时，m适当地是0、1或2。
当R2包含亚式(i)取代基时，m适当地是1或2，且特别是2。在另一方面，m是0或1。
当R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的饱和5或6(优选6)元杂环时，其适当地包含选自O和NR8的其它杂原子，其中R8如式I的相关定义。
当R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选包含其它杂原子的饱和5或6元杂环时，其适当地含有吡啶环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，任选在可能的氮原子处被如式I相关定义的R8取代。R8基团的具体例子包括(1-3C)烷基比如甲基；(1-3C)烷基磺酰基比如甲基磺酰基；(1-3C)烷基羰基比如乙酰基；(2-4C)链烯基比如烯丙基；或(2-4C)链炔基比如丙炔基。特别地，R8是(1-3C)烷基比如甲基。
可供选择地，R3和R4基团可适当地独立选自(1-6C)烷基，特别是(1-3C)烷基比如甲基和乙基。例如，在一方面，各R3和R4基团可以适当地是(1-3C)烷基比如R3和R4基团各自可以是乙基。
R2基团的具体例子包括甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(吗啉-4-基)乙基或2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基。更具体地，R2基团的例子包括甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基，2-(吗啉-4-基)乙基或2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基。
在一个具体的实施方案中，R2是甲基。在一个可供选择的实施方案中，R2选自2-(哌啶-1-基)乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基和2-(吡咯烷-1-基)乙基，具体地R2是2-(吡咯烷-1-基)乙基。在另一个可供选择的实施方案中，R2选自2-(二甲基氨基)乙基和2-(二乙基氨基)乙基。在另一个可供选择的实施方案中，R2是2-(吗啉-4-基)乙基。
式I化合物的具体例子是式IA化合物：
Figure S04833910420060524D000161
其中R2如上式I的相关定义，R10、R11和R12如上亚式(iii)的相关定义，以及R13选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基，特别是甲氧基。
为了避免任何疑虑，当式I化合物被定义为式IA化合物时，该喹唑啉衍生物不是：
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔-丁基氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(异丙基氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；或
6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
式I化合物的其它特别例子是式IB和IC化合物：
Figure S04833910420060524D000171
其中R2如上式I的相关定义，且R13选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基，特别是甲氧基。
为了避免任何疑虑，当式I化合物被定义为式IB化合物时，该喹唑啉衍生物不是：6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉；或其药学上可接受的盐。
式I化合物的其它特别例子是式ID化合物：
Figure S04833910420060524D000181
其中：
R5a和R5b独立选自卤素(例如氟和/或氯)；
X1是直接的键或O；
R1选自氢和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被一个或多个取代基取代，其可以相同或不同，选自羟基和卤素，和/或选自下列的取代基：氨基、硝基、羧基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基、羟基(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、NN二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基；
R2是(1-6C)烷基，其中该(1-6C)烷基任选被氟、(1-6C)烷氧基或亚式(iv)基团取代：
Figure S04833910420060524D000182
其中R3和R4基团独立选自氢或(1-4C)烷基，或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5和6元杂环，其任选包含其它选自氧、S、SO或S(O)2或NR8的杂原子，其中R8是氢、(1-4C)烷基或(1-4C)烷基磺酰基；或其药学上可接受的盐。
为了避免任何疑虑，当式I化合物被定义为式ID化合物时，该喹唑啉衍生物不是：6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉；或其药学上可接受的盐。
在式ID化合物中，R2基团适当地是(1-6C)烷基，特别是未取代的(1-6C)烷基。例如，R2基团可以是甲基或乙基，特别是甲基。
在式ID化合物中，X1适当地是氧。R1适当地选自氢和(1-6C)烷基，其中R1中的任一(1-6C)烷基任选含有一个或多个(适当地1或2)羟基或卤素取代基。更特别地，R1选自(1-6C)烷基，特别是(1-4C)烷基更特别是(1-2C)烷基。例如，R1可以是甲基。式ID化合物中R1-X1的具体例子是甲氧基。
对于本领域技术人员而言显然本发明特别新颖的化合物包括式I化合物(包括IA、IB、IC和ID)，除非另有说明，其中各R1、R2、R3、R5、X1、m和n具有前述任一含义。
式I喹唑啉衍生物例如包括一个或多个：
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；以及
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
式I化合物的优选例子例如包括一个或多个：
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；以及
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
式IA喹唑啉衍生物的特别例子包括一个或多个：
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；以及
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
式IB喹唑啉衍生物的特别例子包括一个或多个：
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉以及4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
式IC喹唑啉衍生物的特别例子包括一个或多个：
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；以及
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉
或其药学上可接受的盐。
式ID喹唑啉衍生物的特别例子包括一个或多个：
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；以及
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
式I喹唑啉衍生物的合成
本发明另一方面提供了式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受盐的制备方法。将理解为在某些如下方法中某些取代基可能需要保护以方法它们进行不需的反应。熟练的化学家将理解何时需要该保护、如何将这样的保护基置于合适位置以及随和如何脱去。
有关保护基的实例可参见许多有关该内容的普通教材，例如Theodora Green所著的′Protective Groups in Organic Synthesis′(JohnWiley&Sons出版)。保护基的除去可通过文献中所述的任何常规方法或技术熟练化学家所知的适合除去所讨论的保护基的方法进行，所选择的此类方法应能除去保护基，同时对分子的其它基团的干扰减至最小。
因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，在以上所提及的某些反应中可能需要保护所述基团。
对氨基或烷基氨基的适合的保护基团为例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基或芳酰基(例如苄酰基)。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。因此，诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基的酰基例如可通过用适当的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或钠)水解除去。或者，诸如叔-丁氧基羰基的酰基例如可通过用适当的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理除去，诸如苄氧基羰基的芳甲氧基羰基例如可通过经催化剂(如被钯碳)氢化或通过用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)处理除去。伯氨基的其它适合的保护基为例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺(如二甲氨基丙胺)处理或者用肼处理除去。
羟基的合适保护基团为例如酰基，例如烷酰比如乙酰基、芳酰基(例如苄酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基的脱保护条件必须随所选择的保护基而变化。因此，诸如烷酰基或芳酰基的酰基例如可通过用适当的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或钠)或氨水解除去。或者，诸如苄基的芳甲基例如可通过经催化剂(如被钯碳)氢化除去。
羧基的合适保护基团为例如成酯的基团，例如甲基或乙基，其可通过用碱如氢氧化钠水解除去，或者例如叔丁基，其可通过用酸如有机酸(如三氟乙酸)处理除去，或者例如苄基，其可通过经催化剂(如被钯碳)氢化除去。
还可用树脂作为保护基。
可采用化学领域熟知的常规技术，在所述合成的任何方便的步骤中除去保护基。
可通过适用于制备化学相关化合物的已知的任何方法制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。用于制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的这些方法提供了本发明的另一特征，这些方法通过下列代表性实施例予以说明。必要的原料可通过有机化学标准方法获得(参见，例如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。在附随的非限制性实施例中描述这些原料的制备。另外，可通过与那些说明的类似方法获得必要的原料，这些方法在有机化学家的普通技术能力之内。有关制备必需原料或相关化合物(可采用其形成必需原料)的信息还可在下列专利和申请中发现，其相关方法部分的内容在此通过引入结合到本发明中：WO94/27965、WO95/03283、WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO97/38994、WO01/66099、US5,252、586、EP520722、EP566226、EP602851和EP635507。
本发明还提供了通过如下方法(a)至(m)制备式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受盐(其中除非另有说明，各变量定义如上)：
步骤(a)通过式II化合物：
Figure S04833910420060524D000241
其中R1、X1、R5和n具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，与式III化合物反应：
Figure S04833910420060524D000251
其中R2具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何功能基团，且Lg是可替换基团，其中该反应在适当碱存在下方便地进行，
且此后通过常规方法除去所存在的保护基。
易于替换的基团Lg例如是卤素、烷磺酰基氧基或芳磺酰基氧基团，例如氯、溴、甲磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基(适当的是甲磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰基氧或甲苯-4-磺酰基氧基)。
该反应在碱存在下进行具有优势。适当的碱例如是有机胺碱如二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。可供选择地，该碱例如是碱金属氢化物如氢化钠，碱金属或碱土金属酰胺，例如酰胺钠或二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠或足够碱性的碱金属卤化物如氟化铯和碘化钠。该反应在惰性溶剂或稀释剂存在下适当地进行，溶剂或稀释剂例如醇或酯如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二烷，芳香烃溶剂如甲苯，或适当的偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应在某一温度范围内如10-150℃(或溶剂沸点)方便地进行，适当地在20-90℃。
特别适当的碱是氟化铯。该反应在惰性偶极非质子溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中适当地进行。
该反应适当地在25-85℃温度下进行。
方法(b)通过修饰式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受盐的取代基或引入取代基，化合物如前定义除了需要时保护任何官能团，并在此后通过常规方法除去任何保护基。
本领域已知将取代基转化为其它取代基的方法。例如烷硫基可被氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，氰基还原为氨基，硝基还原为氨基，羟基经烷基化为甲氧基，溴基转化为烷硫基，氨基可经酰化生成烷酰基氨基(例如与适当酰氯或酸酐反应)或烷酰基氧基可水解为羟基(例如乙酰氧基乙酰基可转化为羟基乙酰基)。方便地，作为制备式I化合物的最后步骤可将一个R1基团转化为另一个R1基团。
方法(c)通过式IV化合物：
Figure S04833910420060524D000261
其中R1、X1、R5和n如式I的相关，与式V或V’化合物反应：
Figure S04833910420060524D000262
其中R2如上定义，且Lg是可替换基团(例如卤素如氯或溴或1-咪唑基)。上述反应在适当碱(比如方法(a)中描述的那些，例如碳酸钾或二-异丙基乙胺)存在下和方便地在惰性溶剂或稀释剂(例如方法(a)中描述的惰性溶剂和稀释剂如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或二氯甲烷)存在下方便地进行。
方法(d)通过除去式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受盐的保护基。
公知除去保护基的适当方法并在本文中进行了讨论。例如为了生成其中R1包含伯胺或仲胺的式I化合物，裂解其中R1包含被保护的伯胺或仲胺基团的相应式I化合物。
适当的氨基保护基例如是此前公开的任一氨基保护基。此前公开了裂解这些氨基保护基的适当方法。特别地，适当的保护基是较低级烷氧羰基比如叔丁氧基羰基，其可在常规反应条件比如酸催化水解下裂解，例如在三氟乙酸存在下。
方法(e)通过上述定义的式II化合物与上述定义的式III化合物在Mitsunobu条件下反应，除了Lg是OH，此后通过常规方法除去任何存在的保护基。
适当的Mitsunobu条件包括，例如，在适当三级膦和二-烷基偶氮二羧酸酯存在下、在有机溶剂如THF、或适当的二氯甲烷和0℃-60℃温度范围内适当地在环境温度下反应。适当的三级膦例如包括三-正-丁基膦或适当地为三-苯基膦。适当的二-烷基偶氮二羧酸酯例如包括偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或适当地为偶氮二羧酸二-叔丁酯。Mitsunobu反应的细节包含在Tet.Letts.，31，699，(1990)；The MitsunobuReaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656 andProgress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，OrganicPreparations and Procedures International，1996，Vol.28，127-164中。
方法(f)通过裂解其中R1-X1是(1-6C)烷氧基的式I喹唑啉衍生物制备其中R1-X1是羟基的式I化合物。
该裂解反应可通过已知实现该转化的许多方法之一而完成。其中R1是(1-6C)烷基的式I化合物的裂解反应例如通过使用碱金属(1-6C)烷基硫化物如乙硫醇钠处理或使用碱金属二芳基磷化物如二苯基磷锂处理可完成。可供选择地，该裂解反应例如通过使用硼或铝三卤化物如三溴化硼处理喹唑啉衍生物或通过与无机酸如三氟乙酸反应而完成。这些反应在上述适当惰性溶剂或稀释剂存在下适当地进行。优选的裂解反应是使用吡啶盐酸盐处理式I的喹唑啉衍生物。该裂解反应在例如10-200℃温度范围内适当地完成。有时可以在例如25-80℃温度下完成，但有时例如使用吡啶盐酸盐脱保护时，通常在160-200℃熔化是适当的。
方法(g)为了制备其中X1是O的那些化合物，使式VI化合物：
Figure S04833910420060524D000281
其中R2、R5和n具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何官能团，与式R1-Lg化合物反应，其中R1具有如上定义的任何含义除了需要时保护任何官能团，Lg式可替换基团，其中该反在适当碱存在下方便地进行；
随后通过任何常规方法除去存在的任何保护基。
适当的可替换基团，Lg，如前方法(a)中定义，例如是氯或溴。该反应在适当碱存在下适当地进行。适当溶剂、稀释剂或碱例如包括前述方法(a)相关的那些。可供选择地，Lg是羟基，该反应可在Mitsunobu条件下进行，如前方法(e)相关描述。
方法(h)为了制备其中R1包含(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，适当时，在如前方法(a)所述的适当碱存在下烷基化其中R1包含羟基或伯胺或仲胺基团的式I喹唑啉衍生物。
适当的烷基化试剂例如本领域已知的烷基化羟基形成烷氧基或取代的烷氧基、或烷基化氨基形成烷基氨基或取代的烷基氨基的任何试剂，例如烷基或取代烷基的卤化物，例如(1-6C)烷基氯化物、溴化物、碘化物，方便地在如上定义的适当碱存在下、在如上定义的适当惰性溶剂或稀释剂且在例如10-140℃温度范围内方便地在环境温度或接近环境温度下。可使用类似方法将任选取代的(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基和(1-6C)烷磺酰基氨基引入R1。
为了方便地制备其中R1包含(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，可使用甲醛或(2-6C)烷基醛(例如乙醛或丙醛)实施还原胺化。例如，为了制备其中R1包含N-甲基的那些式I化合物，包含N-H基团的相应化合物可以与甲醛在适当还原剂存在下反应。适当的还原剂例如为氢化物还原剂例如甲酸、氢化铝碱金属化物如氢化铝锂或适当地为碱金属硼氢化物如硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。该反应在适当惰性溶剂或稀释剂例如用于较强还原剂如氢化铝锂的四氢呋喃和乙醚或用于较弱还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠的二氯甲烷或质子性溶剂如甲醇或乙醇中方便地进行。当还原剂是甲酸时，该反应方便地使用甲酸水溶液进行。该反应在10-100℃比如70-90℃温度范围内或在接近环境温度下进行。方便地，当还原剂是甲酸时，NH基团上防止烷基化的保护基比如叔丁氧基羰基(例如从合成起始原料时就已存在)可在反应过程中就地除去。
方法(i)为了制备其中R1被基团T取代的式I化合物，其中T选自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基和(1-6C)烷基磺酰基，使得式VII化合物：
Figure S04833910420060524D000291
其中R2、R5、X1、n和m具有如前定义的含义除了需要时保护任何官能团，R1’是如本文定义的R1基团除了任何的T基团被Lg替换，且Lg是可替换基团(例如氯或溴，或芳基/(1-6C)烷基磺酸酯如甲磺酸酯)，与式TH化合物反应，其中T如上定义除了需要时保护任何官能团；
随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
该反应在适当碱存在下方便地进行。该反应在适当的惰性溶剂或稀释剂中可方便地进行。适当碱、溶剂和稀释剂例如是方法(a)中所述的。该反应在例如10-150℃、例如30-60℃的温度下适当地进行。
将理解为，在上述方法之前或紧随其后通过标准的芳香取代反应可引入或通过常规官能团修饰可生成本发明化合物中某些不同的环取代基，这些方法也包括在本发明的方法方面。这些反应和修饰例如包括通过芳香取代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。这些方法的试剂和反应为化学领域所公知。芳香取代反应的具体离子包括使用浓硝酸引入硝基、例如使用酰卤和路易士酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；使用卤代烷与路易士酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；以及引入卤素基团。
方法(j)通过式VIII化合物：
Figure S04833910420060524D000301
其中R1、R2、X1和m具有如前所述的含义除了需要时保护任何官能团且Lg是如前所述可替换的基团，与式IX的苯胺反应：
Figure S04833910420060524D000302
其中R5和n具有如前所述的任何含义除了需要时保护任何官能团，且其中该反应在适当酸存在下方便地进行，
随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
Lg代表的适当的可替换基团如前所述，特别是卤素如氯。
该反应在适当的惰性溶剂或稀释剂例如醇或酯如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二
Figure 048339104_6
烷，芳香溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮乙腈或二甲基亚砜中方便地进行。该反应在例如10-250℃方便地在40-120℃温度范围内或在溶剂或稀释剂的回流温度下方便地进行。方便地，式VIII化合物与式IX化合物在极性溶剂如异丙醇、方便地在酸例如催化量酸存在下、在上述条件下反应。适当的酸包括氯化氢气体的乙醚或二
Figure 048339104_7
烷溶液以及氢氯酸，例如4M的氯化氢二
Figure 048339104_8
烷溶液。可供选择的，该反应在非极性溶剂如二
Figure 048339104_9
烷或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中在酸例如氯化氢气体的乙醚或二
Figure 048339104_10
烷溶液或氢氯酸存在下可方便地进行。
Lg是卤素的式VIII化合物，可与式IX化合物在酸存在下反应。在该反应中，替换卤素离去基团Lg导致就地形成HLg酸并自催化该反应。方便地，该反应在适当惰性有机溶剂例如异丙醇、二
Figure 048339104_11
烷或N，N-二甲基乙酰胺中进行。该反应适当的条件如上所述。
可供选择的，式VIII化合物可与式IX化合物在适当碱存在下反应。适用于该反应的碱如前方法(a)中所述。例如，适当的碱是碱土金属酰胺如二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠。该反应在惰性溶剂或稀释剂例如上述与方法(j)有关的那些中方便地进行；
方法(k)为了制备其中m是1、2或3的那些式I化合物，使式X化合物：
其中R5、X1、R1和n如前定义，且其中Lg是离去基团比如卤素尤其是氯或1-咪唑基，与式R2-OH的醇反应，其中R2如前定义。该反应在非质子溶剂如DCM中在碱如三胺/吡啶存在下适当地进行。熟练的化学技术人员显然将知晓适宜的温度。
方法(l)对于其中R2包括亚式(i)基团的化合物，使式XI化合物
Figure S04833910420060524D000321
其中R1、X1、R5和n如前定义，R15是(1-6C)烷基，且Lg是离去基团，
与式R3R4NH化合物反应，其中R3和R4如前亚式(i)的相关定义。此时适当的离去基团Lg包括卤素如氯或烷基/芳基磺酸酯如甲磺酸酯。该反应在碘源如碘化钾或四丁基碘化铵存在下在有机溶剂如二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺中适当地进行。适当地，使用过量的R3R4NH胺。例如当Lg是氯时，这可有利地除去反应过程中形成的氯化氢。适当地，可使用高温例如50-120℃，例如约80℃。
本领域技术人员将理解，为在其它情况及某些场合以更方便的方式获得本发明化合物，可以不同的次序进行以上所述的各个流程步骤，和/或在整个路线中以不同的阶段进行各个反应(即采用与不同于上述具体反应有关的中间体进行各化学转化)。
当需要式I的喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐(例如酸加成盐)时，可以采用常规的方法，例如通过使所述喹唑啉衍生物与适当的酸反应获得。为在制备过程中易于分离所述化合物，可制备非药学上可接受的盐的形式的化合物。然后通过常规技术修饰所得到的盐，生成所述化合物的药学上可接受的盐。这些技术包括例如离子交换技术或在药学上可接受的相反离子存在下再沉淀所述化合物的技术。例如，在适合的酸(如HCl)存在下再沉淀，得到盐酸加成盐。
在本部分中，上述措辞“惰性溶剂”是指不会以不利地影响所需产品收率的方式与起始原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。
起始原料的制备
式II化合物为可市售获得的或者可采用常规技术或与现有技术中描述的类似的方法制备。尤其是以上所列的那些专利和申请，如WO96/15118、WO01/66099和EP 566226。例如，可根据反应流程1制备式II化合物：
Figure S04833910420060524D000331
反应流程1
其中R1、X1、R5、Lg和n如前定义且Pg是羟基保护基。
(i)反应适于在惰性质子溶剂(如烷醇，例如异丙醇)、非质子溶剂(如二氧六环)或偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基乙酰胺)中，在酸(如乙醚或二氧六环中的氯化氢气体或者盐酸)存在下，在上述方法(i)中所述的类似条件下进行。
或者，所述反应可在上述惰性溶剂之一中，在碱(如碳酸钾)存在下便利地进行。以上反应在范围为例如0-150℃内，适当在或接近反应溶剂的回流温度下便利地进行。
(ii)在标准条件下裂解这些反应的Pg。例如，当Pg为烷酰基(如乙酰基时，可通过在甲醇制氨溶液存在下加热将其裂解。
式XII化合物为已知化合物或者可采用制备类似化合物的已知方法制备。如果市售不能提供，式XII化合物可通过选自标准化学技术、类似于合成已知结构相似化合物的技术或者类似于在实施例中所述的步骤的方法进行制备。例如，Houben Weyl中描述的标准化学技术。例如，采用反应流程2中说明的方法可制备式XII化合物，其中R1-X1为甲氧基，Lg为氯且Pg为乙酰基：
反应流程2
技术人员可将反应流程2推广应用于未具体说明的本说明书中的化合物(例如在所述喹唑啉环的7-位上引入非甲氧基的取代基)。
式III化合物为可市售获得的或者可采用标准技术制备，例如US5252586和WO94/27965中说明的技术。
式IV化合物可通过式II化合物与XVa或XVb化合物反应而制备：
Figure S04833910420060524D000342
其中Lg是如前定义的可替换基团且Pg是适当的保护基团。
式II化合物与式XV化合物的反应可以经类似于上面方法(a)中描述的条件进行，随后在标准条件下除去保护基。
式II化合物与式XVb化合物的反应可在如上述方法(a)的Mitsunobu条件下进行，随后在标准条件下除去保护基。
式IV化合物还可通过式IX化合物与式XVc化合物：
反应制备，其中Lg、X1和R1如前定义且Pg是适当保护基。
式IX化合物与式XVc化合物的反应可以经类似于上面方法(j)中描述的条件进行，随后在标准条件下除去保护基。
式V和IX化合物可购得或可使用标准技术制备。
式VI化合物可以经上面的方法(e)制备，使用例如经方法(a)制备的化合物作为起始原料。
式VII化合物可以经例如方法(a)或方法(d)方法(e)制备，其中R1所代表的基团适当地被适宜的可替换基团Lg如氯或溴官能团化。
式VIII化合物可以经本领域公知的常规方法制备。例如除去上述反应流程1式XII化合物中的羟基保护基，Pg，以生成式XIV化合物：
Pg保护基可以经常规技术从式XII化合物中除去。
然后，式XIV化合物可以与前述式III化合物偶合，使用类似于方法(a)或方法(e)中描述的条件。
式X可经本领域公知的方法制备。例如，使式IV化合物与式Lg-CO-Lg化合物反应，其中Lg是可替换的基团如卤素(例如氯或溴)或咪唑基。式IV化合物与式Lg-CO-Lg化合物的反应可以经类似于上述方法(c)的条件在弱碱如吡啶或二甲基吡啶存在下以及在惰性溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)下进行。式Lg-CO-Lg化合物的适当例子为光气和1，1’-羰基二咪唑。
上面方法中所用的某些新颖中间体与它们的制备方法一起被提供为本发明的进一步特征。
根据本发明的进一步特征，提供了如上述的式VI、VII、X和XI化合物或其盐，(包括其药学上可接受的盐)，如前所述。
生物测定
在不是基于细胞的蛋白酪氨酸激酶测定以及在基于细胞的增殖测定中测定了化合物的抑制活性，之后在异种移植移植研究中评价了它们的体内活性。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定
本试验测定试验化合物通过EGFR或ErbB2酪氨酸激酶抑制含有酪氨酸的多肽底物磷酸化的能力。
将重组细胞内碎片EGFR、erbB2和erbB4(目录号分别为X00588、X03363和L07868)克隆并表达在杆状病毒/Sf21系统中。通过将这些细胞用冰冷却的溶胞缓冲液(20mMN-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5，150mMNaCl、10％甘油、1％TritonX-100、1.5mMMgCl2、1mM乙二醇-二(β-氨基乙醚)N’，N’，N’，N’-四乙酸(EGTA))加上蛋白酶抑制剂处理，然后通过离心澄清制备溶胞产物。
通过其使一种合成肽(由比率为6∶3∶1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸的随机共聚物组成)发生磷酸化的能力测定所述重组蛋白的构成激酶活性。具体地讲，将MaxisorbTM96孔免疫测定板用合成肽涂布(0.2μg肽在100Ld磷酸缓冲盐水(PBS)中并在4℃孵育过夜)。室温下，将各板用PBS-T(带有0.5％吐温20的磷酸缓冲盐水)然后用50mMHEPES pH7.4洗涤以除去任何过量的未结合的合成肽。通过在22℃下，在100mMHEPES pH7.4、用于各酶的Km浓度下的腺苷三磷酸(ATP)、10mMMnCl2、0.1mmNa3VO4、0.2mMDL-硫苏糖醇(DTT)、0.1％TritonX-100中，将肽包被的测定板与试验化合物的DMSO溶液(终浓度2.5％)一起孵育20分钟，测定EGFR、ErbB2或ErbB4的酪氨酸激酶活性。通过除去测定液中的液体组分，然后用PBS-T洗涤各板终止反应。
通过免疫学方法测定所述反应的固定化的磷酸-肽(phospho-peptide)产物。首先，在室温下，将各板与在小鼠中培养的抗磷酸酪氨酸初级抗体(来源于Upstate Biotechnology的4G10)一起孵育90分钟。充分洗涤后，室温下，将各板用结合羊抗小鼠次级抗体(来源于Amersham的NXA931的辣根过氧化物酶(HRP)处理60分钟。进一步洗涤后，采用作为底物的2，2′-连氮基-双-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐晶体(ABTSITM，购自Roche)经比色测定板内每孔的HRP活性。
通过用Molecular Devices ThermoMax微板读数器在405nm下测定吸光度，对显色定量，由此测定酶活性。给定化合物的激酶抑制作用以IC50值表示。通过计算在该测定中给出磷酰化的50％抑制作用所需的化合物浓度测定IC50值。从阳性(介质加ATP)和阴性(介质减ATP)对照值中计算磷酰化范围。
b)EGFR驱动的KB细胞增殖试验
本试验测定试验化合物抑制KB细胞(人鼻咽癌细胞，由AmericanType Culture Collection(ATCC)获得)增殖的能力。
在7.5％CO2空气培养箱中，于37℃下，在含有10％胎牛血清、2mM谷胺酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)中培养KB细胞(人鼻咽癌细胞，由ATCC提供)。采用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，从储备瓶中收获细胞。采用血细胞计数器测定细胞密度，然后以每孔1.25×103个细胞的密度，接种于7.5％CO2、37℃下的96孔板内的含2.5％活性炭脱色血浆(strippedserum)、1mm谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，固定4小时，然后采用锥虫蓝溶液计算活力。
细胞粘附于板上后，将细胞用(或不用)EGF(终浓度1ng/ml)和用(或不用)一定浓度范围内的化合物的二甲亚砜(DMSO)(终浓度0.1％)处理，然后孵育4日。孵育结束后，通过加入50μl的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基-2，5-二苯基四唑(储备液5mg/ml)，测定细胞数2小时。然后将MTT溶液倾出，将培养板轻敲干燥，然后加入100μlDMSO溶解所述细胞。
通过采用Molecular Devices ThermoMax微板读数器，在540nm下读出溶解的细胞的吸光度。将增殖的抑制作用用IC50值表示。通过计算对产生增殖的50％抑制作用所需的化合物浓度测定IC50值。从阳性(介质加EGP)和阴性(介质减EGP)对照值中计算增殖范围。
c)体内异种移植测定
(i)LOVO
该试验检测试验化合物在雌性Swiss无胸腺小鼠(AlderleyPark，nu/nu基因型)中抑制LoVo肿瘤(直肠癌，源自ATCC)生长的能力。
饲养雌性Swiss无胸腺裸鼠(nu/nu基因型)，然后保持在负压Isolator(隔离器)(PFI Systems Ltd.)中的Aldefiey Park中。将小鼠关养在带有12小时光/暗循环的隔栅装置中，自由提供无菌食物和水。所有步骤均采用至少8周龄的小鼠进行。通过给每只小鼠皮下注射在100μl无血清培养基中的新鲜培养的1×107个细胞，在供体小鼠的后侧腹部建立LoVo肿瘤细胞(直肠结肠腺癌，源自ATCC)的异种移植。在移植后第5日，将小鼠随机分成7组，然后以0.1ml/10g体重的量每日1次给予化合物或对照介质进行处理。每周2次通过双面游标卡尺测量肿瘤体积，采用以下公式计算：(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)，其中长度是通过该肿瘤的最长直径，宽度是对应的垂直直径。通过比较对照组和治疗组的肿瘤体积的平均变化计算从研究起始的生长抑制，采用Students t检验评估两组之间的统计学意义。
(ii)体内BT-474异种移植测定
该试验检测试验化合物在雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)中抑制BT-474肿瘤细胞异种移植(人乳房癌，源自DrVaselga，Laboratorio Recerca Oncologica，Paseo Vall D’Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)生长的能力(Baselga，J.et al.(1998)Cancer Research，58，2825-2831)。
饲养雌性Swiss无胸腺裸鼠(nu/nu基因型)，然后保持在负压Isolator(隔离器)(PFI Systems Ltd.)中的Aldefiey Park中。将小鼠关养在带有12小时光/暗循环的隔栅装置中，自由提供无菌食物和水。所有步骤均采用至少8周龄的小鼠进行。通过给每只小鼠皮下注射在含有50％基质胶的100μl无血清培养基中的新鲜培养的1×107个细胞，在供体小鼠的后侧腹部建立BT-474肿瘤细胞的异种移植。在移植后第14日，将小鼠随机分成10组，然后以0.1ml/10g体重的量每日1次给予化合物或对照介质进行处理。每周2次通过双面游标卡尺测量肿瘤体积，采用以下公式计算：(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)，其中长度是通过该肿瘤的最长直径，宽度是对应的垂直直径。通过比较对照组和治疗组的肿瘤体积的平均变化计算从研究起始的生长抑制，采用Students t检验评估两组之间的统计学意义。
d)hERG-编码的钾通道抑制试验
该试验测定试验化合物通过人乙醚-a-go-go-相关基因(hERG)-编码的钾通道抑制尾电流流动的能力。
使表达hERG--编码通道的人胚肾(HEK)细胞生长于添加10％胎牛血清(Labtech International；产品号4-101-500)、10％M1无血清补充液(Egg Technologies；产品号70916)和0.4mg/ml遗传霉素G418(Sigma-Aldrich；目录号G7034)的Eagle极限必需培养基(EMEM；Sigma-Aldrich；目录号M2279)中。在每次试验开始前1或2日，采用标准组织培养方法，用Accutase(TCS Biologicals)从组织培养瓶中分离细胞。然后将它们置于12孔培养板各孔内的玻璃盖玻片上，用2ml生长培养基覆盖。
为记录每孔细胞，将装有细胞的玻璃盖玻片置于室温(-20℃)下的含有浴液(见下文)的Perspex室底部。将该室固定于一倒置相差显微镜的平台上。将盖玻片置于该室中，立即以约2ml/min的速率从一重力供给库(gravity-fed reservoir)的中向所述室中灌注浴液2分钟。然后停止灌注。
将用P-97微量吸液管拔器(Sutter Instrument Co.)从硼硅酸盐玻璃管(GC120F，Harvard Apparatus)制得的膜状吸液管用吸管溶液(见下文)充满。通过银/氯化银线，将所述吸液管连接于膜片钳扩增器(Axopatch 200B，Axon Instruments)的顶端。将该顶端底部连接地极。其由插入在由0.85％氯化钠组成的3％琼脂中的侧氯化银线组成。
以膜片钳技术的全细胞构型记录细胞。在维持电位-80mV(由扩增器设置)进行“闯入(break-in)”并进行系列电阻和电容控制的适当调试后，采用电生理软件(Clampex，Axon Instruments)设置维持电位(80mV)，然后传递一协议电压(voltage protocol)。该协议每15秒应用一次，由1秒至+40mV步骤和随后1s至-50mV步骤组成。在1kHz下，通过扩增器低通过过滤响应各应用协议电压的电流。然后通过用类似的数字转换器将扩增器内类似的信号数字化，在线获得过滤的信号。之后在运行Clampex软件(Axon Instruments)的计算机上捕获数字化的信号。在维持电压和至+40mV步骤过程中，在1kHz下抽样检查电流。然后将其余的电压协议的抽样率设为5kHz。
下表中列出所述组合物、pH和所述浴液和吸管溶液的渗透度。
盐 吸管(mM) 浴液(mM)
NaCl - 137
KCl 130 4
MgCl<sub>2</sub> 1 1
CaCl<sub>2</sub> - 1.8
HEPES 10 10
葡萄糖 - 10
Na<sub>2</sub>ATP 5 -
EGTA 5 -
参数 吸管 浴液
pH 7.18-7.22 7.40
pH调节剂 1MKOH 1MNaOH
渗透度(mOsm) 275-285 285-295
通过Clampex软件(Axonlnstruments)在线记录电压从十40mV至-50mV步骤后hERG-编码的钾通道尾电流的振幅。该尾电流的振幅稳定后，向细胞中加入含有受试物质的介质的浴液。加入介质对尾电流的振幅无明显影响，然后建立对化合物的累计浓度作用曲线。
通过在试验化合物的给定浓度(在介质中存在的百分浓度)下表达尾电流的振幅，对试验化合物的各浓度的作用定量。
通过采用标准数据拟合软件包，将由浓度-作用构成的百分抑制作用值拟合为四元参数的删方程来测定试验化合物的效能(IC50)。如果在最高试验浓度下所见的抑制水平不超过50％，即不产生效能值并引用该浓度下的百分抑制率。
e)克隆24磷酸-erbB2(phospho-erbB2)测定
该免疫荧光终点测定测量了试验化合物在来源MCF7(乳腺癌)的细胞系中抑制erbB2磷酸化的能力，其中的细胞系通过使用全长erbB2基因经标准方法转染MCF7细胞以产生的过表达全场野生型erbB2蛋白的细胞系(此后称为“克隆24”细胞)。
在37℃下于7.5％CO2空气培养箱中将克隆24细胞培养于生长培养基(不含酚红的Dulbecco′s改进的Eagle′s培养基(DMEM)，包含10％胎牛血清、2mM谷氨酸和1.2mg/mlG418)中。通过在PVS(磷酸缓冲盐水，pH7.4，Gibco No.10010-015)中洗涤一次并使用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获，从而从T75储备瓶中收获细胞。将细胞再次悬浮于生长培养基中。进一步在生长培养基中稀释之前，使用血球计测量细胞密度并使用锥虫蓝溶液计算生活力，将细胞以1×104个细胞每孔(100μl中)的密度接种于澄清有底的96孔板中(Packard，No.6005182)。
3天后，从各孔中除去生长培养基并替换以100μl测定培养基(不含酚红的DMEM，2mM谷氨酸、1.2mg/mlG418)，含有或不含erbB抑制剂化合物。将该板送回培养箱中放置4小时然后向各孔中加入20μl20％甲醛的PBS溶液并将各板置于室温30分钟。使用多道移液器除去该固定剂溶液，向各孔中加入100μl PBS然后使用多道移液器除去，然后再向各孔加入50μl PBS。密封各板并于4℃储存长达2周。
室温下进行免疫染色。经洗板器使用200μl PBS/吐温20(向1L双蒸水中加入1包PBS/吐温干粉(Sigma，No.P3563)而制备)洗涤各孔然后加入200μl阻滞液(Blocking Solution)(5％Marvel干燥的脱脂乳(Nestle)的PBS/吐温20溶液)并孵育10分钟。使用洗板器除去阻滞液，加入200μl0.5％Triton X-100/PBS渗透细胞。10分钟后，使用200μl PBS/吐温20洗涤该板并再次加入200μl阻滞液孵育15分钟。使用洗板器除去阻滞液后，向各孔中加入经1∶250阻滞液稀释的30μl兔多克隆抗-磷酸ErbB2 IgG抗体(抗原表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)并孵育2小时。然后使用洗板器从各孔中除去该初级抗体溶液，随后经洗板器使用200μl PBS/吐温20洗涤两次。然后向各孔加入经1∶750阻滞液稀释的30μl Alexa-Fluor 488羊抗兔IgG二级抗体(Molecular Probes，No.A-11008)。今后，只要可能，避光保存板，此时通过用黑色带基密封。孵育这些板45分钟然后从各孔中除去二级抗体溶液，随后经洗板器使用200μl PBS/吐温20洗涤两次。然后向各孔中加入100μl PBS孵育10分钟后经洗板器除去。然后再向各板中加入100μl PBS，无需长期孵育，经洗板器除去。然后向各孔中加入50μlPBS，再次用黑色带基密封这些板并在分析之前于4℃储存长达2天。
使用Acumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)测量各孔的荧光信号，该仪器是可用于快速定量激光扫描图像特征的平板计数器。设定该仪器测量高于预定阈值的荧光物数目从而提供了对于erbB2蛋白磷酸化状态的测量。将各化合物获得的荧光剂量响应数据施用于适当的软件包(比如Origin)以进行曲线匹配分析。erbB2磷酸化的抑制被表达为IC50值。其通过计算抑制50％的erbB2磷酸化信号所需的化合物浓度而确定。
尽管式I化合物的药理性质如预计的随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或更多种以上试验中，于以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有活性：
试验(a)：-IC50在例如0.001-10μM范围内；
试验(b)：-IC50在例如0.001-10μM范围内；
试验(e)：-IC50在例如0.001-10μM范围内；
试验(c)：-在例如1-200mg/kg/天的剂量范围内具有活性；
通过实施例的方式，表A举例说明了本发明代表性化合物的活性。表A第2栏表明试验(a)抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50值；第3栏表明试验(a)抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50值；第4栏表明上述试验(b)中抑制KB细胞增殖的IC50值；第5栏表明上述试验(e)中抑制来源于MCF7的细胞系中erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50值：
表A
实施例号 IC<sub>50</sub>(μM)试验(a)：抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化 IC<sub>50</sub>(μM)试验(a)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化 IC<sub>50</sub>(μM)试验(b)：抑制KB细胞增殖 IC<sub>50</sub>(μM)试验(e)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化
1 0.001 0.038 0.035 0.009
2 0.004 0.010 0.009 0.036
4 0.002 0.002 0.015 0.029
6 0.002 0.002 0.010 0.041
发明的另一方面提供一种药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以为适用于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部使用的形式(如霜剂、膏剂、胶凝剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细分散粉末或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细分散粉末剂)或者为适用于非肠道给药的形式(例如无菌水性或油性溶液，可以用于静脉、皮下、肌内给药，或者为用于直肠给药的栓剂)。
可以采用本领域熟知的各种常规药用赋形剂，通过常规方法来制备本发明的组合物。因此，打算用于口服给药的组合物可以含有如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
一种或多种赋形剂相结合以得到单一剂型的活性组分的量必须根据所治疗的宿主以及具体的给药途径而变化。例如，打算用于人口服给药的制剂通常适合含有如0.5mg-0.5g活性药物(更适合为0.5-100mg，如为1-30mg)，并且该制剂中还含有适量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重量的约5％-98％。
当然，根据医学领域公知的原则，当式I化合物用于治疗或预防目的时，其剂量大小应该根据动物或患者的疾病性质和严重程度、年龄和性别以及给药途径而变化。
在将式I化合物用于治疗或预防目的时，一般是以例如日剂量为0.1mg/kg-75mg/kg体重的范围给药，必要时可以以数个分剂量给药。通常来讲，当采用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。因此，例如当静脉给药时，通常采用的剂量范围为如0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，当吸入给药时，通常采用的剂量范围为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。但是，优选口服给药，特别是以片剂的形式口服给药。一般而言，单位剂型中含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。
我们发现本发明化合物具有抗增殖性质比如抗癌性质，该性质被认为是由其erbB家族受体酪氨酸激酶抑制活性特别是混合的erbB2/EGF性质引起的。
因此，期望本发明化合物可用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病症，即所述化合物可用于在需要此种治疗的温血动物中产生erbB受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明化合物提供一种治疗恶性细胞的方法，该方法特征在于抑制受体酪氨酸激酶的一或多种erbB家族。具体地讲，本发明化合物可用于产生通过抑制erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的抗增殖和/或前细胞凋亡和/或抗侵蚀作用。尤其是期望本发明化合物可用于预防或治疗对抑制一或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，这些受体酪氨酸激酶与驱动这些肿瘤细胞增殖和生存的信号传导步骤有关。因此，期望本发明化合物通过提供抗增殖作用，可用于治疗牛皮癣、良性前列腺(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄和/或癌症，尤其是用于治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症。这些良性或恶性肿瘤可影响任何组织，包括非固体肿瘤，如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴癌，以及固体肿瘤，如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌。
本发明一方面提供用作药物的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的再一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐在温血动物比如人中产生抗增殖作用的用途。
因此，本发明的一个方面提供如前定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物比如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供在需要此类治疗的温血动物比如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的再一个方面提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶比如EGFR和erbB2的联合敏感的那些肿瘤的药物中的用途，所述受体酪氨酸激酶与导致肿瘤细胞增殖的信号传导步骤有关。
本发明这一方面的再一个特征提供对抑制一或多种受体酪氨酸激酶的erbB家族比如EGFR和erbB2的联合敏感的那些肿瘤的一种预防或治疗方法，所述受体酪氨酸激酶与导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号传导步骤有关，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据发明的该方面的另一个特征，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐在预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶比如EGFR和erbB2的联合敏感的那些肿瘤中的用途，所述受体酪氨酸激酶与导致肿瘤细胞增殖的信号传导步骤有关。
据本发明的另一个方面，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供联合的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种提供联合的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供用于提供联合的EGFR和erbB2酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其药学上可接受的盐。
据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症(例如选自下列的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌)的药物中的用途。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种在需要此种治疗的温血动物比如人中治疗癌症(例如选自下列的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前述定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的该方面的另一个特征，本发明提供一种用于治疗癌症(例如选自下列的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴癌、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和女阴癌)的式I化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述，治疗或预防性治疗一种具体疾病所需要的剂量大小将必须根据其它因素、所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度而变化。
上述定义的抗增殖治疗可以作为单一治疗方法单独使用，或者除本发明的喹唑啉衍生物外，还可以与常规的手术治疗方法、放射治疗或化学治疗方法相结合使用。此类化学治疗方法可以包括一种或多种下列各类抗肿瘤药：
(i)医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗肿瘤药，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(如抗叶酸类(antifolates)，例如氟代嘧啶类化合物(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，像阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和金霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱，像长春花新碱，长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉醇类(taxoids)，像紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，像依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓扑特肯和喜树碱)；
(ii)胞抑制剂，如抗雌激素类(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体降低调节剂(如氟维司群)，抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRT拮抗剂或LHRT激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞侵入剂(如金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)和乌激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；
(iv)长因子功能抑制剂，如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨盼苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(如EGIR家族酪氨酸激酶抑制剂N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板类生长因子家族的抑制剂以及肝细胞生长因子家族的抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如那些抑制血管内皮生长因子的化合物，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的化合物)以及那些通过其他机制起作用的化合物(如利诺胺，整合蛋白ανβ3功能抑制剂和制管张素)；
(vi)血管破坏剂，如考布他汀A4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗剂，例如涉及以上所列靶向的药物(如ISIS 2503，一种抗-ras反义药物)；
(viii)基因治疗途径，包括如取代异常基因途径，如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT(涉及基因的酶前体药物的疗法)途径，如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些途径，以及增强患者对化疗或放射疗法的耐受性的途径，如多种药物抗性基因疗法；和
(ix)免疫治疗途径，包括如增强患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内途径，如用细胞因子(如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)转染，降低T-细胞无变应性途径，采用转染免疫细胞(如细胞因子转染的树状细胞)途径，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的途径，以及采用抗特应性抗体的途径。
通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。此类联合产品可以在前述的剂量范围内使用本发明的化合物，其它药用活性剂也在其批准的用量范围内使用。
根据本发明的一个方面提供一种药用产品，该产品包括前述定义的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的前述定义的其它抗肿瘤药。
尽管式I化合物主要是用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，这些化合物还可以用作新的生物试验开发和新药理药物研究中的药用标准品。
现通过以下非限制性实施例对本发明进行进一步说明，其中，除另有说明，否则：
(i)度均为摄氏度(℃)；所有操作均在室温或环境温度，即在18-25℃的温度范围内进行；
(ii)有机溶剂经无水硫酸镁干燥；采用旋转蒸发器，在减压(600-4000；4.5-30mmHg)下，在不高于60℃的浴温下进行溶剂的蒸发；
(iii)层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)通常反应过程之后进行TLC和/或分析性LCMS，给出的反应时间仅供说明之用；
(v)终产物均具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；
(vi)所给的产率仅供说明之用，并不一定是通过认真研究流程得到的收率；如果需要更多的产物，可进行重复制备；
(vii)当给出NMR数据时，除另有说明，NMR数据以主要诊断质子的δ值形式给出，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)表示，采用全氘代二甲基(DMSO-d6)为溶剂，在400MHz下测定；采用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多峰；b，宽峰；
(viii)化学符号具有通常的意义；使用SI单位和符号；
(ix)给出的溶剂比率为体积：体积(v/v)；和
(x)质谱(MS)采用70电子伏特电子能量在化学电离(CI)方式下，应用直接暴露探针进行检测，离子化通过电喷雾进行；给出m/z值；通常仅报告表示母体质量的质子；除另有说明，质量离子表示为(MH)+；
(xi)除另有说明，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未经拆分；
(xii)当描述某一合成与先前实施例中所述类似时，所使用量的毫摩尔比率等同于所述先前实施例中使用的比率；
(xiii)采用下列缩写：
DCM  二氯甲烷；
DMF  N，N-二甲基甲酰胺；
DMA  N，N-二甲基乙酰胺；
THF  四氢呋喃；
(xiv)当描述一合成得到酸加成盐(如HCl盐)时，未证实该盐的具体化学计量；
(xv)在实施例1-12中，除另有说明，报道的所有NMR数据均为游离碱物质，其在鉴定前由分离的盐转化为游离的碱的形式。
实施例1
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基] 氧基}喹唑啉
将氯甲酸甲酯(23μl，0.3mmol)逐滴加入冰冷的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(120mg，0.3mmol)和二异丙基乙胺(63μl，0.36mmol)在二氯甲烷(5ml)的混合物中。搅拌混合物1小时。有机溶液经水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂后，残留物在硅胶上经色谱法纯化(洗脱剂：2％7N甲酸铵(methanolic ammonia)的二氯甲烷溶液)生成标题化合物，为白色固体(80mg，58％)。1H NMR波谱：(CDCl3)1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，3.44(m，2H)，3.72(s，3H)，3.84(m，2H)，4.01(s，3H)，4.64(m，1H)，7.17(m，3H)，7.30(m，2H)，8.48(m，1H)，8.71(s，1H)；质谱：MH+461.
用作起始原料的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉如下制备：
步骤1
6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐
将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(如WO01/66099实施例25-5中制备，6.00g，23.8mmol)和3-氯-2-氟苯胺(3.46g，23.8mmol)悬浮于异丙醇(200ml)中。将该混合物加热至80℃回流3小时。蒸发溶剂，残留物从乙腈中结晶，生成盐酸盐产物，为浅粉色结晶固体(8.16g，92％)；
1H NMR：2.37(s，3H)，4.00(s，3H)，7.34(ddd，1H)，7.48(s，1H)，7.52(ddd，1H)，7.61(ddd，1H)，8.62(s，1H)，8.86(s，1H)；质谱：362.4，364.4.
步骤2
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉
将来自步骤1的6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(8.72g，21.9mmol)溶解于甲醇中(200ml)。加入浓氨水(15ml)，搅拌下于50℃加热溶液2小时，产生奶油样盐酸固体沉淀。经过滤收集固体，经乙醚(3×200ml)洗涤，并于60℃存在五氧化二磷下真空干燥生成产物，为灰白色固体(5.40g，77％)；
1H NMR：3.95(s，3H)，7.19(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.32(s，1H)，9.43(s，1H)，9.67(br.s，1H)；质谱：320.4，322.4。
步骤3
6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉
将来自步骤2的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(1870mg，5.85mmol)溶解于DMA(50ml)中。加入(4-甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(如Chemical & Pharmaceutical Bulletin2001，49(7)，822-829制备；490mg，1.76mmol)和氟化铯(890mg，5.85mmol)，搅拌下加热该混合物至85℃。在2小时、4小时和6小时间歇，向反应混合物中加入上述量的(4-甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和氟化铯。最后一次加入后再持续于85℃加热6小时。蒸发溶剂，残留物在DCM(150ml)和H2O(150ml)中分配。水层经DCM(4×100ml)萃取，合并萃取液与DCM层。合并的DCM部分经MgSO4干燥并蒸发。残留物经色谱法纯化，经0-2.5％(7∶1MeOH/浓NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脱。合并适当的部分并蒸发，生成产物，为浅褐色泡沫(2.40g，58％，虑及2.3当量的残留DMA)；
1HNMR：1.40(s，9H)，1.60-1.65(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，3.20-3.25(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，3.92(s，3H)，4.68(m，1H)，7.21(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.47(ddd，1H)，7.51(dd，1H)，7.85(s，1H)，8.36(s，1H)，9.53(s，1H)；质谱：503.5，505.5.
步骤4
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉
将来自步骤3的6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉(350mg，0.70mmol)溶解于三氟乙酸(5ml)中，并放置该溶液2小时。蒸发过量的三氟乙酸，残留物经DCM共沸两次。残留物经色谱法纯化，使用0-4％(7∶1MeOH/浓NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脱。蒸发适当的部分生成产品，为灰白色固体(270mg，96％)；
1H NMR：1.53-1.64(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.64-2.72(m，2H)，3.00-3.07(m，2H)，3.92(s，3H)，4.60(m，1H)，7.20(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.47(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.82(s，1H)，8.34(s，1H)，9.56(s，1H)；质谱：403.2，405.2.
实施例2
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基 羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉
将6-{[1-(2-氯乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉(510mg，1mmol)、吡咯烷(0.33ml，4mmol)和碘化钾(330mg，2mmol)在二甲基乙酰胺中于80℃加热4小时。冷却后，高真空蒸发溶剂。残留物在水和二氯甲烷中分配然后经二氯甲烷萃取。
有机层经水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色谱法纯化(洗脱剂：2-3％7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)并进一步在制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)上纯化，使用水(包含5％甲醇和1％乙酸)和乙腈洗脱(梯度)。蒸发溶剂后，将残留物溶解于二氯甲烷中和碳酸钾水溶液中。有机层经硫酸镁干燥。蒸发溶剂并将残留物在戊烷中研磨，得到标题化合物，为白色固体(230mg，42％).1H NMR波谱：(CDCl3)1.80(m，4H)，1.91(m，2H)，2.00(m，2H)，2.60(m，4H)，2.77(t，2H)，3.45(m，2H)，3.83(m，2H)，4.01(s，3H)，4.26(t，2H)，4.64(m，1H)，7.16(m，2H)，7.20(s，1H)，7.30(m，2H)，8.48(m，1H)，8.71(s，1H)；质谱：MH+544.
用作起始原料的6-{[1-(2-氯乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉如下制备：
将氯乙酸2-氯乙酯逐滴加入冰冷的4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(2g，5mmol)在二异丙基乙胺(1.05ml，6mmol)的二氯甲烷(100ml)的混合物中。于0℃搅拌该混合物1小时。有机溶液经水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂后，残留物在硅胶上经色谱法纯化(洗脱剂：2％7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)生成标题化合物，为白色固体(1.6g，65％).1H NMR波谱：(CDCl3)1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，3.47(m，2H)，3.71(t，2H)，3.83(m，2H)，4.01(s，3H)，4.36(t，2H)，4.65(m，1H)，7.15(m，2H)，7.21(s，1H)，7.31(s，1H)，7.34(s br，1H)，8.46(m，1H)，8.71(s，1H)；质谱：MH+509，511.
实施例3
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4- 基]氧基}喹唑啉
将氯甲酸甲酯(40μl，0.48mmol)逐滴加入冰冷的4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(200mg，0.48mmol)和二异丙基乙胺(170μl，0.95mmol)的二氯甲烷(2ml)混合物中。于0℃搅拌该混合物90分钟。蒸发溶剂后，将残留物溶解于DMSO中并在制备HPLC-MS系统的HPLC柱(C18，5微米，19mm直径，100mm长度)上纯化，使用包含2g/l甲酸铵的水和乙腈洗脱(梯度)。真空蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色谱法再次纯化(洗脱剂：0-3％7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)。蒸发溶剂后，残留物在乙腈中研磨生成标题化合物，为白色固体(35mg，15％)。1H NMR波谱：(DMSOd6)1.67(m，2H)，2.02(m，2H)，3.35(m，2H)，3.61(s，3H)，3.73(m，2H)，3.94(s，3H)，4.72(m，1H)，7.23(s，lh)，7.42(m，1H)，7.58(m，1H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)，9.61(s br，1H)；质谱：MH+479.
用作起始原料的4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉如下制备：
将3-氯-2，4-二氟苯胺(1.7g，10.1mmol)和5N氯化氢的异丙醇(2ml)溶液加入4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(4g，10.1mmol，PCT国际申请WO2003082831，AstraZeneca)在异丙醇(50ml)的悬浮液中。于80℃搅拌该混合物3小时。蒸发溶剂后，残留物在硅胶上经色谱法纯化(洗脱剂：5-10％7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)生成4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(3.63g，85％)，为白色固体。1H NMR波谱：(CDCl3+CD3CO2D)：2.15(m，2H)，2.30(m，2H)，3.34(m，2H)，3.47(m，2H)，4.01(s，3H)，4.91(m，1H)，7.03(m，1H)，7.58(m，2H)，7.90(s，1H)，8.55(s，1H)；质谱：MH+421.
实施例4和5
将4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-6-{[1-(2-氯乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉(350mg，0.66mmol)和适当的胺(2.6mmol)以及碘化钾(220mg，1.33mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的混合物于95℃加热2小时。残留物在二氯甲烷中稀释且过滤固体。蒸发滤液后，残留物在硅胶上经色谱法纯化(洗脱剂：2％7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)。蒸发溶剂得到标题化合物。
用作起始原料的4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-6-{[1-(2-氯乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉由氯甲酸2-氯乙酯和4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉经与实施例2所述相同方法制备。收率：464mg，74％.1H NMR波谱：(DMSOd6)1.70(m，2H)，2.03(m，2H)，3.30(m，2H)，3.74(m，2H)，3.83(t，2H)，3.94(s，3H)，4.28(t，2H)，4.73(m，1H)，7.23(s，1H)，7.40(m，1H)，7.58(m，1H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)，9.59(s，1H).
实施例4
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-2-(吡咯烷-1-基)乙氧 基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉
所用的胺为吡咯烷(0.22ml，2.6mmol)。
收率：190mg，51％.1H NMR波谱：(CDCl3)1.80(m，4H)，1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，2.57(m，4H)，2.76(t，2H)，3.43(m，2H)，3.83(m，2H)，4.01(s，3H)，4.25(t，2H)，4.64(m，1H)，7.07(m，1H)，7.21(s，2H)，7.30(s，1H)，8.32(m，1H)，8.66(s，1H)；质谱：MH+562.
实施例5
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基 羰基哌啶-4-基]氧基}喹唑啉
所用的胺为哌啶。
收率：63mg，52％.1H NMR波谱：(CDCl3)1.45(m，2H)，1.60(m，4H)，1.90(m，2H)，2.00(m，2H)，2.46(m，4H)，2.63(t，2H)，3.43(m，2H)，3.83(m，2H)，4.01(s，3H)，4.24(t，2H)，4.64(m，1H)，7.07(m，1H)，7.18(s br，1H)，7.21(s，1H)，7.30(s，1H)，8.33(m，1H)，8.67(s，1H)；质 谱：MH+574.
实施例6-9
将6-{[1-(2-氯乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉(204mg，0.4mmol)、碘化钾(134mg，0.8mmol)和适当胺(1.6mmol)在二甲基乙酰胺(4ml)中的混合物于80℃加热4小时。冷却后，高真空蒸发溶剂。残留物在水和二氯甲烷中分配，并经二氯甲烷萃取。有机层经水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物残留物在硅胶上经色谱法纯化(洗脱剂：2-3％ 7N甲酸铵的二氯甲烷溶液)并在戊烷中研磨得到标题化合物。
实施例6
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰 基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉
所用的胺为哌啶。
收率：150mg，54％(以0.5mmol规模进行反应).1H NMR波谱：(CDCl3)1.44(m，2H)，1.60(m，4H)，1.88(m，2H)，2.00(m，2H)，2.46(m，4H)，2.63(t，2H)，3.43(m，2H)，3.82(m，2H)，4.01(s，3H)，4.24(t，2H)，4.64(m，1H)，7.16(m，2H)，7.20(s，1H)，7.30(m，2H)，8.48(m，1H)，8.71(s，1H)；质谱：MH+556.
实施例7
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶 -4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉
所用的胺为二乙胺。
收率：100mg，46％(在封管中以远过量的二乙胺进行反应).1HNMR波谱：(CDCl3)1.04(m，6H)，1.90(m，2H)，1.99(m，2H)，2.59(m，4H)，2.73(t，2H)，3.72(m，2H)，3.82(m，2H)，4.01(s，3H)，4.18(t，2H)，4.64(m，1H)，7.16(m，2H)，7.20(s，1H)，7.31(m，2H)，8.48(m，1H)，8.71(s，1H)；质谱：MH+546.
实施例8
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰 基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉
所用的胺为吗啉。
收率：140mg，62％.1H NMR波谱：(CDCl3)1.91(m，2H)，2.00(m，2H)，2.53(m，4H)，2.65(t，2H)，3.44(m，2H)，3.72(m，4H)，3.83(m，2H)，4.01(s，3H)，4.25(t，2H)，4.64(m，1H)，7.16(m，2H)，7.20(s，1H)，7.31(m，2H)，8.48(m，1H)，8.71(s，1H)；质谱：MH+560.
实施例9
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧 基羰基哌啶-4-基]氧基}喹唑啉
所用的胺为4-甲基哌啶。
收率：110mg，50％。1H NMR波谱：(CDCl3)1.89(m，2H)，2.00(m，2H)，2.28(s，3H)，2.6-2.3(m，8H)，2.68(t，2H)，3.44(m，2H)，3.82(m，2H)，4.01(s，3H)，4.25(t，2H)，4.64(m，1H)，7.16(m，2H)，7.20(s，1H)，7.31(m，2H)，8.48(m，1H)，8.71(s，1H)；质谱：MH+573.
实施例10
药物组合物
下面举例说明了如本文所述的例示性的本发明药物剂型(活性成分被称为“化合物X”)，用于人体内的治疗或预防应用：
(a)片剂I              mg/片
化合物X               100
乳糖Ph.Eur.           182.75
交联羧甲基纤维素钠    12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)  2.25
硬脂酸镁              3.0
(b)注射剂I            (50mg/ml)
化合物X               5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液        15.0％v/v
0.1M盐酸(调节pH至7.6)
聚乙二醇400           4.5％w/v
注射用水至100％
可通过药学领域公知的常规方法获得上述制剂。例如片剂可通过一起混合各组分并压制混合物成片而制备。

Claims (34)

1.式I的喹唑啉衍生物
Figure FSB00000137486400011
其中n是2或3，
各R5独立选自卤素；
X1是O；
R1选自1-6C烷基，其中该1-6C烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同，选自羟基和卤素；
R2是1-6C烷基，其任选被式(i)基团取代：
Figure FSB00000137486400012
其中m是0、1、2或3；
R3和R4独立选自氢或1-6C烷基，
或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5或6元杂环，其任选包含其它选自氧、S、SO、S(O)2或NR8的杂原子，其中R8是氢、1-6C烷基、2-6C链烯基、2-6C链炔基、1-6C烷基磺酰基或1-6C烷基-羰基；
条件是，该喹唑啉衍生物不是：
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔-丁基氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(异丙基氧基羰基)-哌啶-4-基-氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；或
6-{[(1-叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其中n是2，或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其中n是3，或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3中任一项的喹唑啉衍生物，其中各R5基团选自氯和氟，或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1-3中任一项的喹唑啉衍生物，其包括R5基团，该R5基团位于其所连接的苯环邻-位处，或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的喹唑啉衍生物，其中位于邻-位处的R5基团是氟，或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其中式I中的下式基团：
是式(iii)基团：
Figure FSB00000137486400022
其中，R10或R12之一是氢且另一个是卤素，以及R11是卤素，
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其中式I中的下式基团：
Figure FSB00000137486400031
是式(iii)基团：
Figure FSB00000137486400032
其中，R10是卤素，R11是卤素，以及R12是氢或卤素，
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其中式I中的下式基团：
Figure FSB00000137486400033
是式(iii)基团：
Figure FSB00000137486400034
其中，R10是氟，R11是氯，以及R12选自氢或氟，
或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求7的喹唑啉衍生物，其中R10或R12之一是氢且另一个是氟，以及R11是氯，或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求7的喹唑啉衍生物，其中R10是氟，R11是氯，以及R12是氢，或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其中式I中的下式基团：
Figure FSB00000137486400041
是式(iii)基团：
其中，R10是氟，R11是氯，以及R12是氟，
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其中R1-X1-是甲氧基，或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其具有下式IA：
其中R2如权利要求1定义，R10、R11和R12如权利要求7-12任一项定义，以及R13是甲氧基，
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其具有下式IB：
其中R2如权利要求1定义，以及R13是甲氧基，
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其具有下式IC：
Figure FSB00000137486400052
其中R2如权利要求1定义，以及R13是甲氧基，
或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1-3任一项的喹唑啉衍生物，其中R2是1-3C烷基，其任选被如权利要求1定义的式(i)基团取代，或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1-3任一项的喹唑啉衍生物，其中R2是甲基，或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1-3任一项的喹唑啉衍生物，其中R2是1-6C烷基，其被权利要求1定义的式(i)基团取代，或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19的喹唑啉衍生物，其中m是1或2，或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20的喹唑啉衍生物，其中m是2，或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求20的喹唑啉衍生物，其中m是1，或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求19的喹唑啉衍生物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，其在可行的氮原子处任选被1-3C烷基取代，或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求23的喹唑啉衍生物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，其在可行的氮原子处任选被甲基取代，或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求23的喹唑啉衍生物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环，或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求19的喹唑啉衍生物，其中R3和R4独立选自1-3C烷基，或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求19的喹唑啉衍生物，其中R2选自甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二乙基氨基)乙基、2-(哌啶基)乙基、2-(吗啉-4-基)乙基以及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27的喹唑啉衍生物，其中R2是2-(吡咯烷-1-基)乙基，或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1的喹唑啉衍生物，其选自下列的一个或多个：
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吡咯烷-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2，4-二氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-6-{[1-{2-(二乙基氨基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(吗啉-4-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；以及
4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-{[1-{2-(4-甲基哌啶-1-基)乙氧基羰基}哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；
或其药学上可接受的盐。
30.一种药物组合物，其含有如权利要求1-29任一项定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐并联合由药学上可接受的稀释剂或载体。
31.如权利要求1-29任一项定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物体内产生抗增殖作用的药物的用途。
32.XI化合物
Figure FSB00000137486400071
其中R1、X1、R5和n如权利要求1中所定义，R15是1-6C亚烷基，且Lg是离去基团。
33.权利要求1-29任一项定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
34.权利要求1-29任一项定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
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